CN103664889B - 一种兰索拉唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种兰索拉唑化合物，其中，所述的兰索拉唑化合物的化学结构式如下：

Description

一种兰索拉唑化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种兰索拉唑化合物。
背景技术
兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。
兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
现有兰索拉唑的晶型很多，如CN1355798A中描述了无水晶型（I型）及1.5水晶型（II型）的制备方法。
US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型的制备方法：将兰索拉唑（100g）溶于丙酮（1500mL）中，缓慢降温至0℃，冷却3h，过滤，在50℃下干燥2h，得到兰索拉唑A晶型。将兰索拉唑（35g）于55℃条件下溶于乙醇（300mL）中，将溶液冷却至0℃，用50mL乙醇洗涤沉淀，干燥得到B晶型。
CN1355798A中描述的兰索拉唑无水晶型（I型）制备方法，先后经过四次重结晶，制备过程复杂，耗时；US2009/0018339A1中描述的兰索拉唑B晶型为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。
CN102180866A公开了兰索拉唑的两种新晶型，分别为M和N晶型。CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别为D、E和F型。
可见，现有技术中公开了兰索拉唑的多种晶型。然而，由于兰索拉唑稳定性较差，并且在水中难溶，使其在制剂应用中存在困难，现有技术试图从晶体结构研究来解决这一问题，如CN102558154A公开了一种溶解性能和市售兰索拉唑相当、但稳定性较好的兰索拉唑结晶化合物，该结晶化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。CN103254174A还公开了一种溶解性和稳定性均显著提高的兰索拉唑化合物及其药物组合物。所述的兰索拉唑化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其特征峰在2θ±0.2°为3.6、4.8、10.9、14.0、15.4、16.9、22.6、24.7、28.5、32.1、35.2、36.7、39.3显示。
然而，兰索拉唑还具有较强的吸湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质，不利于制剂过程的操作。因此，有必要提供一种吸湿性改善、性能更加优越的兰索拉唑化合物。
本发明人在对兰索拉唑进行了大量的研究后，得到了一种不同于现有技术的兰索拉唑新晶型，该晶型不仅具有较低的吸湿性，同时溶解性较好，并具有较好的药效，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于就提供一种兰索拉唑化合物，该化合物具有显著改善的吸湿性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种兰索拉唑化合物，其中，所述的兰索拉唑化合物的化学结构式如下：
所述的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。现有技术中公开了兰索拉唑的多种晶型结构，但经研究发现，现有技术的晶型并未改善兰索拉唑的吸湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质，不利于制剂过程的操作。
本发明人在对兰索拉唑进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑新的晶型，通过吸湿性试验，表明本发明所提供的兰索拉唑化合物具有显著改善的吸湿性。同时通过溶解性试验发现，本发明所提供的兰索拉唑化合物还具有较好的溶解性，并意外地发现，本发明的兰索拉唑具有更缓和的血药浓度曲线，生物利用度得以显著提高。
本发明同时还提供所述的兰索拉唑化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）取兰索拉唑粗品，于50～60℃下溶于丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在搅拌下向滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比2～5：1组成的混合溶剂；
4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，降温至0～5℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；
5）在温度0～5℃的环境中静置2～4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
现有技术中已经存在兰索拉唑的多种不同的晶型，为了获得一种兰索拉唑的新晶型，发明人经过反复的实验，以市售的兰索拉唑粗品为原料，不断改变结晶手段、结晶路线以及结晶条件，如温度、溶剂、反溶剂等结晶条件，最终得到了一种全新的兰索拉唑新晶型化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的兰索拉唑化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的兰索拉唑不同。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，步骤1）中所述的兰索拉唑粗品与丙酮的质量体积比为1：1.2～2.6kg/L。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和丙酮的体积比为2～5：3～8：1。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，步骤3）所述搅拌的速度为50～60r/min。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，步骤4）中所述的搅拌速度为15～25r/min。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，步骤3）中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min。
