BRPI0818286A2 - métodos de tratamento de distúrbios gastrointestinais independente da ingestão de alimento. - Google Patents

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Ronald L. Lee
Majid Vakily
Darcy Mulford
Jing-Tao Wu
Stuart Atkinson
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Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
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Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS INDEPENDENTE DA INGESTÃO DE ALIMENTO A presente invenção está relacionada a um método de tratamento de um distúrbio gastrointestinal através da administração a um paciente que necessite do tratamento de uma composição farmacêutica, onde dita composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente independente da ingestão de alimento.

Description

FL “MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS INDEPENDENTE DA INGESTÃO DE ALIMENTO” Informação de pedido relacionado Esse pedido reivindica prioridade ao pedido U.S. No. 60/998.754 depositado em 12 de outubro de 2007 e para o pedido U.S. No. 12/249.258, depositado em 10 de outubro de 2008, cujos conteúdos estão incorporados na presente invenção como referência. h Campo da invenção ' A presente invenção está relacionada a um método de tratamento de um distúrbio gastrointestinal através da administração a um paciente que necessite do tratamento de uma composição farmacêutica onde a citada composição pode ser administrada ao paciente independente da ingestão de alimento. Especificamente, a composição farmacêutica utiliza- da no citado método compreende no mínimo duas partículas sólidas, contendo cada uma no mínimo um inibidor da bomba de prótons.
Antecedente da invenção O estômago é o órgão da digestão. Apresenta uma forma de saco e está localizado entre o esôfago e os intestinos. Quase todos os animais possuem um estômago.
O estômago humano é uma bolsa muscular, em forma de pêra, localizado de forma cruzada na cavidade abdominal abaixo do diafragma. Pode alterar o tamanho e a forma de acordo com a posição dentro do corpo e da quantidade de alimento ingerido. A parede do estômago apresenta milhões de glândulas gástricas, que juntas secretam 400-800 mL de suco gástrico para cada refeição. Três tipos de células são encontrados nas glândulas gás- tricas. Essas células são células parietais, células “chefe” e células secretoras de muco. Cé- lulas parietais contêm uma enzima conhecida como adenosina trifosfatase H/K*. A enzima adenosina trifosfatase H/K* é também conhecida como “bomba ácida” ou “bomba de pró- tons”. Essa proteína da transmembrana secreta íons H+ (prótons) pelo transporte ativo, utilizando a energia do ATP. A concentração de H+ no suco gástrico pode ser maior do que 0,15 M, produzindo um suco gástrico com um pH menor do que 1.
Os inibidores da bomba de próton (ou “PPIs”) são uma classe de compostos farma- E cêuticos que inibem a secreção do suco gástrico através da inibição da adenosina trifosfata- - 30 seH'/K". É conhecido na área que as bombas de prótons podem existir tanto no estado ati- vo como no latente. Os inibidores da bomba de prótons (PPls) somente podem se ligar às bombas ativas. Os PPls são metabolizados nas células parietais para ativar os metabólitos da sulfenamida que inativam o grupo sulfidrila da bomba de prótons, dessa forma reduzindo a secreção de íons hidrogênio (Langtry e Wilde, “An update of its pharmacological properties — - and clinical efficacy in the management of acid-related disorders”, Drugs, 54(3): 473-500 | (1997).
Os PPIs são frequentemente prescritos para tratamento a curto prazo de úlceras
- 2 O duodenais ativas, úlceras gástricas, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), esofagite erosiva grave, GERD sistemática com pouca resposta, e condições de hipersecreção pato- lógica, tais como síndrome de Zollinger Ellison.
Essas condições são causadas por um de- sequilíbrio entre a produção ácida e de pepsina (fatores agressivos), e produção mucosa de prostaglandina e bicarbonato (fatores de defesa). As condições listadas acima podem surgir em pacientes doentes ou em indivíduos sadios, e podem ser acompanhadas de sangramen- to gastrointestinal significativo. .: O lansoprazol, um PPI, vendido com o nome comercial PREVACIDO, é um benzi- midazol substituído, 2-[[[3-metil-4—(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-—piridil] metil] sulfinil]) benzimidazo!. Olansoprazolé um composto racêmico, contendo um R-enanciômero e um S-enanciômero.
O R-enanciômero do lansoprazol, também conhecido como dexlansoprazol, é também um PPI (ver, WO 2004/035020). Os PPIs são dosados para pacientes que necessitam do tratamento juntamente com a ingestão ou consumo de alimento.
Por exemplo, a etiqueta do PREVACIDO (lanso- —prazol) estabelece que o medicamento “deve ser ingerido antes das refeições” e a etiqueta do NEXIUM (esomeprazol magnésio), também um PPI, estabelece que “deve ser ingerido no mínimo uma hora antes das refeições”. Logo, os pacientes não podem consumir PPIs a menos que seja conveniente para eles, lembrando de ingerir o medicamento com a ingestão de alimentos ou no mínimo uma hora antes das refeições.
Para melhorar a aceitação do paciente, existe uma necessidade na área de composições farmacêuticas contendo PPIs, tais como dexlansoprazol, que podem ser dosadas para pacientes independente da ingestão ou consumo de alimento.
Resumo da invenção Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada a um método de trata- —mentode um distúrbio gastrointestinal em um paciente com necessidade do tratamento.
O método compreende as etapas de: administração a um citado paciente de uma composição farmacêutica que compre- : ende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da bomba de prótons, onde a citada composição farmacêutica é capaz de ser administrada a um paciente independente - 30 daingestãode alimento.
Em outra modalidade, a presente invenção está relacionada a um método de trata- mento de um distúrbio gastrointestinal em um paciente com necessidade do tratamento.
O método compreende as etapas de: administração a um citado paciente de uma composição farmacêutica compreen- —dendouma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) uma primeira partícula sólida, compreendendo um agente ativo e um primeiro revestimento entérico, onde o primeiro revestimento entérico libera o agente ativo das partí-
- 3 - Culas sólidas com um pH de cerca de 5,0 a cerca de 5,5; e (b) uma segunda partícula sólida, compreendendo um agente ativo e um segundo revestimento entérico, onde o citado revestimento libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cerca de 6,2 a cerca de 6,8; e onde a citada composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente inde- pendente da ingestão de alimento. No método acima, a primeira partícula sólida pode ser um grânulo. Adicionalmente, a segunda partícula sólida pode ser um grânulo. De preferência, ambas as partículas são grânulos. De preferência, a composição farmacêutica pode ser um comprimido ou cápsula. O agente ativo na primeira partícula sólida pode ser o dexlansoprazol. O agente ati- vo na segunda partícula sólida pode ser o dexlansoprazol. De preferência, o agente ativo na primeira e na segunda partícula sólida é o dexlansoprazol.
De preferência, o primeiro revestimento entérico apresenta um pH de cerca de 5,5 € compreende uma dispersão de copolímero de ácido metacrílico. De preferência, um segun- do revestimento entérico apresenta um pH de cerca de 6,75 e compreende uma mistura de um copolímero metacrílico tipo B e um copolímero metacrílico tipo A em uma proporção de
31.
Opcionalmente, a primeira partícula sólida compreende uma camada de proteção entre o agente ativo e o primeiro revestimento entérico. Opcionalmente, a segunda partícula sólida compreende uma camada de proteção entre o agente ativo e o segundo revestimento entérico. Se presente, a camada de proteção pode ser feita de um sacarídeo, um amido de sacarídeos ou quaisquer de suas combinações.
No método acima, a primeira partícula sólida compreende cerca de 25% da compo- sição farmacêutica e a segunda partícula sólida compreende cerca de 75% da composição farmacêutica.
As condições gastrointestinais que podem ser tratadas em relação ao método des- crito acima incluem, mas não estão limitadas a azia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, úlcera péptica, úlcera por estres- *º se, úlcera péptica com sangramento, úlcera duodenal, enterite infecciosa, diverticulite, hipe- í: 30 —racidez gástrica, dispepsia, gastroparesia, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo gastroesofágico, doença associada a Heliobacter pylori, síndrome do intestino curto, estados hipersecretórios associados a mastocitose sistêmica ou leucemia basofílica ou hiperistami- nemia ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima.
Em uma segunda modalidade, a presente invenção está relacionada a um método — de tratamento de um distúrbio gastrointestinal em um paciente com necessidade desse tra- tamento. O método compreende as etapas de: administração ao citado paciente de uma cápsula compreendendo uma quantidade
- 4 - terapeuticamente eficaz de: (a) um primeiro grânulo, compreendendo dexlansoprazol e um primeiro revestimen- to entérico, onde o primeiro revestimento entérico libera o dexlansoprazol do grânulo com um pH de cerca de 5,5: e (b) um segundo grânulo, compreendendo dexlansoprazol e um segundo revesti- mento entérico, onde o segundo revestimento entérico libera o dexlansoprazol da partícula . sólida com um pH de cerca de 6,75; : onde o primeiro grânulo compreende cerca de 25% da cápsula e o segundo grânulo compreende cerca de 75% da cápsula; e onde também a citada cápsula pode ser administrada a um paciente independente da ingestão de alimento.
No método citado anteriormente, o primeiro revestimento entérico compreende uma dispersão de copolímero de ácido metacrílico e o segundo revestimento entérico compreen- de uma mistura de um copolímero metacrílico tipo B e um copolímero metacrílico tipo A em uma proporção de 3:1. Além disso, no método acima, o primeiro grânulo pode também com- preender uma camada de proteção entre o dexlansoprazol e o primeiro revestimento entéri- co, e o segundo grânulo pode também compreender uma camada de proteção entre o de- xlansoprazol e o segundo revestimento entérico. A camada de proteção contida em cada um destes grânulos pode ser feita de um sacarídeo, um amido de sacarídeo ou quaisquer com- binações deles.
As condições gastrointestinais que podem ser tratadas em relação ao método aci- ma incluem, mas não estão limitadas a azia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, úlcera péptica, úlcera por estresse, úlcera péptica com sangramento, úlcera duodenal, enterite infecciosa, colite, diverticulite, —hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparesia, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de re- fluxo gastroesofágico, doença associada a Heliobacter pylori, síndrome do intestino curto, estados hipersecretórios associados a mastocitose sistêmica ou leucemia basofílica ou hipe- ã ristaminemia ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima. Breve descrição das fiquras : 30 A figura 1 apresenta a concentração média do TAK-390 MR plasmática em relação ao perfil do tempo para cada um dos regimes A-D conforme descrito no exemplo 2.
A figura 2 demonstra que os resultados do pH intragástrico apresentados no exem- plo 2 sugerem que as alterações na farmacocinética do TAK-390 sob condições de alimen- tação/jejum diferentes não apresentaram um efeito relevante na farmacodinâmica do TAK- 390MR.
Descrição detalhada da invenção Definições
. 5 - Conforme utilizado nesta especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares um, uma e a/o incluem referências plurais a menos que o contexto informe cla- ramente o contrário. Logo, por exemplo, quando “um agente ativo” é citado, pode incluir um único agente ativo assim como dois ou mais agentes ativos diferentes combinados. Na descrição e nas reivindicações da presente invenção, a seguinte terminologia será utilizada de acordo com as definições relacionadas abaixo. É Os termos “agente ativo”, “componente ativo”, e “medicamento” são utilizados inter- : cambialmente na presente invenção para se referir aos compostos de fórmula geral | (abai- xo), um seu sal alcalino, um seu metabólito ou uma sua pró-droga, um dos seus enanciôme- ros simples, e um seu sal alcalino (tal como, por exemplo, sais de Mg?”, Ca?+, Na* ou K”), um seu metabólito ou uma sua pró-droga ou um simples enanciômero dos compostos da fórmula geral |, um sal alcalino de um enanciômero simples de compostos de fórmula |, um metabólito de um enanciômero simples de compostos de fórmula geral | ou uma pró-droga de um enanciômero simples de compostos de fórmula geral |: Hetp—X— O. Fórmula | onde Het é R, Tr R R3 Ne
XX RO “ é R$ Het, é Ré R7 é N qn Ê . À (O e 2 —
NO N L ss Xxé Ruy bx emana Rem AE > Rio
- 6 - * onde N na metade do benzimidazol significa que um dos átomos de carbono no anel substituído por RÊ-Ra opcionalmente pode ser trocado por um átomo de nitrogênio sem quaisquer substituintes; R1, R2 e R; são os iguais ou diferentes e selecionados do hidrogênio, alquila, alcóxi opcionalmente substituído por flúor, alquiltio, alcoxialcóxi, dialquilamino, piperidina, morfoli- : no, halogênio, fenila e fenilalcóxi; Ra, e R; são iguais ou diferentes e selecionados do hidrogênio, alquila e arilalquila; Rg é hidrogênio, halogênio, trifluorometila, alquila ou alcóxi; Re-Ra são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio, alquila, alcóxi, halogê- nio, haloalcóxi, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, oxazolinila, trifluoroalquila, um anel heterocí- Clico que pode ser também substituído, ou grupos adjacentes Rs-R1 formam estruturas cícli- cas que também podem ser substituídas; Rao é hidrogênio; e R1 e Ri são iguais ou diferentes e selecionados de hidrogênio, halogênio ou alqui- la. Exemplos de preferência de acordo com a fórmula | são: CH, He, HA, x Í 7 OCH, at A TS
N o (omeprazol), OCH; ne Na o N. OCH; at VS N Mg?" 3H0 ” - (esomeprazol magnésio), OCH;CF; CH; a do
N x (lansoprazol, incluindo seu R-enanciômero, conhecido como dexlansoprazol),
.” 7 " OCH; OCH, q x CHF, a A TS
N /
H : (pantoprazol), OCH;CH;CH;OCH; " CH; À to N an DD
N É
H (rabeprazol), To N—— CH;CH(CH;), [
N 1 Ox, —A
N / É j OCH, HC, CH o
LIA Aa A 1 N OCH,
H (tenatoprazol), e . H.CO Dx | q = = N.
N A VÁ
H (ilaprazol) O composto de maior preferência de fórmula | é o dexlansoprazol, o R-enanciômero do lansoprazol.
- 8 - Os termos “administrador”, “administrando, “administrado” ou “administração” se re- ferem a qualquer forma de administrar um medicamento a um indivíduo ou paciente. As vias de administração podem ser realizadas através de qualquer meio conhecido pelos versados na técnica. Tais vias incluem, mas não estão limitadas a, oral, bucal, intravenosa, subcutãâ- nea, intramuscular, por inalação e semelhantes. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “biodisponibilidade se refere a ta- É xa, extensão e duração com que um componente ativo ou medicamento entra e permanece : na corrente sanguínea, dessa forma permitindo acesso ao local da ação. Uma maior biodis- ponibilidade pode ser obtida, por exemplo, aumentando o componente ativo ou duração do medicamento da ação. Métodos para determinar a biodisponibilidade dos componentes ati- vos ou medicamentos são bem conhecidos pelos versados na técnica.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “tosse crônica" se refere a uma tosse que permanece por um período de no mínimo uma semana, de preferência duas se- manas e com maior preferência no mínimo três semanas. Métodos de tratamento de tosse crônica incluem PP!s conforme descrito em Chung, Clinc. Exp. Allergy, 35:245-246 (2005).
O termo “forma de dosagem” se refere a qualquer objeto sólido, semi-sólido, ou composição farmacêutica líquida obtida para conter uma quantidade específica pré- determinada (isto é, dose) de um certo componente ativo. Formas de dosagem adequadas podem ser formas de administração de composições farmacêuticas, incluindo as de admi- nistração oral, bucal, retal, tópica ou através da mucosa ou por implantes subcutâneos, ou outros sistemas de administração de drogas implantadas e semelhantes. De preferência, a forma de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção é a sólida; entretanto, pode conter componentes líquidos ou semi-sólidos.
Uma “quantidade eficaz" ou uma quantidade terapeuticamente eficaz” de uma for- made dosagem significa uma quantidade suficiente, mas não tóxica do componente ativo para produzir o efeito desejado. A quantidade do componente ativo que é “eficaz” irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral individual, do componen- te ativo em particular, e semelhantes. Logo, não é sempre possível especificar uma “quanti- : dade eficaz” exata. Entretanto, uma “quantidade eficaz” apropriada em muitos casos indivi- : 30 —duaispode ser determinada pelo especialista na área utilizando experimentação de rotina.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “distúrbio gastrointestinal” se re- fere a qualquer doença ou distúrbio do trato gastrointestinal superior ou inferior de um paci- ente, incluindo, por exemplo, azia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndro- me do intestino irritável, colite ulcerativa, úlcera péptica, úlcera por estresse, úlcera péptica com sangramento, úlcera duodenal, enterite infecciosa, colite, diverticulite, hiperacidez gás- trica, dispepsia, gastroparesia, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo gastroeso- fágico (“GERD”), (isto é, refluxo ácido), incluindo, mas não limitado a GERD sintomática e e. 9 - assintomática, doença associada ao Heliobacter pylori, estados hipersecretórios associados a mastocitose sistêmica ou leucemia basofílica ou hiperistaminemia que são ocasionadas, por exemplo, por neurocirurgia, danos cerebrais, trauma corporal severo ou queimaduras.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “trato gastrointestinal inferior se refere aoíleo, cólon, ceco e reto.
O termo “paciente” se refere a um animal, de preferência um mamífero, incluindo Ê humanos ou não.
Os termos paciente e indivíduo podem ser utilizados intercambialmente na . presente invenção.
O termo “farmaceuticamente aceitável", tal como na receita de um “excipiente far- —maceuticamente aceitável” ou um “aditivo farmaceuticamente aceitável" significa um material que não é biologicamente ativo ou de outra forma indesejável, isto é, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada em um paciente sem causar qualquer efeito biológico indesejável.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “estabilizador” se refere a qual- quer composto ou material químico que minimiza a degradação do componente ativo ou medicamento pelo meio ácido do estômago.
Exemplos de estabilizadores incluem, mas não estão limitados a, sais de alumínio, sais de carbonato ou bicarbonato de alumínio, metais do grupo IA ou grupo IIA (tais como, mas não limitados a, sais de sódio, sais de cálcio, sais de magnésio, etc), sais de carbonato ou bicarbonato do grupo IA ou grupo IA (tais como um sal de carbonato ou bicarbonato de sódio, um sal de carbonato ou bicarbonato de magnésio, um sal de bicarbonato de cálcio), polímeros, alginato de sódio, esteróis, álcool graxo e suas combinações.
Exemplos de polímeros que podem ser utilizados como estabilizadores incluem, mas não são limitados a homopolímeros semi-permeáveis, copolímeros semi-permeáveis, e semelhantes.
De preferência, ésteres de polímeros celulósicos, éteres celulósicos e éteres- ésteres celulósicos.
Os polímeros celulósicos apresentam um nível de substituição (“DS”) de sua unidade de anidroglicose maior do que O até 3, inclusive.
O nível de substituição signifi- ca o número médio de grupos hidroxila presente originalmente na unidade de anidroglicose i que são substituídos por um grupo substituinte ou são convertidos em outro grupo.
A unida- Y 30 de de anidroglicose pode ser parcialmente ou completamente substituída com grupos tais como acila, alcanoila, aroíla, alquila, alcóxi, halogênio, carboalquila, carbamato de ailquila, carbonato de alquila, sulfonato de alquila, sutfamato de alquila, grupos de formação de polí- meros semi-permeáveis, e semelhantes.
Exemplos de polímeros semi-permeáveis incluem um membro selecionado do gru- po que consiste de acilato celulósico, diacilato celulósico, triacilato celulósico, acetato celu- lósico, diacetato celulósico, triacetato celulósico, alcanilatos de mono-, di- e triccelulose, mo- no-, di- e tricalcenilatos, mono-, di-, e tricarolatos, e semelhantes.
Exemplos de polímeros
- 10 - incluem acetato celulósico apresentando um nível de substituição (DS) de 1,8 a 2,3 e um conteúdo de acetila de 32 a 39,9%; diacetato celulósico apresentando um DS de 1 a 2e um conteúdo de acetila de 21 a 35%; triacetato celulósico apresentando um DS de 2a 3 e um conteúdo de acetila de 34 a 44,8% e semelhantes. Mais especificamente, polímeros celuló- —sicosincluem propionato celulósico apresentando um DS de 1,8 e um conteúdo de propioni- la de 38,5%; propionato celulósico apresentando um conteúdo de acetila de 1,5 a 7% e um ' conteúdo de propionila de 39 a 42%; propionato de acetato celulósico apresentando um con- BR teúdo de 2,5 a 3%, um conteúdo médio de propionila de 39,2 a 45%, e um conteúdo de ace- tila de 13 a 15%, e um conteúdo de butirila de 34 a 39%; butirato de acetato celulósico apre- — sentando um conteúdo de acetila de 2 a 29%, um conteúdo de butírila de 17 a 53%, e um conteúdo de hidroxila de 0,5 a 4,7%; triacilatos celulósicos apresentando um DS de 2,6 a 3, tal como trivalerato celulósico, trilamato celulósico, tripalmitato celulósico, trioctanoato celu- lósico e tripropionato celulósico; diésteres celulósicos apresentando um DS de 2,2 a 2,6, tal como disuccinato celulósico, dipalmitato celulósico, dioctanoato celulósico, dicaprilato celu- lósicoe semelhantes; e ésteres celulósicos misturados, tais como valerato de acetato celu- lósico, succinato de acetato celulósico, succinato de propionato celulósico, octanoato de acetato celulósico, palmitato de valerato celulósico, heptonato de acetato celulósico, e se- melhantes. Os polímeros semi-permeáveis são conhecidos na Patente U.S. No. 4.077.407 e podem se sintetizados através de procedimentos descritos em Encyclopedia of Polymer Sci- ence and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY.
Polímeros semi-permeáveis compreendem dimetil acetato de acetaldeído celulósi- co, etil carbamato de acetato celulósico, metil carbamato de acetato celulósico, dimetilami- noacetato celulósico, poliamida semi-permeável, poliuretanos semi-permeáveis; poliestire- nos sulfonados semi-permeáveis, polímeros semi-permeáveis ligados seletivamente de for- ma cruzada formados pela co-precipitação de um ânion e um cátion, conforme descrito na Patente U.S. Nos. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 e 3.546.142, polímeros semi- permeáveis, conforme descrito por Loeb, et al. na Patente U.S. No. 3.133.132, derivados de ' poliestireno semi-permeáveis, poli (estirenosulfonato de sódio) semi-permeável, poli (cloreto . 30 de vinilbenziltrimetit amônio) semi-permeável; e polímeros semi-permeáveis que exibem uma permeabilidade fluida de 10º a 10? (cc. Milem hr.atm), expressa como atmosfera das diferenças da pressão osmótica ou hidrostática através de um parede semi-permeável. Os polímeros conhecidos pelos versados na técnica são descritos na Patente U.S. Nos.
3.845.770, 3.916.899 e 4.160.020; e em Handbook of Common Polymers, Scott e Roff (1971) CRC Press, Cleveland, Ohio.
Exemplos de esteróis que podem ser utilizados como estabilizadores incluem, mas não estão limitados a fitoesteróis (tais como ergoesteróis, stigmasterol, sitosterol, brassicas-
” 11 - terol e campesterol), zooesteróis (tais como colestero! e lanostero!), ou suas combinações.
Os álcoois graxos que podem ser utilizados como estabilizadores podem ser linea- res, saturados ou primários insaturados apresentando 10-30 átomos de carbono. Exemplos de álcoois graxos que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a álcool! cetíli- co, álcool miristílico ou álcool estearílico. Os termos “tratando” ou “tratamento” se refere a uma redução na gravidade e/ou À frequência dos sintomas, eliminação de sintomas e/ou causa principal, prevenção da ocor- : rência de sintomas e/ou sua causa principal e melhora ou recuperação do dano. Logo, por exemplo, “tratar” um paciente envolve a prevenção de um distúrbio particular ou evento fisio- lógico adverso em um indivíduo suscetível assim como tratamento de um indivíduo clinica- mente sintomático pela inibição ou provocando a regressão de um distúrbio ou doença.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “úlceras” se refere a lesões no trato gastrointestinal superior caracterizadas por perda de tecido. Tais úlceras incluem, mas não estão limitadas a, úlceras gástricas, úlceras duodenais e gastrite.
Conforme utilizado na presente invenção, o termo “trato gastrointestinal superior” se refere ao esôfago, estômago, duodeno e jejuno.
O pH em jejum do estômago varia entre 2 a 6 (um pH menor do que 7 é considera- do como sendo um pH ácido). O pH do intestino delgado é mais alcalino do que o pH do estômago e aumenta do duodeno para o íleo. O componente ativo da presente invenção, assim como outros PPIs conhecidos na área, é lábil ácido. É rapidamente degradado em pH ácido para um composto inativo. Quando um comprimido ou cápsula é dissolvido no estô- mago, esse comprimido ou cápsula é gradualmente misturado com o conteúdo gástrico do estômago. Após a transferência do estômago para o duodeno, o conteúdo gástrico é neutra- lizado lentamente pelo bicarbonato presente no duodeno. Logo, o pH aumenta a medida que —oconteúdo gástrico passa através do intestino delgado.
A localização exata da absorção do medicamento, se no estômago, intestino delga- do ou através do trato gastrointestinal é incerta. Os inventores da presente invenção desco- briram que o componente ativo exibe uma absorção local específica na parte superior do e intestino delgado (ver exemplo 4). Especificamente, a absorção do componente ativo é sig- . 30 — nificativamente maior na parte superior do intestino delgado, na área do duodeno, na área do jejuno superior ou em uma combinação de áreas do duodeno e jejuno superior, onde o pH é mais ácido.
Descrição da presente invenção É conhecido na área que os inibidores da bomba de prótons (PPIs), tal como lanso- —prazol, omeprazol. Etc., são administrados oralmente em pacientes juntamente com a inges- tão de alimento (tal como, por exemplo, no momento da ingestão do alimento, no café da manhã). A bula do PREVACIDO (lansoprazol) estabelece que “deve ser ingerido antes das
. 12 - refeições”. Como outro exemplo, a bula do NEXIUM (esomeprazol com magnésio) estabele- ce que “deve ser ingerido no mínimo uma hora antes das refeições”. Entretanto, a adminis- tração de tais PPIs juntamente com a ingestão do alimento reduz a exposição sistêmica do PPI.
Os inventores descobriram um método de tratamento de um paciente com uma compo- — siçãofarmacêutica que contém no mínimo um PPI, onde a composição pode ser administra- da ao paciente independentemente da ingestão ou consumo de alimento.
Os inventores : também descobriram que a administração das composições farmacêuticas da presente in- ã venção ao paciente que necessite do tratamento oferece benefícios inesperados e surpre- endentes.
Significativamente, sabe-se na área que a administração de PPI's, tais como — PREVACIDO, com um alimento com alto nível de gordura ocasiona uma redução de apro- ximadamente 50 a 70% nos valores de Cras, € AUC,, respectivamente.
Isso é uma redução substancial na exposição sistêmica do PP! após administração de alimento com alto nível de gordura.
Da mesma forma, foi demonstrado que a administração do NEXIUMO dentro de 15 minutos da ingestão de alimento com alto nível de gordura apresentou um efeito negativo em sua absorção e biodisponibilidade (tanto Cr... como AUC.) (ver, Sostek MB et al.
BR J Clin Pharmacol.; 64:386-390 (2007)). Entretanto, os inventores descobriram que a adminis- tração das composições farmacêuticas da presente invenção juntamente com alimento com um alto nível de gordura leva a um aumento na exposição sistêmica do PPI após a adminis- tração de tal alimento.
Por exemplo, como foi descrito na presente invenção, foi descoberto que a administração oral de uma dose de 90 mg de dexlansoprazol com um alimento com alto nível de gordura resultou em um aumento de aproximadamente 37% nos valores de Cmax. € AUC,, respectivamente.
Os métodos da presente invenção envolvem a administração a um paciente que necessite do tratamento de uma composição farmacêutica independente da ingestão ou — consumo de alimento.
A composição farmacêutica utilizada nos métodos da presente inven- ção contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de no mínimo dois tipos diferentes de partículas sólidas com no mínimo um agente ativo.
De preferência, as partículas sólidas são . um ou mais grânulos.
Embora a composição farmacêutica possa conter qualquer número de tipos diferentes de partículas sólidas, é de preferência que a composição farmacêutica apre- * 30 — sente no mínimo dois tipos diferentes de partículas sólidas.
As partículas que compreendem a composição farmacêutica podem conter um simples componente ativo ou podem compre- ender uma mistura de um ou mais componentes ativos.
Além disso, cada partícula diferente pode conter um componente ativo diferente.
Entretanto, é de preferência que no mínimo uma partícula apresente o dexlansoprazol como o componente ativo.
É de preferência que cada uma das partículas contidas na composição farmacêutica apresente o mesmo compo- nente ativo, o dexlansoprazol.
Conforme mencionado anteriormente, a composição farma- cêutica contém no mínimo duas partículas sólidas.
- Em um aspecto, as primeiras partículas sólidas compreendem um agente ativo e um revestimento entérico. Em outro aspecto, as segundas partículas sólidas compreendem um agente ativo e um revestimento entérico. Ainda em outro aspecto, as primeiras partículas sólidas compreendem um agente ativo e um primeiro revestimento entérico, e as segundas partículas sólidas compreendem um agente ativo (que pode ser o mesmo ou diferente do agente ativo da primeira partícula sólida, mas de preferência, o mesmo agente ativo) e um É segundo revestimento entérico.
e A primeira partícula sólida contém um núcleo com o agente ativo e opcionalmente, um ou mais estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis (tais como, mas não limitados a, carbonato magnésio), um ou mais polímeros farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais |i- gantes farmaceuticamente aceitáveis (tais como hidroxilpropilcelulose), um ou mais desinte- grantes farmaceuticamente aceitáveis (tais como, mas não limitados a, carboximetil de sódio celulósico, carboximetil de cálcio celulósico, carboximetil de sódio cruzado celulósico (Ac-Di- Sol, produzido pela FMC International Co. Ltd.), polivinil pirrolidona e hidroxipropil celulósico pouco substituído ou quaisquer suas combinações), um ou mais excipientes e quaisquer suas combinações. O núcleo pode ser produzido utilizando técnicas de rotina conhecidas na área, tais como, mas não limitadas a sangramento direto, granulação seca (compactação por rolamento), granulação úmida (alta granulação por cisalhamento), fresagem ou penei- ramento, secagem (se a granulação úmida for utilizada), extrusão/esferonização, formação de bolas ou compressão, e, opcionalmente, revestimento. De forma alternada, o núcleo pode ser formado pulverizando o agente ativo em um veículo inativo (ou inerte) ou esfera utilizando técnicas de rotina conhecidas na área. Ligantes podem ser utilizados na pulveri- zação do agente ativo para inativar o veículo. Veículos inativos ou esfera no qual! os agentes ativos podem ser pulverizados são bem conhecidos na área. Especificamente, exemplos de tais esferas que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a uma esfera de Sacarose, uma sacarose e esfera de amido (tal como, NON-PARIEL-101, NON-PARIEL-105 produzido pela Freund Industrial Co., Ltd.) ou um produto esfericamente granulado de uma & esfera de celulose cristalina ou uma celulose cristalina e lactose. Uma camada do agente ativo é formada quando o agente ativo é pulverizado no veículo inativo ou esfera.
. 30 A partícula sólida pode conter também uma camada intermediária ou de proteção entre o núcleo e o revestimento entérico. O objetivo da camada de proteção é evitar o conta- to direto do agente ativo (ou camada de agente ativo) com o revestimento entérico. A cama- da de proteção é formada sobre e ao redor do núcleo utilizando técnicas de rotina conheci- das na área. Por exemplo, os componentes da camada intermediária podem ser diluídos — com água purificada e semelhantes, e a mistura pulverizada na forma líquida para revestir o núcleo contendo o agente ativo. No momento que a camada de proteção está sendo aplica- da, um agente de ligação (também conhecido como um ligante), tal como hidroxipropilcelu-
. 14 - lose, pode opcionalmente ser utilizado (alternadamente, o hidroxipropilcelulose pode ser incluído no núcleo como um ligante).
A camada de proteção pode ser feita de sacarídeos, tais como sacarose (açúcar branco purificado (os pulverizados (açúcar em pó) e os não pulverizados), e semelhantes), amido, tal como amido de milho, lactose, mel e álcool de açúcar (tal como D-manitol, eritritol e semelhantes) compostos apropriadamente com materiais de base polimérica, tais como ' hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose pouco substituídos (por í exemplo, TC-5 e semelhantes), polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, metilcelulose e hidro- xietil metilcelulose, conforme descrito em WO 2004/035020, cujo conteúdo está incorporado na presente invenção como referência. Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis (tais como, mas não limitados a, um ou mais formadores de filme (tal como hipromelose 2910), um ou mais deslizantes (tais como talco), um ou mais agentes mascarantes, um ou mais pigmentos (tais como dióxido de titânio), um ou mais anti-aderentes (tais como talco), um ou mais agentes anti-estáticos (tais como, óxido de titânio, talco e semelhantes) ou quaisquer combinações podem também serem adicionadas à camada de proteção, se ne- cessário. A camada de proteção é aplicada na quantidade de cerca de 0,02 partes em peso a cerca de 1,5 partes em peso, com base em 1 parte em peso das partículas sólidas que contêm o agente ativo, e de preferência, cerca de 0,05 partes em peso a cerca de 1 parte em peso.
Conforme mencionado acima, o primeiro grânulo contém um primeiro revestimento entérico. O primeiro revestimento entérico envolve o núcleo e libera o agente ativo da partí- cula sólida, com um pH de cerca de 5,0 a cerca de 5,5. De preferência, o primeiro revesti- mento entérico libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cerca de 5,5. O pri- meiro revestimento entérico que libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cer- cade5,0acercade5,5nos segmentos proximais e distais do intestino delgado.
O primeiro revestimento entérico é revestido e envolve o núcleo (podendo ou não - conter uma camada de proteção). Qualquer revestimento entérico que resultará na liberação do agente ativo com um pH de cerca de 5,0 a cerca de 5,5 pode ser utilizado na composição É farmacêutica. Um exemplo de um primeiro revestimento entérico é uma dispersão de copo- S 30 —límero de ácido metacrílico, tal como EUDRAGITEO L30 D-55 (Evonik Industries, Alemanha) e EUDRAGITGO 100-55. Outros exemplos de materiais que podem ser utilizados para o pri- meiro revestimento entérico incluem, mas não estão limitados a, ftalato de hipromelose (HP- 50 ou HP-50), ftalato de polivinil acetato, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de hipromelose.
Conforme também mencionado anteriormente, a composição farmacêutica contém no mínimo uma segunda partícula sólida. Os componentes da segunda partícula sólida são idênticos aos componentes descritos acima para a primeira partícula sólida (denominada,
' 15 kb: em termos do núcleo, camada de proteção, etc.). A diferença entre a primeira partícula sóli- da e a segunda partícula sólida é o revestimento entérico, especificamente, o segundo re- vestimento entérico.
O segundo revestimento entérico envolve o núcleo e libera o agente ativo da partícula sólida, com um pH de cerca de 6,2 a cerca de 6,8. De preferência, o se- —gundorevestimento entérico libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cerca de 6,75. O segundo revestimento entérico libera o agente ativo da partícula sólida com um pH í de 6,2 a cerca de 6,8, no maior segmento distal do intestino delgado.
Y O segundo revestimento entérico é revestido e envolve o núcleo (podendo conter ou não uma camada de proteção). Qualquer revestimento entérico que resultará na libera- —çãodo agente ativo com um pH de cerca de 6,2 a cerca de 6,8 pode ser utilizado na compo- sição farmacêutica.
Um exemplo de um segundo polímero entérico de um copolimero me- tacrílico tipo B e um copolímero metacrílico tipo A.
O copolímero metacrílico tipo B e o copo- límero metacrílico tipo A estão em uma proporção de 4:1 a 1:4, de preferência em uma pro- porção de 3:1. Um exemplo de um copolímero metacrílico tipo B é o EUDRAGITO S-100 e um copolímero metacrílico tipo A é o EUDRAGITO 1-100. Outro material que pode opcio- nalmente ser utilizado com um segundo revestimento entérico é o succinato de acetato de hipromelose ou uma mistura de graus diferentes de succinato de acetato de hipromelose com vários níveis de substituição, tais como os fornecidos na tabela A, abaixo.
Tabela A* Grau Solubilidade do pH em solução A femea : . 20 * Os polímeros listados na tabela A estão disponíveis como agentes de revestimen- H to entéricos Shin-Etsu AQOAT da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japão. ** F corresponde a um pó fino (tamanho médio da partícula é de cerca de 5 um). Mais especificamente, o grau HF pode ser utilizado para obter um pH de liberação, com um valor inicial de 6,8. Além disso, os graus HF ou HG e os graus MF ou MG podem ser misturados em uma proporção de 1:3 para obter um pH de liberação do agente ativo com pH inicial de cerca de 6,2. A liberação do agente ativo com um pH de cerca de 6,5 pode ser obtido utilizando uma proporção de 5:3 de HF para MF.
A liberação do agente ativo com um pH de cerca de 6,75 pode ser obtida utilizando uma proporção de 15:1 de HF para MF.
À liberação do agente ativo, com um pH de 6,4, pode ser obtido utilizando uma proporção de
- 1:1 de HF para MF.
Um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis (tais como, mas não limita- dos a, um ou mais agentes mascarantes (tais como, óxido de titânio e semelhantes), um ou mais anti-aderentes (tais como talco), um ou mais deslizantes (tais como taico), um ou mais agentes anti-estáticos (tais como, óxido de titânio, talco e semelhantes), um ou mais pig- mentos (tais como dióxido de titânio), um ou mais plastificantes (tais como polietilenoglicol, citrato de trietila, etc), ou um ou mais surfactantes (tais como Polissorbato 80), ou quaisquer : suas combinações podem também serem adicionadas ao primeiro revestimento entérico, ao segundo revestimento entérico ou ambos, se necessário. Exemplos adicionais de plastifican- tese surfactantes que podem ser utilizados são descritos em WO 2004/035020, cujo conte- údo está incorporado na presente invenção como referência.
A quantidade do primeiro e do segundo revestimento entérico utilizada na primeira e segunda partículas sólidas é de cerca de 10% em peso a cerca de 70% em peso baseado na quantidade total de cada partícula sólida antes da aplicação do revestimento, de prefe- rência cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso, e com maior preferência de cerca de 15% em peso a cerca de 30% em peso.
As primeiras partículas sólidas estão presentes na composição em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica, de preferência cer- ca de 25% em peso. As segundas partículas sólidas estão presentes na composição farma- —cêuticaem uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 85% em peso da composição far- macêutica, de preferência cerca de 5% em peso. Logo, a proporção de preferência das pri- meiras partículas em relação às segundas partículas sólidas contidas na composição farma- cêutica é de 3:1.
Conforme mencionado acima, os inventores descobriram que a administração das composições farmacêuticas da presente invenção com um alimento altamente gorduroso proporciona um aumento na exposição sistêmica do agente ativo após a administração de tal alimento. Embora não esteja vinculada a qualquer teoria, acredita-se que a descoberta desse aumento na exposição sistêmica seja o resultado das segundas partículas sólidas e ' sua interação específica com o alimento.
. 30 Os métodos da presente invenção são particularmente desejáveis para uso no tra- tamento de distúrbios gastrointestinais, particularmente, mas não limitados a GERD sinto- mático, dispepsia e refluxo. Além disso, os métodos da presente invenção podem ser utili- zados para tratar um paciente que apresente tosse crônica.
Muitos tipos de formas de dosagem de liberação contínua de drogas são conheci- —dosnaárea. Por exemplo, a liberação controlada ou estendida, e formas de dosagem com liberação pulsátil são conhecidas. Qualquer tipo de forma de liberação de drogas contínua pode ser utilizado na presente invenção, incluindo sistema matricial, bombas osmóticas e
. 17 - sistemas controlado de membranas (também conhecido como sistemas reservatórios). Cada um desses sistemas é descrito detalhadamente a seguir. Uma discussão detalhada de tais formas de dosagem pode também ser encontrada em: (i) Handbook of pharmaceutical con- troiled release technology, ed. D.L. Wise, Marcel Dekker, inc. New York, New York (2000), e (ii) Treatise on controlled druga delivery, fundamentais, optimization and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York (1992). . Sistemas matriciais são bem conhecidos na área. Em um sistema matricial, a droga ' é dispersa homogeneamente em uma matriz polimérica e opcionalmente, em excipientes convencionais. Essa mistura é geralmente condensada sob pressão para produzir um com- —primido. A droga é liberada desse comprimido por difusão ou erosão. Sistemas matriciais geralmente empregam um polímero aceitável farmaceuticamente, tal como um polímero hidrofílico solúvel na água, ou um polímero hidrofóbico insolúvel na água (incluindo ceras). Um versado na técnica deve ser capaz de determinar o tipo de polímero farmaceuticamente aceitável para ser utilizado usando técnicas de rotina conhecidas na área.
As composições farmacêuticas da presente invenção também incluem geralmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Como é bem conhecido na área, os excipientes farmacêuticos são rotineiramente incorporados nas formas de dosagem sólidas. Isso geral- mente é feito para facilitar o processo de produção assim como para melhorar o desempe- nho da composição farmacêutica. Excipientes comuns incluem, mas não estão limitados a, diluentes ou agentes de carga, lubrificantes, ligantes etc.
Diluentes, ou preenchedores, podem ser adicionados, por exemplo, para aumentar a massa de uma dose individual para um tamanho adequado para a compressão de com- primidos. Diluentes adequados incluem, mas não estão limitados a, açúcar em pó, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, lactose, manitol, caolin, cloreto de sódio, —amidoseco, xilitol e sorbitol.
Lubrificantes podem ser incorporados em uma composição farmacêutica por vários - motivos. Eles reduzem a fricção entre a granulação e a parede da matriz durante a com- . pressão e ejeção. Isso evita, por exemplo, que um granulado se fixe na matriz dos compri- h midos e facilite sua liberação. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, mas não estão . 30 limitados a talco, ácido esteárico, óleo vegetal, estearato de cálcio, estearato de zinco, este- arato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, fumarato de estearila sólido, gel de sílica, be- enato de glicerila e suas misturas, e outras substâncias com propriedades lubrificantes. Deslizantes também podem ser incorporados em uma composição farmacêutica, geralmente com o objetivo de melhorar as características do fluxo da granulação. Exemplos de deslizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, talco, dióxido de silicone, e amido de milho.
Ligantes também podem ser incorporados na composição farmacêutica da presente
- 18 - invenção.
Ligantes são geralmente utilizados se a produção da forma de dosagem utiliza uma etapa de granulação.
Exemplos de ligantes adequados incluem povidona (tal como polivinilpirrolidona), açúcares (tais como sacarose), goma de xantana, gomas de celulose, tais como carboximetilcelulose, metil celulose, hipromelose, celulose microcristalina, hidroxi- celulose, hidroxipropilcelulose, gelatina de malodextrina, amido pré-gelatinizado e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis com propriedades coesivas.
Outros excipientes que podem ser incorporados na composição farmacêutica inclu- em aceleradores da absorção, absorventes, agentes efervescentes, emulsificantes, agentes desintegrantes, umectantes, conservantes, retardadores da solução, agentes de aumento da solubilidade, tampões, surfactantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes umidifican- tes ou quaisquer outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, comumente utilizados na indústria farmacêutica.
Exemplos de “aceleradores da absorção” que podem ser utilizados na presente in- venção incluem, mas não estão limitados a, compostos de amônio quaternário.
Exemplos de “absorventes” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limi- tados a, caolin e bentonita.
Exemplos de “agentes efervescentes” que podem ser utilizados na presente invenção são ligantes efervescentes, tais como, mas não limitados a, um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato.
Tais ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, e ácidos —algínicos e anidros e sais ácidos.
Carbonatos e bicarbonatos adequados incluem, mas não estão limitados a carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbo- nato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina sódica, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina.
Exemplos de “emulsificantes” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a álcool! etílico, álcool isopropílico, carbonato etílico, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetitformamida; óleos, tais como, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, " óleo de semente de milho, óleo de oliva, óleo de mamona, e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitan, ou misturas destas 7 substâncias, e semelhantes.
Exemplos de “agentes desintegrantes” que podem ser utiliza- : 30 dosna presente invenção incluem, mas não estão limitados a polivinil pirrolidona levemente ligado de forma cruzada, amido de milho, amido de batata, amido de maisena e amidos mo- dificados, ágar-ágar, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, ácidos algínicos, croscarme- lose sódica, crospovidona, glicolato de amido de sódio e suas misturas.
Exemplos de “umec- tantes” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a — glicerol.
Exemplos de “conservantes” que podem ser utilizados na presente invenção inclu- em, mas não estão limitados a, sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido paraidroxibenzóico, tal como butilparabeno,
. 19 - álcoois, tais como álcool benzílico ou etílico, compostos fenólicos, tais como compostos fe- nólicos ou quaternários, tais como cloreto de benzalcônio. Exemplos de “retardadores de solução” que podem ser utilizados incluídos na presente invenção incluem, mas não estão limitados à parafina. Exemplos de “agentes para melhorar a solubilidade” que podem ser utilizadosna presente invenção incluem, mas não estão limitados a, co-solventes, tais como etanol ou propileno glicol, surfactantes e substâncias poliméricas, tais como polissorbatos, É polialquileno glicóis, poloxâmeros ou polivinilpirrolidona, e ácidos graxos oleosos, e seus : mono-ésteres ou diglicerílicos, tais como ácido linoléico ou monolaurato de glicerila. Exem- plos de “tampões” adequados que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a fosfato, acetato, citrato, succinato e tampões de histidina. O termo “surfactante” é utilizado em seu sentido convencional nessa invenção. Qualquer surfactante é adequado, anfotérico, não-iônico, catiônico ou aniônico. Exemplos de surfactantes ade- quados incluem, mas não estão limitados a lauril sulfato de sódio, monolaurato de monoole- ato, monopalmitato, monstearato ou qualquer éster de polioxietileno sorbitano, dioctilsulfo- —succinato sódico (DOSS), lecitina, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de polioxietileno ricino, glicérides de ácido de polioxietileno graxo, ésteres de ácido de polio- xietileno sorbitano raxo (por exemplo, Tween& disponível comercialmente, tal como Twe- en208 e Tween 808 (ICI Speciality Chemicals)), polietileno glicóis (por exemplo, Cardbo- waxs 35500 e 9348 (Union Carbide), poloxâmeros (por exemplo, Pluronic F6788 e F10806, que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); derivados de óleo de mamona de polioxietileno ou suas misturas. Exemplos de “agentes de suspensão” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a carboximetil- celulose, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulose e polietileno glicóis. Exemplos de “adoçantes” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limita- dosa qualquer adoçante natural ou artificial, tal como, mas não limitado à sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e acesulfame. Exemplos de adoçantes são Magnas- f weet8, sabor de goma de mascar, sabores de frutas e semelhantes. Exemplos de “agentes . umidificantes” que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limi- À tados a lauril sulfato de amônia e lauril sulfato de sódio.
. 30 A quantidade de excipientes utilizados na composição farmacêutica corresponderá à tipicamente utilizada em um sistema matricial. A quantidade total de excipientes, preen- chedores e semelhantes geralmente irá variar de cerca de 10% a cerca de 80% em peso da composição farmacêutica.
As formas de dosagem matricial das composições farmacêuticas são geralmente preparadas utilizando técnicas padronizadas bem conhecidas na área. Geralmente, são preparadas através da mistura seca do polímero, do preenchedor, da droga e de outros ex- cipientes, seguido pela granulação da mistura utilizando um álcool até a obtenção da granu-
f 20 " lação adequada. A granulação é realizada através de métodos conhecidos na área. Os grâ- nulos úmidos são secos e um secador de leito fluido, peneirados e triturados para o tama- nho apropriado. Agentes lubrificantes são misturados com a granulação seca para obter composição farmacêutica final. Em um sistema de bomba osmótica, um núcleo do comprimido é envolvido por uma membrana semi-permeável que apresenta no mínimo um orifício. A membrana semi- Ô permeável é permeável à água, mas impermeável à droga. Quando o sistema é exposto aos . fluidos corporais, a água penetra através da membrana semi-permeável para o núcleo do comprimido contendo os excipientes osmóticos e a droga ativa. A pressão osmótica aumen- tadentroda composição farmacêutica e a droga é liberada através do orifício em uma tenta- tiva de igualar a pressão, Em bombas mais complexas, o núcleo do comprimido contém muitos compartimen- tos internos. Por exemplo, o primeiro compartimento pode conter a droga e o segundo pode conter um polímero que em contato com o fluido. Após a ingestão, esse polímero se estende para a droga presente no compartimento com uma proporção pré-determinada e força a droga da composição farmacêutica nesta proporção. Tais composições farmacêuticas são geralmente utilizadas quando um perfil de liberação de ordem zero é desejado.
Bombas osmóticas são bem conhecidas na área e foram descritas na literatura. As patentes U.S. Nos. 4.088.864, 4.200.098 e 5.573.776, cujos conteúdos são incorporados como referência, descrevem bombas osmóticas e métodos de sua produção. As bombas osmóticas contendo compostos, tais como omeprazol, foram descritas na Patente U.S. No.
5.178.867, cujo conteúdo foi incorporado na presente invenção como referência.
Como uma norma geral, as bombas osmóticas são geralmente formadas pela con- densação de um comprimido de uma droga osmoticamente ativa (ou uma droga osmotica- —mente inativa combinada com um agente osmoticamente ativo ou osmagen), então reves- tindo o comprimido com uma membrana semi-permeável que é permeável a um fluido com . base aquosa exterior, mas impermeável à passagem da droga e/ou osmagen. Um ou mais E orifícios de liberação podem ser perfurados através da parede da membrana semi- f permeável. Alternadamente, o(s) orifício(s) através da parede pode(m) ser formados in situ " 30 pela incorporação de materiais de formação de poros lixiviáveis na parede. Na operação, o fluido com base aquosa exterior é absorvido através da parede da membrana semi- permeável e coloca em contato a droga e/ou o sal para formar um solução ou suspensão da droga. A solução ou suspensão da droga é então bombeada através do orifício a medida que o fluido fresco é absorvido através da membrana semi-permeável. = á. Conforme mencionado anteriormente, as bombas osmóticas podem conter múlti- plos compartimentos. O primeiro compartimento pode conter a droga conforme descrito aci- ma, e o segundo compartimento pode conter um membro dilatável que consiste de uma ca-
. 21 fa mada de um polímero hidrofílico dilatável, que opera para diminuir o volume ocupado pela droga, dessa forma liberando a droga do dispositivo com uma proporção controlada durante um maior período de tempo.
Alternadamente, os compartimentos podem conter doses sepa- radas da droga.
Materiais típicos para a membrana semi-permeável incluem polímeros semi- permeáveis conhecidos na área como osmose e membranas de osmose reversa, tal como Á acilato de celulose, diacialato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diace- : tato de celulose, triacetato de celulose, acetato de ágar, triacetato de amilose, beta acetato de glucano, dimetil acetato de acetaldeído, carbamato de etil acetato de celulose, poliami- das, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato de acetato de celulose, metil carbamato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, dimetil aminoacetato de acetato celulose, etil carbamato de acetato de celulose, cloroacetato de acetato de celulose, dipalmi- tato de celulose, dioctanoato de celulose, dicaprilato de celulose, dipentanlato de celulose, valerato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, succinato de proprianato de celulose, metil celulose, sulfonato de acetato de p-tolueno celulose, butirato de acetato de celulose, polímeros semi-permeáveis seletivamente ligados de forma cruzada, formados pela co-precipitação de um poliânion e um policátion, conforme descrito nas Patentes U.S.
Nos. 3.173.876; 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 e 3.546.142, polímeros semi-permeáveis conforme descrito por Loeb e Sourirajan na Patente U.S.
No. 3.133.132, derivados de poli- estireno ligados de forma cruzada, poli (sulfonato de estireno sódico) ligado de forma cruza- da, poli (cloreto de vinilbenziltrimetil amônio), acetato de celulose apresentando um nível de substituição até 1 e um conteúdo de acetila de até 50%, diacetato de celulose apresentando um nível de substituição de 1 a 2 e um conteúdo de acetila de 21 a 35%, triacetato de celu- lose apresentando um nível de substituição de 2a 3 e um conteúdo de acetila de 35 a 44,8%, conforme descrito na Patente U.S.
No. 4.160.020. O agente osmótico presente na bomba, que pode ser utilizado quando a droga não - é suficientemente e osmoticamente ativa, são compostos osmoticamente eficazes, solúveis no fluido que entra na bomba, e exibe um gradiente de pressão osmótica através da parede Fr semi-permeável contra o fluido exterior.
Osmoagentes osmoticamente eficazes úteis para o EF 30 presente objetivo incluem sulfato de magnésio, sulfato de cálcio, cloreto de magnésio, clore- to de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, d-manitol, uréia, sorbitol, inositol, rafinose, sa- carose, glicose, polímeros hidrofílicos, tais como polímeros de celulose, suas misturas e semelhantes.
O osmagen está geralmente presente em uma quantidade excessiva, e pode. estarem qualquer forma física, tal como partícula, pó, grânulo, e semelhantes.
A pressão osmótica na atmosfera dos osmoagentes adequados para uso na invenção será maior do que zero e geralmente até cerca de 500 atm ou maior.
. 22 -: O membro dilatável geralmente é um polímero hidrofílico, dilatável que interage com a água e com os fluidos biológicos aquosos, e se dilata ou expande para um estado de equilíbrio. Os polímeros exibem a habilidade de expansão na água e retêm uma porção sig- nificativa da água embebida dentro da estrutura do polímero. Os polímeros se dilatam ou expandem para um nível muito alto, exibindo geralmente um aumento de 2 a 50 vezes no volume. Os polímeros podem ser ligados ou não de forma cruzada. Os polímeros hidrofíli- É cos, expandíveis podem ser pouco ligados de forma cruzada, com tal ligação cruzada sendo í formada por ligações covalentes iônicas ou ligações de hidrogênio. Os polímeros podem ser de origem vegetal, animal ou sintética. Os polímeros hidrofílicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem poli (hidróxi alquil metacrilato) apresentando um peso molecular de 30.000 a 5.000.000; kappa carragena, polivinilpirrolidona apresentando peso molecular de 10.000 a 360.000; hidrogéis aniônicos e catiônicos; complexos de polieletrólitos; poli (ál- cool vinílico) apresentando pouco acetato residual, ligado de forma cruzada com glioxal, formaldeído ou glutaraldeído e apresentando um nível de polimerização de 200 a 30.000; uma mistura de metil celulose; ágar de ligação cruzada e carboximetil celulose; um copoli- mero insolúvel na água, expandíve! na água, produzido pela formação de uma dispersão de copolímero finamente dividido de anidro maléico com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno ligado de forma cruzada com 0,001 a cerca de 0,5 moles do agente de ligação cruzada saturado por mol de anidro maléico em copolímero; polímeros expandíveis na água de N-vinillactam, e semelhantes.
O termo “orifício”, conforme utilizado na presente invenção, se refere a formas e métodos adequados para liberação da droga de um sistema osmótico. A expressão inclui uma ou mais aberturas ou orifícios que foram perfurados através da membrana semi- permeável através de procedimentos mecânicos. Alternadamente, pode ser formado pela incorporação de um elemento desgastável, tal como um plug de gelatina, na membrana se- mi-permeável, Em casos onde a membrana semi-permeável é suficientemente permeável . para a passagem da droga, os poros na membrana podem ser suficientes para liberar o componente ativo em quantidades suficientes para se unir ao plasma. Em tais casos, o ter- sz mo “passagem” se refere aos poros dentro da parede da membrana mesmo que nenhuma . 30 — abertura ou orifício tenha sido perfurado. Uma descrição detalhada das passagens osmóti- cas e das dimensões máximas e mínimas para uma passagem é apresentada nas Patentes U.S. Nos. 3.845.770 e 3.916.899, cujas descrições estão incorporadas na presente invenção como referência.
Bombas osmóticas podem ser produzidas através de técnicas padronizadas. Por exemplo, em uma modalidade, a droga e outros componentes que podem ser alojados em uma área do compartimento adjacente à passagem, são pressionados em um sólido que possui uma dimensão que corresponde às dimensões internas da área do compartimento
. 23 : que a droga irá ocupar, ou a droga, outros componentes e um solvente são misturados em um sólido ou semi-sólido por métodos convencionais, tais como trituração por bolas, calan- dragem, agitação ou trituração com rolos, e então prensados em uma forma pré-definida. Depois, uma camada de um polímero hidrofílico é colocada em contato com a camada da droga de uma forma semelhante, e as duas camadas envolvidas com uma parede semi- permeável. O depósito da formulação da droga e do polímero hidrofílico pode ser realizado Ê através de técnicas de prensagem de duas camadas. A parede pode ser aplicada por mol- õ dagem, pulverização ou imersão das formas prensadas em um material de formação de pa- rede. Outra técnica de preferência apresentada que pode ser utilizada para aplicação da parede é o procedimento de suspensão do ar. Esse procedimento consiste na suspensão e rotação do agente prensado e do polímero hidrofílico seco em uma corrente de ar e de uma composição de formação da parede até que a parede seja aplicada ao compósito do políme- ro hidrofílico-agente. O procedimento de suspensão do ar é descrito na Patente U.S. N.
2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., 48:451-459 (1979). Outros procedimentos de produção padronizados são descritos em Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp.62-70 (1969); e em Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14º edição, pp. 1626-1678 (1970), publicada por Mack Publishing Company, Easton, PA. Os sistemas reservatórios também são bem conhecidos na área. Essa tecnologia é também comumente denominada como microencapsulação, tecnologia de glóbulos ou com- —primidos revestidos. As partículas da droga são encapsuladas com polímero farmaceutica- mente aceitável. Esse polímero e sua quantidade relativa oferecem uma resistência pré- determinada à difusão da droga do reservatório para o trato gastrointestinal. Essa droga é gradualmente liberada dos glóbulos para o trato gastrointestinal e proporciona a liberação sustentada desejada do composto. Essas formas de dosagem de composições farmacêuticas são bem conhecidas na área. As patentes U.S. Nos. 5.286.497 e 5.737.320, ambas incorporadas na presente inven- * ção como referência, descrevem tais formas de dosagem e seus métodos de produção. As patentes U.S. Nos. 5.354.556, 4.952.402 e 4.940.588 incorporadas na presente invenção - como referência, discutem especificamente o uso de tal tecnologia para produzir composi- - 30 ções farmacêuticas de liberação sustentada. Entretanto, como outra norma, uma pelota é formada com um núcleo de uma droga, opcionalmente associada com excipientes conven- cionais. Esse núcleo é então revestido com um, ou mais, polímeros farmaceuticamente acei- táveis. Geralmente, o polímero de revestimento é uma mistura de uma maior proporção de um polímero solúvel na água, farmaceuticamente aceitável e uma menor proporção de um — polímero solúvel na água, farmaceuticamente aceitável. Se O núcleo central pode ser preparado através de um número de técnicas conhecidas na área. Geralmente, a droga é ligada a um veículo com um agente de ligação convencio-
" 24 - nal.
O veículo inerte é geralmente um amido ou esfera de açúcar.
Antes da ligação da droga ao veículo inerte, é geralmente misturada com excipientes convencionais para facilitar o seu manuseio, e para melhorar as propriedades da forma de dosagem final da composição far- macêutica.
Esses excipientes são idênticos aos descritos acima para os sistemas matriciais.
A quantidade desses excipientes pode variar grandemente, mas será utilizada em quantida- des convencionais.
O núcleo central é então produzido pela utilização de um ligante ou a- : gente de ligação para unir a mistura da droga em pó ao veículo sólido.
Isso pode ser obtido a por métodos conhecidos na área para produzir glóbulos farmacêuticos.
Meios adequados incluem a utilização de revestimento em recipiente rotativo convencional, uma máquina de revestimento automática ou um rotogranulador.
A produção destes núcleos centrais é des- crita com maiores detalhes em Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. |. GhebreSe!- lassie, Marcel Dekker, Inc.
New York, New York (1989). O segundo maior componente de um sistema reservatório é o revestimento entéri- co.
Conforme observado acima, o revestimento polimérico é responsável por proporcionar — aos glóbulos as suas características de liberação.
O revestimento polimérico pode ser apli- cado ao núcleo central utilizando métodos e técnicas conhecidas na área.
Exemplos de dis- positivos de revestimento adequados incluem revestimento por processos de leito fluidizado e revestimento em recipiente rotativo.
As técnicas de aplicação estão descritas detalhada- mente em: i) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical compositions, ed.
JW.
McGin- ity, Marcel Dekker, Inc.
New York, New York (1997); e ii) Pharmaceutical compositions: Tab- lets Vol. 3. ed.
H. A.
Lieberman, L.
Lachman e J.
B.
Schwartz, Marcel Dekker, Inc.
New York, New York pp. 77-287 (1990). Exemplos de polímeros adequados incluem etilcelulose, acetato de celulose, pro- prionato de celulose (menor, médio ou maior peso molecular), proprionato de acetato de — celulose, butirato de acetato, ftalato de acetato de celulose, triacetato de celulose, poli (metil metacrilato), poli (etil metacrilato), poli (butil metacrilato), poli (isobutil metacrilato), poli (hexil - metacrilato), poli (isodecil metacrilato), poli (lauril metacrilato), poli (fenil metacrilato), poli (metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato), poli (octadecil acrilato), poli (eti- * leno), poli (etileno) de baixa densidade, poli (etileno) de alta densidade, poli (propileno), poli í 30 (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter vinil isobutílico), poli (vinil acetato), poli (vinil cloreto) ou poliuretano ou suas misturas.
Uma vez que os glóbulos foram preparados, eles podem ser preenchidos em cáp- sulas conforme é conhecido na área.
Alternadamente, eles podem ser prensados em com- primidos utilizando técnicas convencionais na área.
E . Sistemas de liberação pulsáteis, outro tipo de categoria de forma de dosagem de li- beração modificada de composições farmacêuticas, são também bem conhecidos na área.
Esses sistemas geralmente envolvem uma primeira liberação e uma segunda liberação da
. 25 - droga, separadas por um período de tempo pré-determinado ou local de liberação. Os sis- temas de liberação pulsáteis também podem incluir uma combinação de liberação imediata e estendida. Configurações de formulação múltiplas são adequadas para formas de dosa- gem de liberação pulsátil de composições farmacêuticas.
Por exemplo, bombas osmóticas são também adequadas para a liberação da droga pulsátil e foram descritas nas Patentes U.S. Nos. 5.017.381 e 5.011.692, ambas incorpora- É das na presente invenção como referência. Geralmente, a bomba osmótica contendo a dro- ga é formada e então sobre-revestida com uma camada de uma droga para proporcionar duas liberações da droga, uma da camada de revestimento e outra da bomba osmótica.
Partícula ou sistema de grânulos também foram propostos com o objetivo de forne- cer uma liberação pulsátil da droga. Os sistemas para a liberação pulsátil de uma droga ge- ralmente utilizam populações distintas da droga contendo partículas para obter esse tipo de liberação. As populações empregam diferentes polímeros de revestimento, tais como os mencionados acima, para liberar a droga com diferentes pontos no tempo ou local. Por e- — xemplo, polímeros que apresentam diferentes pHs de dissolução, são comumente utilizados para esse objetivo. Logo, uma população de grânulos pode ser revestida com um polímero que começa a dissolução com um pH de 6, e outra população de grânulos pode ser revesti- da com um polímero que inicia a dissolução com um pH de 6,5 para obter uma liberação pulsátil. Desta forma, a primeira população de grânulos pode liberar a droga na parte supe- riordo intestino delgado enquanto a segunda população de grânulos pode liberar a droga na parte mais inferior e, portanto, mais tarde.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas o- ralmente na forma de comprimidos, pílulas ou grânulos que podem ser preenchidos em cáp- sulas. Os comprimidos podem ser preparados através de técnica conhecidas na área e con- têm quantidades terapeuticamente eficazes do componente ativo, e tais excipientes são ne- cessários para formar o comprimido através de tais técnicas.
. Um versado na técnica, levando em consideração os ensinamentos acima será ca- paz de formular composições farmacêuticas contendo no mínimo duas partículas sólida T descritas na presente invenção.
: 30 Conforme discutido rapidamente, as composições farmacêuticas da presente in- venção podem ser utilizadas para tratar um paciente que sofre de um distúrbio gastrointesti- nal e necessita desse tratamento. Tal paciente pode ser tratado através da administração ao citado paciente de uma composição farmacêutica da presente invenção contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz da primeira e da segunda partícula sólida. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser também utilizadas para tratar um paciente que sofre de tosse crônica e que necessite desse tratamento. Tal pacien- te pode ser tratado através da administração ao citado paciente de uma composição farma-
. 26 - cêutica da presente invenção, contendo uma quantidade eficaz terapeuticamente da primei- ra e da segunda partícula sólida. Como forma de exemplo e não de limitação, serão apresentados a seguir exemplos da presente invenção. EXEMPLO 1: Cápsulas de dexlansoprazo| Cápsulas de dexlansoprazol (cápsulas TAK-390 MR) são produzidas para atingir . níveis sanguíneos prolongados da TAK-390. Isso é obtido pela combinação de dois tipos de ; grânulos revestidos em uma cápsula. Um tipo de grânulo libera a droga na região proximal do intestino delgado quando o pH atinge aproximadamente 5,0-5,5. O segundo tipo de grâ- —nulolibera a droga mais distalmente no intestino quando o pH atinge aproximadamente 6,2- 6,8. Os componentes dos dois tipos de grânulos são iguais, exceto pela camada de revesti- mento entérico. Grânulos de liberação com pH 5,0-5,5 (grânulos-LL) Os grânulos que são liberados com pH de aproximadamente 5,0-5,5 são revestidos com dispersão de copolímero de ácido metacrílico. Grânulos de liberação com pH 6,2 —6,8 (grânulos-H) Os grânulos que são liberados com pH de aproximadamente 6,2-6,8 são revestidos com uma mistura de copolímero de ácido metacrílico tipo A (liberação com pH 6) e tipo B (liberação com pH 7). A tabela 1, a seguir, descreve os tipos de polímeros e a proporção de cada tipo de grânulo utilizado em cápsulas TAK-390 MR. Tabela 1 Tipo de polímero Dispersão de copolímero | Mistura de copolímero de de ácido metacrílico ácido metacrílico tipo A e f de copolímero de ácido E metacrílico tipo B ' Proporção da dose de TAK-|15%-50% em peso 50-85% em peso
A E AA ES A Cápsula e descrição Os grânulos são preenchidos em cápsulas HPMC (hipromelose). Excipientes Todos os excipientes exceto para as cápsulas HPMC são compendiais. Nenhum dos componentes nas cápsulas TAK-390 MR são de origem animal ou humana. Composição As composições das cápsulas de 30 mg, 60 mg e 90 mg estão descritas nas tabe-
Ê las 2 e 3 abaixo. A tabela 2 oferece uma faixa de valores para a composição de grânulos-LL. A tabela 3 oferece uma faixa de valores para a composição de grânulos-H. Tabela 2 “Componente dos grã- Quantidade por cápsula (Mg) nulos-LL Mm Bomgp 60mMg SO0mg : GRÂNULOS DO NI "—ºdZõAÃPc>""'Am ecor”"FeÂÓnaaAAAA : CLEO TAK-390 6,5-8,5 14-16 21,5-23,5 Esfera de açúcar (500 um a 710 um) 12,8-14,9 29-11 14-16 Estabilizador 4,5-6,5 3-5 4-6 Diluente 5,0-30,0 5,0-30,0 5,0-30,0 Desintegrante 3,14-5,15 2-4 3,5-5,5 Ligante 0,06-0,26 0,02-0,22 0,08-0,28 Solvente”? q.s. qs. q.s. CAMADA DE PRO-
TEÇÃO Formador de filme 1,0-5,0 1,0-5,0 1,0-5,0 Anti-aderente 0,4-3,0 0,4-3,0 0,4-3,0 Pigmento 0,5-3,5 0,5-3,5 0,5-3,5 Solvente* q.s. q.s. q.s. CAMADA ENTÉRICA- Lt Pigmento 0,5-2,0 0,5-2,0 0,5-2,5 É Anti-aderente 1,9-4,0 0,9-3,0 1,9-5,0 E Dispersão do copolií- À mero 6,0-12,0? 6,0-12,0? 6,0-12,0? . de ácido metacrílico Plastificante 0,5-2,5 0,5-2,5 0,5-2,5 Surfactante 0,1-1,0 0,1-1,0 0,1-1,0 Solvente”? qs. q.s. q.s.
LUBRIFICAÇÃO Agente anti-estático 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 Deslizante 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 ff 28 *1: Suspensão de laca (quantidade de laca seca em suspensão é de cerca de 30%) *2 Quantidade como substância de laca seca * Evaporada durante a produção Tabela 3 i “Componente dos grã- Quantidade por cápsula (mma) nulos-H MT BOmg 60mg 90mg GRÂÁNULOS Do NG —õZõÔÕCXóÓ gg aggçtsyãõwy/i"PEy— AAA aan|o aC CLEO TAK-390 21,5-23,5 43-46 66,5-68,5 Esfera de açúcar (500 um a 710 um) 14-16 29-31 44-46 Estabilizador 5-7 11-13 17-19 Diluente 10,0-50,0 10,0-50,0 10,0-50,0 Desintegrante 3,5-6,0 8-10 12,5-15,0 Ligante 0,10-0,50 0,10-0,75 0,1-1,0 Solvente' q.s. q.s. q.s. CAMADA DE PRO-
TEÇÃO Formador de filme 2,0-15,0 2,0-15,0 2,0-15,0 Anti-aderente 1,0-6,0 1,0-6,0 1,0-6,0 Pigmento 1,3-3,2 3,72-5,2 6,0-8,1 Solvente” q.s. q.s. q.s. , CAMADA ENTÉRICA-
W H Anti-aderente 9,63-12,0 20,26-22,3 30,89-33,0 . Copolímero de ácido metacrílico 4,0-16,0 8,0-33,0 14,0-50,0 tipo B Copolimero de ácido metacrílico 4,0-16,0 8,0-33,0 14,0-50,0 - tipo À Eee Plastificante 1,12-3,0 3,24-5,0 5,36-7,5 Álcoo! desidratado* qs. qs q.s bó 29 : Água purificada” qs. q.s. q.s.
LUBRIFICAÇÃO Agente anti-estático 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 Deslizante 0,01-0,1 0,01-0,1 0,01-0,1 * Evaporado durante a produção Os métodos para produção de grânulos-LL e H e o preenchimento em cápsula es- tão descritos abaixo.
Métodos para produção de grânulos-LL e H de dexlansoprazol Grânulos-LL de dexlansoprazo!
1. O ligante é dissolvido em solvente por agitação para preparar a solução do ligan- te.
2. O pó depositado em camadas consistindo de dexlansoprazol, estabilizador, dilu- ente e desintegrante é preparado através de mistura.
3. As esferas de açúcar são carregadas e giradas em um granulador rotatório aber- to
4. As esferas de açúcar são depositadas com o pó em camadas enquanto estão sendo pulverizadas com a solução do ligante.
5. Os grânulos secos são peneirados.
6. O pigmento é disperso em solvente utilizando uma máquina de dispersão.
7. O formador de filme é dissolvido em solvente por agitação.
8. A solução de revestimento intermediária é preparada pela mistura da suspensão de pigmento, anti-aderente e solvente com a solução do formador de filme utilizando agita- dor.
kd 9. Os grânulos de dexlansoprazol são revestidos com a solução intermediária, em : 20 umrevestidor de processo de leito fluidificado.
; 10. O pigmento é disperso em solvente utilizando uma máquina de dispersão. . 11. O plastificante e o surfactante são dissolvidos em solvente por agitação.
12. A solução de revestimento entérico para grânulos-LL é preparada através da mistura da suspensão do pigmento, anti-aderente, dispersão de copolímero de ácido meta- —crílicoe solvente com a solução de plastificante e surfactante utilizando agitador.
13. Os grânulos de dexlansoprazol são revestidos com a solução de revestimento entérico para grânulos-L em um revestidor com processo de leito fluidificado.
14. Os grânulos revestidos são peneirados.
15. Os grânulos-LL de dexlansoprazol são misturados com agente anti-estático e
. 30 . deslizante em um misturador de difusão. Grânulos-H de dexlansoprazol
1. O ligante é dissolvido em solvente por agitação para preparar a solução do ligan- te.
2. O pó depositado em camadas consistindo de dexlansoprazol, estabilizador, dilu- ente e desintegrante é preparado através de mistura. é 3. As esferas de açúcar são carregadas e giradas em um granulador rotatório aber- S to.
4. As esferas de açúcar são depositadas com o pó em camadas enquanto estão sendo pulverizadas com a solução do ligante.
5. Os grânulos são peneirados.
6. O pigmento é disperso em solvente utilizando uma máquina de dispersão.
7. O formador de filme é dissolvido em solvente por agitação.
8. A solução de revestimento intermediária é preparada pela mistura da suspensão de pigmento, anti-aderente e solvente com a solução do formador de filme utilizando agita- dor.
9. Os grânulos de dexlansoprazo!| são revestidos com a solução intermediária, em um revestidor de processo de leito fluidificado.
10. Os grânulos peneirados são secos em uma secadora a vácuo.
11. O copolímero do ácido metacrílico do tipo B, o copolímero do ácido metacrílico do tipo A e o plastificante são dissolvidos em uma mistura de álcool desidratado e água puri- ficada por agitação.
12. A solução de revestimento entérico para grânulos-H é preparada através da mistura do anti-aderente, da solução do copolímero de ácido metacrílico do tipo B, do copo- —límerodo ácido metacrílico do tipo A, do plastificante, do álcool desidratado e da água purifi- cada utilizando agitador.
13. Os grânulos são revestidos com a solução de revestimento entérico para grânu- los-H em um revestidor com processo de leito fluidificado. * 14. Os grânulos revestidos são peneirados. ; 30 15. Os grânulos-H de dexlansoprazol são misturados com agente anti-estático e deslizante em um misturador de difusão. Cápsulas de dexlansoprazo! Os grânulos-LL e os grânulos-H de dexlansoprazo! são colocados nas cápsulas uti- lizando um encapsulador. - EXEMPLO 2: O efeito e tempo do alimento na farmacocinética e farmacodinâmica do TAK-390MR: Evidência para flexibilidade da dose Introdução
' 31 £ Os inibidores da bomba de prótons (PPls) se ligam somente às bombas de prótons em atividade secretória; logo, as normas de dosagem geralmente recomendam que as PPIls sejam administradas 30 a 60 minutos antes da refeição, de forma que a droga esteja dispo- nível quando ocorre o estímulo máximo da atividade celular parietal.
Entretanto, foi demons- tradoquea dosagem do esomeprazol 15 minutos após o café da manhã com alimentos com alta taxa de gordura apresentou um efeito negativo em sua absorção e biodisponibilidade É (tanto Cna.. Como AUC) (ver, Sostek, MB, et al.
Br J Clin Pharmacol.; 64:386-390 (2007)). . Cinquenta e quatro por cento (54%) dos pacientes com GERD pouco controlada dosam seus PPIs sub-otimamente em relação às refeições.
Logo, um PPI que pode ser administra- dosem considerar as refeições pode oferecer flexibilidade e pode apresentar um efeito posi- tivo na aceitação.
Objetivo do estudo O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito do alimento na farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) do TAK-390 após uma simples dose oral de 90 mg de TAK-390 MR, conforme descrito no exemplo 1. Métodos Projeto do estudo Esse estudo foi um estudo de fase 1, marcado-aberto, randomizado, de dose única, cruzado de 4 vias, conduzido em um único centro.
Os indivíduos adultos sadios foram ran- —domizados no 1º dia do período 1 em grupos sequenciais de 1 a 4, que determinam a ordem em que os pacientes recebem os 4 tipos diferentes de regime de dose (ver tabela 4, abaixo). Durante cada um dos quatro períodos de ensaio cruzado, os indivíduos receberam uma do- se única de placebo no 1º dia e uma dose única de 90 mg de TAK-390 MR, e uma dose úni- ca de TAK-390 MR no 3º dia, cerca de 8:00 h da manhã, após o jejum durante a noite.
Exis- teum intervalo mínimo de no mínimo 5 dias entre a última dose em um período e a primeira dose no período subsequente. ' Critério de inclusão é Homens e mulheres sadios, com idade de 18-55 anos com resultados de teste para : H. pylori negativos foram eleitos para participar deste estudo. . 30 Avaliações farmacocinéticas e análises estatísticas O perfil PK do TAK-390MR foi avaliado através da amostra de sangue antes da do- sagem e após um período de 24 horas após a dose no 3º dia de cada período.
Os parâme- tros farmacocinéticos para o TAK-390 foram estimados utilizando métodos não comporta- mentais padrões e incluem: ta, = retardo de tempo entre a administração da droga e a pri-. — meira concentração observada acima o menor limite da quantidade; tra, = tempo para atingir a concentração plasmática máxima; Ca, = concentração plasmática máxima observada; e AUC = área sobre a concentração plasmática em relação à curva do tempo do tempo 0, a
.. 32 - última concentração determinável (AUC;) e do tempo 0 ao infinito (AUC.). Avaliações estatísticas do efeito do alimento (regimes do alimento B, C, ou D) em relação ao regime de jejum (A) foram realizadas através de estimativas de ponto e 90% de Cls para as proporções Crax, AUC; para TAK-390. Foi concluído que o alimento não apre- sentou efeito se 90 de Cls para as proporções a partir dos 2 regimes estiverem dentro da faixa de bioequivalência de 0,80 e 1,25. ' Avaliações farmacodinâmicas e análises estatísticas y A resposta farmacológica foi medida para cada regime no 1º e no 3º dia de cada período com 24 h de monitoramento de pH intragástrico contínuo, utilizando um registrador depH Medtronic Digitrapper"" (Medtronic, Inc., Minneapolis, MN). Os dois parâmetros farmacodinâmicos, pH intragástrico médio e % de pH no tempo > 4, 24 horas após a dosagem, foram calculados utilizando as medianas das medições de PH durante os intervalos de 15 minutos.
Os valores para o 1º dia foram tratados como base para cada regime.
Para cada regime, os parâmetros farmacodinâmicos iniciais (1º dia) e no 3º dia, as- sim como as alterações basais, foram resumidos utilizando estatísticas descritivas.
Modelos ANOVA nas alterações nos parâmetros farmacodinâmicos a partir do valor basal ao 3º dia foram utilizados para avaliar o efeito das alterações na farmacocinética do TAK-390 sob diferentes condições de alimentação/jejum.
O nível de significância estatística paraostestesfoide 0,05. Avaliação da segurança A segurança foi monitorada através de relatórios de eventos adversos (AE), uso de medicação concomitante, eletrocardiogramas de 12 derivações, exame físico, avaliações dos sinais vitais e avaliações de laboratório.
Resultados Demográficos Quarenta e seis de 48 indivíduos que foram randomizados em grupos sequenciais 7 de 4 e completaram no mínimo 2 regimes de dose foram incluídos nas análises farmacoci- nética e farmacodinâmica.
Todos os 48 indivíduos foram incluídos nas análises de seguran- f 30 ça Eram iniciamente homens (60%) e variavam na faixa de 19-53 anos (média + SD = 32 + 11 anos). Setenta e sete por cento (77%) eram brancos e 22% eram negros.
Sua altura SD média foi de 172 média 10 cm, e seu peso SD + média foi de 76 + 12 kg.
Farmacocinética Quando o TAK-390MR foi administrado no estado de jejum (regime B), o ta, para —TAK-390 foiatrasado por uma média de - 1 hora, e à tra.. Foi atrasada por uma média de 2 horas comparada com a administração de TAK-390MR no estado de jejum (regime A) (ver, tabela 5, abaixo). Quando o TAK-390 MR foi administrado 5 minutos (regime C) ou 30 minu-
. 33 - tos (regime D) antes de um café da manhã com alto nível de gordura, os valores de t. e tina. do TAK-390 foram similares aos obtidos quando TAK-390MR foi administrado no estado de jejum (regime A). Os valores de ta, € tra. do TAK-390 médios aumentaram 17-31% quando TAK-390MR foi administrado no estado de alimentação (regime B) ou 5 minutos antesda refeição (regime OC), mas foram bioequivalentes quando foi administrado 30 minu- tos antes da refeição (regime D), comparado com a administração no estado de jejum (regi- É me A) (ver, tabela 6, abaixo). A concentração média do TAK-390 plasmática em relação aos i perfis do tempo para cada regime foi apresentada na figura 1. Farmacodinâmica No geral, os resultados do pH intragástrico sugerem que as alterações na farmaco- cinética do TAK-390 em diferentes condições de alimentação/jejum não apresentam um e- feito relevante na farmacodinâmica do TAK-390MR (ver, tabela 7 e figura 2). Não existem diferenças estatisticamente significativas entre quaisquer comparações entre os regimes de alimentação com os de jejum com relação à alteração a partir de valores basais (3º dia me- —noso1º dia) durante um intervalo pós-dose de 24 horas para o pH intragástrico médio.
À única diferença estatisticamente significativa que ocorreu entre as comparações foi entre o regime de alimentação (regime B) e o de jejum (regime A) com relação à porcentagem de tempo com o pH intragástrico > 4; a diferença entre os dois regimes foi de 8%. Segurança Nenhuma alteração consistente, clinicamente importante foi observada em qualquer parâmetro de segurança do estudo quando o TAK-390MR foi administrado sob condições de jejum ou em várias condições de regime de alimentação.
Dezenove indivíduos (40%) expe- rimentaram no mínimo um evento adverso (AE) com o tratamento; existe pouca diferença entre os regimes no número de indivíduos que experimentaram no mínimo um evento ad- verso.
Nenhuma morte ou efeitos adversos graves ocorreu, mas um indivíduo descontinuou prematuramente em virtude de um evento adverso (aumento da enzima hepática) durante o . intervalo após o período 1 no regime C. : Conclusões " Ocorreu um aumento modesto, porém significativo na exposição do TAK-390 se- . 30 —guidoda administração do TAK-390MR em várias condições de alimentação em compara- ção com o estado de jejum (12-31% de aumento na Cráx; 9-12% de aumento nas AUCs).As alterações na farmacocinética do TAK-390 após a dose sob diferentes condições de alimen- tação/jejum não produziram diferenças relevantes no pH intragástrico.
Os resultados do pH indicam que o TAK-390 MR pode ser administrado independente do alimento ou do tempo — do alimento.
Um PPI que pode administrado independente da ingestão de alimento propor- ciona uma melhora na flexibilidade da dosagem e pode apresentar um efeito positivo na conformidade.
' 34 * Tabela 4. Sequências de tratamento e regimes de dosagem Regime —TempodedosedeSOmgdoTAK-380MRouplacebo ||). A Dosadosobcondiçõesdefejum | B Estado de alimentação: dosado 30 minutos após o início de um café da manhã com alto teor de gordura À Cc Dosado 5 minutos antes do café da manhã com alto teor de gordura " D Dosado 30 minutos antes do café da manhã com alto teor de gordura Tabela 5. Resumo do efeito e tempo do alimento em parâmetros farmacocinéticos seguido de uma única dose oral do TAK-390MR Regime Medição ita, tmáx: Cmáx AUC; AUC., o Ee e A N 46 46 46 46 37 Média 0,87 5,38 1486 6996 7058 Ccv% 70 36 54 53 53 n 46 46 46 46 37 Média 1,91 7,63 1825 7999 8157 Cev% 45 24 36 48 49 Cc n 46 46 46 46 37 Média 0,49 5,94 1653 7975 8198 Ccv% 136 41 43 47 48 n 46 46 46 46 37 Média 0,53 4,73 1597 7448 7970 Cv% 92 60 48 52 50 Tabela 6. Biodisponibilidade do TAK-390 seguido de uma única dose oral do TAK- Á 5 —390MR, administrada em diferentes condições de alimentação em relação à administração “ sob condições de jejum !
. Tabela 7. Análise do pH intragástrico médio e porcentagem do tempo com o pH in- tragástrico >4, durante o total de 24 horas de intervalo de tempo pós-dose no 1º dia (place- - bo) e no 3º dia (TAK-390MR) e a alteração a partir do valor inicial (3º dia menos o 1º dia) Resultado para cada regime de |Valorº de p para comparação E Pp FE pp Ee) 3º dia (TAK-|4,46 4,25 4,43 4,53 0,71
MMA A a partir de valo- res basais (3º dia [2,18 1,97 2,24 2,13 0,25 0,81 0,70 menos o 1º dia)$ [esmas [7 5 Te Te Ta ossos 3º dia (TAK-|64 57 62 <0,01** [0,22 am POP Sr E A a partir de valo- res basais (3º dia | 47 39 47 0,02** 0,64 menos o 1º dia)$ ' $ Ajustando para o efeito do tempo do café da manhã em relação à dosagem do pH . 5 ? valores de p são de ANOVA com efeitos para regime, sequência, período e indiví- ' duo colocado na sequência. "Regime A foi definido como regime de referência.
. Um versado na técnica pode avaliar prontamente que a presente invenção é bem adaptada para realizar os objetos, finalidades e as vantagens mencionadas, assim como os inerentes. Os complexos moleculares e os métodos, procedimentos, tratamentos, molécu- las, compostos específicos descritos na presente invenção são representativos das modali- dades de preferência, como exemplos, e não com a finalidade de limitar o escopo da inven- ção. Será prontamente compreendido pelo versado na técnica que substituições e modifica- ções podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo e espírito da inven- ção.
» 36 . Todas as patentes e publicações mencionadas na especificação são indicativas dos níveis das invenções que pertencem aos versados na técnica.
Todas as patentes e publica- ções são incorporadas na presente invenção como referência, da mesma forma que se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada comoreferência.
A invenção descrita pode ser praticada adequadamente na ausência de qualquer : elemento ou elementos, limitação ou limitações que não são especificamente descritas na ' presente invenção.
Logo, por exemplo, na presente invenção, os termos “compreende”, “consiste essencialmente de” e “consiste de” podem ser substituídos entre si.
Os termos e expressões que foram empregados são utilizados como termos de descrição e não de limi- tação, e não existe nenhuma intenção que no uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes dos aspectos apresentados e descritos ou suas porções, mas é re- conhecido que várias modificações são possíveis no escopo da invenção.
Logo, deve ser compreendido que embora a presente invenção tenha sido descrita especificamente pelas — modalidades de preferência, os aspectos opcionais, modificações e variações dos conceitos descritos na presente invenção podem ser elaborados pelos versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas dentro do escopo dessa invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.
Além disso, onde os aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Mar- —kush,os versados na técnica reconhecerão que a invenção é também descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.
Por exemplo, se X é descrito como selecionado do grupo que consiste de bromo, cloro e iodo, reivindica- ções para X sendo bromo e reivindicações para X sendo bromo e cloro são totalmente des- critas.

Claims (18)

* REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um inibidor da bomba de prótons, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal em um paciente independente da ingestão de alimentos.
2. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeu- Á ticamente eficaz de: é (a) uma primeira partícula sólida, em que a dita primeira partícula sólida compreen- de um agente ativo e um primeiro revestimento entérico, onde o primeiro revestimento enté- rico libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cerca de 5,0 a cerca de 5,5; e (b) uma segunda partícula sólida, em que a dita segunda partícula sólida compre- ende um agente ativo e um segundo revestimento entérico, onde o segundo revestimento entérico libera o agente ativo da partícula sólida com um pH de cerca de 6,2 a cerca de 6,8; onde a primeira partícula sólida compreende de cerca de 15% a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica e a segunda partícula sólida compreende de cerca de 50% a cerca de 85% em peso da composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar um distúrbio gastrointestinal em um paci- ente independente da ingestão de alimentos.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato do agente a- tivona primeira partícula sólida ser dexlansoprazol.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato do agente a- tivo na segunda partícula sólida ser dexlansoprazol.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato do agente a- tivo na primeira e na segunda partícula sólida ser dexlansoprazol.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato do primeiro revestimento entérico apresentar um pH de cerca de 5,5. -
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato do primeiro revestimento entérico compreender uma dispersão de copolímero de ácido metacrílico. +
8. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato do segundo à 30 revestimento entérico apresentar um pH de cerca de 6,75.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato do segundo revestimento entérico compreender uma mistura de um copolímero metacrílico tipo B e um copolímero metacrílico tipo A em uma proporção de 3:1.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da primeira partícula sólida compreender uma camada de proteção entre o agente ativo e o primeiro revestimento entérico.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da segunda
. 2 ” partícula sólida compreender uma camada de proteção entre o agente ativo e o segundo revestimento entérico.
12. Uso, de acordo com as reivindicações 10 e 11, CARACTERIZADO pelo fato da camada de proteção ser sacarose, hipromelose, um revestimento não entérico ou quaisquer combinações desses.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato do reves- É timento não entérico ser hidroxipropilcelulose. : 14..
Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da primeira partícula sólida compreender cerca de 25% da composição farmacêutica e a segunda partí- —culasólida compreender cerca de 75% da composição farmacêutica.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da primeira partícula sólida ser um grânulo.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da segunda partícula sólida ser um grânulo.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da compo- sição farmacêutica ser um comprimido ou cápsula.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato da condi- ção gastrointestinal ser azia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, úlcera péptica, úlcera por estresse, úlcera péptica com sangramento, úlcera duodenal, enterite infecciosa, diverticulite, hiperacidez gástrica, dispep- sia, gastroparesia, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo gastroesofágico, doença associada a Helicobacter pylori, síndrome do intestino curto, estados hipersecretórios asso- ciados a mastocitose sistêmica ou leucemia basofílica ou hiperistaminemia ou combinações de quaisquer dos distúrbios acima.
e FIGURA 1 1400 ——— A (em jejum) 1200 ...o . B(alimentado) ÃO. ano — — €C (dosagem 5 minutos antes de uma refeição com alto RR Q . teor de gordura) —.—.—. D(dosagem 30 minutos antes de uma refeição com alto mm o. . teor de gordura) 3 100 x lg % E yr W . > : 1 No É so l d ro 8 ; a voo & ! ERAS E 60d EM Mo 8 N : NO | É o ; o, . Y O aootl! TU: . í 9 Ro, Á - NNE 2004 fe] So o. o dedo AVEC cetas 0 o 5 10 15 20 25 Tempo (h) | |
« 2 : ” E n << F E g - = Fo É : A sz SS a Da 2 658 . dá ss os sês A 838 E 18 VA 288 Ã 8 232 É as cEeÉ 8 38538 h Fes E 3 çããê qa & TF cEEE S Aa $ ssa e, 2 fosco 8 bia, 8 8835 Ez E E <64065
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* bi RESUMO “MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS INDEPENDENTE DA INGESTÃO DE ALIMENTO" A presente invenção está relacionada a um método de tratamento de um distúrbio gastrointestinal através da administração a um paciente que necessite do tratamento de uma composição farmacêutica, onde dita composição farmacêutica pode ser administrada a É um paciente independente da ingestão de alimento.
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