CN108883091A - 用于治疗免疫缺陷病的方法 - Google Patents
用于治疗免疫缺陷病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108883091A CN108883091A CN201680079620.6A CN201680079620A CN108883091A CN 108883091 A CN108883091 A CN 108883091A CN 201680079620 A CN201680079620 A CN 201680079620A CN 108883091 A CN108883091 A CN 108883091A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- composition
- cxcr4
- microlitre
- method described
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗患有WHIM综合征或相关病症,例如中性粒细胞骨髓保留症的患者的方法,其中给予X4P‑001以降低CXCR4的活性。所述方法显示出人意料的效力,具有相对较低的毒性。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗免疫缺陷病的方法,特别是用于治疗疣、低丙球蛋白血症、免疫缺陷、中性粒细胞骨髓保留症(WHIM)综合征或“WHIMS”的方法。WHIMS是以嗜中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症为特征的疾病,其导致皮肤疣和生殖器疣以及反复感染。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月22日提交的美国临时专利申请第USSN 62/271,087号和2016年12月1日提交的第USSN 62/428,964号的优先权权益,其每个的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
WHIM综合征是罕见的常染色体显性免疫缺陷疾病,其导致从CXCR4的羧基末端去除10个至19个氨基酸的多点突变,CXCR4是由造血细胞和非造血细胞两者都表达的趋化因子受体[Hernandez 2003]。已知CXCR4受体的突变阻止成熟嗜中性粒细胞从骨髓正常释放至血液[Kawai 2005],这导致WHIM综合征患者的嗜中性粒细胞减少症[Dale2011]。除了嗜中性粒细胞减少症,WHIM综合征还以影响循环T细胞和B细胞的循环水平的淋巴细胞减少症为特征。[Balabanian 2012,Dotta 2011]导致低水平的免疫球蛋白。淋巴细胞减少症的准确机制仍不清楚,但可能归因于淋巴细胞正常运输的中断以及它们在骨髓和其他淋巴组织中的滞留[Ma 1999]。
通常,临床症状首先出现在幼儿时期,伴有由于低水平的白细胞和抗体而复发的细菌感染[NORD 2015]。常见的感染包括中耳炎、蜂窝组织炎、脓疱病、脓肿、细菌性肺炎、鼻窦炎、以及牙周炎。受影响的个体特别容易感染人***瘤病毒(HPV),这可以导致影响手部、脚部、脸部和躯干的泛发性疣并且常常是顽固的[NORD 2015]。粘膜疣和生殖器疣也可以生长,这些疣与***进展的风险增加有关[NORD 2015]。目前的治疗包括G-CSF和静脉注射免疫球蛋白,但这些治疗是非特异性的、昂贵、难以施用,并且仅部分有效[Kawai 2009]。
目前可用于WHIM综合征患者的治疗是不足的。对于改善这种患者的治疗结果的药剂存在明显未满足的需求。
附图说明
图1示出对SDF-1α与CXCR4+CEM-CCRF细胞结合的X4P-001抑制。
图2示出对SDF-1α刺激的Eu-GTP结合的X4P-001抑制。
图3示出对SDF-1α刺激的[35S]-GTP-γ-S结合的X4P-001抑制。
图4示出对SDF-1α诱导的钙通量的X4P-001抑制。
图5示出对SDF-1α刺激的CCRF-CEM趋化性的X4P-001抑制。
图6示出对野生型和CXCR4变体中钙通量的SDF-1α刺激。
图7示出对野生型和CXCR4变体中SDF-1α刺激的X4P-001抑制。
图8示出雄性比格犬口服施用X4P-001后的白细胞(A)、嗜中性粒细胞(B)和淋巴细胞(C)的计数。
图9示出施用X4P-001的受试人的WBC计数的剂量依赖性增加(2倍至3倍)。
具体实施方式
WHIM综合征的有效靶向治疗法,例如X4P-001,对于患者的管理是必需的。X4P-001可以口服施用,除了作为靶向治疗法之外,还使得它成为WHIM综合征患者所需的慢性治疗设置中的优秀候选者。
CXCR4受体的配体是SDF-1α,其参与许多生理过程,并在造血细胞归巢至骨髓和从骨髓释放中起核心作用[Lapidot 2002]。CXCR4的突变阻止成熟嗜中性粒细胞从骨髓正常释放到血液中[Kawai 2005]。对患有WHIM综合征的患者的骨髓检查显示大量嗜中性粒细胞具有骨髓巨噬细胞中的分叶过多的核和嗜中性粒细胞的残余。[Bohinjec 1981]。
CXCR4/SDF-1α轴线的破坏导致WHIM综合征患者的白细胞计数低,通常<1.0x 109个/L,伴有严重的嗜中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症[Dale 2011]。以下段落描述了CXCR4/SDF-1α轴破坏的机制。
CXCR4是G蛋白偶联受体,SDF-1α的参与诱导趋化因子受体的G蛋白依赖性途径的典型活化[Baggiolini 1998,Zlotnik 2000]。这些过程通过将β-抑制蛋白补充至受体而以及时方式被调节,这阻止进一步的G蛋白活化(即脱敏)并导致受体内化。与WHIM综合征相关的CXCR4突变体在SDF-1α暴露时引起受体的受损脱敏和内化,导致受体的活化被增强和延长。[Hernandez 2003,Balabanian 2005,Gulino 2004,Kawai 2005,Lagane 2008,McCormick 2009]。因为CXCR4通常调节白细胞运输并且尤其对于骨髓中的嗜中性粒细胞粘附是重要的,所以延长SDF-1α依赖性信号传导的活性是WHIM综合征中看到的中性粒细胞骨髓保留症(MKX)和嗜中性粒细胞减少症的可能原因。[McDermott 2011-a]。
X4P-001是CXCR4的小分子拮抗剂,其具有阻断突变体CXCR4的增强的信号传导活性的潜力,通过克服由突变体CXCR4引起的受损下调(受体内化)和受体功能障碍而导致循环的白细胞数量增加(McDermott 2011-b)。也已证明了X4P-001抑制可归因于WHIM综合征的最常见的CXCR4基因型形式(R334X和E343X),如与野生型CXCR4类似的程度[莫西(Mosi)2012]。
这些研究表明口服施用多达400毫克BID持续3.5天(健康志愿者)和200毫克BID持续8天至10天(健康志愿者和HIV患者)是耐受良好的,没有不良事件或临床上显著的实验室变化的模式。这些研究还表明药效学活性具有在循环的白细胞(WBC)中的剂量相关的和浓度相关的变化;以及大量的分布(VL),说明组织外显率高。
本发明人认为,X4P-001对CXCR4的拮抗作用可以为WHIMS患者以及WHIMS各个方面的患者提供显著的治疗益处,WHIMS是疣、低丙球蛋白血症(低免疫球蛋白水平)、免疫缺陷(对感染的易感性)和中性粒细胞骨髓保留症(捕获骨髓中的白细胞)的首字母缩略词。X4P-001的施用抑制SDF-1α与CXCR4和CXCR4+CEM-CCRF细胞的结合。[参见图1]。X4P-001的施用还抑制CXCR4细胞信号传导和SDF-1α诱导的钙通量。[参见图2至4]。以这种方式,X4P-001抑制SDF-1α刺激的CCRF-CEM趋化性。[参见图5]。
此外,本发明人认为,由于CXCR4靶向药物是特异性靶向的并且在正常增殖细胞群中不诱导细胞周期停滞,所以可以用相对较小的毒性实现这种结果。因此,本发明利用CXCR4抑制剂AMD11070(X4P-001)的低毒性和作用提供治疗结果的显著优点。
在本发明中,患有WHIMS,或相关综合征,的患者用X4P-001、或其医药学上可接受的盐或组合物治疗,或作为单一药剂治疗(单药疗法),或与另一种药剂,例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)),组合。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIMS的方法,其中所述方法包括向所述患者组合施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物与G-CSF、GM-CSF和/或IVIG。可以用于WHIMS治疗的其他治疗包括骨髓移植和脐带血干细胞治疗。
在一些实施例中,提供的方法包括向空腹状态的患者施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物。
在某些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIMS的方法,其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物,所述方法还包括从患者获得生物样品并测量与疾病相关的生物标志物的量的步骤。在一些实施例中,生物样品是血液样品。在某些实施例中,与疾病相关的生物标志物选自由CXCR4、SDF-1α/CXCL12;以及GRK3(G蛋白偶联受体激酶3)组成的组。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIMS的方法,其中所述方法包括向所述患者施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中,X4P-001或其医药学上可接受的盐以约25毫克/天至约150毫克/天的剂量施用。
在一些实施例中,所述患者呈现疣。
在一些实施例中,取自患者的细胞呈现CXCR4的突变形式的表达。
在一些实施例中,取自患者的细胞呈现增加的CXCR4表达。
在一些实施例中,方法还包括从患者获得生物样品并测量与疾病相关的生物标志物的量的步骤。
在一些实施例中,生物样品是血液样品。
在一些实施例中,与疾病相关的生物标志物是循环的CXCR4。
在一些实施例中,X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物每天口服施用一次。
在一些实施例中,X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物每天口服施用两次。
在一些实施例中,本发明提供了包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐-组合物的约10至20重量%;
(b)微晶纤维素-组合物的约70至85重量%;
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约5至10重量%;
(e)硬脂富马酸钠-组合物的约0.5至2重量%;以及
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.1至1.0重量%。
在一些实施例中,单位剂型是胶囊剂形式。
在一些实施例中,胶囊剂包含约25毫克的X4P-001或其医药学上可接受的盐。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIM综合征的方法,所述方法包括向患者施用所公开的单位剂型的步骤。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIM综合征的方法,所述方法包括向所述患者施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物,其量有效地增加患者中(例如在患者的血液中)的嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)和/或增加淋巴细胞绝对计数(ALC)。在一些实施例中,患者中的ANC和/或ALC增加至未患有WHIM综合征或另外的免疫缺陷的普通健康人的ANC和/或ALC的约60%、70%、80%、90%、95%或100%。在一些实施例中,患者中的ANC和/或ALC增加至具有与患者相似的年龄、体重和性别的普通健康人的ANC和/或ALC的约60%、70%、80%、90%、95%或100%。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIM综合征的方法,其包括向所述患者施用X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物,其量有效地将嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)增加到大于或等于600个/微升的水平和/或将淋巴细胞绝对计数(ALC)的量增加到大于或等于1000个/微升的水平。
在一些实施例中,在用X4P-001治疗之前,所述患者最初呈现小于600个/微升的ANC和/或小于1000个/微升的ALC。
在一些实施例中,在用X4P-001治疗之前,所述患者最初呈现小于400个/微升的ANC和/或小于650个/微升的ALC。
在一些实施例中,所公开的方法在至少85%的评估中使得ANC水平增加到至少约600个/微升、约800个/微升、约1000个/微升、约1,200个/微升,或到约为具有正常作用的免疫***的人的ANC水平。
在一些实施例中,所公开的方法导致在至少85%的评估中使得ALC增加到至少约1000个/微升、约1,200个/微升、或约1,500个/微升或到约为具有正常作用的免疫***的人的ALC水平。
在一些实施例中,所公开的方法使得患者中的保护性抗体应答疫苗的水平提高。
在一些实施例中,所公开的方法使得患者感染频率降低,例如感染减少至少50%,所述感染例如呼吸道感染。
在一些实施例中,所公开的方法使得总循环的WBC、嗜中性粒细胞和/或淋巴细胞的水平增加。在一些实施例中,WBC、嗜中性粒细胞和/或淋巴细胞的细胞计数增加到基线的至少1.4倍。在一些实施例中,WBC、嗜中性粒细胞和/或淋巴细胞的细胞计数增加到基线的至少1.8倍。在一些实施例中,WBC、嗜中性粒细胞和/或淋巴细胞的细胞计数增加到基线的至少2.9倍。在一些实施方式中,淋巴细胞的细胞计数增加到基线的至少2.9倍。在一些实施例中,嗜中性粒细胞的细胞计数增加到基线的至少2.7倍,淋巴细胞的细胞计数增加到基线的至少1.9倍。
在一些实施例中,本发明提供了用于治疗有需要的患者的WHIMS的方法,其中所述方法包括连同用于疣、HPV感染或中性粒细胞减少症的另一治疗,向所述患者施用有效量的X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物。
剂量和制剂
X4P-001是CXCR4拮抗剂,分子式为C21H27N5;分子量为349.48原子质量单位;外观是白色至淡黄色固体;溶解性:X4P-001在3.0至8.0的pH值范围内是易溶的(>100毫克/毫升),在pH 9.0时是难溶的(10.7毫克/毫升),在pH 10.0时是微溶的(2.0毫克/毫升)。X4P-001仅微溶于水;熔点是108.9°ΔC。
下文描绘了X4P-001的化学结构。
在某些实施例中,含有X4P-001的组合物以每天约10毫克至约600毫克的量口服施用。在某些实施例中,剂量组合物可以每天两次以分剂量提供,间隔大概为12小时。在其他实施例中,剂量组合物可以每天提供一次。X4P-001的终末半衰期通常被确定为约12至约24小时,或大概14.5小时。口服施用的剂量可以是约10毫克至约300毫克,每天一次或两次。在某些实施例中,可用于本发明的X4P-0001的剂量为每天约20毫克至约600毫克。在其他实施例中,可用于本发明的X4P-001的剂量可以为每天约25毫克至约200毫克,每天约25毫克至约150毫克,每天约25毫克至约100毫克,每天约25毫克至约50毫克,每天约50毫克至约150毫克,或每天约50毫克至约100毫克。
在一些实施例中,所提供的方法包括向患者施用包含X4P-001的、医药学上可接受的组合物,其中所述组合物被配制用于口服施用。在某些实施例中,组合物被配制为以片剂或胶囊剂的形式口服施用。在一些实施例中,包含X4P-001的组合物被配制为以胶囊剂的形式口服施用。
在某些实施例中,所提供的方法包括向患者施用一或多种包含10毫克至1200毫克的X4P-001活性成分的胶囊剂;以及一或多种医药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中,胶囊剂由硬明胶组成。
在某些实施例中,本发明提供了包含X4P-001或其医药学上可接受的盐、一或多种稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和润湿剂的组合物。在一些实施例中,本发明提供了组合物,其包含10毫克至1200毫克的X4P-001、或其医药学上可接受的盐、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅以及月桂醇硫酸钠。在一些实施例中,本发明提供了单位剂型,其中所述单位剂型包含组合物,其含有10至200毫克的X4P-001、或其医药学上可接受的盐、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅以及月桂醇硫酸钠。在某些实施例中,本发明提供了包含含有X4P-001或其医药学上可接受的盐的组合物的单位剂型,所述X4P-001或其医药学上可接受的盐以约10毫克、约20毫克、约25毫克、约50毫克、约75毫克、约100毫克、约150毫克、约200毫克、约250毫克、约300毫克、约400毫克、约450毫克、约500毫克、约600毫克、约700毫克、约750毫克、约800毫克、约900毫克、约1000毫克、约1100毫克、或约1200毫克的量存在。在一些实施例中,将所提供的组合物(或单位剂型)每天一次、每天两次、每天三次、或每天四次施用于患者。在一些实施例中,将所提供的组合物(或单位剂型)每天一次或每天两次施用于患者。
在一些实施例中,本发明提供了包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐-组合物的约10至30重量%;
(b)微晶纤维素-组合物的约60至80重量%;
(c)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约5至10重量%;
(d)硬脂富马酸钠-组合物的约0.5至2重量%;以及
(e)胶态二氧化硅-组合物的约0.1至1.0重量%。
在一些实施方式中,本发明提供了包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐-组合物的约14.7重量%;
(b)微晶纤维素-组合物的约78.1重量%;
(c)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约6.0重量%;
(d)硬脂富马酸钠-组合物的约1.0重量%;以及
(e)胶态二氧化硅-组合物的约0.2重量%。
在一些实施例中,本发明提供了包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐-组合物的约10至20重量%;
(b)微晶纤维素-组合物的约25至40重量%;
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约35至55重量%;
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约4至15重量%;
(e)硬脂富马酸钠-组合物的约0.3至2重量%;
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.1至1.5重量%;以及
(g)月桂醇硫酸钠-组合物的约0.1至1.5重量%。
在一些实施例中,本发明提供了包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐-组合物的约12.85重量%;
(b)微晶纤维素-组合物的约31.92重量%;
(c)磷酸氢钙二水合物-组合物的约44.4重量%;
(d)交联羧甲基纤维素钠-组合物的约8.33重量%;
(e)硬脂富马酸钠-组合物的约1.38重量%;
(f)胶态二氧化硅-组合物的约0.42重量%;以及
(g)月桂醇硫酸钠-组合物的约0.7重量%。
由于可能希望施用活性化合物的组合,例如,出于治疗特定疾病或病情的目的,在本发明的范围内的是,两种或更多种药物组合物,其中至少一种包含根据本发明的化合物,可以方便地组合成适用于组合物共同施用的试剂盒形式。因此,本发明的试剂盒包括两种或更多种单独的药物组合物,其中至少一种含有本发明的化合物,以及用于单独保留所述组合物的装置,例如容器、分体式瓶子或分体式箔片包装。这种试剂盒的实施例是用于包装片剂、胶囊剂等常见泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型(例如口服剂型和肠道外剂型),以不同剂量间隔施用单独的组合物,或者相互滴定单独的组合物。为了有助于依从性,试剂盒通常包括用于施用的说明书,并且可以提供有记忆辅助物。
下文的实施例更详细地说明本发明。给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。然而,本发明不限于示例性实施例的范围,其仅旨在举例说明本发明的单一方面,并且功能上等效的方法在本发明的范围内。实际上,根据前文的描述和附图,除了本文所述的那些之外,本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得明显。这种修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
说明书中引用的每篇文献的内容通过引入以整体并入本文。
范例
实施例1:X4P-001对CXCR4作用的非临床评价:
体外药理学
广泛研究了X4P-001(正式名称为AMD11070)的体外药理学并且报道了结果[莫西2012]。下文提供的是来自莫西2012文献出版物的相关信息。SDF-1α同种型用于下文描述的实验。
X4P-001抑制SDF-1α与CXCR4结合
在异源性竞争结合测定中,X4P-001被显示为抑制[125I]-SDF-1α与CCRF-CEM细胞(天然表达CXCR4的T类淋巴母细胞细胞系[克伦普(Crump)1997])的结合。测定的结果显示在下文的图2中。将数据拟合到单个位点结合模型,得出12.5±1.3纳摩尔的IC50。
X4P-001抑制CXCR4细胞信号传导
CXCR4是G蛋白偶联受体[Baggiolini 1998,Zlotnik 2000]。因此,可以使用GTP的不可水解的类似物(例如荧光标记的铕-GTP(Eu-GTP)或放射性标记的[35S]-GTPγS)来测量受体的活化。图3和图4中显示的结果表明,X4P-001在Eu-GTP结合和[35S]-GTPγS测定中分别抑制CXCR4活化,IC50值分别为39.8±2.5纳摩尔/升和19.0±4.1纳摩尔/升。
在G蛋白偶联受体活化时,触发细胞内信号传导途径,导致钙从细胞内储存中释放。该钙通量可以使用钙螯合分子Fluo-4来测定,Fluo-4在结合钙时发荧光。X4P-001能够在CCRF-CEM细胞中抑制SDF-1α(2.5纳摩尔/升SDF-1α)介导的钙通量,IC50为9.0±2.0纳摩尔/升。结果示于图5中。
所有趋化因子的关键特性是它们诱导对趋化因子浓度梯度的趋化性应答。如图6所示,X4P-001能够抑制SDF-1α介导的CCRF-CEM细胞的趋化性,IC50为19.0±4.0纳摩尔/升。
上文的体外结果总结示于下文的表1中:
表1:与不同生物反应相关的X4P-001体外浓度(IC50)
应答 | IC50(纳摩尔/升)a |
配体结合 | 12.5±1.3 |
Eu-GTP | 39.8±2.5 |
[35S]-GTP | 19.0±4.1 |
钙通量 | 9.0±2.0 |
趋化性 | 19.0±4.0 |
平均IC50 | 21.5 |
a=结果表示为平均值±SE
X4P-001对CX4的选择性
为了证明X4P-001对CXCR4的特异性,在针对一组趋化因子受体的钙信号传导测定中以及对于BLT1、白三烯B4(LTB4)受体和CXCR7的配体结合测定中进行测试。LTB4是有效的化学引诱物,其受体是G蛋白偶联受体。表2中的结果显示,在所有情况下,X4P-001针对CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7、CXCR3和LTB4的IC50>50毫摩尔/升。X4P-001在10毫摩尔/升的浓度下不抑制SDF-1α与CXCR7的结合,该浓度是在该测定中测试的最大浓度。这些数据一起表明X4P-001是CXCR4的选择性抑制剂。
为了证明X4P-001对CXCR4的特异性,在针对一组趋化因子受体的钙信号传导测定中以及对于BLT1、白三烯B4(LTB4)受体和CXCR7的配体结合测定中进行测试。LTB4是有效的化学引诱物,其受体是G蛋白偶联受体。表2中的结果显示,在所有情况下,X4P-001针对CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7、CXCR3和LTB4的IC50>50毫摩尔/升。X4P-001在10毫摩尔/升的浓度下不抑制SDF-1α与CXCR7的结合,该浓度是在该测定中测试的最大浓度。这些数据一起表明X4P-001是CXCR4的选择性抑制剂。
表2:用于IC50测定的、用X4P-001处理的细胞系的钙通量应答
X4P-001抑制CXCR4的C端变体
从治疗角度来看,CXCR4拮抗剂可以作用于CXCR4变体是很重要的。已有报道称CXCR4的羧基末端被截短的变体与WHIM综合征相关;导致19个氨基酸截短(R334X)的无义突变和10个氨基酸截短(E343X)的无义突变以及导致13个氨基酸截短(S339fs342X)的移码突变[Hernandez 2003,Kawai 2009]。克隆了R334X和E343X CXCR4变体并在犬胸腺细胞系Cf2Th中瞬时表达。选择该细胞系是由于其缺乏CXCR4的表达[Wong 2008]。将野生型CXCR4类似地亚克隆到该细胞系中用于对照研究。在对照研究中,证明了这些羧基末端被截短的变体都能够在钙通量测定中对SDF-1α作出应答,与野生型CXCR4具有类似的效力。对于CXCR4的野生型、R334X和E343X变体,SDF-1α的EC50值分别为13.6、11.3和15.3纳摩尔/升(图6)。对两种CXCR4变体评估了X4P-001对于SDF-1α介导的钙通量的抑制作用。两种变体都被抑制到与野生型CXCR4相似的程度,野生型、R334X和E343X变体的IC50值分别为3.1、8.5和4.6纳摩尔/升(图7)。
根据体外研究的讨论和结论
使用天然地表达CXCR4的CCRF-CEM细胞系[克伦普1997],显示X4P-001抑制SDF-1α配体与CXCR4的结合,IC50为12.5±1.3纳摩尔/升。X4P-001还抑制CXCR4活化和信号传导,如下所示:在使用荧光Eu-GTP或放射性标记的[35S]-GTPγS结合测定的两个测定中抑制CXCR4受体的SDF-1α介导的G蛋白活化,IC50值分别为39.8±2.5纳摩尔/升和19.0±4.1纳摩尔/升,以及抑制SDF-1α介导的钙通量,IC50为9.0±2.0纳摩尔/升。X4P-001还抑制SDF-1α介导的趋化性,CXCR4介导的生理响应,IC50为19.0±4.0纳摩尔/升。此外,X4P-001分别对MIP1α、MCP-1、TARC、RANTES、MIP-3β或IP10介导的钙通量,对CCR1、CCR2b、CCR4、CCR5、CCR7和CXCR3的配体,或对SDF-1α与CXCR7结合,或对LTB4与BLT1结合具有很少的抑制作用或没有抑制作用,BLT1是替选的、介导趋化性的G蛋白偶联受体。这些数据表明X4P-001是CXCR4(而不是评价的其他趋化因子受体)的选择性抑制剂。
导致受体的胞内羧基末端截短的CXCR4的突变与罕见疾病,WHIM综合征,有关[Hernandez 2003,Kawai 2009]。评价了这些CXCR4变体中的两种,结果表明X4P-001能够抑制这些羧基末端被截短的变体中的SDF-1α介导的钙通量。这些数据还表明X4P-001通过与CXCR4胞外区的相互作用起作用。此外,从X4P-001作为WHIM综合征的潜在治疗手段的角度来说,重要的是它可以抑制CXCR4的多种变体。
此外,通过比较在钙通量测定中、在量增加的X4P-001的存在下SDF-1α的剂量/反应,显示X4P-001是CXCR4的别构抑制剂[莫西2012]。基于由非竞争性结合介导的抑制,因此抑制的程度仅取决于X4P-001的浓度并且不依赖SDF-1α配体的浓度。
体内药理学
X4P-001的主要体内药理效应是从骨髓动员白细胞(WBC)。下文总结了三项研究,其证明了从比格犬和C3W/He J小鼠的骨髓动员WBC。
在雄性比格犬中的血液学效应
三只空腹的雄性比格犬通过口服强饲以1微升/千克的体积中5、15和35毫克/千克的剂量水平(每个剂量水平1只狗)接受水溶液中的单剂量X4P-001。在多个时间点通过颈静脉直接静脉穿刺从每只动物获得血液样品(每个大概3毫升),并使用含有K3EDTA作为抗凝剂的管收集。在用药前,以及用药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、7、12和24小时获得血液样品。在自动分类分析之前,将血液样品储存在环境室温下。
在施用试验样品之日用药之前测定体重。每天至少一次以及在采血时观察动物。
血液学参数包括以下:
白细胞计数(WBC)
白细胞分类计数(绝对和相对)
●嗜中性粒细胞
●淋巴细胞
●单核细胞
●嗜酸性粒细胞
●嗜碱性粒细胞
●未染色大细胞(LUC)
●血细胞比容(HCT)
●血红蛋白(HGB)
●平均红细胞血红蛋白(MCH)
●平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)
●平均红细胞体积(MCV)
●血小板计数(PLT)
●红细胞计数(RBC)
结果
图8显示X4P-001对WBC和嗜中性粒细胞绝对计数和淋巴细胞绝对计数的作用。用药后4小时至12小时WBC增加最大。在15和35毫克/千克剂量水平,峰值升高范围为高于基线值1.8至2.9倍,在5毫克/千克剂量水平下观察到略低的升高(1.5倍)。虽然受限于小的样品量,但这些结果表明在较高的剂量水平下可以达到最大的增加。在24小时,WBC计数、嗜中性粒细胞计数和淋巴细胞计数在15和35毫克/千克剂量水平保持升高,具有返回基线的证据。没有观察到其他血液学效应。
具有14天恢复期的比格犬28天口服(胶囊剂)研究
使用X4P-001在雄性和雌性比格犬中进行28天的GLP口服(胶囊剂)毒理学研究,并且观察血液学效应,每天通过口服胶囊剂施用X4P-001两次(间隔至少7小时),持续28天。在14天恢复期后评价经处理的动物的子集。表3列出方案设计,表4列出评价时间表。
表3:狗的28天毒性研究的方案设计
表4:方案评价和时间表
评价 | 时间表 |
研究持续时间 | 第10天至第42天 |
治疗 | 第10天至28天,每天两次 |
临床观察 | 每天两次 |
食品消耗 | 每天一次 |
体重 | 每周一次 |
生命体征a | 用药前适应阶段;最终用药周;最终恢复周 |
眼科学 | 用药前以及在第4周内 |