本发明所述的兰索拉唑化合物的制备方法中，步骤4）中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。
本发明所制备的兰索拉唑具有较低的吸湿性和较好的水溶性，能保证药物制剂的质量。
本发明人进一步考察了在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的兰索拉唑化合物和现有技术的兰索拉唑制得的兰索拉唑药物的血药浓度。惊喜的发现采用本发明的兰索拉唑化合物制得的兰索拉唑受试药的血药浓度峰值高于采用市售的兰索拉唑原料药制得的兰索拉唑对照药，且受试药的血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。
附图说明
图1为本发明的兰索拉唑化合物的X射线粉末衍射图谱；
图2为本发明和现有技术的兰索拉唑制得的兰索拉唑药物的兰索拉唑药-时曲线图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】兰索拉唑化合物的制备
1）取兰索拉唑粗品10kg，于50℃下溶于12L丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入0.01g活性炭，搅拌15分钟，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在速度为50r/min的搅拌下向滤液中以13L/min的速度流加24L有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比2：1组成的混合溶剂；
4）将搅拌速度调整为25r/min，然后向步骤3）的浑浊溶液中以12L/min的速度流加36L有机溶剂B，加毕，降温至0℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比5：1组成的混合溶剂；
5）在温度0℃的环境中静置2小时，过滤，滤饼用1L无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
所得的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
【实施例2】兰索拉唑化合物的制备
1）取兰索拉唑粗品10kg，于60℃下溶于26L丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入0.01g活性炭，搅拌15分钟，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在速度为60r/min的搅拌下向滤液中以20L/min的速度流加130L有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比5：1组成的混合溶剂；
4）将搅拌速度调整为25r/min，然后向步骤3）的浑浊溶液中以6L/min的速度流加78L有机溶剂B，加毕，降温至5℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比10：1组成的混合溶剂；
5）在温度5℃的环境中静置4小时，过滤，滤饼用1L无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
所得的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
【实施例3】兰索拉唑化合物的制备
1）取兰索拉唑粗品10kg，于55℃下溶于20L丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入0.01g活性炭，搅拌15分钟，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在速度为55r/min的搅拌下向滤液中以18L/min的速度流加60L有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比4：1组成的混合溶剂；
4）将搅拌速度调整为20r/min，然后向步骤3）的浑浊溶液中以8L/min的速度流加160L有机溶剂B，加毕，降温至3℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比8：1组成的混合溶剂；
5）在温度3℃的环境中静置3小时，过滤，滤饼用1L无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
所得的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
【实施例4】兰索拉唑化合物的制备
1）取兰索拉唑粗品10kg，于53℃下溶于15L丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入0.01g活性炭，搅拌15分钟，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在速度为52r/min的搅拌下向滤液中以15L/min的速度流加45L有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比3：1组成的混合溶剂；
4）将搅拌速度调整为23r/min，然后向步骤3）的浑浊溶液中以11L/min的速度流加75L有机溶剂B，加毕，降温至2℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比7：1组成的混合溶剂；
5）在温度4℃的环境中静置3.5小时，过滤，滤饼用1L无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
所得的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
【实施例5】兰索拉唑化合物的制备
1）取兰索拉唑粗品10kg，于57℃下溶于13L丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入0.01g活性炭，搅拌15分钟，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在速度为51r/min的搅拌下向滤液中以14L/min的速度流加52L有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比3.5：1组成的混合溶剂；
4）将搅拌速度调整为24r/min，然后向步骤3）的浑浊溶液中以9L/min的速度流加65L有机溶剂B，加毕，降温至1℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比8.5：1组成的混合溶剂；
5）在温度3℃的环境中静置2.5小时，过滤，滤饼用1L无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
所得的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱与实施例1一致。
【对比例1】兰索拉唑A晶型
将兰索拉唑（100g）溶于丙酮（1500mL）中，缓慢降温至0℃，冷却3h，过滤，在50℃下干燥2h，得到兰索拉唑A晶型。
【对比例2】兰索拉唑B晶型
将兰索拉唑（35g）于55℃条件下溶于乙醇（300mL）中，将溶液冷却至0℃，用50mL乙醇洗涤沉淀，干燥得到B晶型。
【对比例3】兰索拉唑I晶型
将无定形兰索拉唑（9.17g）溶于丙酮（20mL）中，在温热条件下加水（15mL），在室温下静置过夜，再加水（20mL），超声处理后，过滤收集固体，完成第一次重结晶；然后把所得固体溶于丙酮（30mL）过滤后加入二异丙醚（50mL），加入晶种，混合物在室温下静置过夜，过滤干燥，完成第二次重结晶；将所得固体溶于丙酮中，加水沉淀，静置1h收集固体，减压干燥，得到白色固体，完成第三次重结晶；最后将所得兰索拉唑固体（3.88g）溶于丙酮（4mL），加入二异丙基醚（14mL），在室温下静置该溶液30分钟，过滤，收集沉淀出的结晶，用二异丙基醚（6mL）洗涤两次，得到无水晶型（I）兰索拉唑固体。
【对比例4】兰索拉唑M晶型
1)将50mg兰索拉唑溶于0.1mL甲醇溶液中；
2)向所得溶液中滴加0.06mL水，过滤；
3)将澄清溶液降温至-15℃，使其充分结晶析出，过滤，干燥。得到类白色结晶性粉末43.2mg，即为兰索拉唑M晶型。
【对比例5】兰索拉唑N晶型
1)将50mg兰索拉唑溶于0.1mL乙酸乙酯中，过滤；
2)将澄清溶液降温至-10℃，使其充分结晶析出，过滤，干燥。得到类白色结晶性粉末42.7mg，即为兰索拉唑N晶型。
【对比例6】按照CN103254174A制得的兰索拉唑化合物
60℃，100转/分的搅拌速度下，将兰索拉唑按重量比1:12溶于体积比为7:1的甲醇和乙醇的混合溶液中；保持60℃，加入兰索拉唑重量1.5%的活性炭，150转/分搅拌25分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤得溶液Ⅰ；降温至30℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边往溶液Ⅰ中以70mL/min的速度缓慢匀速滴加重量为甲醇和乙醇的混合溶液10倍的体积比为7：1的水和***的混合溶液；同时以1.5℃/min的降温速度匀速降温至10℃，停止搅拌，以0.1℃/min的降温速度匀速降温至2℃静置养晶10小时，过滤得滤饼；将滤饼用3倍重量的体积比为7：1的水和***的混合溶液洗涤2次，干燥，即得到所述的兰索拉唑化合物。
试验例1
溶解性试验
本试验例按OT-42方法测定了本发明所提供的兰索拉唑化合物和现有技术的兰索拉唑在水中的溶解度。
样品编号如下；
样品1：本发明实施例1得到的兰索拉唑化合物；
样品2：本发明实施例2得到的兰索拉唑化合物；
样品3：本发明实施例3得到的兰索拉唑化合物；
样品4：按照对比例1制得的兰索拉唑A晶型；
样品5：按照对比例2制得的兰索拉唑B晶型；
样品6：按照对比例3制得的兰索拉唑I晶型；
样品7：按照对比例4制得的兰索拉唑M晶型；
样品8：按照对比例5制得的兰索拉唑N晶型。
试验结果见表1：
表1、溶解度测定结果
样品 25℃溶解度
样品1 2.63mg/ml
样品2 2.67mg/ml
样品3 2.65mg/ml
样品4 0.097mg/ml
样品5 0.096mg/ml
样品6 0.095mg/ml
样品7 0.096mg/ml
样品8 0.094mg/ml
由上述试验结果可知，与现有技术的兰索拉唑晶型相比，本发明所提供的兰索拉唑在水中具有较好的溶解度。
试验例2
本试验例对本发明的兰索拉唑化合物和现有技术的兰索拉唑的吸湿性进行了考察。
1、仪器与试药
1.1仪器
YA100恒温恒湿生化培养箱（黑龙江哈尔滨东联试验设备有限公司）；MD50电子天平（德国赛多利斯集团）；药品稳定性试验箱（重庆市永胜试验仪器厂）。
1.2试药
试验药品1：本发明实施例1制得的兰索拉唑化合物；
试验药品2：本发明实施例2制得的兰索拉唑化合物；
对照药品1：按照对比例1制得的兰索拉唑A晶型；
对照药品2：按照对比例6制得的兰索拉唑化合物。
2方法与结果
2.1饱和盐溶液的配制及相对湿度（RH）
临界相对湿度（CRH）的原理为：当饱和溶液的蒸汽压与空气中的水蒸汽分压相等时，即达到CRH。为此根据不同的饱和盐溶液，可以建立不同的RH的环境。依据现有技术的方法，配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、NaCl和KNO3为溶质形成的饱和盐溶液，其RH分别为31％、43％、75％和92.5％。
2.2吸湿率的测定
取“2.1”项下不同的饱和盐溶液，分别置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中间位置加一挡板后，内置称量瓶，并将玻璃干燥器在恒温恒湿生化培养箱内放置24h至恒湿。分别称取试验药品和对照药品约2g，置于称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25℃恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2、4、8、24h及3、5、10d时取出称重。每种湿度条件下，混粉重量不变或增加较小时，即可判断此种湿度条件下混粉吸湿性试验结束。根据不同湿度条件下吸湿增重变化，计算吸湿率。吸湿率＝（吸湿后混粉重量－吸湿前混粉重量）/吸湿前混粉重量×100％。不同湿度条件下不同兰索拉唑吸湿率结果见表2。
表2、不同湿度下不同兰索拉唑吸湿率结果（%，n=3）
从上表可以看出，与现有技术的兰索拉唑相比，本发明的兰索拉唑化合物的吸湿性明显减小。
对本发明其它实施例所制备的兰索拉唑化合物也进行了上述吸湿性试验，其获得的结果相似。
试验例3
药代动力学考察
本试验例对本发明的兰索拉唑化合物和现有技术的兰索拉唑化合物的药代动力学进行了考察。
1、仪器与设备
日本Shimadzu液相色谱仪；兰索拉唑原料药：浙江埃森制药有限公司，含量99%，批号1003-0910004；乙腈、三乙胺为色谱纯；***、二氯甲烷、丙二醇为分析纯；空白血浆由大连医科大学附属第一医院检验科提供。
2、试验方法
2.1药品制备：
片芯处方（1000片）
                                    共计1000片
隔离衣包衣液处方（1000片）
欧巴代Y-1-7000     16.0
95%乙醇     140ml
纯化水    60ml
肠溶衣包衣液处方
欧巴代OY-P，91S 16.0
88%乙醇            140ml
制备方法：
（1）乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠过80目筛备用；
（2）称取处方量兰索拉唑与处方量乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等量递增混合均匀；
（3）压大片，以18目筛制粒；
（4）加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；
（5）测定颗粒含量，计算理论片重；
（6）压片（采用φ7mm浅凹冲），控制片芯硬度为3～7kg；
（7）配制隔离衣液：取处方量欧巴代（Y-1-7000）粉末在搅拌下加入140ml95体积%乙醇中，搅拌至分散，然后加入60ml纯化水搅拌45分钟；
（8）包薄膜衣，增重3～4%；
（9）配制肠溶衣液：取处方量欧巴代OY-P91S型在搅拌下加入到100ml88体积%的乙醇中，继续搅拌45分钟；
（10）包肠溶衣，增重13～14%；
（11）成品检验、包装。
受试药：按照上述处方和制备方法制备，其中所用的兰索拉唑为本发明实施例1制得的兰索拉唑化合物；
对照药：按照上述处方和制备方法制备，其中所用的兰索拉唑为市售的兰索拉唑原料药（浙江埃森制药有限公司，含量99%，批号1003-0910004）。
2.2色谱条件
采用HypersilBDS C18色谱柱（4.6mm×150mm，5μm）；流动相为水-乙腈-三乙胺（620：380：1），检测波长为285nm，柱温40℃，流速为1.0mL／min。
2.3血浆样品处理
取空白血清（或加样血清、血清样品）0.5mL，用萃取液***-二氯甲烷（7：3）5mL，1min涡旋混匀，2000r／min离心5min，取上清液3.8mL，再加入萃取液（二氯甲烷：***：丙二醇）（60：140：1）0.5mL，在35℃水溶液中用N2吹干，残渣用流动相50μL涡旋重组溶解后，备用。
2.4受试者兰索拉唑血药浓度的测定
受试者随机分成两组，分别于试验前一日晚8：00开始禁食，试验当日晨7：30空腹服受试药和对照药30mg，分别于服药前（0h）和服药后0.5、1、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0h取血3mL，按“2.2”项下操作处理后，取20μL进样，测得每个受试者各时刻兰索拉唑的血药浓度。
3、试验结果
受试药和对照药的兰索拉唑药-时曲线见图2。从图2可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的兰索拉唑化合物制得的兰索拉唑受试药的血药浓度峰值高于采用市售的兰索拉唑原料药制得的兰索拉唑对照药，且受试药的血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。
本发明将其它对比例的兰索拉唑也按照上述处方和工艺制备兰索拉唑片，并按照上述方法测定其兰索拉唑药-时曲线，结果与图2中的对照药基本一致。可见，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的兰索拉唑化合物制得的兰索拉唑受试药的血药浓度峰值高于采用现有技术的兰索拉唑原料药制得的兰索拉唑片剂，且受试药的血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高。
对本发明其它实施例所制备的兰索拉唑化合物也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (8)

1.一种兰索拉唑化合物，其特征在于，所述的兰索拉唑化合物的化学结构式如下：
所述的兰索拉唑化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种权利要求1所述的兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）取兰索拉唑粗品，于50～60℃下溶于丙酮中，得到兰索拉唑丙酮溶液；
2）向步骤1）所得的兰索拉唑丙酮溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；
3）将滤液自然降温至室温，然后在搅拌下向滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为甲醇和二氯甲烷以体积比2～5：1组成的混合溶剂；
4）调整搅拌速度后向步骤3）的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，降温至0～5℃，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以体积比5～10：1组成的混合溶剂；
5）在温度0～5℃的环境中静置2～4小时，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的兰索拉唑。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的兰索拉唑粗品与丙酮的质量体积比为1：1.2～2.6kg/L。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和丙酮的体积比为2～5：3～8：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述搅拌的速度为50～60r/min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述的搅拌速度为15～25r/min。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。
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