MXPA01010144A - Compuestos heteroaromaticos biciclicos utiles como agonistas de lh. - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos biciclicos utiles como agonistas de lh.

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MXPA01010144A
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Akzo Nobel Nv
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Abstract

La invencion se refiere a un compuesto derivado heteroaromatico biciclico de acuerdo con la formula general (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R(subindice 1) es NR(subindice 5)R(subindice 6), OR(subindice 5), SR(subindice 5) o R(subindice7; R(subindice 5) y R(subindice 6) son seleccionados independientemente de H, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo, alquil(1-8C)carbonilo, (6-14C)arilcarbonilo, (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, o R(subindice 5) y R (subindice 6) juntos se unen en un anillo de (2-7C)heterociloalquilo; R(subindice 7) es (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo, (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo; R(subindice 2) es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)alquiltio, (1-8C)(di)alquilamino, (1-8C)alcoxi, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R(subindice 3) es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo; (2-7C)heterocicloalquilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o mas substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)(di)alquilamino o (1-8C)alcoxi; X es S, O o N (Rsubindice 4); Rsubindice 4 es H, (1-8C)alquilo, (1-8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo o (6-14C)aril(1-8C)alquilo; Y es CH o N; Z es NHsubindice2 u OH; A es S, N(H), N(Rsubindice 9), O o un enlace; Rsubindice 9 puede ser seleccionado de los mismos grupos como se describe para Rsubindice 2 y B es N(H), O, o un enlace. Los compuestos de la invencion tienen labor activante de receptor de LH y pueden ser usados en terapias reguladoras de la fertilidad.

Description

COM PU ESTOS H ETE ROAROMATI COS BI CIC LICOS ÚTI LES COMO AGONISTAS D E LH La invención se refiere a compuestos que tienen actividad agónica o antagónica de hormona de glicoproteína, en particular a compuestos teniendo actividad agónica de hormona luteinizante (LH). La invención se refiere además a compuestos de derivados heteroaromáticos bicíclicos, a com posiciones farmacéuticas que los contienen así como al uso de estos compuestos en terapia médica , en particular para usarse como un control de fertilidad. Las gonadotropinas sirven funciones importantes en una variedad de funciones corporales incluyendo el metabolismo, regulación de temperatura y el proceso reproductivo. La gonadotropina hipofisiaria FSH, por ejemplo, juega un papel pivotal en la estimulación del desarrollo y maduración de folículos, mientras que LH induce la ovulación (Sharp, R. M . Clin Endocrinol. 33: 787-804, 1 990; Dorrington y Armstrong , Recen Prog. Horm . Res. 35:301 -342 , 1 979). Actualmente, LH es aplicada clínicamente, en combi nación con FSH , para estimulación ovárica , es decir, hiperestimulación ovárica para fertilización in vitro (IVF) e inducción de ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (I knsler, V. , I nt. J . Fertility 33:85-97, 1 988, Navot y Rosenwaks, J . Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-1 3, 1 988), así como para hipogonadismo masculino e infertilidad masculina. Las gonadotropinas actúan en tipos de células gonadales específicas para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y esteroidogénesis. Las acciones de estas hormonas de pituitaria y placenta son mediadas por receptores de mem brana de plasm a específicos q ue son m iem bros de la gran fam ilia de receptores acoplados a protema G Consisten de un simple po péptido con siete dominios de transmembrana y son capaces de interactuar con la protema Gs, cond uciendo a la activación de adenil ciclasa Las gonadotropinas destinadas para fines terapéuticos pueden aislarse de fuentes de orina humanas y son de baja pureza (Morse et al , Amer J Reproduct I m munol and M icrobiology 1 7 143, 1 988) De manera alternativa, pueden prepararse como gonadotropinas recombma ntes Como con otras proteínas terapéuticas, es necesario administrar las gonadotropmas ya sea de manera subcutánea o intra-muscular Sin embargo, sería ventajoso activar el receptor con una pequeña molécula que pudiera ser administrada a través de, por ejemplo, la ruta oral o transdérm ica La presente invención describe la preparación de tales análogos de hormonas de bajo peso molecular q ue activan selectivamente uno de los receptores de gonadotropina Esto debería ser considerado como una de las principales ventajas de la presente invención De esta manera, la invención reside en derivados heteroaromáticos bicíc cos de acuerdo con la fórmula genera I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórm ula I en donde R1 es NR5R6, OR5, SR5 o R7, de preferencia R1 es R7; R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo, (1-8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo, (6- 14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, o R5 y R6 juntos se unen en un anillo de (2- 7 C) hetero cicloalqui lo; R7 es (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo, (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, de preferencia R7 es (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo; R2 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo (1-8C)alquiltio, (1-8C)(di)alquilamino, (1-8C)alcox¡, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R3 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo (1-8C)(di)alquilamino o (1-8C)alcoxi; de preferencia R3 es (1-8C)alquilo, más preferiblemente (1-4C)alquilo, aún más preferiblemente R3 es isopropilo o ter-butilo; X es S, O o N(R4); R4 es H, (1-8C)alquilo (1-8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo o (6-14C)aril(1-8C)alquilo; Y es CH o N, de preferencia Y es N; Z es NH2 u OH; A es S, N(H), N(R9), O o un enlace y R9 puede ser seleccionado de los mismos grupos como se describe para R2 y B es N(H), O o un enlace. El grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alquinilo, si está presente en R5 y/o R6 en la fórmula antes mencionada pueden substituirse opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de hídroxilo, (6-14C)arilo, (1-8C)alcoxi, (1-8C)alquilcarboniloxi, (6-14C)arilcarboniloxi, (1-8C)alcoxicarbonilo, (6-14C)ariloxicarbonilo, (1-8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo, amina, (1-8C)alquilaminocarbonilo, (6- 14C)arilaminocarbonilo, (1-8C)alquilcarbonilamino, (6-14C)arilcarbonilamino, (6-14C)(di)arilamino y/o (1-8C)(di)alquilamino. Si R7 es (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, el arilo puede ser opcionalmente substituido en la posición orto y/o meta con uno o más substituyentes seleccionados de R8, (6-14C)arilo, (4-13C)heteroarilo, (2- 7C)heterocicloalquilo, (3-8C)cicloalquilo, NHR8, OR8 y/o SR8 en los cuales R8 es (6-14C)arilo, (4-13C)heteroarilo, (1-8C)alquilcarbonilo (6- 14C)arilcarbonilo, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, el grupo alquilo de los cuales puede ser opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de hidroxílo, (1-8C)alcoxi, (2- 7C)heterocicloalqui((1-8C)alc)oxi, (3-8C)cicloalquil((1-8C)alc)oxi, (6-14C)aril((1-8C)alc)oxi, (4-13C)heteroaril((1-8C)alc)oxi, (2- 7C)heterocicloalquilo, (3-8C)cicloalquilo, (6-14C)arilo, (4-13C)heteroarilo, (1-8C)alcoxicarbonilo, (6-14C)ariloxicarbonilo, (1-8C)alquilcarboniloxi, (6- 14C)arilcarboniloxi, (1 -8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo, amina, (1- 8C)alquilaminocarbonilo, (6-14C)arilaminocarbonilo, (1-8C)alquilcarbonilamino, (6-14C)arilcarbonilamino, (6-14C)(di)arilamino y/o (1-8C)(d?)alqu?lam?no De preferencia, los substituyentes en aplo en R7 son elegidos de NHR8 u OR8 R8 es, de preferencia, (1-8C)alqu?lcarbon?lo, (6-14C)ar?lcarbon?lo, (1-8C)alqu?lo Los substituyentes más preferidos en el grupo alquilo son (2-7C)heteroc?cloalqu?lo, (1-6C)(d?)alqu?lam?no y amina El grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alqumilo, si están presentes en R9 o R2 en la fórmula antes mencionada, pueden ser substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (6-14C)ar?lo, (4-13C)heteroar?lo, (1-8C)alqu?lcarbon?lo, (61-4C)ar?lcarbon?lo, (1-8C)alqu?lcarbon?lox?, (61-4C)ar?lcarbon?lox?, (6-14C)ar?lox?carbon?lo y/o (1-8C)alcox?carbon?lo El grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alqumilo, si están presentes en R3 es la fórmula antes mencionada pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes seleccionados de hidroxilo, (1-8C)alcox?, (61-4C)ar?lox?, (3-8C)c?cloalqu?!((1-8C)alc)ox?, (2- 7C)heteroc?cloalqu?l((1-8C)alc)ox?, (6-14C)ar?l((1-8C)alc)ox?, (4- 13C)heteroar?l((1-8C)alc)ox?, (2-7C)heteroc?cloalqu?lo, (6-14C)aplo, (4-13C)heteroar?lo, (1-8C)alcox?carbon?lo, (6-14C)ar?lox?carbon?lo, (1-8C)alqu?lcarbon?lox?, (6-14C)ar?lcarbon?lox?, (1-8C)alqu?lcarbon?lo, (6-14C)ar?lcarbon?lo, amina, (1-8C)alqu?lam?nocarbon?lo, (6- 14C)aplam?nocarbon?lo, (1-8C)alqu?lcarbon?lam?no, (6- 14C)ar?lcarbon?lam?no, (6-14C)(d?)aplam?no o (1-8C)(d?)alqu?lam?no Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula general I, en donde X es S y/o Z es NH2 Entre estos compuestos preferidos, aquéllos en donde X es S y Z es NH2 son especialmente preferidos, aun mas preferidos son aquellos compuestos en donde, ademas Y es N Son más preferidos los compuestos que, además de las definiciones antes mencionadas de X, Z y Y, son definidos por R1 siendo (6-14C)ar?lo o (4-13C)heteroar?lo Muy preferiblemente, A es S Los compuestos altamente preferidos de la invención son los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos que tienen la fórmula general I, en donde R1 es (6-14C)ar?lo o (4-13C)heteroar?lo, R2 es (1-8C)alqu?lo (2-8C)alquen?lo (2-8C)alqu?n?lo o (6-14C)ar?lo o (4-13)heteroar?lo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (18-C)alqu?lo, (1-8C)alqu?lt?o, (18-C)alcox?, (2-8C)alquen?lo o (2-8C)alqu?n?lo, R3 es (18-C)alqu?lo, (2-8C)alquen?lo, (2-8C)alqu?n?lo, (3-8C)c?cloalqu?lo, (2-7C)heteroc?cloalqu?!o o (6-14C)aplo o (4- 13C)heteroar?lo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alqu?lo, (1-8C)(d?)alqu?lam?no o (1- 8C)alcox? X es S, Z es NH2, A es S y B es N(H), O o un enlace Estos compuestos tienen la estructura general Fórmula II en donde R1 R2 R3 y B tienen las definiciones antes mencionadas incluyendo las substituciones en los grupos alquilo, alquenilo, alqumilo aplo o heteroaplo en R2 R3 Las substituciones de los grupos aplo o heteroaplo en R1 son definidas previamente para R7 Los compuestos mas preferidos son los compuestos de fórmula general I, más preferiblemente fórmula II, en donde B es N u O, siendo el mas preferido cuando B es N R2 y/o R3 son, de preferencia, (1-8C)alqu?lo, mas preferiblemente (1-4C)alqu?lo y Y preferiblemente es N Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención son aquéllos en donde R3 es isopropilo o ter-butilo, siendo el ter-butilo el más preferido Se excluyen de la invención los compuestos 5-am?no-4-fen?l-2-etox?carbon?lmet?lt?o-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo, 5-am?no-4-fen?l-2-met?lt?o-t?eno[2,3- ]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de metilo, 5-am?no-4-fen?l-2-met?lt?o-t!eno[2,3- ]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo, 6-acet?l-5-am?no-4-fen?l-2-(2-oxopr?p?lt?o)-t?eno[2,3-cf]p?r?m?d?na, 5-am ?no-6-benzo? 1-4-fen?l-2-fen?lcarbon?lmet?lt?o-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na o 5-am?no-6-(4-clorobenzo?l)-4-fen?l-2-[(4-clorofoen?l)carbon?lmet?lt?o]-t?eno[2,3-cí]p?r?m?d?na El abandono se refiere a las descripciones en Phosph Sulf Sil Reí Chem 60, 223-231, 1991 J Chem Res , Synop (6) 290-291, 1998 y Sulfur Lett 9101-108, 1989 El termino (1-8C)alqu?lo, como se usa en la definición de las formulas I y II, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado teniendo 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, hexilo y octilo. Se prefieren los grupos ( 1 -6C)alq ui lo, siendo ( 1 -3C)alq uilo el más preferido . El término (2-8C)alquenilo significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado teniendo 2-8 átomos de carbono, tales como etenilo, 2-butenilo, etc. El término (2-8C)alquinilo significa un grupo alqunilo ram ificado o no ramificado teniendo 2-8 átomos de carbono, tales como etinilo y propinilo.
El térm ino (3-8C)cicloalq uilo sig nifica un grupo cicloalqu ilo teniendo 3-8 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclo-octilo. El término (2-7C)heterocicloalquilo significa un grupo heterocicloalquilo teniendo 3-8 átomos de carbono, de preferencia 35 átomos de carbono e incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado de N , O o S. Se prefieren N u O. Son muy preferidos piperidina, morfolina y pirrolidina . El término ( 1 -8C)alcoxi sig nifica un grupo alcoxi teniendo 1 -8 átomos de carbono, teniendo la porción alquilo el mismo significado q ue como se definió previamente. Se prefieren los grupos (1 -6C)alcoxi, siendo (1 -3C)alcoxi el más preferido. El término (1 -8C)alcoxicarbon ilo significa un grupo alcoxicarbonilo, el grupo alquilo del cual contiene 1 -8 átomos de carbono y tiene el m ismo sig nificado como se define previamente. El término ( 1 -8C)(di)alquilamino significa un grupo (di)alquilamino teniendo 1 -8 átomos de carbono, teniendo la porción de alquilo el mismo significado como se define previamente.
