CN104487449A - 环孢菌素a类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型环孢菌素类似物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物，以及使用这些类似物和包含它们的组合物来治疗包括但不限于如干眼的眼部疾患的医学疾患的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年6月1日提交的美国临时专利申请序列号61/654,388的权益，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明涉及新型环孢菌素类似物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及使用这些类似物和包含它们的组合物治疗医学疾患(包括但不限于如干眼的眼部疾患)的方法。
发明背景
环孢菌素为一类聚-N-甲基化环状十一肽。环孢菌素A(CAS注册号：59865-13-3)是有待分离的首个环孢菌素，它是具有下列结构的天然存在的真菌代谢物：
如以上结构所示，环孢菌素A由11个氨基酸组成，并且还可表示如下：
其中：
MeBmt为(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；
αAbu为L-α-氨基丁酸；
Sar为肌氨酸；
MeLeu为N-甲基-L-亮氨酸；
Val为L-缬氨酸；
Ala为L-丙氨酸；
DAla为D-丙氨酸；并且
MeVal为N-甲基-L-缬氨酸。
数字1至11是用于表示十一个氨基酸中的每一个。因此，MeBMT为1位处的氨基酸；肌氨酸为3位处的氨基酸。在某些情况下，本文的描述可以指的是1至11位中任一个处的氨基酸侧链。氨基酸侧链所连接的碳被称为阿尔法(α)碳。
环孢菌素A最为人熟知的是其免疫抑制特性并且通常被用于治疗经历骨髓或器官移植的患者。本发明涉及环孢菌素A的水溶性类似物的发现，所述类似物为亲环蛋白的有效抑制剂。
发明概述
因此，本发明描述了具有式I的化合物：
其中：
R1为–H、–C1-6烷基、–OC1-6烷基、–CH2F、–CH2OCH3、–SC1-6烷基、–CH3、–CH2CH3、–SCH(CH3)2、–CH2OH、–SCH3、–OCH3、–R13R14、
R2为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3；
R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2、–CH2C(CH3)2(OH)、–CH(CH3)(CH2CH3)或–CH2CH(R7)(CH2CH3)；
R4为–CH3或–CH2OH；
R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–
R6为–CH2CH3、–CH(CH3)(OH)、–CH(CH3)2或–CH2CH2CH3；
R7为OC1-5烷基；
R8为O、S、CH2O、CH2S或CH2；
R9为–H、–C1-5烷基、–C2-4氟烷基、–C1-5烷基–杂环、氰基烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R9连同R11、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R10为–H、–C1-5烷基、–C2-4氟烷基、–C1-5烷基–杂环、氰基烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R10连同R11、R9以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R11为O、NR12、S(O)q、CF2、C1-5亚烷基、CH(OC1-6烷基)、二价C3-8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R12为H、CH3或C1-5烷基；
R13为O、S、CH2O、CH2S、CH2SO或CH2SO2；
R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2NH(CH2CH3)、杂环或芳基；
n＝0、1、2、3或4；
m＝0或1；
p＝0或1；并且
q＝0、1或2；
其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C1-6烷基、卤素、羟基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组；
其中包含R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N的所述杂环为单环或多环；
其中“------”为单键或不存在；并且
附带条件是：
当R8为O、S、CH2O或CH2S时，则n不为0或1；
当p＝0时，则R11和“------”不存在；并且
当R11和“------”不存在时，则R9不直接连接至R10。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中：
R1为–H、–C1-6烷基、–OC1-6烷基、–CH2F、–CH2OCH3、–SC1-6烷基、–CH3、–CH2CH3、–SCH(CH3)2、–CH2OH、–SCH3、–OCH3、–R13R14、
R2为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3；
R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2、–CH2C(CH3)2(OH)、–CH(CH3)(CH2CH3)或–CH2CH(R7)(CH2CH3)；
R4为–CH3或–CH2OH；
R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–
R6为–CH2CH3、–CH(CH3)(OH)、–CH(CH3)2或–CH2CH2CH3；
R7为OC1-5烷基；
R8为O、S、CH2O、CH2S或CH2；
R9为–H、–C1-5烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R10为–H、–C1-5烷基，
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R9以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R11为O、NR12、S(O)q、C1-5亚烷基、二价C3-8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R12为H、CH3或C1-5烷基；
R13为O、S、CH2O、CH2S、CH2SO或CH2SO2；
R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2NH(CH2CH3)、杂环或芳基；
n＝0、1、2、3或4；
m＝0或1；
p＝0或1；并且
q＝0、1或2；
其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C1-6烷基、卤素、羟基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组；
其中包含R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N的所述杂环为单环或多环；
其中“------”为单键或不存在；并且
附带条件是
当R8为O、S、CH2O或CH2S时，则n不为0或1；
当p＝0时，则R11和“------”不存在；并且
当R11和“------”不存在时，则R9不直接连接至R10。
根据上述实施方案中任一个的具有式I的化合物还可包括以下附带条件：当R2为–CH3且R3为–CH2CH(CH3)2且R4为–CH3且R6为–CH2CH3时，则基团
不为–CH2CH2CH2(C＝O)N(CH2CH3)2、–CH2CH2CH2(C＝O)N(CH3)2、–CH2CH2CH2(C＝O)NH2、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH2CH3、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2NHCH2COOH或–CH2NH(CH2)5COOH。
另外或可选地，根据上述实施方案中任一个的化合物还可包括以下附带条件：当m＝1且R2为–CH3且R3为–CH2CH(CH3)2且R4为–CH3且R6为–CH2CH3时，则R9和R10都不为–H或–C1-C5烷基，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起不形成吗啉基。
具有式I的化合物还可包括以下附带条件：当m＝1时，则R9和R10都不为–H或–C1-C5烷基，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起不形成吗啉基。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1不为氢(H)。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中当R1为H时，则m＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中当R1为H时，则m＝0，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R6为–CH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R6为–CH(CH3)(OH)。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R6为–CH(CH3)2。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R6为–CH2CH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝0、1、2、3或4并且m＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝0、1、2、3或4并且m＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝0，m＝0并且p＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝1，m＝1并且p＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝1，m＝1并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝3，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝3，m＝0并且p＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中n＝2，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R8为CH2O，n＝2并且m＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH2CH3，R11为O，n＝0并且p＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R2为–CH3或–CH2CH3；R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2或–CH2C(CH3)2(OH)；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R2为–CH3；R3为–CH2CH(CH3)2；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3、–CH2CH3或–SCH3；R2为–CH3；R3为–CH2CH(CH3)2；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–SCH3，R11为O，n＝0，m＝0并且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝0、1、2、3或4，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝0、1、2、3或4，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–R13R14，R11为O，R13为CH2S，R14为–CH2CH2N(CH2CH3)2，n＝0，m＝0并且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3并且R8为CH2。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3并且R8为CH2O。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH(CH3)2并且R8为CH2。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中p＝0并且R9不直接连接至R10。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3并且R6为–CH2CH3。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R6为-CH2CH3或–CH(CH3)2，R8为CH2，R11为O，n＝0、1、2、3或4，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成吗啉。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R6为-CH2CH3或–CH(CH3)2，R8为CH2，R11为NR12，R12为CH3，n＝0、1、2、3或4，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成N-甲基哌嗪。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R6为-CH2CH3或–CH(CH3)2，R8为CH2，R11为NR12，R12为H，n＝0、1、2、3或4，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成
其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3或–CH2CH3，R3为–CH2CH(CH3)2或–CH(CH3)2，R4为–CH3且R6为–CH2CH3，R8为CH2，R11为O或NR12，R12为CH3，m＝1，n＝2且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–H，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为-CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝3，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中m＝1，p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R9为–H，R10为并且m＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R9为–H，R10为并且m＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R9为–H，R10为并且m＝1。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R9为–CH2CH3，R10为–CH2CH3，m＝1并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2，n＝1，m＝1并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2OCH2CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2O，n＝2，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH2CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–SCH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0并且p＝0。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–R13R14，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，R11为O，R13为CH2S，R14为–CH2CH2N(CH2CH3)2，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为-CH(CH3)2，R8为CH2，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–OCH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2CH2–，R6为-CH(CH3)2，R8为CH2，R11为O，n＝3，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–H，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2CH2–，R6为-CH(CH3)2，R8为CH2，R11为O，n＝3，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式I的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2CH2–，R6为-CH2CH3，R8为CH2，R11为O，n＝3，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。
在一些实施方案中，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3并且R6为–CH2CH3。
在一些实施方案中，R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–，其通过(C＝O)m连接至携带R9和R10基团的氮，R8为CH2，n＝0、1、2或3并且m＝0。因此，在一些实施方案中，R5为–CH2、–CH2CH2–、–CH2CH2CH2–或–CH2CH2CH2CH2–。在一些实施方案中，R8为CH2，n＝1并且m＝1。因此，在一些实施方案中，例如，R5为–CH2CH2(C＝O)–。在一些实施方案中，R8为CH2O，n＝2并且m＝0。因此，在一些实施方案中，例如，R5为–CH2OCH2CH2–。
R11的非限制性实例包括O、NCH3、NH、SO2、S、CH2、CF2以及CH(OCH3)。
C1-6烷基–杂环的非限制性实例包括–CH2吡啶-2-基、–CH2吡啶-3-基、–CH2嘧啶-2-基、–CH2吡嗪-2-基、–CH2-3-Me-咪唑-4-基、–CH2-2-Me-吡唑-3-基、–CH2吡啶-4-基、–CH2-1-Me-吡唑-4-基以及–CH2-1-Me-3-CF3-吡唑-5-基。
氰基烷基的非限制性实例包括–CH2CH(CH3)CN。
在一些实施方案中，R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。在一些实施方案中，杂环为非芳香族杂环。在其它实施方案中，杂环为芳香族杂环。
具有式I的化合物的非限制性实例包括以下那些：其中m＝0且R1不为H，和/或其中p＝1，且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。具有式I的化合物的其它非限制性实例包括以下那些：其中R1为–CH3、–SCH3、–OCH3或–CH2OH；R8为CH2；n＝0、1、2、3或4；m＝0；p＝1并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。化合物的另外的实例包括以下那些：其中n＝0、1、2、3或4，m＝0，p＝0或1，并且R1为–C1-6烷基、–OC1-6烷基或–SC1-6烷基。
在一些实施方案中，R9和R10杂环、或由R9、R10以及R9和R10所连接的N形成的杂环独立地选自由以下组成的组：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、内酰胺、内酯、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、
其中“*”表示连接至R5的点。
由R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成的杂环可任选地被烷基、卤素或卤代烷基取代。卤代烷基的一个实例为–CF3。在一些实施方案中，杂环上的一个或多个氢原子被氟(F)置换。在具体的实施方案中，氟化的杂环为饱和的、非芳香族杂环。在更具体的实施方案中，氟化的杂环为
其中“*”代表连接至R5的点。
在一些实施方案中，具有式I的化合物为表1-27中列出的那些化合物中的任一个。因此，根据本发明的化合物的非限制性实例包括表1-27中列出的化合物中的任一个。本发明还提供了药物组合物，其包含或由治疗有效量的具有式I的化合物和药学上可接受的赋形剂组成。
例如，一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，R11为O，n＝0，m＝0，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物F)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，R9＝–H，
R10为n＝1，m＝1并且p＝0(化合物W)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝1，m＝1，p＝1，q＝2，R11为S(O)q，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物Z)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝1，m＝1，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物ZZ)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物O)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，R11为O，n＝2，m＝0，p＝1，R11为O，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物KG)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝1，R11为O；并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物EK)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝1，R11为CF2，并且
R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物EL)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝1，R11为CF2，
并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物EM)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝1，R11为CF2，并且
R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点(化合物EN)。
另一个实施方案为具有式I的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，n＝0，m＝0，p＝0，R9＝–CH2CH2CF3，并且R10＝–CH2CH2CF3(化合物EQ)。
本发明化合物包括但不限于以下：
[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物F)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪子基)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物L)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-二乙基氨基-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物M)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-3-哌嗪酮)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物N)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AK)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AG)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物O)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)甲基氨基-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AJ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(硫代吗啉代)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物J)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(1,1-二氧代-硫代吗啉代)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物P)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-高吗啉代-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物X)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物G)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-二乙基氨基-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AH)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-(2-甲氧基)乙基氨基-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AI)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物H)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物T)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-二乙基氨基-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物U)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{磺酸二甲基酰胺}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物W)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Y)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-({1,1-二氧代}硫代吗啉-4-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Z)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZZ)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZY)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZX)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-哌啶子基-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Q)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-2-(N,N-二乙基氨基)乙氧基-己酸]1[(S)-硫代-异丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AL)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-乙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-硫代甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物K)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-硫代-异丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物I)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-甲氧基-Sar]3环孢菌素A(化合物B)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-甲氧基亚甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物D)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物V)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物S)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-高吗啉代-己酸]1[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AD)
[(5R,6R,7S)-1-(二甲基氨基)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KF)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KG)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-2-二乙基氨基乙基硫代甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AC)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DA)；
[(3R,4R,5S)-1-(双{吡啶-2-基甲基}氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-苯基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DC)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DD)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-氨磺酰基-乙基)-甲基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DE)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-3-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({嘧啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DG)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡嗪-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DH)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DI)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DJ)；
[(3R,4R,5S)-1-({2-氰基-丙基}-甲基-氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DK)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DL)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DM)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3,3,3-三氟丙基}-甲基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DN)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-3-三氟甲基-2H-吡唑-5-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DO)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氟代-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DP)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氯代-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DQ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DR)；
[(3R,4R,5S)-1-(3,3-二甲基-吗啉-4-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DS)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-甲基氨基-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DT)；
[(3R,4R,5S)-1-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DU)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DV)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DW)；
[(3R,4R,5S)-1-(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DX)；
[(3R,4R,5S)-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DY)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-苯基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DZ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(哌啶-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EA)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-哌啶-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3-三氟甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EC)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-([1,2]嗪烷-2-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ED)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EE)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EG)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-1-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EH)；
[(4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲基-6-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)-庚酸]1环孢菌素A(化合物EI)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-1-(吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3[乙基-Val]4环孢菌素A(化合物EJ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EK)；
[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EL)；
[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EM)；
[(3R,4R,5S)-(4,4-二氟代-哌啶-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EN)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3,3,4,4-四氟代-吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ER)；
3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EO)；
(3R,4R,5S)-1-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EP)；以及
(3R,4R,5S)-1-[双-(3,3,3-三氟代-丙基)-氨基]-[(4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EQ)。
在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含具有式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。赋形剂可为眼睛可接受的赋形剂。
药物组合物可呈液体、固体或乳液形式。例如，药物组合物可呈水溶液形式。
式I化合物可呈纯化的形式。在一个实施方案中，纯化的形式为得自中压液相色谱法(MPLC)的形式。
本发明包括具有式I的任何化合物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指盐或复合物，所述盐或复合物保持式I化合物的所需的生物活性，并且对它们所施用于的患者、动物或细胞***表现出最小程度或不表现出不良的毒性作用。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式I的治疗学上活性的无毒碱或酸盐形式。
以其游离形式作为碱存在的式I化合物的酸加成盐形式可以通过用适当的酸处理游离碱来获得，所述适当的酸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，如例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.HeinrichStahal&Camille G.Wermuth(编)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
以其游离形式作为酸存在的式I化合物的碱加成盐形式可以通过用适当的碱处理酸来获得，所述适当的碱如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，如例如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、苄星、吗啉等。(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编)，Verlag Helvetica ChemicaActa-Zürich,2002,329-345).
