JPH07508005A - 細胞毒性及び抗癌活性を有するビス−（置換−フェニル）誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞毒性及び抗癌活性を有する ビス−（置換−フェニル）誘導体 本発明は、抗癌及び低酸素選択性（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｎｄｈｙｐｏｘｉ ａ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する新規ポリベンズアミ ドマスタード類、該新規化合物の製法、及びこれら化合物の抗癌剤としての用途 に関する。

発明の背景 アルキル化剤は、重要なりラスの抗癌薬剤であり、細胞性Ｄ　Ｎ　Ａ　（ｃｅｌ ｌｕｌａｒ　ＤＮＡ）とアダクトを形成することにより、その細胞毒性及び抗癌 効果を発現する。

二官能性ナイトロジエンマスタードアルキル化剤、例えばクロラムブシル（ｃｈ ｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルフアラン（ａ＋ｅｌｐｈａｌａｎ）、及びシクロ ホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）は、このクラスの薬剤の主 要なサブセットである。それらの抗腫瘍活性のメカニズムは、最も接近しやすく 且つ最も核性の高いＤＮＡ部位である、メージャーグループ（ｍａｊｏｒ　ｇｒ ｏｏｖｅ）におけるグアニンの連続（ｒｕｎ）におけるグアニンＮ７部位で主と して起きる細胞性ＤＮＡのストランド間架橋（ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ　ｃｒｏ ｓｓ−１ｉｎｋｉｎｇ）を介するものであることが示されている。該ナイトクジ エンマスタード上の二つのアルキル化官能基は、このように近接しているので、 架橋は、該マスタードの到達範囲（ｒｅａｃｈ　）内に二つの反応性求核中心を 含んでいるＤＮＡ配列に限定され、殆どのストランド間架橋は近接したグアニン 間のものである。これら空間的な制限もあって、大部分の分子は、ＤＮＡを唯一 度アルキル化するに止まり、細胞毒性というよりも主としてゲノム毒性（ｇｅｎ ｏｔｏｘｉｃ）のあるモノアダクトを形成する。ナイトロジエンマスタードに対 する細胞の抵抗性の主要なメカニズムは、形成された架橋についてＤＮＡ修復を 増大することである。

最も感受性のある部位がアデニンのＮ３及びグアニンの環外アミノ基である、Ｄ ＮＡのマイナーグループ（ｗｉｎｏｒ　ｇｒｏｏｖｅ）においてアルキル化する ように設計された化合物についての研究は少ない。これら部位は、夫々、二つの 最もよく知られたマイナーグループアルキル化剤であるＣＣ−１０６５（ハーレ ー（Ｈｕｒｌｅｙ）ら、１９８８）及びアンスラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃ ｉｎ）　（ハーレー（Ｈｕｒｌｅｙ）及び二一ドハムーファンデヴアンタ−（Ｎ ｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ）、１９８６）によりターゲットとされ る部位である。これら化合物は、恐らくはＤＮＡ修復酵素を容易には誘導しない という理由から、単にモノアダクトを形成するだけであるにも拘らず、並外れて 強力な細胞毒である（タング（Ｔａｎｇ）ら、１９８８）。また、これら化合物 によるアルキル化の殆どがグアニンにおいて生じるという事実があるにも拘らず 、ヒトｃ−ｍｙｃオンコジーンのエクソン２の４２０塩基対Ｐｓｔ　ｌフラグメ ントを含む線状化（１ｉｎｅａｒｉｚｅｄ）されたプラスミドＤＮＡによる転写 停止アッセイを用いた最近の証拠、即ち、二つのナイトロジエンマスタード（ク ロラムブシル及びメルフアラン）が、アデニンにおいて（メルフアラン処理され たテンプレートにおける全てのアデニンペアーにおいて、及びクロラムブシル処 理されたテンプレートにおける選択されたＡＧ及びＧＡペアーにおいて）、優先 的に転写停止を惹起するとの証拠もある（ビニパー（Ｐｉｅｐｅｒ）ら、１９８ ９）。

これらの理由から、我々は、マイナーグループを標的化した二官能性アルキル化 剤を潜在的抗腫瘍薬剤として開発することに興味を持った。我々は、空間的に離 れたビスマスタートのファミリーの設計と合成、並びに代表的な化合物のＤＮＡ との相互作用及び抗腫瘍特性に付いての研究をここに報告する。

マイナーグループ結合性ポリピロール抗生物質ディスタマイシンＡ　（ｄｉｓｔ ａｍｙｃｉｎ　Ａ）の二官能性アニリンマスタード類縁体の合成についての最近 の報告があるが、我々は、空間的に離れたマイナーグループ標的マスタードの例 を全く知らない。しかしながら、二つのＣＣ−１０６５アルキル化ユニツトを含 む化合物についての最近の報告は、これら化合物がＤＮＡを架橋し、並外れた細 胞毒の有効性を示すことを示している（ミッチェル（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら、　 １９８９）。

本発明化合物の設計においてはアニリンマスタード類をアルキル化部分（ａｌｋ ｙｌａｔｉｎｇ　ｍｏｉｅｔｉｅｓ）として使用することに決定した。なぜなら 、それらのアルキル化の化学が良く理解されており、それらの反応性が芳香環に おける置換基を適当に選択することにより広い範囲に亘って調節できる（パーｖ 　−（Ｐａｌｍｅｒ）ら、１９９０）からである。アニリンマスタード類のマイ ナーグループにおけるＤＮＡのアルキル化能力については、今日までのところ、 その証拠は少ないが、アニリンマスタード類はこの部位を標的とするように設計 されたことがない。これは、該化合物のアニリン環がそれ自体マイナーグループ 標的リガンドの一部を成すという事実にも拘らずである。設計は、ポリベンズア ミドビス四級アンモニウム複素環類に基づき（デニー（Ｄｅｎｎｙ）ら、１９７ ９．ブレイスウェイト（Ｂｒａｉｔｈｗａｉｔｅ）及びバギュレ−（Ｂａｇｕｌ ｅｙ）、１９８０）、ジメチルアミノメチル基で末端四級アンモニウム環を置換 することによる。

日　の　六 一面において、本発明は、一般式（■）；〔式中、Ｍ及びＭｌは、別々にＨｌ　 アジリジニル、Ｎ（Ｅｔ）ＣＩｌｚＣＨ２ＹまたはＮ（ＣｔｌｚＣＨｚＹ）ｚ　 （式中、ＹはＣ１、Ｂｒ、　１又はＯＳＯ２Ｍｅである）；Ｒ及びＲ１は、別々 に３以下の■、ＮＯｘ、アザ（環のＣＨ・がｎ＝で置換されたもの）、Ｃｆｌ　 ＊　Ｑ。

Ｓｏ　２　ＮＨＱ又はＣ０ＮＩＩＱ　（式中、ＱはＢＳＭｅ、　’（Ｃ１１２） 、、ＮＭｅ＊、（ＣＩｌ、）、ＮＨＣ（＝ＮＥＩ）ＮＨ２及びｎ　＝　２〜４を 示す）：ＸはＣ０ＮＩＩＩ。

ＮＨＣＯｌｏ、ＣＨ２、Ｎｔｌ又はＳを示す；及びＡは（ＣＨｚ）ｆｉＣ式中、 ｎ＝２−４）又は式（Ｉｌａ〜ｌ１ｃ）から選ばれる構成単位である。〕により 表される芳香族マスタードのクラスを提供するものである。式（Ｉｌａ〜ｊ１． ｃ）において、Ｚ：ＣＨ！Ｑ１ＳＯ２ＮＨＱ又はＣＯＮ■Ｑ（式中、ＱはＨ，Ｍ ｅ−、（Ｃ１１＊）ｒ＋ＮＭｅｔ、（ＣＨｚ）、、ＮＨＣ（”Ｎ１１ｌ）Ｎｔｌ ｚ及びｎ＝２−４を示す）。

式（Ｉ）の化合物は、細胞毒性及び抗ガン活性を有し、抗ガン剤として有用であ る。式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸と薬学的に許容される付加塩を形成し 、これらの付加塩も、本発明の一部を形成する。塩形成の好適な酸として、塩酸 、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸 、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセ チオン酸等が例示される。三級アルキルアミンを含む、式（Ｉ）の化合物のクラ スの一部は該アミンのＮ−オキシドも形成し、該Ｎ−オキシドは本発明の一部を 形成する。

第２の面において、本発明は、以下のスキーム１〜４に記載される工程を含む一 般式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩又はそのＮ−オキシドの合成法を提供する 。

第３の面において、本発明は、薬学的に許容される担体とともに、一般式（Ｉ） の化合物又はその酸付加塩又はそのＮ−オキシドの有効量を含む医薬組成物を提 供する。

第４の面において、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、一般式（Ｉ）の化 合物又はその酸付加塩又はそのＮ−オキシドの抗ガン有効量を投与する段階を含 む哺乳動物のガンの治療方法を提供するものである。

式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩およびそのＮ−オキシドは、スキーム１− ４に略述された方法により製造される。