El término (6- 1 4C) (di)arilam ino significa un g rupo (di)arilam ino teniendo 6-14C átomos de carbono, teniendo la porción de arilo el m ismo sig nificado como se define previamente. El término ( 1 -8C)alquiltio significa un grupo alquiltio teniendo 1 -8 átomos de carbono, teniendo la porción de alquilo el mismo significado como se define previamente. El término (6- 14C)ari ío significa un grupo hidrocarburo aromático teniendo 6-14 átomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, antracilo, los cuales pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes, tales como, pero no limitados a, hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, (1 -8C)alquilcarbonilamino, ( 1 -8C)alquilaminocarbonilo o ( 1 -8C)(di)alquilamino, teniendo las porciones de alquilo el mismo significado como se define previamente. El grupo hidrocarburo aromático preferido es fenilo. El término (6-14C)ari!oxicarbonilo significa un grupo ariloxicarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (6-14C)aril( 1 -8C)alquilo significa un grupo arilalquilo teniendo 7-22 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo es un grupo ( 1 -8C)alquilo y el grupo arilo es un (6-14C)arilo como se define previamente. Los grupos fenil( 1 -8C)alquilo son grupos arilalquilo preferidos, tales como bencilo. El término (4-1 3C)heteroarilo sig n ifica un grupo aromático substituido o no substituido teniendo 3- 1 3 átomos de carbono, de preferencia 4-9, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado de N , O y/o S , como im idazolilo, tienilo, benztien ilo, qumolilo, tetrah idroq u molilo, isoq u inolilo, tetrahidroisoqumolilo, indolilo, acpdmolilo, fuplo o pipdilo Los substituyentes en el grupo heteroaplo pueden ser seleccionados del grupo de substituyentes listados para el grupo ap lo Los grupos heteroaplo preferidos son tienilo, fuplo y pipdilo El término unido en un anillo (2-7C)heteroc?cloalqu?lo en la definición de N R5R6, donde R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son un anillo, significa un anillo que contiene el átomo de nitrógeno y q ue tiene además cuando mucho 2-7 átomos de carbono, dicho anillo puede contener enlaces insaturados o uno o más heteroátomos seleccionados de N , O y/o S Ejemplos de tales anillos son azetidina, pirrolidina , pipepdina, piperazma, morfolina y tiomorfolina El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo El término (2-7C)heteroc?cloalqu?l(1 -8C)alcox? significa un grupo heterocicloalquilo conteniendo 3-8 átomos de carbono como se define previamente, unidos a un grupo (1 -8C)alcox? , teniendo la porción alcoxi el significado como se define previamente El término (3-8C)c?cloalqu?l(1 -8C)alcox? significa un grupo cicloalquilo conteniendo 3-8 átomos de carbono como se define previamente, unido a un grupo (1 -8C)alcox?, teniendo la porción alcoxi el sig nificado como se define previamente El término (6-14C)ar?l( 1 -8C)alcox? significa un grupo aplo conteniendo 6- 14 átomos de carbono como se define previamente, unido a un grupo ( 1 -8C)alcox?, teniendo la porción alcoxi el significado como se define previamente Los grupos (4-1 3C)heteroar?lalcox? son análogos de los grupos (6-14C)arilalcoxi, al menos incluyendo un heteroátomo seleccionado de N, O y S. El término (1-8C)alquilcarbonilo significa un grupo alquilcarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (1-8C)alquilcarboniloxi significa un grupo alquilcarboniloxi, cuyo grupo arilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (6-14C)arilcarboniloxi significa un grupo arilcarboniloxi, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (1-8C)alquilaminocarbonilo significa un grupo alquilaminocarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (6-14C)arilaminocarbonilo significa un grupo arilaminocarbonilo, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente. El término (1-8C)alquilcarbonilamino significa un grupo alquilcarbonilamino, cuyo grupo alquilo contiene 1-8 átomos de carbono y tiene el significado como se define previamente. El término (6-14C)arilcarbonilamino significa un grupo arilcarbonilamino, cuyo grupo arilo contiene 6-14 átomos de carbono y tiene el mismo significado como se define previamente.
El term ino (2-7C)heteroc?cloa lqu?lox? sig nifica un grupo heterocicloalquilo conten iendo 3-8 átomos de carbono como se define previamente, unido a un átomo de oxigeno El térm ino (3-8C)c?cloalq u?lox? sig nifica un g rupo cicloalq uilo que contiene 3-8 átomos de carbono como se define previamente, unido a un átomo de oxígeno El término (6-14C)ar?lox? significa un grupo aplo que contiene 6-14 átomos de carbono como se define previamente , unido a un átomo de oxigeno Los grupos (4- 1 3C)heteroar?lox? son análogos de los g rupos (6-14C)ar?lox? , q ue incluyen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S Se ha mostrado que los compuestos de la fórm ula I antes mencionada son capaces de unirse al receptor de LH y m uestran actividad LH agónica La invención reside además en una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto derivado heteroaromático bicíchco o sales del m ismo, que tiene la fórmula general I Las composiciones farmacéuticas, las cuales comprenden 5-am?no-4-fen?l-2-etox?carbon?lmet?lt?o-t?eno[2, 3-£/]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo, 5-am?no-4-fen?l-2-met?lt?o-t?eno[2,3-c/]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de metilo o 5-am?no-4-fen?l-2-met?lt?o-t?eno[2, 3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo están dentro del ám bito de la presente invención De esta manera, los com puestos de acuerdo con la invención pueden ser usados en terapia Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de un compuesto heteroaromático bicíclico que tiene la fórmula general I para la fabricación de u n medicamento para el control de la fertil idad. De preferencia , los presentes compuestos son usados para activar el receptor de LH . Los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos de esta invención pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales. Los compuestos pueden ser obtenidos, por lo tanto, como compuestos quiralmente puros o como una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros. Los métodos para obtener los compuestos quiralmente puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, la cristalización o cromatografía . Para uso terapéutico, las sales de los com puestos de fórmula I son aq uéllas en donde el contra-ión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de adición de ácido de bases de acuerdo con la fórmula I , también pueden encontrar uso, por ejemplo, en ia preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Ejemplos de sales de adición de ácido incl uyen aquéllas derivadas de ácidos m inerales, tales como, ácido clorh ídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, de preferencia ácido clorh ídrico y ácidos orgánicos como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico y similares. Rutas de administración adecuadas para los compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también son referidos en la presente como el ingred iente activo son inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o inyecciones i ntrapeptoneales adm inistración oral e mtranasal De preferencia , los com puestos pueden ser administrados oralmente La dosis exacta y régimen de adm inistración del ing rediente activo, o una composicón farmacéutica del mismo, serán necesariamente dependientes del efecto terapéutico a ser alcanzado (tratam iento de infertilidad, anticoncepción) y pueden variar con el compuesto particular, la ruta de administración y la edad y condición del individuo a quien será adm in istrado el medicamento En general, la admi nistración parenteral requiere menores dosificaciones que otros métodos de administración, los cuales son más dependientes sobre la adsorción Sin embargo, una dosificación para humanos contiene, de preferencia 0 0001 -25 mg por kg de peso corporal La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como subdosis múltiples administradas a intervalos apropiados a través del día o, en el caso de receptores femeninos, como dosis a ser administradas a intervalos diarios apropiados a través del ciclo menstrual La dosificación así como el régimen de adm inistración puede diferir entre un receptor femenino y uno masculino En el caso de aplicaciones m vitro o ex vivo, como en aplicaciones IVF, los compuestos de las invenciones serán usados en el medio de incubación en una concentración de aproximadamente 0 01 -5 µg/ml La presente invención también se refiere, de esta manera, a com posiciones farmacéuticas q ue comprenden un compuesto heteroaromático bicíclico de acuerdo a la fórmula I , es decir, incluyendo composiciones farmacéuticas que comprenden 5-am?no-4-fen?l-2- etox?carbon? lmet?lt?o-t?eno[2 , 3-cf[p?r?m ?d?na-6-carbox? lato de etilo, 5-am? no-4-fen ? l-2-met?ltio-tieno[2 , 3-c/]p?r¡mid?na-6-carboxilato de metilo o 5-amino-4-fen?l-2-metiltio-t¡eno[2 , 3-cf]pirim id?na-6-carbox¡ lato de etilo, 6-acetil-5-amino-4-fenil-2-(2-oxopropiltio)-t¡eno[2 , 3-c/]pirim¡dina o 5-amino-6-(4-clorobenzoM)-4-fenil-2-[(4-clorofenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]p¡r¡midina en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxil iares deben ser "aceptables" en el sentido de ser com patibles con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial a los receptores de la misma Las composiciones farmacéuticas incluyen aquéllas adecuadas para adm inistración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérm ica, bucal y sublingual) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) . Las composiciones pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como aquéllos descritos en Gennaro et al. , Remi ngton's Pharmaceutical Sciences (Ciencas farmacéuticas de Rem i ngton) ( 1 8a ed . , Mack Publishing Company, 1 990 , ver especialmente Part 8: Pharmaceuticals Preparations and Their Manufacture (Parte 8: Preparaciones farmacéuticas y su fabricación)). Tales métodos incluyen el paso de llevar a asociación el ingrediente activo con cualquier agente auxiliar. El o los agentes auxiliares, también llamados ingredientes accesorios, incluyen aquéllos convencionales en la técnica (Gennaro, supra), tales como, rellenos , ligantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes saborizantes y agentes humectantes) .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades de dosificación discretas , tales como pi ldoras tabletas o cápsulas, o como un polvo o g ranu los, o como una solución o suspensión El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo o pasta Las composiciones pueden procesarse adicionalmente en un supositorio o enema para administración rectal Para administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen i nyección estéril acuosa y no acuosa Las composiciones pueden presentarse en recipientes de dosis de unidad o múltiples dosis, por ejemplo, frascos sellados y ampolletas, y pueden almacenarse en una cond ición secada por congelación (liofilizada) que requieren solamente la adición de portador líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de usarse Las composiciones, o form ulaciones, adecuadas para adm inistración mediante inhalación nasal incluyen polvos finos o lloviznas, los cuales pueden ser generados por medio de aerosoles presupzados, nebulizadores o insufladores de dosis medida Los compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos de la invención también pueden ser administrado en la forma de dispositivos farmacéuticos implantables, que consisten de un núcleo de material activo, encerrados por una membrana reguladora de velocidad de liberación Tales implantes van a ser aplicados subcutánea o localmente, y liberarán el ingrediente activo a una velocidad aproximadamente constante sobre periodos relativamente grandes, por ejemplo, desde semanas hasta años Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos im pla ntables como tales , son conocidos en la técnica , por ejemplo, como se describe en la patente europea 0, 303, 306 (AKZO N V ) De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención, pueden ser usados para los mismos fines cl ínicos como el LH natural, con la ventaja de que exhiben propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser adm inistrados de diferente manera Los compuestos de la presente invención , en donde B=NH , representados por la fórmula (I-a) pueden ser preparados de manera general siguiendo la condensación conocida en la técn ica de un ácido de fórm u la (l l l ) con una am ina de fórmula (IV) (III) (IV) (I-a) La reacción anterior es conducida normalmente a temperatura am biente en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente aprótico, tal como ?/, ?/-d?met?lformam ?da o diclorometano, usando un reactivo de acoplam iento, tal como tetrafluoroborato de O-(benzotr?azol-1 -?l)-?/, ?/, ?/', ?/'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de bromotppirrolidinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, por ejemplo, ?/, ?/-d??soprop?let?lam?na De igual manera, los compuestos de fórmula (I) , en donde B=O, siendo representados por la fórmula (l-b), pueden ser preparados en la misma manera como se describe antes para los compuestos de fórmula (I- a), iniciando a partir de ácidos con la estructura general (lll) y alcoholes de formula (V).
(V) (I-b) Los compuestos de fórmula (I) en donde B es un enlace, representados por la fórmula (1-c), pueden prepararse mediante la condensación de cloruros de piridilo (VI), en donde W=CN o C(O)(OEt) con compuestos de estructura genral (Vil) en solventes adecuados, tales como etanol, metanol o tetrahidrofurano a temperatura elevada (50°C) en la presencia de una base, por ejemplo, etóxido de sodio, metóxido de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio.
(VI) (VII) (I-c) De manera alternativa, los compuestos de fórmula (1-c), en donde X=S, representados por la fórmula (l-d) también pueden ser preparados a partir de tioamidas de estructura (VIII), en donde W es como se define previamente y compuestos de fórmula (IX), en donde V=halógeno, tal como bromuro o cloruro, vía el procedimiento antes mencionado.
