CN104650035A - 右兰索拉唑倍半水合物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及右兰索拉唑倍半水合物及其制备方法，本发明得到的右兰索拉唑倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；对胃酸的抑制作用，右兰索拉唑倍半水合物提高近20％。本发明还涉及使用这种水合物的组合物用于治疗消化疾病的应用。

Description

右兰索拉唑倍半水合物化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及右兰索拉唑倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗消化***疾病的应用。 
背景技术
胃酸可以帮助消化，但是如果胃酸过多反而会伤及胃、十二指肠。当胃酸分泌过多，会出现吞酸、吐酸、反酸的症状，除了会导致胃、十二指肠溃疡外，还会造成反流性食管炎。胃、十二指肠溃疡是非常常见的疾病，如不及时治疗，还可引起许多严重的并发症，如出血、幽门梗阻、穿孔，甚至癌变，危及生命。而反流性食管炎在我国发病率也逐年增加。所以，抑制胃酸的过多分泌显得尤为重要。临床上，常用的抑酸剂有三种：抗酸剂、质子泵抑制剂（PPIs）和H2受体拮抗剂。 
质子泵抑制剂的问世促进了胃肠病学的发展，一系列的综合分析显示，无论是在抑酸的起效速度还是抑酸的效果上，质子泵抑制剂都强于的抗酸剂和H2受体拮抗剂，尤其是对消化性溃疡、反流性食管炎和特发性胃酸分泌增高症的疗效更为明显。所以，质子泵抑制剂是临床上抑制胃酸分泌的首选药物。 
右兰索拉唑是兰索拉唑的S-异构体，是目前最新的PPI。它能通过在胃壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+,K+ - ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。由于右兰索拉唑是兰索拉唑单一的S-异构体，其生物利用度比兰索拉唑和R型异构体高，且肝脏首过清除效应低、内在清除率慢、AUC值高、血浆中活性药物浓度高且持久。 
研究表明，右兰索拉唑的抑酸作用强于兰索拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑，能快速有效的抑制胃酸分泌，缓解症状。而且，右兰索拉唑不良反应低，具有良好的耐受性。老年患者及轻中度肝功能不全患者、肾功能不全患者均无需调整剂量。一项综述31个临床试验的研究表明，16583名服用右兰索拉唑的患者与12044名服用右兰索拉唑和其他抑酸药对比，结果表明，右兰索拉唑组与安慰剂组不良反应发生率相似，安全有效。 
众所周知，由于胃酸分泌过多导致的疾病临床发病率非常高，胃、十二指肠溃疡人群中发病率就超过10%以上，在美国44%以上的人有烧心症状（为反流性食管炎主要症状），而且反流性食管炎在我国发病率也逐年递增，所以对于抑酸剂的需求量非常大。 
面对我国上亿的胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食道炎的患者而言，现市场上销售的右兰索拉唑药品并不能满足日益扩大的市场需求。我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患者，在满足市场需求的同时也造福了广大患者。 
右兰索拉唑在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，右兰索拉唑制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。 
本发明人在大量实验的基础上得到的右兰索拉唑倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。 
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（右兰索拉唑倍半水合物折合为右兰索拉唑）的右兰索拉唑倍半水合物片剂和右兰索拉唑片剂，对胃酸的抑制作用前者高出后者约20％。 
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种右兰索拉唑倍半水合物。 
本发明的另一个目的，公开了右兰索拉唑倍半水合物的制备方法。 
本发明的又一个目的，公开了包含右兰索拉唑倍半水合物的药物组合物。 
本发明还公开了右兰索拉唑倍半水合物在制备治疗应用。 
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 
本发明提供了一种右兰索拉唑倍半水合物（式Ⅰ所示）， 
（式I）
热重分析法是一种测定物质中水分的化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在7.20%—7.40% (重量百分比)之间。右兰索拉唑倍半水合物中水的理论含量为7.30%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
 其中6个批次的测定结果如下： 
该右兰索拉唑倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
 
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为196℃-200℃。 
本发明的另外一个目的，公开了右兰索拉唑倍半水合物晶体的制备方法，通过将右兰索拉唑在正己醇—呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。 
具体包括下列步骤：右兰索拉唑半水合物加入6-8倍（重量—体积比）正己醇—呋喃—水=3.7-5.1：0.4-0.7：7-10的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。 
大量的实验证明：呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明右兰索拉唑倍半水合物晶体至关重要。 
本发明的又一个目的，提供了包含右兰索拉唑倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的右兰索拉唑倍半水合物的组合物。 
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。 
让人惊奇的是，相同的处方和工艺，等剂量（右兰索拉唑倍半水合物折合为右兰索拉唑）的右兰索拉唑倍半水合物片剂和右兰索拉唑片剂，对胃酸的抑制作用前者高出后者约20％。 
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。 
本发明还提供了右兰索拉唑倍半水合物在制造治疗消化***疾病的药物中的应用。
右兰索拉唑倍半水合物、右兰索拉唑和兰索拉唑对大鼠胃酸的移植作用试验。
     给大鼠（禁食的SD大鼠）植入慢性胃瘘（靠近胃壁细胞的腺区内腔），通过皮下注射给予五肽促胃酸激素和卡巴胆碱2小时来刺激胃酸分泌。酸输出（以μmol +H/30 min表示）以这些大鼠分泌的胃液体积（ml/30 min）以g和酸度计算（mmol/L,每30分钟滴定到pH7）。三组大鼠（n=10/组）在胃酸分泌刺激前75分钟口服（7μmol/kg）给予兰索拉唑、右兰索拉唑倍半水合物和右兰索拉唑。剂量的选择基于兰索拉唑酸输出ED50得出的剂量范围。兰索拉唑，右兰索拉唑倍半水合物和右兰索拉唑组均能明显的抑制胃酸分泌（133,160,134μmol H+/30min）。其中，右兰索拉唑倍半水合物比兰索拉唑和右兰索拉唑的抑酸效果高出20%以上。 
稳定性试验
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的10L反应釜中，加入320克右兰索拉唑和970.0ml正己醇，16.5ml呋喃，980.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到右兰索拉唑倍半水合物白色结晶254.6克, 熔点为测得的熔点为196-198℃，含量99.76%，单一杂质小于0.06%。经热重分析法测定，含有3.65%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 
实施例2
含有右兰索拉唑倍半水合物的片剂
处方：右兰索拉唑倍半水合物 10.7克，微晶纤维素12 g，预胶化淀粉16g，羧甲淀粉钠5 g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺： 
片芯的制备:按所确定的处方将主药与辅料混合均匀，制粒，颗粒在40℃ 以下通风干燥，以l6目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余淀粉，压片，即得。
隔离层包衣: 将滑石粉加入5％ 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液。在流化床中进行包衣，其工艺条件如下：喷雾压力0.3 MPa，进液速度5mL/min，进口温度37℃ ，出口温度31℃ ，干燥空气流量200 m3 /h,隔离层增重为原素片片重的9％ 。 
肠衣层包衣: 将Ⅱ号树脂溶于无水乙醇中，衣液浓度为10％ (w／v)，其工艺条件除喷速为4mL/min 外，其余同隔离层包衣条件，肠衣层增重为包隔离层片重的6％ 即可。 
  

Claims (6)

1.式Ⅰ所示右兰索拉唑的倍半水合物，
        （Ⅰ）
    用热重法测定，所述水合物含有重量百分比7.20%—7.40%的水分；
所述右兰索拉唑倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
No. d（） 2θ I/I0 1 21.4 4.9 98 2 20.1 5.6 27 3 18.7 7.1 69 4 17.3 8.2 75 5 15.9 9.4 16 6 14.7 10.9 10 7 13.1 12.1 99 8 12.3 13.7 75 9 10.5 15.1 31 10 9.3 16.6 88
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述右兰索拉唑倍半水合物晶体的制备方法，通过将右兰索拉唑在正己醇—呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：右兰索拉唑半水合物加入6-8倍（重量—体积比）正己醇—呋喃—水=3.7-5.1：0.4-0.7：7-10的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的右兰索拉唑倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成右兰索拉唑倍半水合物的组合物。
5.权利要求4所述的右兰索拉唑倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述右兰索拉唑倍半水合物在制造用于消化***疾病的药物中的应用。
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