MX2007009949A - Pirazinil-piperazin-piperidinas sustituidas con heteroarilo con actividad antagonista de cxcr3. - Google Patents

Pirazinil-piperazin-piperidinas sustituidas con heteroarilo con actividad antagonista de cxcr3.

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Joseph A Kozlowski
Douglas W Hobbs
Wensheng Yu
De-Yi Yang
Stuart B Rosenblum
Seong Heon Kim
Qingbei Zeng
Michael K C Wong
Gopinadhan N Anilkumar
Brian F Mcguinness
Lisa Guise Zawacki
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Abstract

La presente solicitud describe un compuesto, o enantiomeros, estereoisomeros, rotameros, tautomeros, racematos o profarmacos de dicho compuesto, o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o esteres dicho compuesto, o de dicho profarmaco, teniendo dicho compuesto la estructura general expuesta en la Formula 1: (ver Formula 1) y sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o esteres del mismo; tambien se describe un metodo para tratar enfermedades mediadas por quimiocinas, tales como terapia paliativa, terapia curativa, terapia profilactica de ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (los ejemplos no limitativos incluyen soriasis), enfermedades autoinmunes (los ejemplos no limitativos incluyen artritis reumatoide, esclerosis multiple), rechazo a injertos a aloinjerto, rechazo a xenoinjerto), enfermedades infecciosas (por ejemplo, lepra tuberculoide), erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutanea de tipo retardado, inflamacion oftalmica, diabetes tipo I, meningitis viral y tumores, utilizando un compuesto de la Formula 1.

Description

PIRAZIN1L-PIPERAZIN-PIPERIDINAS SUSTITUIDAS CON HETEROARILO CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CXCR3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a pirazinil-piperazin-piperidinas novedosas sustituidas con actividad antagonista de CXCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales antagonistas, uno o más de tales antagonistas en combinación con otros compuestos con actividad quimiocina, uno o más de tales antagonistas en combinación con agentes inmunosupresores conocidos; los ejemplos no limitativos incluyen Metotrexato, interferón, ciclosporina, FK-506 y FTY720, métodos para preparar dichos antagonistas y métodos para utilizar tales antagonistas para modular la actividad de CXCR3. Esta invención también describe métodos para utilizar tales antagonistas de CXCR3 para el tratamiento (los ejemplos no limitativos incluyen terapias paliativas, curativas y profilácticas) de enfermedades y afecciones que involucran a CXCR3. Las enfermedades y afecciones que involucran a CXCR3 incluyen, pero sin limitación, a afecciones inflamatorias (soriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide), erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. La actividad antagonista de CXCR3 también ha sido indicada como terapia para la supresión del crecimiento tumoral como asi también para el rechazo a injertos (por ejemplo rechazos a aloinjerto y xenoinjerto) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas constituyen una familia de citoquinas producidas en la inflamación que regulan el reclutamiento de leucocitos (Baggio ni, M et al , Adv Immunol , 55 97-179 (1994), Spnnger, T A , Annual Rev Physio , 57 827-872 (1995), y Schall, T J y K B Bacon, Curr Opin Immunol, 6 865-873 (1994)) Las quimiocinas tienen la capacidad de inducir de manera selectiva la quimiotaxis de los elementos figurados de la sangre (distintos de los glóbulos rojos), incluyendo leucocitos tales como neutrofilos, monocitos, macrófagos, eosinofilos, basófilos, mastocitos y nfocitos, tales como células T y células B Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir de manera selectiva otros cambios en células reactivas, incluyendo cambios en la forma celular, alzas transitorias en la concentración de iones calcio intracelulares libres ([Ca2+],), exocitosis granular, regulación por aumento de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ej , leucotpenos) y estallido respiratorio, asociados con la activación de leucocitos De esta manera, las quimiocinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, causando la liberación del mediador inflamatorio, la quimiotaxis y extravasación a sitios de infección o inflamación Las quimiocinas se relacionan en estructura primaria y comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Tomando como base este motivo de cisteina conservado, la familia puede dividirse en distintas ramas, incluyendo las quimiocinas C-X-C (a-quimiocinas) donde se separan las dos primeras cisteinas conservadas mediante un residuo intermedio (por ej., IL-8, IP-10, Mig, l-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROa, GROß, GROd, NAP-2, NAP-4), y las quimiocinas C-C (ß-quimiocinas), donde las dos primeras cisteinas conservadas son residuos adyacentes (por ej., MIP-1a, MIP-1 ß, RANTES, MCP-1 , MCP-2, MCP-3, I-309) (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15 : 127-133 (1994)). La mayoría de las quimiocinas CXC atraen leucocitos neutrófilos. Por ejemplo, las quimiocinas CXC interleuquina-8 (IL-8), GRO alfa (GROa), y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) son potentes quimioatractores y activadores de neutrófilos. Las quimiocinas CXC designadas Mig (monocina inducida por interferón gamma) e IP-10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón gamma) son particularmente activas en inducir la quimiotaxis de los linfocitos activados en la sangre periférica. Las quimiocinas CC son en general menos selectivas y pueden atraer una variedad de tipos celulares leucocitarias, incluyendo monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos T y células matadoras naturales. Las quimiocinas CC tales como las proteinas monocíticas quimiotácticas humanas 1-3 (MCP-1 , MCP-2 y MCP-3), RANTES (Reguladas en Activación, Normal Expresadas en Linfocitos T y Secretadas), y las proteínas inflamatorias macrófagas 1a y 1 ß (MIP-1a y MIP-1ß) han sido caracterizadas como quimioatractoras y activadoras de monocitos o linfocitos, pero no aparentan ser quimioatractoras para neutrófilos. Se ha clonado y caracterizado (Loetscher, M. et al., J. Exp. Med., 184: 963-969 (1996)), un receptor de quimiocina que se une a las quimiocinas CXC, IP-10 y Mig. El CXCR3 es un receptor acoplado a la proteina G con siete dominios que se extienden a través de la membrana, y se ha descubierto que se expresa de manera restringida en células T activadas, preferentemente células Th1 humanas. Al unirse al ligando apropiado, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de la proteina G asociada que resulta en un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular. El receptor media la movilización y quimiotaxis del Ca2+ (ion calcio) en respuesta a IP-10 y Mig. Las células que expresan CXCR3 no exhiben respuesta significativa a las quimiocinas CXC IL-8, GROa, NAP-2, GCP-2 (proteina-2 quimiotáctica de granulocitos), ENA78 (péptido 78 activador neutrófilo derivado del epitelio), PF4 (factor 4 plaquetario), o las quimiocinas CC MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MCP-4, MlP-la, MIP-1 B, RANTES, I309, eotaxina o linfotactina. Además, se ha descubierto un tercer ligando para CXCR3, l-TAC (Quimioatractor Alfa de células T inducible por Interferón), que se une al receptor con alta afinidad y media las respuestas funcionales (Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). Son dignas de mención la expresión restringida de CXCR3 humana en linfocitos T activados y la selectividad del ligando de CXCR3. El receptor humano se expresa de manera elevada en linfocitos T activados por IL-2, pero no ha sido detectado en linfocitos T, monocitos o granulocitos en reposo (Qin, S. et al., J. Clin. Invest., 101 : 746-754 (1998)). Los estudios adicionales de la distribución del receptor indican que son en su mayoria las células CD3+ aquellas que expresan CXCR3, incluyendo células que son CD95+, CD45RO+, y CD45RAbaj0, un fenotipo consistente con activación previa, aunque una proporción de células CD20+ (B) y CD56+ (NK) también expresan este receptor. Es de interés la expresión selectiva en linfocitos T activados, debido a que otros receptores para quimiocinas que han sido informados como linfocitos atractores (por ej., MCP-1 , MCP-2, MCP-3, MIP-1 a, MIP-1 ß, RANTES) también son expresados por granulocitos, tales como neutrófilos, eosinófilos y bas?filos, así como también monocitos. Estos resultados sugieren que el receptor CXCR3 se encuentra involucrado en el reclutamiento selectivo de células T efectoras. El CXCR3 reconoce las quimiocinas CXC inusuales, denominadas IP-10, Mig e l-TAC. Aunque éstas pertenecen a la subfamilia CXC, en contraste con IL-8 y otras quimiocinas CXC que son quimioatractores potentes para neutrófilos, los blancos primarios de IP-10, Mig e l-TAC son los linfocitos, en particular las células efectoras tales como linfocitos T activados o estimulados y las células matadoras naturales (NK) (Taub, D. D. et al., J Exp. Med., 177: 18090-1814 (1993); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). (Las células NK son linfocitos grandes granulares, que carecen de un receptor celular T específico para reconocimiento de antigeno, pero poseen actividad citolítica contra células tales como células tumorales y células viralmente infectadas). Consistentemente, IP-10, Mig e l-TAC carecen del motivo ELR, un epítope esencial de unión en aquellas quimiocinas CXC que inducen de manera eficiente la quimiotaxis de neutrófilos (Clark-Lewis, I. et al., J. Biol. Chem. 266: 23128-23134 (1991); Hebert, C. A. et al., J. Biol. Chem., 266 : 18989-18994 (1991); y Clark-Lewis, 1. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 : 3574-3577 (1993)). Además, se ha informado que tanto la Mig recombinante humana como la IP-10 recombinante humana inducen el flujo de calcio en linfocitos infiltrantes en tumores (TIL) (Liao, F. et al., J Exp. Med, 182: 1301-1314 (1995)). Mientras que se ha informado que IP-10 induce la quimiotaxis de monocitos in vitro (Taub, D. D. et al., J. Exp. Med., 177: 1809-1814 (1993), no se ha identificado el receptor responsable), los Mig e l-TAC humanos aparentan ser altamente efectivos, y no exhiben semejante efecto (Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998)). La expresión de IP-10 se induce en una variedad de tejidos en afecciones inflamatorias tales como soriasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado y lepra tuberculoide así como también tumores, y en estudios con modelos animales, por ejemplo, glomerulonefritis experimental, y encefalomielitis alérgica experimental. IP-10 tiene un potente efecto antitumoral in vivo que depende de las células T, sobre el cual se informa que es un inhibidor de la angiogénesis in vivo y puede inducir la quimiotaxis y desgranulación in vitro de células NK, sugiriendo un rol como mediador del reclutamiento y desgranulación de células NK (en la destrucción de tumores celulares, por ejemplo) (Luster, A. D. y P. Leder, J. Exp. Med., 178: 1057-1065 (1993); Luster, A. D. et al., J Exp. Med. 182: 219-231 (1995); Angiolillo, A. L. et al., J. Exp. Med., 182: 155-162 (1995); Taub, D. D. et al., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995)). Los patrones de expresión de IP-10, Mig e l-TAC son también diferentes a las de otras quimiocinas CXC en el hecho de que la-expresión-de cada una es-inducida por el interferón-gamma (IFNd), mientras la expresión de IL-8 es regulada por disminución por IFNd (Luster, A. D. et al., Nature, 315 : 672-676 (1985); Farber, J. M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87 : 5238-5242 (1990); Farber, J. M., Biochem. Biofys. Res. Commun., 192 (1): 223-230 (1993), Liao, F. et al., J. Exp. Med., 182: 1301-1314 (1995); Seitz, M. et al., J. Clin. Invest., 87 : 463-469 (1991); Galy, A. H. M. y H. Spits, J. Immunol., 147: 3823-3830 (1991); Colé, K. E. et al., J. Exp. Med., 187 : 2009-2021 (1998)). Las quimiocinas se reconocen como los mediadores, por largo tiempo buscados, del reclutamiento de linfocitos. Se ha descubierto que varias quimiocinas CC producen quimiotaxis en linfocitos (Loetscher, P. et al., FASEB J., 8: 1055-1060 (1994)), sin embargo, son también activos sobre los granulocitos y monocitos (Uguccioni, M. et al., Eur. J. Immunol., 25: 64-68 (1995); Baggiolini, M. y C. A. Dahinden, Immunol. Today, 15: 127-133 (1994)). La situación es diferente para IP-10, Mig e l-TAC, que son selectivas en su acción sobre linfocitos, incluyendo linfocitos T activados y células NK, y que se unen al CXCR3, un receptor que no reconoce otras numerosas quimiocinas y que manifiesta un patrón selectivo de expresión. En vista de estas observaciones, es razonable concluir argumentando que la formación de los infiltrados característicos en lesiones inflamatorias, tales como, por ejemplo, lesiones de hipersensibilidad de tipo retardado, sitios de infección viral y ciertos tumores, es un proceso mediado vía CXCR3 y regulado por la expresión de CXCR3. Los linfocitos, en particular los linfocitos T, portadores de un receptor CXCR3 como resultado de la activación pueden ser reclutados dentro de las lesiones inflamatorias, sitios de infección y/o tumores por IP-10, Mig y/o l-TAC, que pueden ser inducidas localmente por el interferón-gamma. De esta manera, CXCR3 juega un rol en el reclutamiento selectivo de linfocitos, en particular de las células efectoras tales como linfocitos T activados o estimulados. Por consiguiente, las células T activadas y efectoras han sido involucradas en un número de estados de enfermedad tales como rechazo a injertos, inflamación, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) y soriasis. De esta manera, CXCR3 representa un blanco prometedor para el desarrollo de compuestos novedosos que tengan propiedades faramacológicas valiosas. Se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 93/10091 (Solicitante: Glaxo Group Limited, Publicada el 27 de Mayo de 1993) la cual describe derivados de piperidina ácido acético como inhibidores de la agregación de plaquetas sanguíneas dependientes de fibrinógeno que tienen la fórmula: Es un compuesto ilustrativo de esa serie: También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 99/20606 (Solicitante: J. Uriach & CÍA. S.A., Publicada 29 de Abril de 1999) la cual describe piperazinas como inhibidores de la agregación plaquetaria que tienen la fórmula: También se hace referencia a la Solicitud de Patente de USA No. US 2002/0018776 A1 (Solicitante: Hancock, et al. Publicada el 14 de Febrero de 2002) la cual describe métodos para tratar el rechazo a injertos. También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 03/098185 A2 (Solicitante: Renovar, Inc., Publicada el 27 de Noviembre de 2003) la cual describe métodos de diagnóstico y predicción del rechazo del órgano transplantado mediante detección de quimiocinas, por ejemplo, quimiocinas CXCR3 y CCL en orina. También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 03/082335 A1 (Solicitante: Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd., Publicada el 9 de Octubre de 2003) la cual describe métodos para seleccionar un ligando de CXCR3 y métodos de diagnóstico de la diabetes tipo 2 mediante la detección la dosis de expresión de un ligando de CXCR3 en una muestra biológica. También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 02/085861 (Solicitante: Millennium Pharmaceuticals, Inc. Publicada el 31 de Octubre de 2002) la cual describe compuestos de imidazolidina y su uso como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Es un compuesto ilustrativo de esa serie: También se hace referencia a la Publicación PCT No. WO 03/101970 (Solicitante: Smithkline Beecham Corporation, Publicada el 11 de Diciembre de 2003) la cual describe compuestos de imidazol y su uso como antagonistas de CXCR3 que tienen la fórmula: Es un compuesto ilustrativo de esa serie: También se hace referencia a la Solicitud de Patente de USA No. US 2003/0055054 A1 (Solicitante: Medina et al, Publicada el 20 de Marzo de 2003) que describe compuestos que tienen la fórmula: Es un compuesto ilustrativo de esa serie: También se hace referencia a la Patente de USA No. 6,124,319 (Solicitante: MacCoss et al., publicada el 6 de Septiembre de 2000) la cual describe compuestos útiles como moduladores de receptores de quimiocinas que tienen la fórmula: También se hace referencia a la Publicación PCT WO 03/070242 A1 (Solicitante: CELLTECH R& D limited, Publicada el 28 de Agosto de 2003) la cual describe compuestos útiles como "inhibidores de receptores de quimiocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias" que tienen la formula: Existe la necesidad de compuestos capaces de modular la actividad CXCR3. Por ejemplo, existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para enfermedades y afecciones asociadas con CXCR3 tales como afecciones inflamatorias (soriasis y enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide) y rechazo a injertos (rechazos a aloinjerto y xenoinjerto, por ejemplo) así como también enfermedades infecciosas, cánceres y tumores, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide. Existe la necesidad de métodos de tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de enfermedades y afecciones asociadas con CXCR3. Existe la necesidad de métodos para modular la actividad de CXCR3 utilizando los