MXPA02002578A - Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. - Google Patents

Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.

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Abstract

La invencion se refiere a compuesto. no peptidicos que poseen propiedades bioactivas, tales como la habilidad de proteger celulas neuronales de tratamientos de otra manera letales o la habilidad para promover el crecimiento o regeneracion de celulas neuronales. En parte, la invencion proporciona compuestos que interactuan con o se unen a una ciclofilina y compuestos que tienen actividad hacia las celulas neuronales. Se incluyen especificamente metodos para utilizar los compuestos, tales como su administracion a celulas o animales o utilizarlos para tratar condiciones neurodegenerativas.

Description

Mí 1 COMPUESTOS DE UNION A CICLOFILINA NO PEPTIDICOS. Y SU USO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente de E.U.A. Serie No. 09/392,290, presentada el 8 de septiembre de 1999. 10 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la bioquímica de las proteínas de ciclofilina, en particular, compuestos que interactúan con o unen dichas proteínas. Las ciclofilinas (CyP), las cuales unen ciclosporina 15 A, y las proteínas de unión FK-506 (FKBP), las cuales unen FK-506 y rapamicina, son subclases de un grupo de proteínas denominadas inmunofilinas. Las inmunofilinas primero fueron identificadas como proteínas que se unen a los fármacos inmunosupresores ciclosporina A, FK-506, y rapamicina. Las CyPs y FKBPs también pueden ser 20 separadas basándose en sus diferentes estructuras. Al estudiar la unión de los compuestos de prueba a proteínas de ciclofilina, los inventores han identificado un número de nuevos compuestos que efectúan el desarrollo y curación de células en el sistema nervioso. Trabajando en esta identificación inicial, los 25 inventores desarrollaron y utilizaron procedimientos de clasificación para identificar rápidamente compuestos adicionales, similarmente activos. Estos compuestos han sido probados específicamente para mostrar que protegen células neuronales de tratamientos de otra manera letales, y/o que promueven el crecimiento o regeneración de células neuronales. En parte, la invención proporciona compuestos que interactúan con o se unen a una ciclofilina y a compuestos que tienen actividad hacia las células neuronales. Los compuestos pueden ser utilizados en una variedad de formas, incluyendo aplicaciones terapéuticas, de investigación y de desarrollo para un número de enfermedades asociadas con degeneración neuronal. La ciclofilina primero fue identificada como el receptor de ciclosporina A, un potente fármaco inmunosupresor que sigue siendo ampliamente utilizado para prevenir rechazo inmunológico de tejido trasplantado. Los efectos de la interacción de ciclosporina A: ciclofilina están bien documentados. La ciclosporina A se une con una constante de disociación en la escala de 10"8 moles/L, un valor que representa un grado de atracción relativamente alto (Handschumacher et al., Science 226:544 (1984)). Aunque la presente invención no está ligada por ninguna teoría particular, parece que el complejo formado entre CyP y ciclosporina A ejerce los efectos sobre el organismo y células, lo cual conduce a inmunosupresión. El complejo interactúa con la enzima celular calcineurina, una fosfatasa dependiente de calmodulina, y la interacción evita la activación de células T y bloquea la transcripción de ARN del factor de crecimiento de célula T interleucina 2 (IL 2).
(Palacios. . Immunol. 128:337 (1982)). Sin IL-2 que ocasiona proliferación de células T, las poblaciones específicas de célula T no pueden montar una fuerte respuesta inmune, dando como resultado la inmunosupresión. Un número de tipos de ciclof ¡linas de mamífero ha sido identificado y clonado, las ciclofilinas A, B, C, D, y ciclof ili na-40 (Snyder and Sabatini, Nat. Med. 1:32-37 (1995); Friedman et al., Proc. Nati. Acad Sci., 90:6815-6819 (1993)). La ciclofilina A es una proteína 19kD, la cual es abundantemente expresada en una amplia variedad de células. Como las otras ciclofilinas, la ciclofilina A une el agente inmunosupresor ciclosporina A y posee peptidil-propil-cis-trans isomerasa (PPIase) y el doblamiento de proteína o actividades "de chaperón". La actividad de PPIase cataliza la conversión de residuos de prolina en una proteína a partir de las conformación cis a la trans (Fischer, eí al., Biomed. Biochem. Acta 43:1101-1112 (1984)). La ciclofilina B posee una secuencia de señal N-terminal que dirige la translocación hacia el retículo endoplásmico de la célula. La ciclofilina C de 23 kD se encuentra en el citosol de la célula. La ciclofilina D, de 18 kD, parece activar sus funciones en la mitocondria. Y la ciclof i I ina-40 es un componente de la forma inactivada de un receptor glucocorticoide. Las inmunofilinas fueron descubiertas debido a su interacción con fármacos terapéuticos conocidos. De esta manera, el conocimiento sobre la interacción entre el fármaco y la proteína generó un número de esfuerzos de descubrimiento de fármacos Inicialmente, el foco fue identificar nuevos fármacos inmunosupresores. Un número de hechos han influenciado la búsqueda de fármacos inmunosupresores mejorados. Un factor fue la importancia de la prolina. El substrato nativo para la actividad de PPIase en células es el aminoácido prolina en una proteína. Las ciclofilinas A-D todas contienen un sitio de unión conservado de prolina. La conversión entre las formas cis y trans de prolina, que realiza PPIase, permite que una proteína cambie de forma y tenga un doblamiento apropiado. Sin embargo, el primer ligando identificado para ciclofilinas, ciclosporina A, la cual es un péptido cíclico, no contiene una prolina. Tanto FK-506 como rapamicina, la cual une FKBP, también son antibióticos de macrólido no peptídicos, cíclicos. Las proteínas FKBP también poseen actividad PPIase, aunque las FKBPs no comparten. ninguna homología de secuencia importante con CyPs. Ya que FK- 506 es un compuesto inmunosupresor más potentes que la ciclosporina A, se ha desarrollado un número de análogos de FK-506. De esta manera, la estructura cíclica también se ha vuelto un factor importante para diseñar nuevos fármacos potenciales. Posteriormente, se identificaron aplicaciones terapéuticas en el sistema nervioso (Lyons eí al., PNAS 91:3191-3195 (1994)). Un número de modelos de animales fue probado para la efectividad de los ligandos FKBP para promover la generación nerviosa y crecimiento de nervios. (Ver, por ejemplo, Steiner eí al., PNAS 94:2019-2024 (1997); Hamilton eí al., Biolog. Med. Lett. 7:1785-1790 (1997): Gold eí al., Experiment Neurol. 147:269-278 (1997); y Wang eí al., J. Pharm. Exp. Therap. 282:1084-1093 (1997)). Sin embargo, si los ligandos específicos para CyP poseen o no actividad similar en el sistema nervioso ha sido controversial (Hamilton y Steiner, J. Med Chem. 41:5119-5143 (1998); Gold, Mol. Neurobiol. 15:285-306 (1997): y Carreau eí al., Neuropharmacol. 36:1755-62 (1997)). Un trabajo publicado anteriormente por algunos de los inventores mostró cómo los compuestos con una afinidad para las inmunofilinas, ciclofilina pueden ser útiles para efectuar la actividad neuronal (solicitudes publicadas de PCT WO 97/18828 y WO 98/25950). El trabajo de la presente invención además demuestra que los ligandos específicos para CyP son activos en el sistema nervioso y expanden el trabajo anterior proporcionando aspectos estructurales y funcionales adicionales. Los investigadores también han observado una asociación funcional de ciclofilina A con la proteína Gag del virus de VIH (Thah et al., Nature 372:363-365(1994)). Esto ha llevado a los aspectos de desarrollo de fármaco hacia una nueva dirección (ver, por ejemplo, patente de EUA 5,767,069). Muchos investigadores ahora buscan desarrollar fármacos que activan la interacción entre ciclofilina A y Gag con el fin de romper el ciclo de vida del VIH (Sternberg, BioWorld Today 7:1 (1996)).