スキーム１において、ＲおよびＺは式Ｉ及びＩＩａで定義されたものと同様であ るが、ニトロではない。置換３−アセトアミド−５−二トロ安息香−酸（ＩＩＩ ）とジメチルアミンとの反応により置換Ｎ、Ｎ−ジメチル−［３−アセトアミド −５−二トロ］ベンズアミド（ＩＶ）を得、該ベンズアミド（ＩＶ）はＢ１１１ ．５（ＣＨ３）２複合体で還元を受け置換Ｎ、Ｎ−ジメチル−［３−（Ｎ−エチ ルアミノ−５−ニトロ］ベンジルアミン（Ｖ）を与える。これらを室温で含水酢 酸／ＴＨＦ中に過剰のオキシランと処理することで、置換Ｎ−２−ヒドロキシエ チル誘導体（ＶＩ）を得、これらをメシル化し、次いでＬｉＣ１と処理すること で、置換Ｎ−２−クロロエチル誘導体（Ｖｌｌ）が得られる。これらのニトロ基 を塩化第１スズ／濃ｆｌｃ１で還元すると、対応する空気に感受性の置換アミン （ＷＩＮ）が得られ、該置換７　ミン（ＶＩＩＤｌｔ　ｌ、　４−ヘンセンジカ ルボニルジクロライド（ＸＶＩＩＩ）　（又は類似の１．３−ベンゼンジカルボ ニルジクロライド）と反応させることで、目的の式（Ｉ）の化合物を得ることが できる。

スキーム２において、ＲおよびＺは式（Ｉ）及び（Ｉｌａ）で定義されたものと 同様であるが、ニトロではない。３−（Ｎ、Ｎジメチルアミノメチル）−アニリ ン（ＸＶｔ）とメトキシカルボニルベンゼンカルボニルクロライド（ＸＶＩＩ） との反応によりエステル（ＩＸ）が得られ、該エステル（ＩＸ）は正確に当量の 塩基で選択的に加水分解して酸（Ｘ）にすることができる。酸（Ｘ）は、アミン （Ｖｌｌｌ）と反応して目的の式（Ｉ）の化合物得ることができる。

化合物３ スキーム３ スキーム３において、ＲおよびＺは式（Ｉ）及び（Ｉ　Ｉａ）で定義されたもの と同様であるが、ニトロではない。アルコール（ＸＩ）をＭｓＣ１／ＬｉＣ１と 反応させてマスタード（ＸＩＩ）を得、該マスタード（ＸＩＩ）は酸性条件下で アミン（Ｘｌｌｌ）に還元できる。これらは、メトキシカルボニルベンゼンカル ボニルクロライド（ＸＶＩＩ）とカップリングさせてエステル（ＸＩＶ）を得、 該エステル（ＸＩＶ）を弱塩基で加水分解して酸（ＸＶ）を得る。これらは、好 適なアミン（例えばアミンＶＩＩＩ）とカップリングして目的の式（１）の化合 物を得スキーム４において、ＲおよびＺは式（Ｉ）及び（Ｉｌａ）で定義された ものと同様であるが、ニトロではない。好適なアミン（例えばＸＶＩ）と好適な ベンゼンジカルボニルクロライド（例えばＸＶＩＩＩ）と直接反応させて目的の 式（Ｉ）の化合物が得られる。

発明の説明 本発明を下記の非限定的な実施例及び図面を参照して説明する。図面において： 図１は、ｐＢＲ３２２ＤＮＡの薬剤処理３−末端標識化ＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨＩ フラグメントから得られたストランド開裂パターンのオートラジオグラフを示す 。

レーンは、３０ｍＭ　Ｎａ”（レーン１）及び１０ｍＭＭｇ”（レーン２）の存 在下での対照ＤＮＡサンプル、並びに３０ｍＭ　Ｎａ”（レーン３）及び１０ｍ ＭＭｇ”（レーン４）（イオン強度＝０．０４）の存在下での薬剤処理ＤＮＡに 対応する。

図２は、塩なしく下のパネル）、３０ｍＭ　Ｎａ”（中央のパネル）及び１０ｍ Ｍ　Ｍｇ”（上のパネル）の存在下、０．０１　ＳＨＥバッファー中で薬剤処理 ＤＮＡを用いて得られたストランド開裂パターンのデンシトメーターのスキャン を示す。ＩＳ＝反応混合物のイオン強度 図３は、薬剤／ｂｐ比０．０２．０．０４．０．０６．０．０８及び０．１０（ 夫々、レーン１−５）を用いて、化合物１と共にインキュベートされた、３′− 末端標識化ＥｃｏＲＩ消化線状ｐＢＲ３２２ＤＮＡを用いた架橋実験から得られ たオートラジオグラフを示す。レーンＤは、薬剤処理サンプルと同一の変性条件 に供された対照変性ＤＮＡであり、レーンＮは変性に供されなかった対照天然（ 未変性）ＤＮＡである。

図４は、薬剤／ｂｐ比０．０．０．１Ｏ１０，１５，０，２０，０，２５，０， ３０，０，３５及び０．４０（図中、１−８の番号で示す）にて、化合物１と共 にインキュベートされた閉環状超らせんプラスミドｐＢＲ３２２の巻き戻しくｕ ｎｗｉｎｄｉｎｇ）の結果を示す。

表１は、本発明の製法により製造される一般式（Ｉ）の代表的な６種の化合物の 物理化学的データを示す。

以下の実施例は、一般式（Ｉ）の各化合物の製造を例示する。

１　：　スキーム１の　によるビス−ＮＮ°−３−（Ｎ−（２−ロロエチルーＮ −エチルアミノ　−５−ＮＮ−ジメチルミノメチルフェニル　−１４−ベンゼン ジカルポキ　ミド　１のヒム　ｌ　のム １．１−カルボニルジイミダゾール（５，４２ｇ、　３３．４８ｍｍｏｌ）を室 温で３−アセトアミド−５−二トロ安息香酸（ＩＩＩ：Ｒ＝Ｈ）（ラーモア（Ｌ ａｒｓｅｎ）ら、１９５６）　（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の攪拌□された乾 燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　（２０ｍＬ）溶液に分割して加えた。次いで混合物を４０℃で３ ０分間加熱し、１０℃に冷却し、ジメチルアミン（４０％水溶液、５ｍＬ、　４ ４．６４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を４０℃で３０分間加熱し、次い で溶媒を減圧下に除去し、残渣を処理して粗Ｎ−［５−ニトロ−３−（Ｎ、Ｎ− ジメチルアミノカルボニル）］フェニルアセトアミド（ＩＶ；　Ｒ＝　Ｈ）　（ ３，９５ｇ、　７０％）、ｍｐ（ＭｅＯ■）１９３−１９６℃を得た。

ｍａｘ　１７０５　（ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、　１６２５（！；！０ＣＨ３）、 　１５１５ｃｍ−’（ＮＯｚ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ、）　２．ＩＨｓ、　３Ｈ，Ｃ０ＣＨ＝）、　３． ３７（ｓ、　６１１゜Ｎ（ＣＨ３）２））、　７．８７（ｄｘｄ、　Ｊ＋＝２． ０Ｈｚ、　Ｊ２＝１．３Ｈｚ、　１８．　Ｈ−２）。

７．９６（ｍ、　ＬＨ，Ｈ−４）、　８．５９（ｍ、　Ｉｎ、　Ｈ−６）、　１ ０．５５（ｓ、　ＩＨ。

Ｎｔｌ）。　１３ＣＮＭＲ Ｃ−４）；　１２２．８１（Ｃ−６）；　１３８．２２（Ｃ−１）；　１４０． ４５（Ｃ−３）；　１４７．８６％）、　２５０（Ｍ−Ｈ，２１）；　２０９（ ７９）、　１６５（５０）、　９１（２９）、　７２（３１）、　４３（１００ ）。　元素分析　実測値：Ｃ，６３，１；　ａ、　ｓ、ａ；　Ｎ、１７．０％、 ＣｘＨ１ｓＮ３０４　理論値Ｃ，６２，６；　Ｈ，５，２；　Ｎ、　１６．７％ 。

上記アセトアミド（ＩＶ；　Ｒ＝　Ｈ）　（Ｉｇ、　４．２６！１１０１）の乾 燥Ｔ　ＨＦ　（２０ｍＬ）攪拌溶液をゆっくりポラン−ＴＨＦ複合体（２ｍＬ） で処理した。室温で１２時間攪拌後、さらにポラン−ＴＨＦ複合体（３ｍＬ）を 加え、該混合物を１時間還流し、次いで冷却し、希ｔｌｃ１水溶液で酸性にした 。揮発物を減圧下に留去し、水層をＮａ０Ｈ（１０％）水溶液で塩基性にし、Ｃ ＬＣ１２で抽出して粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３，７）で溶出す るシリカゲルクロマトグラフィーでＮ。

Ｎ−ジメチル−［３−（Ｎ−エチルアミノ）−５−二トロ］ベンジルアミン（Ｖ ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，２８ｇ、３０％）、ｍｐ（ベンゼン／ヘキサン） ８３−８６℃（オレンジプリズム）を得た。　ｌ１ｌａｘ　１５３５（ＮＯ２） 、　１３２５　ｃｍ−’　（ＣＮ）。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　ｌ−３１（ ｔ、　Ｊ・７．２Ｈｚ。