compuestos provistos en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención describe un compuesto que tiene la estructura general expuesta en la Fórmula 1 : o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres del mismo donde: X es N, O, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo-, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; D es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a nueve miembros donde dicho arilo excluye a fenilo y dicho anillo heteroarilo, heterociclenilo y heterociclilo tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente de O, S y N como átomos anulares, además donde dicho anillo D es no sustituido o se sustituye en forma opcional con 1 a 5 partes R20 seleccionadas en forma independiente; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, alquilcicloalquil-, hidroxicicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, alquilamidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(0)2-alquilo, -N(H)C(=0)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquil)2, -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; las partes R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; las partes R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alquilo y -N(H)C(=0)N(H)alquilo; o alternativamente R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalqu¡lo), =N(OH) o cicloalquilo; las partes R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O, y -C(=O)R31; las partes R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, - (CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O y -C(=O)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, y-S(O2)R31; las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloaicoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31,-(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R 0)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2. -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OSi(R30)3; o alternativamente se conectan conjuntamente dos partes R20 para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye en forma opcional con 0-4 partes R21; las partes R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r, -CHR13C(=0)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR 3)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-; o alternativamente Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo se fusiona con el anillo D; las partes R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, y -SO2(R31); las partes R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, - (CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, - (CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=O)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, - (CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, - (CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qS02NHalqu¡lo, -(CH2)qS02NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; las partes R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, (CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, -(CH2)qC(=O)NHalquilo, (CH2)qC(=O)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=0)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, (CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qSO NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada una en forma independiente de 1 a 5; y r es 1 a 4; con la condición de que no haya dos dobles enlaces adyacentes en ningún anillo, y que cuando se sustituye un nitrógeno con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo puedan opcionalmente unirse uno al otro para formar un anillo. La invención también provee compuestos novedosos de la Fórmula 1 , o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres del mismo donde: X es N, O, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo-, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo; D es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a nueve miembros donde dicho arilo excluye fenilo y dicho anillo heteroarilo, heterociclenilo y heterociclilo tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente de O, S y N como átomos anulares, además donde dicho anillo D es no sustituido o se sustituye en forma opcional con 1 a 5 partes R20 seleccionadas en forma independiente; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, - (CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(0)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo, y heterociclenilo; o alternativamente cuando X es N, la N tomada junto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2. Las partes R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31; Las partes R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(0)2alquilo y -N(H)C(=O)N(H)alquilo; o alternativamente R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alquilo), =N(Oalquilo), =N(OH) o cicloalquilo; Las partes R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo, heterociclenilo, heterociclilo, alquilarilo, arilalquilo, -CO2H, hidroxialquilo, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , - (CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O, y -C(=O)R31 ; Las partes R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilarilo, arilalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, C02H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O, y -C(=O)R31; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2 y-S(02)R31; Las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31,-(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, - N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, - SO2N(R30)2. -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OSi(R30)3; o alternativamente se conectan conjuntamente dos partes R20 para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye en forma opcional con 0-4 partes R21; Las partes R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3; Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=O)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=O)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, - (CHR13)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=O)-; o alternativamente Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo se fusiona con el anillo D; Las partes R 3 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, y -SO2(R31); Las partes R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, - (CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquil)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, (CH2)qC(=0)NHalquilo, -(CH2)qC(=O)N(alquil)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilahlo, -(CH2)qC(=0)NHarilo, -(CH2)qC(=0)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qS02arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, -(CH2)qS02cicloalquilo, -(CH2)qNS02alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNSO2aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qSO2NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qS02NHarilo, (CH2)qSO2NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; las partes R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qOalquilarilo, -(CH2)qOarilo, -(CH2)qOaralquilo, -(CH2)qOcicloalquilo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalquilo, -(CH2)qN(alquilo)2, -(CH2)qNHalquilarilo, -(CH2)qNHarilo, -(CH2)qNHaralquilo, -(CH2)qNHcicloalquilo, -(CH2)qC(=O)NHalquilo, (CH2)qC(=0)N(alquilo)2, -(CH2)qC(=O)NHalquilarilo, -(CH2)qC(=O)NHarilo, -(CH2)qC(=O)NHaralquilo, -(CH2)qC(=O)NHcicloalquilo, -(CH2)qSO2alquilo, -(CH2)qSO2alquilarilo, -(CH2)qSO2arilo, -(CH2)qSO2aralquilo, (CH2)qSO2cicloalquilo, -(CH2)qNSO2alquilo, -(CH2)qNSO2alquilarilo, (CH2)qNSO2arilo, -(CH2)qNS02aralquilo, -(CH2)qNSO2cicloalquilo, (CH2)qS02NHalquilo, -(CH2)qSO2NHalquilarilo, -(CH2)qSO2NHarilo, (CH2)qS02NHaralquilo, -(CH2)qS02NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroarilo; m es 0 a 4; n es 0 a 4; cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada una en forma independiente de 1 a 5; y r es 1 a 4; con la condición de que no haya dos dobles enlaces adyacentes en ningún anillo, y que cuando se sustituye un nitrógeno con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo puedan opcionalmente unirse uno al otro para formar un anillo. El término "dicho arilo excluye fenilo" expuesto con anterioridad, significa que cuando el anillo D es arilo, no puede ser fenilo pero puede ser un arilo multicíclico tal como, por ejemplo, naftilo, fenantrilo, antracenilo y similares. Es una característica adicional de la invención una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto de Fórmula 1 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención provee métodos para preparar compuestos de Fórmula 1 , así como también métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento (por ej., terapia paliativa, terapia curativa, terapia profiláctica) de ciertas enfermedades y afecciones por ej., enfermedades inflamatorias (por ej. soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoimmunes (por ej. artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo a injertos (por ej. rechazo al aloinjerto, rechazo al xenoinjerto), inflamación oftálmica u ojo seco, enfermedades infecciosas y tumores. La invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por la quimiocina CXCR3 en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo.
La invención provee métodos para tratar enfermedades, por ejemplo, tratamiento (por ej., terapia paliativa, terapia curativa, terapia pofiláctica) de ciertas enfermedades y afecciones tales como enfermedades inflamatorias (por ej. soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria), enfermedades autoimmunes (por ej. artritis reumatoide, esclerosis múltiple), rechazo a injertos (por ej. rechazo al aloinjerto, rechazo al xenoinjerto), enfermedades infecciosas así como también cánceres y tumores, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, inflamación oftálmica u ojo seco, diabetes tipo I, meningitis viral y lepra tuberculoide, que comprenden administrar: (a) una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroides tales como glucorticoides); inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de la TNF-alfa-convertasa (TACE), inhibidores de MMP, inhibidores de citoquinas, glucocorticoides, otros inhibidores de quimiocinas tales como CCR2 y CCR5, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos.
La invención también provee un método para modular (inhibir o promover) una respuesta inflamatoria en un individuo necesitado de dicha terapia. El método comprende administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto (por ej., moléculas orgánicas pequeñas) que inhibe o promueve la función mamífera CXCR3 en un individuo necesitado del mismo. También se describe un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatorias en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicilico, sulfapiridina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas a receptores de células T (tales como anticuerpos anti-CD3), inmunosupresores, metotrexato, azatioprina, y 6-mercaptopurinas. También se describe un método para tratar el rechazo a injertos en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. También se describe un método para tratar el rechazo a injertos en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, interferón beta, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocitos. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: interferón beta, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-1 2, e inhibidores CB2-selectivos. También se describe un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, metasona-ß, interferón-ß, acetato de glatiramer, prednisona, etanercept e infliximab. También se describe un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quemoquine, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide.
También se describe un método para tratar la soriasis en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti-TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. También se describe un método para tratar la inflamación oftálmica (incluyendo, por ej., uveitis, inflamación infraocular del segmento posterior, síndrome de Sjogren) u ojo seco en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de: (a) al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides, y compuestos anti-TNF-a. También se describe un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, inflamación oftálmica (incluyendo, por ej., uveítis, inflamación infraocular del segmento posterior y síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente necesitado de tal tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. La invención también provee un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente necesitado de tal tratamiento, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; ¡nmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores quimiocina, inhibidores CB2- selectivos, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos utilizados en la presente tienen sus significados ordinarios y los significados de dichos términos son independientes de cada acontecimiento de los mismos. No obstante y excepto donde se afirma lo contrario, las siguientes definiciones aplicadas a través de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, nombres químicos, nombres comunes, y estructuras químicas pueden utilizarse de forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican sin importar si un término se utiliza por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" asi como también a las partes "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "alcoxi," etc. Según lo utilizado con anterioridad, y a través de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, deberán entenderse como portadores de los siguientes significados: "Acilo" significa un grupo H-C(=O)-, alquil-C(=O)-, alquenil-C(=0)-, alquinil-C(=0)-, cicloalquil-C(=O)-, cicloalquenil-C(=O)-, o cicloalquinil-C(=0)- donde los varios grupos son lo previamente descrito. El enlace a la parte progenitora se produce a través del átomo de carbono carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2- metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Alquenilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que puede ser de cadena recta o ramificada y comprender aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia de aproximadamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se adjuntan a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa que hay aproximadamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser de cadena recta o ramificada. El grupo alquenilo puede sustituirse mediante uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, amino, aminosulfonilo, halo, carboxilo, carboxialquilo (los ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (los ejemplos no limitativos incluyen ketona), -C(=O)heterociclilo, formilo (los ejemplos no limitativos ¡ncluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo), NHC(=0)alqu¡lo, urea (por ej. -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(alquilo), - NH(C=0)NH(alqu¡lo)2, -NH(C=0)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heteroc¡cl¡lo), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoílo (es decir - CO2NH2), NHC(=O)Oalqu¡lo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O))NH-S(O)2alquilo, -NHC(=O)N(alquil)2-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(0)2NHalqu¡lo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, alquiltiocarboxi, -S(0)2alquilo, -S(O)2aplo, -OS(0)2alquilo, -OS(0)2arilo, sulfonilurea (los ejemplos no limitativos ¡ncluyen NHC(=S)NHalquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que puede ser de cadena recta o ramificada y comprender aproximadamente de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se adjuntan a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser de cadena recta o ramificada. El grupo alquilo puede sustituirse mediante uno o más sustituyentes que pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, - NH(c¡cloalqu¡lo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (los ejemplos no limitativos incluyen éster), alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (los ejemplos no limitativos incluyen ketona), -C(=0)heterociclilo, formilo, carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=0)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, C(=O)NH(cicloalquilo), -NHC(=O)alquilo, -C(=O)NH(cicloalquilo)), NHC(=0)alquilo, amidinilo, hidrazidilo, hidroxamato, -NHC(=O)H, -NHC(=0)alquilo, urea (por ej. -NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=0)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroaplo), -NH(C=O)NH(heterociclilo)), guanidinilo, -NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2, carbamoilo (es decir -CO2NH2), -NHC(=O)Oalquilo, -CO2N(alquilo)2, -NHC(=O)NH-S(O)2alquilo, -NHC(=O)N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(O)2NH2, -NH-S(0)2NHalquilo, -NH-S(0)2N(alquilo)2, tio, alquiltio, alquiltiocarboxi, -S(O)alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O)2alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonilurea (los ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluormetilo y ciclopropilmetilo. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroaril- donde el alquilo es lo previamente descrito y el enlace a la parte progenitora se produce a través del grupo heteroarilo.
"Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ donde uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplazan mediante un grupo alquilo según lo definido con anterioridad. El enlace a la parte progenitora se produce a través del nitrógeno. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- donde el alquilo y arilo son lo descrito en la presente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del arilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- donde el grupo alquilo es lo descrito en la presente. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace a la parte progenitora se produce a través del azufre. "Alquiltiocarboxi" significa un grupo alquil-S-C(=O)O-. Los grupos preferidos son aquellos donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carboxi. "Alquinilo" significa un grupo alifático hidrocarbonado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y comprender aproximadamente de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia aproximadamente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se adjuntan a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa que hay aproximadamente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede sustituirse mediante uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alcoxilo, arilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, -NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (los ejemplos no limitativos incluyen cetona), -C(=O)heterociclilo, carboxamido (es decir amido, -C(=0)NH2), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=0)N(cicloalquilo)2, -C(=0)NH(cicloalquilo), alquilC(=O)NH-, NHC(=0)alquilo, urea (por ej. -NH(C=O)NH2), -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, -NH(C=O)NH(heteroarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo), -S(O)2alquilo, y -S(O)2arilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- donde el grupo alquilo es lo previamente descrito. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, heptoxi y metilhidroxi. El enlace a la parte progenitora se produce a través del oxigeno del éter.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(=0)-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carbonilo. "Aminoalquilo" significa un grupo amino-alquil- donde alquilio es lo previamente definido. Los animoalquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aminoalquilo apropiados incluyen aminometilo y 2-Dimetilamino-2-etilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del alquilo. "Amidinilo" significa un grupo -C(=NR)NHR. Los grupos R se definen como H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, amino, éster, CN, -NHSO2alquilo, -NHSO2arilo, -NHC(=O)NHalquilo, y -NHalquilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carbono. "Aralquilo" o "arilalquilo" significan un grupo aril-alquilo- donde el arilo y alquilo son los previamente descrito. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior adjunto al grupo arilo. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del alquilo. "Aralquenilo" significa un grupo ap'l-alquenil- donde el arilo y alquenilo son lo previamente descrito. Los aralquenilos preferidos comprenden un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo apropiados ¡ncluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del alquenilo. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O- donde el grupo aralquilo es lo descrito con anterioridad. El enlace a la parte progenitora se produce a través del grupo oxigeno. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(=O)-. Es benciloxicarbonilo un ejemplo no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carbonilo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(=O)- donde el grupo arilo es lo previamente descrito. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos aroílo apropiados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo. "Arilo" (a menudo abreviado "Ar") significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede sustituirse en forma opcional con uno o más "sustituyentes de sistemas anulares" que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido en la presente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O- donde el grupo arilo es lo previamente descrito. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la parte progenitora se produce a través del éter oxigeno. "Carboxialquilo" significa un grupo alquil-C(=O)0-. El enlace a la parte progenitora se produce a través del carboxi. Los sustituyentes carbamatos y urea se refieren a grupos con oxígenos y nitrógenos respectivamente contiguos a una amida; los sustituyentes carbamatos y urea representativos incluyen los siguientes: "Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquilo puede sustituirse en forma opcional con uno o más "sustituyentes de sistemas anulares" que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido en la presente. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos anulares. El cicloalquenilo puede sustituirse en forma opcional con uno o más "sustituyentes de sistemas anulares" que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo y similares. El norbornilenilo es un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multiciclico apropiado. El término "cicloalquenilo" significa, además partes tales como ciclobutendiona, ciclopentenona, ciclopentendiona y similares. "Halógeno" (o halo) significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Son preferidos: flúor, cloro y bromo. "Haloalquilo" significa un alquilo según lo definido con anterioridad donde uno o más átomos de hidrógeno sobre el alquilo se reemplazan mediante un grupo halo definido con anterioridad. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 5 a aproximadamente 14 átomos anulares, con preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El "heteroarilo" puede sustituirse en forma opcional con uno o más "sustituyentes de sistemas anulares" que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido con anterioridad. El prefijo aza, oxa o tia anterior al término heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo anular. El átomo de nitrógeno o azufre del heteroarilo puede oxidizarse en forma opcional al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema anular no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, con preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos contiguos de oxigeno y/o azufre presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia anterior al término heterciclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo anular. El "heterociclilo" puede sustituirse en forma opcional mediante uno o más "sustituyentes de sistemas anulares" que pueden ser iguales o diferentes, y son lo definido con anterioridad en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de anillos monociclicos heterocíclilos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotideenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, con preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos anulares, donde uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos contiguos de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos anulares. El prefijo aza, oxa o tia anterior al término heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo anular. El "heterociclenilo" puede sustituirse en forma opcional mediante uno o más "sustituyentes de sistemas anulares", que son lo definido con anterioridad en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede oxidarse en forma opcional al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilos monocíclicos apropiados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, dihidro-2-pirrolinilo, dihidro-3-pirrolinilo, dihidro-2-imidazolinilo, dihidro-2-pirazolinilo, dihidro-4,5-trizolilo y similares. Los ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilos incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. El 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo es un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico apropiado. Los ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilos monocíclicos apropiados ¡ncluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- donde el heteroaplo y alquilo son lo previamente descrito. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-(3-il)metilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- donde el alquilo es lo previamente definido. Los hidroxialquilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El enlace a la parte progenitora se produce a través del alquilo. "Hidroxamato" significa un grupo alquil-C(=0)NH-O-. El enlace a la parte progenitora se produce a través del grupo oxigeno. "Sustituyente de sistema anular" significa un sustituyente adjunto a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible sobre el sistema anular. Los sustituyentes de sistemas anulares puede ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aroílo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), - N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH(heteroarilo), -N(heteroarilo)2, - NH(heterociclilo), N(heterociclilo)2, halo, hidroxi, carboxilo, carboxialquilo (los ejemplos no limitativos incluyen éster), ciano, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, carbonilo (los ejemplos no limitativos incluyen ketona), -C(=0)heterociclilo, formilo (los ejemplos no limitativos incluyen aldehido), carboxamido (es decir amido, -C(=O)NH2), -C(=0)N(alquilo)2, -C(=O)NH(alquilo), C(=O)N(cicloalquilo)2, -C(=O)NH(cicloalquilo), alquilC(=O)NH-, -amidino, hidrazido, hidroxamato, -NHC(=O)H, -NHC(=O)alquilo, urea (por ej. -NH(C=0)NH2), -NH(C=O)NH(alquilo), -NH(C=O)NH(alquilo)2, NH(C=0)NH(heferoarilo), -NH(C=O)NH(heterociclilo), guanidinilo, NHC(=NCN)NH2, -NHC(=NCN)N(alquilo)2 , carbamoílo (es decir -C02NH2), -NHC(=0)Oalquilo, -C02N(alquilo)2l -NHC(=O)NH-S(O)2alquilo, NHC(=O)N(alquil)2-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2heteroarilo, -N(alquil)-S(O)2alquilo, -NH-S(O)2arilo, -N(alquil)-S(O)2arilo, -NH-S(0)2NH2, -NH-S(O)2NHalquilo, -NH-S(O)2N(alquil)2,tio, alquiltiocarboxi, -S(0)2alquilo, -S(O)2arilo, -OS(O) alquilo, -OS(O)2arilo, sulfonilurea (los ejemplos no limitativos incluyen -NHC(=S)NHalquilo) y OSi(alquilo)3. "Espiroalquilo" significa un grupo alquileno donde dos átomos de carbono de un grupo alquilo se adjuntan a un átomo de carbono de un grupo molecular original formando de ese modo un anillo carbocíclico o heterociclico de tres a once átomos. Las estructuras representativas incluyen ejemplos tales como: Los grupos espiroalquilo de esta invención pueden sustituirse en forma opcional mediante uno o más sustituyentes de sistemas anulares, donde "sustituyente de sistema anular" es lo definido en la presente.
"Sustituyente de sistema anular" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos anulares de los cuales pueden contener 1 o 2 heteroátomos, adjuntos a un anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo mediante sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno anulares sobre dicho anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo. Los ejemplos no limitativos incluyen: y similares. El término "sustituido en forma opcional" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o partes especificadas en posición o posiciones disponibles. Con referencia al número de partes (los ejemplos no limitativos incluyen, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que, puede haber tantas partes como sea químicamente permitido, la determinación del número máximo de dichas partes se encuentra dentro del conocimiento de las personas con experiencia en la técnica. Preferentemente, hay de uno a tres sustituyentes, o con más preferencia de uno a dos sustituyentes, con al menos uno en la para posición. Según lo utilizado en la presente, el término "composición" tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asi como también cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La línea recta como un enlace, en general indica una mezcla tanto de, o de, los isómeros posibles, los ejemplos no limitativos incluyen, estereoquímica que contiene (R) y (S). Por ejemplo, Una linea punteada ( ) representa un enlace opcional. Las lineas ilustradas en los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede adjuntarse a cualquiera de los átomos anulares sustituibles, los ejemplos no limitativos de átomos anulares incluyen átomos anulares de carbono, nitrógeno y azufre. Como es bien sabido en la técnica, un enlace ilustrado desde un átomo particular donde no se representa parte alguna en el terminal final del enlace, indica un grupo metilo unido a través del enlace al átomo, a menos que se declare lo contrario. Por ejemplo: También debería hacerse notar que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales, y cualesquier cuadros en la presente se supone que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. También se contemplan en la presente los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", según lo empleado en la presente, denota un compuesto que es un fármaco precursor que, una vez completa la administración al sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para dar un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Se provee una descripción sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Serie, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan en la presente como referencia a lo dicho. Se contemplan en esta solicitud los conjugados metabólicos, por ejemplo, glucurónidos y sulfatos que pueden experimentar conversión reversible a compuestos de Fórmula 1. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad efectiva para uso terapéutico" se utilizan para describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para antagonizar a CXCR3 y así producir el efecto terapéutico deseado en un paciente apropiado.
El término "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. El término "paciente" incluye humanos y animales. El término "solvato" significa una asociación fisica de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación fisica involucra grades variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo enlaces de hidrógeno. En ciertas instancias el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en el entramado de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos de solución en fase y solvatos aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato donde la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de Fórmula 1 forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia hecha en la presente a un compuesto de Fórmula 1 se entiende como incluyendo referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", según lo empleado en la presente, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 contiene tanto una parte básica, tal como, pero no limitado a una piridina o imidazola, como una parte acídica, tal como, pero no limitado a un ácido carboxilico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") que se encuentran incluidas dentro del término "sal(es)" utilizado en la presente. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (los ejemplos no limitativos incluyen, no tóxicas, aceptables para uso fisiológico), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno donde la sal se precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran en general apropiados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o acídicos) se discuten en, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) -33 201-217; Yerson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Administración de Drogas y Alimentos, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, pp. 330-331. Las revelaciones anteriores se incorporan en la presente como referencia a lo dicho. Las sales de adición con ácido que sirven de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, iodhidratos, 2- hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fen?lprop?onatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, sa cilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos, y similares Las sales básicas que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales álcali de metal tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metal térreo-alcalinas tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-b?s(deh?droab?et?l)et?lend?am?na), N-metil-D-glucammas, N-metil-D-glucamidas, ter-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, sina y similares Los grupos básicos contenedores de nitrógeno pueden cuarternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (los ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (los ejemplos no limitativos incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (los ejemplos no limitativos incluyen cloruros, bromuros y yoduros de decilo, lauplo, mipstilo y esteaplo), haluros de aralquilo (los ejemplos no limitativos incluyen bromuros de bencilo y fenetilo), y otros Todas las mencionadas sales de ácidos y bases deben ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) esteres del ácido carboxílico obtenidos mediante la esterificación de los grupos hidroxi, donde la parte no carbonilico de la parte del ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilos de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido en forma opcional con, por ejemplo, halógeno, alquilo C?- , o alcoxi C?-4 o amino); (2) esteres sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres fosfonato y (5) esteres mono, di o trifosfato. Los esteres fosfato pueden además esterificarse con, por ejemplo, un alcohol C?.2o o un reactivo derivado del mismo, o con un 2, 3-di (C6.24)acil glicerol. Los compuestos de Fórmula 1 , y las sales, solvatos, esteres y profármacos del mismo, pueden existir en sus formas tautoméricas (por ejemplo, como un éter amida o imino). Todas las dichas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos así como también las sales, solvatos y esteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a sus carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas ( que pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotamépcas, atropoisómeras, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, ser sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R según lo definido en las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, tiene la intención de aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Debe hacerse notar que a través de la memoria descriptiva y las Reivindicaciones adjuntas a la presente, cualquier fórmula, compuesto, parte o ilustración química con valencias no satisfechas se presume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias a menos que el contexto indique un enlace.
En una modalidad, la presente invención describe compuestos de Fórmula 1 , que tienen actividad antagonista de CXCR3, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde las varias definiciones son dadas con anterioridad. En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alquilcicloalquil-, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, alquilamidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquil)2, y -C(=S)N(H)cicloalquilo. En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, amidinilo, carboxamido, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(O)2alquilo, -S(0)2N(H)alquilo, -S(O)2N(alquilo)2, y -C(=S)N(H)cicloalquilo. En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, - (CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, - (CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, - (CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, alquilamidinilo, ciclopropilo, CH3- ciclopropil-, -ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo, y ciclopentilhidroxi; y q es un número entero de 1 a 5. En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo, y ciclopentilhidroxi; y q es un número entero de 1 a 5. En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluormetilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorfenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2C2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -C(CH3)2, -C(CH3)3, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2S02C3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, CH3-ciclopropil-, ciclobutilo, HO-ciclobutilo-, isoxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, aminooxadiazolilo, isooxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadiazolilo sustituido, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2C3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2C(OCH2CH3)2, -OCH3, - NHC(=O)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=O)NHciclopropilo, C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(O)2CH3, S(O)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, C(=O)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH(CH3), -C(=0)N(H)NH2, C(=0)N(H)C(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(0)2CH2CF3, ciclopropilo, S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N se toma junto con R1 y R2 a las cuales X se muestra unido y forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o.
En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluormetilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorfenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetileno, -CH(CH3)2, -C2H5, -CH2-ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, -CH2CH2S02CH3, -CH2-CH2-NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, isoxazolilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2CH3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2CH(OCH2CH3)2, -OCH3, -NHC(=0)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=0)NHciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2l -C(=0)N(H)CH3, -S(O)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)N(H)CH(CH3)2, tiazolilo, -C(=O)N(CH3)2, -S(O)2CH2CF3, ciclopropilo, -S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N se toma junto con R1 y R2 a los cuales X se muestra uniso y forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o.
