MXPA01012642A - Cristal de un compuesto de benzimidazol. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere a un cristal novedoso de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol o una sal del mismo que es util como un agente antiulceroso excelente.
Description
CRISTAL DE UN COMPUESTO DE BENZIMIDAZOL
CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un cristal de un compuesto de bencimidazol que muestra acción antiulcerosa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El 2-[ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2- piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo que tiene una acción antiulcerosa es reportado en JP- A-50978, etc. Existe una necesidad de un agente antiulceroso más estable y que se pueda absorber de manera excelente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Teniendo azufre quiral en la estructura molecular del mismo, el 2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2- piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol está presente en dos clases de isómeros ópticos. Después de una exploración extensa, los presentes inventores tuvieron éxito en la resolución y cristalización óptica del isómero (R) del 2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil] metil] - sulfinil] -lH-bencimidazol, por primera vez se encontró que este cristal sirve satisfactoriamente como una substancia REF 133560
'ÚÉ , i -ß^ farmacéutica, se hizo una investigación adicional basada en este descubrimiento, y se desarrolló la presente invención. En consecuencia, la presente invención se refiere a: [1] un cristal de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil] etil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo; [2] un cristal de (R) -2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol; [3] un cristal de acuerdo con el punto [2] anterior en donde el cristalogra a del análisis de difracción por rayos X tiene picos o puntos máximos característicos en los espaciados interplanares (d) de 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 y 3.11 Angstroms; [4] una composición farmacéutica la cual comprende el cristal de acuerdo con el punto [1] anterior; [5] una composición farmacéutica de acuerdo con el punto [4] anterior, la cual es para el tratamiento o prevención de las úlceras digestivas; [6] un método para el tratamiento o la prevención de las úlceras digestivas en un mamífero que tenga la necesidad del mismo, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva del cristal de acuerdo con el punto [1] anterior con un excipiente, portador o diluyente aceptable farmacéuticamente;
*-?>» ?** rísJ*ÍÍ* tJl - ***** ¿^¡*^¿?¿ [7] el uso del cristal de acuerdo con el punto [1] anterior para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de las úlceras digestivas, y etcétera.
La "sal" de " (R) -2-1 [ [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo" incluye, por ejemplo, sales metálicas, sales con bases orgánicas, sales con aminoácidos básicos y etcétera. Se prefieren las sales aceptables fisiológicamente . Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, las sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio y la sal de potasio; y las sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de calcio, sal de magnesio y la sal de bario. Las sales con bases orgánicas incluyen, por ejemplo, sales con trietilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina, etc. Las sales con aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, las sales con arginina, lisina, etc. El cristal de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo puede ser un hidrato o no.
? A , .
Dicho "hidrato" incluye desde el 0.5 hidrato hasta 5.0 hidrato. Entre otros, se prefieren el 0.5 hidrato, 1.0 hidrato, 1.5 hidrato, 2.0 hidrato y 2.5 hidrato. Es más preferido el 1.5 hidrato. El cristal de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo puede ser producido sometiendo el 2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] - sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo a una resolución óptica o sometiendo el 2- [ [ [3-metil-4- (2,2, 2- trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] tio] -lH-bencimidazol a una oxidación asimétrica para obtener el isómero (R) , seguido por la cristalización del isómero resultante. Los métodos de la resolución óptica incluyen los métodos conocidos per se, por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método diastereomérico, y etcétera. La oxidación asimétrica incluye un método conocido per se. El "método de recristalización fraccionada" incluye un método en el cual una sal es formada entre un racemato y un compuesto activo ópticamente [por ejemplo, el ácido (+)- mandélico, el ácido (-) -mandélico, el ácido (+) -tartárico, el ácido (-) -tartárico, la (+) -1-fenetilamina, la (-)-l- fenetilamina, la quinina, la (-) -quidinina, la brucina, etc.], tal sal es separada por recristalización fraccionada
etc., y, si se desea, sometida a un proceso de neutralización, para dar un isómero óptico libre. El "método de la columna quiral" incluye un método en el cual un racemato o una sal del mismo es aplicado a una columna para la separación del isómero óptico (columna quiral) . En el caso de la cromatografia liquida, por ejemplo, los isómeros ópticos son separados agregando un racemato a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (producida por Tosoh Corporation) o las series DAICEL CHIRAL (producidas por Daicel Corporation) , y revelar o resolver el racemato en agua, un amortiguador (por ejemplo, amortiguador de fosfato) , un solvente orgánico (por ejemplo, hexano, etanol, metanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina, trietilamina, etc.), o una mezcla de solventes de los mismos. En el caso de la cromatografia gaseosa, por ejemplo, una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (producida por GL Science) es utilizada para separar los isómeros ópticos. El "método diastereomérico" incluye un método en el cual un racemato y un reactivo activo ópticamente se hacen reaccionar (preferentemente, un reactivo activo ópticamente se hace reaccionar con respecto a la posición 1 del grupo de bencimidazol) para dar una mezcla de diasterómeros, la cual se somete entonces a los medios de separación ordinarios (por eiemplo, recristalización fraccionada, cromatografía,
"í *j i. .*, * -*.*~ :i*:í'.* .-... .*.!* , .. , *.í » « . J* . **,r *.* .,» -k*. * ** .. . . * <*. r*. ***-**** * ***** **L.? etc.) para obtener ya sea el diastereómero, el cual es sometido a una reacción química (por ejemplo, hidrólisis acida, hidrólisis básica, hidrogenólisis, etc.) para retirar por corte la porción del reactivo activa ópticamente, por lo cual se obtiene el isómero óptico deseado. Dicho "reactivo activo ópticamente" incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos activos ópticamente tales como el MTPA [ácido a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] y el ácido (-) -mentoxiacético; y haluros de alcoximetilo activos ópticamente tales como el (lR-endo) -2- (clorometoxi) -1, 3, 3-trimetilbiciclo [2.2.1] -heptano, etc. El 2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil ] metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo, es producido por los métodos descritos en JP-A-61-50978, USP 4,628,098, etc., o por método análogos a los mismos . Los métodos de cristalización incluyen los métodos conocidos per se, por ejemplo, una cristalización a partir de la solución, una cristalización a partir del vapor, y una cristalización a partir de la forma fundida. Los métodos de la "cristalización a partir de la solución" incluyen, por ejemplo, un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción
(método de difusión, método de electrólisis) , un método de crecimiento hidrotérmico, un método del agente de fusión, y etcétera. Los solventes que van a ser utilizados incluyen, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciciohexano, etc.), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetiisulfóxido, etc.), amidas acidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, etc.), esteres
(por ejemplo, acetato de etilo, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), agua, y etcétera. Estos solventes pueden ser utilizados de manera individual o como una mezcla de dos o más clases en las proporciones adecuadas (por ejemplo, 1:1 hasta 1:100). Los métodos de "cristalización a partir del vapor" incluyen, por ejemplo, un método de gasificación (el método de tubo sellado, el método de la corriente de gas) , un método de reacción en fase gaseosa, un método de transporte químico, y etcétera. Los métodos de la "cristalización a partir de la forma fundida" incluyen, por ejemplo, un método de congelamiento normal (método de arrastre hacia arriba, el método del gradiente de temperatura, el método Bridgman) , un método de fusión por zonas (método de nivelación por zonas,
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método de flotación por zonas) , un método de crecimiento especial (método VLS, método de epitaxis en fase líquida) , y etcétera. Para analizar el cristal obtenido, se utiliza comúnmente el análisis cristalográfico de difracción de rayos X. Además, la orientación del cristal también puede ser determinada por un método mecánico, un método óptico, etc. El cristal así obtenido de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -1H-bencimidazol o una sal del mismo (aquí referida también posteriormente como el "cristal de la presente invención") es útil como una substancia farmacéutica a causa de que muestra una excelente acción antiulcerosa, una acción inhibidora de la secreción del jugo gástrico, una acción protectora de la mucosa, una acción anti-ífel?co£>acter pylori , etc., y a causa de su toxicidad baja. Además, por la cristalización del isómero (R) , no solamente su estabilidad es mejorada sino también su manejo es facilitado de modo que el mismo pueda ser preparado como una composición farmacéutica sólida con buena reproducibilidad. Además, cuando es administrado oralmente, el cristal de la presente invención es más absorbible y muestra más rápidamente su acción que el racemato. Además, cuando se administra, el cristal de la presente invención muestra una C áx
? -.astt- *k -á &i*ié éá ** * I-.** - %.-^ J?a*¿- ***** J .-Í (concentración máxima en la sangre) más elevada y una AUC (área bajo la curva de la concentración-tiempo) más grande que el racemato, y llega a ser más improbable que sea metabolizada parcialmente a causa de la velocidad de unión de la proteína incrementada, mostrando así una duración de acción prolongada. El cristal de la presente invención es útil por lo tanto como una substancia farmacéutica de dosis bajas y frecuencia baja de reacciones adversas. El cristal de la presente invención es útil en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, monos, ovejas, bovinos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.) para el tratamiento y la prevención de úlceras digestivas (por ejemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlcera de la .boca, síndrome de Zollinger-Ellison, etc.), gastritis, esofagitis de reflujo, NUD (dispepsia no ulcerosa) , cáncer gástrico y el linfoma MALT gástrico; erradicación de Helicobacter pylori ; supresión de la hemorragia gastrointestinal superior debido a la úlcera digestiva, úlcera por tensión aguda y gastritis hemorrágica; supresión de la hemorragia gastrointestinal superior debida a tensión invasiva (la tensión de la cirugía mayor que necesita un manejo intensivo después de la cirugía, y del desorden vascular cerebral, los traumas de la cabeza, la falla de órganos múltiples y las quemaduras extensas que necesitan un tratamiento intensivo) ; el tratamiento y prevención de la úlcera provocada por un agente antiinflamatorio no esteroidal; el tratamiento y la prevención de la hiperacidez y la úlcera debido a la tensión posoperativa; la administración preanestésica, etc. El cristal de la presente invención es de toxicidad baja y puede ser administrado de manera segura oral o no oralmente (por ejemplo, por