３Ｈ，ＣＨ２山）、　２．５７（ｓ、　６■、　Ｎ（Ｃｆｌｓ）２）、　３．２ ４（ｑｘｄ、　Ｌ＝７．２ＥＩｚ、　Ｊ２：５．２Ｈｚ、　２０．　ＣＨ２ＣＨ ３）、３−９４（Ｓ、　２０．　ＣＨ２Ｎ）、　４−１０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ 、ＩＩＩ、Ｎｔｌ）、６．８８（ｍ、ＩＩｌ、Ｉｆ−２）、７．４１（ｍ。

ＩＨ，Ｈ−４）、７．４４（ｍ、Ｈ−６）。　”ＣＮＭＲ１４，４４（ＣＨｚＣ Ｈｓ）；　３８．３６　（ＮＣＨ２）；　５０．４３（ＮＣ■ｓ）；　６７．２ ３　（山Ｎ）；　１０６．６２（Ｃ−４）；　１１４．５３（Ｃ−６）：　１２ ２．２６（Ｃ−２）；　１３３．３４（Ｃ−５）；　１４９．０３（Ｃ−１）： 　１４９．４１（Ｃ−３）；　２２３（Ｍ、　８％）、　１８０（Ｍ−ＣＪａＮ 、　１００）、　１３４（１７）、　５８（６２）。　ポランジメチルスルフィ ド複合体を用いた類似の還元で、７０％の収率で得た。

上記Ｎ−エチル誘導体（Ｖ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，３ｇ、　１．３５＋ｎ＋ｎｏｌ ）及び氷酢酸／　Ｔ　ＨＦ　（１：１．２０ｍＬ）中の過剰のオキシラン（１ｍ Ｌ）の混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をシリカ ゲル上でクロマトグラフィーを行った。ＥｔＯＡｃで溶出し、Ｎ、Ｎ−ジメチル −［３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ）−５−ニトロ ］ベンジルアミン（Ｖｌ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，１５ｇ、　４２％）を橙色固体と して得た。ｍｐ、　（ＣＨ２Ｃ１ｚ／ヘキサン）１０２−１０４℃。　ｍａｘ　 ３５２５（ＯＨ）、１５３０（ＮＯ２）、１３２５（アリルＣＮ）　ｃｍ−’。

　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　１．２２（ｔ、　Ｊ・７．１Ｈｚ、　３Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）、　２．５８（Ｓ、　６１１．　Ｎ（ＣＨ３）２）、　３．５１ （Ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２Ｈ，ＮＣＨｚＣＨｚ）、３−５６（ｔ、　Ｊ＝５ ．８Ｈｚ、　２Ｈ，ＮＣ−Ｂ２ＣＨ２０Ｈ）、　３．８６（ｂｒ　ｓ、　２■、 　ＣＨ２０Ｈ）、　３．９５（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，ＣＨｉＮ（Ｃｔｌ−）２）、 　７゜０５（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｈ−２）、　７．４１（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｈ −４ｉ）：　４５．６９　（ＮＣＨｚＣＨｚ）：　５０．６３（Ｎ（山）２）； 　５２．４０　（ＮＣＨｚＣ■２０Ｈ）；　６０．１７　（ＣＨ２０Ｈ）；　６ ７．６５　（ＣＨ２Ｎ（ＣＨｓ）＊）；　１０６．６５（Ｃ−４）：　１１３． ３８（Ｃ−６）：　１２１．５９（Ｃ−６）；　１３３．４０（Ｃ−１）；　１ ４８．７４（Ｃ−５）：　１４９．３４（Ｃ−３）、　ｍ／ｚ　２６７（Ｍ、　 ０．３％）；　２３６（Ｍ−ＣＨ２０Ｈ。

１００）、　１９２（２７）、　５８（６１）。（実測値：　Ｃ，５３，４；　 Ｂ、　８．３；Ｎ、　１４．０％、　Ｃ＋３Ｈ２＋ＮｉＯｓ、１．５Ｈ２０の理 論値Ｃ，５３，０；　Ｈ，８゜２；　Ｎ、１４．３％）。

ＮＥｔｓを含む上記Ｎ−ヒドロキシエチル誘導体（Ｖｌ：Ｒ＝Ｈ）　（０，２ｇ 、　０．７５ｍｍｏｌ）のＣＢ２Ｃ１２（５ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロ ライド（０，２ｍＬ、　２．６２＋＋ｏｎｏｌ）で処理し、次いでＤＭＦ（５ｍ Ｌ）中過剰のＬｉＣ１で処理した。仕上げを行って、Ｎ、Ｎ−ジメチル−［３− （Ｎ−エチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アミノ）−５−−−トｏｌヘンシル７ 　ミニ／（ＶＩＩ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，ｌ１ｇ、　５２％）。

ｍｐ　（ＣＨ＊Ｃ１２／ヘキサン）１６９−１７２℃。　ｔｎａｘ　１５２５（ ＮＯｘ）　１３２０（ＣＮ）、　７６０　ｃｍ−’　（Ｃ１１２ＣＩ）。　’［ Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１．２５（ｔ、　Ｊ”７．ｌＢ２．３Ｈ，ＣＢ２Ｃ Ｈ３）、　３．６１（ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２１１．　ＣＨｚＣＨｓ）。

３．７８（ｍ、　２Ｂ、　ＣＨ２Ｃ１）、　３．８３（ｍ、　２Ｈ，ＮＣＨｚ） 、　４．２０（ｓ、　２Ｈ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、　７．４４（ｍ、　Ｉｌ ｌ、　［１−２）、　７．５３（ｍ、　ＩＨ，■−４）。

７．８４（ｄｘｄ、　ＪＩ＝１．３Ｈ２，Ｊ２＝２．４Ｈ２，１８，■−６）。

　”ＣＮＭＲｌｌ、９２（ＣＢ２Ｃ１２）：　４１．２２　（Ｃ，ｔ１２ｃＨｓ ）；　４２．６２（Ｎ（ＣＨｓｈ）；　４６゜０９（ＣＨ２Ｃ１）；　５２．１ ３（ＮＣ，Ｂ２）；　６１．１９　（Ｃ１１２Ｎ（ＣＨ，）２）；　１０７．２ ７（Ｃ−４）；　１１１．６８（Ｃ−６）；　１１９．１７（Ｃ−２）；　１３ １．４９（Ｃ−１）；　１４９゜１８（Ｃ−５）；　１４９．６４（Ｃ−３）、 　ｍＨｚ　２８５（Ｍ、　１５％）、　２４２（Ｍ−Ｃ［１，ＮＣｌ１．）　８ ６）、　２３６（Ｍ−ＣＢ、Ｃ１，６２）、　１９３（２４２−ＣＨ２Ｃ１，３ ７）、　５８（１００）。（実測値：　Ｃ，４８，０；　１１．６．８；　Ｎ、 　１２．５；　Ｃ１，１３，５、Ｃｌ５Ｌ。Ｎ３０２Ｃ１，２Ｈ２０の理論値Ｃ ，４８，４；　ｕ、　７．５；　Ｎ、　１３．０；　Ｃ１，１１，０％）。

上記マスタード（ＶＩＩ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，５７ｇ、　２．００ｍｍｏｌ）（ ７）濃ＨＣＩ（５！ＩＩＬ）溶液を塩化スズ（ＩＩＸｌ、８０ｇ、　８．００ｍ ｍｏｌ）を分割して加えながら激しく攪拌した。該溶液を２時間還流し、冷却し 、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃アンモニア水でｐＨ８−９まで塩基性と し、ＣＢ２Ｃ１２で抽出し、仕上げを行って３−［Ｎ−（２−クロロエチル）− Ｎ−エチルアミノ］−５−［（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）メチルコアニリン（ Ｖｌｌｌ；　Ｒ＝Ｈ）　（０，３４ｇ。

６７％）を油状物として得、それは直接使用した。　’Ｂ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）　１．１６（Ｉｌｌ、　３Ｈ，ＣＢ２Ｃ１２）、　２．７４（ｓ、　６Ｈ，Ｎ （Ｃｔｌａ）＊）。

３．３５（ｍ、　２■、　ＣｔｌｚＣＨｓ）、　３．６２（ｓ、　４Ｈ，ＮＣｔ １２ＣＨ２Ｃ１）、　３．９４（ｓ、　２Ｈ，ＣＨＪ（Ｃｔｌ−）２）、　６． ２２（ｂｒ　ｓ、　３ｔｌ、　［１−２，４，６）。

１．４−ベンゼンジカルボニルジクロライド（ＸＶＩＩＩ；　Ｚ＝Ｈ）　（０， １４ｇ、　０．６７ｍｍｏｌ）を上記アミン（Ｖｌｌｌ）　（０，３４ｇ、１゜ ３３ｍｍｏｌ）のＣＬＣ１２（５ｍＬ）攪拌溶液に一度に加え、該混合物を室温 で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水に溶解し、濃アンモニア 水でｐｔｌ　８−９まで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。仕上げを行って ビス−Ｎ、Ｎ’−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５ −（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルポ キサミド（１）　（０，３１ｇ、　７２％）の遊離塩基を淡黄色固体として得た 、ｍｐ　（Ｃ１１２Ｃ１２／エーテル）２００℃（分解）。　ｍａｘ　１６４５ 　（Ｃｏ）、１６１０（Ｃ−Ｃ）、１３４０（ＣＮ）　１１５５．　７１５　ｃ ｔａ−’　（ＣＨＩＣｌ）。　１■ＮＭＲ（ジＨＣＩ塩（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　 １．１４（ｔ、Ｊ＝６．９ｔｌｚ、６１．　ＣＢ２Ｃ１２）、　２．７１（ｄ、 　Ｊ−４，７ｔｌｚ、　１２Ｈ，Ｎ（Ｃｆｌｓ）ｉ、　３．４６（Ｑ、　Ｊ＝６ ．９ｔｌｚ、　４Ｂ、　ＮＣｔｌｚＣＨｓ）、　３．６５（ｔ、　Ｊ＝６．７１ １ｚ、　４１１．　ＣＨ２Ｃ１）、　３．８０（ｔ、　Ｊ：６．７Ｈｚ、　４Ｈ ，ＮＣｌ１．ＣＨ，ＣＩ）、　４．１８（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　４１１゜山 Ｎ（ＣＨ３）２）、　６．８９（Ｓ、　２Ｈ，ｔｌ−４’　、　４″）、　７． ２３（ｓ、　２１１．　Ｈ−２°、２”）、　７．３７（ｓ、　２Ｈ，Ｈ−６’ 、６”）、　８．１３　（ｓ、４Ｈ１Ｉｌ−２，３，５＋６）、　１０．４７　 （ｓ、　２Ｈ，ＮＨ）、　１０．９０　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ，■Ｃ１）。　′３ ＣＮＭＲ１２，５１（ＣＨ２Ｃｌ（３）；　４０．７６　（ｊ、Ｈ２Ｃ１）；　 ４５．０９（Ｎ（ＣＨｓｈ）；４５．６７（ＮＣ１ｌＩ２ＣＩＩ、）；　５２． ３６（ＮＣ■２Ｃ■ｚｃ１）；　６４．４４　（山Ｎ（ＣＨｓ）２）；　１０３ ．０９（Ｃ−４’、４”）；　１０９．１０（Ｃ−２″、２”）：　１０９．１ ７（Ｃ−６゜、６”）；　１２７，５１（Ｃ−２，３，５，６）；　１３７．９ ２（Ｃ−５’、５”）：　１３９．１７（Ｃ−１’、ｌ”）、；　１３９．７４ 　（Ｃ−３’、３”）；　１４７．８７（Ｃ−１，４）；　１６４．９２（Ｃｏ ）、　マススペクトル（遊離塩基）　ｍＨｚ　６４０（Ｍ、　２８％）、１０５ （５０）、　５８（１００）。（実測値：　Ｃ，６０，９；　ｎ、　７．２；　 Ｎ、　１１゜９：　Ｃ１，１２，７，Ｃ３４Ｈ４６Ｎ１１０２Ｃ１□、　２１２ ０の理論値Ｃ，６０，３；　Ｈ，７，９：　Ｎ、１２．４；　Ｃ１，１０，５％ ）。

２：Ｎ−−Ｎ−２−ロロエ　ルーＮ−エチルアミーーＮＮ−ジ　チルアミ　ルフ ェニル　−Ｎ′−−ＮＮ−ジ　ルアミノメチルフェニル−１４−ベンゼンジカル ポキサミド　１のヒム　２　びＮ−３−Ｎ−２−コロエル−Ｎ−エチルアミノ　 −５−ＮＮ−ジ　チルアミノメチルフェニル　−Ｎ１−フェニルー１４−ベンゼ ンジカルボキサミ　１のヒム　３　のスキーム２の　に　るム等モル量の３−（ Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）アニリン（ＸＶｌ；　Ｒ＝Ｈ）（ステッドマン 、イー、ジエイ、（３ｉｅｄｍａｎ。

Ｅ、Ｊ、）　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　１９２７．１９０２）及び４−（メトキシカ ルボニル）ベンゼンカルボニルクロライド（ＸＶＩｌ、　Ｚ＝Ｈ）をピリジン中 θ℃で一緒に反応させてメチル４−［３−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル） フェニル］カルバモイルベンゼンカルボキシレート（ＩＸ；　Ｒ＝　Ｚ　＝　Ｈ ）（７３％）、　ｍｐ　（ジイソプロピルエーテル）１０８−１０９℃を得た。

　’ＨＮＭＲ（ＣＤ−３ＯＣＤｓ）　１０．４２（ｓ、　ｌｔｌ、　Ｃ０ＮＨ） 、　８．１３（ｓ、　４Ｂ、　Ｂ−２’、Ｉｆ−３’）、　７．７５（ｓ。

１Ｂ、　Ｈ−２）、　７．７０（ｄ、　Ｊ＝８．２ｔｌｚ、　ＩＨ，１ｌ−６） 、　７．３０　（ｔ、　Ｊ＝８゜２Ｈｚ、ＬＨ，■−３）、　７．０４（ｄ、　 Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ｌ■、　Ｈ−４）、　３．９７（ｓ。

３Ｈ，Ｃ００Ｃｔｌｓ）、　３．４０（ｓ、　２Ｈ，ＣＬ）、　２．１８　（ｓ 、　６Ｈ，Ｎ（Ｃｌｌｓ）２）。元素分析（Ｃｌ　５ＨｚｏＮｚｏｓ）　Ｃ，Ｈ ，Ｎ。

エステル（ＩＸ；　Ｒ＝　Ｚ　＝　Ｈ）　（５，３０ｇ、　１７　ｍｍｏｌ）の ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１当量のＮａ０Ｈ（１，ＯＮの水溶液１７．０＋ｎ Ｌ）で処理し、該混合物をＭｅＯＨが蒸発除去されるまで加熱し、１時間還流し 、次いで冷却し、濾過した。正確に中和（１，ＯＮ■Ｃ１水溶液１７．　ＯｍＬ を用いる）し、次いで冷却して４−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ ェニル］カルバモイル安息香酸（Ｘ；　Ｒ＝　Ｚ　＝　Ｈ）　（４，７３ｇ、　 ９３％）を得た、ｍｐ　（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）　２０９−２１０℃。　’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤｓＳＯＣＤｓ）　１０．４１（ｓ、　ｌ■、　ＮＵ）、　８．０７ （ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２０．　Ｈ−２°、６’）、　８．０２（ｄ、　Ｊ ＝７．ＱＨｚ。

２Ｈ，Ｈ−３’、５’）、　７．８２（ｓ、　１１．　［１−２）、　７．７２ 　（ｄ、　Ｊ＝８．０５■２゜ＩＨ，Ｈ−４）、　７．３３（ｔ、　Ｊ＝７．８ Ｈｚ、　１１１．　Ｈ−５）、　７．０９（ｄ、　Ｊ＝１゜６Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ −６）、　３．６１（ｓ、　２Ｈ，Ｃｌ１２）、　２．３２　（Ｓ、　６Ｂ、　 Ｎ（ＣＨ３）２）。元素分析（ＣｌｔＨ＋５Ｎ２０ｓ）　Ｃ，［１，Ｎ、ｌ−メ チルイミダゾール（０，２１ｇ、　２．５６ｉ＋ｍｏｌ）を含む（Ｘ；　Ｒ＝　 Ｚ　＝　Ｈ）　（０，７０ｇ、　２．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）水 ***液を、予め冷却したフラスコ中に含まれる固体（Ｖｌｌｌ；　Ｒ＝Ｈ）（０ ，６１ｇ、　２．３８ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を均一になるまで攪拌し、 次いで０℃でジエチルシアノホスホネート（９３％、　０．４３ｇ、　２．４５ ｍｍｏｌ）を滴下処理した。該混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、次いで大過 剰の０．５Ｎ　Ｎａ２ＣＯｓで希釈し、得られた固体を集め、Ｃ１１２Ｃ１□に 抽出した。ＣＬＣ１ｚ溶液を水で２回洗浄し、留去し、残渣をアルミナ（活性Ｉ Ｉ−ＩＩＩ）の短いカラムでクロマトグラフを行った。ＥｔＯＡｃで溶出してＮ −［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二チルアミノ）−５−（Ｎ、　Ｎ− ジメチルアミノメチル）フェニルコーＮ’　−［（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノメチル）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルポキサミド（２）　（０，５９ ｇ、　４７％）を得た、ｍｐ　（ＥｔＯＡＣ／石油エーテル）　ｍｐ　１６２− １６５℃。　’１１　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　８．２７　＆　８．１５（２ｘｓ 、　２ｔｌ、　Ｃ０ＮＢ、　Ｃ０Ｎｔｌ）、　７．８５（ｓ、　４８．　Ｈ−２ °、　３’　、　５’　、　６’）、　？、６７（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　Ｉ Ｈ，Ｈ−２”）、　７．５６（ｓ、　１Ｂ、　Ｈ−６”）。

７．３１　（ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　１Ｂ、　Ｈ−３”）、　７．１１（ｓ、 　ＩＨ，Ｈ−４”）、　６゜７９（ｓ、１Ｂ、　Ｈ−４）、　６．４５（ｓ、　 １Ｂ、　Ｈ−６）、　３．７１（ｓ、　４Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ［１２Ｃ１）、　３． ４４　（Ｑ、　Ｊ＝７．ＯＢＺ、　２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３）、　３．４２　＆　 ３．４５（２ｘ　ｓ、　２ｔｌ、　２Ｘ山Ｎ（ＣＨ−）２）、　２．２３　（Ｓ 、　１２Ｈ，２Ｘ　Ｎ（ＣＨ３）２）、　１．１９（ｔ、　Ｊ・７．０Ｈｚ、　 ３Ｈ，ＮＣＨｘ山）。元素分析（ＣｓＪ３、ＣｌＮ６０□）　Ｃ，１１，Ｎ、Ｃ Ｉ。