En otra modalidad, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, -C H5, difluorfenilmetileno, ciclopropilo, C3-ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxiciclobutilo, diclorofenilmetileno, -C(C3)2, -C(C3)3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, aminooxadiazolilo, isooxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadiazolilo sustituido, difluorfenilo, -CH2CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3))2, C(=O)N(H)ciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, C(=O)N(H)C(CH3)2, -C(=O)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=O)NH2, C(=O)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=O)CH3, S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH(CH3), C(=O)N(H)NH2, tiazolilo, En otra modalidad, R y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorfenilmetileno, ciclopropilo, diclorofenilmetileno, -CH(CH3)2, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, difluorfenilo, -CH2CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3))2, C(=O)N(H)ciclopropilo, -C(=O)N(H)C2H5, -C(=O)N(H)CH2CF3, C(=0)N(H)CH(CH3)2, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=O)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(O)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=0)N(H)NH2, tiazolilo, - y En otra modalidad, X se selecciona del grupo que consiste en N, O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, -CH2CN, -NH2, ciclopropilo, En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2 -OR30 y -CF3. En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3. En otra modalidad, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo y NR30C(=O)alquilo. En otra modalidad, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, -NH2, -CH3, -CN y -F. En otra modalidad, R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(O)2alquilo, y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o alternativamente R7 y R8 tomados juntos son =O, =N(OAIquilo), o =S. En otra modalidad, R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, y -OH; o alternativamente R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran adjuntos, es En otra modalidad, R7 y R8 son cada uno H; o alternativamente R7 y R8 tomados junto con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran adjuntos, es En otra modalidad, R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, y carbonilo. En otra modalidad, R10 se selecciona del grupo que consiste en -CH3, -CH2CH3 y -CH2CH2CH3, y m es 0 a 2. En otra modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo y carbonilo. En otra modalidad, R11es H o -CH3. En otra modalidad, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo.
En otra modalidad, R12 se selecciona del grupo que consiste en H. -CH3, CN y -CH2CH3. En otra modalidad, los átomos anules del anillo D son independientemente C o N y se sustituyen con 1 a 4 partes R20 seleccionadas en forma independiente. En otra modalidad de esta invención, el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo, o heterociclilo de 5 a 6 miembros y se sustituye con 0 a 4 partes R20. En otra modalidad, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, triflurometilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, - (CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, - C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, - NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OSi(R30)3. En otra modalidad, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, triflurometilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31 , (CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquiniloC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OSi(R30)3. En otra modalidad, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, y -OSO2(R31). En otra modalidad, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, - (CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, - (CH2)qSO2NHR31, -alkynylC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, - N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, y -OS02(R31). En otra modalidad, las dos partes R20 se conectan conjuntamente para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye en forma opcional con 0 a 4 partes R 21 En otra modalidad, las partes R pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CO2CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(O2)CH3, -C(=O)NH2, En otra modalidad de esta invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r, -(CR13R13)r-, -C(=0 y -CHR 3C(=0)-. En otra modalidad de esta invención, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(CO2alquilo)- En otra modalidad, m es 0 a 3. En otra modalidad, n es 0 a 2. En otra modalidad, q es 1 , 2 o 3.
En otra modalidad, r es 1 o 2. En otra modalidad: X es N (es decir, nitrógeno); R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroaplo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-amidinilo, amidinilo, alquilamidinilo, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo, y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2 -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo, y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en =0, =S, =NH, =NOH, y =N(OAIquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, - C(=O)N(R30)2 y alquilo; el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo, o heterociclilo de 5 a 6 miembros y es sustituido mediante 0 a 4 partes R20; las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alkynylC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=O)- y -CH(CO2alquilo)-; m es 0 a 2; n es 0 a 2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. En otra modalidad: X es N; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, y si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, - (CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)q- N(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31 , (CH2)qSO2NHR31, -(CH2)q-am?d?n?lo, ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, ciclopentilo, y ciclopentilhidroxi, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2 -OR30 y -CF3, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alqu?lo, y -NR30C(=O)alqu?lo, R7 y R8 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en =O, =S, =NH, =NOH, y =N(OAIqu?lo), R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, y carbonilo, R 1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, y carbonilo, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo, el anillo D es un anillo aplo, heteroaplo, heterociclenilo, o heterociclilo de 5 a 6 miembros que se sustituye mediante 0 a 4 partes R20, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS02NHR31, -alqu?n?loC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, - NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(CO2alquilo)-; m es 0 a 2; n es 0 a 2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula 1 se representa mediante la siguiente fórmula estructural: donde los varios términos son lo definido con anterioridad en la presente. Aún en otra modalidad de la presente invención, se selecciona un compuesto de la invención a partir de una de las estructuras (todas las valencias/enlaces no expuestos se presumen hidrógeno): (~1 nM) (~1 nM) (~1 nM) (-2 nM) (~1 nM) (3nM) (2nM) (4nM) (2.5 nM) (4nM) (1 nM) (1.4 nM) (1.7 nM) (1.5 nM) (1.9 nM) (3nM) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres del mismo. Se exponen los valores de IC50 humanos (en nM) de los compuestos a continuación debajo de sus estructuras. En otra modalidad, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 puede estar presente en forma purificada. Aún en otra modalidad de la presente invención, se selecciona un compuesto de las siguientes estructuras expuestas en la Cuadro 1 a continuación (o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo) con sus valores de IC50. Los valores de IC50 se clasifican de la siguiente manera: "A" para valores de IC50 menores de aproximadamente 25 nanomolar (nM), "B" para valores de IC50 en el rango de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 nM y "C" para valores de IC50 mayores que aproximadamente 100 nM. Por ejemplo, el Compuesto Número 1 tiene un valor de IC50 de 0.7 nM.
CUADRO 1 15 20 15 20 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo.
Aún en otro aspecto, el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 se encuentra en forma purificada. En otra modalidad, esta invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Aún en otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica de Fórmula 1 , que además comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la quimiocina CXCR3. Aún en otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos inventivos de pirazin-piperazin-piperidina sustituida de Fórmula 1 como componente activo. En las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención, los ingredientes activos tipicamente se administrarán mezclados con materiales vehículos apropiados seleccionados con reparo respecto a la forma intencionada de administración, es decir comprimidos orales, cápsulas (tanto sólidas rellenas, semi sólidas rellenas o líquidas rellenas), polvos para reconstitución, geles orales, elíxires, granulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de comprimidos o cápsulas, el componente fármaco activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte oral no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etilico (formas líquidas) y similares. Además, cuyo se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes apropiados. Los polvos y comprimidos pueden comprender desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición inventiva. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maiz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes pueden mencionarse para uso en estas formas de dosificación, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Pueden incluirse agentes edulcorantes y saborizantes y preservativos también si corresponde. Algunos de los términos expuestos con anterioridad, a sabes desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se discuten a continuación en mayor detalle. El término composición farmacéutica también tiene la intención de abarcar la composición entera y la unidades individuales de dosificación comprendidas por más de uno (por ej. dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de los agentes adicionales descripta en la presente, junto con cualesquiera excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición entera y cada unidad individual de dosificación contiene cantidades fijas de los "más de uno agentes farmacéuticamente activos" mencionados. La composición entera comprende un material que no ha sido aún formulado en unidades individuales de dosificación. Es una unidad de dosificación ilustrativa una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras y similares. De manera similar, el método descrito en la presente para tratar un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también tiene la intención de abarcar la administración de la composición entera mencionada y las unidades individuales de dosificación. Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación sostenida para proveer el rango de liberación controlado de cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir la actividad antiinflamatoria y similares. Las formas de dosificación apropiadas para liberación sostenida incluyen comprimidos con capa que contienen capas de rangos de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y en forma de comprimido o cápsulas que contiene dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Puede mencionarse como un ejemplo soluciones de agua o agua-glicol propileno para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden encontrarse en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao, y se dispersa el ingrediente activo de manera homogénea en la misma mediante agitación o mezclado similar. Luego, se vierte la mezcla fundida homogénea en moldes de tamaño conveniente, permitiendo que se enfríe y por lo tanto solidifique. También se incluyen preparaciones en forma sólida con la intención de ser convertidas, poco tiempo previo al uso, a preparaciones en forma liquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo reservorio como se acostumbra en la técnica para este propósito. Preferentemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferentemente, la preparación farmacéutica comprende una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdívide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ej., una cantidad efectiva para obtener el propósito deseado. La cantidad de la composición activa inventiva en una preparación de dosis unitaria puede generalmente variar o ajustarse desde aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 miligramos, con preferencia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 950 miligramos, con más preferencia de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y en forma típica de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo a la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la afección siendo tratada. Dichas técnicas son bien conocidas por aquellos de habilidades en la práctica. En general, la forma de dosificación oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 o 2 veces al día. La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de acuerdo al juicio del médico a cargo. Un régimen de dosificación diaria recomendado para administración oral, en general puede oscilar desde aproximadamente 1.0 miligramos a aproximadamente 1 ,000 milligramos por día, en dosis simples o divididas. Se describen a continuación algunos términos útiles: Cápsula - se refiere a un contenedor o recinto especial hecho de metil celulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para portar o contener composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas rígidas típicamente se preparan a partir de mezclas de gelatinas de hueso y piel de cerdo, -con resistencia de gel relativamente alta. La cápsula en si puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y preservadores. Comprimido - se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes apropiados. El comprimido puede prepararse mediante la compresión de mezclas o granulaciones obtenidas mediante granulación húmeda, granulación seca o por compactación. Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en un matriz hidrofílica semisólida. Polvos para reconstitución - se refiere a mezclas de polvos que contienen los ingredientes activos y diluyentes apropiados que pueden suspenderse en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que normalmente componen la parte principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes apropiados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede oscilar desde aproximadamente 10 a aproximadamente 90% por peso de la composición total, con preferecia de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, con más preferecia de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% por peso, aún con más preferecia de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Aglutinantes - se refiere a sustancias que se unen o polvos que se adhieren juntos y se tornan cohesivos mediante la formación de granulos, sirviendo así como "adhesivos" en la formulación. Los aglutinantes agregan fuerza cohesiva a la ya disponible en el diluyente o agente de relleno. Los aglutinadores apropiados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas marinas tales como ácido algíníco, alginato de sodio y alginato de amonio-calcio; materiales celulósicos tales como metílcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivínilpirrolidona; e inorgánicos tales como silicato de aluminio-magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede oscilar desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20% por peso de la composición, con preferencia desde aproximadamente 3 a aproximadamente 10% por peso, aún con más preferencia desde aproximadamente 3 a aproximadamente 6% por peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir a los comprimidos, granulos, etc, luego de que han sido comprimidos, liberarse del molde o troquel mediante la reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes apropiados ¡ncluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes normalmente se agregan en el último paso previo a la compresión, ya que deben estar presentes sobre las superficies de los granulos y entre éstos y las partes de la prensa para comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede oscilar desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, con más preferencia desde aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5% en peso. Deslizantes - se refiere a materiales que previenen el endurecimiento y mejoran las características de circulación de las granulaciones, para que la circulación sea suave y uniforme. Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicona y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede oscilar desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, con preferencia desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes - se refiere a excipientes que proveen la coloración a la composición o forma de dosificación. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio adsorbidos en un absorbente apropiado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede oscilar desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere al rango y medida en la cual el ingrediente fármaco-activo o parte terapéutica se absorbe en la circulación sistémica a partir de una forma de dosificación administrada comparada con una estándar o de control. Son conocidos los métodos convencionales para preparar comprimidos. Dichos métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares, son también bien conocidos. Será evidente para las personas con experiencia en la técnica que pueden practicarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente revelación, tanto a los materiales como métodos. Dichas modificaciones, variaciones y alteraciones deben encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención. Como se afirmó con anterioridad, la invención también incluye tautómeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos. Así, como una persona con experiencia en la técnica sabrá, ciertos compuestos de imidazol pueden existir en formas tautoméricas. Dichas variaciones se contemplan como integrando el alcance de la invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o formas amorfas. Se contemplan todas las formas físicas de la presente invención. Los compuestos de esta invención que contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos (es decir "compuestos radiomarcados") ya sea que su uso sea terapéutico, diagnóstico o como un reactivo de investigación, se contemplan en esta invención. Otra modalidad de esta invención describe el uso de las composiciones farmacéuticas reveladas con anterioridad para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de la quimiocina CXCR3 en un paciente necesitado de dicho tratamiento que comprede administrar comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. En otra modalidad, el método se dirige a la administración a un paciente de (a) una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la quimiocina CXCR3, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, al menos un compuesto de Fórmula 1 se une a un receptor CXCR3.
El método puede además comprender la administración de: (a) una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores (tales como ciclosporinas y metotrexato); esteroides (incluyendo corticosteroides tales como glucorticoides); inhibidores PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de la TNF-alfa-convertasa (TACE), inhibidores de citoquinas, glucocorticoides, inhibidores de MMP, otros inhibidores de químiocina tales como CCR2 y CCR5, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos. La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria (por e.j., soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria). Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria (tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de a) una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en sulfasalazina, ácido 5-am?nosal?cíl?co, sulfapipdina, compuestos anti-TNF, compuestos ant?-IL-12, corticosteroides, glucocorticoides, terapias dirigidas a receptores de células T, inmunosupresores, metotrexato, azatioprina, y 6-mercaptopupnas Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar o prevenir el rechazo a injertos en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, interferón beta, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, cicldeosfamida y una globulina antilinfocitos. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: interferón beta, acetato de glatiramer, cortícosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-12, e inhibidores CB2-selectivos. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, ß-metasona, interferón-ß, acetato de glatiramer, prednisona, etanercept e infliximab.
Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar la artritis reumatoide en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar la soriasis en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti-TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar la inflamación oftálmica (incluyendo, por e.j., uveítís, inflamación infraocular del segmento posterior, síndrome de Sjogren) u ojo seco en un paciente necesitado de tal tratamiento, el método comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ¡nmunosupresores, ciclosporinas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides, y compuestos anti-TNF-a. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibílidad cutánea de tipo retardado, inflamación oftálmica (incluyendo, por e.j., uveítís, inflamación intraocular del segmento posterior y síndrome de Sjogren), lepra tuberculoide y cáncer en un paciente necesitado de tal tratamiento, comprendiendo tal método la administración al paciente de una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. Otra modalidad de esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, soriasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente necesitado de tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de: (a) al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo de manera concurrente o secuencíal con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores MMP, corticosteroides, glucocortícoides, inhibidores quimiocina, inhibidores CB2-selectivos, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos de pirazina sustituidos, revelados con anterioridad. Para los procesos descritos a continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas: DBU= 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DBN= 1 ,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno EDCI= 1-(3-dimetílaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT= 1 -hidroxibenzotriazol DCC= diciclohexílcarbodiimida Dibal-H= hidruro de diisobutilaluminio DMF = Dímetilformamida HATU=hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-íl)-N,N,N', N'-tetrametiluronio LAH= hidruro de litio y aluminio NaBH(OAc)3= triacetoxiborohidruro sódico NaBH4= borohidruro sódico NaBH3CN= NaBH3CN= cianoborohidruro sódico LDA= düsopropilamida de litio p-TsOH= ácido p-toluensulfónico m-CPBA= ácido m-cloroperbenzoico TMAD= N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida CSA= ácido alcanforsulfónico NaHMDS= hexametil disílazida sódica HRMS= Espectrometría de Masa de Alta Resolución HPLC= Cromatografía Líquida de Alta Resolución LRMS= Espectrometría de Masa de Baja Resolución nM= nanomolar Ki= Constante de Disociación para el complejo sustrato/receptor pA2= -logECso, según lo definido por J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335. Ci/mmoles= Curie/mmoles (una medida de actividad específica) Tr= Trifenilmetilo Tris= Tris-(hidroxímetil)aminometano Sintesis general Los compuestos de la presente invención pueden prepararse medíante un número de maneras evidentes a una persona con experiencia en la técnica. Los métodos preferidos ¡ncluyen, pero no están limitados a, los procedimientos sintéticos generales descritos en la presente. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una vía será óptima dependiendo de la elección de los sustituyentes del apéndice. Además, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que en algunos casos debe contralarse el orden de los pasos para evitar incompatibilidades de grupos funcionales. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que una via más convergente (es decir no lineal o de preensamble de ciertas partes de la molécula) es un método más eficiente de reunión de los compuestos blanco. Se exponen en el Esquema 1 dos de los dichos métodos para la 1 2 3 preparación de compuestos de Fórmula 1 donde las variables [R , R , R , fi 7 ft 10 1 1 1 20 R , R , R , R , R , R , R ' Y, m, n, y p] son lo definido con anterioridad y 1 2 3 se exponen en los esquemas 1 y 2. Pr y Pr y Pr son grupos protectores ejemplificados a continuación.
Los compuestos así preparados pueden analizarse por su composición y pureza asi como también caracterizarse mediante técnicas analíticas estándares, tales como por ejemplo, análisis elementales, NMR, espectroscopia de masa, y espectra de IR.
ESQUEMA 1 Método A livtio.lucci?n Tai (Ib de R R N Poso altein.itivo Q" Vil VIII ESQUEMA 2 Método B Inri od. Te?..|>? ana de R R N R XI XII R R XIV Altei nolK. rnente • Altei noiKomßnle . R XII XVI Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de compuestos descripta se encuentran disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) y Acros Organícs Co. (New Jersey, USA) o pueden prepararse métodos de la literatura conocidos por las personas con experiencia en la técnica. La preparación de los compuestos de arílpiperazina relacionados al intermediario lll ha sido reportada en WO-03037862 (Níppon Shinyaku). Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de compuestos de Fórmula 1 puede requerir la necesidad de protección de ciertos grupos funcionales (es decir derivatización por el propósito de compatibilidad química con una condición de reacción particular). Son grupos protectores apropiados para un ácido carboxílico, Pr1, éster de metilo, etilo, isopropilo, o bencilo y similares. Los grupos protectores apropiados para una amina (Pr2 y Pr3) incluyen metilo, bencilo, etoxietilo, t-butoxicarbonilo, ftaloílo y similares. Todos los grupos protectores pueden agregarse y eliminarse mediante métodos de la literatura conocidos por las personas con experiencia en la técnica. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de compuestos de Fórmula 1 puede requerir la construcción de un enlace amida. Los métodos incluyen pero no están limitados al uso de un derivado carboxi reactivo (por e.j. haluro de ácido, o éster a temperaturas elevadas) o el uso de un ácido con un reactivo de acoplamiento (por e.j. DECI, DCC, HATU) con una amina desde 0°C a 100°C. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. La reacción puede conducirse bajo presión o en un vaso sellado. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la síntesis de compuestos de Fórmula 1 puede requerir la construcción de un enlace amida. Uno de dichos métodos comprende, pero no está limitado a, la reacción de una amina primaria o secundaria con un reactivo carbonílico (por ej. aldehido o cetona) bajo condiciones reducidas de animación. Son agentes reductores apropiados del intermediario de imina, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y similares a desde 0 C a 100 C. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Otro de los dichos método comprende, por ejemplo la reacción de una amina primaria o secundaria con un agente alquilante reactivo tal como un haluro de alquilo, haluro de bencilo, mesilato, tosilato y similares. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares.
La reacción puede conducirse bajo presión o en un vaso sellado a desde 0 C a 100°C. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la sintesis de compuestos de Fórmula 1 puede requerir la reducción de un grupo funcional reducible. Los agentes reductores apropiados incluyen borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, diborano y similares de -20 C a 100°C. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, dimetilformamida y similares. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la sintesis de compuestos de Fórmula 1 puede requerir la oxidación de un grupo funcional. Los reactivos oxidantes apropiados incluyen oxígeno, peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperoxíbenzoico y similares a de -20°C a 100°C. Los solventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados, solventes etéreos, agua y similares. Los materiales de inicio y los intermediarios de una reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitadas a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
Descripción General de los Métodos A & B Paso A. Aminación de una 2-halo Pirazina Se hace reaccionar una 2-halo Pirazina apropiadamente protegida de estructura I con una piperazina de estructura II para formar un compuesto de estructura general lll. Alternativamente, otros grupos salientes pueden reemplazar el cloro (O-mesilo, Br etc.) o puede utilizarse un grupo capaz de activación en las condiciones de reacción (H, OH, etc.). Preferentemente la reacción se realiza en un solvente tal como dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Paso A' (Método B) Se hace reaccionar una 2-halo Pirazina apropiadamente protegida de estructura I con una piperazina de estructura XV para formar un compuesto de estructura general X. Preferentemente la reacción se realiza en un solvente tal como 1 ,4 dioxano en presencia de una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio. En ciertos casos cuando no se requiere regioselectividad o cuando ésta se determina mediante la reactividad diferencial de los átomos de nitrógeno de piperazina, no se requiere protección de la piperazina.
Paso B En forma opcional, si el producto del paso A o paso C es una piperazina protegida de estructura lll, se requiere desprotección. Cuando Pr2 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección puede llevarse a cabo mediante reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio. Cuando Pr2 o Pr3 es etoxietilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante reacción con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo la desprotección puede llevarse a cabo con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso C Se hace reaccionar una piperazina de estructura IV o estructura XII con una cetona de estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VI o XIII donde R12 es hidrógeno. Se describen con anterioridad las condiciones generales para reacción de animación reductiva.
Paso C Se hace reaccionar una piperazina de estructura IV o estructura XII con una cetona de estructura V en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VI o XIII donde R12 es un residuo de cianuro. Las condiciones típicas implican la reacción de una cantidad equimolar de una piperazina de estructura IV o estructura XII y una cetona de estructura en presencia de isopropóxido de titanio en un solvente halogenado tal como cloruro de metileno durante 1 a 48 horas. La adición posterior de una fuente de cianuro tal como cianuro de dimetilaluminio proporciona un compuesto de estructura VI donde R12 es un residuo de cianuro.
Paso C" Se hace reaccionar una piperazina de estructura XII con una cetona de estructura XVI en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura X donde R12 es hidrógeno. Se describen con anterioridad las condiciones generales para reacción de animación reductiva.
Paso D En forma opcional, se hace reaccionar un compuesto de estructura VI o estructura XIII, cuando R3 = Cl o Br, con un agente alquilante organometálico tal como ácido alquil borónico, o un haluro de alquilo en presencia de un metal para promover el heteroacoplamiento, o nucleófilo para dar una estructura diferente de la estructura general VI o XIII donde se ha reemplazado el halógeno en la posición R3 por el grupo apropriado descrito para R3.
Paso D' Se desprotege una piperidina protegida de estructura VI o estructura XIII para proveer la amina secundaria de estructura Vil o estructura XIV. Cuando Pr3 es bencilo o bencilo sustituido, la desprotección puede llevarse a cabo mediante reacción bajo una presión de gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladío. Cuando Pr2 es etoxíetilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante reacción con yoduro de trimetilsililo. Cuando Pr2 es t-butoxicarbonilo la desprotección puede llevarse a cabo con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético.
Paso D" Se hace reaccionar una piperazina de estructura IV con un compuesto de estructura XVI en presencia de un agente reductor para formar un compuesto de estructura VIII donde R12 es hidrógeno. En forma alternativa, se hace reaccionar una piperazina de estructura IV con una píperidina elaborada para forma la estructura VIII. Se describen con anterioridad las condiciones generales para reacción de animación reductiva.
Paso E Se alquila o acila una piperidina secundaria de estructura Vil o XIV para proveer compuestos de estructura VIII o X. Se describen con anterioridad los métodos generales para dichas alquilaciones y acílaciones y son también conocidos por las personas de experiencia en la técnica.
Paso F Se hace reaccionar un éster apropiadamente protegido de estructura VIII (Método A) o estructura lll (Método B) donde R7= R8 = O y Pr1 es alquilo, con una amina primaria o secundaria para proveer compuestos de estructura X o intermediarios XI. Las condiciones típicas incluyen la reacción del éster y la amina en un solvente polar tal como metanol en un tubo sellado a de 25°C a 100°C.
Paso F' En forma opcional, puede realizarse la manipulación del grupo funcional de un compuesto de estructura X para proveer compuestos adicionales relacionados de estructura X.
Los compuestos de Fórmula 1 pueden prepararse mediante los métodos generales esbozados en los Esquema 1 y 2. Las síntesis de los compuestos específicamente ejemplificados se prepararon de acuerdo a lo descrito en detalle a continuación. Se proveen los siguientes Ejemplos para ilustrar en forma adicional la presente invención. Se exponen únicamente por propósitos ilustrativos; por lo tanto el alcance de la invención no debe considerarse limitado de ninguna manera. Los siguientes Ejemplos tienen la intención de ilustrar, pero no limitar, el alcance de la invención.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Se cargó un balón con 6-amino 2,3-dícloro pírazín 5-carboxilato de metilo (Aldrich, 25 g, 112.6 mmoles), 2-S-etil piperazina (preparada según Williams et al J. Med. Chem 1996, 39, 1345, 83% activa, 15.7 g, 1 12.7 mmoles), carbonato de cesio (110 g, 300 mmoles) y 1 ,4 dioxano (400 ml). El matraz se equipó con un refrigerante a reflujo y se calentó a 80°C. Luego de 12 horas, se enfrió la reacción, se diluyó con cloruro de metileno (~ 200 ml), y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó una vez con agua y luego se concentró a un aceite. El producto bruto se purificó medíante cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente metanol/cloruro de metileno (de 3% a 10% de MeOH) para dar 30.8 g (91%) del compuesto A3. MS, M+H = 300.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Se cargó un balón con el producto del Ejemplo de Preparación 1 (6.0 g, 20.0 mmoles), N-Boc piperidin-4-ona (10.0 g, 50.2 mmoles), y 1 ,2-dicloroetano (100 ml). Se agregó lentamente el agente reductor NaB(OAc)3H (1.5 equivalentes) durante agitación. Se dejó a la suspensión resultante agitar a temperatura ambiente durante 7 días, luego se trató con una solución de hidróxido de sodio 1.0 M hasta pH=13, se extrajo con cloruro de metileno, y se secó sobre sulfato de sodio. Luego, se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol en cloruro de metilo 1.5% luego a 5.0% como eluyente para dar C3 como un gel (9.8 g, -100%). M+H = 483.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Se cargó un recipiente a presión con el intermediario de cloropirazina C3 (0.495 g, 1 0 mmoles), y dimetilformamida (10 ml). Se agregaron ácido metilborónico (0 185 g, 3.1 mmoles), carbonato de potasio (0.7 g, 5.1 mmoles) y (Ph3P)2PdCI2 (0.072 g, 0.1 mmoles), la reacción se selló y calentó a 100°C (baño de aceite precalentado, temperatura externa) durante 21 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó y concentró a un aceite marrón. La purificación adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice dio el producto deseado D1 con un rendimiento del 63% (0.3 g). MS (M+H) = 463.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Se cargó un matraz de presión con el intermediario C4 ( 1 .1 g, 2.15 mmoles), CICF2CO2CH3 (0.8 ml, 7.5 mmoles), fluoruro de potasio (0.19 g, 3 3 mmoles), yoduro de cobre (1 7 g, 9 mmoles) y dimetilformamida (12 ml) La reacción mostrada se niveló con argón y se calentó a 110°C Luego de 24 horas se enfrió la reacción y se eliminó el solvente bajo aspiración Se agregó acetato de etilo y se eliminaron los insolubles mediante filtración El filtrado se lavó una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite La purificación adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol en cloruro de metlleno de 5% a 20% dio el producto D2 (0 43 g, 37%) MS M+H = 503 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Se disolvió el producto del Ejemplo de Preparación 2 (5 48 g, 6 7 mmoles) en cloruro de metlleno (20 ml) en un balón de 100 ml La solución resultante se trató con ácido tpfluoroacético (7 65g, 67 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas Luego de la dilución adicional con cloruro de metlleno (300 ml), la solución se lavó con una cantidad minima de solución acuosa de hidróxido sódico 1 0 N, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró sobre aspiración El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol 10% en cloruro de metlleno como eluyente para dar el compuesto D3 como un espuma naranja (2 11g, 82%) M+H = 383 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Preparación del Compuesto No. 58 del Cuadro 1 Se cargo un balón con el producto del Ejemplo de Preparación 5 (500 mg, 1 31 mmoles), 2-am?no-6-cloron?cot?nato de litio (280 mg, 1 57 mmoles, preparación a continuación), clorhidrato de 1-[3-(d?met?lam?no)prop?l]-3-et?lcarbod??m?da (350 mg, 1 83 mmoles), 1-h?drox?benzotr?azol (0 79 g, 5 83 mmoles), N,N-d??soprop?let?lam?na (2 51 g, 19 4 mmoles) y DMF (7 ml) La solución resultante se agitó a 70°C Luego, la solución de reacción se enfrio a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida El residuo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando metanol 5% en cloruro de metlleno como eluyente E1 como una espuma naranja (251 mg, 36%) M+H = 537 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Se agregaron el intermediario E1 (240 mg, 0.447 mmoles), hidróxido de litio (0.51 ml de solución acuosa 1 .0 M, 0.51 mmoles), metanol (7 ml), y 1 ,4-dioxano (5 ml) a un balón de 25 ml. La solución resultante se agitó a 70°C durante 16 horas. Luego, la solución concentró a presión reducida y se secó con una bomba de vacio casera para dar E2 como un sólido que puede utilizarse sin purificación adicional. M+H = 523.