本发明还涉及用式I化合物或的其药学上可接受的盐来制造药物组合物的用途。
本发明还包括一种用于治疗有此需要的患者的医学疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在所述方法的一些形式中，医学疾患选自由以下组成的组：干眼、干眼病、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、***(Behcet’s disease)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens Johnson syndrome)、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮或结膜黄斑。
另一个实施方案为一种用于减轻有此需要的患者的角膜移植排斥反应的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案为一种用于减轻由眼部手术引起的眼睛炎症的方法，所述方法包括向已接受眼部手术的患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案为一种用于治疗有此需要的患者的干眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案为一种用于增加患者泪液产生的方法，由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症，所述患者的泪液产生受到抑制或假定受到抑制，所述方法包括向患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案为一种用于减轻或预防患者的眼部疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。在该方法的一些形式中，眼部疾患选自由以下组成的组：干眼、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮以及结膜黄斑。
可以药物组合物的形式，局部地、口服、全身地或通过其它适合的途径来施用式I化合物。
具有式I的许多化合物为环孢菌素A(CyP-A)的有效抑制剂，并且如通过钙调磷酸酶磷酸酯酶测定(IC50>10μM)和混合淋巴细胞反应(MLR)测定(比环孢菌素A活性低50倍以上)所测量，其为非免疫抑制性的。但是，如通过钙调磷酸酶磷酸酯酶测定(IC50<4μM)和MLR测定(比环孢菌素A活性低25倍以下)所测量，已发现一子组式I化合物表现出免疫抑制活性。
本发明包括但不限于以下实施方案1至20：
1.具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为–H、–C1-6烷基、–OC1-6烷基、–CH2F、–CH2OCH3、–SC1-6烷基、–CH3、–CH2CH3、–SCH(CH3)2、–CH2OH、–SCH3、–OCH3、–R13R14、
R2为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3；
R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2、–CH2C(CH3)2(OH)、–CH(CH3)(CH2CH3)或–CH2CH(R7)(CH2CH3)；
R4为–CH3或–CH2OH；
R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–；
R6为–CH2CH3、–CH(CH3)(OH)、–CH(CH3)2或–CH2CH2CH3；
R7为OC1-5烷基；
R8为O、S、CH2O、CH2S或CH2；
R9为–H、–C1-5烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R10为–H、–C1-5烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R9以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R11为O、NR12、S(O)q、C1-5亚烷基、二价C3-8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R12为H、CH3或C1-5烷基；
R13为O、S、CH2O、CH2S、CH2SO或CH2SO2；
R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2NH(CH2CH3)、杂环或芳基；
n＝0、1、2、3或4；
m＝0或1；
p＝0或1；并且
q＝0、1或2；
其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C1-6烷基、卤素、羟基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组；
其中包含R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N的所述杂环为单环或多环；
其中“------”为单键或不存在；并且
附带条件是
当R8为O、S、CH2O或CH2S时，则n不为0或1；
当p＝0时，则R11和“------”不存在；并且
当R11和“------”不存在时，则R9不直接连接至R10。
2.根据以上实施方案1所述的化合物，其中R1不为氢(H)。
3.根据实施方案1所述的化合物，其中当R1为H时，则m＝0。
4.根据实施方案1所述的化合物，其中当R1为H时，则m＝0，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
5.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为–CH3或–CH2CH3；R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2或–CH2C(CH3)2(OH)；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
6.根据实施方案1所述的化合物，其中R2为–CH3；R3为–CH2CH(CH3)2；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
7.根据实施方案1所述的化合物，其中R1为–CH3、–CH2CH3或–SCH3；R2为–CH3；R3为–CH2CH(CH3)2；R4为–CH3；R6为–CH2CH3；并且R8为CH2。
8.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物为表1-20中列出的那些化合物中的任一个。
9.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的、根据实施方案1-8中任一个的化合物、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
10.根据实施方案9所述的药物组合物，其中所述化合物以约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的量存在于组合物中。
11.根据实施方案10所述的药物组合物，其中所述组合物呈水溶液的形式。
12.根据实施方案11所述的药物组合物，其中所述组合物对于施用于哺乳动物的眼睛(双眼)是可接受的。
13.一种治疗有此需要的患者的医学疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的、根据实施方案1-8中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据实施方案13所述的方法，其中所述患者是人。
15.根据实施方案13所述的方法，其中所述医学疾患为干眼、干眼病、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、***、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮或结膜黄斑。
16.一种用于减轻有此需要的患者的角膜移植排斥反应的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的、根据实施方案1至8中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种用于减轻由眼部手术引起的眼睛炎症的方法，所述方法包括向已接受眼部手术的患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的、根据实施方案1至8中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于治疗有此需要的患者的干眼的方法，所述方法包括向患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的、根据实施方案1-8中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种用于增加患者泪液产生的方法，由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症，所述患者的泪液产生受到抑制或假定受到抑制，所述方法包括向患者的眼睛(双眼)施用治疗有效量的、根据实施方案1至8中任一个所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据实施方案13中任一个所述的方法，其中所述化合物是局部地、口服或全身地施用于患者。
本发明还包括一种用于制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括
a)向包含在乙醇中的的溶液中添加10％钯碳，其中P为保护基团；
b)在氢气氛下搅拌溶液；
c)通过过滤器过滤来自步骤b的混合物并且收集滤液；
d)洗涤步骤c中使用的过滤器并且收集与来自步骤c的滤液一起的滤液；
e)蒸发来自步骤d的滤液，从而获得作为主要产物的具有如上所示的式的化合物。
在此制备方法的一些形式中，P为并且过滤器包含硅藻土。在此方法的另外更具体的形式中，洗涤步骤c中使用的过滤器包括用乙酸乙酯洗涤过滤器。
定义
“需要治疗的患者”或“有此需要的患者”是指患有上下文中所指出的医学疾患的人或非人哺乳动物。非人哺乳动物的非限制性实例包括马、猪、猴、狗、兔、豚鼠、大鼠或小鼠。
“治疗有效量”是指足以使一种或多种症状的严重程度减轻的化合物的量，所述症状与影响受试者的医学疾患相关联，与其伴发或由其引起。
“治疗(Treating)”和“治疗(to treat)”是指缓解或减轻与医学疾患相关或伴发的至少一种症状。例如，对干眼的治疗和眼表面炎症的缓解，如可在患有干眼的个体中发生的那样，可作为视力改善、和/或作为肿胀、疼痛、充血、干燥、刮擦、砂砾感、异物感、刺痛、灼热或瘙痒的减轻而被观察到或经历。治疗眼部表面或眼部表面附属器的炎症可改善眼睛的视觉性能和光学质量。视觉性能的改善可包括改善的光学质量，改善的泪膜产生、分泌、质量和/或稳定性，减轻的模糊感，改善的中心和/或周边视野，改善的视觉性能、敏锐度或感知度，和/或减小的眨眼频率。受治疗积极影响的症状将取决于具体的疾患。
术语“炎症”是指活体对损伤或其它有害损害的生物应答。“眼表面炎症”的症状可包括充血、肿胀、发热、疼痛和/或眼部表面或眼部表面附属器中的腺体或组织的功能丧失。其它症状可包括(并且导致患者主诉)干燥、灼热、瘙痒或刮擦的感觉。受试者可报告眼中有粉尘、污物、沙或砂砾的感觉。
“医学疾患”是指任何身体部分、组织、器官或***的正常结构或功能的偏离或中断，并且所述偏离或中断是通过其病因学、病理学以及预后可能已知或未知的可鉴定的病征或症状组来表征。各种原因都可导致人或非人哺乳动物的身体部分、组织、器官或***的医学疾患，所述原因包括但不限于损伤、外科创伤、感染、营养缺乏、基因缺陷、暴露于毒素或辐射、以及环境应激。医学疾患包括眼部疾患，如例如眼部表面的炎症和干眼；以及皮肤病如皮肤炎症。
“眼部疾患”为影响或牵连眼睛或眼睛的一个或多个部分或区域的疾病、病痛或疾患。
“眼部表面疾患”是指影响或牵连眼部表面的一个或多个部分、区域或组织的医学疾患。眼部表面疾患可为眼部表面组织的炎症，并且包括眼部表面组织的急性、慢性和手术诱导的炎症。
术语“眼部表面”是指角膜、角膜上皮、结膜(睑结膜、球结膜和穹窿结膜)、结膜血管、眼球筋膜(Tenon's capsule)、巩膜以及角膜缘。
术语“眼部表面附属器”是指靠近眼部表面的结构，包括泪腺、眼睑、睫毛和眉毛、眶壁、眼周或眼外的肌肉以及睑板腺。
“眼睛”为视觉感觉器官，并且包括眼球或球、接收光线和将视觉信息传输至中枢神经***的眼眶感觉器官。概括地讲，眼睛包括眼球和构成眼球的组织与体液、眼周肌肉(如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近的视神经部分。
“眼睑”为覆盖眼睛前部来保护眼睛、限制进入瞳孔的光线的量并且有助于在暴露的角膜表面上分布泪膜的结构。
术语“生物相容性”意指不为毒性的、有害的或生理反应性的并且通过引发最小程度或不引发免疫学反应而可与活体组织或活体***相容。
如本文所用的术语“烷基”是指饱和一价或二价烃部分，其具有直链或支链部分或其组合，并且包含1至6个碳原子。烷基的一个亚甲基(-CH2-)可被氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、酰胺、磺酰胺，被二价C3-6环烷基，被二价杂环或被二价芳基置换。烷基可独立地被卤素、羟基、环烷基、胺基、杂环基团、羧酸基团、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硝基、酰胺基团或磺酰胺基团取代。适合的烷基的非限制性实例包括甲基(–CH3)、乙基(–CH2CH3)、正丙基(–CH2CH2CH3)、异丙基(–CH(CH3)2)以及叔丁基(–C(CH3)3)。
“亚烷基”为二价烷基。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基(–CH2CH2–)以及正亚丙基(–CH2CH2CH2–)。
如本文所用的术语“环烷基”是指衍生自饱和的环状烃的3至8个碳原子的一价或二价基团。环烷基可为单环或多环的。环烷基可独立地被卤素、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、C3-8环烷基、羧酸基团、酯基、酮基、醛基、酰胺基、胺基、磺酰胺基或羟基取代。
如本文所用的术语“环烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和环烷基的3至8个碳原子的一价或二价基团。环烯基可为单环或多环的。环烯基可独立地被卤素、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、羧酸基团、酯基、酮基、醛基、酰胺基、胺基、磺酰胺基、C3-8环烷基或羟基取代。
如本文所用的术语“卤素”是指氯、溴、氟、碘的原子。
术语“卤代烷基”是指其中烷基上一个或多个氢原子被卤素原子置换的烷基。卤代烷基的非限制性实例包括氟烷基，如–CF3和–CH2CH2CF3。
如本文所用的术语“杂环”是指3至10元环，其可为芳香族或非芳香族的、一价或二价的、饱和或不饱和的，其包含选自O或N或S或其至少两种的组合的间隔碳环结构的杂原子。杂环的环可被C＝O间隔；S和N杂原子可被氧化。杂环可为单环或多环的。例如，杂环可为二环的。二环或多环杂环中的环可为稠合或非稠合的。杂环的环部分可被卤素、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、羧酸基团、酯基、酮基、醛基、酰胺基、胺基、磺酰胺基、C3-8环烷基或羟基取代。
如本文所用的术语“烯基”是指衍生自具有至少一个双键的饱和烷基的、具有2至6个碳原子的一价或二价烃基。C2-6烯基可为E或Z构型。烯基可被如上所定义的C1-3烷基或被卤素取代。
如本文所用的术语“炔基”是指衍生自具有至少一个三键的饱和烷基的具有2至6个碳原子的一价或二价烃基。炔基可被如上所定义的C1-3烷基或被卤素取代。
如本文所用的术语“芳基”是指通过除去一个氢而衍生自由包含6至10个碳原子的环组成的芳香烃的有机部分，其可被卤素、硝基、氰基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、羧酸基团、酯基、酮基、醛基、酰胺基、胺基、磺酰胺基、C3-8环烷基或羟基取代。芳基的非限制性实例为苯基。芳基上优选的取代位点为间位和对位。芳基上最优选的取代位点为对位。
如本文所用的术语“酮”代表具有连接至碳原子的羰基的有机化合物如–(CO)Rx，其中Rx可为如本文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“醛”代表式-C(O)H的基团。
如本文所用的术语“酯”代表式–C(O)ORx的基团，其中Rx可为如本文所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“羟基”代表式–OH的基团。
如本文所用的术语“羰基”代表式–C(O)–的基团，其也可被表示为并且等同于–(C＝O)–。
如本文所用的术语“羧基”代表式-C(O)O-的基团。
如本文所用的术语“磺酰基”代表式–SO2–的基团。
如本文所用的术语“硫酸酯基”代表式–O-S(O)2-O–的基团。
如本文所用的术语“羧酸”代表式–C(O)OH的基团。
如本文所用的术语“硝基”代表式–NO2的基团。
如本文所用的术语“氰基”代表式–CN的基团。
如本文所用的术语“膦酸”代表式–P(O)(OH)2的基团。
如本文所用的术语“磷酸”代表式–OP(O)(OH)2的基团。
如本文所用的术语“酰胺”代表式–C(O)NRxRy的基团，其中Rx和Ry可相同或独立地为H、如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
如本文所用的术语“胺”代表式–NRxRy的基团，其中Rx和Ry可相同或独立地为H、如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。
如本文所用的术语“磺酰胺”代表式–S(O)2NRxRy的基团，其中Rx和Ry可相同或独立地为H、如上所定义的烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环。
如本文所用的术语“亚砜”代表式–S(O)–的基团。
如本文所用的术语“磺酸”代表式–S(O)2OH的基团。
如本文所用的式“H”代表氢原子。
如本文所用的式“O”代表氧原子。
如本文所用的式“N”代表氮原子。
如本文所用的式“S”代表硫原子。
如本文所用的术语“哌嗪酮基”代表式的基团。
如本文所用的术语“吗啉基”代表式的基团。
如本文所用的术语“N-甲基哌嗪基”代表式的基团。
如本文所用的术语“胍基”是指式的基团。
术语“取代”意指用来自所示组的选择替换指定原子上一个或多个氢，前提条件是在现有情形下，不超过指定原子的正常价，并且所述取代产生稳定的化合物。
术语“任选地取代”意指用特定的基、基团或部分任选取代。
用于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离和纯化的形式”是指在从合成工艺(例如从反应混合物)或天然来源或其组合分离后，所述化合物的物理状态。因此，用于化合物的术语“纯化的”、“以纯化形式”或“以分离和纯化的形式”是指在从纯化工艺或本文所述或技术人员所熟知的工艺(例如色谱法、重结晶等)中获得之后所述化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
还应注意，在本文的正文、方案、实施例以及表中，具有不饱和价的任何碳和杂原子都被假定为具有足够数目的氢原子以满足化合价。并且这些氢原子中的任一个或多个可为氘。
当化合物中的官能团被称为“受保护”时，这意味着当化合物进行反应时，所述基团为修饰的形式以消除受保护位点处不需要的副反应。将通过本领域普通技术人员和标准教科书，如例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1981),Wiley,New York来识别适合的保护基团。
发明详述
治疗用途
本发明部分地涉及药物组合物，其包含具有式I的化合物。
包含式I化合物的药物组合物可适用于治疗干眼、干眼病(即干燥性角膜结膜炎)、眼表面炎症(即眼部表面的炎症)、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、***、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮以及结膜黄斑，以预防或降低有此需要的患者或受试者的角膜移植排斥反应的风险。另外，本发明的一个实施方案为一种用于在眼部手术(如屈光手术)之前、期间或之后，向患者施用本发明的药物组合物，以减轻和/或预防由手术引起的眼睛或眼部表面的炎症的方法。
本发明的药物组合物可适用于治疗眼睛的眼部前段的炎症。更具体地，本发明的药物组合物可适用于治疗眼部表面或眼部表面附属器的炎症。
此外，包含式I化合物的药物组合物可适用于减轻与炎症性皮肤疾患相关的一种或多种症状。可经受治疗的炎症性皮肤疾患的一个实例为牛皮癣。此外，包含式I化合物的药物组合物可适用于治疗病毒感染。病毒感染的实例可包括丙型肝炎感染和乙型肝炎感染。
因此，一个实施方案为一种用于减轻有此需要的患者的与炎症性皮肤疾患相关的一种或多种症状的方法，其包括向患者施用包含式I化合物的药物组合物。另一个实施方案为一种用于减轻或预防患者的炎症性皮肤疾患的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。所述方法可减轻炎症性皮肤疾患的一种或多种病征或症状。炎症性皮肤疾患的一个实例为牛皮癣。
另一个实施方案为一种用于治疗有此需要的患者的皮肤炎症的方法，其包括向患者施用包含式I化合物的药物组合物。另一个实施方案为一种用于减轻患者的皮肤炎症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。
另一个实施方案为一种用于治疗有此需要的患者的病毒感染的方法，其包括向患者施用包含式I化合物的药物组合物。另一个实施方案为一种用于减轻病毒感染的一种或多种病征或症状或用于抑制患者的病毒感染进展的的方法，其包括向患者施用包含式I化合物的药物组合物。
一个实施方案为一种用于治疗有此需要的患者的干眼的方法，其包括向患者的眼睛(双眼)施用包含式I化合物的药物组合物。
另一个实施方案为一种用于增加患者泪液产生的方法，由于与干燥性角膜结膜炎相关联的眼部炎症，所述患者的泪液产生受到抑制(或假定受到抑制)。
另一个实施方案为一种用于减轻患者的眼表面炎症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的具有式I的化合物。在一种方法中，眼表面炎症与干燥性角膜结膜炎相关联。在该方法的一些形式中，局部地向患者的眼睛(双眼)施用具有式I的化合物。
一个实施方案为一种用于减轻或预防患者的眼部疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I化合物。所述方法可减轻眼部疾患的一种或多种病征或症状。
如本文所用的“干眼”包括“干眼病”，如在Lemp等(2007)“TheDefinition and Classification of Dry Eye Disease:Report of theDefinition and Classification Subcommittee of the International Dry EyeWorkshop”Ocul.Surf.5:75-92中由国际干眼病研究会(DEWS)所定义。国际干眼病研究会(DEWS)将干眼病定义为“泪液和眼部表面的多因素疾病，它能引起以下症状：不适、视力障碍以及对眼部表面具有潜在损伤的泪膜不稳定性，伴有泪膜渗透压的增加和眼部表面的炎症。
术语“干眼病”被认为与“干眼综合征”和“干燥性角膜结膜炎”是同义的。干眼病包括水分不足(Sjogren和非Sjogren)类别以及蒸发类别的干眼病。患有干眼病的个体可同时表现出泪膜的水分不足(例如泪液生成不足)和过度蒸发的症状。
药物组合物可局部地、口服或全身地(包括静脉内或动脉内)施用于患者。可施用于眼睛，如眼睛的表面。
有待在任何给定情况下施用的化合物的实际量将由医生考虑到相关情况来确定，如疾患的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、疾患的原因以及施用途径。
因此，本发明包括通过向有此需要的患者施用包含式I化合物的药物组合物来治疗所述患者的以上眼部疾患中的任一种的方法。组合物可直接施用于眼睛的眼部表面或眼睛的眼部区域。直接施用于眼睛的模式可包括局部递送和眼内注射。
本发明的药物组合物还可适用于恢复因角膜或眼睛其它表面上的手术而受损的角膜敏感性。受损的角膜敏感性还可能在如由HSV-1、HSV-2以及VZV病毒所致的病毒感染后出现。角膜敏感性受损的患者经常抱怨他们的眼睛感到干燥，即使泪液产生和蒸发可能是正常的，这表明此类患者的“干燥”实际上可能是在角膜神经因手术而被切断或在病毒感染后发炎时而产生的角膜神经病的形式。
对“眼表面炎症”或更具体地“干眼”的治疗有需要的患者可能抱怨浅表性刮擦疼痛、摩擦、眼干、异物感、刮擦、眼部不适、眼部疼痛、灼热、瘙痒、视力下降、视力模糊或浑浊、强光刺激或疼痛、或视觉灵敏度下降。干燥可作为水分缺失、异物感和/或眼中的粉尘、沙或砂砾感而被经历和报告。因此，患有干眼的患者可经历以下症状中的一种或多种：刺痛和/或灼热、干燥、异物感(砂砾或沙感)、瘙痒、对光线敏感、疼痛或酸痛、间歇性视力模糊、眼睛疲劳或疲乏、以及频繁眨眼。
干眼可能是因为泪液产生不足、泪液分泌破坏、下降的泪膜质量或眼部表面处泪膜的过度蒸发，这些中的任一个和所有都可引发干眼的感觉以及和/或与干眼病相关联的眼睛干燥。
患有干眼的个体可表现出与干眼病(干燥性角膜结膜炎)相关联的一种或多种特征或症状。用于诊断和监测干眼病的方法可包括在Bron等(2007)“Methodologies to Diagnose and Monitor Dry EyeDisease:Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of theInternational Dry Eye WorkShop(2007)”Ocul.Surf.5(2):108-152中描述的那些方法，并且可包括但不一定限于为用于干眼诊断而开发的症状问卷调查、荧光素泪膜破裂测试、利用荧光素/黄化过滤器的眼部表面染色分级、Schirmer测试以及泪液渗透压测量。
干眼病的常见特征为由于泪液产生异常或不足、泪液蒸发增加或泪液组分不平衡而导致的不稳定的泪膜。不稳定的泪膜可导致或助长眼部表面的炎症(Pflugfelder等，2004,Am.J.Ophthalmol.137:337-342)。
对于本发明，患有或对“干眼”治疗有需要的个体可为呈现出、患有或表现出干眼病、或眼部表面干燥、或眼睛干燥中的一种或多种症状的个体，取决于个体的症状可包括干眼的感觉(即眼睛干燥的感觉)、泪膜不稳定、减少的泪液分泌、延迟的清除率以及改变的泪液组成或泪液超渗透压。
对于本发明的目的，可用本发明药物组合物潜在地治疗的“干眼”可为慢性或暂时性的，可发生于个体的单眼或双眼，并且在具体的患者中，可由于或因以下原因引起：生理状况的改变；接触镜片的使用；对药物的过敏；对外部环境因素(如花粉、粉尘、颗粒或低湿度)的反应；由于药物的副作用；老化；低眨眼率；维生素A缺乏；化学灼伤；辐射；睑炎；红斑痤疮；对包含防腐剂的局部滴眼剂(如润湿滴剂)使用的反应；眼睑孔径失调；睑板缺油；泪液不足；泪腺的破坏或损伤或泪腺管的阻塞；反射阻滞；感染；激素平衡的改变；眼手术，包括但不限于屈光激光眼手术(包括LASIK、LASEK和PRK)；或由于暴露于娱乐或工作活动期间遇到的环境污染物；或由于眼睛的物理损伤。因此，本发明的药物组合物可减轻与干眼相关或与其伴发的一种或多种症状的严重程度。
在本发明方法可涉及的患有干眼病的具体患者中，干眼病可由营养失调或不足(包括维生素)、药理学副作用、眼睛应力以及腺体和组织破坏、环境暴露于烟雾、烟、过度干燥的空气、空气悬浮颗粒、自身免疫和免疫缺陷疾病而引发，并且可在不能眨眼的患者中流行。
在其它形式中，本发明可涉及治疗与类风湿性关节炎、红斑狼疮、多肌炎、红斑痤疮、硬皮病、多动脉炎、甲状腺炎、肝胆疾病、淋巴瘤、肺纤维化、巨球蛋白血症或腹腔疾病相关联的干眼。
