DE4035455A1 - Enantiomerentrennung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung von chiralen Pyridylme
thylsulfinyl-1H-benzimidazolen in ihre Enantiomeren. Die Enantiomeren werden in
der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
In einer Vielzahl von Patentanmeldungen und Patenten werden Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole
beschrieben, die magensäuresekretionshemmende Eigenschaften
besitzen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung seien hier beispielsweise
die folgenden Patentanmeldungen und Patente erwähnt: EP-B-5 129,
EP-A-1 34 400 (= USP 45 55 518), EP-A-1 27 763 (=USP 45 60 693), EP-B-1 66-287
(=USP 47 58 579), EP-A-1 74 726, EP-A-2 01 575 (=USP 46 86 230), WO89/05 299 und
WO89/11 479. - Es ist weiterhin bekannt, daß diese Pyridylmethylsulfinyl-1H-
benzimidazole ein Chiralitätszentrum besitzen und daß sie daher in ihre Enantiomeren
trennbar sein sollten. Trotz der Vielzahl von Patentanmeldungen auf
dem Gebiet der Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole ist bisher jedoch noch
kein Verfahren beschrieben worden, mit dessen Hilfe die Pyridylmethylsulfinyl-
1H-benzimidazole in die optischen Antipoden getrennt werden könnten. Auch die
Enantiomeren der Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole sind bisher (mangels
eines geeigneten Trennverfahrens) noch nicht isoliert und charakterisiert worden.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe die nachstehend näher bezeichneten
Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole in ihre optischen Antipoden
gespalten werden können.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I,
worin
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy. Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R6 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
oder ihre Salze mit Basen mit konfigurativ einheitlich chiralen Verbindungen der Formel II,
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy. Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R6 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
oder ihre Salze mit Basen mit konfigurativ einheitlich chiralen Verbindungen der Formel II,
Rchi-X (II)
worin Rchi einen konfigurativ einheitlichen, chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe
darstellt, umsetzt, das erhaltene Isomeren- bzw. Diastereomerengemisch
III,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rchi
einen konfigurativ einheitlichen, chiralen Rest darstellt, trennt und aus den
optisch reinen Diastereomeren die konfigurativ einheitlichen, optisch reinen
Verbindungen I durch Solvolyse in stark saurem Medium freisetzt.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste; beispielsweise
seien der Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl-
und insbesondere der Methylrest genannt.
1-4C-Alkoxy steht für geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste; beispielsweise
seien genannt der Butoxy-, i-Butoxy-, sec.-Butoxy-, t-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Ethoxy- und insbesondere der Methoxyrest.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise
der 1,2,2,-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der
Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-,
der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt.
Wenn R2 und R3 gemeinsam ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy
oder Chlortrifluorethylendioxy bedeuten, so sind die Substituenten
R2 oder R3 in Nachbarpositionen am Benzoteil des Benzimidazolringes gebunden.
Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy seien beispielsweise
der 1,1-Difluorethylendioxy- (-O-CF₂-CH₂-O-), der 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy-
(-O-CF₂-CF₂-O-) und insbesondere der Difluormethylendioxy-
(-O-CF₂-O-) und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-O-CF₂-CHF-O-) genannt.
Als Verbindungen der Formel II kommen prizipiell alle chiralen, konfigurativ
einheitlichen Verbindungen in Frage, die mit der Verbindung I oder ihrem Anion
unter Abspaltung der Abgangsgruppe X zu reagieren in der Lage sind und deren
Rest Rchi nach der Diastereomerentrennung glatt und ohne unerwünschte Nebenreaktion
wieder abgespalten werden kann.
Als Abgangsgruppen X kommen insbesondere alle nucleophil ablösbaren Atome oder
Gruppen, wie beispielsweise Halogenatome (J, Br oder insbesondere Cl) oder
durch Veresterung (z. B. mit Sulfonsäuren) aktivierte Hydroxylgruppen
(-O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-CF₃ oder -O-SO₂-C₆H₄-p-CH₂) in Frage.
Als Reste Rchi kommen alle konfigurativ einheitlichen Reste in Frage, die sich
von natürlich vorkommenden oder synthetisch zugänglichen chiralen Verbindungen
ableiten lassen und die solvolytisch unter sauren Bedingungen aus den Verbindungen III
abgespalten werden können. Als Reste Rchi seien insbesondere genannt
- - Glycosylreste, die sich von Glycopyranosen, Glycofuranosen oder Oligosacchariden ableiten und die gewünschtenfalls mit in der Kohlenhydratchemie üblichen Schutzgruppen teilweise oder vollständig geschützt sind, oder
- - chirale, über das Sauerstoffatom verknüpfte Terpenalkoholreste, oder
- - andere chirale, über das Sauerstoffatom verknüpfte Alkoholreste,
die jeweils an dem als Verknüpfungsglied fungierenden Sauerstoffatom eine Carbonylgruppe
oder insbesondere eine Methylengruppe tragen.
Bevorzuge Reste Rchi sind Reste der Formel IV
R′-O-CH₂-(IV)
worin R′ gemeinsam mit dem Sauerstoffatom, woran es gebunden ist, einen Glycosylrest,
einen chiralen Terpenalkoholrest, oder einen sonstigen chiralen Alkoholrest
darstellt.
Als Glycosylreste R′-O- seien beispielsweise die Reste genannt, die sich von
natürlich vorkommenden Mono- oder Disacchariden, wie Arabinose, Fructose, Galactose,
Glucose, Lactose, Mannose, Ribose, Xylose, Maltose, Sorbose oder
N-Acetyl-D-glucosamin herleiten.
Als chirale Terpenalkoholreste R′-O- seien insbesondere solche Reste genannt,
die sich von einem natürlich vorkommenden oder synthetisch leicht zugänglichen
Terpenalkohol herleiten. Als beispielhafte Terpenalkohole seien hierbei genannt:
Isopulegol, Neomenthol, Isomenthol, Menthol, Carveol, Dihydrocarveol,
Terpinen-4-ol, Mirtenol, Citronellol, Isoborneol, Borneol, Isopinocampheol und
insbesondere Fenchol.
Als sonstige chirale Alkoholreste R′-O- seien beispielsweise die Reste genannt,
die sich von folgenden Alkoholen herleiten: Mandelsäureester, Cinchonidin, Cinchonin,
Ephedrin, Serinmethylester, Sitosterol, 3-Hydroxy-2-methyl-propionsäuremethylester
und Milchsäureethylester.
Ein besonders bevorzugter Rest Rchi ist der Fenchyloxymethylrest.
Die Umsetzung der Verbindung I mit der Verbindung II erfolgt auf eine dem Fachmann
vertraute Weise. Zur Erhöhung der Nucleophilie der Verbindungen I ist es
zweckmäßig, diese zu deprotonieren, d. h. von den Salzen der Verbindungen I mit
Basen auszugehen. Als Beispiele für basische Salze seien Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium- oder Guanidiniumsalze erwähnt,
die beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen I mit den entsprechenden
Hydroxiden (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) auf übliche Weise
erhalten werden können.
Die Umsetzung der Verbindungen I mit Verbindungen II wird in inerten, protischen
oder aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche eignen sich beispielsweise
Methanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Acetonitril, Dioxan,
Dimethylformamid und vorzugsweise N-Methylpyrrolidon.
Die Umsetzung wird - in Abhängigkeit von der Reaktivität der Verbindung II -
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, insbesondere bei Temperaturen
zwischen 0°C und 50°C durchgeführt.
Die Trennung des nach der Umsetzung von I mit II erhaltenen Diastereomerengemisches
erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Chromatographie
an geeigneten Säulen oder vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation.
Aufgrund der Prototropie im Benzimidazolteil der Verbindungen I (die 5- und 6-
Positionen einerseits bzw. die 4- und 7-Positionen andererseits sind zueinander
identisch) entstehen bei der Umsetzung mit den Verbindungen II bei entsprechendem
Substitutionsmuster im Benzimidazol Isomerengemische. Zweckmäßigerweise
werden die Isomeren noch vor Trennung der Diastereomeren voneinander getrennt,
beispielsweise durch Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial (z. B.
Kieselgel) und mit geeigneten Elutionsmitteln (z. B. Ethylacetat).
Die Freisetzung der konformativ einheitlichen Verbindungen I aus den optisch
reinen Diastereomeren III erfolgt durch Solvolyse unter stark sauren Bedingungen.
Als für die Solvolyse geeignete Reagenzien seien beispielsweise starke
höherkonzentrierte Säuren (z. B. 60-100%ige Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure,
wasserfreie oder wasserhaltige Tetrafluorborsäure, Methansulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure), bevorzugt ca. 90%ige
Schwefelsäure genannt. Die Freisetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 0° und 40°C. Bei der auf die Freisetzung folgenden Aufarbeitung
wird vorteilhafterweise so verfahren, daß der pH-Wert möglichst rasch erhöht
wird, beispielsweise durch Einbringen der stark sauren Lösung in Pufferlösung
oder bevorzugt in Lauge.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt bzw. sie sind auf eine für den
Fachmann vertraute Weise aus bekannten Verbindungen auf analoge Weise zugänglich.
So können beispielsweise die Verbindungen II, in denen Rchi die Bedeutung
der Formel IV hat und X ein Chloratom darstellt, durch Chlormethylierung entsprechender
Alkohole [z. B. in Analogie zu R. C. Ronald et. al., J. Org. Chem. 45
(1980) 2224] hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die konfigurativ einheitlichen, optisch reinen Verbindungen der Formel I sind
ebenfalls neu und daher auch Gegenstand der Erfindung.
Als beispielhafte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare, optisch
reine Verbindungen der Formel I und als dazugehörige erfindungsgemäße Zwischenprodukte III
seien anhand der Substituentenbedeutungen in den obenstehenden
Formeln I bzw. III die folgenden Verbindungen der nachstehenden Tabelle 1 besonders
erwähnt:
Besonders bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbindungen
sind die Verbindungen
(+)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz
imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
und ihre Salze mit Basen.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Abkürzung
h steht für Stunde(n), Schmp. für Schmelzpunkt.
Zu einer Lösung von 50 g (0,123 Mol) (±)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimeth
oxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol-Na-Salz in 125 ml N-Methylpyrrolidon
tropft man bei einer Temperatur von 25-35°C innerhalb einer Stunde
27,5 g (0,136 Mol) (+)-Fenchyl-chlormethylether zu. Nach 6 h wird mit 500 ml
Wasser verdünnt, der pH-Wert auf 9,0 gestellt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand
wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat). Man isoliert
25,2 g (74%) eines Diastereomerengemisches aus (+)- und (-)-5-Difluormethoxy-
2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1-[(+)-fenchyloxymethyl]-benzimidazol
als blaßgelbes, allmählich kristallisierendes Öl (Rf.-Wert in Ethylacetat
ca. 0,85). Viermalige Umkristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether
liefert die Titelverbindung (9,0 g 71,4%) in Form farbloser Kristalle vom
Schmp. 138-139°C {[α] = +155,2° (c=1, Chloroform)}.
1,0 g (1,8 mMol) (+)-4-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]-
sulfinyl}-1-[(+)-fenchyloxymethyl]-benzimidazol werden portionsweise bei 5-10°C
unter Rühren in 7 ml 90%ige Schwefelsäure eingetragen. Nach vollständiger
Auflösung wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung in 8N Natronlauge eingetropft,
der pH auf 7,5 gestellt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum vollständig eingeengt. Der rote ölige Rückstand wird über
Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol) und anschließend aus
Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 0,3 g (44%) der Titelverbindung als
farbloses Kristallisat vom Schmp. 147-148°C (Zers.) {[α] = +146,0°
(c=0,5, Acetonitril/Methanol 1 : 1)}.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung
von 28 g (0,069 Mol) (±)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl-
methyl]sulfinyl⟩-1H-benzimidazol-Na-Salz mit 16,5 g (0,084 Mol) (-)-Fenchyl
chlormethylether in 75 ml N-Methylpyrrolidon nach Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan/Methanol) 11,0 (58%) eines Diastereomerengemisches aus (+)-
und (-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl}-1-
[(-)-fenchyloxymethyl]-benzimidazol. Mehrmalige Umkristallisation aus Ethylacetat/
Diisopropylether liefert die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle
(4,0 g, 72%) vom Schmp. 138-139°C {[α] = -152,8° (c=1, Chloroform)}.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 1 g (1,8 mMol)
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1-[(-)-
fenchyloxymethyl]-benzimidazol in 7 ml 90%iger Schwefelsäure 0,25 g (36%)
der Titelverbindung vom Schmp. 144-145°C (Zers.) {[α] = -144,4°
(c=0,5, Acetonitril/Methanol 1 : 1)}.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus (±)-5-
Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol-Na-Salz
(60 mMol) in 80 ml N-Methylpyrrolidon nach Chromatographie an Kieselgel
(Ethylacetat) nach mehrmaliger Umkristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether
3,1 g (40%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle vom
Schmp. 161°C (Zers.) {[α] = +103,0° (c=1, Chloroform)}.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 0,51 g
(1 mMol) (+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-
1H-[(+)-fenchyloxymethyl]-benzimidzol in 4 ml 90%iger Schwefelsäure
0,15 g (43%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff {[α] = +165°
(c=0,5, Chloroform)}.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazole
erstmals in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Als besonders
überraschend ist hierbei die Tatsache zu werten, daß die Freisetzung der optisch
reinen Verbindungen aus den Diastereomeren mit Hilfe hochkonzentrierter
Mineralsäuren vorgenommen wird, obwohl bekannt ist, daß es sich bei den
Pyridylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolen um sehr säurelabile Verbindungen handelt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Wirkstoffe in Arzneimitteln
für die Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen eingesetzt. Bezüglich
der Anwendungsweise und Dosierung der Wirkstoffe wird z. B. auf das europäische
Patent 1 66 287 verwiesen.
Claims (6)
1. Konfigurativ einheitliche, optisch reine Verbindungen der Formel I
worin
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy. Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R6 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
und ihre Salze mit Basen.
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy. Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluormethoxy oder gemeinsam mit R3 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Chlordifluormethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy oder gemeinsam mit R2 gewünschtenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy oder Chlortrifluorethylendioxy bedeutet,
R4 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet und
R6 1-4C-Alkoxy, ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet,
und ihre Salze mit Basen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(+)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
und ihren Salze mit Basen.
(+)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
und ihren Salze mit Basen.
3. Verfahren zur Herstellung von konfigurativ einheitlichen, optisch reinen
Vebindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man Racemate von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4,
R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Salze mit
Basen, mit konfigurativ einheitlichen, chiralen Verbindungen der Formel II,
Rchi-X (II)worin Rchi einen konfigurativ einheitlichen, chiralen Rest und X eine Abgangsgruppe
darstellt, umsetzt, das erhaltene Isomeren- bzw. Diastereomerengemisch
III,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und Rchi einen konfigurativ einheitlichen, chiralen Rest darstellt, trennt und
aus den optisch reinen Diastereomeren die konfigurativ einheitlichen, optisch
reinen Verbindungen I durch Solvolyse in stark saurem Medium freisetzt und gewünschtenfalls
anschließend in die Salze mit Basen überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(+)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
oder ihr Salz mit Basen herstellt.
(+)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Difluormethoxy-2-{[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(-)-5-Methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}-1H-benz imidazol,
(+)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol, und
(-)-2-{[(3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl}sulfinyl-1H-benz imidazol,
oder ihr Salz mit Basen herstellt.
5. Zwischenprodukte der Formel III,
worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und Rchi einen konfigurativ einheitlichen, chiralen Rest darstellt.
6. Zwischenprodukte nach Anspruch 5, worin Rchi einen Fenchyloxymethylrest darstellt.
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