心电图评价 | 用药前以及第4周内,首次日剂量后~1小时 |
临床病理学b | 用药前第10天,第2天;用药后,第29天(所有组),第42天(仅恢复组) |
尸体剖检c | 第29天,终止;第42天,恢复 |
a.生命体征包括心率、血压和体温。
b.临床病理学包括血液学、凝血、血清和尿检(用药前仅完成一次)
c.尸体剖检研究包括器官重量、肉眼观察和显微镜观察,包括500个细胞骨髓分类计数。
如下文的表5所示,终止时(第28天)观察嗜中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的绝对计数的增加;这些在雌性中具有更大的数量,更可能有统计学意义。这些变化被认为与X4P-001的药理效应一致。在14天恢复期(仅评价的100毫克/千克剂量组)后,所有血液学结果恢复到正常水平内。
表5:在狗的28天口服毒性研究终止时的血液学发现
abs,绝对;p<0.05,与同一性别的对照动物相比
X4P-001在小鼠中的血液学效应
进行进一步的研究以确定X4P-001是否在小鼠中动员祖细胞/干细胞。所有实验均在C3W/He J小鼠中进行。以下面描述的剂量通过单次皮下注射施用X4P-001和AMD3100/普乐沙福。通过每微升血液中的粒细胞-巨噬细胞(CFU-GM)、红系(BFU-E)和多能(CFU-GEMM)祖细胞的数量评估X4P-001的动员能力。用1个酶活性单位/微升rhu EPO、50纳克/毫升rmuSLF、5体积%美洲商陆丝***原小鼠脾细胞条件培养基(PWMSCM)和0.1毫摩尔/升氯化血红素的组合刺激祖细胞以形成体外集落。在37℃下,5%CO2,降低的(5%CO2)和加湿室中温育7天后对平板评分。
结果
在单次皮下注射后,X4P-001动员C3H/HeJ小鼠中的祖细胞。在第一个实验中(数据示于表6),小鼠接受5毫克/千克-的剂量,并且在不同时间点(0.25、0.5、1、2、6和24小时)测量循环血液中祖细胞的数量)。有核细胞动员的峰值在注射后大概1至2小时出现。CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的峰值增加分别超过对照(盐水注射)4.21倍(30分钟)、2.49至2.54倍(30至60分钟)和2.58至2.67倍(30至60分钟)。
表6:祖细胞动员的X4P-001时间过程
每组动物=3,对照组=1,总动物=21
通过在以不同剂量(1.5、2.5、5、10和20毫克/千克)注射1小时后测量血液中循环祖细胞的数量进行X4P-001剂量反应。如表7所示,用X4P-001可以动员的祖细胞的数量似乎有上限,以CFU-GM的增加倍数为例。循环血液中CFU-GM的数量剂量依赖性地增加,在5至20毫克/千克下,峰值增加倍数是对照的6.0倍至7.7倍。在10毫克/千克下,注意到BFU-E和CFU-GEMM的峰值增加倍数分别是2.3倍和3.8倍。在剂量低于5毫克/千克的X4P-001时,BFU-E和CFU-GEMM的数量的增加倍数没有统计学意义。
表7:C3H/HeJ小鼠中的剂量反应
每组的动物=3,对照组1,总动物=18
进行最终实验以比较X4P-001和AMD3100/普乐沙福的祖细胞动员能力。以5毫克/千克的剂量皮下施用两种药物,对于在单一1小时时间点的AMD3100(用AMD3100的动员峰,数据未示出)——其对比于在注射后0.25、0.5、1和2小时的X4P-001,测量循环血液中的祖细胞数量。如表8所示,比较CFU-GM、BFU-E和CFU-GEMM的增加倍数,AMD3100使得各自最大增加9.11、3.12和4.35,而用X4P-001的各个动员峰为3.56、2.84和3.21。
表8:X4P-001时间过程与ADM3100/普乐沙福(剂量5毫克/千克)相比
每组的动物=3,对照组=1,总动物=18
根据体内研究的结论
在比格犬中5、15和35毫克/千克的X4P001的单次口服剂量使得全部循环的WBC、嗜中性粒细胞和淋巴细胞的水平增加。增加在4小时一直明显,并且通常在12小时达到峰值,偶尔提前。在5毫克/千克时,所有三种细胞计数增加至基线的1.47倍。在15毫克/千克时,嗜中性粒细胞增加至1.8倍,淋巴细胞增加至2.9倍;并且在35毫克/千克时,嗜中性粒细胞至2.7倍,淋巴细胞至1.9倍。
在狗的多剂量毒性研究中,28天后的血液学效应在性质和数量上与在比格犬的单剂量研究中的发现一致。
在C3H/HeJ小鼠中,X4P-001剂量依赖性地增加循环的祖细胞的数量多达5至10毫克/千克s.c.的剂量。
实施例2:临床的:待治疗的患者:
根据本发明可以治疗的患者包括已经被诊断患有WHIMS或患有MKX的患者;以及在其CXCR4基因中呈现特征性突变的患者。可以从本发明受益的其他患者可以包括呈现以下筛选标准的个体:
中性粒细胞减少症(ANC≤400或≤600个/微升)和/或淋巴细胞减少症(ALC≤650或≤1000个/微升)-后者不是其他慢性中性粒细胞减少症的特征;
中性粒细胞减少症和慢性疣;
骨髓穿刺液的中性粒细胞骨髓保留症;
对符合上述标准的患者进行MKX基因筛查。在CXCR4中具有特征性突变的患者最可能受益于根据本发明的治疗。
因此,在患有伴有CXCR4突变的中性粒细胞骨髓保留症的患者中X4P-001的效果预期最大。另外,可以受益于根据本发明的治疗的患者包括呈现以下筛选标准的个体:
1.具有与WHIM综合征一致的基因型确认CXCR4突变;和
2.在多达14天期间采集的至少两个独立的血液样品中,ANC≤400或≤600/微升,或ALC≤650或≤1000/微升,或两者兼有。
3.有以下发现中的一个:
●骨髓穿刺液或活检显示中性粒细胞骨髓保留症
●外周WBC计数(≥2个独立样品,在没有急性感染迹象或症状的情况下获得,并
且在过去7天未接受G-CSF或GM-CSF时)显示嗜中性粒细胞绝对计数<900个/微
升和/或淋巴细胞绝对计数<1,500个/微升。
与未治疗的前6个月相比,基于6个月治疗的候选终点的实施例包括:
●住院治疗降低50%
●需要全身抗生素疗程的感染减少50%
●涉及皮肤疣的面积减少50%
●循环的嗜中性粒细胞持续增加(例如,在至少85%的评估中,ANC>600个/微升;ANC>800个/微升;ANC>1000个/微升;或ANC>1,200个/微升)
●循环的淋巴细胞持续增加(例如,在至少85%的评估中,ALC>1000个/微升;ALC>1,200个/微升;或ALC>1,500个/微升)
●达到预定义水平的保护性抗体,响应于至少2种先前施用的、而没有达到该水平的经批准的疫苗。
●由于感染导致的工作或学校缺勤天数减少50%
●循环的嗜中性粒细胞持续增加。
并非所有终点都适用于所有患者,正如所有WHIM患者不呈现相同的临床表现一样。但是,所有患者显示出至少一项临床指标和一项实验室指标。
开始对患者进行治疗,优选口服X4P-001 25毫克每天一次,25毫克每天两次、或50毫克每天一次。在毒性增加的情况下,规定减少剂量(其可以通过增加的间隔;例如每隔一天或每周两次),或在应答不足的情况下,规定增加剂量(例如,至>50毫克每天一次或更高日剂量,例如100毫克/天或150毫克/天)。
示例性的初始剂量是通过X4P-001 25毫克胶囊剂,早上在空腹状态下口服施用,午夜后没有食物或饮料(水除外)并持续至用药后2小时。在每日两次的剂量方案中,胶囊剂优选间隔12小时口服施用。
实施例3:临床治疗方案
WHIM综合征患者的用药方案:
以每天25毫克或50毫克的确定剂量口服施用X4P-001。就用药时间表和在临近用药时间与食物或饮料有关的要求,向患者提供指导。
用药时间表。第一个日剂量在早上服用。对于两次每日用药,服药应该间隔12小时。用药应该在每天相同的时间±2小时。
与食物有关的限制。吸收受食物影响,向患者提供如下指导:
对于早晨用药:
-午夜后直至用药时间,没有食物或饮料(水除外)
-用药后2小时内没有食物或饮料(水除外)。
适当时可以由临床医师调整X4P-001的用药。根据临床医师的判断,X4P-001的剂量可能降低。如果接受X4P-001的患者经历等级>2的不良事件,则根据临床医师的判断可能降低X4P-001的剂量。如果患者成功完成了前2周到4周的治疗,即没有经历任何大于2级的不良事件,则X4P-001的日剂量的增加可以与临床医师的判断一致。
WHIM综合征患者的替选用药方案
测量患者的初始嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)(中性细胞减少症)(ANC<400或<600个/微升)和/或淋巴细胞绝对计数(ALC)(淋巴细胞减少症)(ALC<650或<1000个/微升)。[注-后者不是其他慢性中性粒细胞减少症的特征]。如果患者显示出ANC低于400或低于600个/微升;和/或ALC仍低于650或低于1000个/微升,则开始用X4P-001治疗。开始对患者进行治疗,X4P-001 25毫克口服每天一次,25毫克口服每天两次,或50毫克口服每天一次。在毒性的情况下,规定了减少剂量(其可以通过增加间隔,例如每隔一天或每周两次)或停止施用,或者在应答不足的情况下,规定了增加剂量(例如,至每天>50毫克或更高日剂量)。
对ANC和ALC进行监测,每月一次、或优选每两周一次。如果达到ANC>400或>600个/微升;和/或ALC>650或>1000个/微升,患者将继续执行初始的日剂量方案。如果ANC仍低于400或低于600个/微升;和/或ALC仍低于650或低于1000个/微升,并且患者没有呈现严重不良反应,患者的剂量将增加到每天25毫克或50毫克[或每天口服25毫克两次;间隔12小时]。
对每天服用增加的剂量50毫克/微升的患者将继续监测,每月一次、或优选每两周一次。如果ANC≥400或≥600个/微升;达到ALC≥650或≥1000个/微升(无严重不良反应),患者将继续执行增加的剂量方案。如果ANC仍低于400或低于600个/微升;和/或ALC仍低于650或低于1000个/微升,(并且患者没有呈现严重不良反应),患者的剂量将进一步增加到每天额外的25毫克或50毫克。
可以重复增加日剂量方案的上述过程,直至患者达到ANC≥400或≥600个/微升;和/或ALC≥650或≥1000个/微升(无严重不良反应);或直至以最大耐受日剂量治疗患者。
替选地,相对于400或600个/微升和650或≥1000个/微升的预先规定的临床上有意义的阈值,将ANC和ALC分析为曲线下面积(AUC)。24小时的AUC将使用梯形法计算,高于阈值的面积为正值,低于阈值的面积为负值。对AUCANC<2000细胞·小时/微升或AUCALC<5000细胞·小时/微升的患者进行每月或每两周一次的评价,将使X4P-001日剂量增加25毫克或50毫克,增量直至150毫克QD的最大剂量。由于WHIM患者的ANC和ALC受到急性感染的显著影响,单独或用抗生素、G-CSF或IVIG治疗,因此对急性感染患者应该延迟或停止AUC监测,直至这种患者保持无发热至少2周。
如果患者在任何时候经历不良反应,规定减少剂量(即,较低剂量和/或增加施用药物之间的间隔),或停止施用。此外,主治医师可以使用他或她的专业判断和裁量来确定起始剂量,以及如何最好地为任何个体患者滴定适当剂量的X4P-001。
下文的表9中示出了可以使用的X4P-001 25毫克胶囊剂的示例性组成。
表9:示例性X4P-001 25毫克胶囊剂的定量组成
组分 | 参考标准 | 功能 | 量(毫克/胶囊剂) | 重量% |
X4P-001 | 内部 | 活性成分 | 25.0 | 14.7 |
微晶纤维素 | NF | 稀释剂 | 132.7 | 78.1 |
交联羧甲基纤维素钠 | NF | 崩解剂 | 10.2 | 6.0 |
硬脂富马酸钠 | NF | 润滑剂 | 1.7 | 1.0 |
胶态二氧化硅 | USP | 助流剂 | 0.4 | 0.2 |
总计 | 170.0 | 100.0 | ||
硬明胶胶囊剂,尺寸1 | USP | 包装 | NA | NA |
实施例4:治疗效果评估
循环的白细胞
分析全血样品:
通过标准实验室方法的CBC和白细胞绝对分类计数,包括WBC计数,包括淋巴细胞、嗜中性粒细胞和CD34+细胞的绝对数量。达到ANC>1,500个/微升;ALC>900个/微升的患者的数量和百分比。来自每个受试者的治疗前基线的血液嗜中性粒细胞计数的绝对增长数,包括在给药后数小时内观察到的最大值;以及在稳定的药物施用方案中观察到的最大初始剂量。这些结果与来自施用X4P-001的健康成年人的数据比较。
通过流式细胞术的外周血单核细胞(PBMC)亚群示于下面的表10中。
表10:循环的淋巴细胞和单核细胞的候选亚类
免疫球蛋白和特异性抗体
分析血清样品的总IgG、IgG亚类、IgA以及IgM的水平,以及选择的特异性抗体对常见疫苗抗原的水平(表11)。
表11:在初始施用的年龄范围引起保护性抗体的常见疫苗
检查了以下参数:
●IgG、IgA和IgM的水平增加
对于经批准的微生物疫苗具有特异性抗体的亚保护效价的患者,临床医师和患者可以决定重新接种疫苗,并分析疫苗接种后保护性效价的发展。
骨髓穿刺液
骨髓穿刺液是在治疗4周和20周后,在筛选时从同意的患者中获得的。穿刺液由不知情的血液病理学家检查,并对细胞和中性粒细胞骨髓保留症分级。如果有足够的材料可用,则分析样品中的嗜中性粒细胞凋亡和淋巴细胞亚群的标志物。
检查了以下参数:
●细胞过多减少
●凋亡的WBC比例降低
临床评估
疣。通过照片和/或记录病变位置、数量和大小来监测疣。
感染。每天量取两次体温,检查导致发烧、促使医师拜访、需要抗生素、或与住院有关的感染的迹象或症状并与治疗前一年比较。
药代动力学评估
如果期望,可以进行血液样品的X4P-001血浆水平的药代动力学评估。按照预定时间采集血液样品。使用具有MS/MS检测的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)分析样品的X4P-001浓度。该生物分析方法在血浆中的经验证范围为30纳克/毫升至3,000纳克/毫升。
药代动力学(PK)和药效动力学(PD)。为了评价用X4P-001的疗法的药代动力学性质(X4P-001的水平),如下在A部分的所有患者中获得PK样品
●第1天:用药前;在用药后30、60、90分钟(每个±10%)和2、3、4小时(每个±15分钟)
●第5周拜访:用药前;在用药后30、60、90分钟(每个±10%)和2、3、4、8小时(每个±15分钟)
●第9周和第13周拜访:用药前。
拜访安排在当天早些时候,并且指导患者空腹到诊所并且没有服用他们早晨剂量的X4P-001。
使用AUC、C最大和C最小的描述性统计,在前一周通过患者和剂量方案分析PK。
如果结果表明(a)持续积累超过第5周或(b)特定PK参数与不良反应相关,则可以增加额外的取样日。
在第1天和第5周拜访时同时采集PD样品与预定的PK样品(参见上文)用于:
●白细胞(WBC)总计数
●循环CD34+阳性细胞计数
●评估可以包括通过流式细胞术分析PBMC亚群的样品。
如果样品产量允许,可以分析其他研究性免疫调节子集(见表11)。
当然,主治医师可以应用他或她的专业判断和裁量以及任何确定的护理标准,在确定任何个体患者的治疗方案时应该使用什么评估参数(例如ANC和ALC的期望水平)。
参考文献
Baggiolini;1998.趋化因子和白细胞迁移。(Chemokines and leukocytetraffic.)《自然(Nature)》392:565-568.
Balabanian等人2005.有不同遗传异常的WHIM综合征归因于CXCR4到CXCL12的脱敏受损。(WHIM syndromes with different genetic anomalies are accounted for byimpaired CXCR4 desensitization to CXCL12.)《血液(Blood)》105:2449-2457.
Balabanian等人2012.CXCR4的适当脱敏对于小鼠的淋巴细胞发育和外周区室化是必要的。(Proper desensitization of CXCR4 is required for lymphocytedevelopment and peripherial compartmentalization in mice.)《血液(Blood)》119:5722-5730.
Beaussant-Cohen等人;来自法国严重慢性中性粒细胞减少症登记信息的,对患有WHIM综合征的一个8患者组的说明和成果。(Description and outcome of a cohort of 8patients with WHIM syndrome from the French Severe Chronic NeutropeniaRegistry.)《Orphanet网罕见病期刊(Orphanet J Rare Dis.)》2012;7:71.
Bohinjec,1981.中性粒细胞骨髓保留症:两位兄弟姐妹中伴有增生性骨髓和过多分叶的中性粒细胞的慢性嗜中性粒细胞减少症。(Myelokathexis:chronic neutropeniawith hyperplastic bone marrow and hypersegmented neutrophils in twosiblings.)《血液(Blood)》42:191-196.
Broxmeyer.被圆满处理的WHIM。(A WHIM satisfactorily addressed.)《血液(Blood)》2014;123:2286-8.
Cao等人;健康志愿者中低剂量利托那韦对CXCR4拮抗剂AMD070的药代动力学的影响。(Effect of Low-Dose Ritonavir on the Pharmacokinetics of the CXCR4Antagonist AMD070 in Healthy Volunteers.)《抗菌剂与化疗(Antimicrob AgentsChemother.)》.2008;52:1630-1634.
克伦普等人1997.基质细胞衍生因子-1的功能活性的溶液结构和基础;HIV-1的结合和抑制的CXCR4活化的分解。(Solution structure and basis for functionalactivity of stromal cell derived factor-1;dissociation of CXCR4 activationfrom binding and inhibition of HIV-1.)《欧洲分子生物学组织期刊(EMBO J.)》.16:6996-7007.
Dale等人CXCR4拮抗剂普乐沙福是对中性粒细胞骨髓保留症,WHIM综合征,的潜在疗法。(The CXCR4 antagonist plerixafor is a potential therapy formyelokathexis,WHIM syndrome.)《血液(Blood)》2011;118:4963-4966.
Dale等人严重慢性中性粒细胞减少症的国际登记信息:10年的跟踪报道。(TheSevere Chronic Neutropenia International Registry:10-Year Follow-up Report.)《支持性癌症治疗(Support Cancer Ther.)》2006;3:220-31.
Doranz 1997.趋化因子受体作为融合辅因子用于人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)。(Chemokine receptors as fusion cofactors for human immunodeficiency virustype 1(HIV-1).)《免疫学研究(Immunol Res.)》16:15-28.
Dotta,2011.疣、低丙球蛋白血症、免疫缺陷和中性粒细胞骨髓保留症(WHIM)综合征的临床和遗传特征。(Clinical and genetic features of warts,hypogammaglobulinemia,infections and myelokathexis(WHIM)syndrome.)《当今分子医药(Current Molecular Medicine)》;11:317-325.
Galsky等人2014.LY2510924,一种CXCR4肽拮抗剂,在晚期癌症患者中的I期临床试验A Phase I Trial of LY2510924,a CXCR4 Peptide Antagonist,in Patients withAdvanced Cancer.《临床癌症研究(Clin Cancer Res.)》.doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-2686.
Gulino等人2004.在患有疣、低丙球蛋白血症、免疫缺陷和中性粒细胞骨髓保留症(WHIM)综合征的患者中白血球对CXCL12的响应被改变。(Altered leukocyte response toCXCL12in patients with warts hypogammaglobulinemia,infections,myelokathexis(WHIM)syndrome.)《血液(Blood)》104:444-452.