睑炎为睑板腺病症，所述睑板腺产生泪膜的脂质层。在睑炎时，腺体可变得发炎。睑炎的症状可包括眼睛刺激、疼痛、充血以及眼睑上物质的积聚。患者同样还可经历干眼。患有睑炎的患者可主诉他们的眼睛有沙质或搔痒的感觉。通常存在睑缘的充血、增厚和凹凸不平。因此，睑炎涉及眼睑边缘的炎症。睑炎在后期还可影响结膜、泪膜以及角膜表面并且可能与干眼相关联。睑炎通常被分为前部睑炎或后部睑炎，其中前部睑炎影响眼睑的含睫毛区域，而后部睑炎主要影响睑板腺孔。
睑板腺疾病最常以以下三种形式中的一种出现：原发性睑板腺炎、继发性睑板腺炎以及睑板腺皮脂溢。睑板腺皮脂溢的特征在于在没有炎症的情况下睑板腺过量分泌(过度分泌性睑板腺疾病)。相比之下，原发性睑板腺炎的区别在于停滞和浓厚的睑板腺分泌(阻塞性过度分泌性睑板腺疾病)。继发性睑板腺炎代表局部炎症性反应，其中睑板腺在前部睑缘的睑炎之后以多斑点形式继发性发炎。
受损的角膜敏感性经常在屈光手术后出现，所述屈光手术如屈光性角膜切除术、激光辅助上皮下角膜磨镶术(LASEK)、EPI-LASEK、定制的经上皮非接触消融术或切断角膜神经的其它手术。受损的角膜敏感性还可能在如由HSV-1、HSV-2和VZV病毒所致的病毒感染之后出现。角膜敏感性受损的患者经常抱怨他们的眼睛感到干燥，即使泪液产生和蒸发可能是正常的，这表明此类患者的“干燥”可能实际上是在角膜神经因手术而被切断或在病毒感染后发炎时而产生的角膜神经病的形式。
过敏性结膜炎是因对一种或多种过敏原过敏而导致的结膜炎症。它可能是急性的、间歇性的或慢性的。它季节性地发生，即，仅在一年中的某些时候发生，或者它常年发生，即，整年中长期发生。季节性和常年性过敏性结膜炎的症状除结膜炎症之外还包括流泪(lacrimation)、流泪(tearing)、结膜血管扩张、瘙痒、***状增生、结膜水肿、眼睑水肿以及来自眼睛的分泌物。所述分泌物在夜间睡眠之后可能在眼睛上形成硬壳。
特应性角膜结膜炎是经常导致视力损伤的慢性严重形式的过敏性结膜炎。症状包括瘙痒、灼热、疼痛、充血、异物感、光敏性以及视力模糊。经常存在分泌物，尤其是从夜间睡眠醒来时；所述分泌物可能是粘性的、粘稠的以及粘液样的。下结膜受到的影响往往比上结膜更为显著。结膜可从苍白、水肿和无特征变化为具有晚期疾病的特征，包括***肥大、上皮下纤维化、穹窿透视收缩、倒睫、睑内翻以及睫毛脱落。在一些患者中，疾病进展至点状上皮糜烂、角膜新血管形成以及可能损伤视力的角膜病的其它特征。通常存在结膜中的杯状细胞增殖、上皮伪管状形成以及上皮中脱粒嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量增加。CD25+T淋巴细胞、巨噬细胞以及树突细胞(HLA-DR.sup.+，HLA-CD1+)在固有质中显著增多。
与特应性角膜结膜炎相似，春季角膜结膜炎是严重形式的过敏性结膜炎，但相比下结膜它倾向于更显著地影响上结膜。它以两种形式发生。在睑形式中，存在方形的、硬的、扁平的、紧包的乳突；在球(角膜缘)形式中，角膜周围的结膜变得肥大且变成浅灰色。两种形式都经常伴有粘液样分泌物。可能会发生角膜上皮损失，伴有疼痛和畏光，也可能出现中心角膜斑块和特兰塔斯氏点(Trantas' dots)。
葡萄膜炎，葡萄膜的炎症，在美国引发约10％的视力损伤。晶状体过敏性眼内炎是人自身免疫疾病。全葡萄膜炎是指眼睛的整个葡萄膜(血管)层的炎症。后部葡萄膜炎通常是指脉络膜视网膜炎，并且前部葡萄膜炎是指虹膜睫状体炎。这些炎症的炎性产物(即细胞、血纤蛋白、过量蛋白)通常见于液体间隙中，如果眼睛，即前房、后房和玻璃体间隙也浸润密切牵涉于炎症性反应中的组织。葡萄膜炎可在眼睛的手术或外部创伤之后发生；可作为自身免疫病症的组分而存在，如类风湿性关节炎、***、强直性脊柱炎和结节病；可作为孤立的免疫介导的眼部病症，如扁平部睫状体炎、虹膜睫状体炎等，与已知病因学不相关联；并且在引发抗体抗原复合物沉积在葡萄膜组织中的某些全身性疾病之后发生。这些病症一起代表了非感染性葡萄膜炎。
晶体过敏症为晶状体在诱发性抗原中的严重形式的葡萄膜炎。自从出生前，晶状体蛋白通常被晶状体囊隔开。当这些蛋白由于损伤或手术或在白内障发展期间偶尔地被释放到眼睛中时，它们可变得具有强烈的抗原性并且引起自身免疫应答。如果应答是中度的，它可被视为慢性葡萄膜炎。如果它进展得非常快，眼睛在所有区段都变得严重发炎。后一应答被称为晶体过敏症。
葡萄膜炎是多***炎症性病症***的显著特征，其特征还在于口腔和生殖器溃烂，皮肤、血管、关节以及神经表现。
红斑痤疮为无法鉴定起因或无法治愈的慢性且常见的皮肤病。红斑痤疮的发病机理被认为具有多重因素。可能的因素包括暴露于毛囊脂螨、胃肠疾病或血管舒张病症以及其它的触发因素如饮食或日光。患者可呈现出多种症状，包括炎症性丘疹、水肿、毛细血管扩张、肥大性酒渣鼻以及眼部症状。
红斑痤疮的眼部病征包括睑炎，包括前部睑炎、结膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、毛细血管扩张、红斑、睑板腺囊肿、麦粒肿、眼睑间充血、结膜充血、睫状体底部充血、眼球充血、硬皮、袖状以及浅层点状角膜病变。眼部症状为非特异性的并且可包括灼热、流泪、泪液分泌减少、充血、以及异物或砂砾或干燥的感觉，刺激、瘙痒、视力模糊、光敏性、泪眼、眼睛充血、灼热、毛细血管扩张、睑缘的凹凸不平以及睑板腺功能障碍。
结膜黄斑为在结膜上形成的良性、黄棕色的增生性生长。结膜黄斑可引起眼睛的刺激和刮擦、干眼、结膜炎症，并且影响眼睛的外观。引起眼部刺激或变得难看的炎症性结膜黄斑可能需要手术去除。然而，术后疤痕与结膜黄斑一样可在美容方面出现异议，并且在手术去除后，可能会发生结膜黄斑再生长。
同种异体骨髓移植(BMT)是对恶性和非恶性血液病较完备的治疗，并且每年在成千上万的患者中进行。干细胞移植物内的成熟供体T细胞为有益的免疫效应的主要介体，但是它们也是诱导移植物抗宿主疾病(GVHD)的原因，BMT患者发病率和死亡率的主要原因。当移植的供体来源的T细胞识别由接受的抗原呈递细胞表达的蛋白时，发生GVHD。因此，这种识别诱导了供体T细胞的活化、增殖和分化，导致了对接受的靶标组织的细胞攻击和炎症性攻击。急性或慢性GVHD在BMT后100天期间内发生，导致皮炎、肠炎和肝炎。眼部症状包括视力模糊、异物感、灼热感、严重的光敏性、慢性结膜炎、干眼以及眼痛。
药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含、由或主要由具有式I的化合物、或其药学上可接受的盐联合一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。药学上可接受的赋形剂可改善组合物的稳定性或有效性。“药学上可接受的赋形剂”是一种与式I化合物相容并且对接受药物组合物的人无害的物质。可以使用这种适合的赋形剂中的两种或更多种的混合物。药物组合物可包含两种或更多种具有式I的化合物，或两种或更多种其盐。
本发明的药物组合物可呈液体(如水溶液)、固体、凝胶或乳液的形式。组合物可为无菌的并且因此可以无菌形式制备以供药用。
药物组合物可以适于口服、全身(动脉或静脉内)或局部施用于患者的单位剂型来制备。例如，药物组合物可以适于或对施用或局部应用于患者的眼睛(双眼)可接受的水性液体或乳液的形式来制备。
对于局部眼部应用(如施用于眼睛)，可通过将治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合来制备药物组合物。对于眼部应用，赋形剂进一步优选地为眼睛可接受的，即几乎不或不引起对眼睛的损伤。
在液体和乳液制剂中，治疗有效量的式I化合物可为约0.001％(w/v)至约5％(w/v)、约0.001％(w/v)至约1.0％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.5％(w/v)、约0.01％至约1％(w/v)、约0.1％至约0.5％(w/v)、或约0.5％至约1％(w/v)。本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物和有待治疗的疾患。
可通过在无菌亲脂媒介物或固定油中合并式I化合物来制备乳液。亲脂媒介物或固定油可选自由以下组成的组：合成的甘油一酯和甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油、芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油、蓖麻油、橄榄油、矿物油、合成的脂肪媒介物以及油酸乙酯。可根据需要并入缓冲剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、抗氧化剂等。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂可包括但不限于防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、亲脂媒介物、亲水媒介物、张度剂、电解质、增稠剂、中和剂、乳化剂、分散剂、缓和剂、增塑剂、吸留剂和成膜剂及其组合。某些组合物可包括缓冲组分和张度组分两者。
适用的防腐剂可包括苯扎氯铵、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄醇、苯基乙醇、海克替啶、亚氯酸组分(如稳定的二氧化氯)、金属亚氯酸盐以及其它眼睛可接受的防腐剂。防腐剂组分的浓度，如果有的话，在本发明的组合物中，为有效保存组合物的浓度，并且经常在约0.00001％至约0.05％或约0.1％(w/w)组合物的范围内。
可接受的缓冲剂可包括HEPES和由以下制备的那些物质：乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、琥珀酸盐以及硼酸盐的酸和/或碱形式的适合组合(如二水合柠檬酸钠和硼酸)。磷酸盐缓冲剂可主要由碳酸氢二钠和磷酸氢钠组成。实例包括磷酸一钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物以及磷酸二氢钠一水合物。缓冲剂可以以有效控制组合物的pH的量提供在任何组合物中。组合物的pH可在约6至约8、约7至约8、约7至约7.6或约7.5至约8的范围内。
适用的张度剂可包括甘油、糖醇类(木糖醇、山梨醇、甘油、赤藓醇、甘露糖醇)、盐类(氯化钾和/或氯化钠)。张度剂可以以有效控制组合物的张度或摩尔渗透压浓度的量被提供。组合物的摩尔渗透压浓度可分别在约200mOsmol/kg至约400mOsmol/kg、或约250mOsmol/kg至约350mOsmol/kg的范围内。在一个实施方案中，所述组合物为等渗的。等渗溶液为具有与身体和血液的正常细胞内相同的溶质浓度的溶液。与细胞接触的等渗溶液不产生水穿过细胞膜的净流量。适用的亲脂媒介物可包括蓖麻油、角鲨烷、二甘醇单乙基醚、丙二醇、异硬脂酸异硬脂醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、二丙二醇二甲醚、二甘醇、二丙二醇、矿物油、硅油、辛酸/癸酸三酸甘油酯、十六烷醇以及硬脂醇。适用的亲水媒介物包括水。药物组合物可任选地包含可接受量的二甲亚砜作为赋形剂。可任选地被包括在本发明的药物组合物中的赋形剂的另外实例可包括表A中列出的那些。
表A
美国专利号5,474,979(其全部内容通过引用并入本文)提供了可用于制备本发明的药物组合物的乳液的实例。所述专利公开了用于环孢菌素A 0.05％中的媒介物，由Allergan公司制造。此媒介物可被用于制备本发明的药物组合物。
制备方法
本发明包括用于制备具有式I的化合物的工艺(即方法)。可根据以下反应方案和所附讨论来制备具有式I的化合物。除非另外指明，在以下反应方案和讨论中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14以及变量m、n、p和q；以及式I的结构都如以上发明概述中所定义。
本发明包括同位素标记的式I化合物。例如，具有式I的化合物可包含一个或多个同位素原子，如取代质子1H(或H)的氘2H(或D)或取代12C的13C等。可以将类似取代用于N、O和S。使用同位素可有助于本发明的分析方面以及治疗方面。例如，使用氘可通过改变本发明化合物的代谢(速率)来增加体内半衰期。可以根据所描述的制备通过使用同位素增浓试剂来制备这些化合物。
本发明的同位素标记化合物与本文所述的那些化合物是相同的，例外的是：化合物中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯以及碘的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl以及123I。
本发明还可包括由以下方案所形成的中间体。
如以下方案所示，用于式I化合物的原料为环孢菌素A(CAS号59865-13-3)。环孢菌素A可从供应商，如Sigma-Aldrich(St.Louis，Missouri，United States)或TCI America(Portland，Oregon，United States)处商购获得。其它环孢菌素原料如环孢菌素D(CAS注册号63775-96-2)也可通过商业供应商如Enzo Life Sciences(Ann Arbor，Michigan，United States；Farmingdale，New York，United States)获得。其它环孢菌素原料可由环孢菌素A制备，如M.Mutter等，Tet.Lett.2000，41,7193-7196和US 5,214,130中所述。
用于未描述的合成的所有试剂、溶剂、催化剂可从化学供货商处购买，如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex,MIC-scientific有限公司；然而，一些已知的中间体是根据已公开的工序来制备。
一般说来，化合物的表征根据以下方法来进行：在氘代溶剂中，质子核磁共振(1H NMR，有时写作1H NMR)和碳核磁共振(13C NMR，有时写作13C NMR)光谱被记录在Bruker 300MHz或500MHz光谱仪上。化学位移被表示为，相对于四甲基硅烷(TMS)作为内标(0.00ppm)的每百万份(ppm)δ(delta)值，并且多重性被表示为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；dd；两个双峰；以及bt，宽三重峰。以如下格式来报道数据:化学位移(多重性、积分强度、分配)。
电子喷雾质谱(ESMS)被记录在Micromass ZQ上。
在以下反应方案和所附讨论中使用的以下缩写被定义如下：
Ac 乙酰基，式“–(C＝O)CH3”的基团
DCM 二氯甲烷
CH2Cl2 二氯甲烷
LDA 二异丙基酰胺锂
THF 四氢呋喃
NMO 4-甲基吗啉N-氧化物
CH3CN 乙腈
TPAP 四丙基过钌酸铵
MeOH 甲醇
NaCNBH3 氰基硼氢化钠
CD3OD 氘代甲醇
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
NaOMe 甲醇钠
EtOH 乙醇
NaBH4 硼氢化钠
MgSO4 硫酸镁
NH4Cl 氯化铵
HCl 盐酸
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
Et2O ***
K2CO3 碳酸钾
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et3N 三乙胺
CuI 碘化亚铜
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)氯化钯(II)
NaH 氢化钠
EtOAc 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
TFA 三氟乙酸
NH3 氨
CDCl3 氘代氯仿
n-Bu4NOH 四丁基氢氧化铵
NH2NH2 肼
LAH或LiAlH4 氢化铝锂
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
Ph3P 三苯基膦
M 摩尔浓度(molar concentration)(摩尔浓度(molarity))
MPLC 中压液相色谱
DIPEA 二异丙基乙胺
i-Pr 异丙基
n-Bu 正丁基
TBDMSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯
OTBDMS O-叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
10％Pd/C 10％钯碳
NaBH(OAc)3或NaBHOAc3 三乙酰氧基硼氢化钠
TBAF f 四丁基氟化铵
n-BuLi 正丁基锂
i-Pr2NH 二异丙基胺
ESMS MH+ 电喷质谱正离子
Grubbs II催化剂 Grubbs第二代催化剂，也被称为(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HOBt-EDC N-羟基苯并***1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
OTBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷氧基
iBuOC(O)Cl 氯甲酸异丁酯
MeSO2Cl 甲磺酰氯
吡啶
MeSSMe 二甲基二硫
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
H-cube 连续流动氢化装置
BuLi (与以上n-BuLi相同)
PhSSPh 联苯二硫
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
TEA 三乙胺
Hg(OAc)2 乙酸汞(II)
CSA 樟脑磺酸
MeI 碘甲烷
BnNEt3+Cl- 苄基三乙基氯化铵
aq.KOH 氢氧化钾水溶液
Ac2O 乙酸酐
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
AlBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
H2或H2 氢气
10％Pd/C 10％钯碳
马来酸二甲酯
O3 臭氧
吗啉
ClCH2CH2Cl 二氯乙烷
n-BuLi 正丁基锂
i-Pr2NH 二异丙基胺
CO2 二氧化碳
ClCO2CH2Cl 氯甲酸氯甲酯
ClCO2CH2CH2Cl 氯甲酸2-氯乙酯
1-溴代-丁-3-烯
Cs2CO3 碳酸铯
LiOH 氢氧化锂
Pd(PPh3)4 四三苯基膦合钯(0)
PdCl2(CH3CN)2 双(乙腈)二氯化钯(II)
ClCO2CHMeCl 氯甲酸1-氯乙酯
CCl4 四氯化碳
3-[(N,N-二乙基)氨基]丙-1-硫醇
Me 甲基，式“–CH3”的基团
Et 乙基，式“–CH2CH3”的基团
RT 室温
o/n 过夜
以下合成方案说明如何可以制造根据本发明的化合物。本领域技术人员将能够常规地修改和/或调整以下方案来合成任何由式I涵盖的本发明化合物。
方案I
用于获得具有式I的化合物的工序，其中n＝0，m＝0并且R8为CH2。
中间体1的制备
中间体1，也被称为[亚甲基-Sar]3，如下制备。
在–78℃下，在氮气气氛下，向二异丙基胺(11.2ml，80mmol)在无水THF(240ml)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，32ml，80mmol)并且在–78℃下，将所得混合物搅拌60分钟。
添加无水环孢菌素A(通过与2×40ml甲苯共沸来干燥，然后在P2O5的存在下，保持在干燥器中过夜(o/n))(9.6g，8.0mmol)在无水THF(40ml)中的溶液，并且在相同的条件下将反应物搅拌2小时。二氧化碳流鼓泡通过反应混合物持续30分钟，同时温度上升至–50℃。用时2小时允许所得混合物温热至15℃，然后在添加氯甲酸氯甲酯(7.1ml，80mmol)之前，冷却回到–50℃。允许反应混合物温热至室温过夜，然后冷却至0℃并且添加乙酸(5ml，88mmol)。
允许混合物温热至室温，蒸发溶剂并且在乙酸乙酯和盐水之间分配所得混合物。将有机相分离，干燥(Na2SO4)并且浓缩以得到黄色油状物。
使用100％***→96％***/4％甲醇溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化粗产物以得到[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体I)。
ESMS MH+1214.8，MNa+1236.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ4.98(d，1H，烯烃CH2)，5.25(d，1H，烯烃CH2)，7.17(d，1H，酰胺NH)，7.52(d，1H，酰胺NH)，7.59(d，1H，酰胺NH)，7.85(d，1H，酰胺NH)。
13 C NMR(CDCl3，ppm)δ143.96(烯烃C)，108.09(烯烃CH2)。
通过用氯甲酸氯乙酯取代氯甲酸氯甲酯(在中间体1的制备中的反应物3)，可产生中间体16(结构示出如下)。中间体4和16可用作生产式I的胺和酰胺的原料，如下所示且如下所述。
中间体2的制备
在0℃下，在氮气气氛下，向[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(5g，4.12mmol)(中间体1)在DMF(50ml)中的溶液中添加三乙胺(10当量，5.75ml，41.2mmol)，接着逐滴添加TBDMSOTf(5当量，4.5ml，20.6mmol)(用时5分钟)，并且将反应混合物温热至室温，用时2小时。用叔丁基甲醚(200ml)稀释反应混合物，然后用2N HCl(100ml)、再用H2O(100ml)洗涤。用叔丁基甲醚(100ml)萃取含水萃取液，并且用H2O(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机物，然后在减压下干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，以获得呈粘性油状的中间体2。粗产物在未进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.40(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，7.90(d，1H，酰胺NH)，8.28(d，1H，酰胺NH)。
中间体3的制备
将[(5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体2)(9g，约4mmol)的溶液溶解于CH2Cl2(200ml)中，并且添加至3-颈烧瓶中，所述3-颈烧瓶配备有入口(用于氮气/臭氧的添加)和连接至包含2M KI溶液的Dreschler瓶的出口。在氮气气氛下，在固体CO2/丙酮浴中，将反应混合物冷却至–78℃。当反应容器的温度稳定时，去除氮气并且将臭氧鼓泡通过反应混合物，直到所述反应混合物变为浅蓝色(约20分钟)。去除臭氧供应，并且将氮气鼓泡通过反应混合物直到蓝色消失，然后添加二甲基硫醚(0.8ml)，并且将反应混合物温热至室温，用时2小时。经过这段时间后，用H2O(3×200ml)洗涤反应混合物，然后干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下蒸发，以获得呈澄清粘性油状的粗产物。
使用100％己烷→40％乙酸乙酯/60％己烷的溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的中间体3。
ESMS MH+1316.67
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.53(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.84(d，1H，酰胺NH)，8.33(d，1H，酰胺NH)，9.63(s，1H，醛H)。
中间体4的制备
向[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体3)(1g)的乙醇溶液中添加10％钯碳(0.5g)，并且在氢气氛下，将反应物搅拌18小时。经过这段时间后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂以留下呈蓬松白色固体状的中间体4。获得(R)-甲基和(S)-甲基的混合物，约>7:1(R):(S)。产物可原样使用并且稍后在合成中纯化。
ESMS MH+1318.77
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.57(d，1H，酰胺NH)，7.65(d，1H，酰胺NH)，7.89(d，1H，酰胺NH)，8.47(d，1H，酰胺NH)，9.63(s，1H，醛H)。
中间体5的制备
向[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]-1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体4)(0.13g，0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(1ml)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.02ml，0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.038g，0.2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物18小时。经过这段时间后，用二氯甲烷(5ml)稀释反应混合物并且用H2O(3×5ml)洗涤，然后将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。获得呈白色固体状的中间体5并且在该阶段中不进一步纯化。
ESMS MH+1389.78
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.57(d，1H，酰胺NH)，7.64(d，1H，酰胺NH)，7.96(d，1H，酰胺NH)，8.38(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物F)的制备
向[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]-1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(中间体5)(0.13g，0.1mmol)在THF(2ml)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵TBAF(1.0MTHF溶液，0.2ml，0.2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物8小时。经过这段时间后，蒸发反应溶剂，并且将所得残余物再溶解于二氯甲烷中并且用H2O(3×5ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并且蒸发以得到白色固体。使用甲醇(收集TBDMS杂质)，使粗产物首先通过5g SCX(酸性)料筒，然后通过甲醇中的5％氨。合并并且蒸发碱性级分以得到呈纯白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物F)。
ESMS MH+1275.69
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.39(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.89(d，1H，酰胺NH)。
当方案I在步骤4中示出吗啉作为反应物时，中间体4可与其它杂环或胺反应以产生一组对应的中间体。然后所得中间体中的每一个都可根据方案I的步骤5被单独地去保护以产生式I化合物。例如，N-甲基哌嗪、哌嗪酮或二乙胺(NH(CH2CH3)2)可单独地与中间体4反应以产生三个不同的式I化合物，其中n＝0且m＝0。
化合物L的制备
因此，使用方案I中所示的工序，将N-甲基哌嗪作为步骤4中的反应物，获得呈白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪子基)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(中间体50)(ESMS MH+1402.81)。如步骤5所示，将中间体50去保护，以得到呈白色固体状的化合物L([(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪子基)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A)。
ESMS MH
+
1288.74
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，1H，酰胺NH)，7.38(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，7.89(d，1H，酰胺NH)。
化合物M的制备
使用方案I中所示的工序，将二乙胺作为步骤4中的反应物，获得呈白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-二乙基氨基-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(中间体51)(ESMS MH+1375.87)。
根据方案I中的步骤5，将中间体51([(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-二乙基胺基-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A)去保护，以获得呈白色固体状的化合物M([(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-二乙基胺基-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A)。
ESMS MH
+
1261.82
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.39(d，1H，酰胺NH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，7.82(d，1H，酰胺NH)。
化合物N的制备
使用方案I中所示的工序，将哌嗪酮作为步骤4中的反应物，获得呈白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-3-哌嗪酮)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(中间体52)(ESMS MH+1402.88)。
然后根据方案I中的步骤5将中间体52([(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-3-哌嗪酮)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A)去保护，以获得呈白色固体状的化合物N([(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-3-哌嗪酮)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A)。
ESMS MH
+
1288.81
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)，8.10(d，1H，酰胺NH)，8.32(d，1H，酰胺NH)。
使用方案I中所示的工序，用适当的胺来制备以下化合物：
化合物AK(见表17)[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素
A
ESMS MH+1300.4
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.79(dd，1H，咪唑CH)，7.25(d，1H，酰胺NH)，7.54(dd，2H，咪唑CH和酰胺NH)，7.82(d，1H，酰胺NH)，8.04(d，1H，酰胺NH)。
化合物AF(见表16)[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1263.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，1H，酰胺NH)，7.40(d，1H，酰胺NH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，7.89(d，1H，酰胺NH)。
化合物AG(见表16)[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1277.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，7.89(d，1H，酰胺NH)。
化合物O(见表9)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-己酸]
1
[(R)-甲
基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1314.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)。
化合物AJ(见表16)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)甲基氨基-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌
素A
ESMS MH+1319.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.44(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
化合物J(见表10)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(硫代吗啉代)-己酸]
1
[(R)-Me-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1291.58
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.42(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
化合物P(见表11)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(1,1-二氧代-硫代吗啉代)-己酸]
1
[(R)-Me-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1323.77
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，7.97(d，1H，酰胺NH)。
化合物X(见表13)，[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-N-高吗啉代-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1289.67
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
化合物EK(见表13)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1347.67
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.53(d，1H，酰胺NH)，7.73(d，1H，酰胺NH)，8.08(d，1H，酰胺NH)。
化合物EL[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟基-3-甲基
-5-(甲基氨基)-1-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1295.91
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.42(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
化合物EM[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-3-
甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1281.56
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
化合物EN[(3R,4R,5S)-(4,4-二氟代-哌啶-1-基)-4-羟基-3-甲基
-5-(甲基氨基)-1-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1309.55
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.16(d，1H，酰胺NH)，7.42(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.90(d，1H，酰胺NH)。
化合物ER[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3,3,4,4-四
氟代-吡咯烷-1-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1331.52
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.16(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.73(d，1H，酰胺NH)，8.03(d，1H，酰胺NH)。
化合物EQ(3R,4R,5S)-1-[双-(3,3,3-三氟代-丙基)-氨基]-[(4-羟基
-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ES/MS：1398.0MH+
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.11(d，1H，酰胺NH)，7.52(d，1H，酰胺NH)，7.73(d，1H，酰胺NH)，7.98(d，1H，酰胺NH)。
方案II
用于获得具有式I的化合物的工序，其中n＝3且m＝0。
根据本文所述的方案，1位处侧链中的胺与环孢菌素骨架之间的距离可为变化的(即n的值可在0与4之间调节)。
例如，方案II可使实践者能够获得式I化合物，其中所述式I化合物在1位α-碳处具有胺基，其中n＝3。
方案II
中间体6的制备
将[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体1)(242mg，0.2mmol)和4-溴代丁-1-烯(405mg,3.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(4mL)中。在添加Grubbs第二代催化剂(40mg，0.048mmol)之前，用氮气吹扫混合物，然后回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后使用100％二氯甲烷→96％二氯甲烷/4％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化所述反应混合物，以提供呈灰白色固体状的[(3E,6R,7R,8S)-1-溴代-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-壬-3-烯酸]1环孢菌素A(中间体6)。
Grubbs第二代催化剂(Grubbs II催化剂)在美国专利申请公开号2003/0186855中有所描述。如需要则可在步骤1中使用更长链的溴化烯烃以在1位产生更长的侧链。
ESMS MH+1306.7/1308.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.65(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，8.07(d，1H，酰胺NH)。
中间体25的制备
将3E,6R,7R,8S)-1-溴代-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-壬-3-烯酸]1环孢菌素A(中间体6)(260mg，0.2mmol)溶解于乙腈中。添加吗啉(385uL，0.4mmol)、碳酸铯(255mg，0.8mmol)和催化量的碘化钾。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。添加另外量的吗啉(100uL，0.1mmol)，并且在蒸发挥发物之前，将反应混合物搅拌3小时。使用100％甲醇→含有0.21M氨的甲醇的溶剂梯度，通过SCX色谱法纯化残余物。将获得的材料溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤三次，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到呈白色固体状的[(3E,6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-壬-3-烯酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体25)。
ESMS MH+1313.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.62(m，2H，酰胺NH)，8.00(d，1H，酰胺NH)。
化合物G的制备
将[(3E,6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-壬-3-烯酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体25)(68mg，0.054mmol)溶解于乙醇(6mL)中，用10％钯碳(68mg)处理，然后置于1atm氢气氛下65小时。将新鲜的催化剂(68mg)添加至反应混合物中并且再进行24小时的氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，然后在真空中浓缩。使用100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈白色固体状的[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物G)。
ESMS MH+1317.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.69(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
使用方案II中所示的工序，用适当的胺来制备以下化合物：
化合物AH(见表16)[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨
基)-1-N-二乙基氨基-壬酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1303.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.67(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)。
化合物AI(见表16)[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨
基)-1-N-(2-甲氧基)乙基氨基-壬酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1305.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.16(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.67(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)。
化合物C(见表4)[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-
吗啉基-壬酸]
1
环孢菌素A
ESMS MH+1303.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.5(d，1H，酰胺NH)，7.7(d，1H，酰胺NH)，7.95(d，1H，酰胺NH)。
方案III
用于获得具有式I的化合物的工序，其中n＝1且m＝1。
方案III和IV描述了用于合成式I的酰胺的有效工艺。方案III描述了使用Grubbs II催化剂的复分解的使用，而方案IV描述了Wittig化学的使用。复分解途径(方案III)比从中间体1开始的Wittig途径(方案IV)短两个步骤。
方案III
中间体7的制备
将亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体1)(242mg，0.2mmol)和马来酸二甲酯(376uL，3.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(4mL)中。在添加Grubbs第二代催化剂(40mg，0.048mmol)前，用氮气吹扫混合物，然后回流18小时。将反应混合物冷却至室温，然后使用100％二氯甲烷→96％二氯甲烷/4％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化所述反应混合物，以提供呈灰白色固体状的[[(2E,5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]甲酯]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体7)。
ESMS MH+1258.98
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ5.74(d，1H，烯烃)，7.00(dt，1H，烯烃)，7.18(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.60(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)。
制备中间体8
将[[(2E,5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]甲酯]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体7)(68mg，0.054mmol)溶解于乙醇(6mL)中，用10％钯碳(68mg)处理，然后置于1atm氢气氛下65小时。将新鲜的催化剂(68mg)添加至反应混合物中并且再进行24小时的氢化。通过硅藻土过滤反应混合物，然后在真空中浓缩。使用100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈白色固体状的[[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]甲酯]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体8)。
ESMS MH+1262.71
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.48(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)。
从中间体8制备中间体9
将[[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]甲酯]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体8)(0.34g，0.27mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，然后用氢氧化锂(64mg，1.5mmol)在水(4mL)中的溶液处理。在室温下将反应混合物搅拌25小时，然后浓缩。用乙酸乙酯和HCl 1N处理残余物。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并且浓缩。使用100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈白色固体状的[[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体9)。
ESMS MH+1248.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.61(d，1H，酰胺NH)，7.69(d，1H，酰胺NH)，8.03(d，1H，酰胺NH)。
如下所述，方案III中示出的工序通常可适用于产生多种式I化合物，这取决于在方案III的步骤4中与中间体9反应的胺或杂环的结构。
从中间体9制备化合物H
将[[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体9)(50mg，0.04mmol)溶解于乙腈(2mL)中，并且在0℃下，在氮气下搅拌。添加吗啉(8uL，0.09mmol)，然后N-羟基苯并***(10mg，0.05mmol)，然后1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.056mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后允许其温热至室温并且搅拌17小时。去除挥发物，并且在乙酸乙酯与水之间分配残余物，用水、盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，以得到呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物H)。
ESMS MH+1318.0
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.52(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，8.01(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物T
通过用N-甲基哌嗪取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％甲醇→含0.14M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物T)。
ESMS MH+1330.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，8.00(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物U
通过用二乙胺取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度通过硅胶色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-二乙基氨基-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物U)。
ESMS MH+1303.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.69(d，1H，酰胺NH)，7.98(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物W
通过用2-氨基-乙磺酸二甲基酰胺取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用甲醇通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{磺酸二甲基酰胺}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物W)。
ESMS MH+1382.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.99(t，1H，酰胺NH)，7.23(d，1H，酰胺NH)，7.62(d，1H，酰胺NH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，8.12(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物Y
通过用2-(1H-咪唑-4-基)-乙胺取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％甲醇→含0.14M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Y)。
ESMS MH+1341.9
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.61(m，1H，酰胺NH)，6.82(bs，1H，咪唑CH)，7.22(d，1H，酰胺NH)，7.56(bs，1H，咪唑CH)，7.64(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，8.12(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物Z
通过用硫代吗啉1,1-二氧化物取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用甲醇通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-({1,1-二氧代}硫代吗啉-4-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Z)。
ESMS MH+1365.3
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.58(d，1H，酰胺NH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，8.08(d，1H，酰胺NH)。
化合物H、T、U、W、Y以及Z的化学结构和由此的式在下文中示出。
从中间体9制备化合物ZZ
通过用(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％甲醇至含0.14M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZZ)。
ESMS MH+1356.6
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，8.00(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物ZY
通过用2-甲氧基-乙胺取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％二氯甲烷至95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度通过硅胶色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZY)。
ESMS MH+1306.0
1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.39(bt，1H，酰胺NH)，7.20(d，1H，酰胺NH)，7.59(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，8.11(d，1H，酰胺NH)。
从中间体9制备化合物ZX
通过用(1,4-二噁烷-2-基甲基)胺取代用以制备化合物H的上述工序中的吗啉，在使用100％二氯甲烷至95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度通过硅胶色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZX)。
ESMS MH+1347.7
1H NMR(CDCl3，ppm)δ6.41(dd，1H，酰胺NH)，7.20(d，1H，酰胺NH)，7.62(bs，2H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，8.12(d，1H，酰胺NH)。
使用方案III中描述的工序，在步骤4中用哌啶来制备化合物Q。
化合物Q(见表11)[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-哌
啶子基-1-氧代-辛酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1315.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，8.02(d，1H，酰胺NH)。
使用方案III中描述的工序，在步骤4中用环孢菌素A作为原料且吗啉作为胺来制备化合物E。
化合物E[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-1-
氧代-辛酸]
1
环孢菌素A
ESMS MH+1303.68
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.5(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，8.1(d，1H，酰胺NH)。
方案IV
用于获得具有式I的化合物的工序，其中n＝1且m＝1
方案IV
对于方案IV，如以上方案I所述来制备中间体4。
从中间体4制备中间体10
向氯化锂(127mg，3mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中相继添加二异丙基乙胺(522uL，3mmol)和烯丙基膦酰基乙酸二乙酯(89uL，0.42mmol)。在添加[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体4)(393mg，0.3mmol)在乙腈/甲醇中(50/50，8mL)的溶液前，在室温下搅拌混合物15分钟。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。在乙酸乙酯与1M HCl之间分配残余物，再用1M HCl，继而用饱和的碳酸氢钠水溶液将有机相洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。使用100％二氯甲烷至95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]烯丙酯]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体10)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ5.73(d，1H，烯烃)，7.06(dt，1H，烯烃)，7.5(m，2H，酰胺NH)，7.90(d，1H，酰胺NH)，8.37(d，1H，酰胺NH)。
从中间体10制备中间体11
在添加四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.0138mmol)之前和之后，使氮气鼓泡通过[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]烯丙酯]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体10)(97mg，0.069mmol)在无水THF(4mL)中的溶液5分钟。然后添加吗啉(62uL，0.69mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。去除挥发物且将残余物溶解于乙酸乙酯中，并且用1M HCl洗涤两次，接着用盐水洗涤一次。有机相经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。NMR分析表明反应未完成，并且因此如上所述再次处理混合物，并且这次在室温下搅拌3天。以上处理提供残余物，使用100％二氯甲烷至96％二氯甲烷/4％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以提供呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体11)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.49(d，1H，酰胺NH)，7.59(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，8.42(d，1H，酰胺NH)。
从中间体11制备中间体12
在添加双(乙腈)二氯化钯(II)(1mg，0.004mmol)前，使氮气鼓泡通过[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体11)(56mg，0.041mmol)在无水丙酮(2mL)中的溶液5分钟。在室温下将反应混合物搅拌17小时，然后添加另外的无水丙酮(2mL)和双(乙腈)二氯化钯(II)(1mg，0.004mmol)，并且将反应混合物进一步搅拌3天。使用***和甲醇作为溶剂，通过硅藻土过滤反应混合物。蒸发溶剂并且使用100％二氯甲烷至95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化获得的残余物，以提供呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体12)。
ESMS MH+1246.7
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.65(d，1H，酰胺NH)，8.05(d，1H，酰胺NH)。
从中间体11制备中间体9
将[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体11)(100mg，0.073mmol)溶解于甲醇(20mL)中，用10％钯碳(50mg)处理，然后置于1atm氢气氛下17小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后在真空中浓缩，以提供呈白色固体状的中间体11的二氢形式[[(5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体56)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.49(d，1H，酰胺NH)，7.83(m，2H，酰胺NH)，8.30(d，1H，酰胺NH)。
用四丁基氟化铵在四氢呋喃(350uL，0.35mmol)中的1M溶液处理[(5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体56)(95mg，0.07mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌23小时。去除挥发物，并且在乙酸乙酯和水之间分配残余物，用水将有机相洗涤两次，然后经硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。使用100％二氯甲烷至94％二氯甲烷/6％甲醇的溶剂梯度，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈白色固体状的[[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛二酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体9)。
ESMS MH+1248.6
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.61(d，1H，酰胺NH)，7.69(d，1H，酰胺NH)，8.03(d，1H，酰胺NH)。
如以上方案III步骤4中所述，进行方案IV中的最终步骤，中间体9向式I化合物的转化。
方案V
用于获得具有式I的化合物的工序，其中n＝2且m＝0
制备中间体9
出于方案V的目的，如方案IV中所述来制备中间体9。
制备中间体13
向中间体9在溶剂如二氯甲烷中的溶液中添加异丁基碳酰氯以及碱如三乙胺。通过过滤去除固体后，蒸发溶剂以得到酸酐。将酸酐溶解于溶剂如二噁烷中并且添加还原剂如硼氢化钠以得到醇，中间体13。
从中间体13制备式I化合物
将中间体13溶解于DCM中，并且添加甲磺酰氯和吡啶。将产物溶解于如乙腈的溶剂中并且添加如碳酸铯的碱。添加所需的胺，并且在室温与60°之间的温度下，搅拌反应混合物以得到式I化合物，如方案V中所示。
通过使用替代的起始醛，如中间体15，如下所示，其包含少一个的碳并且使用与方案IV和Xa中描述的相同的化学法来制备胺，其中n＝1且m＝0，并且制备酰胺，其中n＝0且m＝1。可如以下方案VI中所示来制备用于这种合成的替代的起始醛。
方案VI
制备中间体15(醛)
制备中间体4
出于方案VI的目的，根据方案I制备中间体4。
制备中间体14
向冷却至0℃的[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体4)(0.4g)在DMF(1ml)中的溶液中添加DBU(0.5ml)，然后逐滴添加TBDMSOTf(0.38ml)在DMF(0.5ml)中的溶液，并且在氮气气氛下，将反应物搅拌18小时。经过这段时间后，用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)稀释反应混合物。分离，干燥，过滤并且在减压下蒸发有机层。
使用100％二氯甲烷→2％甲烷/98％二氯甲烷的溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化粗产物，以得到呈白色固体状的中间体14。
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.43(d，1H，酰胺NH)，7.58(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)，8.58(d，1H，酰胺NH)。
制备中间体15
根据用于制备中间体3的方法(方案1，步骤2)来制备中间体14(0.33g，约0.23mmol)的溶液，以得到呈澄清油状的[(2R,3R,4S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-4-(甲基氨基)-1-氧代-戊酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A，中间体15。
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.44(d，1H，酰胺NH)，7.47(d，1H，酰胺NH)，7.97(d，1H，酰胺NH)，8.67(d，1H，酰胺NH)，9.52(s，1H，醛H)。
方案VII
用于获得具有式I的化合物的工序，其中R8为CH2O，n＝2且m＝0
制备中间体53
如US 2004/0110666中所述，通过使用在如甲醇的溶剂中的硼氢化钠还原醛，中间体4，来制备中间体53。
具体地，将中间体4(0.17g，0.13mmol)溶解于甲醇(5ml)中，并且在搅拌下添加硼氢化钠(0.01g，0.26mmol)。在搅拌3小时后，蒸发反应混合物并且在乙酸乙酯和水之间分配残余物。分离乙酸乙酯层并且经无水硫酸镁干燥。蒸发产物以得到中间体53。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.57(d，1H，酰胺NH)，7.81(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，8.40(d，1H，酰胺NH)。
制备中间体54
将中间体53(0.18g，0.13mmol)溶解于THF(2ml)中，并且通过搅拌过夜，用1M四丁基氟化铵(0.2ml，0.2mmol)去保护。蒸发溶剂并且将残余物吸收在二氯甲烷中，用水(×3)洗涤并且经无水硫酸镁干燥。通过蒸发去除溶剂以得到粗化合物，将其通过MPLC纯化得到需要的中间体54。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.32(d，1H，酰胺NH)，7.53(d，1H，酰胺NH)，7.86(d，1H，酰胺NH)，8.17(d，1H，酰胺NH)。
从中间体54制备式I化合物
将中间体54(0.07g，0.058mmmol)溶解于DCM(1ml)中，并且向反应混合物中添加2-溴代-N,N-二乙基乙胺氢溴酸盐(0.02g，0.058mmol)，接着添加40％氢氧化钾水溶液(1ml)，并且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用水(15mL)稀释反应混合物，并且添加更多DCM(15mL)，然后分离DCM层并且经无水硫酸镁干燥。蒸发产物并且使用制备性薄层色谱法(×2)纯化残余物，以得到具有式I的化合物(在此实施例中，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-2-(N,N- 二乙基氨基)乙氧基-己酸] 1 [(S)-硫代-异丙基-Sar] 3 环孢菌素A(化合物AL))。可以相似的方式使用其它烷基卤，如碘甲烷和4-(2-氯乙基)吗啉，以根据方案VII制备其它式I化合物。
方案VIII
用于获得具有式I的化合物的工序，其中R1为–CH2CH3，R11为O，n＝0，m＝0并且p＝1。方案VIII：
制备中间体26(步骤1)
根据用以制备中间体1的工序来制备中间体26，不同的是使用氯甲酸氯乙酯代替氯甲酸氯甲酯。
制备中间体16(步骤2)
以与方案1步骤2中所述相同的方式来进行以上方案VIII的步骤2以得到中间体16。在以上所示方案中的任一个中，中间体16可取代中间体1以获得式I化合物，其中R1为乙基。
制备中间体27(步骤3)
向[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]-1[乙基-2-烯-Sar]3环孢菌素A(中间体16)(0.219g，0.18mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液中添加吗啉(0.079ml，0.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.160g，0.9mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。经过这段时间后，添加另外量的吗啉(0.079ml，0.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.160g，0.9mmol)，并且在40℃下将反应混合物搅拌4.5小时。经过这段时间后，添加另外量的吗啉(0.025ml，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.035g，0.2mmol)，并且在40℃下将反应混合物搅拌66小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后将有机相干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。在使用100％甲醇→含0.14M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[乙基-2-烯-Sar]3环孢菌素A(中间体27)。
ESMS MH+1287.2
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.23(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，7.81(d，1H，酰胺NH)。
可根据方案VIII，通过在方案VIII的步骤3中使用替代的杂环或胺来产生替代的式I化合物。
可在方案VIII的步骤3中用于代替吗啉以产生本发明化合物的示例性化合物包括但不限于2甲基八氢吡咯并[3,4c]吡咯、哌啶、N-甲基哌嗪、高吗啉以及吡咯烷。
制备化合物AB
在30℃下，在30atm氢气下，使[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[乙基-2-烯-Sar]3环孢菌素A(中间体27)(0.187g，0.145mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在H-cube***中通过10％钯碳盒两次。浓缩反应混合物，并且使用包含10％氨水(0.88)的100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体状的[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-乙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AB)。
H-cube为用于在压力下进行氢化的连续流动反应器。在30个大气压的氢气压力下，使用钯碳催化剂进行氢化。
ESMS MH+1289.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.37(d，1H，酰胺NH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，7.98(d，1H，酰胺NH)。
方案IX
用于获得具有式I的化合物的工序，其中R1为–SCH3，R11为O，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成其中“*”代表连接至R5的点。方案IX：
制备中间体17(化合物A)
根据方案VIII的步骤2和3，使用吗啉作为步骤3中的反应物来制备[(3R,4R,5S)-4-(羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1环孢菌素A(中间体17，化合物A)。
ESMS MH+1261.59
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.40(d，1H，酰胺NH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
通过在步骤3中使用N-甲基哌嗪作为反应物，以相似的方式来制备化合物LL(见表2)[(3R,4R,5S)-4-(羟基-3-甲基-5-(甲基氨 基)-1-N-甲基哌嗪基-己酸] 1 环孢菌素A
ESMS MH+1274.64
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.39(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
通过在步骤3中使用酮哌嗪作为反应物，以相似的方式来制备化 合物NN(见表3)[(3R,4R,5S)-4-(羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-甲基 哌嗪基-己酸] 1 环孢菌素A。
ESMS MH+1274.71
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.05(d，1H，酰胺NH)，8.05(d，1H，酰胺NH)，8.35(d，1H，酰胺NH)，8.41(d，1H，酰胺NH)。
通过在步骤3中使用环孢菌素D作为原料并且吗啉作为反应物，以相似的方式来制备化合物AN(见表19)[(3R,4R,5S)-4-(羟基-3-甲基 -5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸] 1 环孢菌素D。
ESMS MH
+
1275.78
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ5.8(s，1H，(R)-Sar3-H)，8.0(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.5(d，1H，酰胺NH)，7.15(d，1H，酰胺NH)。
制备化合物K
在-78℃下，在氮气下，向二异丙基胺(0.47ml，4.75mmol)在THF(30ml)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.9ml，4.75mmol)，用时5分钟。在-78℃下，将反应混合物搅拌1小时，然后逐滴添加在THF(10ml)中的[(3R,4R,5S)-4-(羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1环孢菌素A(中间体17)(0.6g，0.5mmol)，用时5分钟。在添加甲基二硫(0.42ml，4.75mmol)前，将反应混合物再搅拌2小时，并且允许反应温热至室温，用时18小时。经过这段时间后，用氢氧化铵溶液(100ml)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用饱和盐水(100ml)洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。使用3％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液，使获得的粗制橙色固体(0.4g)穿过20g硅胶柱而被纯化，以获得呈灰白色固体状的化合物K([(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-硫代甲基-Sar]3环孢菌素A)。
ESMS MH
+
1308.02
1 H NMR(CDCl3，ppm)5.86(s，1H，(R)-Sar3-H)，7.20(m，2H，2x酰胺NH)，7.81(m，2H，2x酰胺NH)。
通过在方案IX的步骤2中，使用替代的二硫化物代替二甲基二硫(MeSSMe)或通过使用其它相似的试剂(如MeSO2SC2-4烷基)代替MeSSMe，可制备其它式I化合物，其中R1为–SC2-4烷基。
使用方案IX中所示的工序，在步骤2中用异丙基二硫来制备化合物I。
化合物I(见表10)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-N-吗啉代-己酸]
1
[(S)-硫代-异丙基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1335.41
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.21(d，1H，酰胺NH)，7.81(d，1H，酰胺NH)，7.88(d，1H，酰胺NH)。
使用方案IX中所示的工序，用环孢菌素D代替环孢菌素A作为原料，制备化合物AM。
化合物AM(见表19)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-吗啉代-己酸]
1
[(S)-硫代-甲基-Sar]
3
环孢菌素D
ESMS MH+1321.43
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.9(d，1H，酰胺NH)，7.8(d，1H，酰胺NH)，7.3(d，1H，酰胺NH)，7.2(d，1H，酰胺NH)。
制备中间体18
中间体18为在3位α-碳处具有–OCH3的环孢菌素A的结构变异体。中间体18可被用来代替根据本文所示方案中的任一个的环孢菌素A以产生式I化合物(例如式I的胺和酰胺)，其中R1为–OCH3。可如US 2010/0167996的实施例1((3-甲氧基环孢菌素)中所述来制备中间体18。中间体18的化学结构示出如下。
例如，可从中间体18制备化合物B，如下所示
化合物B(见表4)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-
吗啉代-己酸]
1
[(S)-甲氧基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1291.9
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.19(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，7.85(d，1H，酰胺NH)。
制备中间体23
中间体23为在3位α-碳处具有–CH2OCH3的环孢菌素A的结构变异体。中间体23可被用来代替根据本文所示方案中的任一个的环孢菌素A以产生式I化合物(例如式I的胺和酰胺)，其中R1为–CH2OCH3。用于制备中间体23的合成方案示出如下。
如D.Seebach等(1993)Helvetica Chimica Acta 73(4):1564-1590所述，制备[(D)-丝氨酸]3环孢菌素A。向溶解于二氯甲烷(3mL)中的[(D)-丝氨酸]3环孢菌素A(350mg，0.28mmol)中添加苄基三乙基氯化铵(65mg，0.28mmol)和KOH水溶液(31％，5.1mL)。添加碘甲烷(18μL，0.28mmol)，并且在室温下将混合物快速搅拌18小时。用水(5mL)和二氯甲烷(5mL)稀释反应混合物并且分离各层。用二氯甲烷(3×10mL)进一步萃取水层，并且干燥(MgSO4)合并的有机层且在真空中蒸发。使用含6％甲醇的二氯甲烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，以提供呈灰白色固体状的[(R)-甲氧基亚甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体23)。
ESMS MH+1246.87
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.44(d，1H，酰胺NH)，7.65(d，1H，酰胺NH)，8.03(d，1H，酰胺NH)。
例如，如下所示，可从中间体23制备化合物D，并且相似地可从[(D)-丝氨酸]3环孢菌素A制备化合物V、S以及AD。
化合物D(见表5)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-
吗啉代-己酸]
1
[(R)-甲氧基亚甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1305.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.37(d，1H，酰胺NH)，7.77(d，1H，酰胺NH)，7.95(d，1H，酰胺NH)。
化合物V(见表13)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-N-吗啉代-己酸]
1
[(R)-羟基甲基-Sar]
3
环孢菌素A
ESMS MH+1291.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.77(d，1H，酰胺NH)，7.99(d，1H，酰胺NH)。
可使用2,2,6,6-四氟吗啉或3,3-二氟吡咯烷作为试剂，以相似的方式从[D-丝氨酸]3环孢菌素A制备化合物EO和化合物EP。
化合物EO(见表13)(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]
1
[D-丝氨酸]
3
环孢菌素A
ES/MS:1364.0MH+
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.52(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，8.18(d，1H，酰胺NH)。
化合物EP(见表13)(3R,4R,5S)-1-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟
基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]
1
[D-丝氨酸]
3
环孢菌素A
ES/MS:1311.3MH+
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.42(d，1H，酰胺NH)，7.77(d，1H，酰胺NH)，8.02(d，1H，酰胺NH)。
化合物S(见表12)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-N-吗啉代-己酸]
1
[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]
3
环孢菌
素A
ESMS MH+1390.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.48(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.96(d，1H，酰胺NH)。