４−フェニルカルバモイル安息香酸及びアミン（ＶＩＩＩ　；Ｒ＝Ｈ）を同様に 反応させて、Ｎ−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５ −（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ１−フェニル−１，４− ベンゼンジカルポキサミド（３）（５２％）を得た、ｍｐ　（ＥｔＯＡｃ／石油 エーテル）１８６−１８９℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）８−０８，７．９８（２Ｘｓ、２Ｈ，Ｃ０Ｎｔｌ、Ｃ ０ＮＨ）、７゜９０（ｓ、　４Ｂ、　Ｈ−２°、３’、５°、６°）、　７．６ ７（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　２■、ト２”、６”）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７． ６Ｈｚ、２Ｈ，Ｈ−３″、５″）、７．２５（ｓ、１Ｂ。

Ｈ−２）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｈ−４”）、６．７５（ｓ、ＩＨ， Ｂ−４）、６゜４６（ｓ、１８．　１４）、３．６６（ｓ、４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ ２Ｃ１）、８．４４　（ｑ、Ｊ４．０ｌｌｌｚ、２Ｂ、ＮＣＨ２ＣＨ３）、３． ３６（ｓ、２Ｂ、ＣＨｔＮ（Ｃｔｌｓｈ）、２．２４　（ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３ ）２）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３■、ＮＣＨｚＣＨｓ）。

元素分析（Ｃ２Ｊｓ　１ｃＩＮ４０２）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。

３；スキーム３の一゛によるＮ−−Ｎ−−クロエチル−Ｎ−エチルアミノ　−− ＮＮ−ジメ　ルアミ　ルフェニルーＮ’−−Ｎ−２−ロロエチルーＮ−エ　ル　 ミフェニルー１４−ベンゼンジカルボキサミド　１の　Ａ４　びＮ−３−（Ｎ− ２−ロロエ　ルーＮ−エ　ル　ミ合戒 Ｎ−エチルアニリン（１３，３ｇ、　８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及び ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液をオキシラン（１５ｍＬ、　０．３ｍｏｌ）で処理し 、該混合物を２０℃で３６時間攪拌した。次いで、追加のオキシラン（１５ｍＬ ）を加え、該混合物を２０℃でさらに３６時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下に 留去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びｌＮ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有 機層の仕上げから得られた残渣を５ｉＯｚ　（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、　ｌ ：３）上でクロマトグラフを行い、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） −３−ニトロアニリン（ＸＩ：　Ｒ＝Ｈ）　（１２，３ｇ、　７５％）を得た、 ｍｐ　（ベンゼン／石油エーテル）４３℃。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　７− ５３（ｔ、　Ｊ＝２．３Ｈｚ、　１Ｂ、　Ｈ−２）、　７．４９（ｄｄ、　Ｊ＝ ８．２．２．０Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−４）、　７．３０（ｄｄ、　Ｊ：８．４．８ ．２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｅｌ−５）、　７．０１（ｄｄ、　Ｊ＝８．４．２．６Ｈｚ 、　ＬＨ，Ｈ−６）、　３−８３（ｂｒ　ｓ、　１１．　ＣＨ２０Ｈ）、３．５ ４　（ｔ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　２Ｂ、　ＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）、　３．４９（ ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２ｔｌ、　ＮＣＨ２ＣＨ３）、　１．７２　（ｂｒ　 ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　１．２１（ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　３Ｂ、　ＣＨ，Ｏ ０元素分析（ＣＩＯＨ５−Ｎ２０３）　Ｃ，Ｈ，Ｎ。

ＮＥｔｓ（２，９１ｍＬ、　２１ｍｍｏｌ）を含む上記アルコール（Ｘｌ、Ｒ＝ Ｈ）　（４，０ｇ、　１９ｍｍｏｌ）のＣＨｚＣｌｚ（３５ｍＬ）攪拌溶液をメ タンスルホニルクロライド（１，６２ｍＬ、　２１ｍｍｏｌ）を用い、０℃で滴 下処理した。０℃で更に３０分間及び２０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物 をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（３５で希釈し、ＩＮ　ｌｌＩＣ１，ＩＮ　ＮａｘＣＯｓ 及び飽和ＮａＣ１の順で洗浄し、仕上げを行い粗メシレートを得、これをすぐに 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＬｉＣ１（２ｇ）と７５℃で３０分間処理した。減圧 下に過剰の溶媒を留去し、残渣を５ｉＯ２（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、　１： ４）上でクロマトグラフを行い、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−３− ニトロアニリン（Ｘｌｌ；　Ｒ＝Ｈ）　（３，５８ｇ、　８２％）を黄色プリズ ムとして得た、ｍｐ　（石油エーテル）５６−５７℃。　１■ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）　７．５１（ｄｄ、　Ｊ４．９．１．９Ｈｚ、　ｌ■、　Ｉｆ−４）、　７ ．４８（ｔ、　ｊ＝２．４Ｈｚ、　ＩＢ、■−２）、　７．３２（ｍ、　２Ｂ、 　Ｈ−５）、　６．９５（ｄｄ、　Ｊ＝８．４゜２、７Ｈｚ、　Ｈ−６）、　３ ．７０（ｍ、　２Ｈ，ＮＣＲ２側２ＣＩ）、　３．６４　（Ｉｆ、　２１１．　 ＣＨ２Ｃ１）、　３．５０（ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２Ｈ，ＮＣＨｉＣｔｌｓ ）、　１．２２　（ｔ、　Ｊ＝７、１Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３）。元素分析（Ｃ＋ 。Ｈ＋　５ｃＩＮＪｚ）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＣＩ。

上記ニトロマスタード（Ｘｌｌ：　Ｒ＝Ｈ）　（２，５１ｇ、　ｌｌＩｆｌｍｏ ｌ）の１２Ｎ　ＨＣＩ（２５ｍＬ）溶液をＳｎＣ１ｇ、２ＬＯ（９，９ｇ、　４ ４＋ｍｏｌ）を用い、２５℃で分割様式（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）で処理し、 蒸気浴上、９０℃で１時間加熱し、次いで減圧下に蒸発乾固した。

残渣をＣ１１２ＣＩ□、　２Ｎ　Ｎｔ１４０Ｈ及び氷の混合物で激しく振盪し、 セライトパッドを通して濾過した。有機層の仕上げを行い、実質的に純粋な３− ［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノコアニリン（ＸＩＩＩ；　Ｒ＝ Ｈ）　（１，９２ｇ、　８８％）を油状物として得、これは直ちに使用された。

ＮＥｔｓ（１，８０ｍＬ、　１３ｍｍｏｌ）を含むアミン（ＸＩＩＩ；　Ｒ＝Ｈ ）　（２，３８ｇ、　１２ｍｍｏ１）のＣＨ２Ｃｌ２（３０１１１Ｌ）攪拌溶液 を４−メトキシカルボニルベンゼンカルボニルクロライド（ＸＶｆｌ；　＝　Ｈ ）（２，１８ｇ、　ｌｌｍｍｏｌ）のＣＨｚＣ１２（ｌｏｇ＋Ｌ）溶液を用い、 ０℃で滴下処理した。更に、０℃で１５分間及び２５℃で１５分間攪拌した後、 混合物をＩＮ　ＮａｚＣＯｓ及び水で洗浄し、有機層から得られた残渣を５ｉＯ ｚ（ＣＢｚＣ１２）上でクロマトグラフを行い、メチル４−［３−（Ｎ−（２− クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］−カルバモイルベンゼンカルボ キシレート（ＸＩＶ；　Ｒ＝Ｚ＝Ｈ）　（３，３６ｇ、　８５％）を得た、ｍｐ 　（ベンゼン／石油エーテル）　１１１−１１２℃。　’ＨＮＭＲ（ＣＤ、５Ｏ ＣＤ、）　１０．２５（ｓ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、　８．０９（ｍ、　４Ｂ、　 ｌｌｌ−２’、３’、５°、６’）、　７．１６（ｄ。

Ｊ＝１．８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２）、　７．１５（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６ ）、　６．４９（＋ｎ。

１Ｂ、　Ｈ−５）、　３．９３（ｓ、　３Ｂ、　Ｃ００ＣＨ＝）、　３．７３　 （ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２Ｅｌ、　ＮＣＨ，ＣＨ２Ｃ１）、　３．６１（ｔ 、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ１）、　３．４１　（ｔ、　Ｊ＝７．０ Ｈｚ、　２１１１．　ＮＣＨｉＣｔｌｓ）、　１．１２　（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈ ｚ、　３Ｈ，ＣＨ３）。元素分析（ＣＩ９Ｂ２１ＣＩＮ２０３）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、 Ｃ１゜ＫＯ■（５，６ｇ）を含む（ＸＩＶ；　Ｒ＝　Ｚ　＝　Ｈ）　（２，８８ ｇ、　８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を２５℃で均一になるまで 攪拌し、次いで更に５時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、濾過し、Ａｃ０ｔ ｌで酸性とし、４−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）フ ェニルトカルバモイル安息香酸（ＸＶ；Ｒ＝Ｚ＝Ｈ）（２，０８ｇ、　７５％） を得た、ｍｐ　（ＥｔＯＡｃ）　２０３℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤ＝）　１３．３（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，Ｃ００Ｈ）、 　１０．２１（ｓ。

ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、８．０５（ｑ、Ｊ・８．５０．　４Ｈ，Ｈ−２’、３°、５ ゛６°）、７．１６（＋ｎ、３Ｈ，Ｅｌ−２，４，６）、６．４８（ａ＋、ｌｔ ｌ、Ｈ−５）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ，ＮＣＨｚＣｔ１２Ｃ１） 、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２■、ＣＨ２Ｃｌ）、３゜４０　（ｑ、Ｊ＝ ７．０Ｈ２，ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１２　（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３０．　Ｃ ｆ１３）。元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｅＣＩＮ２０ｓ）　Ｃ，Ｅｌ、Ｎ、ＣＩ。

酸（ＸＶ；　Ｒ＝Ｚ＝Ｈ）　及び７　ミニ／（Ｖｌｌｌ；　Ｒ＝Ｈ）を実施例２ で略述された方法により反応させて、Ｎ−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）− Ｎ−エチルアミノ）−５−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−Ｎ ’−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］−１， ４−ベンゼンジカルポキサミド（４）　（６１％）を得た　ｍｐ　（ＥｔＯＡｃ ／石油エーテル）＞　２５０℃。　’ＥＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　８．１１． ８．０７（２Ｘｓ、　２１．　Ｃ０ＮＨ，Ｃ０ＮＨ）、　７．８７（ｓ。

４［１，Ｈ−２°、３’、５’、６’）、　？、２４（ｓ、　２１．　Ｈ−２， ２”）、　７．２０（ｎ。

ＩＨ，Ｈ−５”）、　６．８７（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ，Ｂ−４”）、 　６．７７（ｓ、　ＩＨ。

Ｈ−４）、　６．５０（ｄｄ、　Ｊ＝８．３．２．４Ｈｚ、　１８．１１−６” ）、　６．４４（ｓ、　ＩＥｌ、　Ｈ−６）、　３．６２（ｓ、　８１１．２ｘ ＣＬＣＬＣ１）、　３．４４（２ｘｑ、　Ｊ＝７゜０Ｈｚ、　４Ｈ，２ｘＮＣｔ ｌｚＣＨ３）、　３．３６　（ｓ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｎ（Ｃ■−ｈ）、　２゜２３ （ｓ、　６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、　１．９９（２ｘｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　 ６Ｈ，２ＸＣＩ］ｓ）。元素分析（Ｃ３＋Ｈ３−Ｃ１□Ｎ５Ｏｚ）　Ｃ，Ｅｌ、 Ｎ、ＣＩ。

アミン（ＸＩＩｌ、　Ｒ＝Ｈ）及び酸（Ｘ；　Ｒ＝Ｚ＝Ｈ）を同様に反応させて （実施例２の調製注参照）、Ｎ−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−二チ ルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［３−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェ ニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド（５）　（５９％）を得た、ｉｍｐ 　１６０−１６１℃（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。　’ＨＮＭＲ８，３５＆　 ８．２６（２ｘｓ、　２Ｈ，Ｃ０ＮＨ，ＣＯＮ［Ｉ）。

７．８０（ｓ、　４Ｈ，Ｈ−２’、３’、５’、６’）、　７．６６（ｄ、　Ｊ ＝８．２Ｈｚ、　１Ｂ。

Ｈ−６”）、　７．５７（ｓ、　ＩＨ，Ｂ−２”）、　７．３０（ｔ、　Ｊ＝７ ．７Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−５”）、　７．１８（ｔ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　ＩＨ，ｆ ｌ−５）、　７．１１（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　ＬＨ、Ｈ−４”）、　６．８ ９（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　Ｉｌｌ、　１ｌ−４）、　６．４９（ｄｄ、　Ｊ ＝８．４、２．３Ｈｚ、　１Ｂ、　Ｈ−６）、　３．６１（ｓ、　４１１．　Ｃ Ｂ２ＣＨ２Ｃ１）、　３．４１（ｑ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３）、　３．３９　（Ｓ、　２ｔｌ、　 ＣＨＪ（ＣＨｓ）ｉ）、　２．２４（ｓ、　６１．　Ｎ（ＣＨ３）２）、　１． １９（ｔ、　Ｊ・７．０Ｈｚ、　３８．　ＮＣＨ２ＣＨ−）。

元素分析（Ｃ２□ｆｔ３．ＣＩＮ、０２）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、ＣＩ。

４：スキーム４の　法によるビス−Ｎ　Ｎ’−３−Ｎ　Ｎ−ジメチルアミノメチ ル−フェニル−１４−ベンゼンジカルボキサミド　１のヒム　６　のへＪ 粉末化した１、４−ベンゼンジカルボニルジクロライド（ＸＶＩＩＩ；　Ｚ　＝ 　Ｈ）　（１，Ｏｌｇ、５ｍｍｏｌ）を、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル ）アニリン（１，６５ｇ、　Ｉｌｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ、（２０ｍＬ）攪拌溶 液に加え、反応混合物を２５℃で３０分間、９０℃で１５分間攪拌した。冷却し た混合物をＩＮ　Ｎａ１ＣＯｓで希釈し、ビス−Ｎ、　Ｎ’−［３−（Ｎ、　Ｎ −ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド（６ ）を得た。　’■ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ中の遊離塩基）［対称分子コδ８．４０　 （ｓ、　ＩＨ，Ｃ０ＮＨ）、　７．７９（ｓ、　２Ｂ、　Ｈ−２’、６’）、　 ７．６５（ｄ、　Ｊ：８．０Ｈｚ、　ｌ■、　１ｌ−６）、　７．５７（ｓ、　 ＩＨ，Ｈ−２）、　７．２９（ｍ、　ＬＨ，ｆｌ−５）、　７．１１（ｄ、　Ｊ ＝７゜６Ｈｚ、　ＩＥＩ、　Ｈ−４）、　３．４８（ｓ、　２Ｂ、　ＣｔｌＪ（ ＣＨｓ）ｚ）、　２．２３（ｓ、　６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２）。二塩酸塩、ｍｐ＞ ａｏｏ℃（ＭｅＯＢ／ＥｔＯＡｃ）。元素分析（Ｃ２Ｊ３゜Ｎ、０２．２ｆｌＣ １）　Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｃ１゜実施例５：ＤＮＡをアルキル化する化合物ｌの能力１ ）標識ＤＮＡフラグメントの調製 ｐＢＲ３２２ＤＮＡの３７５塩基対のＥｃｏＲＩ〜ＢａｍＨＩフラグメントを、 フレノウフラグメントおよび”Ｐ−ｄＡＴＰを用いて、ＥｃｏＲＩ部位で、３′ 末端標識した。得られた標識フラグメントを、４％の非変性化ポリアクリルアミ ドゲル上で、単離した。以下に示すのは、塩基対３１〜１４０のフラグメントの 部分配列である： ４０　５０　６０　７０　、　９Ｑ ＧＣＴｒＴＡＡＴＧＣＧＧＴＡＧＴｒＴＡＴ　ＣＡＣＡＧＴＴＡＡＡ　ＴｒＧＣ ＴＡＡＣＧＣＡＧＴＣＡＧＧＣＡＣＣＧＡＡＡＴＴＡＣＧ　ＣＣＡＴＣＡＡＡＴ Ａ　ＧＴＧＴＣＭＴ’ｌ’Ｔ　ＭＣＧＡＴＩＩＧＣＧ　ＴＣＡＧＴＣＣＧＴＧＣ ＧＴＧＴＡＴＧＭ　ＡＴＣＴＭＣＭＴ　ＧＣＧＣＴＣＡＴＣＧ　ＴＣＡＴＣＣＴ ＣＧＧＣＡＣＣＧＴＣＡＣＣ ＧＣＡＣＡＴＡＣＴＴ　ＴＡＧＡＴＴＧＴＴＡ　ＣＧＣＧＡＧＴＡＧＣＡＧＴＡ ＧＧＡＧＣＣＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧ ＣＴＧＧＡＴＧＣＴＧ ＧＡＣＣＴＡＣＧＡＣ ｉｉ）標識ＤＮＡのアルキル化 標識ＤＮＡ　（約３０．０００ｃｐｍ）を、１００μｌの０．０１ＳＨＥバツフ アー（ｐＨ＝７．３、イオン強度＝０゜０１）中１μｇの子ウシ胸腺ＤＮＡの存 在下に、アルキル化剤である化合物１を用いて、３７°Ｃで３０分間、インキュ ベートした。薬剤対塩基対の比率は、担体ＤＮＡに対して０．２０に調整した。

この比率で、標識フラグメント毎に１を越えるアルキル化が起きた（Ｐｒａｋａ ｓｈ９゜１９９０）けれども、更なる実験は、フラグメント毎に１未満のアルキ ル化が起きたことになる０、１というより低い比率で、アルキル化のパターンが 、図１に示される０、０２のものと殆ど同一であることを示した。Ｍｇ２＋を用 いる実験のために、３０ｍＭ　ＮａＣｌまたは１０ｍＭ　Ｍｇ　ＣＩ　２　（最 終イオン強度＝０．０４）のいずれかの存在下に、反応を行なった。反応混合物 を、氷上で冷却し、修飾されたＤＮＡを、エタノールで沈殿し、凍結乾燥した。