S^gglljggggl COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un número de compuestos que se unen a proteínas CyP, así como a compuestos que están estructural o funcionalmente relacionados con aquellos específicamente descritos y mostrados. Los compuestos de esta invención preferiblemente no suprimen el sistema inmune y preferiblemente no poseen una actividad biológica que involucre la unión a una FKBP, es decir, los compuestos tienen un valor de IC50 mayor que 10 µM hacia FKBP. Se presenta un número de métodos para determinar la unión a CyPs y también existe un número de formas para explotar la unión a través de métodos y sus in vitro e in vivo. Los compuestos preferidos funcionan para promover o efectuar el crecimiento de células neuronales o crecimiento de células del sistema nervioso, regenerar neuronas dañadas o enfermas, o proteger neuronas o células neuronales de daño. Además, se pueden utilizar los aspectos de esta descripción en métodos para identificar y aislar compuestos de unión a CyP adicionales o usos adicionales de los compuestos. La invención también proporciona un número de usos para estos compuestos, incluyendo usos que comprenden el paso de permitir que el compuesto tenga contacto con una proteína de inmunofilina. Se puede aconsejar una variedad de permutaciones de este método. En particular, los compuestos pueden ser utilizados para afectar células neuronales, ya sea en cultivo o en un animal. De esta manera, los compuestos pueden ser administrados a células o animales para efectuar un número de condiciones asociadas con la reducción, daño o degeneración de células del sistema nervioso o la función. En un aspecto, esta invención proporciona compuestos de la Fórmula I y de la Fórmula II mostradas y descritas a continuación: Fórmula I donde n en Cn es 0 ó 1 , el símbolo de unión en puntos representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2, y puede ser ya sea: uno o más grupos alquilo o alquileno rectos o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por uno o más grupos Q; uno o más grupos Q, en donde Q, que está opcionalmente saturado, parcialmente saturado, o aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo- o heterocíclico en donde cada uno puede estar opcionalmente 5 sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, acetilo, aminocarbonilo, metilsulfonilo, oxo, ciano, carboxi, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una 0 combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos; y R3 puede ser de uno a tres sustituyentes seleccionados del 5 grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos. 0 Fórmula II - &&&% ¿^fj^'*lA ^^^ en donde R4 y R5 puede ser independientemente -N-SOa-R, -SO2-NRR, -O-R, -CO-N-R, -N-CO-R, -CO-R, en donde cada R puede ser independientemente hidrógeno, Q, o un cadena alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, o carbonil oxígeno y en donde la cadena alquilo o alquenilo de 1 o más átomos de carbono están ya sea opcionalmente sustituidos con Q, u opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, N, o NH; en donde Q, el cual está opcionalmente saturado, parcialmente saturado, o es aromático, es un anillo mono, bi, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a cinco posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, acetilo, aminocarbonilo, metilsulfonilo, oxo, ciano, carboxi, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde JaÍAlA? é*"-* *"- 1 cada anillo heterocíclico contiene 1 a 6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. En una modalidad preferida de un compuesto de la Fórmula II, cada R en R4 y R5 puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonilo, oxígeno, o Q; en donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo- o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde el los tamaños de anillo individual son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1 a 6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. Se puede seleccionar un número de compuestos para utilizarse a partir de las Formulas I y II. Por ejemplo, empezando con un compuesto particular, cualquiera de los grupos variables individuales R1 -R5, X, Y, y un valor para 'n' puede ser seleccionado mientras uno o más de los otros grupos variables puede ser f.* ?«.A<|>LAtM tAÍBÉ»ifa modificado. Por ejemplo, en la Fórmula I, "n" puede ser fijado en 0 para seleccionar subgrupos de compuestos relacionados con X e Y ambos siendo NH, o ambos siendo O, o X siendo NH e Y siendo O, y dentro de aquellos 3 grupos R3 estando presente o ausente, y después dentro de cada uno de aquellos 6 grupos, la estructura de anillo de 6 miembros es ya sea un ciciohexilo o un anillo aromático, lo cual da como resultado 12 subgrupos de compuestos relacionados. Cualquiera de esos 12 subgrupos puede ser seleccionado y, además dividido en subgrupos adicionales de compuestos definidos teniendo un valor de R1 igual como R2 o teniendo tanto R y R2 comprendiendo un grupo bencilo sustituido o fenilo sustituido. Este procedimiento puede ser repetido utilizando cualquiera o una combinación de grupos variables. En esta forma, un experto en la técnica puede seleccionar y utilizar grupos de compuestos relacionados o aún más compuestos individuales, todos dentro de la invención. A continuación se muestran muchos ejemplos; sin embargo, estos son meramente representativos del alcance de los cambios y modificaciones posibles. Un experto en la técnica puede aconsejar muchos compuestos separados a partir de la descripción, de las fórmulas solamente. De esta manera, la invención específicamente incluye numerosos compuestos individuales que caen dentro de la definición de la Formula I o II. Los compuestos de las Formulas I y II pueden ser preparados o formulados como una sal o derivado de algunos usos, incluyendo usos farmacéuticos y de cultivo de tejido o célula. Los compuestos >á/t* de la invención también pueden ser parte de una composición que comprende uno o más compuestos de la Fórmula I o II. De esta manera, las sales farmacéuticamente aceptables y los derivados de cualquiera de los compuestos, o composiciones que los comprenden, están específicamente incluidos en esta invención. Un compuesto de la Fórmula I o II, o un compuesto que tiene las Fórmulas I o II, opcionalmente incluirán la sal o derivado del compuesto ilustrado en la fórmula. Los compuestos de la invención pueden ser producidos como una mezcla de isómeros o mezclas racémicas o como compuestos ópticamente puros. También se pueden utilizar métodos para separar estereoisómeros para enriquecer mezclas para uno o más compuestos. Las composiciones de la invención similarmente pueden contener mezclas de estereoisómeros, mezclas de uno o más estereoisómeros, o ser enriquecidos para uno o más estereoisómeros. Todas estas formas quedan específicamente incluidas en esta invención. Preferiblemente, los compuestos de las Formulas I y II selectivamente se unen a una CyP según se detecte, por ejemplo, a través de una inhibición medible de la actividad de rotamasa de CyP (enzimas de PPIase o pe pt id i I - p ro I i f cis-trans isomerasa). "Selectivamente unido a una CyP" representa que los compuestos no poseen una afinidad de unión importante hacia una FKBP y/o no expresan una actividad biológica asociada con la unión a una FKBP. Por ejemplo, el valor de IC50 hacia FKBP está en o está por arriba de 10µM o en o por arriba de 50 µM. El experto en la técnica esta familiarizado con formas para detectar la inhibición de rotamasa en CyP y FKBP. Además, a continuación se describe un número de formas para detectar la unión a CyP. Como es fácilmente aparente a partir de las Fórmulas I y II, existe un patrón de 1-, 3- sustitución común en una estructura de anillo central. Este patrón común difiere de los aspectos previamente tomados para identificar otros compuestos de unión a inmunofilína o fármacos. Por ejemplo, Holt et al. (Bioorg. Med. Chem. Letters, 4: 315 320 (1994)) discuten una estructura de base conteniendo pipecolato, o 1 -(1 ,2-dioxo)-2-carboxilato piperidina para la unión a FKBP. Similarmente, un trabajo anterior por parte de los inventores estableció la importancia de una estructura conteniendo 1-(1,2- díoxo)-2-carboxilato pirrolidina para la unión a FKBP (Steiner eí al., PNAS 94:2019-2024 (1997)). Presumiblemente, estas estructuras imitan el substrato natural de la actividad de rotamasa, un fragmento que contiene prolina de una proteína. En una proteína, el aminoácido, prolina, corresponde a una estructura de pirrolidina 1,2- sustituida. Un trabajo anterior generalmente incorporó esa estructura. Sin embargo, las Fórmulas I y II no corresponden a una estructura de pirrolidina 1 ,2-sustituida. Más bien, como se demuestra aquí, los compuestos de estas fórmulas poseen funciones importantes bioactivas y bioquímicas. La estructura del trabajo relacionado con análogos de ciclosporina A, FK 506, y rapamicina, además aleja a los compuestos de esta invención del trabajo anterior. (Ver, por ejemplo, patentes de EUA 5,767,069, 5,284,826, 4,703,033, y 5,122,511). Estos análogo tipicamente poseen una estructura de péptido cíclica. En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para unir compuestos no peptídicos a inmunofilinas de tipo ciclofilina. La unión da como resultado un complejo de "inmunofilina:fármaco" el cual se considera que es el agente activo en las actividades inmunosupresoras y neurotrópicas in vivo de inhibidores de rotamasa (Hamilton y Steiner, J., of Med. Chem. 41:5119-5143 (1998); Gold, Mol. Neurobiol. 15:285-306 (1997)). Si el complejo actúa o no para cualquiera o todas las acciones terapéuticas de estos inhibidores de rotamasa, el enfoque en la interacción de inmunofilina: fármaco ha conducido al descubrimiento de un número de nuevos compuestos de fármaco. Por consiguiente, los métodos para utilizar compuestos, tales como aquellos de las Fórmulas I y II, para crear un complejo de inmunofilina:compuesto, o un complejo de CyP:compuesto, proporciona un aspecto importante de esta invención. Este aspecto puede ser explotado, por ejemplo, en métodos en donde el compuesto, o una mezcla que comprenda uno o más de los compuestos de la invención, sea administrado a células en cultivo o a un animal. Aunque el complejo de inmunofilina:compuesto tiene efectos benéficos in vivo y en células cultivadas, existen otros numerosos usos para unir los compuestos a una inmunofilína. Por ejemplo, se pueden utilizar experimentos de unión in vitro para identificar y purificar componentes celulares que interactúan con el complejo de inmunofilina. Una columna de cromatografía de afinidad o matriz que lleva el compuesto puede hacerse reaccionar con una CyP, y extractos celulares o de tejido pasados sobre la columna o matriz. De esta manera, la invención también proporciona métodos para formar complejos de inmunofilina:compuesto o CyP:complejo, así como los mismos complejos. Para formar estos complejos, los compuestos pueden hacer contacto con una inmunofilina o proteína CyP in vivo, in vitro, o dentro de una célula. En modalidades preferidas, el compuesto hace contacto con una proteína CyP humana, tal como una o más de CyP A, B, C, o D. La proteína CyP puede ser nativa a la célula u organismo, producido a través de ADN recombinante, producida a través de otras manipulaciones que involucran material genético introducido, o producida a través de medios sintéticos. Además, también se pueden utilizar proteínas quiméricas que posean dominios de inmunofilina que funcionan para unir ligandos de inmunofilina para formar un complejo de proteína compuesto. La formación del complejo de CyP:compuesto, inmunofilina:compuesto, o proteína:compuesto no necesita ser irreversible. La unión de un compuesto a una CyP puede ser detectada en un número de formas, incluyendo el ensayo de inhibición de rotamasa, cromatografía de afinidad, neuroprotección in vivo o un ensayo de actividad de neuroregeneración, ensayo de actividad neurotrófica in vitro, o a través de cualquiera de las actividades en células neuronales o células del sistema nervioso descritas más adelante, en los ejemplos, o en las referencias citadas. La invención también proporciona composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de la Fórmula I o II. Las composiciones pueden comprender uno o más vehículo, excipientes, o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones, o los mismos compuestos o sus mezclas, pueden ser administradas a un animal. La administración puede ser un método para permitir que el compuesto haga contacto con una CyP dentro del animal. Como un experto en la técnica puede reconocer, son posibles varias rutas de administración. Las rutas ilustrativas se describen específicamente en la descripción detallada que sigue. Los compuestos de las Fórmulas I y II o las composiciones que los comprenden pueden funcionar para regenerar células nerviosas, promover el crecimiento de neuritas y proteger a los nervios de tratamientos o condiciones de otra manera dañinos. De esta forma, los compuestos y composiciones de esta invención pueden ser usados para tratar animales, incluyendo seres humanos con condiciones neurodegenerativas o animales expuestos a agentes degenerativos o que tienen células del sistema nervioso dañadas. La siguiente descripción detallada no debe ser tomada como una limitación del alcance de la invención. Las modalidades y ejemplos dados son ilustrativos de la invención. Se pueden contemplar aspectos adicionales de la invención haciendo referencia a esta descripción como un todo en combinación con las referencias citadas y listadas a través de la misma y al final de la especificación y el reconocimiento de algún experto en la técnica. Todas las referencias citadas y listadas pueden basarse, en su totalidad, para permitir que se hagan y se utilicen estos aspectos adicionales de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Para cada una de las Figuras 1-7, las gráficas de barras representan el número de neuronas viables después de un régimen de tratamiento específico empleado en un ensayo de actividad neuroprotectora. Las células de los experimentos fueron tratadas con una solución de control, una solución neurotóxica y una solución neurotóxica + compuesto experimental. La importancia estadística, p, se calculó utilizando la prueba t de Student de 2 extremos estándar.
Figura 1: Los cultivos primarios de neuronas motoras espinales fueron tratados con control (vehículo), neurotoxina THA, y THA + ciclosporina A (CsA), como se detalla en los ejemplos. Los resultados muestran que el tratamiento con CsA mantiene la viabilidad neuronal, lo cual indica una actividad neuroprotectora. Figura 2: Un experimento como se discutió en la Figura 1, en donde se utilizó el compuesto #4. El compuesto #4 también exhibe actividad neuroprotectora. Figura 3: Un experimento como se discutió en la Figura 1, dónde se utilizó el compuesto #2. El compuesto #2 también exhibe ,,^¿^^1^^^ Hid actividad neuroprotectora. Figura 4: Un experimento como se discutió en la Figura 1, dónde se utilizó el compuesto #3. El compuesto #3 también exhibe actividad neuroprotectora. Figura 5: Un experimento como se discutió en la Figura 1, dónde se utilizó el compuesto #11. El compuesto #11 también exhibe actividad neuroprotectora. Figura 6: Un experimento como se discutió en la Figura 1, dónde se utilizó el compuesto #12. El compuesto #12 también exhibe actividad neuroprotectora. Figura 7: Se utilizaron cultivos DRG primarios para probar el aspecto neurotrófico, la promoción del crecimiento de neuritas y actividad neuroregenerativa. Cada uno de los compuestos se incubó con células a una concentración de 1 µM durante 48 horas, como se detalla en los ejemplos. Los resultados muestran la longitud promedio de neuritas después del tratamiento como un porcentaje de control (vehículo). Todos los compuestos probados demostraron actividad neurotrófica. Para cada una de las Figuras 8-10, las imágenes ilustran el estado de crecimiento de neuritas, siguiendo un régimen de tratamiento específico y una comparación para control. Figura 8: Imágenes que representan el implemento representativo en crecimiento de célula neuronal/extensión de neurita después del tratamiento con el compuesto #7. Figura 9: Imágenes que representan incremento representativo ~?¡ **?*... -L..¡¿^.^fa, ÉK,^AÉ¿.^^ en crecimiento de célula neuronal/extensión de neurita, después del tratamiento con le compuesto #3. Figura 10: Imágenes que representan incremento representativo en crecimiento de célula neuronal/extensión de neurita, después del tratamiento con el compuesto #6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS Un experto en la técnica puede referirse a aspectos de referencia generales para descripciones detalladas de las técnica conocidas aquí discutidas o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Current Prorocols in Molecular Biology (Ausbel, et al., eds., John Wiley & Sons, N.Y., and supplements through June 1999), Current Protocols in Immunology (Coligan, et al., eds., John Wiley and Sons, N.Y., y suplementos a Junio 1999), and Current Protocots in Pharmacology (Enna et al., eds., John Wiley & Sons, N.Y., y suplementos a Junio 1999) por ejemplo, cada uno de los cuales se incorpora específicamente aquí por referencia en su totalidad. Estos textos también pueden ser referidos para hacer o utilizar un aspecto de la invención. Como se observó anteriormente, la ciclosporina A fue el primer compuesto identificado para unir una CyP. Basándose en la estructura cíclica de ciclospopna A, se desarrolló un número de péptidos grandes, usualmente cíclicos como compuestos inmunosupresores que unen CyP. Ahora, inesperadamente, los inventores han encontrado una clase no peptídica de compuestos de unión a CyP con actividad en células neuronales. Los siguientes compuestos son representativos de aquellos probados.
Compuesto #1 Compuesto #3 Compuesto #4 Compuesto #6 Compuesto #7 Compuesto #9 Compuesto #10 Compuesto #21 Compuesto #22 Compuesto #23 Compuesto #24 Compuesto #25 Compuesto #26 Compuesto #27 Compuesto #28 Compuesto #29 Compuesto #30 Compuesto #31 Compuesto #32 Compuesto #33 Cada uno de los compuestos 1-4, 6, 7, y 10-31 significativamente inhiben la actividad de rotamasa de ciclof Mina a una concentración de 10 µM o menos, y muchos inhiben el 50% de actividad de rotamasa de ciclofilina a una concentración menor que 5 µM (IC50), algunos menos de 1 µM. Los compuestos 6 y 7 poseen actividad neurotrófica o neuroprotectora. Estos datos demuestran la amplia escala de posibilidades para un amplio número de elementos estructurales en los compuestos de la invención. En realidad, un número de sustituyentes son tolerados Por consiguiente, el alcance de la invención no está limitado a aquellos compuestos específicamente descritos en las Fórmulas I y II y aquéllos ilustrados en esta especificación. Al realizar cualquiera de uno o más de los ensayos para detectar la unión de CyP. Un experto en la técnica puede determinar si las modificaciones a los grupos R1" 5, grupos X o Y, o el valor de n para las Fórmulas I y II, dan como resultado o no un compuesto de unión a CyP de esta invención.
Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención pueden ser preparados a través de un número de rutas sintéticas. Los ejemplos mostrados a continuación detallan los esquemas 1 a 4 y la preparación de compuestos específicos. Sin embargo, un experto en la técnica puede modificar los pasos, reactivos y condiciones de en los ejemplos y esquemas para llegar a numerosos ejemplos de los compuestos de la invención. Además, si se desean estereoisómeros o mezclas particulares, los materiales de partida y/o reactivos en el esquema de preparación pueden ser seleccionados y utilizados por consiguiente. Alternativamente, o además, los intermediarios particulares pueden ser purificados o enriquecidos a través de métodos cromatográficos o enzimáticos, o manipulando condiciones de reacción o cristalización selectiva, para generar productos o mezclas finales particulares. Un experto en la técnica está familiarizado con numerosos métodos para producir o enriquecer selectivamente estereoisómeros o mezclas deseadas. Todos los compuestos de los ejemplos, incluyendo los intermedios, están específicamente incluidos en los compuestos de la invención y puede ser utilizados en los métodos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados como una sal o derivado. Varias sales y derivados son conocidos en la técnica y una lista no limitante de posibles selecciones incluye sales de ácido: acetato, adipato, alginato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, mesilato, dimesilato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfatos, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfatos, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base pueden ¡ncluir: sales de amina, sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y el potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio o magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-meti-D-glucosamina, y sales con aminoácidos, por ejemplo, arginina o lisina. Los grupos que contienen nitrógeno del compuesto pueden ser cuaternizados con agentes tales como: halogenuros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propil y butilo; dialquil sulfatos, por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos, halogenuros de cadena larga, por ejemplo, cloruros, bromuros o yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo o estearilo; y halogenuros de aralquilo, por ejemplo, bromuros, cloruros o yoduros de bencilo de fenetilo. El experto en la técnica está familiarizado con métodos para producir y probar cualquier sal adecuada o derivado. (Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., Easton, PA, 18,h Edition, específicamente incorporada aquí por referencia.) Actividad en Células Neuronales o del Sistema Nervioso En general, la actividad en el sistema nervioso para un compuesto particular puede ser identificada analizando la habilidad para promover el crecimiento de neurita, proteger neuronas del daño por tratamientos químicos, promover el crecimiento de neuronas o células neuronales, recuperar la pérdida o motor dañado, habilidad funcional o cognoscitiva asociada con tejidos u órganos nerviosos del sistema nervioso, o regenerar neuronas. Estas actividades pueden ser útiles para el tratamiento, diagnóstico o prognosis de un número de condiciones de enfermedad humana, incluyendo, pero no limitándose a, la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica (ALS), daño traumático, daño de médula espinal, esclerosis múltiple, neuropatía diabética, neuropatía asociada con tratamientos médicos tales como quimioterapia, isquemia o daño inducido por isquemia, ataque, falta de oxígeno, retinopatías, neuropatías periféricas, y neuropatías asociadas con infección viral. Se han desarrollado un número de ensayos de modelo con animales y ensayos de cultivo de célula y se pueden basar en su importancia clínica para tratamientos de enfermedades, incluyendo las enfermedades humanas observadas anteriormente. Cada una de las siguientes referencias puede ser utilizada como una fuente para estos ensayos, y todas ellas específicamente se incorporan aquí por referencia en su totalidad para ese propósito: Steiner, ef al., PNAS 94: 2019-2024 (1997); Hamilton, eí al., Bioorgan. Med Chem. Lett. 7:1785-1790 (1997); McMahon, eí al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:616-624 (1995); Gash, eí al., Nature 380:252-255 (1996); Gerlach, eí al., Eur. J. Pharmacol - Mol. Pharmacol. 208:273-286 (1991); Apfel, eí al., Brais Res. 634:7-12 (1994); Wang, eí al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 282:1084-1093 (1997); Gold, ef al, Exp. Neurol. 147:269-278 (1997); Hoffer eí al, J. Neural Transm. [Suppl.] 49:1-10 (1997); y Lyons, et al., PNAS 91:3191-3195 (1994). Los métodos preferidos para detectar actividad neuronal incluyen un ensaye neuroprotector, en donde un compuesto es probado para la habilidad de proteger contra neurotoxicidad de glutamato que ocasiona el tratamiento. También se pueden analizar cultivos neuronales sensoriales (DRG) para sobrecrecimiento de neurita, un ensayo para actividad neurotrófica. Las células cultivadas son tratadas con un compuesto de la invención y posteriormente analizadas para la presencia de nuevas fibras de neuritas. La inmunohistoquímica puede ayudar en la visualización y cuantificación de neuritas según comparado con el control. Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados para promover el establecimiento o mantenimiento de cultivos de tejido o de célula. Similar al uso para promover el crecimiento de Lj. fa**» - < - h*~* ?i t ¡mu?] wkA ^^Mx^--"í, ^'m célula neuronal, los compuestos pueden ser agregados a cultivos de células primarios, transformados o no establecidos. Particularmente en el caso de células neuronales, los compuestos pueden inducir crecimiento en cultivo y extender la vida de las células en el cultivo.
Unión a CyP y Otros Usos Además de o como una alternativa a la actividad en células neuronales o del sistema nervioso, los compuestos de la ¡nvención unen CyP. Un método reconocido para analizar la afinidad del compuesto a ciclofilina es el ensayo de inhibición de rotamasa. Para este propósito, las siguientes referencias son específicamente incorporadas por referencia y pueden ser confiables para hacer ensayos de inhibición del rotamasa: Fischer, ef al., Biomed Biochem. Acta 43:1 1011-1112 (1984); Kofron, eí al., Biochem. 30:6127-6134 (1991); Kofron ef al., J. Am. Chem. Soc. 114:2670- 2675 (1992); Harrison eí al., Biochem. 29:3813-3816 (1990); Lang ef al., Nature 329:968-270 (1987); Mucke ef al., Biochem. 31:7848-7854 (1992; Schonbrunner ef al., J. Biol. Chem.266:3630-3635 (1991); Hsu ef al., J Am. Chem. Soc. 112:6745-6747 (1990); y Justice ef al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171:445-450 (1990). Otros usos adicionales para los compuestos, los cuales pueden o no pueden relacionar con la unión CyP, también son incluidos en los métodos de la invención. Por ejemplo, ios compuestos pueden ser utilizados para promover el crecimiento de cabello (ver, por ejemplo, Maurer, eí al., Am. J. Pathol. 150(4):1433- 41 (1997)). Los compuestos también pueden ser utilizados para tratar o afectar trastornos mitocondriales, trastornos metabólicos, diabetes o pérdida de visión. También, los compuestos pueden ser utilizados ara tratar infecciones virales, tales como un virus de VIH o virus de influenza.
Formulaciones Farmacéuticas y Rutas de Administración Los compuestos de la invención tienen utilidad en composiciones farmacológicas para el tratamiento y prevención de varias condiciones neurodegenerativas o para varios tratamientos de cultivo de células e in vitro. Los compuestos también pueden tener utilidad en composiciones farmacológicas para el tratamiento y prevención de infección por VIH, promoción del crecimiento del cabello, inmunosupresión, trastornos mítocondriales, daño traumático del tejido nervioso, o condiciones asociadas con daño del nervio óptico. Los compuestos de la invención pueden ser preparados como una sal o derivado, como se describe anteriormente. Un compuesto de la invención puede ser administrado a un paciente animal ser humano por sí mismo o en composiciones farmacéuticas, en donde se mezclan vehículos excipientes adecuados, a la dosis para tratar o mitigar varias condiciones. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto suficiente para efectuar una actividad en una célula nerviosa o neuronal, o producir un cambio detectable en una célula u organismo. Las dosis terapéuticamente efectivas pueden ser administradas solas o como una terapia auxiliar en combinación con otros tratamientos para infección por VIH o enfermedades asociadas. Las técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Las rutas adecuadas para administración pueden incluir por ejemplo, administración oral, rectal, intramucosa, bucal o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea, intramedular, así como intrahecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, o intraocular, y opcionalmente en una formulación de almacén o liberación sostenida. Además, se puede administrar el agente de la presente invención en un sistema de suministro de fármaco activado, por ejemplo en un liposoma cubierto con un anticuerpo. Los liposomas serán activados y tomados selectivamente por células que expresan el antígeno apropiado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricadas en una forma que por sí misma es conocida, por ejemplo, a través de procesos convencionales de mezclado, disolución, emulsificación, encapsulación, atrapamiento, o liofilización. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención de esta manera pueden ser utilizadas en una forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos a preparaciones, que de esta manera pueden ser utilizadas farmacéuticamente. Para inyección, los agentes de la invención pueden ser 5 formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en reguladores de pH fisiológicamente compatibles, tales como la solución de Hank, la solución de Ringer, o regulador de pH salino fisiológico. Para administración transmucosa o bucal, se pueden utilizar en la formulación, agentes apropiados para que la barrera sea penetrada. 10 Dichos agentes de penetración son conocidos en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los 15 compuestos de la ¡nvención sean formulados como tabletas, pildoras, cápsulas, líquidos, preparaciones de rápida disolución, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte de un paciente que va a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas como excipientes 20 sólidos, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después agregando los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas. Los excipientes adecuados son, en particular, llenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, 25 por ejemplo, almidón de maíz, almidón del trigo, almidón de arroz, z f • # almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). En general, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes de fase de gel o sólidos. Ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros como glicoles polietilénicos. Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración tales como polivinilpirrolidona entrelazada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio o un número de otros agentes de desintegración (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18o. edición (1990)). Para administración mediante inhalación, los compuestos para utilizarse de acuerdo con la presente invención son convenientemente suministrados en la forma de una presentación de aspersión en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, aire presurizado, u otro gas o mezcla adecuada. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador pueden ser fo^M,.¿-i?ii- ¡fo¡¡^^ formuladas conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral a través de inyección, por ejemplo, a través de inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosa apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o esteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etílico o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol, o dextrana. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados, los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril antes del uso. Los compuestos pueden ser formulados en las composiciones rectales tales como supositorios, por ejemplo, conteniendo bases convencionales para supositorio tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, ?f;a&8Éa¡¡fc¡?Íslf - jjfjij los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de almacén. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas a través de implantes (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o a través de inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrofóbicos. Se pueden emplear ciertos solventes orgánicos tales como sulfóxido de dimetilo aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden ser suministrados utilizando un sistema de liberación escalonada, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen composiciones en donde los r ?? J.J.^—^-. J lil<IJttM<¡¿>lüt^iUlgMUJ1^) ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito destinado, para efectuar un beneficio terapéutico, o para efectuar un cambio detectable en la función de una célula, órgano o tejido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente representa una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de o para aliviar los síntomas existentes del sujeto que se está tratando La determinación de la cantidad efectiva está dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada provista aquí. La toxicidad y eficacia terapéuticas de los compuestos o composiciones pueden ser determinadas a través de procedimientos farmacéuticos, farmacológicos y toxicológicos estándares en cultivos de célula o animales experimentales. Por ejemplo, existen numerosos métodos para determinar el valor LD50 (dosis letal a un 50% de la población) y el valor de ED50 (dosis terapéuticamente efectiva en un 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico que puede ser expresado como la relación entre LD50 y ED50. Se prefieren compuestos y composiciones que exhiben altos índices terapéuticos alto. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo de célula o estudios en animales pueden ser usados para formular una escala de dosis para utilizarse en seres humanos. (Ver, por ejemplo, Fingí ef al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 p. 1 (1975). táf iftfMMif^—^^^^^--^ EJEMPLOS ILUSTRATIVOS Rutas Sintéticas para la Producción de Compuestos Ilustrativos de la Invención Se puede preparar un subgrupo de los compuestos de la Fórmula I haciendo reaccionar isocianatos con aminas, tal como se ilustra en el Esquema 1 a continuación.
Un experto en la técnica está familiarizado con condiciones y parámetros de reacción adecuados. La síntesis del compuesto 9, detallada a continuación, se ilustra.
Compuesto #9 Una mezcla de OJ mmoles de fenil-1 ,3-diisocianato, 0.25 mmoles de ciclohexilamina, y 0.1 mmoles de diisopropiletilamina en 1 ml de diclorometano se agitó durante la noche. El precipitado resultante se lavó con agua y éter para proporcionar la (ciclohexilamino)-N-{3-[(ciclohexilamino)carbonilamino]fenil} formamida (GPI 1704) como un sólido blanco, teniendo H NMR (CDCI3, 400 'MHz picos como sigue d 0.88(m, 6H); 1.07(m, 4H); 1.28(m, 2H); 1.41(m, 4H); 1.59(m, 4H); 6.73(m, 3H); 7.17(s, 1H), 7.52(m, 3H), 7.78(m, 1H). Se puede preparar un subgrupo de compuesto de la Fórmula I a través de la ruta ilustrada en el Esquema 2 a continuación.
Un experto en la técnica está familiarizado con las condiciones y parámetros de reacción adecuados. La síntesis de compuesto14, detallado a continuación, se ilustra.
Compuesto #14 Una solución de cloruro 1 ,3-bis-benzoilo (0.99g, 4.9 mmoles). 3,5-dicloroanilina (1.58g, 9.75 mmoles), y trietilamina (2 ml, 14.3 mmoles) en 50 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con el agua y el sólido precipitado resultante se recogió a través de filtración para proporcionar 1.94g del sólido crudo. La recristalización a partir de acetona produjo un material analíticamente puro con un punto de fusión de 260-262°C y 1H NMR (DMSO, 400 MHz) los picos a: d 7.37 (m, 2H); 7.76 (t, 1H, J = 7.8); 7.93 (d, 4H, J = 1.8); 8.18 (dd, 2H, J = 1.7, 7.8); 8.52 (d, 1H, J =1.5); 10.73 (s, 2H). La composición teórica atómica para C20H12N2O2C14 [C, 52.90; H, 2.66; N, 6.17; Cl, 31.23], se compara favorablemente con aquella encontrada expepmentalmente [C, 53.04; H, 2.72; N, 6.11; Cl, 31.35]. Se puede preparar un subgrupo de los compuestos de la invención con sustituyentes no asimétricos de la estructura de anillo ciciohexilo o fenilo de Fórmulas I o II a través del Esquema 3, a continuación. ÍáAá AÁJi?¡¿ *. .MS mt.?Mi. ^aiÉfa ¿^^¡¿.,.^^^4^118^^ Un experto en la técnica está familiarizado con las condiciones y parámetros de la reacción adecuados. Se ilustra la síntesis de los compuestos 13 y 15, a continuación. 10 Compuesto #13 Compuesto #15 Síntesis de 1 -nitro-3-(2-feniletoxi)benceno. Una solución de 3-nitrofenol (1.39g, 10 mmoles), 1 naftalenetanol (1.89g, 11 mmoles), y trifenilfosfina (2.9g, 11 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano se 15 trató con una solución de 2.22g (11 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato agregado gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante la noche, y después se concentró y se volvió a disolver en una cantidad mínima de acetato etílico. La purificación sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 10% 20 de acetato de etílico en hexanos, suministró 2.0 g del éter.
Síntesis de 3-(2-feniletoxi)fenilamina. A una suspensión de reflujo de 150 mg de Nickel Raney "húmedo" en 100 ml de etanol conteniendo 1.70 g (34 mmoles) de hidrato de hidrazina se agregó al 25 compuesto nitro. Después de llevar a reflujo durante 15 minutos más, aisflaa^^ la mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite para remover los sólidos. La remoción del solvente produjo el producto como un aceite de color naranja, el cual se cristalizó durante reposo y se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso.
Síntesis de naftil-N-r3-(2-naftiletoxnfeniMformamida, compuesto #15. Una solución de 3-(2-feniletoxi)fenilamina (200 mg, 0.76 mmoles), cloruro del naftoilo (160 mg; 0.84 mmoles), y trietilamina (0.2 ml, 1.43 mmoles) en 50 ml de dimetilacetamida se agitó durante la noche. El solvente se removió y el residuo disolvió en acetato etílico y se lavó con agua y salmuera. Después de concentración, se obtuvo un aceite transparente que se cristalizó después del reposo. Esto se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro del metileno, para obtener 200 mg del compuesto #15 como un sólido blanco, Pf: 191-193°C, y 1H NMR (DMSO, 400 MHz) los picos de: d 3.56 (t,2H, J = 6.8); 4.31 (t, 2H, J = 6.9); 6.71 (dd, 1H, J = 2.1,8.1); 7.25 (t, 1H, J = 8.0); 7.34 (bd, 1H, J = 8.4); 7.47 8.22 (m 15H); 10.52 (s, 1H). La composición atómica teórica para C29H23NO2 [C, 83.43; H, 5.55; N, 3.35] se compara favorablemente con aquella encontrada experimentalmente C, 83.29; H. 5.69; N, 3.39].
Síntesis de 3-(2-naftiletoxi)fenill(naft¡lsulfonil)amina, compuesto #13. Una solución de 3-(2-feniletoxi)fenilamina (200 mg. 0.76 mmoles), cloruro de 1- naftiisulfonilo (190 mg, 0.84 mmoles), y M?,*lu? . »ÍkaS* *a¡i?.?j i í A^^i^^ ^^s^.^^ ^f^^^^ tpeti lami na (0.2 ml, 1.43 mmoles) se agitó durante la noche y se proceso como se describió en el ejemplo previo. La purificación del producto crudo suministró 210 mg de compuesto 13, Pf = 165-167°C, y 1H NMR (DMSO. 400 MHz) picos de: d 3.42 (t, 2H, J = 6.8); 4.10 (t, 2H, J = 6.9); 6.48-6.60 (m, 3H); 7.01 (t, IH, J = 8.1); 7.40-8.20 (m, 13H); 8.70 (d, 1H, J = 8.6); 10.68 (s, 1H). La composición atómica teórica para C28H23NS03 [C, 74.15; H, 5.11; N, 3.09: S,1.07] se compara favorablemente con aquella encontrada expepmentalmente [C. 73.88; H, 5.05; N, 3.06; S, 7.03]. Se pueden preparar ejemplos adicionales de los compuestos de la invención como se ilustra en el Esquema 4 a continuación.
Se ilustra la síntesis de compuesto 16, detallada a continuación. #16 Síntesis de ácido 3-T(ter-fcHitoxi)carbonilamino1benzoico. Se disolvió ácido 3-aminobenzoico (5.0g, 36.5, el mmoles) en 150 ml de 2N de NaOH. Se agregaron 100ml de dioxano, seguido por 9.6g (44 mmoles) de dicarbonato de ter-butilo, agregado lentamente, con agitación. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante la noche. Se diluyó con agua y se lavó con éter (3 porciones). La fase acuosa se acidificó con ácido cítrico al 20%, y ei sólido púrpura resultante se recogió a través de filtración y se recristalizó a partir de acetato etílico para obtener 1.6 g de la amina Boc-protegida Síntesis de (3-rtert-butoxi)carbonilamino1fenil)-N- (naftilmetil)formamida. Una solución de ácido 3- [tert- butoxi)carbonilam?no]benzo?co (250 mg, 1.05 mmoles), 1- naftilmetilamína (170 mg, 1.05 mmoles), cianofosfonato de dietilo (260 mg, 1.6 mmoles), y trietilamina (0.22 ml, 1.6 moles) en acetonitrilo se agitó durante la noche. El solvente se evaporo, y el residuo se dividió entre acetato etílico y 1N de clorhidrato. Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó dos veces más con 1N de clorhidrato, después 3 veces cada una con agua y salmuera El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 20% de acetato etílico en hexanos, para proporcionar 270 mg de la amida.
