CN107011329A - 兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及兰索拉唑一水合物晶型化合物，TGA分析结果显示，其在76℃±2℃和174℃±2℃有特征峰，其中76℃±2℃处失重4.6±0.5％，174℃±2℃为分解温度，其外观为针状。在室温、搅拌作用下，将兰索拉唑固体加入到乙腈‑水或乙腈‑丙酮的混合溶剂中，配制成0.01～0.04g/ml的溶液；向溶液中加入表面活性剂，搅拌至澄清；活性炭吸附、过滤；然后将体系温度降低至0～5℃，养晶5～10h；用饱和碳酸钠溶液洗涤滤饼，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；干燥后得到兰索拉唑一水合物晶型产品。本发明工艺稳定，耗能少，产品收率达90％以上，产品纯度达到99％以上，适合药物制剂的制造和长期储存。

Description

兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种兰索拉唑一水合物晶型及其结晶制备方法。
背景技术
兰索拉唑(lansoprazole)一水合物的化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑一水合物，分子式为C16H14F3N3O2S ·H20，分子量为387.36，外观为白色结晶粉末。结构式如式(I)。
兰索拉唑(lansoprazole)是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，阻止壁细胞的H+运到胃中，从而抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，尤其对幽门螺杆菌起抑制作用。
兰索拉唑有多种晶型。European Journal of Pharmaceutical Sciences,4(SI)，1996，第182页提出了兰索拉唑A、B晶型，其中B晶型不稳定，也没有提供A、B晶型的X射线粉末衍射的数据。CN1681802A中提出了兰索拉唑D、E、F晶型。CN102180866A中提出了兰索拉唑M、N晶型。其中A、B、D、E、F、M、N晶型均为无水合物。CN1355798A中公开了兰索拉唑的倍半水合物水晶型，将无定型兰索拉唑加入乙醇和水的混合溶液，通过加入晶种、静置、洗涤、减压干燥得到倍半水合物晶型。CN103980250A中公开了兰索拉唑半水合物，其初熔温度为148～149℃，热稳定性较低。
现有技术已经公开了兰索拉唑化合物的多种晶型，其中大多为无水合物，在各溶剂中溶解度和溶解速度小，而药物在患者胃液中的溶解度和溶解速度直接影响最终的治疗效果。此外，由于兰索拉唑对光、湿、热比较敏感，在酸性环境下降解敏感，吸湿性强，稳定性差，尤其在制成片剂时需要考虑选择溶剂的毒性问题，进而影响制剂的安全性和稳定性。
因此，有必要探索优选的兰索拉唑晶型，提高兰索拉唑产品的溶解度和稳定性。
发明内容
本发明公开一种兰索拉唑一水合物晶型化合物，以及该晶型化合物的结晶制备方法。
本发明所述兰索拉唑一水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝4.1±0.2，6.1±0.2，8.4±0.2，8.7±0.2，9.5±0.2，10.0±0.2，12.3±0.2，14.9±0.2，16.0±0.2，16.9±0.2，18.0±0.2，18.5±0.2，20.8±0.2，22.7±0.2，24.3±0.2，25.5±0.2，26.0±0.2，26.9±0.2，28.8±0.2，31.2±0.2度处有特征峰，如图1所示。
所述的兰索拉唑一水合物晶型，TGA分析结果显示，其在76℃±2℃和174℃±2℃有特征峰，其中76℃±2℃处失重4.6±0.5％，174℃±2℃为分解温度，如图2所示。
所述的兰索拉唑一水合物晶型，其外观如图3所示，为针状。
所述的兰索拉唑一水合物晶型在真空干燥后，经过K-F法测定，水分含量为4.22～4.67％，与TGA分析结果失重比例吻合，表明其含有一个结晶水。
本发明所述的兰索拉唑晶体一水化合物的制备方法如下：
(1)在室温、搅拌作用下，将兰索拉唑固体加入到乙腈-水或乙腈-丙酮的混合溶剂中，配制成0.01～0.04g/ml的溶液；
(2)向溶液中加入表面活性剂，搅拌至澄清；
(3)活性炭吸附、过滤；
(4)然后将体系温度降低至0～5℃，养晶5～10h；
(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤滤饼，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；
(6)干燥后得到兰索拉唑一水合物晶型产品。
所述方法步骤(1)中，乙腈-水或乙腈-丙酮的体积比为3:1～1:1。
所述方法步骤(2)中，其特征是使用了表面活性剂，表面活性剂选自乙酰苯胺、己二酸或邻苯二甲酸氢钾中的一种或几种，表面活性剂的浓度为0.1～1.0mg/l。
所述方法步骤(2)中，表面活性剂的体积为溶液体积的0.5％～2.5％。
所述方法步骤(4)中，溶液的降温速率是0.05～1℃/min。
所述方法步骤(6)中，干燥条件是在10～70℃下真空干燥24～48h。
所述方法中，结晶方式为冷却结晶。
实验中表面活性剂的使用对兰索拉唑结晶诱导时间有延迟作用，使产品粒度更加均匀，不易吸湿，且与无表面活性剂实验对照，产品粒度大了一倍左右。
申请人对所制备的兰索拉唑一水合物的化学稳定性进行了考察，在40℃±2℃，RH75±5％条件下储存30天期间，产品的颜色、纯度和形态均未发生变化，表明该晶型化学稳定性良好。考察结果如表1所示。
表1兰索拉唑一水合物化学稳定性考察表
5天 10天 15天 20天 25天 30天
性状 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体 白色晶体
纯度 99.4％ 99.3％ 99.3％ 99.2％ 99.1％ 99.1％
本发明申请人通过重复专利CN1355798A中兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和专利CN103980250A中的兰索拉唑半水合物，将本发明产品与其进行对比，对比结果如下表2所示。
表2本申请产品和现有技术产品对比
由上表可以看出，本发明产品不同于现有技术的兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和半水合物的片状晶***均粒径为800～840μm，高于兰索拉唑倍半水合物晶型Ⅱ和半水合物晶型；堆密度和休止角都略优于另两种晶型，可见流动性更好；特别地，经过TGA分析表征本发明产品的分解温度为174±2℃，远高于另两种水合物的分解温度，具有更高的热稳定性。
本发明的兰索拉唑一水合物新晶型操作简单，工艺稳定，耗能少，经济性高，溶解度大，本产品的收率高达90％以上，产品纯度达到99％以上，制备工艺稳定，重现性高，化学稳定性良好，生产周期短，提高了生产效率，适合药物制剂的制造和长期储存。
附图说明
图1：兰索拉唑一水合物晶型的X-射线粉末衍射图；
图2：兰索拉唑一水合物晶型的TGA分析图；
图3：兰索拉唑一水合物晶型的显微镜照片。
具体实施方式
实施例1：
(1)在室温、搅拌作用下，将1.12g兰索拉唑固体加入80ml乙腈和30ml水的混合溶剂中，配制成溶液；(2)向溶液中加入浓度为0.8mg/l的乙酰苯胺2.75ml，搅拌至澄清；(3)通过活性炭吸附、过滤；(4)然后以0.1℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至0℃，恒定温度，搅拌养晶10h，；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)置于40℃真空干燥箱48h，得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.13，6.08，8.36，8.82，9.61，10.02,11.92，12.33，14.96，16.09，16.91，18.14，18.60，19.33，20.88，22.69，24.41，25.52，26.02，27.07，28.85，31.21度处有特征峰。TGA在78℃处失重4.32％，在173℃处分解。经过K-F法测定，产品的水分含量为4.25％。产品外观为针状，经马尔文激光粒度分析仪测得D50＝800μm，产品纯度99.2％,过程收率92.8％。
实施例2：
(1)在室温、搅拌作用下，将1.89g兰索拉唑固体加入40ml乙腈和20ml水的混合溶剂中，配制成溶液；(2)向溶液中加入浓度为0.5mg/l乙酰苯胺1.2ml，搅拌至澄清；(3)通过活性炭吸附；(4)然后以0.05℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至0℃，恒定温度，搅拌养晶5h，；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)置于60℃真空干燥箱36h，得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.15，6.09，8.38，8.82，9.63，10.05,11.92，12.35，14.96，16.11，16.92，18.14，18.63，19.33，20.91，22.69，24.44，25.54，26.02，27.11，28.85，31.23度处有特征峰。TGA分析图在75℃处失重4.65％，在175℃处分解。经过K-F法测定，产品的水分含量为4.61％。产品外观为针状，经马尔文激光粒度分析仪测得D50＝833μm，产品纯度99.1％,过程收率92％。
实施例3：
(1)在室温、搅拌作用下，将2.76g兰索拉唑固体加入40ml乙腈和30ml丙酮的混合溶剂中，配制成溶液；(2)向溶液中加入浓度为1mg/l的邻苯二甲酸氢钾1ml，搅拌至澄清；(3)通过活性炭吸附；(4)然后以0.25℃/min的冷却速率将混合液从25℃降温至5℃，恒定温度，搅拌养晶5h，；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)置于10℃真空干燥箱24h，得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.11，6.07，8.34，8.80，9.60，10.02,11.92，12.35，14.93，16.10，16.92，18.14，18.55，19.33，20.87，22.69，24.40，25.54，26.02，27.05，28.85，31.23度处有特征峰。TGA分析图在76℃处失重4.51％，在174℃处分解。经过K-F法测定，产品的水分含量为4.41％。产品外观为针状，经马尔文激光粒度分析仪测得D50＝812μm，产品纯度99.6％,过程收率92.8％。
实施例4：
(1)在室温、搅拌作用下，将1.65g兰索拉唑固体加入60ml乙腈和20ml丙酮的混合溶剂中，配制成溶液；(2)向溶液中加入浓度为0.3mg/l的己二酸0.4ml，搅拌至澄清；(3)通过活性炭吸附；(4)然后以1.0℃/min的冷却速率将混合液从30℃降温至0℃，恒定温度，搅拌养晶8h，；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)置于70℃真空干燥箱24h，得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.13，6.03，8.31，8.81，9.60，10.98,11.90，12.33，14.96，16.05，16.91，18.11，18.60，19.30，20.84，22.64，24.41，25.52，26.02，27.03，28.85，31.18度处有特征峰。TGA分析图在76℃处失重4.41％，在175℃处分解。经过K-F法测定，产品的水分含量为4.35％。产品外观为针状，经马尔文激光粒度分析仪测得D50＝823μm，产品纯度99.4％,过程收率93.5％。
实施例5：
(1)在室温、搅拌作用下，将1.02g兰索拉唑固体加入35ml乙腈和35ml蒸馏水的混合溶剂中，配制成溶液；(2)向溶液中加入浓度为0.1mg/l的乙酰苯胺1.5ml和0.1mg/l的己二酸1.5ml，搅拌至澄清；(3)通过活性炭吸附；(4)然后以0.5℃/min的冷却速率将混合液从30℃降温至5℃，恒定温度，搅拌养晶10h，；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)置于50℃真空干燥箱24h，研磨后得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
产品的X－射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.13，6.12，8.39，8.86，9.64，10.05,11.95，12.33，14.97，16.06，16.98，18.18，18.68，19.36，20.87，22.69，24.48，25.52，26.05，27.09，28.85，31.26度处有特征峰，TGA分析图显示在77℃处失重4.64％，在174℃处分解。经过K-F法测定，产品的水分含量为4.52％。产品外观为针状，经马尔文激光粒度分析仪测得D50＝840μm，产品纯度99.1％,过程收率92.5％。
本发明公开和提出的兰索拉唑一水化合物的晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (10)

1.一种兰索拉唑一水合物的晶体，其特征在于该晶体X-射线粉末衍射图在衍射角2θ＝4.1±0.2，6.1±0.2，8.4±0.2，8.7±0.2，9.5±0.2，10.0±0.2，12.3±0.2，14.9±0.2，16.0±0.2，16.9±0.2，18.0±0.2，18.5±0.2，20.8±0.2，22.7±0.2，24.3±0.2，25.5±0.2，26.0±0.2，26.9±0.2，28.8±0.2，31.2±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的兰索拉唑一水合物的晶体，其特征是含有一个结晶水，分子式为C16H14F3N3O2S·H20。
3.如权利要求1或2所述的兰索拉唑一水合物的晶体，其TGA分析图显示在76℃±2℃处失重，在174℃±2℃处分解。
4.如权利要求1或2所述的兰索拉唑一水合物的晶体的制备方法，其特征是：(1)在室温、搅拌作用下，将兰索拉唑固体加入乙腈-水或乙腈-丙酮的混合溶剂中，配制成0.01～0.04g/ml的溶液；(2)向溶液中加入表面活性剂，搅拌至澄清；(3)活性炭吸附并过滤；(4)然后降温至0～5℃，养晶5～10h；(5)用饱和碳酸钠溶液洗涤，并真空抽滤所得到的悬浮液，得到湿产物；(6)干燥后得到最终兰索拉唑一水合物晶型产品。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(1)中乙腈-蒸馏水或乙腈-丙酮的体积比为3:1～1:1。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(2)中表面活性剂选自乙酰苯胺、己二酸或邻苯二甲酸氢钾中的一种或几种，表面活性剂的浓度为0.1～1.0mg/L。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(2)中表面活性剂的体积为溶液体积的0.5％～2.5％。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(4)中降温速率为0.05～1℃/min。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(4)中养晶时间为5～10h。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述步骤(6)中干燥条件是温度为10～70℃、真空条件下进行24～48h。
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