化合物AD(见表14)，[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-1-N-高吗啉代-己酸]
1
[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]
3
环孢
菌素A
ESMS MH+1404.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，1H，酰胺NH)，7.39(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，7.98(d，1H，酰胺NH)。
方案X
用于获得具有式I的化合物的工序，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0且p＝0。
方案X和Xa描述了用于合成式I的胺的工艺。
方案X描述了中间体1(步骤1)的酰化和通过含N-溴代琥珀酰亚胺偶氮二异丁腈的四氯化碳进行的中间体29的溴化(步骤2)，如M KEberle等J.Org.Chem.1992,57,2689-2691所述来进行。如方案II的步骤2和3中所述，进行步骤3和4。如方案I中所述，获得中间体1。如US 2003/0212249的实施例8中所述，通过在碳酸钾于甲醇和水的混合物中的溶液中搅拌中间体32来进行步骤5。
方案X
方案Xa
方案Xa描述了Wittig化学在中间体4(步骤1)上的用途。如方案I所述，获得中间体4。分别如方案I的步骤5和3中所述来进行中间体35的去保护和中间体36的氢化。根据方案Xa的示例性合成在下文中有描述，以用于制备化合物KF和KG。
方案Xa
方案Xa(实施例1)：制备化合物KF
步骤1：制备中间体35
向(2-二甲基氨基乙基)三苯基膦溴化物(435mg，1.05mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的冰冷悬浮液中添加2.5M正丁基锂的己烷溶液。在添加[(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体4)(198mg，0.15mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液前，在氮气下将深橙色悬浮液搅拌50分钟。在室温下将所得黄色悬浮液搅拌67小时，然后在真空中浓缩。在***与水之间分配残余物，然后有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。在使用100％甲醇→含0.35M氨的甲醇的溶剂梯度，通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(二甲基氨基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体35)，并且原样用于下一步骤。
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)，8.07(d，1H，酰胺NH)，8.57(d，1H，酰胺NH)。
步骤2：制备中间体36
向[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(二甲基氨基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体35)(0.166g，0.12mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵TBAF(1.0M四氢呋喃溶液，0.6ml，0.6mmol)，并且在室温下将黄色溶液搅拌18小时。蒸发溶剂，将所获得的残余物溶解于乙酸乙酯中并且用H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。使用包含10％氨水(0.88)的100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-1-(二甲基氨基)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体36)。
ESMS MH+1259.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，8.08(d，1H，酰胺NH)。
步骤3：制备化合物KF
将[(2E,5R,6R,7S)-1-(二甲基氨基)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体36)(50mg，0.04mmol)溶解于乙醇(10mL)中，用10％钯碳(25mg)处理，然后置于1atm氢气氛下22小时。通过硅藻土过滤反应混合物，然后在真空中浓缩。在使用100％甲醇→含0.18M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-1-(二甲基氨基)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KF)。
ESMS MH+1261.2
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.49(d，1H，酰胺NH)，7.68(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)。
方案Xa(实施例2)：制备化合物KG
步骤1：制备中间体37
使用用于制备中间体35的上述工序，用(2-(N-吗啉代)乙基)三苯基膦溴化物(G.V.Rao等，Tetrahedron Lett.49(2008)824)作为原料，在使用100％甲醇→含0.14M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体37)。
ESMS MH+1415.7
步骤2：制备中间体38
使用用于制备中间体36的上述工序，用[(2E,5R,6R,7S)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体37)作为原料，在使用100％甲醇→含0.35M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(2E,5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体38)。
ESMS MH+1301.3
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.52(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，8.06(d，1H，酰胺NH)。
步骤3：制备化合物KG
使用用于制备化合物KF(步骤3)的上述工序，用[(2E,5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛-2-烯酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(中间体38)作为原料，在使用100％甲醇→含0.35M氨的甲醇的溶剂梯度通过SCX色谱法纯化后，获得呈白色固体状的[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KG)。
ESMS MH+1303.4
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.67(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
方案XI
用于获得具有式I的化合物的工序，其中R1为–R13R14，R11为O，R13为CH2S，R14为–CH2CH2N(CH2CH3)2，n＝0，m＝0且p＝1，并且其中R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
如方案I中所述，制备中间体3。如方案I的步骤4中所述，制备中间体33。如方案I的步骤5中所述，制备中间体34。
以如下方式来制备化合物AC[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-2-二乙基氨基乙基硫代甲基-Sar]3环孢菌素A。
向[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[亚甲基-Sar]3环孢菌素A(0.130g，0.1mmol)(中间体34)在乙腈(10ml)中的溶液中添加碳酸铯(0.332g，1mmol)，并且在添加二乙基氨基乙基硫醇盐酸盐(0.087g，0.51mmol)前，用氮气鼓泡通过白色悬浮液一小时。用氮气鼓泡通过反应混合物过夜，在此期间蒸发溶剂。添加新鲜乙腈(15ml)和另外量的碳酸铯(0.332g，1mmol)，在添加另外量的二乙基氨基乙基硫醇盐酸盐(0.087g，0.51mmol)前，用氮气鼓泡通过所得悬浮液一小时。用氮气鼓泡通过反应混合物过夜，在此期间蒸发溶剂。添加新鲜乙腈并且通过硫酸钠垫过滤悬浮液，然后浓缩以得到170mg无色油状物。使用包含10％氨水(0.88)的100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％甲醇的溶剂梯度，通过MPLC色谱法纯化，接着在超声浴中用己烷研磨，以提供[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-2-二乙基氨基乙基硫代甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AC)。
ESMS MH+1406.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(1H，d，酰胺NH)，7.30(1H，d，酰胺NH)，7.79(1H，d，酰胺NH)，8.02(1H，d，酰胺NH)。
其它硫醇，如吗啉代乙基硫醇、二乙基氨基丙基硫醇、乙硫醇以及吗啉代丙基硫醇，可以相似的方式与中间体34反应以得到相应的式I化合物。
制备[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-2-基甲
基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DA)
ESMS MH+1310.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，2H，酰胺NH和吡啶CH)，7.45(d，1H，酰胺NH)，7.52(m，1H，吡啶CH)，7.69(dd，1H，吡啶CH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，7.95(d，1H，酰胺NH)，8.53(d，1H，吡啶CH)。
根据方案I和以下示出的步骤，从中间体4制备化合物DA。根据方案I，以相似的方式制备化合物DB、DC、DD、DE、DF、DG、DH、DI、DJ、DK、DL、DM、DN、DO、DP、DQ以及DR。这些化合物中每一种的结构以及它们相应的质子NMR和电子喷雾质谱数据在下文给出。
[(3R,4R,5S)-1-(双{吡啶-2-基甲基}氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基
氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DB)
ESMS MH+1387.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(m，3H，酰胺1NH和吡啶2CH)，7.52(m，3H，酰胺1NH和吡啶2CH)，7.71(m，3H，酰胺1NH和吡啶2CH)，8.02(d，1H，酰胺NH)，8.53(d，2H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-苯基-氨基)-己
酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DC)
ESMS MH+1295.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.66(m，3H，苯基CH)，7.11(d，1H，酰胺NH)，7.19(dd，2H，苯基CH)，7.50(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，7.97(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-吡啶-2-基-氨
基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DD)
ESMS MH+1296.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.49(dd，2H，吡啶CH)，7.17(d，1H，酰胺NH)，7.42(dd，1H，吡啶NH)，7.48(d，1H，酰胺NH)，7.80(d，1H，酰胺NH)，8.02(d，1H，酰胺NH)，8.1(d，1H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-氨磺酰基-乙基)-甲
基-氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DE)
ESMS MH+1326.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.53(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，8.06(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-3-基甲基}-甲
基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DF)
ESMS MH+1310.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.25(m，1H，吡啶CH)，7.45(d，1H，酰胺NH)，7.70(bd，1H，吡啶CH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)，8.48(bs，2H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({嘧啶-2-基甲基}-甲
基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DG)
ESMS MH+1311.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(m，2H，酰胺NH和嘧啶CH)，7.42(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)，8.72(d，2H，嘧啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡嗪-2-基甲基}-甲
基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DH)
ESMS MH+1311.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.48(d，1H，酰胺NH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)，8.48(d，2H，吡嗪CH)，8.7(s，1H，吡嗪CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-甲基-3H-咪唑-4-
基甲基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DI)
ESMS MH+1313.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.86(s，1H，咪唑CH)，7.12(d，1H，酰胺NH)，7.39(s，1H，咪唑CH)，7.49(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，2H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DJ)
ESMS MH+1313.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.10(d，1H，吡唑CH)，7.12(d，1H，酰胺NH)，7.36(d，1H，吡唑CH)，7.48(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-1-({2-氰基-丙基}-甲基-氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基
氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DK)
ESMS MH+1286.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.49(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，7.95(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-4-基甲基}-甲
基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DL)
ESMS MH+1310.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.25(d，2H，吡啶CH)，7.47(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)，8.52(d，2H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-1H-吡唑-4-
基甲基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DM)
ESMS MH+1313.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.31(s，1H，吡唑CH)，7.35(s，1H，吡唑CH)，7.43(d，1H，酰胺NH)，7.84(d，1H，酰胺NH)，7.92(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3,3,3-三氟丙基}-甲
基-氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DN)
ESMS MH+1315.8
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.45(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-3-三氟甲基
-2H-吡唑-5-基甲基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化
合物DO)
ESMS MH+1381.7
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ6.38(s，1H，吡唑CH)，7.11(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，7.96(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氟代-吡啶-2-基甲
基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DP)
ESMS MH+1328.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.17(d，1H，酰胺NH)，7.48(m，3H，酰胺1NH和吡啶2CH)，7.73(d，1H，酰胺NH)，7.94(d，1H，酰胺NH)，8.38(d，1H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氯代-吡啶-2-基甲
基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DQ)
ESMS MH+1344.6
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.16(d，1H，酰胺NH)，7.48(m，2H，酰胺NH和吡啶CH)，7.68(m，1H，吡啶CH)，7.73(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)，8.48(d，1H，吡啶CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-三氟代甲基-吡啶
-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DR)
ESMS MH+1378.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.47(d，1H，酰胺NH)，7.54(d，1H，吡啶CH)，7.73(m，2H，酰胺NH和吡啶CH)，7.90(m，2H，酰胺NH和吡啶CH)。
根据方案I，通过中间体4与适合的环状胺的反应来制备化合物DS、DT、DU、DV、DW、DX、DZ、EA、EB、EC、ED以及EE。
每种化合物的结构以及相应的质子NMR和质谱数据在下文示出。
[(3R,4R,5S)-1-(3,3-二甲基-吗啉-4-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨
基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DS)
ESMS MH+1303.77
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.41(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.82(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-甲基氨基-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-
己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DT)
ESMS MH+1289.81
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.14(d，1H，酰胺NH)，7.45(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，7.91(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-1-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-羟
基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物
DU)
ESMS MH+1312.89
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.22(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.81(d，1H，酰胺NH)，8.05(d，1H，酰胺NH)，8.05(s，1H，芳香族CH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(8-氧杂-3-氮杂-二环
[3.2.1]辛-3-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DV)
ESMS MH+1301.85
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.77(d，1H，酰胺NH)，7.94(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-((S)-3-甲基-吗啉-4-
基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DW)
ESMS MH+1289.80
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.40(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.83(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-1-(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-4-羟基-3-甲基
-5-(甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DX)
ESMS MH+1323.73
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.12(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.71(d，1H，酰胺NH)，7.99(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-羟基-3-甲基
-5-(甲基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DY)
ESMS MH+1332.09
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.20(d，1H，酰胺NH)，7.37(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，7.87(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-苯基-吗啉-4-基)-
己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物DZ)
ESMS MH+1352.49
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.31-7.38(m，5H，芳族CH)，7.39(d，1H，酰胺NH)，7.47(d，1H，酰胺NH)，7.77(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，7.93(d，1H，酰胺NH)，8.01(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(哌啶-1-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EA)
ESMS MH+1273.69
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.23(d，1H，酰胺NH)，7.37(d，1H，酰胺NH)，7.84(d，1H，酰胺NH)，7.90(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EF)
ESMS MH+1259.78
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.21(d，1H，酰胺NH)，7.33(d，1H，酰胺NH)，7.81(d，1H，酰胺NH)，7.83(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-哌啶-1-
基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EB)
ESMS MH+1341.16