Síntesis de (3-f(3.5 diclorofenil)carbonilamino fenil>«N' (naft ilmetil) formamida. Compuesto 16. Se disolvió 3-[(tert- butoxi)carbonilamino]fen?l}-N-(naftilmetil) formamida (270 mg, 0.72 mmoles) en 25 ml de diclorometano y se trató con 7 ml de 2N de clorhidrato en éter. Después de agitar durante la noche, el precipitado se recogió a través de filtración y secó bajo vacío. La anilina (190 mg, 0.61 mmoles) se disolvió en 10 ml de dimetilacetamida y se agregaron cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (130 mg, 0.61 mmoles) y 0.5 ml de tpetilamina y la mezcla resultante se agitó durante la noche. El producto se proceso como se describe anteriormente y se recristalizó a partir de acetato etílico para proporcionar el compuesto 16 como un sólido cristalino blanco, Pf: 205-208°C, y 1H NMR (DMSO. 400 MHz) picos de: d 4.97 (d, 2H, J = 5.76); 7.45-8.26 (m, 14H); 9.10 (el t, 1H. J = 5.76): 10.57 (s. 1H). La composición atómica teórica para C25H18N2O2CI2 [C, 66.83; H, 4.04; N, 6.23: Cl, 15.78] se compara favorablemente con aquella encontrada experimentalmente [C, 66.73: H, 4.15; N, 6.16: Cl.15.81 ].
Formas Ilustrativas para Detectar la Unión a una CyP Medición de la Inhibición de la Actividad de Rotamasa (propil peptidil cis-trans isomerasa) En la técnica se conoce un número de sustratos de rotamasa o se pueden derivar de aquellos conocidos. Típicamente, el sustrato hace contacto con una muestra que contiene una proteína con actividad de rotamasa y la conversión del sustrato es detectada después de un período de tiempo. El método para detectar la conversión del sustrato variará con el sustrato particular seleccionado. Un método ha sido denominado como la prueba Ki (Ver Harding, eí al., Nature, 341:758 760 (1989, y Holt ef al., J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). La isomerización cis-trans de una alanina- prolina unida en un sustrato modelo, N-succínil-ala-Ala-Por-Phe-p- nitroanilida, es verificada espectrofotométricamente en un ensayo acoplado a quimotripsina. La acción de quimotripsina libera p- nitroanilina solamente de la forma trans del sustrato. La cantidad de p-nitroanilina puede ser verificada en un espectrofotómetro, por ejemplo. También se pueden utilizar otros métodos para detectar la presencia de p-nitroanilina. La inhibición de esta reacción causada por diferentes concentraciones de inhibidor fue determinada y los datos se analizaron como un cambio en una constante de velocidad de primer orden como una función de la concentración del inhibidor, la cual produce el valor Ki. Se agregó lo siguiente a una cubeta de plástico: 950 ml de regulador de pH de ensayo enfriado con hielo (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCI), 10 µL de CyP A (2.5 µM en 10 mM Tris-Cl pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 µL de quimotripsina (50 mg/ml en 1 mM de clorhidrato), y 10 µL del compuesto de prueba, a varias concentraciones, en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inició a través de la adición de 5 µL de sustrato (sucinil-Ala-Phe-Por-Phe- para-nitroanilida, 5 mg/ml en 470 mM LiCl en trifluoroetanol). Se verificó la absorbancia a 390 nm contra tiempo durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y se determinaron las constantes de velocidad a partir de la absorbancia contra archivos de datos de tiempo. Los datos obtenidos para compuestos representativos se presentan en el siguiente Cuadro.
Los valores de inhibición se refieren al porcentaje de actividad de rotamasa que es inhibida por el compuesto cuando el compuesto está presente en una concentración de 10 µM. Entre más alto es el porcentaje, el compuesto inhibe más la rotamasa lo cual a su vez representa que el compuesto es más activo en la unión o interacción con CyP. Los valores de IC50 se refieren a la concentración que inhibe un 50% de la actividad de rotamasa en una muestra. Entre más bajo es el valor, más activo es el compuesto en la unión o interacción con CyP. Aunque CyP A se utiliza en estos ejemplos, pueden ser sustituidas otras proteínas de CyP. Se pueden utilizar métodos similares con otras inmunofilinas, tales como FKBPs, para demostrar la presencia o ausencia de la actividad de unión de FKBP. Los compuestos preferidos tienen una IC50 < µM para la inhibición de la actividad de ciclofilina rotamasa. Los compuestos especialmente preferidos también pueden tienen una IC50 >.10 µM o >_ 50 µM, para la inhibición de la actividad de FKBP-rotamasa.
Medición de la Neuroactividad de los Compuestos de la Invención Como se observó anteriormente, se puede utilizar un número de métodos para analizar la bioactividad de los compuestos de la invención. Estos ensayos pueden ser métodos in vivo o in vitro. Los ejemplos a continuación ilustran ensayos para la habilidad de los compuestos para proteger células neuronales de tratamientos tóxicos y la habilidad de los compuestos para producir un crecimiento de célula neuronal, regeneración o extensión de neuritas.
Inmunotinción y Cuantificación de Sobrecrecimiento de Neuritas Se pudieron aislar células de ganglios de médula espinal y raíz dorsal (DRG) de ratones adultos a través de microdisección. La médula espinal con los DRG unidos de un ratón adulto (15-1 Og) se .«*¿* uÉ ^»mM-A removió. Los nervios espinales se cortaron utilizando tijeras de microdisección y cualquier exceso de material fue cortado hasta que el DRG quedo libre. Utilizando tijeras de microdisección afiladas, se hizo un corte transversal en el nervio periférico, dejando 1-2 mm unido, y el explante se colocó en una caja de Petri y se cubrió con un medio de placas. Cuando se terminó la recolección de todos los DRGs, se separó el nervio espinal a una longitud de aproximadamente 1 mM. Después, el explante fue embebido en 30 µL de factor de crecimiento reducido Matrigel sobre un cubreobjetos circular, y se colocó en un plato de cultivo de 35 mM. El explante de ganglios sensoria fue cubierto con 2 mis de medio. Se agregaron los compuestos, fármacos o soluciones de control a partir de materiales de abastecimiento 10X, y se incubaron a 37°C, 5% de C02, humedad de 95% durante 48 horas. Los cultivos se lavaron dos veces con PBS y se fijaron con 10% de formalina durante 30 minutos. Los cultivos fijos se lavaron dos veces con PBS y se almacenaron refrigerados en PBS. Los cultivos se colocan en Regulador de pH de Bloqueo (5% de Suero de Caballo, 5% de Suero de Cabra, 1% de Tritón X, PBS pH = 7.4) durante la noche, mientras se hacia girar, a una temperatura de 4°C. Se agregó un anticuerpo primario (Beta-tubilina, Sigma Chemical Co) diluido en Regulador de pH de Bloqueo y se incubó durante la noche a las 4°C. Se lavó 5 veces con PBS y se aplicó un anticuerpo secundario (Anti Ratón de Cabra Alexa 488) diluido en regulador de pH de bloque. Se incubó durante la noche a 4°C. Se lavó 5 veces con PBS y se dejó durante la noche a 4°C. Los cultivos se cubrieron con cubreobjetos y se midió la longitud total de neuritas del extremo del nervio espinal unido. Se cuantificaron las longitudes de todas las neuritas y se compararon con aquellas presentes en los DRGs de control tratados con vehículo. Los resultados se muestran se muestran en las Figuras 8-10.
Ensayo de Neuroprotección Todos los cultivos se derivaron de rebanadas de medula espinal de ratas Sprague-Dawley de 8 días (P8) de un espesor de 325 mieras. Cada experimento consistió de dos placas de 6 cavidades con 5 rebanadas de 4 diferentes animales por cavidad. Se realizaron cambios de medios cada 3 a 4 días. Los cultivos se trataron con THA [ácido L(-)treo-3-hidroxiaspartico: Tocris Cookson Inc., Ballwin, Missouri] a 200µM + compuesto (10µM) después de una semana en cultivo. El control fue una muestra no tratada con 0. 1% de DMSO como vehículo. El control de THA fue una muestra tragada con THA con 0. 1% de DSMO como vehículo. Se utilizaron dos cavidades por condición. Se realizó un cambio de medio con nuevos THA y nuevos compuestos. El experimento se detuvo de 6 a 8 días después del tratamiento con fármaco (13-15 días en total in vitro, DIV) según dictado por la determinación visual de la lesión, fijando con 4% de paraformaldehído/0.1 M de regulador de pH de fosfato durante 30 minutos. Las rebanadas fueron permeabilizadas con 100% de metanol frío durante 10 minutos. Las rebanadas fueron initaiil.iiintii I l iJ» :^ijjA^MÉ*aaw M.ja^ teÉMfc*..- transferidas a cavidades de tinción. Las rebanadas fueron bloqueadas con 10% de HS/TBS. S realizo la incubación dei anticuerpo primario durante la noche a 4°C con el anticuerpo SMI-32 1:5000 en 2% de HS/TBS. SMI-32 fue específico hacia la subunidad de neurofilamento H no fosforilada. Se utilizó un equipo Vectastain ABC Élite con un anticuerpo secundario de anti-ratón absorbido de rata con DAB para tener las rebanadas. Las rebanadas fueron montadas sobre un portaobjetos y un cubreobjetos fue sellado con una solución de montaje de DPX. Se realizó la cuantíficación de neuronas supervivientes en un microscopio de Ziess Axiovert. Se determinó la supervivencia neuronal observando un cuerpo de célula neuronal intacto con procesos localizados ventralmente del canal central en cada hemisferio. Esto se correlaciona con las laminas Vil, VIII y IX. Cada hemisferio fue contado individualmente. Las estadísticas se realizaron con software StatView en un mínimo de tres diferentes experimentos por condición y se determinó la importancia según comparado con el control de THA. Se determinó el porcentaje de protección a partir del número promedio de neuronas vivientes a través de la siguiente ecuación: (condición de tratamiento con fármaco-control con THA)/(Control no tratado-control con THA). Los resultados típicamente se muestran en las Figuras 1-7. Como se observó anteriormente, los ejemplos específicos no deben ser interpretados como una limitación del alcance de la invención. Más bien, son modalidades meramente ilustrativas en donde un experto en la técnica entenderá la descripción completa de esta invención.