administración tópica, rectal e intravenosa, etc.), como tal o en la forma de composiciones farmacéuticas formuladas con un portador aceptable farmacológicamente, por ejemplo, tabletas (incluyendo tabletas recubiertas con azúcar y tabletas recubiertas con una película), polvos, granulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves) , tabletas que se desintegran oralmente, líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación sostenida y parches, de acuerdo con un método conocido comúnmente. El contenido del cristal de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención es de aproximadamente 0.01 hasta 100% en peso con relación a la composición completa. Dependiendo de manera variable del sujeto de administración, la ruta de administración, la enfermedad de blanco, etc., su dosificación es normalmente de manera aproximada de 0.5 hasta 1,500 mg/día, preferentemente de manera aproximada 5 hasta 150 mg/día, con base en el ingrediente activo, por ejemplo, cuando el mismo
&Afl ¡i t U?** . . &X**** ré e ,?~á es administrado oralmente como un agente antiulceroso a un adulto humano (60 kg) . El cristal de la presente invención puede ser administrado una vez diariamente o en 2 a 3 porciones divididas por día. Los portadores aceptables farmacológicamente que pueden ser utilizados para producir la composición farmacéutica de la presente invención incluyen varias substancias portadoras orgánicas o inorgánicas en uso común como materiales farmacéuticos, incluyendo los excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, polímeros solubles en agua y sales inorgánicas básicas para preparaciones sólidas; y solventes, auxiliares para la disolución, agentes de suspensión, agentes isotonantes, amortiguadores y agentes calmantes para las preparaciones líquidas. Otros aditivos farmacéuticos ordinarios tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, agentes endulzantes, agentes que proporcionan acidez, agentes de burbujeo y agentes saborizantes, también pueden ser utilizados cuando sea necesario. Tales "excipientes" incluye, por ejemplo, lactosa, sucrosa, D-manitol, almidón, fécula de maíz, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero y óxido de titanio. Tales "lubricantes" incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, esteres de ácido graso, sucrosa, polietilenglicol, talco y ácido esteárico.
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Tales "aglutinantes" incluyen, por ejemplo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa cristalina, a-almidón, polivinilpirrolidona, polvo de goma arábiga, gelatina, pullulan e hidroxipropil celulosa de substitución baja. Tales "desintegrantes" incluyen (1) povidona reticulada, (2) lo que se llama los super-desintegrantes tales como la carmelosa sodio reticulada (FMC-Asahi Chemical) y carmelosa calcio (Gotoku Yakuhin) , (3) carboximetil almidón sodio (por ejemplo, un producto de Matsutani Chemical), (4) hidroxipropil celulosa de substitución baja (por ejemplo, un producto de Shin-Etsu Chemical), (5) fécula de maíz, y etcétera. La "povidona reticulada" puede ser cualquier polímero reticulado que tiene el nombre químico del homopolímero de l-etenil-2-pirrolidinona, incluyendo la polivinilpirrolidona (PVPP) y el homopolímero de l-vinil-2-pirrolidinona, y es ejemplificada por Colidon CL (producido por BASF), Polyplasdon XL (producido por ISP) , Polyplasdon XL-10 (producido por ISP) y Polyplasdon INF-10 (producido por ISP) . Tales "polímeros solubles en agua" incluyen, por ejemplo, los polímeros solubles en agua, solubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como la hidroxipropil celulosa (también referida aquí posteriormente
iJ:*£*.Á *rU*l: como HPC) , polivinilpirrolidona] y polímeros solubles en agua, insolubles en etanol [por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetil celulosa (también referidos aquí posteriormente como HPMC) , metil celulosa y carboximetil celulosa sodio, poliacrilato de sodio, alcohol polivinílico, alginato de sodio, goma de guar] . Tales "sales inorgánicas básicas" incluyen, por ejemplo, la sales inorgánicas básicas de sodio, potasio, magnesio y/o calcio. Se prefieren las sales inorgánicas básicas de magnesio y/o calcio. Son más preferidas las sales inorgánicas básicas de magnesio. Tales sales inorgánicas básicas de sodio incluyen, por ejemplo, el carbonato de sodio, el carbonato ácido de sodio, el fosfato ácido de disodio, etc. Tales sales inorgánicas básicas de potasio incluyen, por ejemplo, el carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, etc. Tales sales inorgánicas básicas de magnesio incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, aluminato metasilicato de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidrotalcita sintética [MgeAl2 (OH) i6»C03*4H20] , alúmina hidroxido magnesio, y etcétera. Entre otros, se prefieren el carbonato de magnesio pesado, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, etc. Tales sales inorgánicas básicas del calcio
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_«i ?*AJL¿^ahe*...... -. **i A t^**¿. A-??.H*^ incluyen, por ejemplo, el carbonato de calcio precipitado, hidróxido de calcio, etc. Tales "solventes" incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de 5 sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva. Tales "auxiliares para la disolución" incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio. 10 Tales "agentes de suspensión" incluyen, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como la esteariltrietanolamina, sulfato de laurilo y sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y glicerol monoesteárico; y polímeros 15 hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa sodio, metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa. Tales "agentes isotonantes" incluyen, por ejemplo, 20 la glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol y D- manitol . Tales "amortiguadores" incluyen, por ejemplo, soluciones amortiguadoras de fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.