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Se cargó un balón con el intermediario E2 (19 mg, 0.036 mmoles), clorhidrato de 2-hidroxiciclopentalamina (32 mg, 0.233 mmoles), HATU (60 mg, 0.158 mmoles), DMAP (60 mg, 0.489 mmoles), y DMF (2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución acuosa de hidróxido sódico 1.0 M, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo El residuo se purifico mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando metanol 10% en cloruro de metlleno para dar E3 como un polvo blanco (18 mg, 83%) M+H = 606 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Se cargo un balón con el producto del Paso A (0 9 g, 3 mmoles), 2-am?no etanol (1 5 ml, 25 mmoles) y 1 ,4 dioxano (20 ml) La reacción se calentó a 80 C durante 17 horas, y luego se concentró a un aceite bajo aspiración El compuesto del titulo se aisló mediante TLC Preparativa (MeOH//MC 10/90) para dar 0 8 g (2 4 mmoles, rendimiento 81%) del compuesto B2 M+H= 330 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Se cargo un balón con C1 (0 79 g, 2 4 mmoles), N-Boc pipepdin- 4-ona (Lancaster, 1 4 g, 7 0 mmoles), y cloruro de metlleno (30 ml) Se agrego NaB(OAc)3H (1 5 g, 7 1 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas La mezcla de reacción se transfirió a un embudo separatorio y se agrego NaOH 1 N El producto bruto se extrajo en cloruro de metlleno (3 X), los extractos orgánicos se concentraron y purificaron en forma adicional mediante TLC para dar 0 83 g del compuesto del título C3 (rendimiento 68%) M+H = 513 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Se cargó un balón con el intermediario D4 (6 67 g, 13 mmoles), ácido tpfluoroacético (60 ml, 778 mmoles), cloruro de metlleno (60 ml) y se agitó a temperatura ambiente Luego de 4 horas la reacción se concentró in vacuo, luego se agregaron al residuo agua (200 ml) y carbonato de potasio (15 g, 108 mmoles) El producto D5 (4 85 g, 12 mmoles, rendimiento 91%) se aisló mediante la extracción de la fase acuosa con cloruro de metlleno (4 X200 ml) y se utilizó sin purificación adicional MS M+H = 413 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Se cargó un balón con el intermediario F1 (2 00 g, 4 86 mmoles), 2-am?no-6-cloron?cot?nato de litio (1 30 g, 7 28 mmoles, preparación a continuación), clorhidrato de 1 -[3-(d?met?lam?no)prop?l]-3-et?lcarbod??m?da (1 40 g, 7 30 mmoles), 1-h?drox?benzotr?azol (1 00 g, 7 4 mmoles), N,N-dusopropiletilamina (10 ml), DMF (40 ml) y cloruro de metlleno (10 ml) La solución resultante se agitó a 75°C Luego de 7 horas la solución se agitó a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron m vacuo El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (metanol 5% en cloruro de metlleno como eluyente) para dar F2 (1 63 g, 59%) MS M+H = 566 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13 . y NH? Se cargó un balón con el intermediario F3 (50 mg, 0 007 mmoles), clorhidrato de 2-am?no-6-cloro-3-cloromet?lp?r?d?na (19 mg, 0 089 mmoles), yoduro de sodio (50 mg, 0 334 mmoles), dnsopropiletilamina (0 5 ml), y DMF (3 ml) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas Luego, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con una solución de sodio 1 0 M (30 ml) y agua (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo El residuo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando metanol 5% en cloruro de metlleno como eluyente para dar F4 como un polvo blanco (22 mg, 44%) MS M+H = 566 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Preparación del Compuesto No. 155 del Cuadro 1 La preparación del Compuesto No 155 del Cuadro 1 se llevó a cabo mediante el mismo método expuesto para los ejemplos 8 a 11 MS' M+H = 528 0 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Preparación del Compuesto No 156 del Cuadro 1 El compuesto No 156 del Cuadro 1 se preparó mediante el mismo método expuesto para los ejemplos 8 a 11 MS M+H = 531 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 Preparación del Compuesto No. 157 del Cuadro 1 El compuesto No 157 del Cuadro 1 se preparó mediante el mismo método expuesto para los ejemplos 8 a 11 MS M+H = 543 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 Preparación del Compuesto No. 158 del Cuadro 1 El compuesto No 158 del Cuadro 1 se preparó mediante el mismo método expuesto para los ejemplos 8 a 11 MS M+H = 541 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Preparación del Compuesto No. 1 del Cuadro 1 Se agregó clorhidrato de metil guanidina (0 022 g, 0 2 mmoles, 120 mol%) e hidruro de sodio (60% activo, 8 mg, 0 2 mmoles, 120 mol%) a una solución del Éster E1 (0 093 g, 0 17 mmoles) en DMF (2 ml) La solución se agitó durante 14 horas a 70°C, se enfrió, y se purificó el producto mediante cromatografía para dar el Compuesto de Cuadro 1 Compound No 1 (0 030 g). MS m/e = 378 5 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 H2N X C02 ,HMCeI + PhCHO - Ph /\ N X C02Me H A33 A34 Se agregó benzaldehído (19 ml, 19 g, 0 18 mol) a una solución de clorhidrato del metil éster de la D-alanina (25 g, 0 18 mol) en CH2CI2 seco (300 ml) La solución se agitó a 22°C durante 19 h La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo-agua y se agregó en porciones tpacetoxiborohidruro sódico sólido (46 g, 0 22 mol) durante -15 min Se retiró el baño de hielo y la solución blanca lechosa se agitó a 22°C durante 7 horas El solvente se eliminó mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida y el barro resultante se repartió entre EtOAc (-100 ml) y HCl 1 N (-400 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (-50 ml) La capa acuosa se ajustó a pH -10 con NaOH 1 N (450 ml) y la capa acuosa lechosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (-250 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el metil éster de la N-bencil-D-alanina (28 g, 80%) como un semisó do incoloro A34 A35 Se agregó una solución de ácido N-Boc-2(S)-am?nobutír?co (29 5 g, 0 145 mol, Anaspec, Inc ) en CH2CI2 (100 ml) a una solución del metil éster de la N-bencil-D-alanma (28 g, 0 15 mol) y EDCI-HCI (30 6 g, 0 160 mmoles) en CH2CI2 (250 ml) La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 16 horas Se agregaron en forma adicional, ácido N-Boc-2(S)-am?nobutír?co (5 9 g, 29 mmoles), EDCI-HCI (11 1 g, 58 mmoles) y DMF (20 ml) Luego de 1 dia, se eliminaron los solventes a presión reducida, y se disolvió el residuo en EtOAc La solución orgánica se lavó con HCl acuoso 0 5 N, carbonato de sodio saturado acuoso, salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro La filtración y concentración posterior dio un aceite incoloro El aceite se disolvió en CH2CI2 (200 ml) y se burbujeó gas HCl a la solución agitada durante 1 5 horas Luego de la eliminación del solvente bajo presión reducida, el sólido blanco resultante se suspendió en EtOAc (500 ml) y y una solución acuosa de NaHCO3 (150 ml) La mezcla se agitó a ta durante 18 horas La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y concentró para dar el Compuesto A35 (21 9 g, 61 % luego de 2 pasos) A35 A36 Se disolvió la dicetopiperazina A35 (21.9 g, 89 mmoles) en THF seco (500 ml). Se agregó cautelosamente y en porciones, LiAIH4 en polvo (10.1 g, 267 mmoles) durante -30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 1 hora, a 65°C durante 1 día, y luego a 22°C durante otras 24 horas. Se desactivó la reacción mediante la adición prudente gota a gota de agua (10 ml) durante 1 hora. Se agregaron posteriormente una solución acuosa de NaOH 1 N (20 ml) y agua (30 ml) y la mezcla de reacción blanca lechosa se agitó a ta durante 1 hora. El precipitado blanco gelatinoso formado, se eliminó mediante filtración a través de Celite®. La torta filtrante se lavó copiosamente con EtOAc (-500 ml). Se evaporaron los filtrados combinados. El residuo se disolvió en Et2O (-500 ml) y luego se tomó a sequedad para dar 2(S)-etil-4-bencil-5(R)-metilpiperazina (18.4 g, 93%) como un aceite amarillo-dorado pálido. La piperazina anterior (18.3 g, 84 mmoles) se disolvió en CH2CI2 (40 ml) y se agregó dicarbonato de di-t-butilo sólido (18.3 g, 84 mmoles). Luego de agitarse durante 30 minutos a ta, se eliminó el solvente y el liquido amarillo resultante se purificó mediante cromatografía flash en columna, eluyendo con hexanos-Et2O 3: 1 para dar 1 -Boc-2(S)-etil-4-bencil-5(R)-metilpiperazina (A36) como un líquido claro incoloro (24.9 g, 93%).
A36 A37 Se agitó bajo una atmósfera de H2 (344735 kPa) durante 24 horas una mezcla de 1-Boc-2(S)-etil-4-bencil-5(R)-metílpiperazina (A36; 13.6 g, 43 mmoles), ácido acético glacial (2.5 ml) y Pd/C 10% (4.5 g) en metanol (150 ml). La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta filtrante se lavó copiosamente con EtOAc (-500 ml). Los filtrados combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y concentraron a presión reducida para dar un aceite claro incoloro. La coevaporación adicional con CH2CI2 (200 ml) y Et2O (2 x 200 ml) dio la sal del ácido 1-Boc-2(S)-etil-5(R)-metilpiperazin acético deseada (A37, 9.7 g) como un aceite viscoso.
Se disolvió la sal del ácido 1-Boc-2(S)-etil-5(R)-metilpiperazin acético (10 g) en díclorometano (100 ml) y se trató con trietilamína (4 ml, 3 g).
Se evaporó el solvente y el residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 3% (conteniendo amoniaco) en diclorometano para dar 1-Boc-2(S)-etíl-5(R)-metilpiperazina como base libre (7.2 g). Se cargó un balón con 2-cloropirazin-5-carboxilato de metilo (Lonza, 4.83 g, 28 mmoles), 1-Boc-2(S)-etil-5(R)-metilpiperazina base libre (6.4 g, 28 mmoles), carbonato de cesio (Aldrich, 14 g, 42 mmoles) y 1 ,4 díoxano (100 ml). La suspensión resultante se agitó a 100°C durante 2 dias y luego se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (3 X 400 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio para eliminar el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol 1 % (conteniendo hidróxido de amonio 10%) en diclorometano como un eluyente para proveer A38 (9.0 g, 90%), como un sólido beige.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Se disolvió el compuesto A21 (9.0 g, 25 mmoles) en DMF (60 ml) y se agregó N-clorosucinimida (4.2 g, 32 mmoles). La reacción se agitó a ta durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre magnesio de sulfato anhidro, se filtró, y concentró a presión reducida para dar A22 (7.95 g, 81%) como un sólido amarillo pálido.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Se disolvió el compuesto A22 (7.95 g, 20 mmoles) en metanol (15 ml) y se trató con HCl (25 ml, 4 M en dioxano, 100 mmoles). Luego de agitarse durante 3 horas a ta, se eliminó el solvente para dar un producto bruto amarillo. El producto bruto se tomó en metanol (100 ml), se trató con trietilamina (10 ml), la solución se concentró bajo presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía flash en columna, eluyendo con metanol 4.5% (conteniendo amoníaco) en diclorometano. Se aisló el producto deseado A23 (4.8 g, 81 %).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22 Se cargó un balón con A23 (4.8 g, 16 mmoles), N-Boc-4-piperidona (9.61 g, 48 mmoles), y diclorometano (60 ml) y se agitó la solución resultante a ta durante 30 minutos. Se agregó lentamente el agente reductor NaBH(OAc)3 (10.2 g, 48 mmoles) con agitación. La suspensión resultante se agito a ta durante 1 hora, luego se diluyó con dielorometano (40 ml), yse agito a ta durante 18 horas Se agrego una solución acuosa de bicarbonato de sodio 1 0 M y se agito la mezcla a ta durante 2 horas Se separó la mezcla y se extrajo la solución acuosa con dielorometano (2 x 500 ml) Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol 1 5% (conteniendo hidroxido de amonio 10%) en dielorometano como eluyente para dar A24 como un solido amarillo pálido (6 50 g, 85%) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 Se cargó un balón con A24 (4 83 g, 10 mmoles), ácido metilborónico (Aldrich, 1 8 g, 30 mmoles), carbonato de potasio (Aldrich, 6 9 g, 50 mmoles), y DMF (30 ml) La suspensión resultante se desgasificó durante 30 minutos vía burbujeo de nitrógeno previo a la adición de d?clorob?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o(ll) (Aldrich, 351 mg, 0 5 mmoles) La mezcla de reacción se mantuvo a 100°C durante 3 horas con agitación, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró El filtrado se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (3 X 150 ml), y salmuera (150 ml) La fase orgánica se seco sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto A25 como un sólido marrón claro (4 16 g), que se usó subsecuentemente sin purificación adicional EJEMPLO DE PREPARACIÓN 24 Se agito el producto bruto A25 (4 2 g) con una solución de cloruro de hidrógeno (10 ml, 4 M en 1 ,4-d?oxano) en metanol (10 ml) a ta durante 18 horas La evaporación del solvente dio un sólido marrón claro (4 6 g), una porción del cual (2 0 g) se suspendió en DMF (10 ml) Se agregaron secuencialmente tpetilamina (3 5 ml, 2 5 g, 25 mmoles), 2-am?no-6-cloronicotinato de litio (1 09 g, 6 12 mmoles, preparación a continuación), y HATU (2 25 g, 5 92 mmoles), y se agitó la mezcla hasta el día siguiente a ta La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrato con EtOAc (2 x 200 ml) Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol 2% (conteniendo hidróxido de amonio 10%) en dielorometano como eluyente para proveer el éster intermediario como un sólido amarillo pálido (1 0 g) Éste se disolvió en MeOH 10 ml, se agregó ciclopropilamina (2 68 ml) y se agitó a 80°C en un tubo durante 4 dias El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando metanol 2% (conteniendo hidróxido de amonio 10%) para dar A26 como un sólido amarillo pálido (810 g, 27%) 2-Amino-5-cloronicotinato de litio Se enfrió a 0°C una solución de ácido 2,5-dicloronicotinico (20.2 g, 0.105 mol) en metanol (500 ml) y se agregó durante -30 minutos cloruro de tionilo puro (38 ml, 63 g, 0.525 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se retiró el baño refrigerante, se permitió a la temperatura de reacción calentarse a ta, y se permitió a la reacción agitarse por 2 días adicionales a temperatura ambiente. El solvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo blancuzco. El residuo se disolvió en Et2O (-500 ml) y la solución resultante se lavó sucesivamente con una solución saturada de NaHC03 acuoso (-300 ml), agua (-300 ml), y salmuera (-300 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO anhidro y se filtró. La eliminación del solvente a presión reducida dio 2,5-dicloronicotinato de metilo (21 .0 g, 97%) como un sólido blanco. En duplicado, sobre idénticas escalas en dos vasos de presión, se disolvió 2,5-dicloronicotinato de metilo (4 5 g, 22 mmoles) en una solución de amoníaco (250 ml, 0.5 M en 1 ,4-dioxano; 0.125 mol). Los vasos de presión se sellaron y calentaron a (85 ± 5)°C durante 9 dias. Se permitió a ambas mezclas de reacción enfriarse a temperatura ambiente, luego combinarse y concentrarse bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La disolución del sólido en acetona-MeOH (-500 ml) 1 : 1 , seguido de la absorción sobre gel de sílice (25 g) y posterior purificación mediante cromatografía flash en columna (hexano-CH2CI2-Et2O 25: 10: 1 ), dio 6.08 g (75%) de 2-amino-5-cloronicotinato de metilo. Se agregó en una porción una solución de LÍOH?2O (1.38 g, 33 mmoles) en agua (33 ml) a una suspensión de 2-amino-5-cloronicotinato de metilo (6.08 g, 27 mmoles) en MeOH (1 10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 24 horas, y gradualmente se tornó homogénea. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, y luego de secar el sólido blanco resultante bajo aspiración (<1 mmHg) a peso constante, 5.51 g (95%) se obtuvo 2-amino-5-cloronicotinato de litio.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos inventivos pueden fácilmente evaluarse para determinar actividad en los receptores CXCR3 mediante métodos conocidos, tales como, por ejemplo, Desarrollo del Ensayo de Unión a CXCR3 Humano (N-delta 4).
Clonación y expresión de CXCR3 humano (N-delta 4) Se clonó el ADN que codifica el CXCR3 humano mediante PCR utilizando ADN genómico humano (Promega, Madison, Wl) como molde Los cebadores de PCR se diseñaron tomando como base la secuencia publicada del receptor GPR9 huérfano humano (1 ) con sitios de restricción incorporados, secuencia de consenso Kozak, líder CDd y etiqueta Flag Se subclonó el producto de PCR en el vector pME18Sneo de expresión de mamíferos, un derivado del vector de expresión SR-alfa (denominado pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4) Se transfectaron células de ratón pro-B Ba/F3 IL-3-depend?entes mediante electroporación en 0 4 ml de PBS de Dulbecco que contenía 4 X 106 células con 20 µg de plásmido de ADN pME18Sneo-hCXCR3 (N-delta 4) Las células se sometieron a pulsos de 400 Volts, 100 OHMs, 960 µFd Las células transfectadas se sometieron a selección con 1 mg/ml de G418 (Life Technologies, Gaithersburg, MD) Los clones Ba/F3 resistentes a G418 se monitorearon para determinar la expresión de CXCR3 por unión específica de [125l] IP-10 (NEN Life Science Products, Boston, MA) Preparación de membranas con Ba/F3-hCXCR3 (N-delta 4) Se peletizaron células Ba/F3 que expresan CXCR3 humano (N-delta 4) y se resuspendieron en el regulador de pH de lisis que contenía HEPES 10 mM, pH 7 5 e inhibidores de proteasas Complete® (1 comprimido por cada 100 ml) (Boehpnger Mannheim, Indianapolis, IN) a una densidad celular de 20 x 106 células por ml Luego de 5 minutos de incubación sobre hielo, se transfirieron las células a una bomba de disrupción celular 4639 (Parr Instrument, Molme, IL) y se aplicaron con 10342 kPa (1 500 psi) de nitrógeno durante 30 minutos sobre hielo Se eliminaron los residuos celulares grandes mediante centrifugación a 1000 x g La membrana celular en el sobrenadante se sedimentó a 100000 x g La membrana se resuspendió en el regulador de pH de hsis suplementado con sacarosa 10% y se conservó a -80°C La concentración total de proteína de la membrana se determinó mediante el método BCA de Pierce (Rockford, IL) Ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de CXCR3 Humano (N-delta 4) Para cada punto del ensayo, se preincubaron 2 µg de membrana durante 1 hora con 300 µg de perlas de SPA cubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA) (Amersham, Arlington Heights, IL) en el regulador de pH de unión (HEPES 50 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 5 mM, NaCI 125 mM, NaN3 0 002%, BSA 1 0%) a temperatura ambiente Las perlas se agitaron, se lavaron una vez, se resuspendieron en el regulador de pH de unión y se transfirieron a una Isoplaca de 96 pocilos (Wallac, Gaithersburg, MD) Se agregaron 25 pM de [1 5l] IP-10 con compuestos de prueba en una serie de titulación para iniciar la reacción Luego de 3 horas de reacción a temperatura ambiente, la cantidad de [125l] IP-10 unida a las perlas de SPA se determinó con un contador Wallac Microbeta 1450 Los valores de Ki para los diversos compuestos que sirven de ejemplo de la presente invención se dan en el Cuadro 1 mencionada anteriormente A partir de estos valores, será evidente para las personas con experiencia en la técnica que los compuestos de la invención tienen excelente utilidad como antagonistas de CXCR3 Aunque la presente invención ha sido descrita en conjunción con las modalidades específicas expuestas con anterioridad, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes para aquellas personas con experiencia en la técnica Todas las mencionadas alternativas, modificaciones y variaciones deben quedar comprendidas dentro del espíritu y alcance de la presente invención

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 Un compuesto que tiene la estructura general expuesta en la Formula 1 o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres del mismo donde X es N, O, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo-, heteroaplo, heterocic lo o heterociclenilo, D es un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, aplo, heteroaplo, heterociclenilo o heterocic lo de cinco a nueve miembros donde dicho aplo excluye fenilo y dicho anillo heteroaplo, heterociclenilo y heterocic lo tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente de O, S y N como átomos anulares, además donde dicho anillo D es no sustituido o se sustituye en forma opcional con 1 a 5 partes R20 seleccionadas en forma independiente, R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alquenllo, carbonilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo-, hidroxicicloalquilo, cicloalquenilo, alquilaplo, aplalquilo, aplo, amino, alquilamino, amidinilo, alquilamidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N=CH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -C(=S)N(H)alqu?lo, -N(H)-S(O)2-alqu?lo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(0)2alqu?lo, -S(0)2N(H)alqu?lo, -S(O)2N(alqu?l)2, -S(O)2ar?lo, -C(=S)N(H)c?cloalqu?lo, -C(=0)N(H)NH2, -C(=O)alqu?lo, -heteroaplo, heterociclilo, y heterociclenilo, o alternativamente cuando X es N, el N tomado junto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroaplo o -N=C(NH2)2, las partes R3 y R6 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilaplo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R30)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31 , las partes R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilaplo, heteroaplo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N(H)S(O)2alqu?lo y -N(H)C(=O)N(H)alqu?lo, o alternativamente R7 y R8 tomados juntos son =0, =S, =NH, =N(alqu?lo), =N(Oalqu?lo), =N(OH) o cicloalquilo, las partes R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, anlo, heteroaplo, heterociclenilo, heterocic lo, alquilaplo, aplalquilo, -C02H, hidroxialquilo, - C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 -(CH2)qNHR31 (CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, =O, y -C(=0)R31, las partes R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, aplo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, alquilaplo, aplalquilo, hidroxialquilo, carboxamida, CO2H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31 , -(CH2)qNHR31 -(CH2)qN(R31)2, -OR30, halógeno, = O, y -C(=0)R31, R12 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -CN, -C(=O)N(R30)2, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31 -(CH2)qN(R31)2,y -S(02)R31, las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilaplo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroaplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, aplo, aroílo, aploxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidmilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, tpfluormetilo, tpfluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 ,-(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNHS02R31 , -(CH2)qSO2NHR31, -alqu?n?lC(R31)2OR31 , -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, C(=NOR3 )N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), - N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2 -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OS?(R30)3, o alternativamente se vinculan juntos dos partes R20 para formar un anillo arito, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroaplo de cinco o seis miembros donde dicho anillo aplo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, o heteroaplo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye en forma opcional con 0-4 partes R21 , las partes R2 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilaplo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroaplo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, aplo, aroílo, aploxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, tpfluormetoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31 , -(CH2)qNSO2R31 , -(CH2)qSO2NHR31 , -alqu?n?lC(R31)2OR31 , -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2 -SO2(R31), -OSO2(R31), y -OS?(R30)3, Y se selecciona del grupo que consiste en -(CR13R13)r-, -CHR13C(=O)-, -(CHR13)rO-, -(CHR13)r N(R30)-, -C(=0)-, -C(=NR30)-, -C(=N-OR30)-, -CH(C(=0)NHR30)-, CH-heteroaril-, -C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-, -(CHR13)rC(=O)- y -(CHR13)rN(H)C(=0)-; o alternativamente Y es cicloalquilo, heterociclenilo, o heterocichlo donde el cicloalquilo, heterociclenilo, o heterociclilo se fusiona con el anillo D, las partes R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilaplo, cicloalquilo, alcoxi, aplo, heteroaplo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -(CHR30)qOH, -(CHR30)qOR31, -(CHR30)qNH2, -(CHR30)qNHR31 , -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31 , -(CH2)qS02NHR31 , -NH2, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -OH, OR30 , -SO2N(R30)2, y -S02(R31), las partes R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilaplo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, CN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalqu?lo, -(CH2)qOalqu?lar?lo, -(CH2)qOaplo, -(CH2)qOaralqu?lo, -(CH2)qOc?cloalqu?lo, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHalqu?lo, -(CH2)qN(alqu?l)2, -(CH2)qNHalqu?lar?lo, -(CH2)qNHar?lo, -(CH2)qNHaralqu?lo, -(CH2)qNHc?cloalqu?lo, -(CH2)qC(=0)NHalqu?lo, -(CH2)qC(=0)N(alqu?l)2, -(CH2)qC(=0)NHalqu?lar?lo, -(CH2)qC(=0)NHaplo, -(CH2)qC(=0)NHaralqu?lo, -(CH2)qC(=0)NHc?cloalqu?lo, -(CH2)qS02alqu?lo, -(CH2)qS02alqu?laplo, -(CH2)qS02aplo, -(CH2)qS02aratqu?lo, -(CH2)qS02c?cloalqu?lo, -(CH2)qNS02alqu?lo, -(CH2)qNS02alqu?tar?lo, (CH2)qNS02ar?lo, -(CH2)qNS02aralqu?to, -(CH2)qNSO2c?cloalqu?lo, (CH2)qS02NHalqu?lo, -(CH2)qS02NHalqu?lar?lo, -(CH2)qS02NHaplo, (CH2)qS02NHaralqu?lo, -(CH2)qS02NHc?ctoalqu?lo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroaplo, las partes R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilaplo, aplo, aralquilo, cicloalquilo, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalqu?lo, -(CH2)qOalqu?lar?lo, - (CH2)qOar?lo, -(CH2)qOaralqu?lo, -(CH2)qOc?cloalqu?lo, -(CH2)qNH2, (CH2)qNHalqu?lo, -(CH2)qN(alqu?lo)2, -(CH2)qNHalqu?laplo, -(CH2)qNHar?lo, - (CH2)qNHaralqu?lo, -(CH2)qNHc?cloalqu?lo, -(CH2)qC(=0)NHalqu?lo, (CH2)qC(=0)N(alqu?lo)2, -(CH2)qC(=0)NHalqu?laplo, -(CH2)qC(=0)NHar?lo, -(CH2)qC(=0)NHaralqu?lo, -(CH2)qC(=0)NHc?cloalqu?lo, -(CH2)qS02alqu?lo, -(CH2)qS02alqu?laplo, -(CH2)qSO2ar?lo, -(CH2)qS02aralqu?lo, (CH2)qS02c?cloalqu?lo, -(CH2)qNS02alqu?lo, -(CH2)qNS02alqu?lar?lo, (CH2)qNS02ar?lo, -(CH2)qNS02aralqu?lo, -(CH2)qNS02c?cloalqu?lo, (CH2)qSO2NHalqu?lo, -(CH2)qSO2NHalqu?lar?lo, -(CH2)qSO2NHaplo, (CH2)qS02NHaralqu?lo, -(CH2)qS02NHc?cloalqu?lo, heterociclenilo, heterociclilo, y heteroaplo, m es 0 a 4, n es 0 a 4, cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada uno en forma independiente de 1 a 5, y r es 1 a 4, con la condición de que no hayan dos dobles enlaces adyacentes en ningún anillo, y que cuando se sustituye un nitrógeno mediante dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo puedan opcionalmente unirse uno al otro para formar un anillo 2 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, aplo, amino, alcoxi, halógeno, hidroxi, cicloalquilo, alquilcicloalquil-, cicloalquenilo, anlalquilo, amidinilo, alquilamidimlo, carboxamido, heteroaplo, heterociclilo, heterociclenilo, urea, -S(0)2alqu?lo, -S(0)2N(H)alqu?lo, -S(O)2N(alqu?l)2, y - C(=S)N(H)c?cloalqu?lo 3. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)q0R31 , -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qSO2NHR31 , -(CH2)q-amidinilo, alquilamidinilo, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo, -ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, -ciclobutilhidroxi, ciclopentilo, y ciclopentilhidroxi; y q es un número entero de 1 a 5. 4. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, fluorofenilmetileno, trifluormetilfenilmetileno, indanilo, cianofenilmetileno, difluorfenilmetileno, bromofenilmetileno, clorofenilmetileno, -CH2CH2Ofenilo, ciclopentilo, bromoclorofenilmetileno, fluoroclorofenilmetileno, diclorofenilmetileno, fenilmetileno, -(CH2)3fenilo, -CH2CF3, metoxilfenilmetíleno, -C(CH3)2, -C(CH3)3, -C H5, -CH -ciclopropilo, -(CH2)2CH3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, - CH2CH2S02CH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo-, ciclobutilo, HO-ciclobutilo-, isoxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, aminooxadiazolilo, ¡sooxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadíazolilo sustituido, -CH2CH2OH, -CH2CH2Ofenilo, -CH2CH2C3, -NH2, -(CH2)2NH2, pirazolilo, 5-metil-isoxazolilo, -CH2C(OCH2CH3)2, -OCH3, - NHC(=0)NH2, cloropiridilo, piridilmetileno, -C(=0)NHcictopropilo, C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, -C(=O)N(H)C(CH3)3, C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(O)2(CH2)2CH3, C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH(CH3), -C(=0)N(H)NH2, C(=0)N(H)C(CH3)2, tiazolilo, -C(=0)N(CH3)2, -S(0)2CH2CF3, ciclopropilo, S(O)2CF3, -CH2CH(OCH2CH3)2, o cuando X es N, el N se toma junto con R1 y R2 a los cuales X se muestra unido y forma un -N-ciclopropilo, -N-ciclobutilo, -N-cicIohexilo o 5. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, -C2H5, difluorfenilmetileno, ciclopropilo, C3-ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxicíclobutilo, diclorofenilmetileno, -C(CH3)2, -C(CH3)3, ciclohexilmetileno, ciciohexilo, isoxazolilo, oxadíazolilo, aminooxadiazolilo, isooxazolilo sustituido, oxadiazolilo sustituido, aminooxadiazolilo sustituido, difluorfenilo, -CH2CH20H, -CH2-CH2-N(CH3))2, -C(=0)N(H)ciclopropilo, -C(=0)N(H)C2H5, -C(=0)N(H)CH2CF3, C(=0)N(H)C(CH3)2, -C(=0)N(H)C(CH3)3, -C(=S)N(H)ciclopropilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)CH3, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2, -S(0)2CH2CH3, -C(=0)CH3, -S(0)2(CH2)2CH3, -C(=0)N(H)ciclohexilo, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NH(CH3), -C(=0)N(H)NH2, tiazolilo, 6 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado ademas porque X se selecciona del grupo que consiste en N O, -CH3, -CH2-, -CH, -CH2CH3, - CH2CN, -NH2 ciclopropilo, 7 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2 -OR30 y -CF3 8 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, -F, -Cl, OCH3, OCF3 y CF3 9 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alqu?lo, y -NR30C(=O)alqu?lo 10 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en H, - NH2, -CH3, -CN y -F 1 1 El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, -(CH2)qOH, -(CH2)qOalquilo, -(CH2)qN(H)-alquilo, -(CH2)qN(H)-S(0)2alquilo, y -(CH2)qN(H)-CO-N(H)alquilo; o alternativamente R7 y R8 tomados juntos son =0, =N(OAIquilo), o =S. 12. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno en forma independiente del grupo que consiste en H, -CH3, y -OH; o alternativamente R7 y R8 tomados juntos con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran adjuntos, es 13. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 y R8 son cada uno H; o alternativamente tomados juntos con el átomo de carbono al cual R7 y R8 se muestran adjuntos, es 14. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, y carbonilo. 15. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 14, caracterizado además porque R10 se selecciona del grupo que consiste en - CH3, -CH2CH3 y -CH2CH2CH3, y m es 0 a 2. 16. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hídroxialquilo y carbonilo. 17. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizado además porque R11 es H o -CH3. 18. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo. 19. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizado además porque R12 se selecciona del grupo que consiste en H, - CH3, CN y -CH2CH3. 20. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque los átomos anulares del anillo D son independientemente C o N y se sustituyen mediante 1 a 4 partes R20 seleccionadas en forma independiente. 21. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque el anillo D es un anillo arílo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros que se sustituye mediante 1 a 4 partes R20 seleccionadas en forma independiente. 22. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquilheteroarilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralcoxi, arilo, aroílo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxialquilo, trifluormetilo, trifluormetoxi, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -alquin¡IC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)SO2N(R30)2, -OR30, OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2, -S02(R31), -OS02(R31), y -OSi(R30)3. 23. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caractepzado además porque las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31, -(CH2)qS02NHR31, - alquiniloC(R31)2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR3°, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, - NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, N(R30)C(=O)N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, y -OS02(R31). 24. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dos partes R20 se vinculan juntas para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros donde dicho anillo arilo, cicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo o heteroarilo de cinco o seis miembros se fusiona al anillo D y el anillo fusionado se sustituye en forma opcional con 0 a 4 partes. 25. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independíente del grupo que consiste en H, -CN, -CH3, -CF3, -CH2OH, -C02H, -C02CH3, -NH2, -NHCH3, -OCF3, -OH, F, Cl, Br, -C(=NOH)NH2, -OCH2CH2S(02)CH3, -C(=O)NH2, 26. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: -(CHR13)r-, -(CR13R13)r-, -C(=0)- y -CHR13C(=0)-. 27. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona del grupo que consiste en: - CH2-, - CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alqu¡lo)-. 28. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 0 a 3. 29. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 a 2. 30. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1 , 2 o 3. 31. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque r es 1 o 2. 32. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N; R1 y R2 se encuentran independientemente ausentes o presentes, si están presentes cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilarilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)qCF3, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31 , -(CH2)q-N(R31)2, -(CH2)qC(=0)NHR31 , -(CH2)qS02R31 , -(CH2)qNHS02R31, -(CH2)qS02NHR31, -(CH2)q-amidinilo, amidinilo, alquilamidinilo, ciclopropilo, CH3-ciclopropilo, ciclopropilhidroxilo, ciclobutilo, ciclobutilhidroxi, cyclopentilo, y ciclopentilhidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, -N(R30)2 -OR30 y -CF3; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, hidroxialquilo, -CN, -N(R30)2, -OR30, -N=CH-alquilo, y -NR30C(=O)alquilo; R7 y R8 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en =0, =S, =NH, =NOH, y =N(OAIquilo); R10 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, y carbonilo; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, hidroxialquilo, y carbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, -C(=O)N(R30)2 y alquilo; el anillo D es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclenilo o heterociclilo de cinco a seis miembros que se sustituye mediante 0 a 4 partes R20; las partes R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada una en forma independiente del grupo que consiste en H, alquilo, amino, halógeno, CN, CH3, CF3, OCF3, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=0)NHR31, -(CH2)qS02R31, -(CH2)qNS02R31 , -(CH2)qS02NHR31, -alquiniloC(R3 )2OR31, -C(=0)R30, -C(=0)OR30, -N(R30)2, -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, >30 >3(K >30 30? >30 .30,. N(RJU)C(=NCN)N(RJU)2, -N(RJU)C(=0)N(RJU)2, -ORJU, -OC(=0)N(RJU)2, Y se selecciona del grupo que consiste en: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH2OH)-, -C(=0)- y -CH(C02alquilo)-; m es 0 a 2; n es 0 a 2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2. 33. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la siguiente Fórmula estructural: en donde los diversos términos son los definidos en la Reivindicación 1. 34. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo. 35. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 34, caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste en: o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteres de los mismos. 36. El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada. 37. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Reivindicación 1 o 34, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 37, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la quimiocma CXCR3 39 El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o ester del mismo en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la quimiocina CXCR3 en un paciente 40 El uso que se reclama en la Reivindicación 39, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicional para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la quimiocina CXCR3, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable 41 El uso que se reclama en la Reivindicación 39, en donde el compuesto se une a un receptor de CXCR3 42 El uso que se reclama en la Reivindicación 39, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, fármacos anti-inflamatopos no esferoides, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, esferoides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de la TNF-alfa-convertasa, inhibidores de citoquinas, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos. 43. El uso que se reclama en la Reivindicación 39, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria. 44. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente. 45. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente. 46. El uso que se reclama en la Reivindicación 45, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, sulfapirídina, compuestos anti-TNF, compuestos anti-IL-12, corticosteroides, glucocorticoídes, terapias dirigidas a receptores de células T, inmunosupresores, metotrexato, azatioprina, y 6- mercaptopurinas. 47. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar o prevenir el rechazo a injertos en un paciente. 48. El uso que se reclama en la Reivindicación 47, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ciclosporina A, FK-506, FTY720, interferón beta, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y una globulina antilinfocitos. 49. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo en la elaboración de un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser adminístrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: interferón beta, acetato de glatiramer, corticosteroides, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4, FTY720, compuestos anti-IL-12, e inhibidores CB2-selectivos. 50. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la esclerosis múltiple en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser admínistrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunomida, sulfasalazina, corticosteroides, metasona-ß, interferón-ß, acetato de glatiramer, prednisona, etanercept e inflíximab. 51. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la artritis reumatoide en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: agentes anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, ciclosporina, metotrexato, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores CB2-selectivos, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoide. 52. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la soriasis en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser admínistrable de manera concurrente o secuencíal con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, ciclosporínas, metotrexato, esteroides, corticosteroides, compuestos anti-TNF-a, compuestos anti-IL, compuestos anti-IL-23, compuestos y fumaratos de vitaminas A y D. 53. El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar la inflamación oftálmica o el ojo seco en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores, ciclosponnas, metotrexato, FK506, esteroides, corticosteroides, y compuestos anti-TNF-a 54 El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, sopasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, inflamación oftálmica, lepra tuberculoide y cáncer en un paciente 55 El uso de al menos un compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo a injertos, sopasis, erupciones fijas medicamentosas, respuestas de hipersensibi dad cutánea de tipo retardado y lepra tuberculoide, inflamación oftálmica, diabetes tipe tipo I, meningitis viral y cáncer en un paciente, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera concurrente o secuencial con al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; fármacos anti-inflamatorios no esteroides; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1 ; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-a, inhibidores de MMP, corticosteroides, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores CB2- selectivos, modificadores de la respuesta biológica; agentes anti-inflamatorios y terapéuticos.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070027076A1 (en) 2003-09-09 2007-02-01 Fumapham Ag Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
WO2005101838A2 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US7776862B2 (en) * 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
CN101146793A (zh) * 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
CN101142209A (zh) * 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
US7763616B2 (en) * 2005-02-16 2010-07-27 Schering Corporation Piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
TW200714610A (en) * 2005-02-16 2007-04-16 Univ Maryland CXCR3 is a gliadin receptor
JP4873352B2 (ja) * 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
EP1937666B1 (en) * 2005-10-11 2012-02-22 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
PE20071144A1 (es) * 2006-03-21 2008-01-10 Schering Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE PIRIDINA SUSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 3 DE a-QUIMIOCINA (CXCR3)
AR061975A1 (es) * 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
JP2010513520A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
PT2653873T (pt) 2007-02-08 2022-07-26 Biogen Ma Inc Composições e utilizações para o tratamento de esclerose múltipla
JP2008222603A (ja) * 2007-03-09 2008-09-25 Institute Of Physical & Chemical Research 神経変性疾患の予防・治療剤
US8367052B2 (en) 2007-03-26 2013-02-05 General Regeneratives Holdings Inc. Methods for promoting protection and regeneration of bone marrow using CXCL9 and anti-CXCL9 antibodies
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
WO2010008739A2 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2011041154A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
JP5874124B2 (ja) 2010-06-28 2016-03-02 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 緑内障の処置に使用するための薬学的組成物
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
AU2013216354B2 (en) 2012-02-02 2017-08-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
CA2899206C (en) 2013-01-24 2019-07-09 Transderm, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
WO2015011099A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
TN2017000278A1 (en) 2015-01-15 2019-01-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
KR20190035752A (ko) 2016-08-03 2019-04-03 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 염증성 위장 질환 또는 위장 상태를 치료하기 위한 옥시메틸렌 아릴 화합물
KR101828241B1 (ko) * 2016-10-17 2018-02-13 (주)네오팜 항염용 조성물
KR101828240B1 (ko) 2016-10-17 2018-02-13 (주)네오팜 항염용 조성물
IL267869B2 (en) 2017-01-06 2023-10-01 Palvella Therapeutics Inc Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use
EP3817743A4 (en) 2018-07-02 2022-07-06 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
CN114702440A (zh) * 2022-04-26 2022-07-05 永农生物科学有限公司 一种氨氯吡啶酸的制备方法及制备的氨氯吡啶酸

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0542363A3 (en) 1991-11-14 1993-07-14 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
EP0623120A1 (en) * 1992-01-21 1994-11-09 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
US6124319A (en) 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
US20020018776A1 (en) 2000-04-14 2002-02-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating graft rejection using inhibitors of CXCR3 function
EA007538B1 (ru) 2000-12-11 2006-10-27 Туларик Инк. Антагонисты cxcr3
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
US6469002B1 (en) 2001-04-19 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
GB0203994D0 (en) 2002-02-20 2002-04-03 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US20050119174A1 (en) 2002-04-03 2005-06-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. Novel blood sugar controller and method of screening the same
US7244555B2 (en) 2002-05-14 2007-07-17 Renovak Inc Systems and methods for identifying organ transplant risk
US20050272936A1 (en) 2002-06-03 2005-12-08 Axten Jeffrey M Imidazolium cxcr3 inhibitors
AU2004249698A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as CCR-5 antagonists
CN101142209A (zh) 2005-02-16 2008-03-12 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的吡嗪基取代的哌嗪-哌啶
US7776862B2 (en) 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
US7763616B2 (en) 2005-02-16 2010-07-27 Schering Corporation Piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
JP4873352B2 (ja) 2005-02-16 2012-02-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、複素環で置換されたピペラジン
CN101146793A (zh) 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
CN101203509B (zh) 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
EP1937666B1 (en) * 2005-10-11 2012-02-22 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
PE20071144A1 (es) 2006-03-21 2008-01-10 Schering Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE PIRIDINA SUSTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 3 DE a-QUIMIOCINA (CXCR3)
AR061975A1 (es) 2006-07-14 2008-08-10 Schering Corp Compuestos de piperazina 1,4-sustituida con actividad antagonista de cxcr3, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de quimioquina cxcr3
JP2010513520A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物

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