1 H NMR(CDCl3，ppm)2异构体δ7.13(d，1H，酰胺NH)，7.18(d，1H，酰胺NH)，7.45(d，1H，酰胺NH)，7.47(d，1H，酰胺NH)，7.70(d，1H，酰胺NH)，7.72(d，1H，酰胺NH)，7.95(d，1H，酰胺NH)，7.97(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3-三氟甲基-吗啉-4-
基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EC)
ESMS MH+1344.91
1 H NMR(CDCl3，ppm)2异构体δ7.11(d，1H，酰胺NH)，7.12(d，1H，酰胺NH)，7.49(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.67(d，1H，酰胺NH)，7.68(d，1H，酰胺NH)，7.97(d，1H，酰胺NH)，7.99(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-([1,2]嗪烷-2-基)-己
酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物ED)
ESMS MH+1276.43
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.22(d，1H，酰胺NH)，7.40(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)，8.05(d，1H，酰胺NH)。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-5,6-二氢
-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合
物EE)
ESMS MH+1379.86
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，芳族CH)，7.17(d，1H，酰胺NH)，7.51(d，1H，酰胺NH)，7.75(d，1H，酰胺NH)，7.98(d，1H，酰胺NH)。
根据方案I制备化合物EG、EH和EI。每一种的结构在下文示出。
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基-[1,4]二氮杂
环庚烷-1-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EG)
ESMS MH+1302.5
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.18(d，1H，酰胺NH)，7.46(d，1H，酰胺NH)，7.74(d，1H，酰胺NH)，7.96(d，1H，酰胺NH)。
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-1-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-5-(甲
基氨基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
环孢菌素A(化合物EH)
ESMS MH+1275.9
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.19(d，1H，酰胺NH)，7.36(d，1H，酰胺NH)，7.78(d，1H，酰胺NH)，7.88(d，1H，酰胺NH)。
化合物[(4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲基-6-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)-庚酸]1环孢菌素A(化合物EI)
ESMS MH+1275.46
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.15(d，1H，酰胺NH)，7.49(d，1H，酰胺NH)，7.69(d，1H，酰胺NH)，8.03(d，1H，酰胺NH)。
以与用于制备化合物KG相似的方式使用方案Xa，从与中间体15相似的中间体制备化合物EI，如下所示。
以与方案VI中用于制备中间体15相似的方式，从CsA制备中间体101，如由以下方案所示。
以与方案I中中间体2相似的方式制备中间体104。
以与方案I中中间体3相似的方式制备中间体105。
以与方案VI中中间体14相似的方式制备中间体106。
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-1-(吗啉-4-基)-己酸]
1
[(R)-甲基-Sar]
3
[乙基-Val]
4
环孢菌素A(化合物EJ)
ESMS MH+1275.77
1 H NMR(CDCl3，ppm)δ7.06(d，1H，酰胺NH)，7.17(d，1H，酰胺NH)，7.76(d，1H，酰胺NH)，7.79(d，1H，酰胺NH)。
生物和物理特性
以下表1至27中列出并描述了示例性式I化合物。
本发明化合物包括以下表1-27中列出并描述的那些化合物以及它们药学上可接受的盐。
表28-35中描述了展示所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(CypA)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性的数据。用于获得数据的通用工序和测定在下文给出。
数据示出了如通过不含蛋白酶的PPIase测定所测量，具有式I的许多化合物为亲环蛋白A(Ki<10nM)的有效抑制剂。如通过MLR和CaN测定所测量，具有式I的许多化合物也是非免疫抑制性的；并且如水溶性测定所测量，其比未修饰的环孢菌素A更溶于水。然而，令人惊奇的是一子组具有式I的化合物表现出比其它化合物更大的免疫抑制潜力。实例包括化合物EK、EL、EM、EN、EQ、ER、EO以及EP。
通用工序和测定
*不含蛋白酶的PPlase测定
不含蛋白酶的PPIase测定测量由酶亲环蛋白A催化的肽底物的顺向反的转化速率。亲环蛋白A抑制剂的添加(例如测试化合物)降低了催化速率并且获得Ki值。低于10nM的Ki值表明测试化合物为亲环蛋白A的有效抑制剂。
材料
测定缓冲液：35mM HEPES pH 7.8，通过0.2μm过滤器过滤。每天使用前，添加50μM DTT，并且然后将缓冲液储存于冰上。
酶：用酶稀释缓冲液(20mM HEPES pH 7.8，40％甘油，50μMDTT和1μM BSA)，将人重组亲环蛋白A(Cyp A)(Sigma C3805)酶稀释至1μM并且在–20℃下储存。
底物：在含0.5M LiCl的三氟乙醇中制备20mg/ml的琥珀酰亚胺-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺(SUC-AAPF-pNA)(来自Bachem AG，L-1400)。
方法
所有读数均用Agilent 8453分光光度计读取，所述分光光度计是由比色杯夹持器、搅拌器和冷却器组成以维持10.0℃±0.1℃的搅拌比色杯温度。使用温度探头来监测温度。为了防止测试化合物的紫外光降解，在光路中使用玻璃滑块来阻断290nm以下的光线。在搅拌(剧烈但是不快到产生气穴)的同时，将1.5ml测定缓冲液加入3ml石英比色杯中并且冷却至10.0℃±0.1℃。将抑制剂在100％DMSO中稀释，并且然后添加至测定中直到测定中的最大最终浓度为0.5％DMSO。获得空白光谱，然后添加3μL酶(2nM最终浓度)，并且然后添加3μL底物(60μM最终浓度)。对于空白运行，在330nm下测量吸收率持续300s或500s(注意：必须在一次快速注入中添加底物，并且立刻开始测量以将混合误差最小化)。
对于抑制剂的每个浓度，使一阶速率方程与吸收率数据拟合，以获得速率常数(因为混合造成曲线的这部分中的误差，所以排除头10秒至15秒)。从酶速率常数减去背景速率常数来计算催化速率。使用催化速率常数比对抑制剂浓度来生成指数级曲线以获得抑制剂的Ki值。Ki值指示测试化合物与亲环蛋白A之间的结合亲和力。
**钙调磷酸酶(CaN)测定
钙调磷酸酶测定为用于估计测试化合物的免疫抑制潜力的一种手段。钙调磷酸酶为丝氨酸-苏氨酸蛋白质磷酸酶，其在活化时，使活化的T细胞(NFAT)的核因子的成员去磷酸化，这在T淋巴细胞活化中是很重要的。结合至亲环蛋白A(Cyp A)的环孢菌素A(CsA)抑制钙调磷酸酶活性，因此导致免疫抑制效应。虽然当结合至Cyp A时，CsA仅抑制钙调磷酸酶，但在Cyp A不存在的情况下，一些环孢菌素A(CsA)类似物也结合钙调磷酸酶。或者，一些CsA类似物结合亲环蛋白A但不抑制钙调磷酸酶活性。
为了研究示例性式I化合物(即环孢菌素类似物)的免疫抑制潜力，在Cyp A存在和不存在的情况下测量它们抑制钙调磷酸酶活性的能力。
使用的CaN测定试剂盒是基于用于测量钙调磷酸酶活性的比色测定，并且其可商购获得(Enzo Life Sciences和Calbiochem)。钙调蛋白也是钙调磷酸酶活性所需的并且RII磷酸肽被用作用于钙调磷酸酶的有效肽底物。修改了方法：通过以1:1复合物和抑制剂的比例添加Cyp A以使得能够测量钙调磷酸酶的Cyp A依赖性和Cyp A非依赖性抑制。对所释放的游离磷酸盐的检测是基于经典孔雀绿测定。
材料：
Enzo Life Sciences CaN测定试剂盒：BML-AK804
2×测定缓冲液：100mM Tris，pH7.5，200mM NaCl，12mM MgCl2，1mM DTT，0.05％NP-40，1mM CaCl2
孔雀绿：BIOMOL GreenTM试剂
钙调蛋白(人，重组)：在冰上融化，用2×测定缓冲液按1:50的比例稀释，并且然后在冰上储存。
钙调磷酸酶：快速融化，立即储存在冰上，用1×测定缓冲液按1:12.5的比例稀释，并且然后在冰上储存。
R-II底物：将915μL超纯水(UPW)添加至1.5mg小瓶底物中，以得到0.75mM的最终浓度。
抑制剂：在100％DMSO中的2.5mM抑制剂。
Cyp A：重组人CypA(Sigma C3805)，1mg/ml；还使用由爱丁堡大学(Univ.of Edinburgh)制备的重组6-组氨酸标记的CypA。结果的比较显示两种酶给出了相同的结果。
方法
抑制剂稀释：在聚丙烯低结合96孔平板中以5×最终测定浓度在UPW中稀释抑制剂化合物。对于“不带Cyp A”的样本，将抑制剂的4-点稀释系列一式两份制备，以获得10μM、1μM、0.1μM以及0.01μM的最终测定浓度。对于“带有Cyp A”的样本，制备7-点稀释系列以获得抑制剂与CypA 1:1比例的复合物；制备10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.12μM、0.04μM、0.014μM的抑制剂和Cyp A最终测定浓度。还制备Cs A抑制剂对照以获得带有和不带有10μM Cyp A的10μM Cs A的最终浓度。
测定设置：使用试剂盒供给的96孔平板的一半区域，将10μlUPW添加至双份孔中以提供非抑制的对照。将10μl抑制剂或抑制剂/Cyp A复合物添加至适合的样本孔中。将带有CaM的25μl 2×测定缓冲液添加至所有的孔中，然后将5μl CaN添加至所有的孔中(每孔最终浓度40U)，除了双份“无钙调磷酸酶空白”孔，向其中添加5μL 1×测定缓冲液。在30℃下，将测定平板置于烘箱中15分钟以平衡至反应温度。通过添加10μl RII-肽(0.15mM最终浓度)来开始反应。允许反应在30℃下下进行一段时间，在此期间反应呈线性持续约60分钟。然后通过添加100μl孔雀绿试剂来终止反应。在使用读板机(Molecular Devices-SpectraMax M5)测量在620nm下的吸收率前，允许在室温下显色15分钟-30分钟。通过从所有的吸收率读数中减去“无钙调磷酸酶空白”并且将背景校正的吸收率针对Log10抑制剂浓度绘图来分析数据。使用GraphPad Prism Software，使S型剂量反应曲线拟合到数据上。
环孢菌素A为钙调磷酸酶活性的有效抑制剂并且因此为有效免疫抑制性的。通过结合至亲环蛋白A，它发挥了它的免疫抑制活性以形成复合物，然后所述复合物结合至钙调磷酸酶并且因此抑制钙调磷酸酶活性。如表中所示，环孢菌素A在钙调磷酸酶/亲环蛋白A测定中具有210nM的IC50值。因此，在此测定中具有高于210nM的值的化合物的免疫抑制性将可预见地低于环孢菌素A。从表中可见，在此测定中，许多式I化合物产生远高于210nM的值，并且因此可预料到其免疫抑制性远低于环孢菌素A。但是，如通过钙调磷酸酶测定所测量(IC50值在225nM与4μM之间)，一子组式I化合物表现出免疫抑制活性。
***混合淋巴细胞反应(“MLR”)测定
MLR测定广泛地用于免疫学领域中以测量T细胞增殖，并且因此是估计测试化合物的免疫抑制潜力的另一种手段。在MLR测定中，从两种不同品系的小鼠分离的脾细胞被称为刺激细胞(例如BALB/c小鼠)和应答细胞(例如C57BL/6小鼠)，将它们在细胞培养物中混合，继而引发同种异体免疫应答(针对相同物种的个体之间的抗原的免疫性)。同种免疫导致被包含在来自两种不同品系的小鼠的脾细胞群内的T细胞的稳固增殖。为了确保T细胞增殖仅受限于应答细胞群(C57BL/6)，在不存在或存在不同浓度的测试化合物下，在与应答细胞共培养前，首先经由x-照射灭活刺激细胞(BALB/c)。如果存在于培养基中的测试化合物是免疫抑制性的，则应答细胞的增殖减少。通过[3H]-胸腺嘧啶的细胞摄取来量化总增殖，所述细胞摄取在细胞***期间发生。因此，免疫抑制性比CsA低的化合物将需要更高的浓度以减少T细胞增殖；并且即使在所测试的最高浓度下，非免疫抑制性的化合物也不会影响T细胞增殖。
雌性C57BL/6和BALB/c小鼠，6-8周龄，是从美国国家癌症研究所的费德列癌症研究及发展中心(马里兰州,费德列)(FrederickCancer Research and Development Center of the National CancerInstitute(Frederick，MD))获得。从所有的小鼠中无菌收获脾，并且通过用冰冷的玻璃载玻片解聚细胞，允许碎片沉淀，并且用完全培养基将细胞洗涤两次来制备单个细胞悬浮液。完全培养基由补充有以下各物的包含25mM HEPES缓冲液(HyClone，Logan，UT)的RPMI 1640培养基组成：10％热灭活的胎牛血清(FBS；Atlanta Biologicals，Lawrenceville，GA)、100μg/mL链霉素、100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺二肽(HyClone)以及2×10-5M 2-巯基乙醇(Sigma)。将细胞洗涤两次并且在完全培养基中再悬浮。使用Beckman Coulter Z-1微粒计数器(Fullerton,CA)来进行细胞计数。使用Accuri C6流式细胞计(Ann Arbor，MI)，通过碘化丙啶(PI)染色来测定细胞存活率。
来自C57BL/6(H-2b)和BALB/c(H-2d)的脾细胞分别被用作应答细胞(R)和刺激细胞(S)。将细胞一式三份接种于96-孔扁平的微量滴定板(Costar，Cambridge，MA)中使得每个孔包含2×105个R细胞和8×105个S细胞。在37℃下在潮湿的5％CO2下，在不存在或存在不同浓度的CsA、测试化合物(例如式I化合物)或培养基的情况下，将培养物培育五天，在培育的最后16小时用3H-胸腺嘧啶(3H-TdR)脉冲，并且使用Brandel 96-孔细胞收获器(Gaithersburg，MD)来收获。通过对Wallac 1450Microbeta TriLux闪烁计数管(Turku，Finland)中的过滤垫上的放射性进行计数来测量增殖。通过用5μg/mL的PHA以2×105个细胞/孔的密度培育S细胞来进行通过x-照射表明有效灭活的对照。在与描述MLR的那些条件相同的条件下，将这些对照培养物培育3天；以与上述相同的方式测定淋巴细胞增殖。
****水溶性测定(在pH 7.8缓冲液中测量)
通过记录作为递增浓度的函数的化合物的沉淀的开始，测量式I化合物在缓冲液(pH 7.8)中的水溶性。通过在650nm下吸光率的增加来检测沉淀的开始，如果其发生的话。
材料
测定缓冲液：35mM HEPES pH 7.8
对照和测试化合物的储备溶液：10mM，在100％DMSO中
方法
在100％DMSO中制备对照和测试化合物的10mM储备溶液。从DMSO中的储备溶液制备一系列的稀释液，使得测定中最终浓度为0μM、3.33μM、10μM、25μM、50μM、75μM以及100μM，并且DMSO被限制在1％。
将测定缓冲液(247.5μl)置于平底透明的96-孔平板中。对空白样本添加DMSO(2.5μl)。对测试和对照样本，将2.5μl适合的DMSO稀释储备溶液添加至适合的孔中。所有的测试和对照化合物一式三份进行。
用粘合平板密封件密封平板，并且在25℃下以250rpm在平板摇动器上将其摇动18h。
在培育后，移去平板密封件并且去除孔中观察到的任何鼓泡。在650nm下，在带有5s预摇动的SpectraMaxM5上读取平板。
将数据文件转移至适合的工作表中，并且从数据来计算化合物的溶解度范围。
表中示出的值指示化合物保持在溶液中时以μM(微摩尔)为单位的浓度。
表1：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表2：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表3：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表4：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表5：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表6：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表7：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表8：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表9：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表10：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表11：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表12：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表13：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表14：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表15：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表16：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表17：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表18：具有式I的化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2O
| 化合物 | R1 | R9 | R10 | R11 | R12 | n | m | p | q |
| AL | –CH3 | –CH2CH3 | –CH2CH3 | - | - | 2 | 0 | 0 | - |
表19：具有式I的化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2(CH3)2并且R8＝CH2
表20：具有式I的化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2
表21：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表22：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表23：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表24：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表25：式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表26式I化合物，其中：R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表27：式I化合物，其中：R2＝–CH2CH3，R3＝–CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3并且R8＝CH2。
表28：所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表29：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表30：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表31：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表32：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表33：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表34：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
表35：数据示出了所选具有式I的化合物的亲环蛋白A(Cyp A)抑制活性、免疫抑制潜力以及水溶性
在表28至35中：
*使用不含蛋白酶的PPIase测定生成数据。
**使用钙调磷酸酶(CaN)测定生成数据。在不存在或存在CypA的情况下，未观察到CaN的显著抑制。在Cyp A(+CypA)存在的情况下获得的数据在表中报告。
***使用混合淋巴细胞反应(“MLR”)测定生成数据。所示的值表示为化合物的IC50相对于环孢菌素A的IC50。因此，例如，值10指示化合物比环孢菌素A的免疫抑制性低约十倍。
****使用水溶性测定生成数据。
Claims (49)
1.一种具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为–H、–C1-6烷基、–OC1-6烷基、–CH2F、–CH2OCH3、–SC1-6烷基、–CH3、–CH2CH3、–SCH(CH3)2、–CH2OH、–SCH3、–OCH3、–R13R14、
R2为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3；
R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2、–CH2C(CH3)2(OH)、–CH(CH3)(CH2CH3)或–CH2CH(R7)(CH2CH3)；
R4为–CH3或–CH2OH；
R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–；
R6为–CH2CH3、–CH(CH3)(OH)、–CH(CH3)2或–CH2CH2CH3；
R7为OC1-5烷基；
R8为O、S、CH2O、CH2S或CH2；
R9为–H、–C1-5烷基、–C2-4氟烷基、C1-6烷基–杂环、氰基烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R9连同R11、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R10为–H、–C1-5烷基、–C2-4氟烷基、C1-6烷基–杂环、氰基烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者R10连同R11、R9以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R11为O、NR12、S(O)q、CF2、CH(OC1-6烷基)、C1-5亚烷基、二价C3-8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R12为H、CH3或C1-5烷基；
R13为O、S、CH2O、CH2S、CH2SO或CH2SO2；
R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2NH(CH2CH3)、杂环或芳基；
n＝0、1、2、3或4；
m＝0或1；
p＝0或1；并且
q＝0、1或2；
其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C1-6烷基、卤素、羟基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组；
其中包含R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N的所述杂环为单环或多环；
其中“------”为单键或不存在；并且
附带条件是
当R8为O、S、CH2O或CH2S时，则n不为0或1；
当p＝0时，则R11和“------”不存在；并且
当R11和“------”不存在时，则R9不直接连接至R10。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为–H、–C1-6烷基、–OC1-6烷基、–CH2F、–CH2OCH3、–SC1-6烷基、–CH3、–CH2CH3、–SCH(CH3)2、–CH2OH、–SCH3、–OCH3、–R13R14、
R2为–CH3、–CH2CH3或–CH2CH2CH3；
R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2、–CH2C(CH3)2(OH)、–CH(CH3)(CH2CH3)或–CH2CH(R7)(CH2CH3)；
R4为–CH3或–CH2OH；
R5为–R8(CH2)n(C＝O)m–；
R6为–CH2CH3、–CH(CH3)(OH)、–CH(CH3)2或–CH2CH2CH3；
R7为OC1-5烷基；
R8为O、S、CH2O、CH2S或CH2；
R9为–H、–C1-5烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R10为–H、–C1-5烷基、
C3-8环烷基、杂环、芳基或环烯基，或者连同R11、R9以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R11为O、NR12、S(O)q、C1-5亚烷基、二价C3-8环烷基、二价杂环、羰基，或者连同R9、R10以及R9和R10所连接的N一起形成杂环；
R12为H、CH3或C1-5烷基；
R13为O、S、CH2O、CH2S、CH2SO或CH2SO2；
R14为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2NH(CH2CH3)、杂环或芳基；
n＝0、1、2、3或4；
m＝0或1；
p＝0或1；并且
q＝0、1或2；
其中R14任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自由H、C1-6烷基、卤素、羟基、酯、磺酰胺、酮、醛、环烷基、杂环、芳基、胺、杂环、酰胺以及胍基组成的组；
其中包含R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N的所述杂环为单环或多环；
其中“------”为单键或不存在；并且
附带条件是：
当R8为O、S、CH2O或CH2S时，则n不为0或1；
当p＝0时，则R11和“------”不存在；并且
当R11和“------”不存在时，则R9不直接连接至R10。
3.根据权利要求1所述的化合物，其还具有以下附带条件：当R2为–CH3且R3为–CH2CH(CH3)2且R4为–CH3且R6为–CH2CH3时，则所述基团
不为–CH2CH2CH2(C＝O)N(CH2CH3)2、–CH2CH2CH2(C＝O)N(CH3)2、–CH2CH2CH2(C＝O)NH2、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH2CH3、–CH2CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH2CH2CH3、–CH2CH2CH2CH2NH(C＝O)CH3、–CH2NHCH2COOH或–CH2NH(CH2)5COOH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其还具有以下附带条件：当m＝1且R2为–CH3且R3为–CH2CH(CH3)2且R4为–CH3且R6为–CH2CH3时，则R9或R10都不为–H或–C1-C5烷基，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起不形成吗啉基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中m＝0并且R1不为–H。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中n＝0、1、2、3或4并且m＝0。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中n＝0或3，m＝0并且p＝1。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R1不为氢(H)。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中当R1为H时则m＝0。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中p＝0并且R9不直接连接至R10。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中当R1为H时，则m＝0，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
12.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为–CH3或–CH2CH3，R3为–CH2CH(CH3)2、–CH(CH3)2或–CH2C(CH3)2(OH)，R4为–CH3，R6为–CH2CH3，并且R8为CH2。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3，并且R8为CH2。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3、–CH2CH3或–SCH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R6为–CH2CH3，并且R8为CH2。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0，并且p＝0。
16.根据权利要求2所述的化合物，其中p＝1并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中由R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环的所述杂环选自由吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、以及组成的组，其中“*”代表连接至R5的点。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3并且R6为–CH2CH3。
19.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3，R6为-CH2CH3或–CH(CH3)2，R8为CH2，R11为O，n＝0、1、2、3或4，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成吗啉基。
20.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3，R6为-CH2CH3或–CH(CH3)2，R8为CH2，R11为NR12，R12为CH3，n＝0、1、2、3或4，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成N-甲基哌嗪基。
21.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为–CH3，R2为–CH3，R3为–CH2CH(CH3)2，R4为–CH3，R5为–CH2CH2CH2–，R6为–CH2CH3，R8为CH2，n＝2，m＝0，并且p＝0。
22.根据权利要求2所述的化合物，其中R1＝–CH3，R2＝–CH3，R3＝–CH2CH(CH3)2，R4＝–CH3，R6＝–CH2CH3，R8＝CH2，R11为O，n＝0或3，m＝0，p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成：
其中“*”代表连接至R5的点。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中m＝0，n＝0、1、2、3或4，并且p＝0或1。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
25.根据权利要求9所述的化合物，其中p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中p＝1，并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中由R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成的所述杂环选自由吗啉基、哌嗪酮基、N-甲基哌嗪基、以及组成的组，其中“*”代表连接至R5的点。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为–CH3、–SCH3、–OCH3或–CH2OH；R8为CH2；n＝0、1、2、3或4；m＝0；p＝1并且R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成杂环。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0，p＝0或1，并且R1为–C1-6烷基、–OC1-6烷基或–SC1-6烷基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R9和R10杂环、或由R9、R10以及R9和R10所连接的N形成的杂环独立地选自由以下组成的组：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、内酰胺、内酯、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、 以及其中“*”表示连接至R5的点。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中由R9、R10、R11以及R9和R10所连接的N一起形成的所述杂环被烷基、卤素或卤代烷基取代。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述经取代的杂环被–CF3或氟取代。
33.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
[(3R,4R,5S)-4-(羟基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物F)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪子基)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物L)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-二乙基氨基-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物M)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-3-哌嗪酮)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物N)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AK)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AG)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物O)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)甲基氨基-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AJ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(硫代吗啉代)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物J)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(1,1-二氧代-硫代吗啉代)-己酸]1[(R)-Me-Sar]3环孢菌素A(化合物P)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-高吗啉代-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物X)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物G)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-二乙基氨基-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AH)；
[(6R,7R,8S)-7-羟基-6-甲基-8-(甲基氨基)-1-N-(2-甲氧基)乙基氨基-壬酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AI)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物H)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物T)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-二乙基氨基-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物U)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{磺酸二甲基酰胺}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物W)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-{1H-咪唑-4-基}-乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Y)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-({1,1-二氧代}硫代吗啉-4-基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Z)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-(3aR*,6aS*)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯并)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZZ)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZY)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(1,4-二噁烷-2-基甲基)氨基)-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ZX)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-哌啶子基-1-氧代-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物Q)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-2-(N,N-二乙基氨基)乙氧基-己酸]1[(S)-硫代-异丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AL)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-乙基-Sar]3环孢菌素A(化合物AB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-硫代甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物K)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-硫代-异丙基-Sar]3环孢菌素A(化合物I)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(S)-甲氧基-Sar]3环孢菌素A(化合物B)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-甲氧基亚甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物D)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物V)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-吗啉代-己酸]1[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物S)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-N-高吗啉代-己酸]1[(R)-2二乙基氨基乙基氧基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物AD)；
[(5R,6R,7S)-1-(二甲基氨基)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KF)；
[(5R,6R,7S)-6-羟基-5-甲基-7-(甲基氨基)-1-(N-吗啉代)-辛酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物KG)；
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[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DA)；
[(3R,4R,5S)-1-(双{吡啶-2-基甲基}氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-苯基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DC)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DD)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-氨磺酰基-乙基)-甲基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DE)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-3-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({嘧啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DG)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡嗪-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DH)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DI)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DJ)；
[(3R,4R,5S)-1-({2-氰基-丙基}-甲基-氨基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DK)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({吡啶-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DL)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DM)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3,3,3-三氟丙基}-甲基-氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DN)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({1-甲基-3-三氟甲基-2H-吡唑-5-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DO)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氟代-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DP)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({5-氯代-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DQ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-({3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基}-甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DR)；
[(3R,4R,5S)-1-(3,3-二甲基-吗啉-4-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DS)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-甲基氨基-((R)-3-甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DT)；
[(3R,4R,5S)-1-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DU)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DV)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-((S)-3-甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DW)；
[(3R,4R,5S)-1-(2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DX)；
[(3R,4R,5S)-1-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DY)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-苯基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物DZ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(哌啶-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EA)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-哌啶-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EB)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3-三氟甲基-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EC)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-([1,2]嗪烷-2-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ED)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2-三氟甲基-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EE)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EF)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EG)；
[[(3R,4R,5S)-4-羟基-1-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EH)；
[(4R,5R,6S)-5-羟基-4-甲基-6-(甲基氨基)-1-(吗啉-4-基)-庚酸]1环孢菌素A(化合物EI)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-1-(吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3[乙基-Val]4环孢菌素A(化合物EJ)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EK)；
[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EL)；
[(3R,4R,5S)-(3,3-二氟代-氮杂环丁烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EM)；
[(3R,4R,5S)-(4,4-二氟代-哌啶-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EN)；
[(3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(3,3,4,4-四氟代-吡咯烷-1-基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物ER)；
3R,4R,5S)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-1-(2,2,6,6-四氟代-吗啉-4-基)-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EO)；
(3R,4R,5S)-1-(3,3-二氟代-吡咯烷-1-基)-4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-羟基甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EP)；以及
(3R,4R,5S)-1-[双-(3,3,3-三氟代-丙基)-氨基]-[(4-羟基-3-甲基-5-(甲基氨基)-己酸]1[(R)-甲基-Sar]3环孢菌素A(化合物EQ)。
34.一种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述化合物以约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的量存在于所述组合物中。
36.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物呈乳液或水溶液的形式。
37.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物对于施用于哺乳动物的眼睛是可接受的。
38.一种治疗有此需要的患者的医学疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述患者是人患者。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述医学疾患为干眼、干眼病、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、***、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮或结膜黄斑。
41.一种用于减轻有此需要的患者的角膜移植排斥反应的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
42.一种用于减轻由眼部手术引起的眼睛炎症的方法，所述方法包括向已接受眼部手术的患者的眼睛施用治疗有效量的、根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
43.一种用于治疗有此需要的患者的干眼的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
44.一种用于增加患者泪液产生的方法，所述患者的泪液产生由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而受到抑制或假定受到抑制，所述方法包括向所述患者的眼睛施用治疗有效量的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述化合物被局部地、口服或全身地施用给所述患者。
46.一种用于减轻或预防患者的眼部疾患的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中所述眼部疾患选自由以下组成的组：干眼、眼表面炎症、睑炎、睑板腺疾病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼部症状、眼部过敏症、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、***、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、腺病毒性角膜结膜炎、眼红斑痤疮以及结膜黄斑。
47.一种用于制备具有下式的化合物的方法：
所述方法包括：
f)将10％钯碳添加至包含在乙醇中的的溶液中，其中P为保护基团；
g)在氢气氛下搅拌所述溶液；
h)通过过滤器过滤来自步骤b的所述混合物并且收集所述滤液；
i)洗涤步骤c中使用的所述过滤器并且将所述滤液与来自步骤c的所述滤液一起收集；
j)蒸发来自步骤d的所述滤液从而获得具有式的化合物作为主要产物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中P为并且所述过滤器包括硅藻土。
49.根据权利要求48所述的方法，其中洗涤步骤c中使用的所述过滤器包括用乙酸乙酯洗涤所述过滤器。
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