Referencias Citadas Cada una de las referencias citadas a continuación o en el texto anteriormente puede ser utilizada para hacer y utilizar cualquier aspecto de esta invención. Aunque anteriormente se discutieron usos y referencias particulares, esto no debe ser tomado como una limitación del uso de cualquier referencia particular. Todas las referencias quedan específicamente incluidas en este texto por referencia, en su integridad. Holt ef al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 4: 315-320 (1994); Steiner ef al., PNAS 94:2019-2024 (1997); Hamilton and Steiner, J. of Med. Chem. 41: 5119-5143 (1998); Gold, Mol. Neurobiol. 15: 285-306 (1997); Hamilton, ef al., Bioorgan. Med. Chem. Lett. 7:1785-1790 (1997); McMahon, ef al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:616-624 (1995); Gash, ef al., Nature 380:252-255 (1996); Gerlach, ef al., Eur. J. Phannacol.- Mol. Phanmacol. 208:273- 286 (1991); Apfel, et al., Brain Res. 634:7-12 (1994); Wang, ef al., J. Phanmacol. Exp. Therap. 282:1084-1093 (1997); Gold, et al., Exp. Neural. 147:269-278 (I997); !fi£ Hoffer eí al., J. Neural Transm. [Suppl.] 49:1-10 (1997); Lyons, eí al., PNAS 91:3191-3195 (1994); Fischer, ef al., Biomed. Biochem. Acta 43:1101-1112 (1984); Kofron, eí al., Biochem. 30:6127-6134 (1991); Kofron ef al., J. Am. Che. Soc. 114:2670-2675 (1992); Harrison et al., Biochenz. 29:3813-3816 (1990); Lang ef al., Nature 329.268-270 (1987); Mucke ef al., Biochem. 31:7848-7854 (1992); Schonbrunner ef al., J. Biol. Chenz.266:3630-3635 (1991); Hsu ef al., J. Am. Chem. Soc. 112:6745-6747 (1990); Justice ef al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171:445-450 (1990); Fingí et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, (1975); Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton. PA, 18th edition (1990); Maurer, et al. Am. J. Pathol. 150(4): 1433-41 (1997); Ausubel, eí al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y., (and supplements through June 1999); Coligan, eí al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons, N.Y., (y suplementos de Junio de 1999); y Enna ef al., eds., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons. N.Y., (y suplementos de Junio de 1999).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para utilizar un compuesto para unir una proteína de inmunofilina de tipo ciclofilina, que comprende poner en contacto el compuesto con una ciclof i lina , en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: Fórmula I en donde n en Cn es 0 ó 1; el símbolo punteado de enlace representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2 y puede ser ya sea uno o más grupos alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por uno o más grupos Q; o uno o más grupos Q, en donde Q, que es opcionalmente aromático es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquílenoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S o una combinación de los mismos; y R3 puede ser de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcpxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos. 2.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC5o de 1 µM o menos. 3.- El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. tS^^^JÉ^fcáiii^A.^ A.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde e! contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre in vivo. 5.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contacto del compuesto con un ciclofilina ocurre dentro de una célula o en un cultivo de célula. 6.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proteína ciclofilina es una cíclofilina humana. 7.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre después de administrar el compuesto a un animal. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el animal un ser humano. 9.- El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el ser humano es diagnosticado con, o está predispuesto a tener, o tiene sospecha de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o neuropatía periférica. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 11.- Un complejo que comprende un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 1 y una ciclofilina. 12.- El complejo de acuerdo con la reivindicación 11, en as. *,.. _• ...tyy?¡u*i**«*?ily.*tí i* AJÉÉfch. ÜLrt^tet.^jnaanM^^MMli donde la ciclofilina es una ciclofilina humana. 13.- Una composición que comprende un compuesto de Fórmula I de la reivindicación 1, que comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 14.- Un método de utilizar un compuesto de la Fórmula I de la reivindicación 1, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto a un animal. 15.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el animal es un ser humano. 16.- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ser humano es diagnosticado con, está predispuesto a, o tiene sospechosa de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o una condición de neuropatía periférica. 17.- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 18.- Un método para prevenir una condición neurodegenerativa, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 13. 19.- Un método para estimular el crecimiento de o regenerar nervios dañados, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 13. 20.- Un método para proteger nervios de daño, que comprender administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 13. 21.- Un método de utilizar un compuesto para unir una proteína de inmunofilina de tipo ciclofilina, que comprende poner en contacto el compuesto con una ciclofilina, en donde el compuesto tiene la siguiente fórmula: Fórmula II en donde R4 y R5 pueden ser independientemente - N-SO2-R, -SO2-NRR, -O R, -CO- N-R, N-CO-R, -CO-R, en donde cada R puede ser independientemente hidrógeno, Q, o un alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en una o más posiciones a través de cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, o carbonil iAi A^i^Lj^. oxígeno, y donde la cadena alquilo o alquenilo tiene uno o más átomos de carbono y está opcionalmente sustituida con Q, u opcionalmente reemplazada por O, S, SO, SO2, N o NH; en donde Q, que está opcionalmente saturado, parcialmente saturado, o aromático, es un anillo mono-, bi, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a cinco posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, acetilo, aminocarbonilo, metilsulfonilo, oxo, ciano, carboxi, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada uno anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 22.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina-rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 23.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde cada R de R4 y R5 en dicho compuesto de Fórmula II puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonilo oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un . ¿ááü&m^t£ m anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo 0 alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5- 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 24.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 26.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC5o de 10 µM o más. 27.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre in vivo. 28.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre in vivo. 29.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el contacto del compuesto con un ciclofilina ocurre dentro de una célula. 30.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el contacto del compuesto con un ciclofilina ocurre dentro de una célula. 31.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la proteína ciclofilina es una ciclofilina humana. 32.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la proteína ciclofilina es una ciciof i lina humana. 33.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre después de administrar el compuesto a un animal. 34.- El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el contacto del compuesto con una ciclofilina ocurre después de administrar el compuesto a un animal. 35.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el animal un ser humano. 36.- El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el animal un ser humano. 37.- El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el ser humano es diagnosticado con, o esta predispuesto a tener, o tiene sospecha de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o neuropatía periférica. 38.- El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el ser humano es diagnosticado con, o esta predispuesto a tener, o tiene sospecha de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o neuropatía periférica. 39.- El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 40.- El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 41.- Un complejo que comprende un compuesto de Fórmula II de la reivindicación 21, y una ciclof i lina. 42.- El complejo de acuerdo con la reivindicación 41, en donde cada R de R4 y R5 en dicho compuesto de Fórmula II puede ser independientemente hidrógeno, Q, un alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo l^ggg ^j^l^^ yg^ ig^ de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 43.- El complejo de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la ciclofilina es una ciclofilina humana. 44.- El complejo de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la ciclofilina es una ciclofilina humana. 45.- Una composición que comprende un compuesto de la Fórmula II de la reivindicación 21, que comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 46.- La composición de acuerdo con la reivindicación 45, en donde cada R de R4 y R5 en dicho compuesto de la Fórmula II puede ser independientemente hidrógeno, Q, un alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquílo o cícloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 47.- Un método de utilizar un compuesto de la Fórmula II de la reivindicación, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto a un animal. 48.- El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde cada R de R4 y R5 en dicho compuesto de la Fórmula II pueden ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede ser opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclíco contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. ,? >. Í.*yAmt> y**m -ytM?*.* .»?*Mt?~..jA.i*~ ?*l*¡*H 49.- El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde el animal es un ser humano. 50.- El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde el animal es un ser humano. 51.- El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el ser humano es diagnosticado con, o esta predispuesto a tener, o tiene sospecha de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o neuropatía periférica. 52.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el ser humano e-s diagnosticado con, o esta predispuesto a tener, o tiene sospecha de tener una condición neurodegenerativa, una condición neuropática, o neuropatía periférica. 53.- El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 54.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el ser humano tiene la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, ALS, pérdida de memoria, pérdida de cabello, pérdida del oído, pérdida de visión, ataques, neuropatía periférica incluyendo neuropatía periférica, trastorno mitrocondrial, infección viral, daño traumático del cerebro, o daño de médula espinal. 55.- Un método de prevenir una condición neurodegenerativa "~^***^*tt L,L^.