修飾ＤＮＡペレットを、１００μｌの０．０１ＳＨＥ（ｐＨ＝７．３）中で溶解 し、１０分間９０°Ｃで加熱した。次に、１１　＋の１０Ｍピペリジンを、溶液 に添加し、反応混合物をさらに１０分間９０’Ｃで加熱した。続いて、試料を、 −晩凍結乾燥し、エタノールで沈殿して、８０％脱イオン化ホルムアミド、１％ キシレンシアツールおよび１％ブロモフェノールブルーからなる配列決定用色素 ３μｍ中に溶解させた。配列決定用ゲルにローディングする（ｌｏａｄｉｎｇ） 前に、試料を、９０°Ｃで２分間、変性させた。ポリアクリルアミドゲルを、先 に記載されている（　Ｐｒａｋａｓｈら、１９９０）ように流した（ｒｕｎ）。

ｉ　ｉ　ｉ）化合物ｌによるＤＮＡのアルキル化薬剤処理されたＤＮＡの、化学 的処理により得られるストランドの開裂パターンを、図１に示す。連続するＡ（ Ａｓ）（３３−３５，４６−４８）のラン中のアデニンは、強いバンドを示し、 ＴＡおよびＡＴ配列（５７，６１，８５，９２および９４）中のアデニンについ ては、より弱いバンドが見られる。グアニンの非常に僅かなアルキル化が、対照 群およびローディングの変化を考慮に入れた後に１．観察される。図２は、別の イオン強度下（中および下のパネル）、およびＭｇＣＩ□の存在下（上のパネル ）で得られるアルキル化パターンのデンシトメータースキャンを示す。０．Ｏｌ から０．０４にイオン強度を変化させると、バンド分布に影響はないが、１価の Ｎａ”の代わりに２価のカチオンＭ　ｇ２−を使用すると、５７および６１で、 バンドの強度の増強が導かれる。アニリンマスタード（ａｎｉｌｉｎｅ　ｍｕｓ ｔａｒｄ）を、０．１０迄の種々の薬剤／塩基対比で用いた予備的調査は、平均 して３７５−ｂｐの標識ストランド毎に１以下のアルキル化が起こることを示し くＰｒａｋａｓｈら、１９９０）、このことは、平均して、使用される薬剤の２ ０分子のうちのおおよそ１つが、ストランド毎にＤＮＡをアルキル化することを 意味していた。

図２および３は、化合物１が、Ａｓのラン中に存在するアデニンを優先的にアル キル化し、５’−ＡＴおよび５＝−ＴＡ配列では、かなり小さい程度であること を示す。我々は以前、Ｍ　ｇ２−が、ＤＮＡインターカレーターで標的化された マスタード（ＤＮＡ　ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄｍｕｓｔａ ｒｄ）による、主溝中でのアデニンのアルキル化を明らかに阻害し、小溝中では 阻害しない（Ｐｒａｋａｓｈら、１９９０）ことを示した。Ｍｇ２＋添加は、バ ンドの強度を減少させず、実際には、ＡＴおよびＴＡ配列（例えば、バンド５７ および６１）中に存在するアデニンでのアルキル化の程度を増大させるので、従 って図３に要約される結果は、小溝の部位（推定として、Ｎ３）で化合物１がア デニンをアルキル化することと一致する。これは、ＡＴＺおよびＴＡ結合部に存 在する異常なコンフォーメーションによるもので有り得、それは、主溝にＭｇ２ ＋が存在することによりさらに影響され得る。架橋化実験は、化合物１が、１０ 個のアルキル化の生起から約１個のストランド間架橋を生じることを示し、これ は、我々が以前にＤＮＡインターカレーターで標的化されたアニリンマスタード （Ｐｒａｋａｓｈら、１９９０）で見い出したもの（約２０のうちｌ）よりもか なり良い比率である。

６：　ヒ゛よびへ１・・　ス　−しのア・・セこれらの実験は、先に記載された （Ｐｒａｋａｓｈら、１９９０）ように為された。

図３は、種々の濃度の化合物１による、ＤＮＡの架橋化を示す。１つの薬剤：ｂ ｐｒ比率が０．０４であるとき、平均して、４３６２−ｂｐ　ＤＮＡストランド につき１つの架橋が起きた。これは、統計的モデルに基づくものであり、そこで は、試料バンドのバンド強度および変性されたＤＮＡに関する自然対数比が、フ ラグメント毎の架橋数を測定するために用いられる（Ｐｒａｋａｓｈら、１９９ ０）。同じ入力比では、４３６２−ｂｐフラグメント毎に約１０を越えないアル キル化の生起があり［（４３６２ｂｐ／３７５ｂｐ）Ｘ　（ｂｐ毎に０．０４ｄ ／ｂｐ毎に０．１０ｄ）Ｘ（フラグメント毎に２ストランド）＝約１０］、この ことは、架橋対モノ−付加物の比率が約０．１であることを示唆する。図４は、 ヘリックス巻き戻しくｈｅｌｉｘ　ｕｎｗｉｎｄｉｎｇ）のアッセイの結果を示 す。薬剤は、薬剤：塩基対比０，４０でも、スーパーコイル化ＤＮＡから超らせ んの屈曲（ｓｕｐｅｒｈｅｒｉｃａｌ　ｔｕｒｎ）を完全に除去することはせず 、薬剤が、ＤＮＡにインターカレート（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅ）されないこと を示す。

ヘリックス巻き戻しの研究の陰性の結果（図４）は、化合物ｌが、ＤＮＡにイン ターカレートされないことを示す。小溝でＤＮＡに結合している化合物ｌのＣＰ Ｋモデルは、アルキル化部分が、反対側のストランドのアデニンのＮ３部位に最 も近接しているとき、分子は、約３塩基対の距離であることを示唆する。そのよ うな結合の様式では、架橋化は、配列ＡＡＴＳ　ＡＴＴ、ＴＡＡおよびＴＴＡで 最も起こりやすいものであった。我々は本明細書中で、アルキル化が、Ａｓのラ ンで最も強いことを示したので、ＡＴ結合部（例えば、先行するＴｓまたは引き 続くＡのランを有する、５７または６１の塩基）で観察された弱いアルキル化は 、反対側のストランドでのアデニンの初期のアルキル化、およびそれに続くスト ランド間の架橋化に、事実上起因するものであり得る。

７：ヒム　■　の生　′　・　“ 成長阻害の研究を、他において詳細に記載されている（Ｗｉｌｓｏｎら、１９８ ９　；　Ｆｉｎｌａｙら、１９８４）ように行なった。

ＩＣ５゜を、同じ９６−ウェルプレート上で８つの対照群の培養物について、細 胞の量（ｃｅｌｌ　ｍａｓｓ）　（メチレンブルーで染色し、マイクロプレート 光度計中で吸光度を測定することにより、７２〜７８時間後に測定されるタンパ ク質含量）を平均値５０％まで減少させるのに要する薬剤濃度として、測定した 。ＡＡ８およびＵＶ４細胞系に対するＩＣ５ｏ値の比は、ＨＦ＝　Ｉ　Ｃａｏ　 （ＡＡ８）／Ｉ　Ｃ６゜（ｔＪＶ４）として定義する。

化合物（１）は、Ｐ３８８白血病細胞に対して約０゜０５％Ｍ、ＡＡ８細胞に対 して約８００　ｎＭのＩＣ５ｏを有した。それは、ＨＦで１５を有し、Ｐ３８８ 白血病に対して工ｚ旦連で有意な活性（−回の腹腔内用量として与えられるとき 、最適用量９　ｍ　ｇ　／　Ｋ　ｇで３７％のＩＬＳ）を示した。

これらのデータから、一般式（Ｉ）の化合物の代表例である化合物１が、Ｌｚ旦 ｆでの抗腫瘍活性を有して、効力のある細胞毒性物質であることが明らかである 。本発明は、従って、抗腫瘍活性を有し、一般式（Ｉ）で示される少なくとも１ 種の化合物、および１種またはそれ以上の医薬的に受容可能な担体または希釈剤 を含む、医薬組成物も提供する。

本明細書で引用された参照資料を、以下の頁に列挙する。

本発明は、その一般的局面において、本明細書に参照される特定の詳記に限定さ れないことは、明らかに理解される。

参照資料 ＢＲＡＩＴｔｌＷＡＩＴＥ、　Ａ、Ｗ、　＆　ＢＡＧＵＬＥＹ、　Ｂ、Ｃ。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９８０１９．１１０１ＤＥＮＮＹ、　Ｗ、Ａ、 、　ＡＴＷＥＬＬ、　Ｇ、Ｊ、、　ＢＡＧＵＬＥＹ、　Ｂ、Ｃ，＆　ＣＡＩＮ、 　Ｂ、Ｆ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１ ９７９２２１３４ＦＩＮＬＡＹ、　Ｇ、Ｊ、、　ＢＡＧＵＬＥＹ、　Ｂ、Ｃ，＆ 　ＷＩＬＳＯＮ、　ｆ、Ｒ。

Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　１９８４１３９２７２−２７７ＧＡＲＣＩＡ 　Ｓ、Ｔ、、　ＭＣＱＵＩＬＬＡＮ、　Ａ、　＆　ＰＡＮＡＳＣＩ、　Ｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９８８３７３１８９ＨＵＲＬＥ Ｙ、　Ｌ、Ｈ，、ＬＥＥ、　Ｃ−３，、ＭＣＧＯＶＥＲＮ、　Ｊ、Ｐ、、　ＷＡ ＲＰＥＨＯ３Ｋ１、　Ｍ、Ａ、、　ＭＩＴＣＨＥＬＬ、　Ｍ、Ａ、　ＫＥＬＬＹ 、　Ｒ，Ｃ，＆　ＡＲＩＳＴＯＦＦ、　Ｐ。

Ａ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９８８２７３８８６ＨＵＲＬＥＹ、　Ｌ 、Ｈ，＆　ＮＥＥＤＨＡＭ−ＶＡＮＤＥＶＡＮＴＥＲ，Ｄ、Ｒ。

Ａｃｃｏｕｎｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１９８６１ ９２３０ＭＩＴＣＨＥＬＬ、　Ｍ、Ａ、、　ＪＯｔｌＮＳＯＮ、　Ｐ、Ｄ、、　 ＩＩＩＩＬＬＩＡＭｓ、　Ｍ、Ｇ、　＆ＡＲＩＳＴＯＦＦ、　Ｐ、Ａ。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＣｈｅＩＩｉｃａｌ　５ｏ ｃｉｅｔｙ、１９８９　１１１ＰＩＥＰＥＲ，Ｒ，０，、ＦＵＴＳＣＨＥＲ，Ｂ 、Ｗ、＆　ＥＲＩＣＫＳＯＮ、Ｌ、Ｃ。

Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９８９　１０　１３０７ＰＲＡＫＡＳＢ、Ａ 、Ｓ、、ＤＥＮＮＹ、Ｗ、Ａ、、ＧＯＵＲＤＩＥ、Ｔ、Ａ、、ＶＡＬＵ、に、に 、、ＷＯＯＤＧＡＴＥ、Ｐ、Ｄ、＆　ｆＡＫＥＬＩＮ、Ｌ、Ｐ、Ｇ。

ＢｉｏｃｈｅＩＩｉｓｔｒｙ、１９９０２９９７９９ＴＡＮＧ、　Ｍ−３，、Ｌ ＥＥ、　Ｃ−Ｓ、、　ＤＯＩＳＹ、　Ｒ，、ＲＯ３Ｓ、　Ｌ、、　ＮＥＥＤＨＡ Ｍ−ＤＥＶＡＮＴＥＲ，Ｄ、Ｒ，＆　ｔｌＵＲＬＥＹ、Ｌ、ＩＩ。

ＢｉｏｃｈｅＩＩｉｓｔｒｙ、１９８８　２７８９３ＷＩＬＳＯＮ、Ｗ、Ｒ，、 ＡＮＤＥＲ３ＯＮ、Ｒ，Ｆ、＆　ＤＥＮＮＹ、Ｗ、Ａ。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８９　３２　２３Ｌ；ｉＪｉ 、＝＋　− ＮＤ１２３４５ 補装置の翻訳文の提出書（特許法第１８４条の８）平成６年１２月２２日−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｍ及びＭ１は、別々にＨ、ア ジリジニル、Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＹまたはＮ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）２（式中、 ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２Ｍｅである）；Ｒ及びＲ１は、別々に３以下の Ｈ、ＮＯ２、アザ（環のＣＨ＝がＮ＝で置換されたもの）、ＣＨ２Ｑ、ＳＯ２Ｎ ＨＱ又はＣＯＮＨＱ（式中、ＱはＨ、Ｍｅ、（ＣＨ２）ｎＮＭｅ２、（ＣＨ２） ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２及びｎ＝２−４を示す）；ＸはＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、 Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ又はＳを示す；及びＡは（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝２〜４）又 は式（ＩＩａ〜ＩＩｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩａ▲数式、化学 式、表等があります▼ＩＩｂ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩｃ（式中、 Ｚ＝ＣＨ２Ｑ、ＳＯ２ＮＨＱ又はＣＯＮＨＱ（式中、ＱはＨ、Ｍｅ、（ＣＨ２） ｎＮＭｅ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２及びｎ＝２−４を示す）から 選ばれる構成単位である。〕 の化合物又はその酸付加塩又はＮ−オキシド。
2. （２）下記からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物：ビス−Ｎ，Ｎ′− ［３−（Ｎ−（２−クロロェチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノメチル）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、Ｎ−［３ −（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノメチル）フェニル］−Ｎ１−［（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル） フェニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、Ｎ−［３−（Ｎ−（２−クロ ロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェ ニル］−Ｎ１−フェニル−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、Ｎ−［３−（Ｎ −（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ メチル）フェニル］−Ｎ１−［３−（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチルア ミノ）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、Ｎ−［３−（Ｎ−（２ −クロロエチル）−Ｎ−エチルアミノ）フェニル］−Ｎ１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノメチル）フェニル］−１，４−ベンゼンジカルボキサミド、及びビ ス−Ｎ，Ｎ１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］−１，４− ベンゼンジカルボキサミド。
3. （３）薬学的に許容される担体とともに、請求項１又は請求項２に記載の化合物 の有効量を含む医薬組成物。
4. （４）治療を必要とする哺乳動物に、請求項１又は請求項２に記載の化合物の抗 ガン有効量を投与する段階を含む哺乳動物のガンの治療方法。
5. （５）スキーム１ ▲数式、化学式、表等があります▼ スキーム１ 〔式中、ＲおよびＺは式（Ｉ）及び（ＩＩａ）で定義されたものと同様であるが 、ニトリルではない。〕に示される請求項１に記載の化合物の合成法であって： ａ）置換３−アセトアミド−５−ニトロ安息香酸化合物（ＩＩＩ）とジメチルア ミンとの反応により置換Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−アセトアミド−５−ニトロ］ ベンズアミド（ＩＶ）を得る工程； ｂ）化合物（ＩＶ）をＢＨ２．Ｓ（ＣＨ３）２複合体で還元して置換Ｎ，Ｎ−ジ メチル−［３−（Ｎ−エチルアミノ）−５−ニトロ］ベンジルアミン（Ｖ）を得 る工程； ｃ）（Ｖ）を含水酢酸／ＴＨＦ中過剰のオキシランと処理することで、置換Ｎ− ２−ヒドロキシエチル誘導体（ＶＩ）を得；次いでメシルクロライド及び次に塩 化リチウムと処理することで、置換Ｎ−２−クロロエチル誘導体（ＶＩＩ）を得 る工程； ｄ）（ＶＩＩ）のニトロ基を塩化第１スズ／濃ＨＣｌで還元して、対応する置換 アミン（ＶＩＩＩ）を得る工程；ｅ）（ＶＩＩＩ）を１，４−または１，３−ベ ンゼンジカルボニルジクロライドと反応させて、目的の式（Ｉ）の化合物を得る 工程： を包含する方法。
6. （６）スキーム２ Ｒ ▲数式、化学式、表等があります▼ スキーム２ 〔式中、Ｒ及びＺは請求項５で定義されたものと同様である。〕 に示される請求項１に記載の化合物の合成法であって：ａ）３−（Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノメチル）アニリン（ＸＶＩ）とメトキシカルボニルベンゼンカルボニ ルクロライド（ＸＶＩＩ）とを反応されてエステル（ＩＸ）を得る工程、ｂ）該 エステルを正確に当量の塩基で加水分解して対応する酸（Ｘ）を得る工程、 ｃ）酸（Ｘ）をアミン（ＶＩＩＩ）と反応して目的の式（Ｉ）の化合物得る工程 、 を包含する方法。
7. （７）スキーム３ ▲数式、化学式、表等があります▼ スキーム３ 〔式中、Ｒ及びＺは請求項５で定義されたものと同様である。〕 に示される請求項１に記載の化合物の合成法であって：ａ）アルコール（ＸＩ） をＭｓＣｌ／ＬｉＣｌと反応させてマスタード（ＸＩＩ）を得る工程； ｂ）該マスタードを酸性条件下還元してアミン（ＸＩＩＩ）を得る工程； ｃ）該アミンをメトキシカルボニルベンゼンカルボニルクロライド（ＸＶＩＩ） とカップリングさせてエステル（ＸＩＶ）を得る工程； ｄ）該エステル（ＸＩＶ）を弱塩基に供して加水分解し、対応する酸（ＸＶ）を 得る工程； ｅ）該酸（ＸＶ）を好適なアミンとカップリングして目的の式（Ｉ）の化合物を 得る工程、 を包含する方法。
8. （８）スキーム４ ▲数式、化学式、表等があります▼ スキーム４ 〔式中、Ｒ及びＺは請求項５で定義されたものと同様である。〕 に示される請求項１に記載の化合物の合成法であって、好適なアミンと好適なベ ンゼンジカルボニルクロライドを直接反応させて目的の式（Ｉ）の化合物を得る ことを含む方法。
9. （９）工程（ｅ）で使用するアミンが、式（ＶＩＩＩ）のアミンである請求項７ に記載の方法。