^mm*, Tales "agentes ablandadores" incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico. Tales "conservadores" incluyen, por ejemplo esteres de ácido p-oxibenzóico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético y ácido sórbico. Tales "antioxidantes" incluyen, por ejemplo, los sulfitos, el ácido ascórbico y el a-tocoferol. Tales "agentes colorantes" incluyen, por ejemplo, colores para alimentos tales como el Color Amarillo No. 5 para los Alimentos, el Color Rojo No. 2 para los Alimentos y el Color Azul No. 2 para los Alimentos; y los colores de laca para los alimentos y el óxido rojo. Tales "agentes endulzantes" incluyen, por ejemplo, sacarina sodio, glicirretinato de dipotasio, aspartame, stevia y taumatina. Tales "agentes ácidoss" incluyen, por ejemplo, el ácido cítrico (anhídrido cítrico) , ácido tartárico y ácido málico. Tales "agentes de burbujeo" incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio. Tales "agentes saborizantes" pueden ser substancias sintéticas o substancias que están presentes de manera natural, e incluyen, por ejemplo, el limón, la lima, la naranja, el mentol y la fresa.
-* ***^ El cristal de la presente invención puede ser preparado como una preparación para la administración oral de acuerdo con un método conocido comúnmente, por ejemplo, por conformación por compresión en la presencia de un excipiente, un desintegrante, un aglutinador, un lubricante, o semejantes, y subsiguientemente recubriéndola cuando sea necesario por un método conocido comúnmente para el propósito de enmascarar el sabor, la disolución entérica o la liberación sostenida. Para una preparación entérica, una capa intermedia puede ser provista por un método conocido comúnmente entre la capa entérica y la capa que contiene el fármaco para el propósito de separación de las dos capas. Para preparar el cristal de la presente invención como un tableta que se desintegra oralmente, los métodos disponibles incluyen, por ejemplo, un método en el cual un núcleo que contiene la celulosa cristalina y la lactosa es recubierto con el cristal de la presente invención y una sal inorgánica básica, y además es recubierto con una capa de recubrimiento que contiene un polímero soluble en agua, para dar una composición, la cual es recubierta con una capa de recubrimiento entérica que contiene el polietilenglicol, recubierta adicionalmente con una capa de recubrimiento entérico que contiene citrato de trietilo, todavía recubierta adicionalmente con una capa de recubrimiento entérico que contiene el polietilenglicol, y todavía recubierta adicionalmente con manitol, para dar granulos finos, los cuales son mezclados con aditivos y conformados. La "capa de recubrimiento entérica" mencionada anteriormente incluye, por ejemplo, los substratos poliméricos entéricos acuosos tales como acetato ftalato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, succinato acetato de hidroximetil celulosa, copolímeros de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit L30D-55 (nombre registrado; producido por Rohm) , Colicoat MAE30DP (nombre registrado; producido por BASF) , Polykid PA30 (nombre registrado; producido por San-yo Chemical)], carboximetiletil celulosa y laca; substratos de liberación sostenida tales como los polímeros de ácido metacrílico [por ejemplo, Eudragit NE30D (nombre registrado) , Eudragit RL30D (nombre registrado) , Eudragit RS30D (nombre registrado), etc.]; polímeros solubles en agua; plastificantes tales como el citrato de trietilo, polietilenglicol, monoglicéridos acetílados, triacetina y aceite de ricino; y mezclas de los mismos. El "aditivo" mencionado anteriormente incluye, por ejemplo, alcoholes de azúcar solubles en agua (por ejemplo, sorbitol, manitol, multitol, sacáridos de almidón reducido, xilitol, paratinosa reducida, eritritol, etc.), celulosa cristalina [por ejemplo, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (celulosa cristalina*carmesola sodio)], hidroxipropil celulosa de substitución baja [por ejemplo, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) y mezclas de los mismos] ; también son utilizados los aglutinantes, agentes de ablandamiento, agentes de burbujeo, agentes endulzantes, saborizantes, lubricantes, agentes colorantes, estabilizadores, excipientes, desintegrantes, etc. El cristal de la presente invención puede ser utilizado en combinación con 1 a 3 de otros ingredientes activos. Tales "otros ingredientes activos" incluyen, por ejemplo, substancias de actividad anti -Hel i coba c ter pylori , compuestos de imidazol, sales de bismuto, compuestos de quinolona, y etcétera. De estas substancias, se prefieren las substancias de acción anti-íTelicobacter pylori , los compuestos de imidazol, etc. Tales "substancias de acción anti-HelicOjbacter pylori " incluyen, por ejemplo, penicilinas antibióticas (por ejemplo, amoxicilina, bencilpenicilina, piperacilina, mecilinam, etc.), cefems antibióticos (por ejemplo, cefixima, cefaclor, etc.), macrólidos antibióticos (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, etc.), tetraciclinas antibióticas (por ejemplo, tetraciclina, minociclina, estreptomicina, etc.), aminoglicósidos antibióticos (por ejemplo, gentamicina, amikacina, etc.), imipenem, y etcétera. De estas substancias, son preferidas las penicilinas antibióticas, los macrólidos antibióticos,
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etc. Tales "compuestos de imidazol" incluyen, por ejemplo, el metronidazol, miconazol, etc. Tales "sales de bismuto" incluyen, por ejemplo, el acetato de bismuto, el citrato de bismuto, etc. Tales "compuestos de quinolona" incluyen, por ejemplo, ofloxacina, ciploxacina, etc. Tales "otros ingredientes activos" y el cristal de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación como una mezcla preparada como una composición farmacéutica única [por ejemplo, tabletas, polvos, granulos, cápsulas (incluyendo cápsulas suaves) , líquidos, preparaciones inyectables, supositorios, preparaciones de liberación sostenida, etc.], de acuerdo con un método conocido comúnmente, y también pueden ser preparados como preparaciones separadas y administradas al mismo sujeto simultáneamente o en un intervalo de tiempo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención es descrita aquí posteriormente con mayor detalle por medio de, pero sin estar limitado a, los siguientes ejemplos de referencia, los ejemplos y los ejemplos experimentales. En los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia, el término "temperatura ambiente" indica aproximadamente 15 a 30 °C.
.?^&tá Los puntos de fusión fueron medidos utilizando el Aparato Micro Melting Point (producido por Yanagimoto Seisakusho) , y los valores sin corregir son mostrados. Los espectros de 1H-RMN se determinaron con CDC13 como el solvente utilizando Varían Gemini-200; los datos son mostrados en desplazamientos químicos d (ppm) desde el tetrametilsilano estándar interno. El IR fue determinado utilizando SHIMADZU FTIR-8200. El UV fue determinado utilizando el espectrofotómetro HITACHI U-3200. La rotación óptica [a]D fue determinada a 20 °C utilizando el polarímetro digital DIP-370 (producido por JASCO) . La pureza óptica fue determinada por CLAR (columna:
CHIRALCEL de diám. OD de 4.6 mm x 250 mm, temperatura: aproximadamente 20 °C, fase móvil: hexano/2-propanol = 80/20 o hexano/2-propanol = 85/15, velocidad de flujo: 1.0 ml/min., longitud de onda de la detección: 285 nm) utilizando una columna quiral. Los datos de difracción de rayos X del cristal para determinar la estructura absoluta del sulfóxido fueron obtenidos por medio de un difractómetro de 4 círculos
(RIGAKU AFC5R) utilizando los rayos Cu-Kxa. Después que la fase inicial fue determinada por el método directo, la
lí-? . *gií-Vi..* -* Sri&¿Jfc .
estructura fina fue analizada utilizando SHELXL-93. La difracción del polvo de rayos X fue determinada utilizando el medidor de Difracción de Polvo de rayos X Rigaku RINT2500 (ultraXld) No. PX-3. Los otros símbolos utilizados aquí tienen las siguientes definiciones: s : singlete d doblete t triplete c cuarteto m multiplete sa singlete amplio J constante de unión
Ejemplos Ejemplo de Referencia 1 Aislamiento del 2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridiniljmetil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R (+) -lansoprazol)
El 2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (lansoprazol)
(racemato) (3.98 g) se disuelven en la siguiente fase móvil
(330 ml) y acetonitrilo (37 ml) y se fraccionó por CLAR
(columna: CHIRALCEL diám. OD 20 mm x 250 mm, temperatura: 30 °C, fase móvil: hexano/2-propanol/etanol = 255/35/10,
á*¿ .-Í,*- *.A*iJ?¿ *^* *..*&* *...¿a^w^ ^&- velocidad de flujo: 16 ml/minuto, longitud de onda de la detección: 285 nm, 1 inyección: 20-25 mg) . Las fracciones de los isómeros ópticos de tiempo de retención más breve fueron combinados y concentrados; los conjuntos individuales fueron combinados y disueltos en etanol y filtrados a través de un filtro de 0.45 µm; después que se agregó el hexano, el filtrado fue evaporado nuevamente a sequedad para dar el R(+) -lansoprazol (1.6 g, pureza óptica > 97.6%ee) como una substancia amorfa. La substancia amorfa obtenida fue sometida a fraccionamiento y aislamiento de la misma manera que anteriormente para dar el R(+) -lansoprazol (1.37 g, pureza óptica > 99.9ee) como una substancia amorfa. [a]D = + 174.3° (c = 0.994%, CHC13)
Ejemplo de Referencia 2 Aislamiento del (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2- piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R (+) -lansoprazol)
El lansoprazol (racemato) (34.2 g) fue disuelto en
2-propanol (1,710 ml) y hexano (1,140 ml) que contiene trietilamina (0.2%) y se fraccionó por CLAR (columna: CHIRALCEL diám. OD 50 mm x 500 mm, temperatura: temperatura ambiente, fase móvil: hexano/2-propanol = 85/15, velocidad de flujo: 60 ml/minuto, longitud de onda de la detección:
285 nm, 1 disparo: aproximadamente 300 mg) para aislar los isómeros ópticos individuales. Las fracciones de un isómero óptico de tiempo de retención más breve fueron combinados y concentrados; los conjuntos individuales fueron combinados y disueltos en etanol (250 ml) ; después se agregó trietilamina
(3 ml) , la solución se filtra a través de un filtro de 0.45 µm. Después que el filtrado se concentra, se agrega hexano, y el filtrado se evaporó nuevamente a sequedad para dar el
R(+) -lansoprazol (9.31 g, pureza óptica de 98.3%ee) como una substancia amorfa.
Ejemplo 1 Cristal de (R) -2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R (+) -lansoprazol)
El R(+) -lansoprazol amorfo como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 1 (100 mg) fue disuelto en acetonitrilo (1 ml) , el cual fue evaporado gradualmente a temperatura ambiente en una corriente de nitrógeno. Después de que un cristal empezó a formarse, se agregó el éter dietílico (1.5 ml) y el recipiente fue tapado y mantenido en reposo a temperatura ambiente. El cristal así formado fue sometido al análisis estructural de rayos X, y la configuración absoluta de sulfóxido se encontró que va a ser de la configuración R por un método que utiliza un parámetro de Flack. La porción restante del cristal fue colectada por filtración, se lavó dos veces con éter dietílico (1 ml) , y se secó bajo presión reducida, para dar los cristales de R(+) -lansoprazol (38 mg) . p.f.: 144.0-144.5 °C (desco p.) Análisis elemental Calculado: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43,
O: 8.66 Encontrado: C: 52.08, H: 3.76, N: 11.58, S: 8.75, F: 15.42
^-RMN: 2.25(3H, s) , 4.40 (2H, c, J=7.8Hz) , .68 (1H, d, J=13.8Hz) , 4.85(lH,d, J=13.8Hz) , 6.69 (1H, d, J=6.0Hz) , 7.29-7.39 (2H,m) , 7.52(lH,m), 7.81(lH,m), 8.37 (1H, d, J=6.0Hz) , 11.00 (1H, sa) . IR(? cm"1) : 3081, 3042, 2984, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163. UVmáx (CHCl3 ) : 283 . 7 nm [a] D = + 199 . 2 ° ( c = 0 . 202% , CHC13 )
Tabla 1 Datos del Cristal y Parámetros de Refinamiento de la
Estructura Fórmula molecular : C?6H?4N302F3S Peso molecular : 369.36 Color del cristal, disposición : Incoloro, tabular Dimensión del Cristal : 0.40 x 0.30 x 0.4 (mm)
Sistema cristalino : Monoclínico Constantes de la red : a = 8.549(1) (Á) : b = 23.350(1) (Á) : c = 8.720(2) (Á) : ß = 103.90(1) (°) : V = 1,689.8 (4) (Á) Grupo espacial : P2i Z : 4 Densidad (calculada) : 1.452 (g/cm3) Número de reflexión efectivo/ Número de parámetro : 9.12 R (I > 2s(I) ) : 0.036 Parámetro de Flack : -0.02(2)
i i ,. -?.?-**i. -i-*¿tá-.??,..}., .&*>*>..-...-.'.~ - ..***átj .m Ejemplo 2 Cristal de (R) -2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R(+) -lansoprazol)
El (R) -2- [[ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 2 (9.17 g) fue disuelto en acetona
(20 ml), y se agrega agua (15 ml) con calentamiento moderado. Después que la solución se mantuvo en reposo a temperatura ambiente toda la noche, se agrega agua (20 ml) , seguido por la aplicación de ultrasonido. Después de ser colectado por filtración, el sólido se lava con agua (30 ml, 20 ml) , luego se lava con éter diisopropílico (20 ml), y se seca bajo presión reducida, para dar un sólido (9.10 g) . El sólido obtenido (9.00 g) se disuelve en acetona (30 ml) , y después que la solución se filtra, se agrega éter diisopropílico (50 ml) al filtrado. Se coloca una siembra de cristales, y la mezcla se mantiene en reposo a temperatura ambiente toda la noche. Los cristales precipitados fueron colectados por filtración, se lavan 3 veces con éter diisopropílico (10 ml), y se secan bajo presión reducida, para dar los cristales (7.85 g) . Los cristales obtenidos
(7.80 g) fueron disueltos bajo calentamiento en acetona
(22.5 ml) y agua (30 ml) , y esta solución se mantiene en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se colectó un
í ai-ií. t**s!áí** ,.r s¡-fa---»t - . * ...-* -?. *-* ** .£* - *.*.* x*>.**.**.iíii* &&ít*£s3*-l precipitado sólido por filtración, se lavó con acetona-agua (1:4) (15 ml), y se secó bajo presión reducida, para dar un sólido (3.88 g) . El sólido obtenido (3.88 g) fue disuelto bajo calentamiento en acetona (4 ml) y se agrega éter diisopropílico (14 ml) . Esta solución fue mantenida en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados fueron colectados por filtración, se lavan dos veces con éter diisopropílico (6 ml), y se secan bajo presión reducida, para dar los cristales del R(+ )-lansoprazol (3.40 g, pureza óptica del 99.8%ee). p.f.: 147.0-148.0 °C (descomp.) Análisis elemental Calculado: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, 0: 8.66 Encontrado: C: 51.85, H: 3.92, N: 11.26, S: 8.82, F: 15.22 ^-RMN: 2.24(3H,s), 4.38 (2H, c, J=7.8Hz) , 4.74 (lH,d, J=13.6Hz) , 4.87 (1H, , J=13.6Hz) , 6.68 (lH,d, J=5.8Hz) , 7.26-7.36 (2H,m) , 7.45(lH,m), 7.78(lH,m), 8.35 (1H, d, J=5.8Hz) . IR(? cm'1) : 3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163 UVmax(CHCl3) : 283.6 nm [a]D = + 180.3° (c = 1.004%, CHC13) Tabla 2
Ejemplo 3 Cristal del 1.5 hidrato de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R(+) -lansoprazol)
El (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2- piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 1 (100 mg) se disolvió en etanol
í.í..i??,*,í..a¿ (0.15 ml) , y se agrega agua (0.15 ml) . Después que se colocó una siembra, la solución se mantiene en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales precipitados fueron colectados por filtración, se lavaron dos veces con agua (2 ml) , y se secan bajo presión reducida, para dar los cristales del 1.5 hidrato del (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol
(R(+) -lansoprazol) (96 mg) . p.f. : 76.0-80.0 °C Análisis elemental Calculado: C: 48.48, H: 4.32, N: 10.60, S: 8.09, F: 14.38, O: 14.13 Encontrado: C: 48.52, H: 4.44, N: 10.49
i?' ? -ú * ¿.U -- i*?-?!J¿-t*¿-..t i A,¿ *..
Tabla 3
Ejemplo Experimental 1 Acción supresora sobre las lesiones de la mucosa gástrica debidas a la tensión de la reclusión con sumergimiento en agua en la rata
Ratas SD macho (7 semanas de edad, que pesan 230 a 250 g) se mantuvieron en ayuno durante 24 horas, después de lo cual fueron sometidas a tensión siendo alojadas en jaulas
¡i tá¿í >*¿tt ,**^l*-!., ¡í*1**Z*.,¡¿ * de reclusión y sumergidas para bajar el proceso xifoide en una posición de reposo en una cámara de agua de temperatura constante a 23 °C. Después de 5 horas, las ratas fueron removidas de las jaulas y sacrificadas utilizando dióxido de carbono gaseoso, y sus estómagos fueron escindidos. Después que la porción inferior del esófago fue cortada, se inyectó una solución de formalina al 1% (10 ml) dentro del estómago a través del duodeno, el cual fue cerrado entonces, y el estómago fue sumergido en la misma solución. Después de 10 minutos, se hizo una incisión a lo largo de la curvatura más grande, y se midió la longitud (mm) de cada lesión de la mucosa bajo un estereomicroscopio. La suma total de las longitudes de la lesión en cada estómago se toman como el índice de la lesión de la mucosa gástrica. Los cristales de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol (R (+) -lansoprazol) como se obtuvieron en el Ejemplo 2 fueron suspendidos en metil celulosa al 0.5% (pH 9.5) que contiene
NaHC03 0.05 M y se administraron oralmente a los 30 minutos antes del período de tensión (volumen de la dosificación 2 ml/kg) . Cada grupo de tratamiento comprendió 9 animales) . El grupo de control (grupo de administración del solvente) y el grupo de administración del fármaco fueron comparados por la prueba de Steel. Los resultados son mostrados en la Tabla 4.
Tabla 4
Cada valor del índice de la lesión de la mucosa gástrica es el promedio + el error estándar para los 9 animales en cada grupo . *p < 0.01 (contra el grupo de control, prueba de Steel)
Ejemplo Experimental 2 Los cristales de R(+) -lansoprazol como se obtuvieron en el Ejemplo 2 (aproximadamente 5 mg) y de R(+)- lansoprazol amorfo como se obtuvieron en el Ejemplo de Referencia 1 (aproximadamente 5 mg) fueron recibidos cada uno en una botella de vidrio incolora, y se examinó su estabilidad durante el almacenamiento a 60 °C (tapón removido) . Una solución de 25 ml (concentración: aproximadamente 0.2 mg/ml) de la muestra después que se complementa el almacenamiento en la fase móvil, en compañía de una solución estándar preparada utilizando el conjunto inicial, fue analizada bajo las condiciones de CLAR mostradas posteriormente, y el contenido del R(+)-lansoprazol (porcentaje residual) fue calculada del área de los picos o puntos máximos obtenida. Los resultados son mostrados en la Tabla 5. Condiciones analíticas de CLAR Longitud de Onda de la Detección : UV 275 nm Columna : YMC Pro C18, 4.6 x 150 mm Fase móvil : Fluido preparado agregando ácido fosfórico al agua/ acetonitrilo/trietll amina (63:37:1) para alcanzar pH 7.
Velocidad de flujo 1.0 ml/min Temperatura de la columna 40 °C Volumen de inyección de la muestra 10 µl
Tabla 5 Estabilidad del Cristal de R (+) -Lansoprazol y Amorfo
Muestra Duración del Descripción Contenido (porcen- Almacenamiento taje Residual)
Cristal 1 semana Café tenue 97.0 2 semanas Café 93.8 4 semanas Café 91.7
Amorfo 1 semana Café 70.8 2 semanas Café negruzco 57.5
Cuando la muestra fue almacenada a 60 °C
(expuesta) , el cristal del Ejemplo 2 retuvo un contenido que excede 90% durante hasta 4 semanas, mientras que la forma amorfa del Ejemplo de Referencia 1 mostró una reducción en el contenido hasta 70.8% después de 1 semana y 57.5% después de 2 semanas. Este descubrimiento demuestra que el cristal de R(+ ) -lansoprazol es más estable y más preferible para su uso como una substancia farmacéutica etc., que la forma amorfa.
íí Áiá á i ié??i?*¡**íá? .. ?& APLICABILIDAD INDUSTRIAL El cristal de la presente invención es útil como una substancia farmacéutica a causa de que el mismo muestra una excelente acción antiulcerosa, una acción inhibidora de la secreción del ácido gástrico, una acción protectora de la mucosa, una acción anti -Hel i cobac ter pylori etc., y a causa de que el mismo es de toxicidad baja. Además, por la cristalización del isómero (R) , no solamente su estabilidad es mejorada sino también su manejo es facilitado de modo que puede ser preparado como una composición farmacéutica sólida con buena reproducibilidad. Además, cuando se administra oralmente, el cristal de la presente invención es más absorbible y muestra su acción más rápidamente que el racemato. Además, cuando se administra, el cristal de la presente invención muestra una Cmáx más elevada y una AUC más grande que el racemato, y llega a ser más improbable que sea metabolizado parcialmente a causa de la velocidad de unión de la proteína incrementada, mostrando así una duración prolongada de acción. El cristal de la presente invención es por lo tanto útil como una substancia farmacéuticas de dosis bajas y ba a frecuencia de reacciones adversas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los bb etos o productos a que la misma se refiere,
tiüít J :í . »- *.** .>* S«A« . *.**. *^?^!í*b?.l?*lít£r.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un cristal de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol o una sal del mismo.
- 2. Un cristal de (R) -2- [ [ [3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil]metil] sulfinil] -lH-bencimidazol . 3. Un cristal de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque el cristalograma del análisis de difracción por rayos X tiene picos o puntos máximos característicos en los espaciados interplanares (d) de 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 3.41 y
- 3.11 Angstroms.
- 4. Una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende un cristal de acuerdo con la Reivindicación 1.
- 5. Una composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizado porque es para tratar o prevenir una úlcera digestiva.
- 6. Un método de tratamiento o prevención de la úlcera digestiva en un mamífero que tenga la necesidad del mismo, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del cristal de conformidad con la Reivindicación 1 con un excipiente, portador o diluyente aceptable farmacéuticamente.
- 7. El uso del cristal de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una úlcera digestiva.
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