^^É^«fe*l,a>*J*»^»faLÍ1¡^^ . que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 45. 56.- Un método de prevenir una condición neurodegenerativa que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 46. 57.- Un método de proteger los nervios de daño, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 45. 58.- Un método de proteger los nervios de daño, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 46. 59.- Un método para estimular el crecimiento de o regenerar nervios dañados, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 45. 60.- Un método para estimular el crecimiento de o regenerar nervios dañados, que comprende administrar a un animal una cantidad efectiva de la composición de la reivindicación 46. 61.- Un método para identificar un compuesto de unión de cid of i lina, que comprende seleccionar uno o más de los grupos R1"5, X e Y de la Fórmula I o II, seleccionar un valor para n, modificar los grupos R, X o Y, y detectar la capacidad de uno o más de los siguientes: la unión a una CyP; inhibición de la actividad de rotamasa; actividad neurotrófica, neurodegenerativa o de neuroprotector in vitro o in vivo; actividad de promoción de crecimiento de células en células o del sistema nervioso; o promover extensión de neurita. 62.- Una compuesto de unión de ciclofilina identificado por el método de la reivindicación 61. 63.- El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde cada R de R4 y R5 en dicho compuesto de la Fórmula II puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede ser opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 64.- Un compuesto de unión a ciclofilina identificado por el método de la reivindicación 63. 65.- Un compuesto de la siguiente fórmula: ta-^A^A^^^l^aÉ^a *^^ en donde n en Cn es 0 ó 1; el símbolo punteado de enlace representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2 y puede ser ya sea uno o más grupos alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por uno o más grupos Q; o uno o más grupos Q, en donde Q, que es opcionalmente aromático es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S o una combinación de los mismos; y R3 puede ser de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos; excepto en donde R3 está ausente, X e Y son NH, y n es 1, entonces R y R2 ambos no pueden ser bencilo o dos sustituyentes fenilo; y excepto en donde R3 este ausente, R1 y R2 son ambos bencilo, y n es 0, entonces X e Y ambos no pueden ser NH; y excepto en donde R3 está ausente, X e Y son enlaces directos, y n es 0, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser bencilo. 66.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina-rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 67.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 66, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 68.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65, en donde X e Y son N o NH. a<itiUfc.Mjrffa*, «rrn* i^^ fj^ifit^-?ft. 69.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65, en donde X e Y son O. 70.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 65, en donde n es 0. 71.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 65 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 72.- Un compuesto de la siguiente fórmula: en donde n en Cn es 0 ó 1; el símbolo punteado de enlace representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2 y puede ser ya sea uno o más grupos alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sutfljÉßdos por uno o más grupos Q; o uno o más grupos Q, en donde Q, que es opcionalmente aromático es un anillo mono-, bi-, o tr ic í cl i co , carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S o una combinación de los mismos; y R3 puede ser uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos; excepto cuando n es 0 y R3 este ausente, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser ciciohexilo o fenilo, o R1 y R2 ambos no pueden ser dos grupos fenilo o dos grupos bencilo, o R1 y R2 ambos no pueden ser un grupo fenilo monosubstituido, en donde el sustituyente es H, Cl, F, OH, NH2, NO2, o CH3 en la posición para, o R1 y R2 ambos no pueden ser 2,4,6-tribromofenilo, o R1 y R2 puede ser Hl h ??** ^. t -iiiliiitJrt tJitíítA ciciohexilo si R2 es fenilo sustituido por un metilo para; y excepto cuando n es 0 y R3 es metilo en la posición 4, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser bencilo, dos grupos bencilo, 2-metilcilohexilo, 4-metil-3-amino-fenilo, para met it-fenil , 3,0 hidroxifenol, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinilo, 1 ,2,2,6, 6-pentametil-4-piperidinilo, o 1,2,4 triazol-3-ilo, 3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenilo, 2-etilfenilo, 2-cloroetilo, o ciciohexilo; y excepto cuando n es 0 y R3 es dos grupos Br en las posiciones 4 y 6, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser 2-amidofenilo, 4-dimetilamina-fenilo, o 3- o 4-yodo-fenilo; y excepto en donde n es 1 y R3 está ausente, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser bencilo o bencilo en combinación con un fenilo o bencilo adicional, o R1 y R2 ambos no pueden ser un fenilo monosubstituido, en donde el sustituyente es H, Cl, F, o CH3 en la posición para. 73.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 74.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 75.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 72, en donde n es 0. 76.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 72 y un vehículo, díluyente o excipiente ..iy^j^ijAU?tt ^m ?tfßi, farmacéuticamente aceptable. 77.- Un compuesto de la siguiente fórmula: en donde n en Cn es 0 ó 1; el símbolo punteado de enlace representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2 y puede ser ya sea uno o más grupos alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por uno o más grupos Q; o uno o más grupos Q, en donde Q, que es opcionalmente aromático es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de étitot^ ..^.^^^^liMI»^ cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S o una combinación de los mismos; y R3 puede ser uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, nitro, tpfluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos; excepto cuando n es 0 y R3 esté ausente, entonces R y R2 ambos no pueden ser un bencilo para-substituido, en donde la substitución es H, Cl, F o CH3, o R1 y R2 ambos no pueden ser ciciohexilo; y excepto cuando n es 1 y R3 esté ausente, entonces R1 y R2 ambos no pueden ser un bencilo para-substituido, en donde la substitución para es H, Cl, F o CH3, o cuando R3 es de hasta tres substituyentes del grupo H, F, CH3 y Br, entonces R y R2 no pueden ser bencilo. 78.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 79.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 77, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 80.- Un compuesto de la siguiente fórmula: en donde n en Cn es 0 ó 1; el símbolo punteado de enlace representa un enlace opcional; X e Y pueden ser independientemente N, NH, O, S, o un enlace directo; R1 es igual o diferente de R2 y puede ser ya sea uno o más grupos alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos por uno o más grupos Q; o uno o más grupos Q, en donde Q, que es opcionalmente aromático es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con % * 74 5 * , halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alque tlró de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilenoxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños de anillo individuales son de 5 a 6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S o una combinación de los mismos; y R3 puede ser de uno a tres sustituyentes seleccionados del 10 grupo que consiste de halógeno, hídroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, Q como se definió anteriormente, o una combinación de los mismos; 15 81.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 80, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. 82.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 81, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una 20 IC50 de 10 µM o más. 83.- Un compuesto de la siguiente fórmula: 25 % < 75 en donde R4 y R5 pueden ser independientemente - N-SO2-R, -SO2-NRR, -O-R, 5 -CO-N-R, N-CO-R, -CO-R, en donde cada R puede ser independientemente hidrógeno, Q, o un alquilo o alquenilo de cadena recta o 10 ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido en una o más posiciones a través de cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, y donde la cadena alquilo o alquenilo tiene uno o más átomos de carbono y está opcionalmente sustituida con Q, u 15 opcionalmente reemplazada por O, S, SO, SO2, N o NH; en donde Q, que está opcionalmente saturado, parcialmente saturado, o aromático, es un anillo mono-, bi, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a cinco posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, 20 trifluorometilo, acetilo, aminocarbonilo, metilsulfonilo, oxo, el ciano, carboxi, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxí de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo 25 individual son de 5-6 miembros, y en donde cada uno anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 84.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde cada R de R4 y R5 puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonilo oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclíco contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 85.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con un IC50 de 1 µM o menos. 86.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 84, en donde el compuesto inhibe la actividad de ciclofilina rotamasa con una IC50 de 1 µM o menos. µim,.i^.hM^^. í^,,^,,^^^-^^^y^?^>, 87.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 85, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 88.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 86, en donde el compuesto inhibe la actividad de FKBP rotamasa con una IC50 de 10 µM o más. 89.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde cualquiera o ambos de R4 y R5 es N-SO2-R. 90.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 89, en donde cada R de R4 y R5 puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonilo oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 91.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde cualquiera o ambos de R4 y R5 es O-R. 92.- El método de acuerdo con la reivindicación 91, en donde cada R de R4 y R5 puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. 93.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 83, en donde cualquiera o ambos de R4 y R5 es N-CO-R. 94.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 93, en donde cada R de R4 y R5 puede ser independientemente hidrógeno, Q, o alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido en una o más posiciones por cicloaquilo o cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxilo, carbonil oxígeno, o Q; donde Q, el cual es opcionalmente aromático, es un anillo mono-, bi-, o tricíclico, carbo o heterocíclico, en donde cada anillo puede estar opcionalmente sustituido en una a tres posiciones con el halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, amino, o una combinación de los mismos, y en donde los tamaños del anillo individual son de 5-6 miembros, y en donde cada anillo heterocíclico contiene 1-6 átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, N, S, o una combinación de los mismos. í i " .4 i §¡?íi'\ t i.¿. • agu^mi m MS Mk
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