Las ciclizaciones relacionadas son descritas en la literatura , ver por ejemplo, Y A Sharanin, A M Shestopalov y V K Promonenkov, J Org Chem USSR (trad I ngles) , 20 1 828 1 984, Z H Khalil y A A Geies, Phosph Sulf Silic Relat Elem 60 223 , 1 991 Un método adecuado par la preparación de ácidos intermedios (l l l) es la saponificación mediada por base conocida en la técnica de esteres de etilo de estructura general (X) La saponificación tiene lugar en la presencia de una base, tales como hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio en una mezcla de dioxano acuoso a temperatura elevada (80°C a reflujo) (X) (Hl) Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse mediante cichzación de cloruros de pipdilo (VI) con HXCH2C(O)OEt como se describe previamente para la s íntesis de compuestos (1-c) En ciertos casos, puede aislarse un producto intermedio -no ciclizado, el cual cicliza sobre tratamiento repetido con la base De manera alternativa, los compuestos de formula (X) en donde X=S, también pueden prepararse vía el mismo procedimiento descrito para la síntesis de derivados (l-d), mediante ciclización de (VIII) con VCH2C(O)OEt (IX), en donde V es como se define previamente Las ciclizaciones relacionadas son encontradas en la literatura Por ejemplo, ciclizaciones de tieno son descritas por A A Snatilli, D H Kim y S V Wanser, J Heterocycl Chem 8445, 1971, S Kohra, Y Tommaga y A Hosomi, J Heterocycl Chem 25959, 1988, H Vieweg, U Krasselt, N Bohm, J Prantz y G Wagner, Pharmazie 45731, 1990, H Vieweg y G Wagner, Pharmazie 4651, 1991, G Wagner, H Vieweg y S Leitner, Pharmazie 48588, 1993 Las ciclizaciones de pirrólo son descritas, por ejemplo, por D H Kim y A A Santilli, J Heterocycl Chem 6819, 1969 Los compuestos de fórmula (VI), en donde W es como se define previamente, pueden sintetizarse siguiendo procedimientos de literatura como se describe, por ejemplo, por A A Santilh, D H Kim y S V Wanser, J Heterocycl Chem 8445, 1971 En un experimento normal, una amida de estructura general (XI) es tratada con POCI3 a temperatura elevada (80°C a reflujo) La adición de un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, y/o la adición de ya sea PCI5 o ?/.?/-d?met?lan?l?na a la mezcla de reacción puede resultar en tiempos de reacción más cortos y mayores rendimientos de cloruros (VI) (XI) En otra aproximación, las amidas (XI) pueden tratarse a temperatura elevada (de preferencia, reflujo) con SOCI2 para dar compuestos de fórmula (VI), como se describe en la literatura por D.H. Kim y A. A. Santilli, J. Heterocycl. Chem.6:819, 1969. Los compuestos de fórmula (VIII), en donde W es como se define previamente, pueden prepararse por tratamiento de derivados (XI) con un agente sulfurizante, por ejemplo, P2S5 o Reactivo de Lawesson en un solvente apropiado, tal como piridina a temperatura elevada (de preferencia, de reflujo), ver Z.H. Kha NI, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991. Adicionalmente, los compuestos de fórmula general (VIII) en donde Y=CH y A es un enlace, representados por la fórmula (Vlll-a) pueden sintetizarse por cíclización de cetonas a,ß-insaturadas de la fórmula (XII) y tioacetamida (XIII). ( ii) (XIII) (VlII-a) En un experimento normal, los compuestos (XII) y (XIII) se hacen reaccionar en un solvente, tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano a temperatura elevada (de preferencia, reflujo) en la presencia de base, por ejemplo, piperidina, trietilamina, metóxido de sodio o etóxido de sodio. Las ciclizaciones relacionadas se encuentran en la literatura: H. Vieweg, 1 V Hanfeld, S Leitner y G Wagner, Pharmazie 44639, 1989, H Vieweg y G Wagner, Pharmazie 4651 1991 De manera alternativa, los compuestos de fórmula (Vlll-a, W = CN) pueden sintetizarse iniciando a partir de dinitp los a,ß-?nsaturados de estructura general (XIV) y tioacetamidas (XV) como se describió por G A H Elgemeie, Heterocycles 31 123, 1990 Los compuestos de la fórmula (XI) en donde Y=N, representados por la fórmula (Xl-a) pueden prepararse vía vanas aproximaciones basadas en la literatura (XVI) (XVII) (XVIIIa-e) (Xl-a) Por ejemplo, los derivados de fórmula (Xl-a), en donde R1= (6-14C)ar?lo o (4-13C)heteroar?lo, pueden sintetizarse mediante condensación de esteres de etilo (XVI), en donde W es como se define previamente, con aldehidos (XVII) y compuestos (XVIII), los cuales pueden ser isotiourea (XVI I I-a), isourea (XVIII-b), guanidmas monosubstituidas (XVII-c), guanidina disubstituidas (XVI I l-d) o amidmas (XVI I I-e) (XVm-a) (XVffl-b) (XVIII-c) (XVIII-d) (XVIII-e) En un experimento normal, los componentes (XVI), (XVII) y (XVIIIa-e) son suspendidos en un solvente apropiado, por ejemplo, etanol, metanol, ?/,?/-dimetilformamida, ?/-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o piridina y se adiciona una base, tal como carbonato de potasio, acetato de sodio, metóxido de sodio o etóxido de sodio. La reacción tiene lugar a temperatura elevada (70°C a reflujo). Después de la filtración, los residuos son captados en agua y acidificados (pH 2), después de lo cual los productos (Xl-a) precipitan (S. Kambe, K. Saito y H. Kishi, Synthesis 287 (1979); A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussaien y A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussain, A. A. El-Barbary y S.A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169 (1985)). En el caso de W=C(O)OEt, la aromatización ocurre sobre la adición de un oxidante, tal como DDQ u oxígeno. Ciclizaciones relacionadas también pueden realizarse en un soporte sóldio, tal como una resina de Merrifield usando un enlazador apropiado, ver por ejemplo, A.L. Mrzinzik y E.R. Felder, J. Org. Chem. 63, 723 (1998); T. Masquelin, D. Sprenger, R. Baer, F. Gerber y Y. Mercadal, Helv. Chim. Acta 81, 646 (1998). De manera alternativa, los derivados de fórmula (Xl-a) en donde R1 no es (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, pueden prepararse vía substitución de Cl en los derivados de fórmula (Vl-a) o substitución de 4-SMe en los compuestos de fórmula (Xl-b).
Reacciones de substitución relacionadas son encontradas en la literatura, por ejemplo, S Kohra, Y Tominaga y A Hosomi, J Heterocycl Chem 25959, 1988, A A Santilli, D H Kim y S V Wanser, J Heterocycl Chem 8445, 1971, J Clark, M S Shannet, D Korakas y G Varvounis, J Heterocycl Chem 301065, 1993, S Tumkevicius, Liebigs Ann Org Bioorg Chem 91703, 1995 Las pipdinas de fórmula general (XI) en donde Y=CH, A=S y W=CN, representadas por la fórmula (XX) son accesibles mediante alquilación secuencial de dinitplos a,ß-?nsaturados de estructura general (XIV) con disulfuro de carbono y yoduro de alquilo R2-l para dar los compuestos de fórmula general (XIX), como se describe por P Milart, Tetrahedron 54 15643-15656, 1998 La ciclización de compuestos de fórmula (XIX) bajo condiciones acidas como se describe por K Peseke, Z Chem 29 442-443 (1989) produce pipdinas de fórmula general (XX) (XIV) (XIX) (XX) Los métodos para determinar la u nión de receptor as i como ensayos in vitro e m vivo para determ inar la actividad biológica de gonadotropmas son bien conocidos En general, el receptor expresado es contactado con el compuesto a ser probado y se mide la unión o estimulación o inhibición de una respuesta funcional Para medir una respuesta funcional, DNA aislado que codifica el gene de receptor de L H , de preferencia el receptor humano, es expresado en células huésped adecuadas Tal célula pudiera ser la célula de ovario de hámster chino, pero también son adecuadas otras célu las De preferencia, las células son de origen mam ífero (Jia et al , Mol Endocpn , 5 759-776, 1 991 Los métodos para construir líneas de células que expresan LH recombinante son bien conocidos en la técnica (Sambrook et al , Molecular Cloning a Laboratory Manual (Clonación molecular un manual de laboratorio), Cold Spri ng Harbor Laboratory Press , Cold Spring Harbor, última edición) La expresión de receptor es alcanzada mediante la expresión del DNA que codifica la proteína deseada Las técnicas para m utagénesis de sitio dirigido, ligación de secuencias adicionales, PCR, y construcción de sistemas de expresión adecuados son, ahora ya , bien conocidos en la técnica Porciones o todo el DNA q ue codifica la proteína deseada, pueden construirse de manera sintética usando técnicas de fase sólida estándares , de preferencia para incluir sitios de restricción para facilidad de l igación Los elementos de control adecuados para transcripción y traducción de la secuencia de codificación inclu ida, pueden proporcionarse a las secuencias de codificación de DNA Como es bien sabido los sistemas de expresión están dispoibles ahora , los cuales son com pati bles con una am pl ia variedad de huésped , incluyendo huéspedes procarióticos, tales como bacterias y huésped eucarióticos , tales como, levaduras, células de plantas, células de insectos, células de mamíferos, células de aves y sim ilares Las células q ue expresan el receptor son entonces contactados con el compuesto de prueba para observar la unión, o estim ulación o inhibición de una respuesta funciona l De manera alternativa, pueden usarse membra nas de células aisladas conteniendo el receptor expresado para med ir la unión de compuesto Para medición de unión, pueden usarse compuestos marcados de manera radioactiva o fluorescente Como compuesto de referencia, puede usarse LH recombinante humana. Como alternativa, también pueden realizarse ensayos de unión por competencia Otro ensayo involucra la clasificación para com puestos agónicos de receptor de LH al determinar la estimulación de receptor mediada por acumu lación de cAMP De esta manera , tal método involucra la expresión del receptor en la superficie celular de una célula huésped y exponer la cél ula al compuesto de prueba Entonces se mide la cantidad de cAMP El n ivel de cAMP será reducido o incrementado, dependiendo del efecto inhibitorio o estimulante del compuesto de prueba sobre la unión al receptor Además de la medición directa de, por ejemplo, niveles de cAMP en la célula expuesta , las l íneas de células pueden usarse, las cuales además de la tra nsfeccion con DNA q ue codifica receptor, tam bién son transfectadas con un seg undo DNA q ue codifica u n gene reportador, cuya expresión responde al n ivel de cAM P Tales genes reportadores pudieran ser cAMP inducible o pudieran ser constru idos en tal forma que estén conectados a novedosos elementos de respuesta a cAMP En general, la expresión de gene reportador pudiera ser controlada por cualquier elemento de respuesta que reaccione a cambiar niveles de cAMP Los genes reportadores adecuados son , por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina , luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde Los principios de tales ensayos de transactivacion son bien conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en Stratowa, Ch , Him mler, A y Czernilofsky, A P (1 995) Curr Opin Biotechnol 6 574 Para seleccionar compuestos activos, la prueba a 1 0"5 M debe resultar en una actividad de más de 20% de la actividad máxima cuando se usa LH como una referencia Otros criterios pudiera n ser el valor de EC50, los cuales deben ser < 1 0 5 M , de preferencia < 1 0 7 M El técnico experto reconocerá que los valores de EC50 deseables son dependientes del compuesto probado Por ejemplo, un compuesto con una EC5o, la cual es menor que 1 0 5 M , generalmente es considerada un candidato para selección de medicamentos De preferencia , este valor es menor que 1 0 7 M Sin embargo, un compuesto el cual tiene una EC 0 mayor pero q ue es selectivo para el receptor particular, puede ser incluso un mejor cand idato La clasificación de com puestos agónicos de receptor de LH también pueden realizarse al usar un bioensayo de células Leydig de ratón (Van Damme M , Robersen , D Y Diczfalusy, E ( 1 974) Acta Endocp nol 77 655-671 Mannaerts , B , Kloosterboer, H y Schu urs A ( 1 987) Neuroendocpnology of reproduction R Rol land et al Eds , Elsevier Science Publishers B V , 49-58) En este ensayo, la estimulación de producción de testosterona mediada por receptor de LH , puede medirse en células Leydig aisladas de ratones machos Para medir la actividad in vivo de compuestos agónicos de receptor de LH , puede estudiarse la inducción de ovulación en ratones inmaduros En este ensayo, ratones hembra inmaduros pueden ser i niciados con FSH unpnapa y aproximadamente 48 horas después , se tratados con un compuesto agónico de LH Los animales fueron matados después de tratam iento agónico de LH y el número de óvulos en el oviducto puede ser valorado microscópicamente Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados clínicamente en aquellos reg ímenes donde se usa ahora LH o hCG Estos incluyen substitución de LH entre sujetos con hipogonadismo hipogonadal ya sea masculino o femenino, administración a medio ciclo para inducir ovulación (inducción de ovulación (Ol) o hiperestimu lación controlada (COH) o estimulación del cuerpo lúteo) Los siguientes ejemplos son ilustrativos para la invención y no deberían ser interpretados de ninguna manera como limitantes del alcance de la invención EJ EM PLOS Ejemplo 1 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-met?lt?o-t?enof2, 3-o'lp?r?m?d ?na-6-carbox?lato de eti lo (a) 5-c?ano-4-(3-metox?fen?l)-2-met?lt?o-6-oxop?r?m?d?na Una mezcla de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 3-metoxibenzaldehido (243 µl) cianoacetato de etilo (1 12 µl) y carbonato de potasio (145 mg) en etanol abs (2 ml) se agitó a 60°C durante 5 h La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se filtró y el resid uo se calentó en agua hasta que se obtuvo una solución transparente La solución se acidifico con HCl 2N a pH 2 y se enfrió a 0°C en un baño de hielo Los cristales resultantes se filtraron y se secaron a vacío Rendimiento 1 86 mg MS-ES I [M + H]+ = 274 2 TLC Rf = 0 50, gel de sílice, diclorometano/metanol = 9/1 v/v (b) 6-cloro-5-c?ano-4-(3-metox?fen?l)-2-met?lt?op?r?m?d?na Se adicionó POCI3 (0 75 m l) a una solución agitada de 5-c?ano-4-(3-metox?fen?l)-2-met?lt?o-6-oxop?r?m?d?na (305 mg) en dioxano seco (1 ml) Después de 3 h a 80°C, la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se adiciono lentamente hielo picado Después del cese de la reacción exotérmica, se adicionó agua (3 ml), los solidos se filtraron y se secaron a vacio Rendimiento 244 mg MS-ES I [M + H]+ = 292 2 TLC Rf = 0 86, gel de sílice, diclorometano (c) . 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metilt¡o-tienof2 , 3-Gflpirimidina-6-carboxilato de etilo Se adicionó etóxido de sodio ( 1 .4N , 957 µl) a una solución agitada de 2-mercaptoacetato de etilo (92 µl) y 6-cloro-5-ciano-4-(3-metoxifenil)-2-metiltiopirimidina (244 mg) en etanol seco (4 ml) . Después de 3 h a 50°C, la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se diluyó con agua (5 ml) y los sólidos se recolectaron mediante filtración y se secaron a vacío. Rendimiento: 260 mg. M S-ESI : [M + H]+ = 379.2. TLC: Rf = 0.44, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 2 5-amino-2-etilt¡o-4-fenil-tienor2,3-d1pirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de S-etilisotiourea. HBr ( 1 85 mg), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (1 1 7 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 . Rendimiento: 49 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 360.2 TLC : Rf = 0.46, gel de s ílice, diclorometano.
Ejemplo 3 5-a ino-2- ?-pent¡lt¡o-4-fenil-tieno[2, 3-dlp¡r¡midina-6-carboxilato de etilo La ciclización de S-n-pentilisotiourea (146 mg) , benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (1 12 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendim iento 45 mg MS-ES I [M + H]+ = 402 4 TLC Rf = 0 57, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 4 5-am?no-2-p-pent?lt?o-4-(3-t?en?l)-t?enof2 , 3-o'lp?r?m ?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de S-n-pentilisotiourea ( 146 mg) , t?ofeno-3-carboxaldehído (183 µl) y cianoacetato de etilo (1 12 µl) , el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 4 mg MS-ES I [M + H]+ = 408 2 TLC Rf = 0 65, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 5 5-am?no-4-(3-fur?l)-2-n-pent?lt?o-t?enof2 ,3-c 1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de S-n-pentilisotiourea ( 146 mg), 3-furaldehído ( 1 29 µl) y cianoacetato de etilo (1 1 2 µl) , el tratam iento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rend imiento 18 mg MS-ESI [M + H]+ = 392 2 M TLC Rf = O 60, gel de s í lice, diclorometano Ejemplo 6 5-am ?no-2-benc?lt?o-4-fen? l-t?eno[2, 3-Q'1 p?r?m?d?na-6-carbox? lato de etilo La ciclizacion de S-bencilisotiourea (203 mg) , benzaldeh ído (203 µl) y cianoacetato de etilo ( 1 1 2 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendim iento 1 14 mg MS-ESI [M + H]+ = 422 0 TLC Rf = 0 70, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 7 5-am?no-2-benc?lt?o-4-(3-t?en?l)-t?enof2, 3-cpp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de S-bencilisotiourea (203 mg), t?ofeno-3-carboxaldehído (183 µl) y cianoacetato de etilo (1 12 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendim iento 34 mg MS-ESI [M + H]+ = 428 3 TLC Rf = 0 65, gel de s í lice, diclorometano Ejem plo 8 5-am ?no-2-benc?lt?o-4-(3-fur?l)-t?enof2, 3-c/1 pin m id i na-6-carbox? lato de etilo La ciclizacion de S-bencilisotiourea (203 mg), 3-furaldeh?do (129 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 38 mg MS-ESI [M + H]+ = 4122 TLC Rf = 060, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 9 5-am?no-2-benc?lt?o-4-(3-metox?fen?l)-t?eno[2,3-olp?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de S-bencilisotiourea (203 mg), 3-metox?benzaldehído (243 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con ios métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 31 mg MS-ESI [M + H]+ = 4522 TLC Rf = 052, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 10 5-am ?no-2-(4-clorobenc?lt?o)-4-fen?l-t?enof2,3-cpp?r?m?d?na-6-carbox? lato de etilo La ciclización de S-p-clorobenci sotiourea HCl (237 rng), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del prod ucto con POCI3 y reacción su bsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 34 mg MS-ES I [M + H]+ = 456 2 TLC Rf = 0 74, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 1 1 5-am?no-2-etox?carbon?lmet?lt?o-4-(3-metox?fen?l)-t?eno[2, 3-Q'|p?r?m?d?na-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metil isotiourea ( 1 39 mg) , 3-metoxibenzaldehído (243 µl) y cianoacetato de etilo (1 12 µl) , el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 37 mg MS-ESI [M + H]+ = 448 2 TLC Rf = 0 1 2, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 12 5-am?no-2-met?lt?o-4-(3-t?en?l)-t?enof2, 3-o'lp?r?m ?d?na-6-carbox?lato de etilo La cic zación de sulfato de S-metilisotiourea (695 mg), t?ofeno-3-carboxaldeh ído (91 0 µl) y cianoacetato de etilo (580 µl), el tratam iento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de eti lo , se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 1 76 mg MS-ES I [M + H]+ = 352 2 TLC Rf = O 52, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 13 5-am?no-4-(3-fur?l)-2-met?lt?o-t?enof2,3-c/1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de sulfato de S-metihsotiourea (139 mg), 3-furaldehído (129 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 32 mg MS-ESI [M + H]+ = 3362 TLC Rf = 038, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 14 5-am?no-4-(2-fluorofen?l)-2-met?lt?o-t?enof2.3-o'lp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 2-fluorobenzaldehído (211 µl) y cianoacetato (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 91 mg MS-ESI [M + H]+ = 3640 TLC Rf = 051, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 15 ? 5-am?no-4-(3-bromofen?l)-2-met?lt?o-t?enor2,3-cflp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclizacion de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg) 3-bromobenzaldehido (233 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 170 mg MS-ESI [M + H]+ = 4262 TLC Rf = 070, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 16 5-am?no-2-met?lt?o-4-(4-p?r?d?l)-t?enof2,3-o'lp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 4-pipdinacarboxaldehído (191 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 29 mg MS-ESI [M + H]+ = 3472 TLC Rf = 054, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 17 5-am?no-2-met?lt?o-4-(2-p?r?d?l)-t?enof2,3-cí1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 2-piridinacarboxaldehído (190 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 73 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 347.2 TLC: Rf = 0.50, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 18 5-a mino-2-metiltio-4-(2-tienil)-tienof2,3-c/lpirim idi na-6-ca rboxi lato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), tiofeno-2-carboxaldehído (189 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 106 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 381.2 TLC: Rf = 0.67, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 19 5-amino-2,4-difenil-tienof2,3-o'lpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de benzamidína.HCI (156 mg), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1.
Rendimiento 101 mg MS-ESI [M + H]+ = 3762 TLC Rf = 060, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 20 5-am?no-2-fen?l-(3-t?en?l)-??enof2,3-o'1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de benzamidina HCl (156 mg), t?ofeno-3-carboxaldehído (183 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 203 mg MS-ESI [M + H]+ = 3820 TLC Rf = 065, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 21 5-am?no-4-(3-fur?l)-2-fen?l-t?enof2,3-o'lp?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de benzamidina HCl (156 mg), 3-furaldehído (129 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 157 mg MS-ESI [M + H]+ = 3662 TLC Rf = 055, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 22 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-fen?l-t?enor2.3-c/lp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclizacion de benzamidina HCl (157 mg), 3-metox?benzaldehído (243 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 164 mg MS-ESI [M + H]+ = 4062 TLC Rf = 066, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 23 5-am?no-2-(4-clorofen?l)-4-fen?l-t?enof2,3-d1pir?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 4-clorobenzam?d?na (772 mg), benzaldehído (1.0 ml) y cianoacetato de etilo (1 07 ml), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 300 mg MS-ESI [M + H]+ = 4100 TLC Rf = 077, gel de sílice, diclorometano/heptano = 3/1 v/v Ejemplo 24 5-am?no-4-fen?l-2-(2-t?en?l)-t?enof2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 2-am?d?not?ofeno HCl (162 mg), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 159 mg MS-ESI [M + H]+ = 3820 TLC Rf = 080, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 25 5-am?no-2-(2-t?en?l)-4-(3-t?en?l)-t?eno[2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclizacion de 2-am?d?not?ofeno HCl (162 mg), t?ofeno-2-carboxaldehído (183 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 139 mg MS-ESI [M + H]+ = 3882 TLC Rf = 060, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 26 5-am?no-4-(3-fur?l)-2-(2-t?en?lH?enof2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 2-am?d?not?ofeno HCl (162 mg), 3-furaldehído (129 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 131 mg MS-ESI [M + H]+ = 3720 TLC Rf = 090, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 27 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-(2-t?en?l)-t?enor2,3-d1p?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 2-am?d?not?ofeno HCl (162 mg), 3-metoxibenzaldehído (243 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 186 mg MS-ESI [M + H]+ = 4122 TLC Rf = 061, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 28 5-am?no-4-fen?l-2-(4-p?r?d?l)-t?enof2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 4-am?d?nop?pd?na HCl (157 mg), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 121 mg MS-ESI [M + H]+ = 3772 TLC Rf = 0, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 29 5-am?no-2-(4-p?r?d?l)-4-(3-t?en?l)-t?enof2,3-d1p?r?m?d?na-6-carboxtlato de etilo La ciclizacion de 4-am?d?nop?r?d?na HCl (157 mg), t?ofeno-3-carboxaldehido (183 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 12 mg MS-ESI [M + H]+ = 2830 TLC Rf = 085, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 30 5-am?no-4-(3-fupl)-2-(4-p?r?d?l)-t?eno[2.3-dlp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La cic zación de 4-am?d?nop?pd?na HCl (157 mg), 3-furaldehído (129 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento 51 mg MS-ESI [M + H]+ = 3670 TLC Rf = 005, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 31 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-(4-p?pd?l)-t?eno[2,3-dlp?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclización de 4-am?d?nop?pd?na HCl (157 mg), 3-metoxibenzaldehido (243 µl) y cianoacetato de etilo (112 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 Rendimiento: 153 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 407.2 TLC: Rf = 0.42, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 32 5-amino-2-metilamino-4-fenil-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de Imetilguanidina.HCI (110 mg), benzaldehído (203 µl) y cianoacetato de etilo (117 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 48 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 329.2 TLC: Rf = 0.85, gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 v/v.
Ejemplo 33 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (8.35 g), benzaldehído (12.2 ml) y cianoacetato de etilo (6.70 ml), el tratamiento del producto con POCI3 y reacción subsecuente con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 7.98 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 346.2 TLC: Rf = 0.92, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 34 Acido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enor2, 3-dlp?pm?d?na-6-carbox? l?co Se ad iciono hidroxido de litio (923 mg) a una solución ag itada de 760 mg de 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen? l-t?eno[2 , 3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de etilo (ver el ejemplo 33) en dioxano/ag ua = 9/1 (v/v) y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 h La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo a pH 2 La capa orgánica se lavó con ag ua y salmuera y se secó sobre sulfato de sod io El filtrado se evaporó a sequedad Rend im iento 766 mg MS-ESI [M + H]+ = 318 0 TLC Rf = 0 49, gel de sílice, d iclorometano/metanol =9/1 v/v Ejemplo 35 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2 , 3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de fenilo A una solución agitada de 40 mg de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3d]p?r?m ?d?na-6-carboxíl?co, el cual fue sintetizado vía el método descrito en el ejemplo 34, en diclorometano (2 ml) , se adicionó N, N-dnsopropiletilam ina (1 00 µl) , fenol ( 1 3 mg) y hexafluorofosfato de bromotppirrolidinofosfonio (79 mg) Después de 20 h, se adicionó agua (2 ml) y la mezcla se agito vigorosamente y se filtró subsecuentemente sobre un filtro PE La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en gel de s í lice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 1 6 mg MS-ESI [M + H]+ = 394 2 TLC Rf = 0 32, gel de s ílice, diclorometano Ejemplo 36 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enor2, 3-dlp?r? m?d?na-6-carbox?lato de 7-but?lo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2 , 3-d]p?r?m?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con n-butanol ( 1 3 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 7 mg MS-ES I [M + H]+ = 374 2 TLC Rf = 0 66, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 37 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2, 3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de ciclohexilo La estepficación de ácido 5-am ?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con ciclohexanol ( 14 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendim iento 1 4 mg MS-ESI [M + H]+ = 400 2 TLC Rf = 0 66, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 38 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2 , 3-d1p?r?m ?d?na-6-carbox?lato de bencí lo La estepficacion de acido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?hco (40 mg) con alcohol bencílico (14 µl) se logro de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 10 mg MS-ESI [M + H]+ = 4082 TLC Rf = 066, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 39 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de 3-bromo- 2-ft-met?l-1-prop?lo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 3-bromo-2-:?-met?lpropan-1-ol (14 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 5 mg MS-ESI [M + H]+ = 4542 TLC Rf = 066, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 40 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-dlp?r?m?d?na-6-carbox?lato de 4-metoxifenilo La estepficacion de acido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 4-metox?fenol (17 mg) se logro de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 26 mg MS-ESI [M + H]+ = 4242 TLC Rf = 064, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 41 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2,3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de 3-metoxifenilo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 3-metox?fenol (17 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 29 mg MS-ESI [M + H]+ = 4242 TLC Rf = 060, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 42 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d1p?r?m?d?na-6-carbox?lato de metoxifenilo La estepficacion de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?l?co (40 mg) con 2-metox?fenol (17 mg) se logro de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 19 mg MS-ESI [M + H]+ = 4242 TLC Rf = 060, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 43 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de 2,3-dimetoxifenilo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 2,3-d?metox?fenol (21 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 12 mg MS-ESI [M + H]+ = 4542 TLC Rf = 036, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 44 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-dlp?r?m?d?na-6-carbox?lato de 2,4-dimetoxifenilo 19 La estepficacion de acido 5-am ?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?r?m?d?na-6-carbox? l?co (40 mg) con 2 4-d?metox?fenol (21 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante Rendimiento 20 mg MS-ES I [M + H]+ = 454 4 TLC Rf = 0 38, gel de sí lice, diclorometano Ejem plo 45 5-am ?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d1 pin m id ?na-6-carbox? lato de 3,5-dimetoxifenilo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?r?m?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 3, 5-d?metox?fenol (21 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante Rendimiento 1 8 mg MS-ESI [M + H]+ = 454 2 TLC Rf = 0 60, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 46 5-am ino-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2 , 3-dlp?pm?d ?na-6-carbox?lato de isopro pilo La estepficacion de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?r?m ?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 2-propanol (1 0 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante Rendim iento 1 2 mg MS-ES I [M + H]+ = 360 2 TLC Rf = 0 66, gel de síl ice, diclorometano Ejem plo 47 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2, 3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de 2-tienilmetilo La estepficación de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 2-t?ofenometanol (1 7 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante Rendim iento 1 8 mg MS-ES I [M + H]+ = 414 2 TLC Rf = 0 74, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 48 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de 3^ tienilmetilo La estepficacion de ácido 5-am ?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?r?m ?d?na-6-carbox? l?co (40 mg) con 3-t?ofenometanol (1 5 mg) se logró de acuerdo con el procedim iento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 12 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 414.2 TLC: Rf = 0.74, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 49 5-am¡no-2-metiltio-4-fen¡l-tieno[2,3-d1pirimid¡na-6-carboxilato de 2-adamantilmetilo La esterificación de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-djpirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 1-adamantanometanol (22 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 15 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 466.2 TLC: Rf = 0.81, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 50 5-am¡no-2-metiltio-4-fenil-tieno[2.3-d1pirimidina-6-carboxilato de 2-N-pirrolidino A una solución agitada de 40 mg de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, el cual fue sintetizado vía el método descrito en el ejemplo 34, en diclorometano (2 ml), se adicionó N,N-diisopropiletilamina (40 µl), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (20 µl) y tetrafluoroborato de O-(benzotr?azol-1-?l)-?/,?/,?/',?/'-tetramet?luron?o (40 mg) Después de 20 h, el solvente fue evaporado y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano = 100/0 (v/v) => 0/100 (v/v) como leviante Rendimiento 13 mg MS-ESI [M + H]+ = 4150 TLC Rf = 007, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v Ejemplo 51 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-fen?l-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carbox?lato de isopropilo Se hidrolizó primero 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-cargox?lato de etilo (ver el ejemplo 22) al ácido correspondiente (52 mg), usando el método descrito en el ejemplo 34 y subsecuentemente se estepficó con 2-propanol (12 µl) al éster correspondiente de acuerdo con el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 18 mg MS-ESI [M + H]+ = 4202 TLC Rf = 066, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 52 5-am?no-4-(3-metox?fen?l)-2-fen?l-t?enof2,3-d]p?pm?d?na-6-carbox?lato de fen ilo La esterificación de ácido 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-fenil-t¡eno[2,3-dJpirimidina-6-carboxílico (52 mg) con fenol (15 mg) se logró de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 51. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 36 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 454.4. TLC: Rf = 0.73, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 53 5-am¡no-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[213-d1pirimid¡na-6-carboxilato de isopropilo Se hidrolizó primero 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico de etilo (ver el ejemplo 25) al ácido correspondiente (45 mg), usando los métodos descritos en el ejemplo 34 y se esterificó subsecuentemente con 2-propanol (11 µl) al éster correspondiente de acuerdo con el ejemplo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 11 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 402.2 TLC: Rf = 0.66, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 54 5-am¡no-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tienor2 , 3-d1pirimidina-6-carboxilato de fenilo La esterificación de ácido 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tíeno[2 , 3-d]pirimid ina-6-carboxílico (45 mg) con fenol ( 1 3 mg) se logró de acuerdo con el procedim iento descrito en el ejemplo 53. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute , 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante. Rendim iento: 1 3 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 436.4 TLC: Rf = 0.73, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 55 Isopropil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-d]pirimidina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílíco (40 mg) con 2-aminopropano (1 2 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante. Rendim iento: 7 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 359.2 TLC: Rf = 0.23, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 56 Bencil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2 , 3-dlpirimidina-6-carboxamida La reacción de acido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carbox?l?co (40 mg) con bencilamma (15 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 32 mg MS-ESI [M + H]+ = 4072 TLC Rf = 024, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 57 n-butil 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-dlp?pm?d?na-6-carboxamida La reacción de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-tieno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 1-am?nobutano (13 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento 18 mg MS-ESI [M + H]+ = 3732 TLC Rf = 025, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 58 Ciclopropil 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-dlp?r?m?d?na-6-carboxamida La reacción de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?r?m?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con ciclopropilamina (9 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de s í lice (I solute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendim iento 9 mg MS-ESI [M + H]+ = 357 2 TLC Rf = 0 14, gel de s ílice, diclorometano Ejem plo 59 Ciclo he xi I 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2 , 3-d]p?pm?d?na-6-carboxam?da La reacción de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con ciclohexilamina ( 16 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendim iento 1 1 mg MS-ESI [M + Hj+ = 399 2 TLC Rf = 0 32, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 60 4-metox?benc? 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2, 3-dlp?r?m?d?na-6-carboxam ida La reacción de ácido 5-am ?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2, 3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 4-metox?benc?lam ?na (1 8 µl) se logró de acuerdo con el procedim iento descrito en el ejemplo 35 El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante Rendimiento: 25 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 437.2 TLC: Rf = 0.20, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 61 1-naftilmetil 5-amíno-2-metiltio-4-fenil-tienof2,3-d1pirimidina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-feníl-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 1-naftilmetilamina (20 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante. Rendimiento: 20 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 457.2 TLC: Rf = 0.32, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 62 Fenil 5-amino-2-met¡lt¡o-4-fenil-tieno[2,3-dlp¡r¡midina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tíeno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (39 mg) con anilina (909 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en diclorometano como levigante. Rendimiento: 37 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 393.0 S TLC Rf = O 95 gel de sílice acetato de etilo/pipdina/acido acetico/agua = 363/20/6/11 v/v/v/v Ejemplo 63 2-t?en?lmet?l 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?enof2,3-d1p?r?m?d?na-6-carboxam?da La reacción de acido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 2-t?ofenomet?lam?na (14 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano = 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 12 mg MS-ESI [M + H]+ = 4132 TLC Rf = 023, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 64 1-adamant?lmet?l 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d1p?r?m?d?na-6-carboxamida La reacción de ácido 5-am?no-2-met?lt?o-4-fen?l-t?eno[2,3-d]p?pm?d?na-6-carboxíl?co (40 mg) con 1-adamantanomet?lam?na (22 µl) se logro de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 35 y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano = 1/1 (v/v) como levigante Rendimiento 29 mg MS-ESI [M + H]+ = 4654 TLC Rf = 033, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 65 A?- hept i I 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d1p¡rimidina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 1-aminoheptano (25 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 37 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 415.2 TLC: Rf = 0.87, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 66 3-feníl-1 -propil 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tienof2.3-d1pirimidina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 3-fenil-1-propilamina (24 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 32 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 435.2 TLC: Rf = 0.83, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 67 1 ,1-dietoxi-4-butil 5-amino-2-met¡ltio-4-fenil-tieno[2.3-d1pir¡midina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-t¡eno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 4,4-dietoxibutilamina (30 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 47 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 461.2 TLC: Rf = 0.38, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 68 (3R)-(-)-1 -benci l-3-pi rrol ¡din ¡lam ino 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con (3R)-(-)-1-bencil-3-aminopirrolidina (29 µl) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50.
El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 50 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 476.2 TLC: Rf = 0.21, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 69 3- met oxi carbón i 1-1 -propil 5-am ino-2-metilt¡o-4-fenil-tienof2 , 3-dlpirim id¡na-6-carboxamida La reacción de ácido 5-amino-2-metiltio-4-fenil-tieno[2, 3-d]pirimidina-6-carboxílico (40 mg) con 4-aminobutirato de metilo (26 mg) se logró de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 50. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante. Rend im iento: 39 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 41 7.0 TLC: Rf = 0.46, gel de s ílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejemplo 70 Isopropil 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-met¡ltio-tieno[2, 3-dlpirimidina-6-carboxamida Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-t¡eno[2 ,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1 ) al ácido correspondiente (248 mg) , usando el método descrito en el ejemplo 35 y se hizo reaccionar subsecuentemente con 2-am inopropano ( 1 1 1 µl) a la am ida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en díclorometano/metanol = 982/2 (v/v) como levigante seguido por cristalización a partir de etanol. Rendim iento: 147 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 389.0 TLC: Rf = 0.19, gel de sílice, diclorometano.
Ejem plo 71 Isopropil 5-amino-4(3-metoxifenil)-2-fenil-tienof2, 3-dlpirimidina-6-carboxamida Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifeníl)-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimid ina-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 22) al ácido correspondiente (52 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34 y se hizo reaccionar subsecuentemente con 2-aminopropano ( 1 3 µl) a la amida correspondiente de acuerdo con el ejem plo 35. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice (Isolute, 2 g) en heptano/diclorometano 1 /1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 12 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 41 9.4 TLC: Rf = 0. 17, gel de sílice, diclorometano.
Ejem plo 72 Isopropil 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d1pirimidina-6-carboxamida Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifeníl)-2-(2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidína-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 27) al ácido correspondiente (464 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34 y se hizo reaccionar subsecuentemente con 2-am inopropano ( 1 90 µl) a la amida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue sometido a cromatografía en gel de síl ice en diclorometano/metanol 98/2 (v/v) como levigante.
Rendimiento: 332 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 425.2 TLC : Rf = 0.23, gel de s ílice, d iclorometano.
Ejem plo 73 Isopropil 5-amino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxamida Se hidrolizó primero 5-am ino-2-(2-tienil)-4-(3-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato (ver el ejem plo 25) a l ácido correspondiente (753 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34 y se hizo reaccionar subsecuentemente con 2-aminopropano (326 µl) a la amida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue sometido a cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol = 98/2 (v/v) . Rendimiento: 646 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 401 .2 TLC: Rf = 0.29, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 74 5-am ¡no-7-metil-2-metiltio-4-fenil-pirrolof2, 3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo (a). 5-ciano-6-(etox¡carbonilmetil)(metil)am¡no-2-met¡lt¡o-4-fenilpirim¡dina Se calentó bajo reflujo una mezcla de bicarbonato de sodio (169 mg) y ?/-metilglicinato de etilo. HCl (438 mg) en etanol. Después de 2 h, se adicionó 6-cloro-5-ciano-2-metiltio-4-fenilpírimidina ( 1 00 mg , ver el ejemplo 1 b) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otras 2 5 h Los sól idos fueron removidos por filtración después de lo cual, el producto fue cpsahzado a partir del filtrado Rendim iento 65 mg MS-ES I [M + H]+ = 343 2 TLC Rf = 0 52 , gel de sílice , diclorometano (b) 5-am?no-7-met?l-2-met?lt?o-4-fen?l-p?rrolof2 , 3-d1p?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo Se adicionó etóxido de sodio (1 4N , 52 µl) a una solución agitada de 5-c?ano-6-(etox?carbon?lmet?l)(met?l)am?no-2-met?lt?o-4-fen?lp?r?m?d?na en etanol seco (1 ml) Después de 3 h a 60°C, la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo y los sólidos fueron recolectados por filtración y se secaron a vacío Rendimiento 40 mg MS-ESI [M + H]+ = 343 2 TLC Rf = 0 53, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 75 5-am ?no-7-benc?l-2-met?lt?o-4-fen?l-p?rrolo[2, 3-d1p?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo La condensación de 6-cloro-5-c?ano-2-met?lt?o-4-fen?lp?pm?d?na (100 mg) con ?/-benc?lgl?c?nato de etilo (0 45 m l) y ciclización subsecuente de 5-c?ano-6-?/-(et?l ?/-benc?lgl?c?nato)-2-met?lt?o-4-fen? lam?nop?r?m?d?na (sometida a cromatografía en gel de sílice en heptano/diclorometano = 1 /3 (v/v)) al producto final se realizo de acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 74 Rendimiento 75 mg MS-ESI [M + H]+ = 4192 TLC Rf = 078, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 76 5-am?no-2-met?lt?o-4-(3-fenox?fen?l)-t?eno[2,3-d1p?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo La ciclizacion de sulfato de S-metihsotiourea (139 mg), 3-fenoxibenzaldehído (397 mg) y cianoacetato de etilo (112 µl), tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) => 80/20 (v/v) como levigante Rendimiento 70 mg MS-ESI [M + H]+ = 4380 TLC Rf = 061, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 77 5-am?no-4-(3-n-butox?fen?l)-2-met?lt?o-t?enof2,3-dlp?pm?d?na-6-carbox?lato de etilo (a) 3-n-butox? benzaldehído Se adicionó azodicarboxilato de dietilo (3.31 ml) en forma de gotas a una solución enfriada (0°C) de 3-hidroxibenzaldeh ído (2.44 g), n-butanol ( 1 .83 m l) y trifenilfosfina (5.51 g) en tetrahidrofurano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h , se adicionó una solución de hidróxído de sodio 2N (1 50 ml) y la agitación se continuó durante 20 min. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometanoo (1 50 ml). La capa orgánica se lavó con agua, 1 % de ácido cítrico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Al producto crudo se adicionó acetato de etilo (3 x 25 ml) y los sólidos se removieron med iante filtración. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1 00/0 (v/v) => 60/40 (v/v) como levigante. Rendimiento: 1 .64 g. MS-ESI : [M + H]+ = 1 79.2 TLC: Rf = 0.80, gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 1 /1 v/v. (b). 5-amino-4-(3-n-butoxifenil)-2-metiltio-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea ( 1 39 mg) , 3-n-butoxibenzaldehído (357 mg) y cianoacetato de etilo (1 1 2 µl) , tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 .
El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1 00/0 (v/v) => 80/20 (v/v) como levigante y cristalización a partir de etanol. Rendimiento: 78 mg.
M S- ES I [M + H]+ = 41 8 O TLC Rf = O 61 , gel de sí lice, diclorometano Ejem plo 78 4-(3-[2-acetox?etox?1fen?l)-5-am ?no-2-met?lt?o-t?enof2, 3-dlp?r?m?d?na-6-carboxilato de etilo (a) 3-(2-acetox?etox?) benzaldehído Se adicionó una cantidad catal ítica de ?/, ?/-d?met?lam?nop?pd?na a una solución agitada de 3-(2-h?drox?etox?)benzaldehído (1 66 g) en anh ídrido acético (9 ml) y pipdina (3 ml) Después de 2 h , la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0 5 N , agua, 5% de bicarbonato de sodio, ag ua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad Rendimiento 2 1 6 g MS-ESI [M + H]+ = 209 2 TLC Rf = 0 60, gel de sílice, heptano/acetato de etilo = 1 /1 v/v (b) 4-(3-f2-acetox?etox?]fen?l)-5-am?no-2-met?lt?o-t?enof2,3-d]-p?r?m?d?na-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea ( 1 39 mg), 3-(2-acetox?etox?)benzaldeh ído (357 mg) y cianoacetato de etilo (1 12 µl), tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 La reactilación del producto crudo (anhídrido acético/pipdma = 3/1 (v/v) , 4 h), la concentración de la mezcla y subsecuente pu rificación med iante cromatografía en gel de sílice en diclorometano produjeron el com puesto del título Rend im iento: 6.0 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 448.5 TLC: Rf = 0.66, gel de sílice, diclorometano/metanol = 98/2 v/v.
Ejem plo 79 5-am?no-2-metilt?o-4-(3-n-oct?lox?fenil)-tienof2 ,3-dlp?rim¡d ¡na-6-carboxilato de etilo (a). 3-(n-octil oxi) benzaldeh ído 3-hidroxibenzaldeh ído (977 mg) , 1 -clorooctano (1 .35 ml) y carbonato de cesio (3.9 g) se ag itaron en dioxano a 80°C. Después de 60 h , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se removieron mediante filtración y se lavaron con díclorometano. Los filtrados combinados se concentraron a vacío, se disolvieron en acetato de etilo y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en gel de s ílice en diclorometano/metanol = 1 00/0 (v/v) => 98/2 (v/v). Rendimiento: 338 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 235.2 TLC: Rf = 0.95, gel de s ílice, diclorometano/metanol = 95/5 v/v. (b) 5-am?no-2-met?lt?o-4-(3-n-oct?loxifen?l)-t?eno[2, 3-d1-pirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (139 mg), 3-n-octiloxibenzaldehído (338 mg) y cianoacetato de etilo (112 µl), tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol = 100/0 (v/v) => 90/10 (v/v) como levigante. Rendimiento: 12 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 474.2 TLC: Rf = 0.65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 80 5-amino-4-(3-f2-A/-benzoilaminoetoxi1fenil)-2-metiltio-tienof2,3-d1pirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (278 mg), 3-(2-?/-benzoilaminoetoxi)benzaldehído (538 mg, sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (977 mg) y ?/-(2-cloroetil)benzamida (1.47 g) vía el procedimiento descrito en el ejemplo 79a) y cianoacetato de etilo (224 µl), tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) => 80/20 (v/v) como levigante. Rendimiento: 3.9 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 509.2 TLC: Rf = 0.68, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95/5 v/v.
Ejemplo 81 5-amino-4-(3-{2-f5-metil-2-fenilimidazol-4-il1etoxi)fenil)-2-metiltio-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo (a). 4-hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazol.HCI Se adicionaron 2,3-butanodíona (30 ml) y una solución de acetato de sodio (33 g) en agua (80 ml) a una solución de benzamidina.HCI (66 g) en agua (300 ml) a 0°C. Después de 1.5 h, los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se calentaron en HCl 4N (750 ml). La solución transparente resultante se enfrió en un baño de hielo. Los cristales fueron filtrados, lavados con agua y se secaron sobre hidróxido de potasio a 50°C. Rendimiento: 44 g. Pf: 164-166°C. (b). 4-clorometil-5-metil-2-fenilimidazol.HCI Una solución de tionilcloruro (100 ml) en benceno (100 ml) se adicionó lentamente a una suspensión agitada de 4-hidroximetil-5-metil-2-fenilimidazol.HCI (44 g) en benceno (150 ml). Después de 2 h, se adicionó dietiléter y los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con dietiléter y se secaron a vacío. Rendimiento: 60 g. Pf: 200-205°C. (c). 4-cianometil-5-metil-2-fenilimidazol Una solución de 4-cloromet?l-5-met?l-2-fen?l?m?dazol HCl (405 g) en sulfoxido de dimetilo (400 ml) se adiciono a una solución agitada de cianuro de sodio (80 g) en sulfoxido de dimetilo (600 ml) sobre un periodo de 30 mm Después de 20 h, los sólidos fueron filtrados, se lavaron con agua y se secaron a vacío Rendimiento 14 g Pf 97-100°C (d) 4-etox?carbon?lmet?l-5-met?l-2-fen?l?m?dazol Se adicionó ácido clorhídrico en etanol (35%, 150 ml) a 4-c?anomet?l- 5-met?l-2-fen?l?m?dazol (205 g) y se calentó a temperatura de reflujo Después de 1 h, la mezcla de reacción se vació en agua (400 ml) y se adicionó NaOH (pH>8), seguido por extracción con diclorometanoo (3 veces) Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad a vacío Rendimiento 173 g Pf 119-122°C (e) 4-h?drox?et?l-5-met?l-2-fen?l?m?dazol Una solución de 4-etox?carbon?lmet?l-5-met?l-2-fen?l?m?dazol (197 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se adicionó en forma de gotas (en 45 min) a hidruro de litio aluminio (10 g) en tetrahidrofurano (150 ml) Después de 2 h de reflujar la mezcla de reacción, se permitió que permaneciera durante la noche a temperatura ambiente Se enfrió en un baño de hielo y se adici on aron agua (40 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) . Los sólidos se filtraron y se lavaron con dietiléter. Rend im iento: 20 g . Pf: 1 64-1 67°C. (f). 4-cloroetil-5-metil-2-f eni I imidazol . HCl Se adicionó lentamente ( 1 h) una solución de cloruro de tionilo (50 ml) en benceno (50 ml) a una suspensión agitada de 4-hidroxietil-5-metil-2-fenilimidazol (20 g) en benceno (250 ml) a 70°C . Después de 1 .5 h , la mezcla de reacción se concentró a vacío, se disolvieron en agua (500 ml) y se lavó con dietiléter. El pH se ajustó a >8 con amon íaco y la mezcla se extrajo con dietiléter (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a vacío. El aceite resultante se disolvió en etanol. El ácido clorhídrico en etanol (35% , 2 ml) y dietiléter se adicionaron, los sólidos se recolectaron mediante filtración y se recristalizaron a partir de etanol. Rendimiento: 7.5 g . Pf: 1 88- 1 90°C. (g) . 5-amino-4-(3-{2-r5-metil-2-fenilimidazol-4-il1etoxi)fenil)-2-metil-tio-tieno[2, 3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea ( 1 39 mg) , 3-{2-[5-metil-2-fenilim idazol-4-il]etoxi}benzaldehído (496 mg , sintetizado a partir de 3-hidroxibenzaldehído (489 mg) y 4-cloroetil-5-metil-2-fen¡l imidazol (1 .03 g) vía el procedimiento descrito en el ejemplo 79a) y cianoacetato de etilo (112 µl), tratamiento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano/acetato de etilo = 100/0 (v/v) => 70/30 (v/v) como levigante. Rendimiento: 9.2 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 546.2 TLC: Rf = 0.43, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95/5 v/v.
Ejemplo 82 5-am¡no-2-metiltio-4-(3-[2-?/-morfolinoetoxilfenil)-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotíourea (209 mg), 3-(2-?/-morfolinoetoxibenzaldehído (705 mg, sintetizado de 3-hidroxibenzaldehído (1.17 g) y ?/-(2-cloroetil)morfolina (1.44 g) vía el procedimiento descrito en el ejemplo 79a) y cianoacetato de etilo (168 g), tratamiento del producto con POCI y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Rendimiento: 35.2 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 475.2 TLC: Rf = 0.55, gel de sílice, diclorometano/metanol = 95/5 v/v.
Ejemplo 83 5-amino-4-(3-f2-cloroetoxpfenil)-2-metiltio-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (209 mg) , 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (499 mg) y cianoacetato de etilo (168 µl), tratam iento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 . El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano como levigante. Rendimiento: 1 .7 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 424.0 TLC: Rf = 0.45, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 84 5-am ino-2-metiltio-4-(3-f2-(etiloxicarbonilmetilt¡o)etoxi1fenil)-tienof 2,3-dlpirimidina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (209 mg), 3-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (499 mg) y cianoacetato de etilo (168 µl), tratam iento del producto con POCI3 y subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 . El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano como levigante. Rendim iento: 2.8 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 508.2 TLC: Rf = 0. 14, gel de s ílice, d iclorometano.
Ejemplo 85 5-hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carboxilato (a). 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4.5-dihidro-6-oxop¡rimidina Una mezcla de sulfato de S-metilisotiourea (418 mg), benzaldehído (320 µl), malonato de dietilo (478 µl) y carbonato de potasio (435 mg) en etanol abs. (5 ml) se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el residuo fue disuelto en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 0.5N, agua, 5% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Rendimiento: 546 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 293.2 TLC: Rf = 0.63, gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 v/v. (b). 5-eti I oxi carbón i l-2-m eti ltio-4-fenil-6-oxo pirimidina Una mezcla de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-4,5-dihidro-6-oxopirimidina (273 mg) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (200 mg) en isopropanol (5 ml) se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en diclorometano y se agitó con 5% de tiosulfato de sodio durante 5 min. La capa orgánica se lavó con 5% de bicarbonato de sodio y agua (2x), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. El compuesto de título puro se obtuvo después de cromatografía en gel de sílice en diclorometano/metanol 98/2 (v/v) como levigante. Rendimiento: 63 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 291.2 6 TLC: Rf = 0.50, gel de sílice, diclorometano/metanol 95/5 v/v. (c). 5-hidroxi-2-metiltio-4-fenil-tieno[2,3-dlpirimid¡na-6-carbox¡lato de etilo El tratamiento de 5-etiloxicarbonil-2-metiltio-4-fenil-6-oxopírímidina (63 mg) con POCI3 (304 µl) y la subsecuente reacción del producto con 2-mercaptoacetato de etilo se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. El compuesto de título puro se obtuvo después de cromatografía en gel de sílice en heptano/acetato de etilo 100/0 => 60/40 (v/v) como levigante. Rendimiento: 48 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 347.2 TLC: Rf = 0.72, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 86 3-amino-4,6-difenil-tienor2,3-?lpiridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de acetofenona (2.33 ml) y benzaldehído (2.24 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en Pharmazie 44:639-640 (1989). Rendimiento: 65 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 375.0 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 87 3-amino-6-naftil-4-fenil-t¡eno[2,3-?lpiridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de 2-acetonaftona (1.70 g) y benzaldehído (1.12 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 1.05 g. MS-ESI: [M + H]+ = 425.2 TLC: Rf = 0J5, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 88 3-amino-4-fenil-6-(2-tienil)-tienof2,3-?b1piridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de 2-acetiltiofeno (1.08 ml) y benzaldehído (1.12 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 767 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 381.2 TLC: Rf = 0.70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 89 3-amino-6-naftil-4-(2-tienil)-tienof2,3-b]piridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de 2-acetonaftona (1.70 g) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 1.58 g. MS-ESI: [M + H]+ = 431.2 TLC: Rf = 0.75, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 90 3-amino-6-fenil-4-(2-t¡enil)-tieno[2,3-?lpirid¡na-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de acetofenona (1.17 ml) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 1.04 g. MS-ESI: [M + H]+ = 381.2 TLC: Rf = 0.70, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 91 3-am¡no-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tieno[2,3-61piridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de 2-furaldehído (1.01 g) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la cíclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 443 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 371.2 TLC: Rf = 0.55, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 92 3-am ino-4,6-di-(2-tien il)-tienof2 , 3-¿)lpir¡dina-2-carbox¡lato de etilo La condensación de aldol de 2-acetiltiofeno ( 1 .08 ml) y 2-tiofenocarboxaldeh ído ( 1 .03 ml) , la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetam ida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendim iento: 1 .04 g . MS-ESI : [M + H]+ = 387.0 TLC: Rf = 0J6, gel de síl ice, diclorometano.
Ejemplo 93 3-amino-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tienor2.3-?1piridina-2-carboxilato de etilo La condensación de aldol de acetofenona (1 . 1 7 ml) y 3-metoxibenzaldeh ído (1 .4 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 1 64 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 405.2 TLC: Rf = 0.65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 94 3-amino-2-benzoil-4,6-difenil-tienof2,3-¿)lpiridina La condensación de aldol de acetofenona (2.33 ml) y benzaldeh ído (2.24 ml) , la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rend im iento 57 mg MS-ES I [M + H]+ = 407 4 TLC Rf = 0 65, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 95 3-am?no-2-benzo?l-6-naft?l-4-fen?l-t?enof2, 3-?b1p?pd?na La condensación de aldol de 2-acetonaftona ( 1 70 g) y benzaldeh ído ( 1 1 2 ml) , la ciclización de la cetona a,ß-?nsaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86 Rendimiento 50 mg MS-ES I [M + H]+ = 457 2 TLC Rf = 0 69, gel de sílice, diclorometano Ejem plo 96 3-am?no-2-benzo?l-4-fen?l-6-(2-t?en? l)-t?eno[2, 3-?1p?r?d ?na La condensación de aldol de 2-acet?lt?ofeno ( 1 08 ml) y benzaldeh ído (1 12 ml), la ciclización de la cetona a,ß-?nsaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86 Rendimiento 57 mg MS-ESI [M + H]+ = 41 3 2 TLC Rf = 0 69, gel de sílice, diclorometano Ejemplo 97 3-amino-2- be nzo il-6-naftil-4-(2-t ienil) -tieno[2,3-ólpiridina La condensación de aldol de 2-acetonaftona (1.70 g) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 66 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 463.0 TLC: Rf = 0.67, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 98 3-amino-2-benzoil-6-fenil-4-(2-tienil)-tienof2,3-?lpiridina La condensación de aldol de acetofenona (1.17 ml) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 67 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 413.2 TLC: Rf = 0.71, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 99 3-am¡no-2-benzoil-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tienoí2,3-61piridina La condensación de aldol de 2-acetilfurano (1.01 g) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a.ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86.
Rendimiento: 65 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 403.2 TLC: Rf = 0.65, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 100 3-amino-2-benzoil-4, 5-d i-(2-tienil)-tienof2,3-?1 pirid ina La condensación de aldol de 2-acetiltiofeno (1.08 ml) y 2-tiofenocarboxaldehído (1.03 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 67 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 419.0 TLC: Rf = 0.57, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 101 3-amino-2-benzoil-4-(3-metoxifenil)-6-fenil-tieno[2.3-o1piridina La condensación de aldol de acetofenona (1.17 ml) y 3-metoxíbenzaldehído (1.4 ml), la ciclización de la cetona a,ß-insaturada con 2-cianotioacetamida y subsecuente reacción con 2-cloroacetofenona, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 86. Rendimiento: 31 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 437.2 TLC: Rf = 0.57, gel de sílice, diclorometano.
Ejemplo 102 Isopropil 3-amino-4,6-difenil-tienof2,3-3lpirid?na-2-carboxam¡da (a). Acido 3-amino-4,6-difenil-tienof2,3-£>lpiridina-2-carboxílico Se adicionó hidróxido de litio (59 mg) a una solución agitada de 53 mg de 3-amino-4,2-difenil-tieno[2,3-ó]piridina-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 86) en dioxano/agua = 9/1 (v/v) y la mezcla se calentó a 80°C durante72 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 2. Los cristales fueron recolectados mediante filtración y se secaron a vacío. Rendimiento: 33 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 47.2 TLC: Rf = 0.05, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v. (b). 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-?1piridina-2-carboxamida A una solución agitada de ácido 3-amino-4,6-difenil-tieno[2,3-o]p¡rid¡na-2-carboxílico (33 mg) en diclorometano se adicionó N,N-diisopropiletilamina (36 µl), isopropilamina (12 µl) y tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (33 mg). Después de 16 h, el solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice en diclorometano como levigante. Rendimiento: 21 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 388.2 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v.
Ejemplo 103 Isopropil 3-amino-6-naftil-4-fenil-tienof2,3-¿>lpiridina-2-carboxamida Se hidrolizo primero 3-am ?no-6-naft?l-4-fen?l-t?eno[2 , 3-?]p?pd?na-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 87) al acido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropi lami na ( 1 6 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102 Rendim iento 1 7 mg MS-ESI [M + H]+ = 438 2 TLC Rf = 0 6, gel de s ílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v Ejemplo 1 04 Isopropil 3-am?no-4-fen?l-6-(2-t?en?l)-t?enof2 ,3-¿>1p?pd?na-2-carboxam?da Se hidrolizó primero 3-am?no-4-fen?l-6-(2-t?en?l)-t?eno[2, 3-J ]p?pd?na-2-carbox?lato de etilo (ver el ejemplo 88) al ácido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamina ( 1 8 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102 Rendim iento 6 mg MS-ESI [M + H]+ = 394 2 TLC Rf = 0 6, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v Ejemplo 105 Isopropi l 3-am?no-6-naft?l-4-(2-t?en?l)-t?eno[2, 3-?1p?pd?na-2-carboxam?da Se hidrolizó primero 3-am?no-6-naft?l-4-(2-t?en?l)-t?eno[2, 3-£>]p?r?d?na-2-carbox?lato de etilo (ver el ejemplo 89) al ácido correspondiente (50 mg) y su bsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamma ( 16 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 1 02 Rendim iento 1 6 mg MS-ESI: [M + H]+ = 444.2 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v.
Ejemplo 106 Isopropil 3-amino-6-fenil-4-(2-t¡enil)-tienof2,3-61 iridina-2-carboxamida Se hidrolizó primero 3-amino-6-fenil-4-(2-tienil)-tieno[2,3-ó]piridina-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 90) al ácido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamina (18 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102. Rendimiento: 16 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 394.2 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v.
Ejemplo 107 Isopropil 3-amino-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tienof2,3-b1piridina-2-carboxamida Se hidrolizó primero 3-amino-6-(2-furil)-4-(2-tienil)-tieno[2,3-?]piridina-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 91) al ácido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamina (18 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102. Rendimiento: 7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 384.0 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v.
Ejemplo 108 Isopropil 3-am?no-4,6-d?-(2-t?en?l)-t?enof2,3-o1p?r?d?na-2-carboxam?da Se hidrolizó primero 3-am?no-4,6-d?-(2-t?en?l)-t?eno[2,3-£>]p?r?d?na-2-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 92) al ácido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamina (18 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102 Rendimiento 35 mg MS-ESI [M + H]+ = 4002 TLC Rf = 06, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v Ejemplo 109 Isopropil 3-am?no-4-(3-metox?fen?l)-6-fen?l-t?enof2,3-£>lp?r?d?na-2-carboxamida Se hidrolizó primero 3-am?no-4-(3-metox?fen?l)-6-fen?l-t?eno[2,3-¿ ]p?pd?na-2-carbox?lato de etilo (ver el ejemplo 93) al ácido correspondiente (50 mg) y subsecuentemente se hizo reaccionar con isopropilamma (17 µl) a la amida correspondiente, usando los métodos descritos en el ejemplo 102 Rendimiento 28 mg MS-ESI [M + H]+ = 4182 TLC Rf = 06, gel de sílice, diclorometano/metanol 97/3 v/v Ejemplo 110 Ter-butil 3-am?no-6-met?lt?o-4-(3-metox?fen?l)-t?eno[2,3-olp?pd?na-2-carboxamida (a) 1 ,1-d?c?ano-2-met?l-2-(3-metox?fen?l)-eteno U na solución de 3'-metoxi-acetofenona (3.46 g) y malonitrilo (6.89 m l) en benceno (40 m l) , se trató con AcOH (2.30 ml) y acetato de amonio (1 .50 g) y la mezcla de reacción se calentó bajo destilación azeotrópica en un aparato Dean-Stark. Después de 5 h , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con gel de sílice usando EtOAc/heptano (3/7 v/v) como levigante. Rendim iento: 6.4 g . MS-ESI : [M + H]+ = 1 99.2 TLC: Rf = 0.6, gel de sílice, EtOAc/heptano 2/3 v/v. (b). 1 , 1 -di-(metiltio)-3-(3-metoxifenil)-4,4-diciano-butadieno 1 , 1 -diciano-2-metil-2-(3-metoxifenil)-eteno (ejemplo 1 10a, 6.4 g) , disulfuro de carbono (3.85 ml) y yoduro de metilo (9.9 ml) se adicionaron a una suspensión previamente preparada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1 .60 g) en DMF (200 ml). Después de 7 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se redisolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó usando cromatog rafía en gel de sílice (levigante: EtOAc/heptano 3/7 v/v). Rendimiento: 3.92 g . MS-ES I : [M + Hj+ = 303 1 TLC: Rf = 0.5, gel de sílice, EtOAc/heptano 2/3 v/v. (c) 2-met?ltio-4-(3-metox?fen?l)-5-c?ano-p? r?d?n-6-ona Una solución de 1 , 1 -d?-(met?ltio)-3-(3-metoxifenil)-4,4-diciano-butadieno (ejemplo 1 1 0b, 3 92 g) en EtOH (50 ml) se trató con 48% de H Br ac. (39 ml) y la solución se calentó bajo reflujo durante 3 h . Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo (0°C) , el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío. Rendim iento: 2.4 g . MS-ES I : [M + H]+ = 273.2 TLC. Rf = 0.47, gel de s ílice, C H2CI2/MeOH 9/1 v/v. (d) . Ter-butil 3-amino-6-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2 , 3-¿>1piridina-2-carboxamida El tratamiento de 2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-5-ciano-piridin-6-ona (2,4 g , ejemplo 1 10c) con POCI3 y la subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 . El derivado resultante 3-amino-4-(3-metoxifenil)-6-metiltio-tieno[2 ,3-6]pirimidina-2-carboxilato de etilo (2.6 g) se hidrolizó primero al ácido correspondiente (2.2 g) usando el método descrito en el ejemplo 34 y se hizo reaccionar subsecuentemente con ter-butil amina (2 ml), para proporcionar la amida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como levigante. Rendi miento: 2. 1 1 g . MS-ESI : [M + H]+ = 402.3 TLC : Rf = 0.37, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) .
Ejemplo 1 1 1 Ter-butil 5-am ¡no-2-metiltio-4-(?/-benzoil-3-am inofenil)-tienof2, 3-dlpirimidina-6-carboxamida (a). 5-amino-2-metiltio-4-(3-nitrofen¡l)-tienof2,3-d1-pir¡midina-6-carboxilato de etilo La ciclización de sulfato de S-metilisotiourea (700 mg) , 3-nítrobenzaldehído (750 mg) y cianoacetato de etilo (560 µl), el tratamiento del producto con POCI3 y la subsecuente reacción con 2-mercaptoacetato de etilo, se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 . El compuesto del título puro fue obtenido después de cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) como levigante. Rendimiento: 780 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 391 .3 TLC: Rf = 0.35, gel de sílice, heptano/EtOAc = 372 (v/v) . (b). ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tienor2,3-d1-pirimidina-6-carboxamida Se disolvió 5-amino-2-metiltio-4-(3-nitrofenil)-tieno[2, 3-d]-pirimidina- 6-carboxilato de etilo (ejemplo 1 1 1 a, 780 mg) en 10 ml de díoxano. Subsecuentemente, se adiconaron 1 0 ml de EtOH y cloruro de estaño(l l) (1 . 1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90°C. Después de la concentración de la mezcla de reacción a vacío, el residuo se redisolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con 1 0 ml de NaOH 4M, se secó (Mg S04) y se concentró bajo presión reducida. El éster de etilo en el derivado resultante 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-dj-pirim id ina-6-carboxilato de etilo (558 mg) , se saponificó al ácido correspondiente (430 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34 y subsecuentemente se hizo reaccionar con ter-butil amina (200 µl) para formar la ter-butil am ida correspondiente (de acuerdo con el ejemplo 50). El com puesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como levigante. Rendim iento: 391 mg . MS-ES I : [M + H]+ = 388.0 TLC : Rf = 0.43, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) . (c) ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(?/-benzoil-3-aminofenil)-tienoí2,3-dlpirimidina-6-carboxamida Se disolvió ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-d]-pirimidina-6-carboxam ida (ejemplo 1 1 1 b, 391 mg) en 1 0 ml de CH2CI2.
Subsecuentemente, se adicionaron ?/, ?/-diisopropiletilamina (600 µl) y cloruro de benzoilo (210 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 m l) y se lavó con NaHCO3 ac. Sat. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en gel de s ílice en heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como levigante. Rend im iento: 348 mg . MS-ESI : [M + H]+ = 492.1 TLC : Rf = 0.50, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) .
Ejemplo 1 12 ter-buti l 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2 , 3-dlpirimidina-6-carboxam ida Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2, 3-d]pirim idina-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1 , 400 mg) al ácido correspondiente (340 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34, y subsecuentemente se hizo reaccionar con ter-butilamina (1 50 µl) para dar la amida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como levigante. Rendimiento: 31 0 mg. MS-ES I : [M + H]+ = 403.0 TLC : Rf = 0.32, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v).
Ejemplo 1 13 ?/-metil-?/-isopropil 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tienof2,3-d]pirimidina-6-carboxamida Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-metiltio-tieno[2, 3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo (ver el ejemplo 1 ) al ácido correspondiente (340 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34, y subsecuentemente se hizo reaccionar con ?/-metil-?/-¡sopropilamina (150 µl) para dar la amida correspondiente de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/1 (v/v) como levigante.
Rend im iento 271 mg MS-ES I [M + H]+ = 404 0 TLC Rf = 0 34 , gel de sí lice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) Ejem plo 1 14 ter-butil 5-am?no-2-etox?-4-(3-metox?fen?l)-t?enof2, 3-dlp?r?m?d?na-6-carboxamida Se disolvió ter-butil 5-am?no-2-met?lt?o-4-(3-metox?fen?l)-t?eno[2,3-d]p?r?m ?d?na-6-carboxam?da (ver el ejemplo 1 1 2, 1 1 g) en ácido tpfluoroacético (20 ml) y se adicionó ácido 3-cloroperbenzo?co (mCPBA, 1 23 g) Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío, se redisolvió en CH2CI2 (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac sat , se secó (MgSO ) y se concentró bajo presión reducida El residuo, conteniendo el sulfóxido de 2-met?lo correspondiente, se disolvió subsecuentemente en EtOH ( 1 0 ml) y se adicionó KOtBu ( 1 g). Después de calentar bajo reflujo durante la noche, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M , se concentró a vacío, se redisolvió en CH2CI2 (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac sat , se seco (MgSO) y se concentró bajo presión reducida La purificación del aceite así obtenido se efectuó mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano/EtOAc = 3/1 (v/v como levigante Rend im iento 356 mg MS-ES I [M + H]+ = 401 6 TLC Rf = 0 50, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) Ejem plo 1 1 5 5-am¡no-2-(2-tienil)-4-(3-metoxifenil)-6-(?/-morfolinocarbonil)tienof2, 3-dlpirimidina Se hidrolizó primero 5-amino-4-(3-metoxifenil)-2-(2-tienil)-tieno[2, 3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo (561 mg, ver el ejem plo 27) al ácido correspondiente (464 mg) usando el método descrito en el ejemplo 34 y subsecuentemente se hizo reaccionar con morfolina (300 µl) para dar la amida correspondiente, de acuerdo con el ejemplo 50. El compuesto del título se sometió a cromatografía en gel de sílice en heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) como levigante. Rendimiento: 457 mg. MS-ES I : [M + H]+ = 453.2 TLC: Rf = 0. 16, gel de sílice, heptano/EtOAc = 3/2 (v/v) .
Ejemplo 1 1 6 ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(?/-(2-(ter-butilam ¡no)-acetil)-3-aminofenil)-tieno[2 , 3-dlpirimidina-6-carboxamida ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-aminofenil)-tieno[2,3-d]-pirimidina-6-carboxamida (ejemplo 1 1 1 b, 195 mg) fue disuelto en 5 ml CH2CI2. Subsecuentemente, N, N diisopropiletilamina (300 µl) y cloruro de bromoacetilo (120mg) fueron adicionados y la mezcla de reacción fue agitada por dos horas. La mezcla de reacción fue dilu ida con CH2CI2 (20m l) y lavada con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica fue entonces tratada con ter-butil amina (2ml). Después de reposar toda la noche, la mezcla de reacción fue lavada nuevamente con NaHCO3 ac. sat. , secada (MgS04) y concentrada a vacío. La purificación del residuo fue lograda usando cromatografía con sílice (levigante: CH2CI2/MeOH = 1 /0 a 9/1 (v/v)) . Rend imiento: 1 55mg . MS-ES I : [M + H]+ = 501 .2. TLC: Rf= 0.64, gel de sílice, CH2CI2/MeOH = 9/1 (v/v) .
Ejem plo 1 1 7 ter-butil 5-am¡no-2-metiltio-4-(3-(3-(3-piridil)-propoxi)-fenil)-tienof2,3-dlpirimidina-6-carboxamida Se disolvió ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-metoxifenil)-tieno[2,3-d]pir¡midina-6-carboxam ida (400 mg , ejemplo 1 1 2) en CH2CI2 enfriado (0°C) ( 1 0 ml) y se adicionó en forma de gotas BBr3 (300 µl) . Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró casi a sequedad . El aceite restante se adicionó en forma de gotas a un matraz con tolueno agitado (50 ml). El precipitado así obtenido (360 mg) , conteniendo ter-butil 5-amino-2-metiltio-4-(3-hidroxifenil)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida se filtró y se secó a vacío. El último derivado se disolvió en THF (1 0 ml) y se adicionaron PPh3 (600 mg) , 3-(3-piridil)-propanol (270 mg) y azodicarbonildipiperidina (ADDP, 600 mg) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. , se secó (MgSO4) y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (levigante: CH2CI2/MeOH = 1 /0 a 95/5 (v/v)).
Rend im iento 21 7 mg MS-ES I [M + H]+ = 508 2 TLC Rf = 0 56, gel de s ílice, CH2CI2/MeOH = 96/4 (v/v) Ejemplo 1 1 8 Prueba in vitro para bioactividad de LH en células Leydiq de ratón En ratones macho, la hormona lutemizante (LH) induce la producción de testosterona en células Leydig testiculares Esta actividad también es exhibida en gonadotrofina copónica human (hCG), la cual se une al mismo receptor de células objetivo como LH El ensayo de células Leydig m vitro (van Damme et al , 1974, modificado por Mannaerts et al , 1 987) es usado para determinar la bioactividad de LH de compuestos que se unen al receptor de LH de células Leydig, que a su vez provoca la producción de testosterona Para este ensayo, las células Leydig son aisladas de los testículos de ratones maduros, de 9 a 1 3 semanas de edad (cepa HSD/Cpb SE, Harían , Pa íses Bajos) Por lo tanto, los ratones son matados y los testículos son removidos rápidamente y descapsulados Cada testículo es transferido a una cavidad separada de una placa de cultivo de tejido conteniendo 0 75 ml de medio de cultivo por cavidad Los contenidos de cada cavidad son pasados a través de un tubo de vidrio de 30 cm (diámetro interior 2 5 mm , estrechado a 1 2 mm en 4 lugares en el centro) La suspensión obtenida es filtrada a través de una mal la de nylon de 30 µm y el filtrado es pre-mcubado en un tubo de plástico de 50 m l durante 30 min a 37°C en un incubador en una atmósfera saturada con agua de 95% de a?re/5% de CO2. Sig uiendo la pre-i ncubación , el tubo es centrifugado a 1 600 N/kg durante 5 min y el sobrenadante es decantado. La pella resultante es resuspendida en medio de cultivo (0.5 mg de testículo original/ml) y la suspensión es mantenida homogénea al agitarla muy lentamente en un agitador magnético. Esta suspensión de células Leydig (1 00 µl) es adicionada a las cavidades de una placa de microtítulo conteniendo 50 µl de compuesto de referencia, el compuesto de prueba o veh ículo (medio de cultivo) por cavidad . Como una referencia, se usan los estándares LH o hCG en casa, los cuales son calibrados contra preparaciones de referencia internacional de LH o hCG humanas provistas por el National I nstitute for Biological Standards and Controls (N I BSC, Londres, U K) . La prueba y compuestos de referencia son disueltos, diluidos y ensayados en el mismo medio de cultivo. Las placas conteniendo compuestos de referencia y prueba son incubadas durante 4 h a 37°C en un incubador en una atmósfera saturada con ag ua de 95% de aire/5% de CO2. Siguiendo la incubación , las placas son selladas y almacenadas a -20°C hasta la medición de testosterona. Antes de la medición de testosterona, los contenidos de las placas de m icrotítulo son descongeladas a temperatura ambiente y las placas son centrifugadas a 1 50 N/kg durante 5 min. Una al ícuota de 30 µl de sobrenadante de cada cavidad es diluida con medio de cultivo (60x) para obtener una dilución adecuada para medición de testosterona. Las alícuotas (12.5 µl) de cada m uestra de prueba diluida son ensayadas entonces usando un conjunto de RÍA de testosterona directo. Los resultados son indicados en la Tabla 1 .
Ejemplo 118 Ensayo de inducción de ovulación in vivo para bioactividad de LH en ratones hembra inmaduros En ratones inmaduros femeninos, los cuales son estimulados con 5 hormona estimulante de folículos (FSH), la ovulación puede ser inducida por hormona luteinizante (LH) o por gonadotrofina coriónica humana (hCG), la cual se une al mismo receptor de LH en los folículos de De Graaf. La unión del receptor de LH inicia una cascada bioquímica, la cual eventualmente resulta en ruptura folicular y extrusión de un oocito maduro. l? Para medir la actividad in vivo de compuestos agónicos de LH, ratones inmaduros de 20 días de edad (cepa B6D2F1, Broekman Institute, Países Bajos) son iniciados con FSH urinaria (Humegon; 12.5 IU/I, 0.1 ml s.c.) para iniciar la foliculogénesis. Cuarenta y ocho horas después del tratamiento de FSH, el compuesto de prueba, compuesto de referencia o 15 vehículo (solución de cremóforo al 10%) son administrados a los animales. Los compuestos de prueba (50 mg/kg en 0.1 ml) y vehículo (0.1 ml) son administrados p.o., los compuestos de referencia (500 lU/kg hCG en 0.1 ml) son inyectados s.c. Como una referencia, se usan estándares caseros de hCG, los cuales son calibrados contra preparaciones de referencia 0 internacional de hCG humana proporcionadas por el National Institute for Biological Standards and Controls (NIBSC, Londres, UK). Veinticuatro horas después de la administración del compuesto de prueba, el compuesto de referencia o vehículo, los animales son matados por dislocación cervical. Los oviductos son disecados y recolectados en NaCI 5 0.9%. A continuación, los oviductos son colocados entre dos placas de vidrio y son exam inados por la presencia o ausencia de óvulos desprendidos bajo un microscopio. El número de óvulos desprendidos presentes en los oviductos es indicativo de la bioactividad de LH in vivo. Los resultados están dados en la Tabla 1 .
Tabla 1 Tabla 1 (continuación)

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto derivado heteroaromático bicíclico, de acuerdo a la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Fórmula en donde R1 es NR5R6, OR5, SR5 o R7; R5 y R6 son seleccionados independientemente de H, (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3-8C)cicloalquilo, (2- 7C)heterocicloalquilo, alquil(1-8C)carbonilo, (6-14C)arilcarbonilo, (6- 14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, o R5 y R6 juntos se unen en un anillo de (2- 7C) hete rocicloalqui lo; R7 es (3-8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquílo, (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo; R2 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)alquiltio, (1-8C)(di)alquilamino, (1-8C)alcoxi, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R3 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3- 8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocicloalquilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)(di)alquilamino o (1-8C)alcoxi; X es S, O o N(R4); R4 es H, (1-8C)alquilo, (1-8C)alquilcarbonilo, (6-14C)arilcarbonilo o (6-14C)aril(1-8C)alquilo; Y es CH o N; Z es NH2 u OH; A es S, N(H), N(R9), O o un enlace; R9 puede ser seleccionado de los mismos grupos como se describe para R2; B es N(H), O, o un enlace; para usarse en terapia. 2. Un compuesto derivado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es S y/o Z es NH2 para usarse en terapia.
3. Un compuesto derivado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X es S, Z es NH2 y R1 es (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo para usarse en terapia.
4. Un compuesto derivado de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde B es N u O para usarse en terapia.
5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde B es N para usarse en terapia.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde R3 es isopropilo o ter-butilo para usarse en terapia.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde Y = N para usarse en terapia.
8. Un compuesto derivado heteroaromático bicíclico de acuerdo con la fórmula general II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Fórmula II en donde R1 es (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo; R2 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo o (6-14C)arilo o (4-13C)heteroarilo, ambos opcionalmente subsituidos con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)alquiltio, (1-8C)alcoxi, (2-8C)alquenilo o (2-8C)alquinilo; R3 es (1-8C)alquilo, (2-8C)alquenilo, (2-8C)alquinilo, (3- 8C)cicloalquilo, (2-7C)heterocícloalquilo, o (2-14C)arilo o (4- 13C)heteroarilo, ambos substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados de (1-8C)alquilo, (1-8C)(di)alquilamino o (1-8C)alcoxi; B es N(H), O o un enlace y Y = CH o N, con la condición de que el compuesto no es 5-amino-4-fenil-2-etoxicarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltío-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo, 5-amino-4-fenil-2-metiltio-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílato de etilo, 6-acetil-5-amino-2-(2-oxopropiltio)-tieno[2,3-d]pirimidina, 5-am ino-6-benzoil-4-fen il-2- fenilcarbonilmetiltio-tieno[2,3-d]p¡rimidina o 5-amino-6-(4-clorobenzoil)-4-fenil-2-[(clorofenil)carbonilmetiltio]-tieno[2,3-d]pir¡midina.
9. Un compuesto derivado de acuerdo con la reivindicación 8, en donde B es N u O.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde B es N.
11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en donde R3 es isopropilo o ter-butilo.
12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8-11, en donde Y = N.
13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 8-12, en donde R2 = (1-4C)alquilo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto derivado heteroaromático bicíclico de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de compuestos derivados heteroaromáticos bicíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para la fabricación de un medicamento para el control de la fertilidad.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0113987A (pt) * 2000-09-22 2003-08-12 Akzo Nobel Nv Composto heteromático bicìclico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de derivados heteroaromáticos bicìclicos ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
DE10108481A1 (de) * 2001-02-22 2002-10-24 Bayer Ag Pyridylpyrimidine
TWI228508B (en) * 2001-09-04 2005-03-01 Akzo Nobel Nv Thieno[2,3-d]pyrimidines with combined LH and FSH agonistic activity
CN1261437C (zh) * 2001-09-04 2006-06-28 阿克佐诺贝尔公司 具有LH与FSH联合激动活性的甘氨酸－取代的噻吩并[2,3－d]嘧啶
US6974870B2 (en) 2002-06-06 2005-12-13 Boehringer Ingelheim Phamaceuticals, Inc. Substituted 3-amino-thieno [2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid amide compounds and processes for preparing and their uses
CN100386329C (zh) 2002-06-06 2008-05-07 贝林格尔.英格海姆药物公司 取代的3-氨基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途
DE602004018637D1 (de) 2003-04-09 2009-02-05 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
EP1615930A2 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA, Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2005019225A1 (ja) * 2003-08-21 2005-03-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎｋ１受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法及びその製造中間体
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
CA2541989C (en) * 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AU2005275182A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating Hepatitis C
CA2630920A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
CA2652061A1 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Marvin C. Gershengorn Pyrimidine low molecular weight ligands for modulating hormone receptors
WO2007146602A1 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use
RU2444524C2 (ru) * 2006-08-21 2012-03-10 Дженентек, Инк. Азабензотиофенильные соединения и способы применения
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
UA100126C2 (en) 2007-09-14 2012-11-26 Аддекс Фарма С.А. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones
CA2702500A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Preparation of dihydrothieno [3, 2-d] pyrimidines and intermediates used therein
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
KR20140053991A (ko) 2011-07-18 2014-05-08 아츠 바이올로직스 에이/에스 장기간 작용하는 황체 형성 호르몬 (ｌｈ) 화합물
AU2012340869B2 (en) 2011-11-23 2017-03-02 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine inhibitors of atypical protein kinase C
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
CN107602585A (zh) * 2017-10-23 2018-01-19 遵义医学院 噻吩并吡啶双杂环化合物的制备工艺
BR102019022529A2 (pt) * 2019-10-25 2021-05-04 Anhanguera Educacional Ltda. Processo para obtenção de composições farmacêuticas antitumorais através de butadienos push-pull, compostos e seus usos

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3262593A (en) 1992-01-11 1993-08-03 Schering Agrochemicals Limited Biheterocyclic fungicidal compounds
JP3854648B2 (ja) * 1994-04-19 2006-12-06 武田薬品工業株式会社 縮合チオフェン誘導体、その製造法及び用途
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
WO1996014319A1 (en) 1994-11-08 1996-05-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives and their use
JPH09169767A (ja) * 1995-10-19 1997-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
JPH09169766A (ja) * 1995-10-19 1997-06-30 Takeda Chem Ind Ltd チエノピリジン誘導体，その製造法および用途
WO1997014697A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives as gonadotropin releasing hormone antagonists
AU2406597A (en) 1996-04-26 1997-11-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienopyridine derivatives, their production and use

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