Hendrix等人2004.AMD3100,一种选择性受体抑制剂,在HIV-1感染中的安全性、药代动力学和抗病毒活性。(Safety,Pharmacokinetics,and Antiviral Activity ofAMD3100,a Selective CXCR4 Receptor Inhibitor,in HIV-1 Infection.)《获得性免疫缺陷综合征期刊(J Acquir Immune Defic Syndr.)》37:1253-1262。
Hernandez等人趋化因子受体基因CXCR4中的突变与WHIM综合征,一种联合免疫缺陷,相关。(Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated withWHIM syndrome,a combined immunodeficiency disease.)《自然遗传学(NatureGenetics)》2003;34:70-74.
Kawai等人2005.减少导致WHIM综合征的、羧基末端被截短的CXCR4的活化的增强功能。(Enhanced function with decreased internalization of carboxy-terminustruncated CXCR4 responsible for WHIM syndrome.)《实验血液学(Exp Hematol.)》33:460-468.
Kawai和Malech;2009.WHIM综合征:先天性免疫缺陷疾病。(WHIM syndrome:congenital immune deficiency disease.)《当今血液学评价(Curr Opin Hematol.)》16:20-26.
Kawai等人;在嫁接有用C末端被截短的CXCR4转换的健康人类干细胞的NOD/SCID小鼠异种器官移植模型中再现的WHIM综合征。(WHIM syndrome myelokathexisreproduced in the NOD/SCID mouse xenotransplant model engrafted with healthyhuman stem cells transduced with C-terminus-truncated CXCR4.)《血液(Blood)》2007;109:78-84.电子出版物2006年8月31日.
Lagane等人.2008.CXCR4二聚和β抑制蛋白介导的信号传导致使WHIM综合征中对CXCL12的趋化性增强。(CXCR4 dimerization and beta-arrestin-mediated signalingaccount for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome.)《血液(Blood)》112:34-44.
Lapidot和Petit;2002.当前对干细胞动员的了解:趋化因子、蛋白水解酶、粘附分子、细胞因子以及基质细胞的作用。(Current understanding of stem cellmobilization:the roles of chemokines,proteolytic enzymes,adhesion molecules,cytokines,and stromal cells.)《实验血液学(Exp Hematol.)》30:973-981.
Ma.1999.趋化因子受体CXCR4对于B细胞和粒细胞前体在骨髓微环境中的保留是必要的。(The chemokine receptor CXCR4 is required for retention of B lineageand granulocytic precursors in the bone marrow microenvironment.)《免疫(Immunity)》10:463-471.
Martin等人2013年美国出生人数。(Births in the United States,2013.)《国家健康统计数据中心数据简报(National Center for Health Statistics Data Brief.)》第175号:2014年12月.
McCormick等人2009.Grk6和β抑制蛋白2的补充受损导致与WHIM综合征相关的CXCR4突变受体的内化和脱敏被延迟。(Impaired recruitment of Grk6 and beta-Arrestin2 causes delayed internalization and desensitization of a WHIMsyndrome-associated CXCR4 mutant receptor.)《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》4:e8102.
a-McDermott等人;CXCR4拮抗剂普乐沙福校正患有WHIM综合征的患者中的泛白细胞减少症。(The CXCR4 antagonist plerixafor corrects panleukopenia in patientswith WHIM syndrome.)《血液(blood)》2011;118:4957-62.
b-McDermott等人;以CXCR4拮抗剂普乐沙福对WHIM综合征进行的长期低剂量治疗的1期临床试验。(A phase 1 clinical trial of long-term,low-dose treatment ofWHIM syndrome with the CXCR4antagonist plerixafor.)《血液(blood)》2014;123:2308-16.
莫西等人.2012.AMD11070的分子药理学:一种经口服可生物利用的CXCR4 HIV进入抑制剂。(The molecular pharmacology of AMD11070:An orally bioavailable CXCR4HIV entry inhibitor.)《生化药理学(Biochem Pharmacology)》83:472-479.
Moyle等人;对利用AMD11070,一种经口服可生物利用的CXCR4旋转性HIV1型抑制剂,的活性的证明。(Proof of Activity with AMD11070,an Orally BioavailableInhibitor of CXCR4-Tropic HIV Type 1.)《临床感染性疾病(Clin Infect Dis.)》2009;48:798-805.
Nyunt等人在健康志愿者中AMD070,一种口服CXCR4拮抗剂,对CYP3A4和CYP2D6底物咪达***和氢溴酸右美沙芬颗粒的药代动力学影响。(Pharmacokinetic Effect ofAMD070,an Oral CXCR4 Antagonist,on CYP3A4and CYP2D6Substrates Midazolam andDextromethorphan in Healthy Volunteers.)《获得性免疫缺陷综合征期刊(J AcquirImmune Defic Syndr.)》2008;47:559-565.
Stone等人;在人类受试者中对口服的AMD070,一种选择性CXCR4受体抑制剂,的安全性、药代动力学和生物学活性的多剂量递增研究。(Multiple-Dose Escalation Studyof the Safety,Pharmacokinetics,and Biologic Activity of Oral AMD070,aSelective CXCR4 Receptor Inhibitor,in Human Subjects.)《抗菌剂与化疗(Antimicrob Agents Chemother.)》2007;51:2351-2358.
Ward和Dale;对严重先天性中性粒细胞减少症的遗传和分子诊断。(Genetic andmolecular diagnosis of severe congenital neutropenia.)《当今血液学评价(CurrOpin Hematol.)》2009;16:9-13.
Wong,2008.双环拉胺、单环拉胺和非环拉胺小分子CXC趋化因子受体4抑制剂的潜在的多种结合模式的比较。(Comparison of the potential multiple binding modes ofbicyclam,monocylam,and noncyclam small molecule CXC chemokine receptor4inhibitors.)《分子药理学(Mol Pharmacol.)》74:1485-1495.
Zlotnik和Yoshie 2000.趋化因子:一种新的分类体系及其在免疫中的作用。(Chemokines:a new classification system and their role in immunity.)《免疫(Immunity)》12:121-127.
Zuelzer:“中性粒细胞骨髓保留症”:一种慢性粒细胞减少症的新形式。病例报告。(“Myelokathexis”-A New Form of Chronic Granulocytopenia.Report of a case.)《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》1964,270:699-704.
研究报告
具有14天恢复期的雄性和雌性比格犬的28天口服(胶囊剂)毒性研究(A 28dayOral(Capsule)Toxicity Study in the Male and Female Beagle Dog with a 14dayRecovery)(研究CTBR77401):2003年11月.
AMD11070的药理学和毒理学:在雄性比格犬中的血液学效应。(Pharmacology&Toxicology of AMD11070:Hematological Effects in the Male Beagle Dog.)AnorMED,Inc.2003年3月18日(研究第AOM0031号).
AMD11070在小鼠中的血液学效应。(Hematological Effects of AMD11070inMice.)印第安纳大学医学院2003年3月14日(研究第AOM0033号).
ACTG(DIAIDS)方案A5210。(ACTG(DIAIDS)Protocol A5210.)未公布的数据.
互联网参考文献:
George Diaz、Virginia Gulino WHIM综合症。《Orphanet百科全书(OrphanetEncyclopedia)》2004年6月;http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-Whim.pdf
NORD(国家罕见疾病组织)2015:https://rarediseases.org/rare-diseases/ whim-syndrome
罕见病办公室:https://rarediseases.info.nih.gov/gard/9297/whim- syndrome/resources/1
Orphanet,WHIM综合征:http://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_ Exp.php?lng=EN&Expert=51636
最近更新2014年10月
美国人口普查局:http://www.census.gov/quickfacts/table/PST045214/00
最近修订2015年6月
Claims (20)
1.一种用于治疗有需要的患者中的WHIM综合征的方法,其中所述方法包含向所述患者给予有效量的X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述X4P-001或其医药学上可接受的盐以约25毫克/天到约150毫克/天的剂量给予。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述患者呈现疣。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法,其中取自所述患者的细胞呈现CXCR4的突变形式的表达。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法,其中取自所述患者的细胞呈现增加的CXCR4表达。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法,进一步包含从所述患者获得生物样品并测量与疾病相关的生物标志物的量的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述生物样品是血液样品。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述与疾病相关的生物标志物是循环的CXCR4。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法,其中所述X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物每天口服给予一次。
10.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法,其中所述X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物每天口服给予两次。
11.一种包含组合物的单位剂型,所述组合物包含:
(a)X4P-001或其医药学上可接受的盐–所述组合物的约10至20重量%;
(b)微晶纤维素–所述组合物的约70至85重量%;
(d)交联羧甲基纤维素钠–所述组合物的约5至10重量%;
(e)硬脂富马酸钠–所述组合物的约0.5至2重量%;以及
(f)胶态二氧化硅–所述组合物的约0.1至1.0重量%。
12.根据权利要求11所述的单位剂型,其呈胶囊形式。
13.根据权利要求12所述的单位剂型,其中所述胶囊包含约25毫克X4P-001或其医药学上可接受的盐。
14.一种用于治疗有需要的患者中的WHIM综合征的方法,所述方法包含向所述患者给予权利要求11所述的单位剂型的步骤。
15.一种用于治疗有需要的患者中的WHIM综合征的方法,所述方法包含向所述患者给予X4P-001或其医药学上可接受的盐或组合物,以可以有效地使嗜中性粒细胞绝对计数ANC增加到大于或等于600个/微升的水平和/或使淋巴细胞绝对计数ALC增加到大于或等于1000个/微升的水平的量。
16.根据权利要求15所述的方法,其中在用X4P-001进行治疗之前,所述患者最初呈现小于600个/微升的ANC和/或小于1000个/微升的ALC。
17.根据权利要求15所述的方法,其中在用X4P-001进行治疗之前,所述患者最初呈现小于400个/微升的ANC和/或小于650个/微升的ALC。
18.根据权利要求1至10或14至17中任一权利要求所述的方法,其中所述方法在至少85%的评估中引起ANC水平增加到至少约600个/微升。
19.根据权利要求1至10或14至18中任一权利要求所述的方法,其中所述方法在至少85%的评估中引起ALC增加到至少约1000个/微升)。
20.根据权利要求1至10或14至19中任一权利要求所述的方法,其中所述方法引起所述患者中响应疫苗的保护性抗体的水平提高。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562271087P | 2015-12-22 | 2015-12-22 | |
US62/271,087 | 2015-12-22 | ||
US201662428964P | 2016-12-01 | 2016-12-01 | |
US62/428,964 | 2016-12-01 | ||
PCT/US2016/068394 WO2017112894A1 (en) | 2015-12-22 | 2016-12-22 | Methods for treating immunodeficiency disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108883091A true CN108883091A (zh) | 2018-11-23 |
Family
ID=59091243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680079620.6A Pending CN108883091A (zh) | 2015-12-22 | 2016-12-22 | 用于治疗免疫缺陷病的方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10610527B2 (zh) |
EP (1) | EP3393468B1 (zh) |
JP (2) | JP7055380B2 (zh) |
CN (1) | CN108883091A (zh) |
CA (1) | CA3009176A1 (zh) |
DK (1) | DK3393468T3 (zh) |
ES (1) | ES2935834T3 (zh) |
HU (1) | HUE060517T2 (zh) |
PL (1) | PL3393468T3 (zh) |
PT (1) | PT3393468T (zh) |
SI (1) | SI3393468T1 (zh) |
WO (1) | WO2017112894A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3389634B1 (en) * | 2015-12-14 | 2021-10-06 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US11357742B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-14 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CN108883091A (zh) | 2015-12-22 | 2018-11-23 | X4 制药有限公司 | 用于治疗免疫缺陷病的方法 |
CA3019394A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
JP6994767B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-01-14 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
EP3808748A1 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-21 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors |
CA3027495A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
RU2758473C2 (ru) * | 2019-12-31 | 2021-10-28 | Евгений Юрьевич Дашевский | Способ выращивания растений методом проточной гидропоники и устройство для его осуществления |
WO2021183650A1 (en) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating neutropenia |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1682743A (zh) * | 1998-12-15 | 2005-10-19 | 吉里德科学公司 | 药用制剂 |
CN103596935A (zh) * | 2011-05-16 | 2014-02-19 | 建新公司 | Cxcr4拮抗剂的用途 |
WO2015030853A1 (en) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2017106328A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
Family Cites Families (110)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
US4933447A (en) | 1987-09-24 | 1990-06-12 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
US6001826A (en) | 1989-12-21 | 1999-12-14 | Anormed, Inc. | Chemical compounds |
US5021409A (en) | 1989-12-21 | 1991-06-04 | Johnson Matthey Plc | Antiviral cyclic polyamines |
GB9126677D0 (en) | 1991-12-16 | 1992-02-12 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
GB9200245D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
US5235056A (en) | 1992-04-22 | 1993-08-10 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted 1-hydroxy-2,6-diaryl-4-piperidone ketals and polymer compositions stabilized therewith |
GB9400411D0 (en) | 1994-01-11 | 1994-03-09 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
US6506770B1 (en) | 1996-06-06 | 2003-01-14 | Anormed, Inc. | Antiviral compounds |
GB9511357D0 (en) | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Johnson Matthey Plc | Improved antiviral compounds |
WO1997009976A2 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-20 | Washington University | Method of reducing neurotoxic injury with zinc chelators |
WO1997034887A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | NOVEL ASYMMETRIC SYNTHESIS OF R-α-PROPYL-PIPERONYL AMINE AND ITS ANALOGS |
AU740603B2 (en) | 1997-06-02 | 2001-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
AU8576098A (en) | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity |
ATE314347T1 (de) | 1997-09-30 | 2006-01-15 | Daiichi Seiyaku Co | Sulfonylderivate |
GB9726229D0 (en) | 1997-12-12 | 1998-02-11 | Zeneca Ltd | Resolution of chiral amines |
WO1999032100A2 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative |
US6607799B1 (en) | 1998-10-15 | 2003-08-19 | 3M Innovative Properties Company | Surgical dressing with delivery system and method of manufacture |
US6635278B1 (en) * | 1998-12-15 | 2003-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
US6365583B1 (en) | 1999-02-02 | 2002-04-02 | Anormed, Inc. | Methods to enhance white blood cell count |
ES2265923T3 (es) | 1999-03-24 | 2007-03-01 | Anormed Inc. | Compuestos heterociclicos que se unen a receptores de quimiocinas. |
US6245799B1 (en) | 1999-11-08 | 2001-06-12 | American Home Products Corp | [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders |
US6683192B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
EP1317443B1 (en) | 2000-09-15 | 2009-01-14 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
AU9156901A (en) | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Anormed Inc | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
EP1752455B1 (en) | 2000-09-15 | 2010-11-10 | Anormed Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds |
WO2002083143A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-10-24 | Tularik Inc. | Cxcr3 antagonists |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US6794379B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
US7169750B2 (en) | 2001-07-31 | 2007-01-30 | Anormed, Inc. | Methods to mobilize progenitor/stem cells |
DK1411918T3 (da) | 2001-07-31 | 2012-04-23 | Genzyme Global S A R L | Fremgangsmåder til at mobilisere progenitor/stamceller |
US8178123B2 (en) | 2001-08-29 | 2012-05-15 | Femina Pharma Incorporated | Method for augmentation of intraepithelial and systemic exposure of therapeutic agents having substrate activity for cytochrome P450 enzymes and membrane efflux systems following vaginal and oral cavity administration |
PL372705A1 (en) | 2001-09-12 | 2005-07-25 | Anormed Inc. | Synthesis of enantiomerically pure amino-substituted fused bicyclic rings |
US7354932B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-04-08 | Anormed, Inc. | Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy |
MXPA04006136A (es) | 2001-12-21 | 2004-11-01 | Anormed Inc | Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada. |
US7491544B2 (en) | 2002-05-20 | 2009-02-17 | New York University | Chiral piperidine and quinucledine ligands |
CA2495072A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-11 | Atugen Ag | Use of protein kinase n beta |
US7759336B2 (en) | 2002-12-10 | 2010-07-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof |
US7291631B2 (en) | 2003-04-11 | 2007-11-06 | Genzyme Corporation | CXCR4 chemokine receptor binding compounds |
US7501518B2 (en) | 2003-04-22 | 2009-03-10 | Genzyme Corporation | Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives |
IN266744B (zh) | 2003-04-22 | 2015-05-29 | Genzyme Corp | |
US7498346B2 (en) | 2003-12-11 | 2009-03-03 | Genzyme Corporation | Chemokine receptor binding compounds |
EP1730113B1 (en) | 2004-03-15 | 2016-12-28 | Genzyme Corporation | Process for the synthesis of a cxcr4 antagonist |
CA2561718A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
DE102004021716A1 (de) | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen |
EP1778231A4 (en) | 2004-08-02 | 2009-06-03 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
MX2007001958A (es) | 2004-08-16 | 2007-05-09 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos quimicos. |
JP2008511669A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
EP1793825A4 (en) | 2004-09-24 | 2009-12-09 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
TW200619206A (en) | 2004-09-29 | 2006-06-16 | Anormed Inc | Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof |
US20090093454A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-04-09 | Kristjan Gudmundsson | Chemical Compounds |
DE602006015966D1 (de) | 2005-07-08 | 2010-09-16 | Siemens Healthcare Diagnostics | Verfahren zur vorhersage und überwachung einer unmittelbaren reaktion auf eine krebstherapie |
US20080214562A1 (en) | 2005-07-11 | 2008-09-04 | Kristjan Gudmundsson | Chemical Compounds |
JP5535480B2 (ja) | 2005-08-02 | 2014-07-02 | イネオス ユーロープ リミテッド | ジエン重合 |
WO2007027999A2 (en) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
US8168783B2 (en) | 2005-11-18 | 2012-05-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Chemokine receptor antagonists and use thereof |
AR063656A1 (es) | 2005-11-30 | 2009-02-11 | Schering Corp | Composiciones que comprenden una combinacion de antagonistas de ccr5 y cxcr4 |
US20100227880A1 (en) | 2006-01-25 | 2010-09-09 | Kristjan Gudmundsson | Chemical compounds |
AR059197A1 (es) | 2006-01-25 | 2008-03-19 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de indazolo piridina para el tratamiento de hiv |
GB0605786D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AU2007258907A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Pfizer Products Inc. | CCR5 antagonist for enhancing immune reconstitution and treating opportunistic infection in HIV patients |
TWI482772B (zh) | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含***并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
WO2008141239A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Imidazol [1,2-a] pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors |
WO2009026251A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | The General Hospital Corporation | Detecting ions and measuring ion concentrations |
US8338448B2 (en) | 2008-03-28 | 2012-12-25 | Altiris Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators |
WO2009151910A2 (en) | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
JP2010016628A (ja) | 2008-07-03 | 2010-01-21 | Canon Inc | 画像処理装置及び画像処理方法 |
RS53347B (en) | 2008-12-09 | 2014-10-31 | Gilead Sciences, Inc. | TOLL-SIMILAR RECEPTOR MODULATORS |
EP2482805B1 (en) | 2009-09-28 | 2014-11-19 | Zenbury International Limited | Pharmaceutical composition |
US20110290821A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-viral compositions and methods for administration |
CA2706292A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-28 | Pharmascience Inc. | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide |
WO2012047339A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-04-12 | The General Hospital Corporation | Anti-cxcr4 as a sensitizer to cancer therapeutics |
GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-11-24 | Proximagen Ltd | Receptor antagonists |
US9267934B2 (en) | 2010-10-26 | 2016-02-23 | University Of South Alabama | Methods and compositions for ameliorating pancreatic cancer |
AU2011336397B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-12-15 | Emory University | Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto |
US8435993B2 (en) | 2010-12-07 | 2013-05-07 | Philadelphia Health And Education Corporation | Methods of inhibiting metastasis from cancer |
EA027153B1 (ru) | 2010-12-09 | 2017-06-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Применение модифицированных t-клеток с химерными антигенными рецепторами для лечения злокачественных новообразований |
WO2012094703A1 (en) | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Dimerix Bioscience Pty Ltd | Combination therapy |
AR087364A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Pf Medicament | Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
JP2015503624A (ja) | 2012-01-12 | 2015-02-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 医薬組成物およびその調製方法 |
US20150301058A1 (en) | 2012-11-26 | 2015-10-22 | Caris Science, Inc. | Biomarker compositions and methods |
US10064826B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-04 | Navinta, Llc | Direct compression and dry granulation processes for preparing carglumic acid tablets having less impurities than those produced by wet granulation process |
WO2014197680A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Salk Institute For Biological Studies | Vitamin d receptor agonists to treat diseases involving cxcl12 activity |
JP2016527303A (ja) | 2013-08-05 | 2016-09-08 | ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド | がん免疫療法におけるcxcr4シグナル伝達の阻害 |
CA2922398C (en) | 2013-09-12 | 2023-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for evaluating and treating waldenstrom's macroglobulinemia |
JP2016540042A (ja) | 2013-11-05 | 2016-12-22 | コグネート バイオサービシズ, インコーポレイテッド | がんを処置するためのチェックポイント阻害剤および治療薬の組合せ |
WO2015143092A1 (en) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | The Research Foundation For The State University Of New York | Therapeutic agent for treating tumors |
SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
CA2953177C (en) | 2014-06-23 | 2019-07-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain |
WO2016008976A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Transgene Sa | Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators |
WO2016146143A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Amal Therapeutics Sa | Cell penetrating peptides and complexes comprising the same |
CA2989144A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways |
WO2017048702A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
US10379661B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-08-13 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Coordinate measuring apparatus and coordinate measuring system having the same |
US11357742B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-14 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CN108883091A (zh) | 2015-12-22 | 2018-11-23 | X4 制药有限公司 | 用于治疗免疫缺陷病的方法 |
WO2017127811A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CA3019394A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CA3020854A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Creatv Microtech, Inc. | Methods of using pd-l1 expression in treatment decisions for cancer therapy |
EP3808748A1 (en) | 2016-06-21 | 2021-04-21 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors |
CA3027495A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
JP6994767B2 (ja) | 2016-06-21 | 2022-01-14 | エックス4 ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Cxcr4阻害剤およびその使用 |
CA3066778A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CN111465613A (zh) | 2017-11-07 | 2020-07-28 | X4 制药有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
WO2019126106A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic cxcr4 inhibitors and uses thereof |
WO2019200223A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cancer serum biomarkers and methods of use thereof |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
-
2016
- 2016-12-22 CN CN201680079620.6A patent/CN108883091A/zh active Pending
- 2016-12-22 US US16/065,470 patent/US10610527B2/en active Active
- 2016-12-22 JP JP2018532669A patent/JP7055380B2/ja active Active
- 2016-12-22 WO PCT/US2016/068394 patent/WO2017112894A1/en active Application Filing
- 2016-12-22 SI SI201631645T patent/SI3393468T1/sl unknown
- 2016-12-22 EP EP16880113.2A patent/EP3393468B1/en active Active
- 2016-12-22 PT PT168801132T patent/PT3393468T/pt unknown
- 2016-12-22 PL PL16880113.2T patent/PL3393468T3/pl unknown
- 2016-12-22 HU HUE16880113A patent/HUE060517T2/hu unknown
- 2016-12-22 ES ES16880113T patent/ES2935834T3/es active Active
- 2016-12-22 CA CA3009176A patent/CA3009176A1/en active Pending
- 2016-12-22 DK DK16880113.2T patent/DK3393468T3/da active
-
2020
- 2020-02-28 US US16/804,863 patent/US11219621B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-30 JP JP2021139968A patent/JP7454255B2/ja active Active
- 2021-12-14 US US17/644,295 patent/US20220257586A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1682743A (zh) * | 1998-12-15 | 2005-10-19 | 吉里德科学公司 | 药用制剂 |
CN103596935A (zh) * | 2011-05-16 | 2014-02-19 | 建新公司 | Cxcr4拮抗剂的用途 |
WO2015030853A1 (en) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
CN105517540A (zh) * | 2013-08-27 | 2016-04-20 | 吉利德制药有限责任公司 | 两种抗病毒化合物的复方制剂 |
WO2017106328A1 (en) * | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
CN109069426A (zh) * | 2015-12-14 | 2018-12-21 | X4 制药有限公司 | 治疗癌症的方法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DAVID H. MCDERMOTT ET AL.: "The CXCR4 antagonist plerixafor corrects panleukopenia in patients with WHIM syndrome", 《BLOOD》 * |
MARCO A. C ET AL.: "Ligand-guided optimization of CXCR4 homology models for virtual screening using a multiple chemotype approach", 《J COMPUT AIDED MOL DES》 * |
NIMALIE D. STONE ET AL.: "Multiple-Dose Escalation Study of the Safety, Pharmacokinetics, and Biologic Activity of Oral AMD070, a Selective CXCR4 Receptor Inhibitor, in Human Subjects", 《ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY》 * |
RESHMI PARAMESWARAN ET AL.: "Combination of drug therapy in acute lymphoblastic leukemia with a CXCR4 antagonist", 《LEUKEMIA》 * |
STEFANIA SCALA: "Molecular Pathways: Targeting the CXCR4–CXCL12 Axis-Untapped Potential in the Tumor Microenvironment", 《CLIN CANCER RES》 * |
廖子君等: "《肿瘤转移学》", 28 February 2007, 陕西科学技术出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3393468A1 (en) | 2018-10-31 |
US11219621B2 (en) | 2022-01-11 |
CA3009176A1 (en) | 2017-06-29 |
ES2935834T3 (es) | 2023-03-10 |
HUE060517T2 (hu) | 2023-03-28 |
JP7454255B2 (ja) | 2024-03-22 |
EP3393468A4 (en) | 2019-07-31 |
US10610527B2 (en) | 2020-04-07 |
DK3393468T3 (da) | 2022-12-19 |
JP2018538337A (ja) | 2018-12-27 |
SI3393468T1 (sl) | 2023-01-31 |
US20200268739A1 (en) | 2020-08-27 |
PL3393468T3 (pl) | 2023-01-23 |
US20190083485A1 (en) | 2019-03-21 |
PT3393468T (pt) | 2023-01-19 |
EP3393468B1 (en) | 2022-09-14 |
JP2021181501A (ja) | 2021-11-25 |
US20220257586A1 (en) | 2022-08-18 |
WO2017112894A1 (en) | 2017-06-29 |
JP7055380B2 (ja) | 2022-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108883091A (zh) | 用于治疗免疫缺陷病的方法 | |
Welte et al. | Severe congenital neutropenia | |
Vecchiarelli et al. | Role of human alveolar macrophages as antigen-presenting cells in Cryptococcus neoformans infection. | |
Yovel et al. | Higher natural killer cell activity in schizophrenic patients: the impact of serum factors, medication, and smoking | |
Carolan et al. | Effects of neuropeptides on neutrophil migration through noncellular and endothelial barriers | |
US8034776B2 (en) | Materials and methods for the treatment of celiac disease | |
Sato et al. | Major depressive disorder in patients with rheumatoid arthritis | |
US20230014231A1 (en) | Methods for treating neutropenia | |
Seto et al. | Studies of the efficacy and safety of methotrexate at dosages over 8 mg/week using the IORRA cohort database | |
Uittenbogaart et al. | Effect of cytokines on HIV-induced depletion of thymocytes in vivo | |
Dubhashi et al. | Early Trends to Show the Efficacy of Cordyceps militaris in Mild to Moderate COVID Inflammation | |
CN103800309A (zh) | 金精三羧酸在制备靶向趋化因子受体的药物中的用途 | |
IL297771A (en) | Leriglitazone for the treatment of pneumonia and interstitial lung disease | |
Chi et al. | Ruxolitinib Might Be an Effective Hormone Reduction and Replacement Drug in Children With Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis | |
WO2024152001A1 (en) | Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for the treatment and prevention of sjögren's syndrome | |
Lu | Individualized Stratified Treatment for Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Case Report and Review of Literature. | |
WO2023056305A1 (en) | Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for use in the treatment and prevention of rheumatoid arthritis | |
WO2024126431A1 (en) | Anti-ilt7 binding agents for the treatment and prevention of myositis | |
RU2429781C1 (ru) | Способ диагностики герпетической инфекции половых органов и мочеполового тракта в стадии ремиссии | |
Cervera et al. | Belimumab in SLE | |
Meddows‐Taylor et al. | Age‐related changes in polymorphonuclear neutrophil characteristics in infants born to human immunodeficiency virus type 1 seropositive mothers | |
Lichterfeld et al. | DAIDS-ES ID: 12049 | |
Hernández-Breijo et al. | Scientific Abstracts Friday, 14 June 2019 711 | |
Gopalakrishnan et al. | Adult onset still’s disease presenting as recurrent fever with ARDS: A case report | |
Bilgir et al. | HODGKIN LYMPHOMA DEVELOPMENT AFTER THE DIAGNOSIS OF IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA ITP AND INFECTIVE ENDOCARDITIS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |