SE504459C2 - Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider - Google Patents
Förfarande för framställning av substituerade sulfoxiderInfo
- Publication number
- SE504459C2 SE504459C2 SE9402510A SE9402510A SE504459C2 SE 504459 C2 SE504459 C2 SE 504459C2 SE 9402510 A SE9402510 A SE 9402510A SE 9402510 A SE9402510 A SE 9402510A SE 504459 C2 SE504459 C2 SE 504459C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- process according
- methoxy
- benzimidazole
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
504 459 racematet av motsvarande substituerade 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)lfl-bensimidazoler.
Diastereomerema separeras därefter och slutligen överförs den separerade diastereomeren till den optiskt rena sulfoxiden i ett hydrolyssteg. Dessa upplösningsmetoder som innefattar diastereomera interrnediärer lider av åtminstone tre väsentliga nackdelar, nämligen: 1) Den substituerade 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)- lfl-bensimidazolen måste, såsom racemisk intermediär, behandlas vidare i några reaktionssteg innan de enskilda enantiomerema kan erhållas. 2) Upplösningsförfarandena innefattar komplicerade separationssteg. 3) Spillet av högraffinerat material är stort när den icke önskade stereoisomeren, i form av motsatt diastereomer, kastas.
Vidare beskriver känd teknik till exempel enantioselektiv syntes av de enskilda enantiomererna av sulfoxidföreningen Ro 18-5364 (5,7-dihydro-2-[[(4-metoxi-3-metyl-2- pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-5,5,7,7-tetrametylinden-[5,6-d]-imidazol-6-( lflyon), se §yr_ci_._J, Biochem. 166 (1987) 453-459. Detta förfarande bygger på en enantioselektiv oxidation av motsvarande prokirala sulfid till den nämnda sulfoxiden. Författama anger att råprodukten av sulfoxiden, som uppvisar ett enantiomert överskott Lä.) av omkring 30%, kan renas till optiskt ren sulfoxid [gg > 95%] genom flera kristallisationssteg. Författarna anger vidare att de under oxidationen använda experimentella förhållandena är i enlighet med det av Kagan och medarbetare utvecklade sulñdoxidationsförfarandet (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H.B. I. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Emellertid är det av intresse att notera att sökandens försök att återupprepa de ovan rapporterade experimentella förhållandena vid framställningen av de enskilda enantiomererna av Ro 18-5364 gav sulfoxiden Ro 18-5364 i ett enantiomert överskott av 16%. För att framställa optiskt rena Z-(Z-pyridinylnietylsulfinyb-lfl-bensimidazoler, till exempel omeprazol, erhöll sökandena sulfoxider med ett typiskt enantiomert överskott av omkring 5% eller till och med lägre med den beskrivna metoden för framställning av enantiomerer. 3D 504 459 I det av Kagan och medarbetare utvecklade förfarandet, som ovan citerats, för asymmetriska oxidationer av sulfider till sulfoxider är oxidationsmedlet ett kiralt komplex erhållet ur Ti(OiPr)4,/dietyltartrat/vatten/gt-butylhydroperoxid i det molära förhållandet 1:2: 1: 1. Produkter med den högsta enantioselektiviteten erhålls när sulfider oxideras, vilka bär två substituenter med mycket olika storlek. När arylrnetylsulflder oxideras är det exempelvis möjligt att erhålla ett enantiomert överskott (e._e.) av mer än 90%. När de till det stereogena centrumet, d.v.s. svavelatomen, bundna substituentema, har en mera lika storlek erhålls emellertid en medelmåttig eller ringa enantioselektivitet. När exempelvis bensyl-p-tolylsulfid oxideras under de av Kagan et al föreslagna förhållandena är det observerade e._e. endast 7%. Många försök att optimera förhållandena för assymmetrisk oxidation av sulfider har giorts. Kagan och medarbetare fann t.ex. att en högre enantioselektivitet (_e¿ = 96%) ktmde erhållas om tert-butylhydroperoxiden i det ovan rapporterade systemet ersattes med kumenväteperoxid vid oxidationen av metyl-p- tolylsulfid. Kagan använde kumenväteperoxid tillsammans med systemet Ti(O- iPr)4/dietyltart1at/vatten(1:2:l) i metylenklorid vid -23°C (Zhao, S.; Samuel, 0.; Kagan, H.B. Tetrahedron 1987, 43, 5135).
Kagan et al. har även diskuterat de olika reaktionsförhållandena och dessas relevans med avseende på det erhållna enantiomera överskottet, se Synlett ( 1990), 643 - 650. En temperatur om -20°C och i några fall så lågt som -40°C ger exempelvis den högsta enantioselektiviteten. Metylenklorid och LZ-dikloretan nämns såsom föredragna lösningsmedel för reaktionen. Varken de låga temperaturema eller de föreslagna lösningsmedlen är tillfredsställande ur industriell synpunkt.
En asymmetrisk syntes i storskala av en ACAT (acylkolesterolacyltransferas)-hämmare har nyligen utvecklats av Pitchen och medarbetare (Pitchen, P.; France, CJ _; McFarlane, I.M.; Newton, C.G.; Thompson, D. M. Tetrahedron Letters 1994, 35, 485). Den diskuterade föreningen, RP 73163, är inte en substituerad 2-(2-pyridinylmetylsulñnyD-1 _11- bensirnidazol utan en annan kiral sulfoxid innehållande en 4,5-difenyl-2-irnidazolylgrupp 504 459 och en 5-(3,5-dirnetyl- l-pyrazolyl)-1-pentylgrupp på det stereogena centrumet, d.v.s. svavelatomen. Initialt oxiderades motsvarande prokirala sulñd med dessa två stora substituenter på svavelatomen genom användning av Kagans ovannämnda oxidationsmetod (See Zhao, S.; Samuel, 0.; Kagan, H.B. Tetrahedron 1987, 43, 5135). Den framställda sulfoxiden erhölls i högt kemiskt utbyte men det enantiomera överskottet av sulfoxiden var 0% (racernisk blandning). Dessa nedslående resultat är emellertid inte förvånande fór en kemist, då de högsta enantioselektivitetema för titantartratrnedierade reaktioner alltid i litteraturen har rapporterats i fall av rigida (till exempel cykliska) sulñder eller sulfider med två substituenter av mycket olika storlek. Författarna drar slutsatsen att enantioselektiviteten för denna typ av oxidationer huvudsakligen styrs av steriska effekter.
Med hänsyn till information i kända dokument och i avsikt att erhålla ett lämpligt prokiralt substrat för den asymmetriska oxidationen tvingades kemistema minska storleken på en av de till svavetatomen i sulfiden bundna substituentema. Den interrnediär man helst valde var 4,5-difenyl-Z-irriidazolylrnetylsulfld, vilken efter oxidation erhölls som motsvarande sulfoxid med ett enantiomert överskott av 98-99%. Syntesvägen blir emellertid mycket mera komplicerad än den av Kagan ursprungligen föreslagna metoden. Genom att börja från 4,5-difenyl-2-irnidazoltiol måste syntesvägen innefatta följande syntessteg: 1) Metylering av merkaptogruppen. 2) Fästande av en skyddsgrupp på en av kväveatomernai imidazoldelen. 3) Asymmetrisk oxidation av sulñden till en sulfoxid. 4) Reagerande av metylsulfoxidderivatet med en stark bas såsom litiumdiisopropylarrtid (LDA) för att avlägsna en proton från metylgruppen. 504 459 ) Alkylering av av metylsulfoxidderivatets litiumsalt med 4-klor-1-jodbutan, vilket ger ett S-klorpentylsulfoxiddeiivat. 6) Fästande av pyrazolylgruppen till n-pentylkedjan. 7) Avlägsnande av skyddsgruppen.
Känd teknik beskriver inte ett lärnpligt enantioselektivt förfarande som kan användas i stor skala. Det finns därför fortfarande ett sedan länge känt behov av ett sådant enantioselektivt förfarande för framställning av optiskt rena substituerade sulfoxider.
Kort beskrivning av uppfinningen Syftet med föreliggande uppfmning är att tillhandahålla ett forfarande for enantioselektiv syntes av de enskilda enantiomerema av omeprazol eller dess alkalisalter samt av andra strukturellt relaterade substituerade optiskt rena sulfoxider eller dessas alkalisalter liksom de medelst förfarandet framställda optiskt rena föreningama.
Förfarandet enligt uppfinningen definieras i krav 1 och ytterligare föredragna utföringsforrner av uppfinningen beskrivs i krav 2-9. Föredragna produkter som framställts i enlighet med det nya förfarandet definieras i krav 10-13.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Förfarandet enligt föreliggande uppfinning karakteriseras av oxidation av en sulfoxid medelst ett oxidationsmedel och ett titankomplex i närvaro av en oorganisk eller organisk bas. Reaktionen utförs i ett organiskt lösningsmedel vid rumstemperatur eller strax över rumstemperatur. Den under oxidationsreaktionen bildade produkten extraheras med en vattenlösning av ammoniak for att lösa upp titansalter, troligtvis titandioxider, som bildats under oxidationen och upparbetningen. Vattenfasen separeras från den organiska fasen och 504 459 den isolerade vattenfasen neuu-aliseras genom tillsats av ett neutraliserande ämne, vilket resulterar i en protonering av den optiskt aktiva sulfoxiden. Råprodukten extraheras och/eller kristalliseras i ett organiskt eller vattenbaserat lösningsmedel, vilket resulterar i optiskt ren sulfoxid i neutrala forrn. Den sura protonen i bensirnidazoldelen kan avlägsnas genom att behandla råprodukten med en bas såsom NaOH följt av kristallisation av det bildade saltet i ett lösningsmedel, vilket resulterar i en optiskt ren sulfoxid som ett salt, såsom ett natriumsalt.
Oxidationsmedlet kan vara vilken hydroperoxid som helst, till exempel tert-butylhydro- peroxid eller kumenhydmperoxid, företrädesvis den senare. Titankomplexet är ett komplex av en kiral ligand, vatten och titan(IV)isopropoxid. Detta komplex katalyserar oxidationsreaktionen genom samverkan med oxidationsmedlet och basen. Den kirala liganden är företrädesvis (+)-dietyl-I..-tartrate gig (-)-dietyl-D-tartrat. Basen är en oorganisk eller en organisk bas, såsom kaliumvätekarbonat respektive en amin. Arninen, som sätts till reaktionsblandningen, är företrädesvis trietylamin eller N,N- diisopropyletylarnin. Valet av lösningsmedel för oxidationen är inte väsentligt för förfarandet. Ett lämpligt organiskt lösningsmedel är till exempel metylenklorid, toluen eller etylacetat. Reaktionen kan överraskande utföras vid rumstemperatur eller strax däröver t. ex. mellan 20-40°C.
Tillsatsen av en Oorganisk eller en organisk bas är en väsentlig del i förfarandet enligt uppfinningen genom att en förvånansvärt hög enantioselektivitet observeras i oxidationsreaktionen när en bas såsom trietylarnin eller N N-diisopropyletylamin är närvarande under oxidationen. Denna anmärkningsvärda höga enantioselektivitet observeras även om substansema är sulfider bärande substituenter på svavelatomen av ungefärligen samma storlek. Den väsentliga utföringsforrnen att tillsätta en bas till reaktionsblandningen för att förhöja enantioselektiviteten exempliñeras genom två oxidationsexperiment med 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]- lfl- bensimidazol som substrat. Förhållandena var desamma i bägge experimenten förutom att ett av experimenten (referensexempel C) utfördes i närvaro av en bas och det andra 504 459 (referensexempel B) utfördes i frånvaro av en bas. Som framgår av referensexemplen B och C nedan erhölls i oxidationen utan tillsats av bas en sulfoxidprodukt med ett enantiomert överskott (e.e.) om 23%, medan oxidationen i närvaro av en bas såsom isopropyletylarnin resulterade i en sulfoxidprodukt med ett enantiomert överskott om 78%.
Enligt känd teknik bör oxidationen utföras företrädesvis vid -20°C eller lägre för god enantioselektivitet i titankatalyserade oxidationer av prokirala sulñder till sulfoxider. En föredragen utföringsforrn av förfarandet enligt uppfinningen är att oxidationen kan utföras vid rumstemperatur eller något över rumstemperatur. Reaktionstiden är dramatiskt kortare vid rumstemperatur än vid -20°C , då 2-(2-pyridinylmetyltio)-lLI-bensirnidazoler oxideras mycket långsamt vid -20°C .
En annan föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfmningen är att de under förfarandet bildade titansaltema upplöses i en vattenhaltig arnmoniaklösning. Den konventionella metoden som beskrivits i litteratur är behandling av reaktionsblandningen med vatten eller vattenhaltiga natriumhydroxidlösningar, vilket resulterar i bildningen av en gel som är mycket svår att filtrera av. Den av Pitchens och medarbetare föreslagna (Tetrahedron Letters 1994, 35, 485) proceduren för att tvätta ut titansaltema under utnyttjande av IM HCl, kan inte användas då 2-(2-pyridinylrnetylsulñnyD- lfl- bensirnidazoler är syrakänsliga substanser, som nästan omedelbart förstörs i sura lösningar.
Uppñnningen illustreras mera i detalj genom följande exempel. 504 459 EXEMPEL Exempel 1. Asymmetrisk syntes av H-S-metoxi-Z-l l (4-metoxi-3.5-dimetvl-2- pyridinyl )metyl lsulfinyl I- 1 H-bensimidazolnatriumsalt i stor skala 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxi-2-[[(4»metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lfi- bensimidazol löstes upp i 7,5 l etylacetat. Till lösningen, vilken visades innehålla 14 ml (0,8 mol) vatten sattes ytterligare 31 rnl (1,7 mol) vatten. Till blandningen sattes 856 rnl (5,0 mol) (+)-dietyl L-tartrat, 744 ml (2,5 mol) titan (IV) isopropoxid och 436 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxid skedde sedan över en tidsrymd om 50 minuter vid 30°C . Efter ytterligare en timme vid 30°C var reaktionen avslutad. Kirala och akirala kromatografiska analyser visar att blandningen består av 75% sulfoxid med ett enantiomert överskott (gåçg) om 80%, 19% icke reagerad sulfid och 3,8% sulfon. Blandningen kyldes till lO°C och efter tillsats av 1,5 1 isooktan och 0,5 letylacetat extraherades produkten 3 gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym om 14 l. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 1,5 l koncentrerad ättiksyra Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, avdrivning, tillsats av natriumhydroxid och kristallisationsfórfaranden. Man erhöll 0,80 kg av titelfóreningen med en renhet av 99,3% (akiral analys) och med ett enantiomen överskott (e_.e_.) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 44%.
Exem 12. As mmetrisks ntes av + pvridinvhmetyllsulñnvll-lH-bensirrtidazolnatriumsalt i stor skala 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-mety1]tio]-lfl- bensirnidazol upplöstes i 6,1 letylacetat. Till lösningen, vilken visades innehålla 14 ml (0,8 mol) vatten tillsattes ytterligare 31 rnl ( 1,7 mol) vatten. Till blandningen sattes 856 ml (5,0 mol) (-)-dietyl D-tartrat, 744 rnl (2,5 mol) titan (IV) isopropoxid och 435 ml (2,5 mol) diisopropyletylarnin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 830 m1 (4,5 mol) 504 459 kumenhydroperoxid genomfördes därefter under en tidsrymd om 25 minuter vid 30°C.
Efter ytterligare 30 minuter vid 30°C var reaktionen avslutad. Kirala och akirala kromatografiska analyser visar att blandningen består av 71% sulfoxid med ett enantiomert överskott (egg) om 73%. Blandningen kyldes till l0°C och efter tillsats av 1,7 l isooktan extraherades produkten 3 gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym av 141. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 1,5 l koncentrerad ättiksyra. Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, avdrivning, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 0,45 kg av titelföreningen med en renhet av 99,9% (akiral analys) och med ett enantiomert överskott (gg) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 24,6%. pyridinyl [metyl Isulñnyl |- 1 H-bensirnidazolnatriurnsalt 59 g (180 mmol) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3ß-dimetyl-Z-pyridjnyl)-metyl]tio]- lll; bensimidazol löstes upp i 200 ml etylacetat. Till lösningen, som visades innehålla 0,51 ml (28 mmol) vatten sattes ytterligare 0,29 ml (16 mmol) vatten. Till blandningen satsades 36,9 g (179 mmol) (+)-dietyl L-tartrat, 25,4 g (89,4 mmol) titan (IV) isopropoxid och 15,6 rnl (89,4 mmol) diisopropyletylarnin vid rumstemperatur. Tillsatsen av 30,0 ml (162 mmol) kumenhydroperoxid skedde därefter under en tidsrymd om 90 minuter vid 34°C. Efter kylning till rumstemperatur i 120 minuter togs ett litet prov av blandningen för kirala och akirala kromatograñska analyser. Blandningen består av 82% sulfoxid med ett enantiomert överskott (gå) om 87%. Blandningen späddes med 60 rnl isooktan och 40 ml etylacetat varpå produkten extraherades tre gånger med en vattenhaltig ammoniaklösning (12%) med en total volym om 480 ml. De kombinerade vattenfasema neutraliserades genom tillsats av 50 ml koncentrerad ättiksyra. Metoden innefattade upparbetning genom extraktion, indunstning, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 32,7 g av titelföreningen med en renhet av 95,2% (akiral analys) och med ett enantiomert överskott (gg) av 99,8% (kiral analys). Det totala utbytet var 47,2%. 504 459 Exemnel 4. Asvmmetrisk syntes ëLßà-S-metoxi-Z-Il(4-metoxi-3.S-dimetvl-Z- gyridinyl )metyl Isulñnyl |- 1 H-bensimidazol Titan(IV)isopropoxid (l,34 ml, 4,5 mmol) och vatten (41 |.Ll, 2,25 mmol) sattes under omrörning till en lösning av (+)-dietyl L-tartrate ( 1,54 ml, 9,0 mmol) upplöst i toluen (10 ml). Blandningen ornrördes i 20 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes -metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-lH-bensimidazol (2,96 g, 9 mmol) och diisoprc pyletylamin (0,45 ml, 2,6 mmol). Vid 30°C tillsattes kumenhydro- peroxid (teknisk, 80%, 1,83 ml, 9,9 mmol). Efter 3 h vid 30°C bestod blandningen av 2,1% sulfid, 8,8% sulfon och 86,8% sulfoxid med ett enantiomert överskott av 74% enligt HPLC.
Exemp_el 5. Asvmmetrisk smtes av (H-S-metoxi-Z-l I (4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyhmegllsulfinyl l-IH-bensimidazol med kaliumvätekarbonat som bas tillsatt under oxidationsreaktionen Till en blandning av (+)-dietyl L-tartrate (4,2 g, 20 mmol), titan(IV) isopropoxid (2,9g, 10 mmol) och etylacetat sattes vatten (O,l85 ml, 10 mmol). Lösningen omrördes i 20 minuter, varpå 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-mety1]tio]-lLl-bensiniidazol (3,4 g, mmol) tillsattes tillsammans med KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) och kumenhydroperoxid (1,8 rnl, 12 mmol). Tillsatsen utfördes vid rumstemperatur. HPLC-analys utfördes efter 1,5 h, vilken visade 63,3% sulfoxid med ett enantiomert överskott av 38,9%.
Exempel 6. Asvmmetrisk svntes av (-)-5-metoxi-2-ll(4-metoxi-3.S-dimetvl-Z- pyridinyl lmetyl Isulfinyl |-1 H-bensimidazolnatriumsalt Vatten (0,45ml, 25 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av (+)-dietyl L-tartrat (8,55 m1, 50 mmol) och titan (IV) isopropoxid (7,44 ml, 25 mmol) i 250 ml metylenklorid.
Efter 20 minuter tillsattes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]-IH; bensirnidazol (8,24 g, 25 mmol) och diisopropyletylamin ( 1,25 rnl) och lösningen kyldes 504 459 11 till -20°C. Efter tillsats av kumenhydroperoxid (5,1 ml 80% lösning, 27,6 mmol) hölls reaktionsblandningen vid +2°C i 66 h. Upparbetning genom tillsats av 2xl25 ml natriurnhydroxidlösning följdes av neutralisation av vattenfasen med arnmoniumklorid.
Därefter utnyttjades extraktion, indunstning, flashkromatografi, natriumhydroxidtillsats och kristallisationsförfaranden. Man erhöll 1,23 g (13,4%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 99,8% (kiral analys).
Exempel 7. Asymmetrisk syntes av (+)- 5-fluor-2-| | Mæyklopropylrnetoxi-Z-pyridinyl1 meg! lsulfinyl |- 1 H-bensirnidazol Titan (IV) isopropoxid (8,9 ml, 30 mmol) och vatten (O,54 ml, 30 mmol) sattes under omröming till en blandning av (+)-dietyl L-tartrat (10,3 ml, 60 mmol) och metylenklorid (60 ml). Lösningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes 5- fluor-2-[[(4»cyklopropylrnetoxi-Z-pyridinyD-metylltio]- lfi-bensimidazol (9,9 g, 30 mmol) och diisopropyletylarnin (l,50 ml, 8,7 mmol). Vid rumstemperatur tillsattes kumenhydroperoxid (teknisk, 80%, 6,0 ml, 33 mmol). Efter 3 h vid rumstemperatur bestod blandningen av en rå sulfoxid med ett enantiomert överskott (gg) om 60% mätt genom kiral HPLC. Efter rening på silikagel med metanol/metylenklorid som eluent följt av upprepade kristallisationer ur etanol erhölls 1,1 g (11%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 98,6% uppmätt genom kiral HPLC.
Exempel 8. Asvmmetrisk svntes av (J-S-karbometoxi-ó-metvl-Z-i1(3,4-dimetoxi-2- pyridinyl lmetyl Isulñnyl I- 1 H-bensirnidazol Titan (IV) isopropoxid (7,5 ml, 25 mmol) och vatten (0,45 ml, 25 mmol) sattes under omröming till en blandning av (-)-dietyl D-tanrat (8,6 m1, 50 mmol) och metylenklorid (50 ml). Lösningen omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur och därefter tillfórdes 5- karbometoxi-6-metyl-2-[[(3,4-dirnetoxi-Z-pyridinyD-metyl]tio]-lfi-bensimidazol (9,3 g, 25 mmol) och diisopropyletylarnin (1,25 ml, 7,2 mmol). Vid rumstemperatur tillsattes kumenhydroperoxid (teknisk, 80%, 5,1 ml, 27 mmol). Efter 3h vid rumstemperatur 504 459 12 förvarades blandningen i ett kylskåp över natten. Den råa produkten bestod av en rå sulfoxid med ett enantiomert överskott (gg) om 71% mätt med kiral HPLC. Efter rening på silikagel med metanol/metylenklorid som eluent följt av upprepade kristallisationer ur etanol erhölls 2,9 g (30%) av titelfóreningen med ett enantiomert överskott av 99,4% uppmätt med kiral HPLC.
Referensexemnel A. Oxidation av 5-metoxi-2-ll(4-metoxi-3.5-dirnetvl-Z-Dvridinvl) meg] ltiol-IH-bensiniidazol med användning av tert-butylh gdropgroxid under neutrala förhållanden. (Den använda metoden beskrivs i Euro. I. Biochem. 166 (1987) 453-459 och J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.
Vatten (90pl, 5 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av(+)-diety1L-tartrat(1,71 ml, 10 mmol) och titan (IV) isopropoxid (l,49 ml, 5 mmol) i 50 ml metylenklorid. Efter 20 minuter upplöstes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]tio]- lfi- bensimidazo1(6,645 g, 5 mmol) i realctionsblandningen och lösningen kyldes till -20°C. En 3 M lösning av tert-butylhydroperoxid i toluen (1,8 ml, 5,5 mmol) tillsattes och blandningen förvarades vid -20°C i 120 h. Efter denna tid bestod blandningen av 28% sulfid (startmaterial), 8,6% sulfon, 30,6% (-)-enantiomer av sulfoxid och 28,l% (+)- enantiomer av sulfoxid (d.v.s. ä; 4%) med kiral HPLC. I ett liknande experiment utfört vid +8°C i 7 h bestod blandningen av 32,4% sulñd, 8,7% sulfon, 24,6% (-)-enantiomer sulfoxid och 26,7% (+)-enantiomer sulfoxid (d.v.s. e_.e_. = 4%) uppmätt med kiral HPLC. metyl |tio I-IH-bensirriidazol med användning av kumenhydroæroxid under neutrala förhållanden. (Den använda metoden beskrivs i Tetrahedron 1987, 43, 5135.) Vatten (450 til, 25 mmol) sattes vid rumstemperatur till en lösning av (+)-diety1 L-tartrat (8,55 ml, 50 mmol) och titan (IV) isopropoxid (7,45 rnl, 25 mmol) i 50 ml metylenklorid.
Efter 20 minuter tillsattes 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)mety1]tio]-Ili- bensirnidazol (8,24 g, 25 mmol) och blandninen delades i 3 portioner. Till en av 504 459 13 portionema sattes kumenhydroperoxid (1,7 ml 80 % lösn., 9,2 mmol) vid rumstemperatur och ett prov togs ut efter 3 h och 20 minuter. Blandningen bestod av 29,4% sulfid, 6,3% sulfon, 22,0% (-)-enantiomer av sulfoxid och 35% (+) -enantiomer av sulfoxid inom (d.v.s. ¿ = 23%) uppmätt med kiral HPLC.
Referensexemoel C. Oxidation av 5-rnetoxi-2-l I (4-metoxi-3.5-dimetvl-2-Dv1idinvl) metyl ltiol-lH-bensimidazol med användning av kumenhydropgroxid med tillsats av en bas Experimentet utfördes med användning av samma förhållanden som i referensexempel B med tillägget att en ekvivalent diisopropyletylamin tillsattes tillsammans med kumenhydroperoxiden. Efter 3 h och 20 minuter bestod blandningen av l7,2% sulñd, 3,5% sulfon, 8,7% (-)-enantiomer av sulfoxid och 69,396 (+)-enantiomer av sulfoxid (d.v.s. gg = 78%) uppmätt med kiral HPLC.
Claims (13)
1. Förfarande för enantioselektiv syntes av de enskilda enantíomererna av substituerade sulfoxider med formel Ia och Ib eller dess alkaliska salter o II Heg-x-s-Hexz vari eller 15 X = -(|3H- F11, eller Fl1s la (+)-enantiomer lb (-)-enantiomer 504 459 vari N i bensimidazoldelen betyder att en av de genom Ró-Rg substituerade kolatomerna valfritt kan ersättas av en kväveatom utan några substituenter; R1, R, och R, är lika eller olika och väljs bland väte, alkyl, alkoxi valfritt substituerad med fluor, alkyltio, alkoxialkoxi, dialkylamin, piperidin, morfolin, halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; R, och Rs är lika eller olika och valda bland väte, alkyl och aralkyl; RÖ' är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl och alkoxi; Rñ-R, är lika eller olika och valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, haloalkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl, eller intilliggande grupperna Ró-Ro bildar ringstrukturer som kan vara ytterligare substituerade; RH, är väte eller alkoxikarbonyloximetyl; RH är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammans med Ra och Ru och RU är lika eller olika och valda bland väte, halogen eller alkyl 16 504 459 kännetecknad av att en förening med formel II Het,-X-S- Hetz (II) vari Het] och Hetz är som definierade ovan, oxideras i närvaro av en Oorganisk eller organisk bas i ett organiskt lösningsmedel med ett oxidationsmedel och ett titan (IV) komplex som innefattar en kiral ligand.
2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att föreningen med formel II oxideras med kumenhydroperoxíd och ett komplex av en kiral ligand, vatten och titan (IV) isopropoxid i närvaro av en amin.
3. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att den kirala liganden är (+)-dietyl L-tartrat eller (-)-dietyl D-tartrat.
4. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att aminen är trietylamin eller N ,N -diisopropyletylamin
5. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att reaktionen utförs vid en temperatur mellan 20-40°C eller vid rumstemperatur.
6. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att den bildade produkten extraheras med en vattenhaltig ammoniaklösning för att lösa upp under oxidationen av sulfiden eller under upparbetningen bildade titansalter.
7. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att det organiska lösningsmedlet är metylenklorid, toluen eller etylacetat. 17 504 459
8. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att förfarandet vidare innefattar ytterligare ett steg för behandling av den bildade produkten med en vattenhaltig ammoniaklösning.
9. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att processen innefattar ytterligare steg för kristallisation av den råa produkten.
10. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (+)-5-metoxi-2-[[(4- metoxi~3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lfi-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.
11. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (-)-5-metoxi-2-[[(4- metoxi-ELS-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-ll-l-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.
12. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (+)-5-fluor-2-[[(4- cyklopropylrnetoxi-Z-pyridinylknetyl]sulfinyl]-lfl-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.
13. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att (-)-5-fluor-2-[[(4- cyklopropyhnetoxi-Z-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lfl-bensimidazol eller ett alkaliskt salt därav framställs.
Priority Applications (43)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
JP50493896A JP3795917B2 (ja) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | 置換スルホキシドの合成法 |
SK48-97A SK284059B6 (sk) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Spôsob prípravy substituovaných sulfoxidov |
PT95926068T PT773940E (pt) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Processo de sintese de sulfoxidos substituidos |
KR1019970700221A KR100356252B1 (ko) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | 치환술폭시드의합성방법 |
MX9700358D MX9700358A (es) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Proceso par a la sintesis de sulfoxidos substituidos. |
AT95926068T ATE242233T1 (de) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoxiden |
PCT/SE1995/000818 WO1996002535A1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
UA97020638A UA47409C2 (uk) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Спосіб синтезу заміщених сульфоксидів (варіанти) та сульфоксид |
DK95926068.8T DK0773940T4 (da) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Fremgangsmåde til syntese af substituerede sulfoxider |
AU29948/95A AU688074B2 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
US08/492,087 US5948789A (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
RU97102162/04A RU2157806C2 (ru) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Способы синтеза замещенных сульфоксидов |
SI9530676T SI0773940T2 (sl) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Postopek za sintezo substituiranih sulfoksidov |
EP95926068A EP0773940B2 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
CA002193994A CA2193994C (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
EE9700006A EE03354B1 (et) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Asendatud sulfoksiidide sünteesi protsess |
BR9508292A BR9508292A (pt) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Processos para a sintese enãncio-seletiva de um composto,(-)-5-metóxi-2[[(4-metóxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1h-benzimidazol,(+)-5-fluoro-2-(((4-ciclopropilmetóxi-2-piridinil) metil) sulfinil)-1h-benzimidazol,(-)-5-fluoro-2-(((4-ciclopropilmetóxi-2-piridinil) metil) sulfinil)-1h-benzimidazol,(-)-5-fluoro-2-(((4-ciclopropilmetóxi-2-piridinil) metil) sulfinil)-1h-benzimidazol,(-)-5-carbometóxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetóxi-2-piridinil) metil] sulfinil]-1h-benzimidazol,(+)-5-carbometóxi-6-metil-2-[[(3,4-dimetóxi-2-piridinil) metil] sulfinil]-1h benzimidazol composto e uso dos compostos |
DE69530987T DE69530987T3 (de) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoxiden |
ES95926068T ES2199998T5 (es) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Procedimiento para la síntesis de sulfóxidos sustituidos. |
TW084106875A TW372971B (en) | 1994-07-15 | 1995-07-04 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
PL95318165A PL186342B1 (pl) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Sposób enancjoselektywnej syntezy związku sulfotlenkowego |
HU9700108A HU226361B1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
CN95194956A CN1070489C (zh) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | 取代的亚砜类化合物的合成方法 |
CZ0006497A CZ297987B6 (cs) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Zpusob prípravy substituovaných sulfoxidu |
NZ289959A NZ289959A (en) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Process for enantioselective synthesis of substituted 2-[(2-pyridinyl(or phenyl)methyl)sulphinyl]-1h-[benzimidazole (or thienoimidazole)] (including omeprazole) and other structurally related suphoxides and salts thereof |
IL11447795A IL114477A (en) | 1994-07-15 | 1995-07-06 | A process for the enantioselective synthesis of converted sulfoxides, individual enantiomers obtained as a result of the process and their use in the preparation of drugs |
MA23950A MA23611A1 (fr) | 1994-07-15 | 1995-07-10 | Procede pour la synthese de sulfoxydes substitues |
ZA955724A ZA955724B (en) | 1994-07-15 | 1995-07-10 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
EG57195A EG24534A (en) | 1994-07-15 | 1995-07-11 | Process for synthesis of substituted sulfoxides |
DZ950088A DZ1911A1 (fr) | 1994-07-15 | 1995-07-11 | Procédé pour la synthèse de sulfoxydes substitues. |
HR950401A HRP950401B1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-12 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
TNTNSN95081A TNSN95081A1 (fr) | 1994-07-15 | 1995-07-13 | Procede pour la synthese de sulfoxydes substitues |
YU47695A YU49475B (sh) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Postupak za sintezu supstituisanih sulfoksida |
TR95/00861A TR199500861A2 (tr) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Ikame edilmis sulfoksidlerin sentezi icin proses. |
MYPI95001998A MY113180A (en) | 1994-07-15 | 1995-07-14 | Process for synthesis of substituted sulfoxides |
SA95160294A SA95160294B1 (ar) | 1994-07-15 | 1995-10-07 | عملية لتحضير synthesisمركبات سلفوكسيد مستبدلة substituted sulphoxide |
ARP960103398A AR003443A1 (es) | 1994-07-15 | 1996-06-28 | Procedimiento para la purificacion optica de preparaciones enantiomericamente enriquecidas de compuestos derivados de 2-sulfinil-bencimidazol |
IS4406A IS1772B (is) | 1994-07-15 | 1996-12-27 | Aðferð við myndun útskiptra súlfoxíða |
FI970102A FI117672B (sv) | 1994-07-15 | 1997-01-10 | Förfarande för syntetisering av substituerade sulfoxider |
FI970102D FI117830B (sv) | 1994-07-15 | 1997-01-10 | Förfarande för syntetisering av substituerade sulfoxider |
NO19970153A NO312101B1 (no) | 1994-07-15 | 1997-01-14 | Fremgangsmåte for syntese av substituerte sulfoksider, og slike produktforbindelser |
HK98109230A HK1008331A1 (en) | 1994-07-15 | 1998-07-17 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9402510D0 SE9402510D0 (sv) | 1994-07-15 |
SE9402510L SE9402510L (sv) | 1996-01-16 |
SE504459C2 true SE504459C2 (sv) | 1997-02-17 |
Family
ID=20394753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5948789A (sv) |
EP (1) | EP0773940B2 (sv) |
JP (1) | JP3795917B2 (sv) |
KR (1) | KR100356252B1 (sv) |
CN (1) | CN1070489C (sv) |
AR (1) | AR003443A1 (sv) |
AT (1) | ATE242233T1 (sv) |
AU (1) | AU688074B2 (sv) |
BR (1) | BR9508292A (sv) |
CA (1) | CA2193994C (sv) |
CZ (1) | CZ297987B6 (sv) |
DE (1) | DE69530987T3 (sv) |
DK (1) | DK0773940T4 (sv) |
DZ (1) | DZ1911A1 (sv) |
EE (1) | EE03354B1 (sv) |
EG (1) | EG24534A (sv) |
ES (1) | ES2199998T5 (sv) |
FI (2) | FI117672B (sv) |
HK (1) | HK1008331A1 (sv) |
HR (1) | HRP950401B1 (sv) |
HU (1) | HU226361B1 (sv) |
IL (1) | IL114477A (sv) |
IS (1) | IS1772B (sv) |
MA (1) | MA23611A1 (sv) |
MX (1) | MX9700358A (sv) |
MY (1) | MY113180A (sv) |
NO (1) | NO312101B1 (sv) |
NZ (1) | NZ289959A (sv) |
PL (1) | PL186342B1 (sv) |
PT (1) | PT773940E (sv) |
RU (1) | RU2157806C2 (sv) |
SA (1) | SA95160294B1 (sv) |
SE (1) | SE504459C2 (sv) |
SI (1) | SI0773940T2 (sv) |
SK (1) | SK284059B6 (sv) |
TN (1) | TNSN95081A1 (sv) |
TR (1) | TR199500861A2 (sv) |
TW (1) | TW372971B (sv) |
UA (1) | UA47409C2 (sv) |
WO (1) | WO1996002535A1 (sv) |
YU (1) | YU49475B (sv) |
ZA (1) | ZA955724B (sv) |
Families Citing this family (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
CN1268137A (zh) | 1997-07-03 | 2000-09-27 | 杜邦药品公司 | 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶 |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール, インク. | R−ランソプラゾール組成物及び方法 |
CA2330139A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
WO1999055158A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
PT1191025E (pt) * | 1999-06-30 | 2005-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Cristais de lansoprazol |
AU6727700A (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-19 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
DE60124692T2 (de) * | 2000-04-28 | 2007-09-13 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven sulfoxid-derivaten |
DE60131649T2 (de) * | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
KR100869677B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-11-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정의 제조방법 |
CA2417311C (en) * | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
KR20100002278A (ko) | 2000-12-01 | 2010-01-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (r)- 또는 (s)-란소프라졸의 결정 |
US7064214B2 (en) * | 2001-04-13 | 2006-06-20 | Apsinterm Llc | Methods of preparing sulfinamides and sulfoxides |
GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
EP1469839A2 (en) * | 2002-01-25 | 2004-10-27 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
DE60314105T2 (de) | 2002-03-05 | 2008-01-24 | Astrazeneca Ab | Alkylammoniumsalze von omeprazol und esomeprazol |
WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
EA200500673A1 (ru) | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
BRPI0310118B1 (pt) * | 2002-12-06 | 2015-10-20 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila |
AR042278A1 (es) * | 2002-12-06 | 2005-06-15 | Altana Pharma Ag | Un procedimiento para la preparacion de (s) - pantoprazol |
FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
AU2003288576A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rabeprazole calcium |
WO2004056804A2 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
EP1583507A2 (en) * | 2003-01-07 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
CA2517005A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
EP1601667A2 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
WO2004080487A1 (ja) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Eisai Co. Ltd. | 歯ぎしりの予防剤または治療剤 |
JP2006523201A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-10-12 | シデム ファーマ | スルホキシド誘導体をエナンチオ選択的に調製する方法 |
FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
WO2004111029A2 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
AU2003288703A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-24 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
EP1740571B1 (en) * | 2004-04-28 | 2009-07-29 | Hetero Drugs Limited | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
DE602004025386D1 (de) * | 2004-05-28 | 2010-03-18 | Hetero Drugs Ltd | Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden |
CA2568652A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | Process for the preparation of pyridin-2-ylmethylsulphinyl-1h-benzimidazol compounds |
AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
US20080249134A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-09 | Ursula Hohlneicher | New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification |
FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
SI1802584T1 (sl) * | 2004-10-11 | 2010-01-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Postopki za pripravo substituiranih sulfoksidov |
US7592111B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-09-22 | Xerox Corporation | Imaging member |
CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
CA2597632C (en) * | 2005-03-25 | 2012-05-15 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
KR20080007508A (ko) * | 2005-05-06 | 2008-01-21 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
ES2432563T3 (es) * | 2005-06-08 | 2013-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solvato cristalino de omeprazol sódico |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
DE102005061720B3 (de) * | 2005-12-22 | 2006-10-19 | Ratiopharm Gmbh | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
CA2631459A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
CN1810803B (zh) * | 2006-02-17 | 2010-11-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 |
US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
AU2006345861B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-07-12 | Lupin Limited | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds |
CA2660112A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
WO2008047681A1 (fr) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique |
EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
NZ579136A (en) | 2007-02-21 | 2012-05-25 | Cipla Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
ATE534643T1 (de) * | 2007-06-07 | 2011-12-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers |
CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
EP2203441A4 (en) * | 2007-10-03 | 2012-02-15 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE COMPOUNDS |
EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
RU2010119041A (ru) | 2007-10-12 | 2011-11-20 | Такеда Фармасьютикалз Норт Америка, Инк. (Us) | Способы лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, независимого от потребления пищи |
FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
EA017064B1 (ru) | 2008-03-10 | 2012-09-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическое производное бензимидазола |
CA2717578A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Dexlansoprazole process and polymorphs |
CN101538264A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 手性亚砜类化合物的制备新方法 |
WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
WO2010039885A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
US20130030186A1 (en) * | 2009-06-02 | 2013-01-31 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing sulphoxide compounds |
IT1395118B1 (it) | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
US20130197232A1 (en) | 2010-01-29 | 2013-08-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
US8912337B2 (en) | 2010-06-24 | 2014-12-16 | Cipla Limited | Salts and polymorphs of dexrabeprazole |
CN101914090B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-03-20 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 左旋奥美拉唑的制备方法 |
CN102558150B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-03-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代亚砜化合物的合成方法 |
CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
CN102977076A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN102329302A (zh) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
CN102408412A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-04-11 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)- 奥美拉唑的方法 |
CN102432412A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法 |
KR101300950B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2013-08-27 | 르노삼성자동차 주식회사 | 전기자동차의 공기 흡입 장치 |
WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
CN102659763B (zh) * | 2012-04-27 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
CN103044402B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-01-14 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN104177336A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法 |
WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
JP6548336B2 (ja) * | 2014-12-26 | 2019-07-24 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法 |
CN104610226A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法 |
EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
CN105218392B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105218391B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105968097B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-05-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
CN106083818A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106366070B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
CN106866630B (zh) * | 2017-04-01 | 2018-08-07 | 上海华源医药科技发展有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN110698482A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN110746428A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
-
1994
- 1994-07-15 SE SE9402510A patent/SE504459C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 CA CA002193994A patent/CA2193994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 EP EP95926068A patent/EP0773940B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 AT AT95926068T patent/ATE242233T1/de active
- 1995-07-03 MX MX9700358D patent/MX9700358A/es unknown
- 1995-07-03 UA UA97020638A patent/UA47409C2/uk unknown
- 1995-07-03 WO PCT/SE1995/000818 patent/WO1996002535A1/en active Search and Examination
- 1995-07-03 JP JP50493896A patent/JP3795917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 RU RU97102162/04A patent/RU2157806C2/ru active
- 1995-07-03 SK SK48-97A patent/SK284059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 KR KR1019970700221A patent/KR100356252B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 DE DE69530987T patent/DE69530987T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 SI SI9530676T patent/SI0773940T2/sl unknown
- 1995-07-03 AU AU29948/95A patent/AU688074B2/en not_active Expired
- 1995-07-03 EE EE9700006A patent/EE03354B1/xx unknown
- 1995-07-03 PT PT95926068T patent/PT773940E/pt unknown
- 1995-07-03 ES ES95926068T patent/ES2199998T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DK DK95926068.8T patent/DK0773940T4/da active
- 1995-07-03 US US08/492,087 patent/US5948789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 BR BR9508292A patent/BR9508292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-04 TW TW084106875A patent/TW372971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 NZ NZ289959A patent/NZ289959A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CN CN95194956A patent/CN1070489C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 CZ CZ0006497A patent/CZ297987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 HU HU9700108A patent/HU226361B1/hu unknown
- 1995-07-05 PL PL95318165A patent/PL186342B1/pl unknown
- 1995-07-06 IL IL11447795A patent/IL114477A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-10 MA MA23950A patent/MA23611A1/fr unknown
- 1995-07-10 ZA ZA955724A patent/ZA955724B/xx unknown
- 1995-07-11 EG EG57195A patent/EG24534A/xx active
- 1995-07-11 DZ DZ950088A patent/DZ1911A1/fr active
- 1995-07-12 HR HR950401A patent/HRP950401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 TN TNTNSN95081A patent/TNSN95081A1/fr unknown
- 1995-07-14 TR TR95/00861A patent/TR199500861A2/xx unknown
- 1995-07-14 YU YU47695A patent/YU49475B/sh unknown
- 1995-07-14 MY MYPI95001998A patent/MY113180A/en unknown
- 1995-10-07 SA SA95160294A patent/SA95160294B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-28 AR ARP960103398A patent/AR003443A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 IS IS4406A patent/IS1772B/is unknown
-
1997
- 1997-01-10 FI FI970102A patent/FI117672B/sv not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 FI FI970102D patent/FI117830B/sv active
- 1997-01-14 NO NO19970153A patent/NO312101B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109230A patent/HK1008331A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE504459C2 (sv) | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider | |
EP0836601B1 (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
EP1293507B1 (en) | Process for producing crystal | |
US7928241B2 (en) | Stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
US20080275245A1 (en) | Processes for the Preparation of Substituted Sulfoxides | |
RU2211218C2 (ru) | Способ получения омепразола | |
EP1740571B1 (en) | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers | |
WO2007088559A1 (en) | Process for producing substituted sulphoxides | |
US8198455B2 (en) | Process for the preparation of dexlansoprazole | |
US20070225502A1 (en) | Process for Production of Benzimidazole Derivative Salt Precipitate | |
WO2007066202A1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1h-benzimidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |