DE60021262T2 - Bizyklische heteroaromatische verbindungen als lh-agonisten - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen mit Glykoproteinhormon agonistischer oder antagonistischer Aktivität, insbesondere Verbindungen mit Luteinisierendes Hormon (LH) agonistischer Aktivität. Die Erfindung betrifft ferner bizyklische heteroaromatische derivative Verbindungen, pharmazeutische Kompositionen mit diesen, als auch die Verwendung von diesen Verbindungen in medizinischer Therapie, insbesondere zur Verwendung für die Furchtbarkeitskontrolle.
  • Gonadotropine ermöglichen wesentliche Funktionen in einer Vielzahl von Körperfunktionen umfassend den Metabolismus, die Temperaturregelung und die Reproduktionsfunktionen. Das hypophyseale Gonadotropin FSH zum Beispiel spielt eine Schlüsselrolle in der Stimulation der Follikelentwicklung und der -reifung, wohingegen LH den Eisprung induziert (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33:787–807, 1990; Dorrington und Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301–342, 1979). Derzeit wird LH klinisch, in Kombination mit FSH, für die Eierstockstimulation angewandt, das heisst Eierstocküberstimulation für die künstliche Befruchtung (IVF für „in vitro fertilisation") und die Induktion des Eisprungs bei unfruchtbaren anovulatorischen Frauen (Insler, V., Int. J. Fertility 33:8597, 1988, Navot und Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3–13, 1988), als auch bei männlichem Hypogonadismus und männlicher Unfruchtbarkeit.
  • Gonadotropine wirken auf spezifische die Gonaden betreffenden Zelltypen, um die ovariäre und testikuläre Differenzierung und Steroidogenese zu initiieren. Die Wirkungen dieser Hypophysen- und Plazenta-Hormone werden durch spezifische Plasmamembranrezeptoren vermittelt, die Mitglieder der grossen Familie der G-protein gekoppelten Rezeptoren sind. Dies bestehen aus einem einzelnen Polypeptid mit sieben Transmembrandomänen und sind fähig, mit dem Gs Protein zu Wechselwirken, was zu einer Aktivierung der Adenylzyklase führt.
  • Gonadotropine, die für therapeutische Zwecke vorgesehen sind, können aus menschlichen Urinquellen isoliert werden und sind von geringer Reinheit (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. And Microbiology 17:143, 1988). Alternativ können sie als rekombinante Gonadotropine hergestellt werden.
  • Wie bei anderen therapeutischen Proteinen, ist es notwendig, Gonadotropine entweder subkutan oder intramuskulär zu verabreichen. Es wäre jedoch vorteilhaft, den Rezeptor mit einem kleinen Molekül zu aktivieren, dass beispielsweise über den oralen oder transdermalen Weg verabreicht werden könnte.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung von solch einem Hormonanalog mit geringem Molekulargewicht, dass selektiv einen der Gonadotropin-Rezeptoren aktiviert. Dies könnte als einer der Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
  • Daher liegt die Erfindung in bizyklischen heteroaromatischen Derivaten gemäss der allgemeinen Formel I, oder in einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon,
    Figure 00020001

    wobei R1 NR5R6, OR5, SR5 oder R7 ist, wobei vorzugsweise R1 R7 ist;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H, (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl, (3-8C) Zykloalkyl, (2-7C) Heterozykloalkyl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl, oder R5 und R6 zusammen verbunden sind in einem (2-7C) Heterozykloalkyl Ring;
    R7 (3-8C) Zykloalkyl, (2-7C) Heterozykloalkyl, (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist; wobei vorzugsweise R7 (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist;
    R2 (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl, oder (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, wobei beide optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C) Alkyl, (1-8C) Alkylthio, (1-8C) (di) Alkylamino, (1-8C) Alkoxy, (2-8C) Alkenyl, oder (2-8C) Alkenyl;
    R3 (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl, (3-8C) Zykloalkyl, (2-7C) Heterozykloalkyl, oder (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, wobei beide optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C) Alkyl, (1-8C) (di) Alkylamino oder (1-8C) Alkoxy; wobei vorzugsweise R3 (1-8C) Alkyl, bevorzugter (1-4C) Alkyl, noch bevorzugter R3 Isopropyl oder Tert-butyl ist;
    X S, O oder N(R4) ist;
    R4 H, (1-8C) Alkyl, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14C) Arylcarbonyl oder (6-14 C) Aryl (1-8C) Alkyl ist;
    Y CH oder N ist, vorzugsweise Y N ist;
    Z NH2 oder OH ist;
    A S, N(H), N(R9), O oder eine Bindung ist, und
    R9 ausgewählt werden kann aus denselben Gruppen wie für R2 beschrieben und
    B N(H), O, oder eine Bindung ist.
  • Die Alkyl-Gruppe, Alkenyl-Gruppe oder Alkynyl-Gruppe, falls diese in R5 und/oder R6 in der oben erwähnten Formel vorliegt, kann optional substituiert werden mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, (6-14C) Aryl, (1-8C) Alkoxy, (1-8C) Alkylcarbonyloxy, (6-14C) Arylcarbonyloxy, (1-8C) Alkoxycarbonyl, (6-14C) Aryloxycarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14C) Arylcarbonyl, Amin, (1-8C) Alkylaminocarbonyl, (6-14C) Arylaminocarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonylamino, (6-14C) Arylcarbonylamino, (6-14C) (di) Arylamino und/oder (1-8C) (di) Alkylamino.
  • Falls R7 (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, kann Aryl optional an der ortho- und/oder meta-Position mit einem oder mehreren Substituenten substituiert werden, ausgewählt aus R8, (6-14 C) Aryl, (4-13C) Heteroaryl, (2-7C) Heterozykloalkyl, (3-8C) Zykloalkyl, NHR8, OR8 und/oder SR8, wobei R8 (6-14C) Aryl, (4-13C) Heteroaryl, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14 C) Arylcarbonyl, (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl ist, wobei die Alkyl Gruppe optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C) Alkoxy, (2-7C) Heterozykloalkyl ((1-8C) Alk) oxy, (3-8C) Zykloalkyl ((1-8C) Alk) oxy, (6-14C) Aryl ((1-8C) Alk) oxy, (4-13C) Heteroaryl ((1-8C) Alk) oxy, (2-7C) Heterozykloalkyl, (3-8C) Zykloalkyl, (6-14C) Aryl, (4-13C) Heteroaryl, (1-8C) Alkoxycarbonyl, (6-14C) Aryloxycarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonyloxy, (6-14C) Arylcarbonyloxy, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14 C) Arylcarbonyl, Amin, (1-8C) Alkylaminocarbonyl, (6-14C) Arylaminocarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonylamino, (6-14C) Arylcarbonylamino, (6-14C) (di) Arylamino und/oder (1-8C) (di) Alkylamino. Vorzugsweise werden die Substituenten an Aryl in R7 ausgewählt aus NHR8 oder OR8. R8 ist vorzugsweise (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14 C) Arylcarbonyl, (1-8C) Alkyl. Die bevorzugtesten Substituenten in der Alkyl- Gruppe sind (2-7C) Heterozykloalkyl, (1-6C) (di) Alkylamino und Amin.
  • Die Alkyl-Gruppe, Alkenyl-Gruppe oder Alkenyl-Gruppe, falls diese in R9 oder R2 in der oben genannten Formel vorliegen, können optional substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus (6-14C) Aryl, (4-13C) Heteroaryl, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14C) Arylcarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonyloxy, (6-14C) Arylcarbonyloxy, (6-14C) Aryloxycarbonyl und/oder (1-8C) Alkoxycarbonyl.
  • Die Alkyl-Gruppe, Alkenyl-Gruppe oder Alkynyl-Gruppe, falls diese in R3 in der oben genannten Formel vorliegen, können optional substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C) Alkoxy, (6-14C) Aryloxy, (3-8C) Zykloalkyl ((1-8C) Alk) oxy, (2-7C) Heterozykloalkyl ((1-8C) Alk) oxy, (6-14C) Aryl ((1-8C) Alk) oxy, (4-13 C) Heteroaryl ((1-8C) Alk) oxy, (2-7C) Heterozykloalkyl, (6-14C) Aryl, (4-13 C) Heteroaryl, (1-8C) Alkoxycarbonyl, (6-14C) Aryloxycarbonyl (1-8C) Alkylcarbonyloxy, (6-14C) Arylcarbonyloxy, (1-8C) Alkylcarbonyl, (6-14C) Arylcarbonyl, Amin, (1-8C) Alkylaminocarbonyl, (6-14C) Arylaminocarbonyl, (1-8C) Alkylcarbonylamino, (6-14C) Arylcarbonylamino, (6-14C) (di) Arylamino oder (1-8C) (di) Alkylamino.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel I, wobei X S ist und/oder Z NH2 ist. Unter diesen bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen X S ist und Z NH2 ist, besonders bevorzugt, nochmals bevorzugter sind diejenigen Verbindungen, bei denen zusätzlich Y N ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, die zusätzlich zu den oben genannten Definitionen von X, Z und Y durch R1 definiert sind, welches (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist. Am bevorzugtesten ist A gleich S.
  • Nochmals bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind die bizyklischen heteroaromatischen Derivatverbindungen mit der allgemeinen Formel I, wobei
    R1 (6-14C) Aryl oder (4-13 C) Heteroaryl ist,
    R2 (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl, oder (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, wobei beide optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus (1-8C) Alkyl, (1-8C) Alkylthio, (1-8C) Alkoxy, (2-8C) Alkenyl, oder (2-8C) Alkynyl ist,
    R3 (1-8C) Alkyl, (2-8C) Alkenyl, (2-8C) Alkynyl, (3-8C) Zykloalkyl, (2-7C) Heterozykloalkyl, oder (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, wobei beide optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus (1-8C) Alkyl, (1-8C) (di) Alkylamino oder (1-8C) Alkoxy ist,
    X S ist, Z NH2 ist, A S ist und B N(H),O, oder eine Verbindung ist.
  • Diese Verbindungen haben die allgemeine Struktur:
  • Figure 00060001
  • Wobei R1, R2, R3 und B die oben genannten Definitionen sind, umfassend die Substitutionen an den Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl Gruppen in R2, R3. Die Substitutionen der Aryl oder Heteroaryl Gruppen in R1 sind zuvor für R1 definiert worden.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bevorzugter Formel II, wobei B N(H) oder O ist, wobei B, wenn es N(H) ist, am meisten bevorzugt ist. R2 und/oder R3 sind vorzugsweise (1-8C) Alkyl, bevorzugter (1-4C) Alkyl, und Y ist vorzugsweise N.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen, bei denen R3 Isopropyl oder Tert-butyl ist, wobei Tert-butyl die am meisten bevorzugte Verbindung ist.
  • Ausgeschlossen von der Erfindung sind die Verbindungen Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-ethoxycarbonylmethylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthiothieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, 6-acetyl-5-amino-4-phenyl-2-(2-oxopropylthio)-thieno[2,3-d] Pyrimidin, 5-amino-6-benzoyl-4-phenyl-2-phenylcarbonylmethylthiothieno[2,3-d] Pyrimidin, 5-amino-6-(4-chlorobenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-chlorophenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d] Pyrimidin, Methyl-5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthiothieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl-5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl-5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthiothieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl-5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, 5-amino-6-(4-methylbenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-methylphenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d] Pyrimidin oder Äthyl-5-amino-2-ethoxycarbonylmethylthio-4-(Pyridin-4-yl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat.
  • Der Disclaimer bezieht sich auf die Offenbarungen in Phosph. Sulf. Sil. Rel. Chem: 60, 223–231, 1991; J.Chem. Res., Synop. (6):290–291, 1998; Sulfur Lett. 9:101–108, 1989 und Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry umfassend Medicinal Chemistry (1999), 38B(2), 173-177.
  • Der Term (1-8C) Alkyl, wie er in der Definition der Formeln I und II verwendet worden ist, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, sec-butyl, Tert-butyl, hexyl und octyl. (1-6C) Alkyl-Gruppen sind bevorzugt, wobei (1-3C) Alkyl die am meisten bevorzugte Gruppe ist.
  • Der Term (2-8C) Alkenyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl Gruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Ethenyl, 2-Butenyl etc..
  • Der Term (2-8C) Alkynyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkynyl Gruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wie Ethynyl und Propynyl.
  • Der Term (3-8C) Zykloalkyl bedeutet eine Zykloalkyl Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, die Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zykloheptyl oder Zyklo-octyl ist.
  • Der Term (2-7C) Heterozykloalkyl bedeutet eine Heterozykloalkyl Gruppe mit 3–8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3–5 Kohlenstoffatomen, und mindestens umfassend ein Heteroatom ausgewählt aus N, O oder S. Bevorzugt sind N oder O. Noch bevorzugter sind Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin.
  • Der Term (1-8C) Alkoxy bedeutet eine Alkoxy Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl Teil dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat. (1-6C) Alkoxy Gruppen sind bevorzugt, (1-3C) Alkoxy ist die bevorzugteste.
  • Der Term (1-8C) Alkoxycarbonyl bedeutet eine Alkoxycarbonyl Gruppe, wobei die Alkyl Gruppe 1-8 Kohlenstoffatomen umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (1-8C) (di) Alkylamino bedeutet eine (di) Alkylamino Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl Teil dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) (di) Arylamino bedeutet eine (di) Arylamino Gruppe mit 6-14C Kohlenstoffatomen, wobei der Aryl Teil dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (1-8C) Alkylthio bedeutet eine Alkylthio Gruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkyl Teil dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Aryl bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Anthracyl, die optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten wie, aber nicht begrenzt durch, Hydroxy, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl, Cyano, (1-8C) Alkylcarbonylamino, (1-8C) Alkylaminocarbonyl oder (1-8C) (di) Alkylamino, wobei die Alkyl Teile dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben. Die bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppe ist Phenyl.
  • Der Term (6-14C) Aryloxycarbonyl bedeutet eine Aryloxycarbonyl Gruppe, wobei die Aryl Gruppe 6-14 Kohlenstoffatomen enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Aryl (1-8C) Alkyl bedeutet. eine Arylalkyl Gruppe mit 7-22 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl Gruppe eine (1-8C) Alkyl Gruppe ist und die Aryl Gruppe (6-14C) Aryl ist wie oben definiert. Phenyl (1-8C) Alkyl Gruppen sind die bevorzugten Arylalkyl Gruppen, wie Benzyl.
  • Der Term (4-13C) Heteroaryl bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe mit 3-13 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4-9, mindestens umfassend ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und/oder S, wie Imidazolyl, Thienyl, Benzthienyl, Quinolyl, Tetrahydroquinolyl, Isoquinolyl, Tetrahydroisoquinolyl, Indolyl, Acridinolyl, Furyl oder Pyridyl. Die Substituenten auf der Heteroaryl Gruppe können ausgewählt werden aus der Gruppe der Substituenten, die für die Aryl Gruppe aufgelistet worden sind. Bevorzugte Heteroaryl Gruppen sind Thienyl, Furyl und Pyridyl.
  • Der Term, der in einem (2-7C) Heterozykloalkyl Ring in der Definition der NR5R6 eingebunden ist, wobei R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein Ring sind, bedeutet einen Ring, der das Stickstoffatom enthält und weiter höchstens 2-7 Kohlenstoffatomen hat, welcher Ring ungesättigte Bindungen oder ein oder mehrere Heteroatome aufweisen kann, die aus N, 0 und/oder S ausgewählt sind. Beispiele solche Ringe sind Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin.
  • Der Term Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der Term (2-7C) Heterozykloalkyl (1-8C) Alkoxy bedeutet eine Heterozykloalkyl Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einer (1-8C) Alkoxy Gruppe, wobei der Alkoxy Teil die Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (3-8C) Zykloalkyl (1-8C) Alkoxy bedeutet eine Zykloalkyl Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einer (1-8C) Alkoxy Gruppe, wobei der Alkoxy Teil die Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Aryl (1-8C) Alkoxy bedeutet eine Aryl Gruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einer (1-8C) Alkoxy Gruppe, wobei der Alkoxy Teil die Bedeutung wie oben definiert hat. (4-13C) Heteroarylalkoxy Gruppen sind Analoge der (6-14C) Arylalkoxy Gruppen, wobei diese mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S umfassen.
  • Der Term (1-8C) Alkylcarbonyl bedeutet eine Alkylcarbonyl Gruppe, wobei die Alkyl Gruppe 1-8 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Arylcarbonyl bedeutet eine Arylcarbonyl Gruppe, wobei die Aryl Gruppe 6-14 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (1-8C) Alkylcarbonyloxy bedeutet eine Alkylcarbonyloxy Gruppe, wobei die Alkyl Gruppe 1-8 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14 C) Arylcarbonyloxy bedeutet eine Arylcarbonyloxy Gruppe, wobei die Aryl Gruppe 6-14 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (1-8C) Alkylaminocarbonyl bedeutet eine Alkylaminocarbonyl Gruppe, wobei die Alkyl Gruppe 1-8 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Arylaminocarbonyl bedeutet eine Arylaminocarbonyl Gruppe, wobei die Aryl Gruppe 6-14 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (1-8C) Alkylcarbonylamino bedeutet eine Alkylcarbonylamino Gruppe, wobei die Alkyl Gruppe 1-8 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (6-14C) Arylcarbonylamino bedeutet eine Arylcarbonylamino Gruppe, wobei die Aryl Gruppe 6-14 Kohlenstoffatome umfasst und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Term (2-7C) Heterozykloalkyloxy bedeutet eine Heterozykloalkyl Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einem Sauerstoffatom.
  • Der Term (3-8C) Zykloalkyloxy bedeutet eine Zykloalkyl Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einem Sauerstoffatom.
  • Der Term (6-14C) Aryloxy bedeutet eine Aryl Gruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen wie oben definiert, angesetzt an einem Sauerstoffatom. (4-13C) Heteroaryloxy Gruppen sind Analoge der (6-14C) Aryloxy Gruppen, die mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S umfasst.
  • Es ist gezeigt worden, dass Verbindungen der oben genannten Formel I fähig sind, an dem LH Rezeptor zu binden und agonistische LH Aktivität zeigen.
  • Die Erfindung liegt weiter in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer bizyklischen heteroaromatischen Derivatverbindung oder Salzen davon mit der allgemeinen Formel I.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-ethoxycarbonylmethylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat oder Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat umfassen, sind innerhalb der Grenzen der vorliegenden Erfindung. So können die Verbindungen gemäss der Erfindung in Therapie eingesetzt worden. Ein weiterer Aspekt der Erfindung liegt in der Verwendung einer bizyklischen heteroaromatischen Verbindung mit der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikamentes für die Steuerung der Fruchtbarkeit. Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen eingesetzt, um den LH Rezeptor zu aktivieren.
  • Die bizyklischen heteroaromatischen Derivatverbindungen dieser Erfindung können einen oder mehrere chirale Kohlenstoffatomen besitzen. Die Verbindungen können daher als chiral reine Verbindungen oder als eine Mischung aus Diastereomeren und/oder Enantiomeren erhalten werden. Verfahren zum Erhalt der chiral reinen Verbindungen sind im Stand der Technik wohlbekannt, beispielsweise Kristallisation oder Chromatographie.
  • Für die therapeutische Verwendung sind Salze der Verbindungen der Formel I diejenigen, bei denen das Gegenion pharmazeutisch verträglich ist. Säureadditionssalze von Basen nach Formel I können auch verwendet werden, beispielsweise, in der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch verträglichen Verbindung. Alle Salze, ob pharmazeutisch verträglich oder nicht, sind vom Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Beispiele von Säureadditionssalzen umfassen solche, die von Mineralsäuren abgeleitet sind, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure, und organische Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, und ähnliches.
  • Geeignete Verabreichungswege für die Verbindungen nach Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die hier auch als Wirkstoff bezeichnet werden, sind intramuskuläre Injektionen, subkutane Injektionen, intravenöse Injektionen oder intraperitoneale Injektionen, sowie die orale und intranasale Verabreichung. Vorzugsweise können die Verbindungen oral verabreicht werden. Die exakte Dosis und Verabreichungsregime des Wirkstoffs, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, wird notwendigerweise vom zu erreichenden therapeutischen Effekt abhängig sein (Unfruchtbarkeitsbehandlung; Verhütung), und kann mit der bestimmten Verbindung, dem Verabreichungsweg, und dem Alter und dem Zustand des individuellen Subjektes variieren, dem das Medikament zu verabreichen ist.
  • Im Allgemeinen erfordert die parenterale Verabreichung geringere Dosen als andere Verfahren der Verabreichung, die mehr von der Adsorption abhängen. Eine Dosis für Menschen umfasst vorzugsweise 0.0001–25 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht. Die gewünschte Dosis kann als eine einzelne Dosis oder als mehrere Unterdosen über geeignete Intervalle über den Tag verabreicht werden, oder, im Falle von weiblichen Empfängern, können als Dosen vorliegen, die in geeigneten täglichen Intervallen über den Menstruationszyklus verabreicht werden. Die Dosis als auch das Verabreichungsregime können sich zwischen einem weiblichen und einem männlichen Empfänger unterscheiden.
  • Im Falle von in vitro oder ex vivo Anwendungen, wie bei IVF Anwendungen, sind die Verbindungen nach den Erfindungen in dem Inkubationsmedium in einer Konzentration von ungefähr 0.01–5 Mikrogramm/Milliliter eingesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer bizyklischen heteroaromatischen Verbindung gemäss Formel I, das heisst umfassend pharmazeutische Zusammensetzungen mit Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-ethoxycarbonylmethylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, 6-Acetyl-5-amino-4-phenyl-2-(2-oxopropylthio)-thieno[2,3-d] Pyrimidin, 5-amino-6-benzoyl-4-phenyl-2-phenylcarbonylmethylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin, 5-Amino-6-(4-chlorobenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-chlorophenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d] Pyrimidin, Methyl-5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl 5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl 5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, Äthyl 5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat, 5-Amino-6-(4-methylbenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-methylphenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d] Pyrimidin oder Äthyl 5-amino-2-ethoxycarbonylmethylthio-4-(Pyridin-4-yl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat in Beimischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, und optional anderen therapeutischen Agentien.
  • Die Hilfsstoffe müssen in dem Sinn "verträglich" sein, dass sie kompatibel mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung sind und nicht schädlich für deren Empfänger.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen solche, die geeignet sind für eine orale, rektale, nasale, topikale (umfassend transdermale, buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale (umfassend subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung. Die Zusammensetzungen können durch jedes Verfahren nach dem Stand der Technik der Pharmazie hergestellt werden, beispielsweise unter Einsatz von Verfahren wie diejenigen, die in Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18te Auflage, Mack Publishing Company, 1990, siehe speziell „Part 8: Pharmaceutical Preparations und Their Manufacture") beschrieben worden sind.
  • Solche Verfahren umfassen den Schritt des in Zusammenhang Bringen des Wirkstoffe mit jeglichem Hilfsstoff. Der Hilfsstoff oder die Hilfsstoffe, auch als zusätzliche Inhaltsstoffe betitelt, umfassen solche konventionell aus dem Stand der Technik bekannten (Gennaro, supra), wie Füllstoffe, Binder, Verdünner, Zersetzer, Befeuchter, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Benetzungsagentien.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten oder Kapseln vorliegen, oder als ein Pulver oder Granulen, oder als eine Lösung oder Suspension. Der Wirkstoff kann auch als ein Bolus oder eine Paste vorgelegt werden. Die Zusammensetzungen können weiter in ein Zäpfchen oder einen Einlauf für die rektale Verabreichung verarbeitet werden.
  • Für eine parenterale Verabreichung umfassen geeignete Zusammensetzungen wässrige und nicht wässrige sterile Injektionen. Die Zusammensetzungen können in Einheits-(Einzel-)Dosis- oder einem Mehrfach-Dosis-Behälter vorliegen, beispielsweise in versiegelten Fläschchen und Ampullen, und können unter einer kältegetrockneten (lyophilisierten) Bedingung gespeichert werden, die vor seiner Anwendung nur das Hinzufügen von einem sterilen flüssigen Träger erfordert, beispielsweise Wasser.
  • Zusammensetzungen oder Formulierungen, die für die Verabreichung durch nasale Inhalation vorgesehen sind, umfassen feine Stäube oder Nebel, die durch ein Mittel von abgemessenen Dosen pressurisiertem Aerosol, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden.
  • Die bizyklischen heteroaromatischen Derivatverbindungen der Erfindung können auch in Gestalt von implantierbaren pharmazeutischen Einrichtungen verabreicht werden, bestehend aus einem Kern eines aktiven Materiale, umgeben von einer die Freigaberate regelnden Membran. Solche Implantate sind subkutan oder lokal anzuwenden, und werden den Wirkstoff zu einer ungefähr konstanten Rate über relativ lange Zeitperioden abgeben, beispielsweise von Wochen zu Jahren. Verfahren für die Herstellung von implantierbaren pharmazeutischen Einrichtungen an sich sind aus dem Stand der Technik bekannt, beispielsweise wie in dem Europäischen Patent EP 0 303 306 (AKZO N.V.) beschrieben.
  • Somit können die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung für dieselben klinischen Zwecke wie das native LH eingesetzt werden, wobei der Vorteil vorliegt, dass sie veränderte Stabilitätseigenschaften zeigen und unterschiedlich verabreicht werden können.
  • Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung, wobei B = NH, dargestellt durch Formel (I-a), können im Allgemeinen folgend einer aus dem Stand der Technik bekannten Kondensation einer Säure nach Formel (III) mit einem Amin der Formel (IV) erzeugt werden.
  • Figure 00180001
  • Die obige Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichloromethan, unter Einsatz eines Kopplungsreagens wie O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (TBTU) oder Bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphat (PyBrOP) und einer tertiären Base, beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin.
  • In gleicher Weise können Verbindungen der Formel (I), wobei B = O, dargestellt durch Formel (I-b), in derselben Weise wie oben für die Verbindungen nach Formel (I-a) beschrieben, startend von Säuren mit der allgemeinen Struktur (III) und Alkoholen von Formel (V) hergestellt werden.
  • Figure 00180002
  • Die Verbindungen von Formel (I), wobei B eine Bindung ist, dargestellt durch Formel (I-c), können durch Kondensation von Pyridylchloriden (VI) hergestellt werden, wobei W = CN oder C(O)(OEt) mit Verbindungen von allgemeiner Struktur (VII) in geeigneten Lösungsmitteln wie Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur (50 Grad Celsius) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumkarbonat oder Kaliumhydroxid.
  • Figure 00190001
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I-c), wobei X = S ist, dargestellt durch Formel (I-d), auch aus Thioamiden der Struktur (VIII), wobei W den Wert wie oben definiert aufweist, und Verbindungen der Formel (IX), wobei V = Halogen wie die Bromide oder Chloride ist, über das oben erwähnte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00190002
  • Darauf zu beziehende Zyklisierungen sind in der Literatur beschrieben, siehe beispielsweise Y. A. Sharanin, A. M. Shestopalov und V. K. Promonenkov, J. Org. Chem. USSR (Englische Übersetzung), 20:1828, 1984; Z.H. Khalil und A.A. Geies, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991.
  • Ein geeignetes Verfahren für die Herstellung von intermediären Säuren (III) ist die im Stand der Technik wohlbekannte basen-vermittelte Verseifung von Äthylestern von allgemeiner Struktur (X). Verseifung findet in Anwesenheit einer Base statt wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in einer Mischung von wässrigem Dioxan bei erhöhter Temperatur (80 Grad Celsius zum Reflux).
  • Figure 00200001
  • Verbindungen der Formel (X) können durch Zyklisierung der Pyridylchloride (VI) mit HXCH2C(O)OEt hergestellt werden, wie es oben für die Synthese von Verbindungen (I-c) beschrieben worden ist. Unter gewissen Bedingungen kann ein nicht zyklisiertes Zwischenprodukt isoliert werden, welches bei wiederholter Behandlung mit Basen zyklisiert. Alternativ dazu können Verbindungen der Formel (X), wobei X = S ist, auch über dasselbe Verfahren hergestellt werden, welches für die Synthese von Derivaten (I-d) beschrieben worden ist, über die Zyklisierung von (VIII) mit VCH2C(O)OEt (IX) , wobei V wie oben definiert ist.
  • Entsprechende Zyklisierungen werden in der Literatur gefunden. Beispielsweise sind thieno Zyklisierungen durch A. A. Santilli, D. H. Kim und S. V. Wanser, in J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; durch S. Kohra, Y. Tominaga und A. Hosomi, in J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; durch H. Vieweg, U. Krasselt, N. Böhm, J. Prantz und G. Wagner, in Pharmazie 45:731, 1990; durch H. Vieweg und G. Wagner, in Pharmazie 46:51, 1991; und durch G. Wagner, H. Vieweg und S. Leitner, in Pharmazie 48:588, 1993 beschrieben. Pyrrolo Zyklisierungen sind beispielsweise durch D. H. Kim und A. A. Santilli, in J. Heterocycl. Chem. 6:819, 1969 beschrieben worden.
  • Verbindungen der Formel (VI), wobei W wie oben definiert ist, können entsprechend Literaturverfahren, wie beispielsweise durch A. A. Santilli, D. H. Kim und S. V. Wanser, in J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971 beschrieben, synthetisiert werden. Bei einem typischen Experiment wird ein Amid von allgemeiner Struktur (XI) mit POCl3 bei hoher Temperatur (80 Grad Celsius unter Reflux) behandelt. Das Hinzufügen eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, und/oder das Hinzufügen von entweder PCl5 oder N,N-Dimethylanilin zu der Reaktionsmischung kann zu kürzeren Reaktionszeiten führen und höhere Ausbeuten an Chloriden (VI) ergeben.
  • Figure 00210001
  • Bei einem anderen Ansatz können Amide (XI) bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise unter Reflux) mit SOCl2 behandelt werden, um Verbindungen der Formel (VI) zu ergeben, wie es in der Literatur durch D. H. Kim und A. A. Santilli, in J. Heterocycl. Chem. 6:819, 1969 beschrieben worden ist.
  • Verbindungen der Formel (VIII), wobei W wie oben definiert ist, können durch die Behandlung von Derivaten (XI) mit einem sulfurisierenden Agens, beispielsweise P2S5 oder Lawesson's Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin bei hohen Temperaturen (vorzugsweise unter Reflux) hergestellt werden, siehe Z. H. Khalil, Phosph. Sulf. Silic. Relat. Elem. 60: 223, 1991.
  • Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), wobei Y = CH und A eine Bindung ist, dargestellt durch Formel (VIII-a) synthetisiert werden durch Zyklisierung von α,β-ungesättigten Ketonen der Formel (XII) und Thioacetamid (XIII).
  • Figure 00220001
  • Bei einem typischen Experiment werden Verbindungen (XII) und (XIII) in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol oder Tetrahydrofuran bei hohen Temperaturen (vorzugsweise unter Reflux) in Gegenwart einer Base, beispielsweise Piperidin, Triethylamin, Natriummethoxid oder Natriumethoxid reagiert. Entsprechende Zyklisierungen werden in der Literatur gefunden: H. Vieweg, V. Hanfeld, S. Leitner und G. Wagner, in Pharmazie 44:639, 1989; und H. Vieweg und G. Wagner, in Pharmazie 46: 51, 1991.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VIII-a, W=CN) synthetisiert werden, ausgehend von α,β-ungesättigten Dinitrilen von allgemeiner Struktur (XIV) und Thioacetamiden (XV), wie es durch G. A. H. Elgemeie, in Heterocycles 31:123, 1990 beschrieben worden ist.
  • Figure 00220002
  • Verbindungen der Formel (XI), wobei Y = N ist, dargestellt durch Formel (XI-a), können über verschiedene Literaturbasierte Ansätze hergestellt werden.
  • Figure 00230001
  • Beispielsweise können Derivate der Formel (XI-a), wobei R1 = (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl ist, durch Kondensation von Äthylestern (XVI), wobei W wie oben definiert ist, mit Aldehyden (XVII) und Verbindungen (XVIII) synthetisiert werden, die Isothiourea (XVIII-a), Isourea (XVIII-b), monosubstituiertes Guanidin (XVII-c), disubstituiertes Guanidin (XVIII-d) oder Amidin (XVIII-e) sein können.
  • Figure 00230002
  • Bei einem typischen Experiment, sind Komponenten (XVI), (XVII) und (XVIIIa-e) in einem geeigneten Lösungsmittel suspensiert, beispielsweise in Äthanol, Methanol, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Tetrahydrofuran oder Pyridin und eine Base wie Kaliumkarbonat, Natriumacetat, Natriummethoxid oder Natriumethoxid wird hinzugefügt. Die Reaktion findet bei hohen Temperaturen statt (70 Grad Celsius zu Reflux). Nach der Filtration werden Residuen in Wasser aufgenommen und angesäuert (pH-Wert = 2), wonach Produkte (XI-a) ausfällen (S. Kambe, K. Saito und H. Kishi, Synthesis 287 (1979); A. M. Abd-Elfattah, S. M. Hussain und A. M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S. M. Hussain, A. A. El-Barbary und S. A. Mansour, J. Heterocycl. Chem. 22, 169 (1985)). In den Fall von W = C(O)OEt findet bei der Hinzufügung eines Oxidationsmittels, wie DDQ oder Sauerstoff, eine Aromatisierung statt. Entsprechende Zyklisierungen können auch auf einem festen Träger wie Merrifield Harz unter Einsatz eines geeigneten Linkers durchgeführt werden, siehe beispielsweise A. L. Mrzinzik und E. R. Felder, in J. Org. Chem. 63, 723 (1998); T. Masquelin, D. Sprenqer, R. Baer, F. Gerber und Y. Mercadal, in Helv. Chim. Acta 81, 646 (1998).
  • Alternativ können Derivate von Formel (XI-a), wobei R1 nicht gleich ist zu (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl, über die Substitution von Cl in Derivaten der Formel (VI-a) oder Substitution von 4-SMe in Verbindungen der Formel (XI-b) hergestellt werden.
  • Figure 00240001
  • Entsprechende Substitutionsreaktionen werden in der Literatur gefunden, beispielsweise von S. Kohra, Y. Tominaga und A. Hosomi, in J. Heterocycl. Chem. 25:959, 1988; A. A. Santilli, D. H. Kim und S. V. Wanser, in J. Heterocycl. Chem. 8:445, 1971; J. Clark, M. S. Shannet, D. Korakas und G. Varvounis, in J. Heterocycl. Chem. 30:1065, 1993; S. Tumkevicius, in Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703, 1995.
  • Pyridin der allgemeinen Formel (XI) , wobei Y = CH, A = S und W = CN ist, dargestellt durch Formel (XX), sind verfügbar durch sequentielle Alkylierung von α,β-ungesättigten Dinitrilen von allgemeiner Struktur (XIV) mit Schwefelkohlenstoff und Alkyljodid R2-I, um Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) zu ergeben, wie es durch P. Milart, in Tetrahedron 54: 15643–15656, 1998 beschrieben worden ist. Die Zyklisierung von Verbindungen der Formel (XIX) unter sauren Bedingungen wie beschrieben von K. Peseke, in Z. Chem. 29: 442–443 (1989) ergibt Pyridine der allgemeinen Formel (XX).
  • Figure 00250001
  • Verfahren zum Bestimmen der Rezeptorbindung sowohl in vitro als auch in vivo Assays, um die biologische Aktivität der Gonadotropine zu bestimmen, sind wohlbekannt. Im allgemeinen wird der exprimierte Rezeptor mit der zu testenden Verbindung in Kontakt gebracht und Bindung oder Stimulation oder Inhibition einer funktionalen Antwort wird gemessen.
  • Um eine funktionale Antwort zu messen, wird isolierte DNS, die das LH Rezeptorgen kodiert, vorzugsweise den menschlichen Rezeptor, in geeigneten Rostzellen exprimiert. Solch eine Zelle könnte die Eierstockzelle des chinesischen Hamsters sein, aber auch andere Zellen sind ebenfalls gut geeignet. Vorzugsweise sind diese Zellen von Säugetieren (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759–776, 1991).
  • Verfahren zur Konstruktion von rekombinanten LH exprimierenden Zelllinien sind im Stand der Technik wohlbekannt (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, letzte Ausgabe). Die Expression des Rezeptors wird erreicht durch die Expression der DNS, die das gewünschte Protein kodiert. Techniken für ortsausgerichtete Mutagenese, Ligation von zusätzlichen Sequenzen, PCR, und Konstruktion von geeigneten Expressionssystemen sind alle, heute, im Stand der Technik wohlbekannt. Abschnitte oder alles von der DNS, die das gewünschte Protein kodieren, können unter Einsatz von standardisierten Festphasentechniken synthetisch hergestellt werden, vorzugsweise, um Restriktionsorte für die leichtere Ligation zu umfassen. Geeignete Steuerelemente für die Transkription und Translation der umfassten Kodiersequenzen können den DNS kodierenden Sequenzen geliefert werden. Wie es wohlbekannt ist, sind nun Expressionssysteme verfügbar, die mit einer grossen Bandbreite von Hosts kompatibel sind, umfassend prokaryotische Hosts wie Bakterien und eukaryotische Hosts wie Hefe, Pflanzenzellen, Insektenzellen, Säugetierzellen, Vogelzellen und ähnliches.
  • Zellen, die den Rezeptor exprimieren, werden dann mit der zu testenden Verbindung in Kontakt gebracht, um die Bindung, oder die Stimulation oder die Inhibition einer funktionalen Antwort zu beobachten.
  • Alternativ können isolierte Zellmembranen mit dem exprimierten Rezeptor eingesetzt werden, um die Bindung einer Verbindung zu messen.
  • Zur Messung der Bindung können radioaktiv oder fluoreszent markierte Verbindungen eingesetzt werden. Als Referenz-Verbindung kann menschliches rekombinantes LH eingesetzt werden. In einer Alternative können auch Competition-Bindungsassays durchgeführt werden.
  • Ein anderer Assay umfasst das Screenen für LH Rezeptor agonistischer Verbindungen durch Bestimmung der Stimulation von Rezeptor vermittelter cAMP Akkumulation. Daher umfasst solch ein Verfahren die Expression des Rezeptors auf der Zelloberfläche einer Hostzelle und das Aussetzen der Zelle der Testverbindung. Die Menge an cAMP wird dann gemessen. Das Niveau von cAMP wird vermindert oder erhöht, abhängig von dem inhibitorischen oder stimulierenden Effekt der Testverbindung beim Binden an den Rezeptor.
  • Zusätzlich zu der direkten Messung von beispielsweise cAMP Niveaus in der ausgesetzten Zelle, können Zelllinien eingesetzt werden, die zusätzlich zur Transfektion mit Rezeptor kodierender DNS auch mit einer zweiten DNS transfektiert werden, die ein Reportergen kodiert, dessen Expression auf das Niveau des cAMP antwortet. Solche Reportergene können CAMP induzierend sein oder könnten in solch einer Weise hergestellt sein, dass sie mit neuen CAMP antwortenden Elementen verbunden sind. Im Allgemeinen könnte Reportergenexpression durch jegliches Antwortelement gesteuert werden, die auf sich verändernde Niveaus von CAMP reagieren. Geeignete Reportergene sind beispielsweise LacZ, Alkalinphosphatase, Leuchtkäferluciferase und grünes Fluoreszenzprotein. Die Prinzipien von solchen Transaktivationsassays sind im Stand der Technik wohlbekannt und sind beispielsweise in Stratowa, Ch, Himmler, A und Czernmilofsky, A. P. (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574 beschrieben.
  • Bei der Auswahl von aktiven Verbindungen, die bei 10–5 M testen, muss eine Aktivität von mehr als 20 Prozent der maximalen Aktivität resultieren, wenn LH als eine Referenz eingesetzt wird. Ein anderes Kriterium könnte der EC50 Wert sein, der <10–5 M, vorzugsweise <10–5 M ist.
  • Der Fachmann wird erkennen, dass wünschenswerte EC50 Werte von der zu testenden Verbindung abhängen. Beispielsweise wird eine Verbindung mit einem EC50, der kleiner 10–5 M ist, im Allgemeinen als ein Kandidat für die Medikamentenauswahl angesehen. Vorzugsweise ist dieser Wert kleiner als 10–7 M.
  • Dennoch kann eine Verbindung, die einen höheren Wert für EC50 aufweist, aber für den bestimmten Rezeptor selektiv ist, ein nochmals besserer Kandidat sein.
  • Screenen auf LH Rezeptor agonistische Verbindungen kann auch durchgeführt werden, indem ein Maus Leydig Zellenbioassay eingesetzt wird (Van Damme, M., Robersen, D. und Diczfalusy, E. (1974). Acta Endocrinol. 77: 655–671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. und Schuurs, A. (1987). Neuroendocrinology of reproduction. R. Rolland et al. Eds., Elsevier Science Publishers B. V., 49–58). In diesem Assay kann die durch Stimulation des LH Rezeptors vermittelte Testosteronproduktion in Leydig Zellen gemessen werden, die von männlichen Mäusen isoliert worden sind.
  • Um die in vivo Aktivität der LH Rezeptor agonistischen Verbindungen zu messen, kann die Ovulationsinduktion in unreifen Mäusen studiert werden. In diesem Assay können unreife weibliche Mäuse mit urinärem FSH geprimt und ungefähr 48 Stunden später mit einer LH agonistischen Verbindung behandelt werden. Die Tiere sind nach der LH agonistischen Behandlung getötet worden und die Anzahl der Eier in den Eileitern kann mikroskopisch erfasst werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können klinisch in jenen Regimen angewendet werden, bei denen jetzt LH oder hCG eingesetzt werden. Diese umfassen eine LH Substitution unter Subjekten mit hypogonadalen Hypogonadismus, entweder männlich oder weiblich, eine mitzyklische Verabreichung, um den Eisprung zu induzieren (Eisprunginduktion (OI für „ovulation induction") oder gesteuerte Überstimulation (COH) oder Stimulation des corpus luteum.
  • Die folgenden Beispiele zeigen beispielhaft die Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Äthyl-5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a) 5-Cyano-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-6-oxopyrimidin
  • Eine Mischung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter), Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter) und Kaliumkarbonat (145 Milligramm) in abs. Äthanol (2 Milliliter) ist bei 60 Grad Celsius für 5 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist auf 0 Grad Celsius in einem Eisbad heruntergekühlt, gefiltert worden und das Residuum ist in Wasser aufgeheizt worden, bis eine klare Lösung erhalten worden ist. Die Lösung ist mit 2N HCl auf pH 2 angesäuert und auf 0 Grad Celsius in einem Eisbad heruntergekühlt worden. Die sich ergebenden Kristalle sind gefiltert und im Vakuum getrocknet worden.
    Ausbeute: 186 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 274.2.
    TLC: Rf = 0.50, Silicagel, Dichloromethan/Methanol=9/1 v/v.
  • (b) 6-Chloro-5-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio Pyrimidin
  • POCl3 (0.75 Milliliter) sind zu einer gerührten Lösung von 5-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-6-oxopyrimidin (305 Milligramm) in trockenem Dioxan (1 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 3 Stunden bei 80 Grad Celsius ist die Mischung auf 0 Grad Celsius in einem Eisbad heruntergekühlt worden und zerstossenes Eis ist langsam hinzugefügt worden. Nach Beendigung der exothermen Reaktion ist Wasser hinzugefügt worden (3 Milliliter), die Feststoffe sind gefiltert und im Vakuum getrocknet worden.
    Ausbeute: 244 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 292.2.
    TLC: Rf = 0.86, Silicagel, Dichloromethan.
  • (c) Äthyl-5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Natriumethoxid (1.4N, 957 Mikroliter) ist zu einer gerührten Lösung von Äthyl-2-mercaptoacetat (92 Mikroliter) und 6-chloro-5-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthiopyrimidin (244 Milligramm) in trockenem Äthanol (4 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 3 Stunden bei 50 Grad Celsius ist die Mischung auf 0 Grad Celsius in einem Eisbad heruntergekühlt worden, mit Wasser (5 Milliliter) verdünnt worden und die Feststoffe sind durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet worden.
    Ausbeute: 260 Milligramm
    MS-ESI : [M+H]+ = 376.2.
    TLC: Rf = 0.44, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 2
  • Äthyl-5-amino-2-ethylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Äthylisothiourea.HBr (185 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 49 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 360.2.
    TLC: Rf = 0.46, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 3
  • Äthyl-5-amino-2-n-pentylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-n-Pentylisothiourea (146 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 45 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 402.4.
    TLC: Rf = 0.57, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 4
  • Äthyl-5-amino-2-n-pentylthio-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-n-Pentylisothiourea (146 Milligramm), Thiophen-3-carboxaldehyd (183 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 4 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 408.2.
    TLC: Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 5
  • Äthyl-5-amino-4-(3-furyl)-2-n-pentylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-n-Pentylisothiourea (146 Milligramm), 3-furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 18 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 392.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 6
  • Äthyl-5-amino-2-benzylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Benzylisothiourea (203 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 114 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 422.0.
    TLC: Rf = 0.70, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 7
  • Äthyl-5-amino-2-benzylthio-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Benzylisothiourea (203 Milligramm), Thiophen-3-carboxaldehyd (183 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 34 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 428.3.
    TLC: Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 8
  • Äthyl-5-amino-2-benzylthio-4-(3-furyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Benzylisothiourea (203 Milligramm), 3-Furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 38 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 412.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 9
  • Äthyl-5-amino-2-benzylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Benzylisothiourea (203 Milligramm), 3-methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 31 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 452.2.
    TLC: Rf = 0.52, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 10
  • Äthyl-5-amino-2-(4-chlorobenzylthio)-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-p-Chlorobenzylisothiourea.HCl (237 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 34 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 456.2.
    TLC: Rf = 0.74, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 11
  • Äthyl-5-amino-2-ethoxycarbonylmethylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-Methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 37 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 448.2.
    TLC: Rf = 0.12, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 12
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-(3-thienyl)-thieno(2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (695 Milligramm), Thiophen-3-carboxaldehyd (910 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (580 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 176 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 352.2.
    TLC: Rf = 0.52, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 13
  • Äthyl-5-amino-4-(3-furyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-Furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 32 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 336.2.
    TLC: Rf = 0.38, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 14
  • Äthyl-5-amino-4-(2-fluorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 2-Fluorobenzaldehyd (211 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 91 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 364.0.
    TLC: Rf = 0.51, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 15
  • sÄthyl-5-amino-4-(3-bromophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-Bromobenzaldehyd (233 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 170 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 426.2.
    TLC: Rf = 0.70, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 16
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-(4-pyridyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 4-Pyridincarboxaldehyd (191 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 29 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 347.2.
    TLC: Rf = 0.54, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 17
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-(2-pyridyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 2-Pyridincarboxaldehyd (190 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 73 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 347.2.
    TLC: Rf = 0.50, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 18
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), Thiophen-2-carboxaldehyd (189 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 106 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 381.2.
    TLC: Rf = 0.67, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 19
  • Äthyl-5-amino-2,4-diphenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von Benzamidin.HCl (156 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 101 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 376.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 20
  • Äthyl-5-amino-2-phenyl-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von Benzamidin.HCl (156 Milligramm), Thiophen-3-carboxaldehyd (183 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 203 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 382.0.
    TLC: Rf = 0.65. Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 21
  • Äthyl-5-amino-4-(3-furyl)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von Benzamidin.HCl (156 Milligramm), 3-furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 157 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 366.2.
    TLC: Rf = 0.55, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 22
  • Äthyl-5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von Benzamidin.HCl (157 Milligramm), 3-methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 164 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 406.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 23
  • Äthyl-5-amino-2-(4-chlorophenyl)-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 4-Chlorobenzamidin (772 Milligramm), Benzaldehyd (1.0 Milliliter) und Äthylcyanoacetat (1.07 Milliliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 300 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 410.0.
    TLC: Rf = 0.77 Silicagel, Dichloromethan/Heptan=3/1 v/v.
  • Beispiel 24
  • Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 2-Amidinothiophen.HCl (162 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 159 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 382.0.
    TLC: Rf = 0.80, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 25
  • Äthyl-5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 2-Amidinothiophen.HCl (162 Milligramm), Thiophen-2-carboxaldehyd (183 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 139 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 388.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 26
  • Äthyl-5-amino-4-(3-furyl)-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 2-Amidinothiophen.HCl (162 Milligramm), 3-furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 131 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 372.0.
    TLC: Rf = 0.90, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 27
  • Äthyl-5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 2-Amidinothiophen.HCl (162 Milligramm), 3-methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Ausbeute: 186 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 412.2.
    TLC: Rf = 0.61, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 28
  • Äthyl-5-amino-4-phenyl-2-(4-pyridyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 4-AmidinoPyridin.HCl (157 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 121 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 377.2.
    TLC: Rf = 0, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 29
  • Äthyl-5-amino-2-(4-pyridyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 4-AmidinoPyridin.HCl (157 Milligramm), Thiophen-3-carboxaldehyd (183 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 283.0 .
    TLC: Rf = 0.85, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 30
  • Äthyl-5-amino-4-(3-furyl)-2-(4-pyridyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 4-AmidinoPyridin.HCl (157 Milligramm), 3-furaldehyd (129 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 51 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 367.0.
    TLC: Rf = 0.05, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 31
  • Äthyl-5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 4-AmidinoPyridin.HCl (157 Milligramm), 3-methoxybenzaldehyd (243 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 153 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 407.2.
    TLC: Rf = 0.42, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 95/5 v/v.
  • Beispiel 32
  • Äthyl-5-amino-2-methylamino-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von 1-Methylguanidin.HCl (110 Milligramm), Benzaldehyd (203 Mikroliter) und Äthylcyanoacetat (117 Mikroliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 48 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 329.2.
    TLC: Rf = 0.85, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 95/5 v/v.
  • Beispiel 33
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (8.35 Gramm), Benzaldehyd (12.2 Milliliter) und Äthylcyanoacetat (6.70 Milliliter), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden.
    Ausbeute: 7.98 g.
    MS-ESI : [M+H]+ = 346.2 .
    TLC: Rf = 0.92, Silicagel, Dichloromethan
  • Beispiel 34
  • 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure
  • Lithiumhydroxid (923 Milligramm) ist zu einer gerührten Lösung von 760 Milligramm Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-phenylthieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 33) in Dioxan/Wasser = 9/1 (v/v) hinzugefügt worden und die Mischung ist auf 80 Grad Celsius für 24 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionsmischung ist in Wasser gegossen und mit Äthylacetat bei pH 2 ausgezogen worden. Die organische Schicht ist mit Wasser und Lauge gewaschen worden und über Natriumsulfat getrocknet worden. Das Filtrat ist bis zur Trockenheit verdampft worden.
    Ausbeute: 766 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 318.0.
    TLC: Rf = 0.49, Silicagel, Dichloromethan/methanol=9/1 v/v.
  • Beispiel 35
  • Phenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Zu einer gerührten Lösung von 40 Milligramm 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure, die über das Verfahren synthetisiert worden ist, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, in Dichloromethan (2 Milliliter) sind N,N-Diisopropylethylamin (100 Mikroliter), Phenol (13 Milligramm) und Bromotripyrrolidinophosphonium Hexafluorophosphat (79 Milligramm) hinzugefügt worden. Nach 20 Stunden ist Wasser (2 Milliliter) hinzugefügt worden und die Mischung ist energisch umgerührt und nachfolgend über einem PE-Filter gefiltert worden. Die organische Phase ist in vacuo aufkonzentriert worden und das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 16 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 394.2.
    TLC: Rf = 0.32, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 36
  • n-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit n-Butanol (13 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 7 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 374.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 37
  • Zyklohexyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Zyklohexanol (14 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 14 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 400.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 38
  • Benzyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Benzylalkohol (14 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 10 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 408.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 39
  • 3-Bromo-2-R-methyl-1-propyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 3-Bromo-2-R-methylpropan-1-ol (14 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 5 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 454.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 40
  • 4-Methoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno(2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 4-Methoxyphenol (17 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 26 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 424.2.
    TLC: Rf = 0.64, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 41
  • 3-Methoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 3-Methoxyphenol (17 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 29 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 424.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 42
  • 2-Methoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2-Methoxyphenol (17 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 19 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 424.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 43
  • 2,3-Dimethoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2,3-Dimethoxyphenol (21 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 454.2.
    TLC: Rf = 0.36, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 44
  • 2,4-Dimethoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2,4-Dimethoxyphenol (21 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 20 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 454.4.
    TLC: Rf = 0.38, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 45
  • 3,5-Dimethoxyphenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 3,5-Dimethoxyphenol (21 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 18 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 454.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 46
  • Isopropyl 5-amino-2-methylthio-4- henyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2-Propanol (10 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 360.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 47
  • 2-Thienylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2-Thiophenemethanol (17 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 18 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 414.2.
    TLC: Rf = 0.74, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 48
  • 3-Thienylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 3-Thiophenemethanol (15 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 414.2.
    TLC: Rf = 0.74, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 49
  • 2-Adamantylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 1-Adamantanemethanol (22 Milligramm) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 15 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 466.2.
    TLC: Rf = 0.81, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 50
  • 2-N-Pyrrolidino-1-ethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Zu einer umgerührten Lösung von 40 Milligramm 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure, die über das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren synthetisiert worden ist, in Dichloromethan (2 Milliliter) sind N,N-Diisopropylethylamin (40 Mikroliter), 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (20 Mikroliter) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium Tetrafluoroborat (40 Milligramm) hinzugefügt worden. Nach 20 Stunden ist das Lösungsmittel verdampft gewesen und das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan=100/0 (v/v) => 0/100 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 13 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 415.0.
    TLC: Rf = 0.07, Silicagel, Dichloromethan/methanol=98/2 v/v.
  • Beispiel 51
  • Isopropyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 22) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (52 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, hydrolysiert und nachfolgend mit 2-Propanol (12 Mikroliter) zu dem entsprechenden Ester gemäss Beispiel 35 verestert worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 18 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 420.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 52
  • Phenyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (52 Milligramm) mit Phenol (15 Milligramm) ist gemäss den Verfahren, die in Beispiel 51 beschrieben worden sind, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 36 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 454.4.
    TLC: Rf = 0.73, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 53
  • Isopropyl 5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Äthyl 5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 25) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (45 Milligramm) unter Einsatz der Verfahren, die in Beispiel 34 beschrieben worden sind, hydrolysiert und nachfolgend mit 2-Propanol (11 Mikroliter) zu dem entsprechenden Ester gemäss Beispiel 35 verestert worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 11 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 402.2.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 54
  • Phenyl 5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Veresterung von 5-Amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (45 Milligramm) mit Phenol (13 Milligramm) ist gemäss den Verfahren durchgeführt worden, die in Beispiel 53 beschrieben worden sind. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 13 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 436.4.
    TLC: Rf = 0.73, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 55
  • Isopropyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2-Aminopropan (12 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 7 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 359.2.
    TLC: Rf = 0.23, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 56
  • Benzyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Benzylamin (15 Mikroliter) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 35 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 32 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 407.2.
    TLC: Rf = 0.24, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 57
  • n-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 1-Aminobutan (13 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 18 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 373.2.
    TLC: Rf = 0.25, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 58
  • Zyklopropyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Zyklopropylamin (9 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut,2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 9 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 357.2.
    TLC: Rf = 0.14, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 59
  • Zyklohexyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Zyklohexylamin (16 Mikrometer) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 11 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 399.2.
    TLC: Rf = 0.32, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 60
  • 4-Methoxybenzyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 4-Methoxybenzylamin (18 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 25 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 437.2.
    TLC: Rf = 0.20, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 61
  • 1-Naphthylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 1-Naphthylmethylamin (20 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 20 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 457.2.
    TLC: Rf = 0.32, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 62
  • Phenyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (39 Milligramm) mit Anilin (909 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 37 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 393.0.
    TLC: Rf = 0.95, Silicagel, Äthyl-acetat/Pyridin/ Essigsäure/ Wasser = 363/20/6/11 v/v/v/v.
  • Beispiel 63
  • 2-Thienylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 2-Tthiophenemethylamin (14 Mikroliter) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden und das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan = 1/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 413.2.
    TLC: Rf = 0.23, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 64
  • 1-Adamantylmethyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 1-adamantanemethylamin (22ul) ist gemäss dem in Beispiel 35 beschriebenen Verfahren durchgeführt worden und das Rohprodukt ist durch Chromatographie auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan = 1/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 29 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 465.4.
    TLC: Rf = 0.33, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 65
  • n-Heptyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 1-Aminoheptan (25 Mikroliter) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 50 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 37 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 415.2.
    TLC: Rf = 0.87, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 66
  • 3-Phenyl-1-propyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 3-Phenyl-1-propylamin (24 Mikroliter) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 50 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 32 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 435.2.
    TLC: Rf = 0.83, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 67
  • 1.1-Diethoxy-4-butyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit 4,4-Diethoxybutylamin (30 Mikroliter) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 50 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 47 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 461.2.
    TLC: Rf = 0.38, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 68
  • (3R)-(-)-1-Benzyl-3-pyrrolidinylamino 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit (3R)-(-)-1-Benzyl-3-aminopyrrolidin (29 Mikroliter) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 50 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 50 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 476.2.
    TLC: Rf = 0.21, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 69
  • 3-Methoxycarbonyl-1-propyl 5-amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno[2, 3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Die Reaktion von 5-Amino-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-Karbonsäure (40 Milligramm) mit Methyl 4-aminobutirat (26 Milligramm) ist gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 50 beschrieben worden ist, durchgeführt worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 39 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 417.0.
    TLC: Rf = 0.46, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 70
  • Isopropyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 1) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (248 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, hydrolisiert worden, nachfolgend ist es mit 2-Aminopropan (111 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid gemäss Beispiel 50 reagiert worden. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol = 98/2 (v/v) als Eluent gereinigt worden, gefolgt von einer Kristallisation aus Äthanol.
    Ausbeute: 147 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 389.0.
    TLC: Rf = 0.19, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 71
  • Isopropyl 5-amino-4-(3-methoxyphen)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 22) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (52 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens hydrolysiert worden, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend ist es mit 2-Aminopropan (13 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid gemäss Beispiel 35 reagiert worden. Das Residuum ist auf Silicagel (Isolut, 2 Gramm) in Heptan/Dichloromethan 1/1 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 419.4.
    TLC: Rf = 0.17, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 72
  • Isopropyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 27) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (464 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, hydrolysiert und nachfolgend mit 2-Aminopropan (190 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid gemäss dem Beispiel 50 reagiert worden. Die Titelverbindung ist auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol = 98/2 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 332 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 425.2.
    TLC: Rf = 0.23, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 73
  • Isopropyl 5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2, 3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-2-(2-thienyl)-4-(3-thienyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 25) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (753 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens, das in Beispiel 34 beschrieben worden ist, hydrolysiert und nachfolgend mit 2-Aminopropan (326 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid gemäss dem Beispiel 50 reagiert worden. Die Titelverbindung ist auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol = 98/2 (v/v) chromatographiert worden.
    Ausbeute: 646 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 401.2.
    TLC: Rf = 0.29, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 74
  • Äthyl 5-amino-7-methyl-2-methylthio-4-phenyl-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a) 5-Cyano-6-(ethoxycarbonylmethyl) (methyl) Amino-2-methylthio-4-phenylpyrimidin
  • Eine Mischung von Natriumbikarbonat (160 Milligramm) und Äthyl N-methylglycinat.HCl (438 Milligramm) in Äthanol ist unter Reflux aufgeheizt worden. Nach 2 Stunden ist 6-Chloro-5-cyano-2-methylthio-4-phenylpyrimidin (100 Milligramm, siehe Beispiel 1b) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für weitere 2.5 Stunden refluxiert worden. Die Feststoffe sind durch Filtrierung entfernt worden, wonach das Produkt aus dem Filtrat kristallisiert worden ist.
    Ausbeute: 65 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 343.2.
    TLC: Rf = 0.52, Silicagel,
  • (b) Äthyl 5-amino-7-methyl-2-methylthio-4-phenyl-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Natriumethoxid (1.4N, 52 Mikroliter) ist zu einer gerührten Lösung von 5-Cyano-6-(ethoxycarbonylmethyl) (methyl) Amino-2-methylthio-4-phenylpyrimidin in trockenem Äthanol (1 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 3 Stunden bei 60 Grad Celsius ist die Mischung in einem Eisbad auf 0 Grad Celsius gekühlt worden und die Feststoffe sind durch Filtrierung gesammelt und in vacuo getrocknet worden.
    Ausbeute: 40 Milligramm
    MS-ESI : [M+H]+ = 343.2.
    TLC: Rf = 0.53, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 75
  • Äthyl 5-amino-7-benzyl-2-methylthio-4-phenyl-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Eine Kondensation von 6-Chloro-5-cyano-2-methylthio-4-phenylpyrimidin (100 Milligramm) mit Äthyl N-benzylglycinat (0.45 Milliliter) und nachfolgender Zyklisierung von gereinigtem 5-Cyano-6-N (Äthyl N-benzylglycinat)-2-methylthio-4-phenylaminopyrimidin (chromatographiert auf Silicagel in Heptan/Dichloromethan = 1/3 (v/v)=> 1/0 (v/v)) zu dem Endprodukt ist gemäss den Verfahren durchgeführt worden, die in Beispiel 74 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 75 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 419.2.
    TLC: Rf = 0.78, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 76
  • Äthyl-5-amino-2-methylthio-4-(3-phenoxyphenyl)-thieno(2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-Phenoxybenzaldehyd (397 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat sind gemäss den Verfahren durchgeführt worden, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/Äthylacetat = 100/0 (v/v)=> 80/20 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 7.0 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 438.0.
    TLC: Rf = 0.61, Silicagel, Dichloromethan
  • Beispiel 77
  • Äthyl 5-amino-4- (3-n-butoxyphenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a). 3-n-Butoxybenzaldehyd
  • Diäthylazodicarboxylat (3.31 Milliliter) ist tropfenweise zu einer gekühlten (0 Grad Celsius) Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd (2.44 Gramm), n-Butanol (1.83 Milliliter) und Triphenylphosphin (5.51 Gramm) in Tetrahydrofuran hinzugefügt worden. Nach Umrühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden ist eine Lösung von 2N Natriumhydroxid (150 Milliliter) hinzugefügt worden und das Umrühren ist für 20 Minuten fortgesetzt worden. Die Reaktionsmischung ist mit Dichloromethan (150 Milliliter) extrahiert worden. Die organische Schicht ist mit Wasser, 1 Prozent Zitronensäure, Wasser und Lauge gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo aufkonzentriert worden. Zu dem Rohprodukt ist Äthylacetat (3 × 25 Milliliter) hinzugefügt worden und die Feststoffe sind durch Filtrierung entfernt worden. Das Residuum ist auf Silicagel in Heptan/Äthylacetat = 100/0 (v/v)=> 60/40 (v/v) als Eluent chromatographiert worden. Ausbeute: 1.64 Gramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 179.2.
    TLC: Rf = 0.80, Silicagel, Heptan/Äthylacetat = 1/1 v/v.
  • (b). Äthyl 5-amino-4-(3-n-butoxyphenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-n-Butoxybenzaldehyd (357 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/Äthylacetat = 100/0 (v/v)=> 80/20 (v/v) als Eluent und Kristallisation aus Äthanol gereinigt worden.
    Ausbeute: 78 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 418.0.
    TLC: Rf = 0.61, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 78
  • Äthyl 4-(3-[2-acetoxyethoxy]phenyl)-5-amino-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a). 3-(2-Acetoxyethoxy)benzaldehyd
  • Eine katalytische Menge von N,N-dimethylaminoPyridin ist zu einer umgerührten Lösung von 3-(2-Hydroxyethoxy) benzaldehyd (1.66 Gramm) in Essigsäureanhydrid (9 Milliliter) und Pyridin (3 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 2 Stunden ist die Reaktionsmischung in vacuo auf konzentriert worden, das Residuum ist in Äthylacetat aufgelöst und mit 0.5N Salzsäure, Wasser, 5 Prozent Natriumbikarbonat, Wasser und Lauge aufgelöst, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trocknung verdampft worden.
    Ausbeute: 2.16 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 209.2.
    TLC: Rf = 0.60, Silicagel, Heptan/Äthylacetat = 1/1 v/v.
  • (b). Äthyl 4-(3-[2-acetoxyethoxy]phenyl)-5-amino-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-(2-Acetoxyethoxy)benzaldehyd (357 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die Reacetylierung des Rohproduktes (Essigsäureanhydrid/Pyridin = 3/1 (v/v), 4 Stunden), Aufkonzentration der Mischung und nachfolgende Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan ergab die Titelverbindung.
    Ausbeute: 6.0 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 448.5.
    TLC: Rf = 0.66, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 98/2 v/v.
  • Beispiel 79
  • Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-n-octyloxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a). 3-(n-Octyloxy) benzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (977 Milligramm), 1-Chlorooctan (1.35 Milliliter) und Cäsiumkarbonat (3.9 Gramm) sind in Dioxan bei 80 Grad Celsius umgerührt worden. Nach 60 Stunden ist die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden, die Feststoffe sind durch Filtrierung entfernt und mit Dichloromethan gewaschen worden. Die kombinierten Filtrate sind in vacuo aufkonzentriert, in Äthylacetat aufgelöst und mit Wasser und Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockenheit verdampft und durch Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol = 100/0 (v/v)=> 98/2 (v/v) gereinigt worden.
    Ausbeute: 338 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 235.2.
    TLC: Rf = 0.95, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 95/5 v/v.
  • (b). Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-n-octyloxyphenyl)-thieno [2,3-d] -pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-n-Octyloxybenzaldehyd (338 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol = 100/0 (v/v)=> 90/10 (v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 12 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 474.2.
    TLC: Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 80
  • Äthyl 5-amino-4- (3-[2-N-benzoYlaminoethoxy]phenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (278 Milligramm), 3-(2-N-Benzoylaminoethoxy)benzaldehyd (538 Milligramm, synthetisiert aus 3-Hydroxybenzaldehyd (977 Milligramm) und N-(2-Chloroethyl)benzamid (1.47 Gramm) über das Verfahren, welches in Beispiel 79a beschrieben worden ist) und Äthylcyanoacetat (224 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Äthylacetat = 100/0 (v/v)=> 80/20 (v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 3.9 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 509.2.
    TLC: Rf = 0.68, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 95/5 v/v.
  • Beispiel 81
  • Äthyl 5-amino-4-(3-{2-[5-methyl-2-phenylimidazol-4-yl]ethoxy}phenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a). 4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-phenylimidazol.HCl
  • 2,3-Butanedion (30 Milliliter) und eine Lösung aus Natriumacetat (33 Gramm) in Wasser (80 Milliliter) sind zu einer Lösung von Benzamidin.HCl (66 Gramm) in Wasser (300 Milliliter) bei 0 Grad Celsius hinzugefügt worden. Nach 1.5 Stunden sind die Feststoffe ausgefiltert, mit Wasser gewaschen und in 4N HCl (750 Milliliter) aufgeheizt worden. Die sich ergebende klare Lösung ist in einem Eisbad gekühlt worden. Die Kristalle sind ausgefiltert, mit Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid bei 50 Grad Celsius getrocknet worden.
    Ausbeute: 44 Gramm.
    Mp: 164–166 Grad Celsius.
  • (b). 4-Chloromethyl-5-methyl-2-phenylimidazol.HCl
  • Eine Lösung von Thionylchlorid (100 Milliliter) in Benzol (100 Milliliter) ist langsam zu einer umgerührten Suspension von 4-Hydroxymethyl-5-methyl-2-phenylimidazol.HCl (44 Gramm) in Benzol (150 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 2 Stunden ist Diäthylether hinzugefügt worden und die sich ergebenden Feststoffe sind ausgefiltert, mit Diäthylether gewaschen und in vacuo getrocknet worden.
    Ausbeute: 60 Gramm.
    Mp: 200–205 Grad Celsius.
  • (c). 4-Cyanomethyl-5-methyl-2-phenylimidazol
  • Eine Lösung von 4-Chloromethyl-5-methyl-2-phenylimidazol.HCl (40.5 Gramm) in Dimethylsulfoxid (400 Milliliter) ist zu einer umgerührten Lösung von Natriumzyanid (80 Gramm) in Dimethylsulfoxid (600 Milliliter) über eine Zeitdauer von 30 Minuten hinzugefügt worden. Nach 20 Stunden sind die Feststoffe ausgefiltert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet worden.
    Ausbeute: 14 Gramm.
    Mp: 97–100 Grad Celsius.
  • (d). 4-Äthoxycarbonylmethyl-5-methyl-2-phenylimidazol
  • Es ist Salzsäure in Äthanol (35%, 150 Milliliter) hinzugefügt worden zu 4-Cyanomethyl-5-methyl-2-phenylimidazol (20.5 Gramm) und zur Refluxtemperatur aufgeheizt worden. Nach 1 Stunde ist die Reaktionsmischung in Wasser (400 Milliliter) gegossen und NaOH ist hinzugefügt worden (pH > 8), gefolgt von einer Extraktion mit Dichloromethan (3 mal). Die kombinierten organischen Schichten sind über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit in vacuo getrocknet worden.
    Ausbeute: 17.3 Gramm.
    Mp: 119–122 Grad Celsius.
  • (e). 4-Hydroxyethyl-5-methyl-2-phenylimidazol
  • Eine Lösung von 4-Äthoxycarbonylmethyl-5-methyl-2-phenylimidazol (19.7 Gramm) in Tetrahydrofuran (100 Milliliter) ist tropfenweise (in 45 Minuten) zu Lithium-Aluminium-Hydrid (10 Gramm) in Tetrahydrofuran (150 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 2 Stunden Refluxieren ist es der Reaktionsmischung gestattet worden, über Nacht bei Raumtemperatur zu verbleiben. Es ist in einem Eisbad gekühlt worden und Wasser (40 Milliliter) und Tetrahydrofuran (50 Milliliter) sind hinzugefügt worden. Die Feststoffe sind gefiltert und mit Diäthylether gewaschen worden.
    Ausbeute: 20 Gramm.
    Mp: 164–167 Grad Celsius.
  • (f). 4-Chloroäthyl-5-methyl-2-phenylimidazol.HCl
  • Eine Lösung von Thionylchlorid (50 Milliliter) in Benzol (50 Milliliter) ist langsam (1 Stunde) zu einer umgerührten Suspension von 4-Hydroxyäthyl-5-methyl-2-phenylimidazol (20 Gramm) in Benzol (250 Milliliter) bei 70 Grad Celsius hinzugefügt worden. Nach 1.5 Stunden ist die Reaktionsmischung in vacuo aufkonzentriert, in Wasser (500 Milliliter) aufgelöst und mit Diäthylether gewaschen worden. Der pH-wert ist mit Ammoniak auf >8 eingestellt worden und die Mischung ist mit Diäthylether (2 mal) extrahiert worden. Die kombinierten organischen Schichten sind über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo verdampft worden. Das sich ergebende Öl ist in Äthanol aufgelöst worden. Salzsäure in Äthanol (35 Prozent, 2 Milliliter) und Diäthylether sind hinzugefügt worden, die Feststoffe sind durch Filtrierung gesammelt und aus Äthanol rekristallisiert worden.
    Ausbeute: 7.5 Gramm.
    Mp: 188–190 Grad Celsius.
  • (g). Äthyl 5-amino-4-(-{2-[5-methyl-2-phenylimidazol-4-yl] ethoxy}phenyl)-2-methyl-thio-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (139 Milligramm), 3-{2-[5-Methyl-2-phenylimidazol-4-yl]ethoxy} benzaldehyd (496 Milligramm, synthetisiert von 3-Hydroxybenzaldehyd (489 Milligramm) und 4-Chloroäthyl-5-methyl-2-phenylimidazol (1.03 Gramm) über das Verfahren, das in Beispiel 79a beschrieben worden ist) und Äthylcyanoacetat (112 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Äthylacetat = 100/0 (v/v) => 70/30 (v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 9.2 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 546.2.
    TLC: Rf = 0.43, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 95/5 v/v.
  • Beispiel 82
  • Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-[2-N-morpholinoethoxylphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (209 Milligramm), 3-(2-N-Morpholinoethoxybenzaldehyd (705 Milligramm, synthetisiert aus 3-Hydroxybenzaldehyd (1.17 Gramm) und N-(2-Chloroethyl)morpholin (1.44 Gramm) über das in Beispiel 79a beschriebene Verfahren) und Äthylcyanoacetat (168 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und die nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 35.2 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 475.2.
    TLC: Rf = 0.55, Silicagel, Dichloromethan/Methanol = 95/5 v/v.
  • Beispiel 83
  • Äthyl 5-amino-4-(3-[2-chloroethoxy]phenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (209 Milligramm), 3-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd (499 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (168 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 1.7 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 424.0.
    TLC: Rf = 0.45, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 84
  • Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-3-[ethyloxycarbonylmethylthio} ethoxy]phenyl)-thieno[2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (209 Milligramm), 3-(2-Hydroxyethoxy)benzaldehyd (499 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (168 Mikroliter), Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 2.8 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 508.2.
    TLC: Rf = 0.14, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 85
  • Äthyl-5-hydroxy-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • (a). 5-Äthyloxycarbonyl-2-methylthio-4-phenyl-4,5-dihydro-6-oxopyrimidin
  • Eine Mischung von S-Methylisothiourea-Sulfat (418 Milligramm), Benzaldehyd (320 Mikroliter), Diäthylmalonat (478 Mikroliter) und Kaliumkarbonat (435 Milligramm) in abs. Äthanol (5 Milliliter) ist bei 50 Grad Celsius für 4 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist bis zum Trocknen verdampft worden, das Residuum ist in Äthylacetat aufgelöst und mit 0.5N Salzsäure, Wasser, 5 Prozent Natriumbikarbonat, Wasser und Lauge, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft worden.
    Ausbeute: 546 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 293.2.
    TLC: Rf = 0.63, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 95/5 v/v.
  • (b). 5-Äthyloxycarbonyl-2-methylthio-4-phenyl-6-oxopyrimidin
  • Eine Mischung von 5-Äthyloxycarbonyl-2-methylthio-4-phenyl-4,5-dihydro-6-oxopyrimidin (273 Milligramm) und (200 Milligramm) in Isopropanol (5 Milliliter) ist für 16 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist bis zum Trocknen verdampft worden, das Residuum ist in Dichloromethan aufgelöst und mit 5 Prozent Natriumthiosulfat für 5 Minuten umgerührt worden. Die organische Schicht ist mit 5 Prozent Natriumbikarbonat und Wasser (2×) gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft worden. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Dichloromethan/Methanol 98/2 (v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 63 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 291.2.
    TLC: Rf = 0.50, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 95/5 v/v.
  • (c). Äthyl 5-hydroxy-2-methylthio-4-phenyl-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Behandlung von 5-Äthyloxycarbonyl-2-methylthio-4-phenyl-6-oxopyrimidin (63 Milligramm) mit POCl3 (304 Mikroliter) und nachfolgende Reaktion des Produktes mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Heptan/Äthylacetat 100/0 => 60/40(v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 48 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 347.2.
    TLC: Rp = 0.72, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 86
  • Äthyl 3-amino-4,6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (2.33 Milliliter) und Benzaldehyd (2.24 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Pharmazie 44: 639–640 (1989) beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 65 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 375.0.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 87
  • Äthyl 3-amino-6-naphthyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetonaphthon (1.70 Gramm) und Benzaldehyd (1.12 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 1.05 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 425.2.
    TLC: Rf = 0.75, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 88
  • Äthyl 3-amino-4-phenyl-6-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetylthiophen (1.08 Milliliter) und Benzaldehyd (1.12 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 767 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 381 .2.
    TLC: Rf = 0.70, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 89
  • Äthyl 3-amino-6-naphthyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetonaphthon (1.70 Gramm) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 1.58 Gramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 431.2.
    TLC: Rp = 0.75, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 90
  • Äthyl 3-amino-6-phenyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (1.17 Milliliter) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 1.04 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 381.2.
    TLC: Rf = 0.70, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 91
  • Äthyl 3-amino-6-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von 2-Furaldehyd (1.01 Gramm) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 443 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 371.2 .
    TLC: Rf = 0.55, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 92
  • Äthyl 3-amino-4,6-di-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetylthiophen (1.08 Milliliter) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 1.04 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 387.0.
    TLC: Rf = 0.76, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 93
  • Äthyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (1.17 Milliliter) und 3-Methoxybenzaldehyd (1.4 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-chloroacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 164 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 405.2.
    TLC: Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 94
  • 3-Amino-2-benzoyl-4,6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (2.33 Milliliter) und Benzaldehyd (2.24 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 57 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 407.4.
    TLC: Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 95
  • 3-Amino-2-benzoyl-6-naphthyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetonaphthon (1.70 Gramm) und Benzaldehyd (1.12 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 50 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 457.2.
    TLC: Rf = 0.69, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 96
  • 3-Amino-2-benzoyl-4-phenyl-6-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetylthiophen (1.08 Milliliter) und Benzaldehyd (1.12 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 57 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 413.2.
    TLC: Rf = 0.69, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 97
  • 3-Amino-2-benzoyl-6-naphthyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetonaphthon (1.70 Gramm) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 66 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 463.0.
    TLC: Rf = 0.67, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 98
  • 3-Amino-2-benzoyl-6-phenyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (1.17 Milliliter) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 67 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 413.2.
    TLC: Rf = 0.71, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 99
  • 3-Amino-2-benzoyl-6-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetylfuran (1.01 Gramm) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 65 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 403.2.
    TLC Rf = 0.65, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 100
  • 3-Amino-2-benzoyl-4.6-di-(2-thienyl)-thieno[2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von 2-Acetylthiophen (1.08 Milliliter) und 2-Thiophenecarboxaldehyd (1.03 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 67 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 419.0.
    TLC: Rf = 0.57, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 101
  • 3-Amino-2-benzoyl-4-(3-methoxyphenyl)-6-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin
  • Eine Aldolkondensation von Acetophenon (1.17 Milliliter) und 3-Methoxybenzaldehyd (1.4 Milliliter), Zyklisierung des α,β-ungesättigten Ketons mit 2-Cyanothioacetamid und nachfolgende Reaktion mit 2-Chloroacetophenon ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 86 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 31 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 437.2.
    TLC: Rf = 0.57, Silicagel, Dichloromethan.
  • Beispiel 102
  • Isopropyl 3-amino-4.6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • (a). 3-Amino-4,6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-Karbonsäure
  • Lithiumhydroxid (59 Milligramm) ist zu einer umgerührten Lösung von 53 Milligramm Äthyl-3-amino-4,2-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 86) in Dioxan/Wasser = 9/1 (v/v) hinzugefügt worden und die Mischung ist auf 80 Grad Celsius für 72 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionsmischung ist auf Raumtemperatur heruntergekühlt und auf einen pH-Wert von 2 angesäuert worden. Die Kristalle sind durch Filtrierung gesammelt und in vacuo getrocknet worden.
    Ausbeute: 33 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 47.2.
    TLC: Rf = 0.05, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • (b). Isopropyl 3-amino-4,6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Zu einer umgerührten Lösung von 3-Amino-4,6-diphenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-Karbonsäure (33 Milligramm) in Dichloromethan ist N,N-Diisopropylethylamin (36 Mikroliter), Isopropylamin (12 Mikroliter) und O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborat (33 Milligramm) hinzugefügt worden. Nach 16 Stunden ist das Lösungsmittel verdampft und das Residuum ist auf Silicagel in Dichloromethan als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 21 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 388.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 103
  • Isopropyl 3-amino-6-naphthyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl-3-amino-6-naphthyl-4-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 87) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (16 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 102 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 17 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 438.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 104
  • Isopropyl 3-amino-4-phenyl-6-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl 3-amino-4-phenyl-6-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 88) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (18 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 102 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 6 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 394.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 105
  • Isopropyl 3-amino-6-naphthyl-4-(2-thienyl)-thieno[2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl 3-amino-4-naphthyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 89) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (16 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 102 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 16 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 444.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 106
  • Isopropyl 3-amino-6-phenyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl-3-amino-6-phenyl-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 90) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (18 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 102 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 16 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 394.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 107
  • Isopropyl 3-amino-6-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl 3-amino-6-(2-furyl)-4-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 91) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (18 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 102 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 7 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 384.0.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 108
  • Isopropyl 3-amino-4,6-di-(2-thienyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl-3-amino-4,6-di- (2-thienyl)-thieno (2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 92) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (18 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 1 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 35 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 400.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 109
  • Isopropyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Äthyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6-phenyl-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxylat (siehe Beispiel 93) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (50 Milligramm) hydrolysiert und nachfolgend mit Isopropylamin (17 Mikroliter) zu dem entsprechenden Amid unter Einsatz der Verfahren reagiert worden, wie sie in Beispiel 1 beschrieben worden sind.
    Ausbeute: 28 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 418.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, Dichloromethan/Methanol 97/3 v/v.
  • Beispiel 110
  • tert-Butyl 3-amino-6-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • (a). 1,1-Dicyano-2-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-äthen
  • Eine Lösung von 3'-Methoxy-acetophenon (3.46 Gramm) und Malonitril (6.89 Milliliter) in Benzol (40 Milliliter) ist mit AcOH (2.30 Milliliter) und Ammoniumacetat (1.50 Gramm) behandelt und die Reaktionsmischung unter azeotropischer Destillation in einem Dean-Stark Gerät aufgeheizt worden. Nach 5 Stunden ist die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur heruntergekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo aufkonzentriert worden. Das Residuum ist durch Flash-Silicagel-Chromatographie unter Einsatz von EtOAc/Heptan (3/7 v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 6.4 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 199.2.
    TLC: Rf = 0.6, Silicagel, EtOAc/Heptan 2/3 v/v.
  • (b). 1,1-Di-(methylthio)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dicyanobutadien
  • 1,1-Dicyano-2-methyl-2-(3-methoxyphenyl)-äthen (Beispiel 110a, 6.4 Gramm), Schwefelkohlenstoff (3.85 Milliliter) und Methyljodid (9.9 Milliliter) sind zu einer vorab hergestellten Suspension von Natriumhydrid (60 Prozent Dispersion in Mineralöl, 1.60 Gramm) in DMF (200 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 7 Stunden ist die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, wieder aufgelöst in EtOAc, mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo aufkonzentriert worden. Das Residuum ist unter Einsatz von Silicagel Chromatographie (Eluent: EtOAc/Heptan 3/7 v/v) gereinigt worden.
    Ausbeute: 3.92 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 303.1.
    TLC: Rf = 0.5, Silicagel, EtOAc/Heptan 2/3 v/v.
  • (c). 2-Methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-5-cyano-Pyridin-6-on Eine Lösung von 1,1-Di-(methylthio)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dicyano-butadien (Beispiel 110b, 3.92 Gramm) in EtOH (50 Milliliter) ist mit 48 Prozent aq. HBr (39 Milliliter) behandelt und die Lösung ist unter Reflux für 3 Stunden aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad (0 Grad Celsius ist das Präzipitat gefiltert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet worden.
    Ausbeute: 2.4 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 273.2.
    TLC: Rf = 0.47, Silicagel, CH2Cl2/MeOH 9/1 v/v.
  • (d). tert-Butyl 3-amino-6-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-b] Pyridin-2-carboxamid
  • Die Behandlung von 2-Methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-5-cyano-Pyridin-6-on (2,4 g, Beispiel 110c) mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Das sich ergebende derivative Äthyl-amino-4-(3-methoxyphenyl)-6-methylthio-thieno [2,3-b] Pyrimidin-2-carboxylat (2.6 Gramm) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (2.2 Gramm) unter Einsatz des Verfahrens hydrolysiert worden, was in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend mit tert-Butylamin (2 Milliliter) reagiert worden, um das entsprechend Amid gemäss Beispiel 50 zu liefern. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc =3/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 2.11 Gramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 402.3.
    TLC: Rf = 0.37, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 111
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(N-benzoyl=3-aminophenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • (a). Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-nitrophenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat
  • Die Zyklisierung von S-Methylisothiourea-Sulfat (700 Milligramm), 3-Nitrobenzaldehyd (750 Milligramm) und Äthylcyanoacetat (560μl), die Behandlung des Produktes mit POCl3 und nachfolgende Reaktion mit Äthyl-2-mercaptoacetat ist durchgeführt worden gemäss den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind. Die reine Titelverbindung ist nach Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v) als Eluent erhalten worden.
    Ausbeute: 780 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 391.3.
    TLC: Rf = 0.35, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • (b). tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-aminophenyl)-thieno [2,3-d]-pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-nitrophenyl)-thieno [2,3-d]-pyrimidin-6-carboxylat (Beispiel 111a, 780 Milligramm) ist in 10 Milliliter Dioxan aufgelöst worden. Nachfolgend sind 10 Milliliter EtOH und Zinn(II)-Chlorid (1.1 Gramm) hinzugefügt und die Reaktionsmischung ist über Nacht bei 90 Grad Celsius umgerührt worden. Nach Aufkonzentration der Reaktionsmischung in vacuo ist das Residuum wieder in EtOAc (50 Milliliter) aufgelöst und mit 10 Milliliter 4M NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Der Äthyl-Ester in dem sich ergebenden derivativen Äthyl-5-amino-methylthio-4-(3-aminophenyl)-thieno [2,3-d]-Pyrimidin-6-carboxylat (558 Milligramm) ist zu der entsprechenden Säure (430 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens verseift worden, welches in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend mit tert-Butylamin (200 Mikroliter) reagiert worden, um das entsprechende tert-Butylamid (gemäss Beispiel 50) zu bilden.
  • Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc = 3/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 391 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 388.0.
    TLC: Rf = 0.43, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • (c). tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4- (N-benzoyl-3-aminophenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-aminophenyl)-thieno [2,3-d]-Pyrimidin-6-carboxamid (Beispiel 111b, 391 Milligramm) ist in 10 Milliliter CH2Cl2 aufgelöst worden. Nachfolgend sind N,N-Diisopropylethylamin (600 Mikroliter) und Benzoylchlorid (210 Milligramm) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 2 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist mit CH2Cl2 (50 Milliliter) aufgelöst und mit sat. aq. NaHCO3 gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc = 3/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 348 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 492.1.
    TLC: Rf = 0.50, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 112
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 1, 400 Milligramm) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (340 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens hydrolysiert worden, welches in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend mit tert-Butylamin (150 Mikroliter) reagiert worden, um die entsprechenden Amide gemäss Beispiel 50 zu ergeben. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc= 3/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 310 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 403.0.
    TLC: Rf = 0.32, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 113
  • N-Methyl-N-isopropyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (siehe Beispiel 1) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (340 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens hydrolysiert worden, welches in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend mit N-Methyl-N-isopropylamin (150 Mikroliter) reagiert worden, um das entsprechende Amid gemäss Beispiel 50 zu liefern. Die Titelverbindung ist durch Chromatographie auf Silicagel in Heptan/EtOAc = 3/1 (v/v) als Eluent gereinigt worden.
    Ausbeute: 271 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 404.0.
    TLC: Rf = 0.34, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 114
  • tert-Butyl 5-amino-2-ethoxy-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid (siehe Beispiel 112, 1.1 Gramm) ist in Trifluoroessigsäure (20 Milliliter) aufgelöst worden und 3-Chloroperbenzoesäure (mCPBA, 1.23 Gramm) ist hinzugefügt worden. Nach Umrühren für 2 Stunden, ist die Reaktionsmischung in vacuo aufkonzentriert, in CH2Cl2 (50 Milliliter) wieder aufgelöst, mit aq. sat. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Das Residuum, das das entsprechende 2-Methylsulfoxid enthält, ist nachfolgend in EtOH (10 Milliliter) aufgelöst und KOtBu (1 Gramm) ist hinzugefügt worden. Nach Aufheizen unter Reflux über Nacht ist die Reaktionsmischung mit 1 M HCl angesäuert, in vacuo aufkonzentriert, in CH2Cl2 (50 Milliliter) aufgelöst, mit aq. sat. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden. Reinigung des so erhaltenen Öls ist durch Chromatographie auf Silicagel unter Einsatz von Heptan/EtOAc = 3/1 (v/v) als Eluent bewirkt worden.
    Ausbeute: 356 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 401.6.
    TLC: Rf = 0.50, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 115
  • 5-Amino-2-(2-thienyl)-4-(3-methoxyphenyl)-6-(N-morpholinocarbonyl) thieno [2,3-d] Pyrimidin
  • Äthyl 5-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2-(2-thienyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxylat (561 Milligramm, siehe Beispiel 27) ist zuerst zu der entsprechenden Säure (464 Milligramm) unter Einsatz des Verfahrens hydrolysiert worden, welches in Beispiel 34 beschrieben worden ist, und nachfolgend mit Morpholin (300 Mikroliter) reagiert worden, um das entsprechende Amid gemäss Beispiel 50 hervorzubringen. Die Titelverbindung ist auf Silicagel in Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v) als Eluent chromatographiert worden.
    Ausbeute: 457 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 453.2.
    TLC: Rf = 0.16, Silicagel, Heptan/EtOAc = 3/2 (v/v).
  • Beispiel 116
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(N-(2-(tert-butylamino)-acetyl)-3-aminophenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • Tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-aminophenyl)-thieno [2,3-d]-pyrimidin-6-carboxamid (Beispiel 111b, 195 Milligramm) ist in 5 Milliliter CH2Cl2 aufgelöst worden. Nachfolgend sind N,N-Diisopropyläthylamin (300 Mikroliter) und Bromoacetylchlorid (120 Milligramm) hinzugefügt worden und die Reaktionsmischung ist für 2 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist mit CH2Cl2 (20 Milliliter) verdünnt und mit sat. aq. NaHCO3 gewaschen worden. Die organische Schicht ist dann mit tert-Butylamin (2 Milliliter) behandelt worden. Nach einem Stehenlassen über Nacht ist die Reaktionsmischung erneut mit sat. aq. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und in vacuo aufkonzentriert worden. Die Reinigung des Residuum ist unter Einsatz von Silica-Chromatographie (Eluent: CH2Cl2/MeOH = 1/0 zu 9/1 (v/v)) vollendet worden.
    Ausbeute: 155 Milligramm.
    MS-ESI : [M+H]+ = 501.2.
    TLC: Rf = 0.64, Silicagel, CH2Cl2/MeOH = 9/1 (v/v).
  • Beispiel 117
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-(3-(3-pyridyl)-propoxy)-phenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid
  • tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-methoxyphenyl)-thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid (400 Milligramm, Beispiel 112) ist in gekühltem (0 Grad Celsius) CH2Cl2 (10 Milliliter) aufgelöst worden und BBr3 (300 Mikroliter) sind tropfenweise hinzugefügt worden. Nach dem Umrühren über Nacht bei Raumtemperatur ist die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (50 Milliliter) verdünnt und mit sat. aq. NaHCO3 gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und bis fast zur Trockenheit aufkonzentriert worden. Das verbleibende Öl ist tropfenweise zu einem Gefäss von umgerührten Toluen (50 Milliliter) hinzugefügt worden. Das so erhaltene Präzipitat (360 Milligramm), welches tert-Butyl 5-amino-2-methylthio-4-(3-hydroxyphenyl)- thieno [2,3-d] Pyrimidin-6-carboxamid enthält, ist ausgefiltert und in vacuo getrocknet worden. Das letztere Derivat ist in THF (10 Milliliter) aufgelöst worden und PPh3 (600 Milligramm) , 3-(3-Pyridyl)-propanol (270 Milligramm) und Azodicarbonyldipiperidin (ADDP, 600 Milligramm) sind hinzugefügt worden. Nach dem Umrühren über Nacht ist die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (50 Milliliter) verdünnt, mit sat. aq. NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und durch Silicagel Chromatographie (Eluent: CH2Cl2/MeOH = 1/0 to 95/5 (v/v)) gereinigt worden.
    Ausbeute: 271 Milligramm.
    MS-ESI: [M+H]+ = 508.2.
    TLC: Rf = 0.56, Silicagel, CH2Cl2/MeOH = 96/4 (v/v).
  • Beispiel 118
  • In vitro Test für LH Bioaktivität in Maus-Leydig-Zellen
  • In männlichen Mäusen induziert das luteinisierende Hormon (LH) die Testosteron-Produktion in testikulären Leydig-Zellen. Diese Aktivität wird auch von menschlichem chorionischem Gonadotrophin (hCG) gezeigt, welches an den gleichen Zielzellenrezeptor wie LH bindet. Der in vitro Leydig-Zellen-Assay (van Damme et al., 1974; modifiziert durch Mannaerts et al., 1987) wird benutzt, um die LH Bioaktivität der Verbindungen zu bestimmen, die an den Leydig-Zellen LH Rezeptor binden, der wiederum die Testosteron-Produktion bewirkt.
  • Für diesen Assay werden Leydig-Zellen aus den Hoden von reifen, 9 bis 13 Wochen alten, Mäusen (Stamm: HSD/Cpb: SE, Harlan, Die Niederlande) isoliert. Dafür werden die Mäuse getötet und die Hoden schnell entfernt und abgekapselt. Jeder Hoden wird in ein getrenntes Well einer Gewebekulturplatte mit 0.75 Milliliter Kulturmedium je Well gegeben. Der Inhalt jedes Wells wird durch einen 30 Zentimeter Glastubus (Innendurchmesser 2.5 Millimeter, sich verjüngend auf 1.2 Millimeter an 4 Plätzen in der Mitte) hindurchgeführt. Die erhaltene Suspension ist durch ein 30 Mikrometer Nylonnetz gefiltert worden und das Filtrat ist in einem 50 Milliliter Kunststofftubus für 30 Minuten bei 37 Grad Celsius in einem Inkubator in einer Wasser-gesättigten Atmosphäre von 95 Prozent Luft/5 Prozent CO2 vorinkubiert worden. Nachfolgend der Präinkubation wird die Röhre zentrifugiert bei 1600 N/kg für 5 Minuten und das Supernatant ist dekantiert worden. Der sich ergebende Pellet ist wieder in Kulturmedium (0.5 Milligramm original Hoden/Milliliter) re-suspendiert worden und die Suspension ist homogen gehalten worden durch sehr langsames Umrühren auf einem Magnetrührer.
  • Diese Leydig-Zellen-Suspension (100 Mikroliter) wird zu den Wells einer Mikrotiterplatte hinzugefügt, die 50 Mikroliter Referenzverbindung, Testverbindung oder Träger (Kulturmedium) per Well umfasst. Als eine Referenz werden LH oder hCG inhouse Standards eingesetzt, die gegen International Reference Präparationen von menschlichem LH oder hCG kalibriert werden, die von dem National Institute for Biological Standards und Controls (NIBSC, London, Vereinigtes Königreich) geliefert werden. Test- und Referenz-Verbindungen werden aufgelöst, verdünnt und in demselben Kulturmedium einem Assay unterzogen. Die Platten mit Referenz- und Test-Verbindungen werden für 4 Stunden bei 37 Grad Celsius in einem Inkubator in einer wasser-gesättigten Atmosphäre von 95 Prozent Luft/5 Prozent C02 inkubiert. Folgend dieser Inkubation wurden die Platten gesiegelt und bei – 20 Grad Celsius bis zur Testosteron-Messung gespeichert.
  • Vor der Testosteron-Messung werden die Inhalte der Mikrotiterplatten bei Raumtemperatur zerschnitten und die Platten werden bei 150 N/kg für 5 Minuten zentrifugiert. Ein Aliquot von 30 Mikroliter Supernatant von jedem Well wird mit Kulturmedium (60×) verdünnt, um eine geeignete Verdünnung für die Testosteronmessung zu erhalten. Aliquots (12.5 Mikroliter) von jeder verdünnten Testprobe wurden dann in einem Assay unter Einsatz eines direkten Testosteron RIA-Kits untersucht. Ergebnisse sind in Tabelle 1 ausgewiesen.
  • Beispiel 119
  • In vivo Eisprunginduktionsassay für die LH Bioaktivität in unreifen weiblichen Mäusen
  • In weiblichen unreifen Mäusen, die mit einem Follikel stimulierenden Hormon (FSH) stimuliert worden sind, kann ein Eisprung durch luteinisierendes Hormon (LH) oder durch menschliches chorionisches Gnadotrophin (hCG) induziert werden, welche an demselben LH-Rezeptor auf den Graaf'schen Follikel anbinden. Binden an dem LH-Rezeptor initiiert eine biochemische Kaskade, die letztendlich in follikulärem Bruch und Extrusion einer reifen Eizelle resultiert. Um die in vivo Aktivität der LH agonistischen Verbindungen zu messen, werden unreife 20 Tage alte Mäuse (B6D2F1 Stamm, Broekman Institute, die Niederlande) mit urinärem FSH (Humegon; 12.5 IU/l, 0.1 Milliliter s.c.) geprimt, um die Folliculogenese zu initieren. Achtundvierzig Stunden nach der FSH-Behandlung wurde den Tieren die Testverbindung, die Referenzverbindung oder der Träger (10 Prozent Cremophor-Lösung) verabreicht. Testverbindungen (50 Milligramm/Kilogramm in 0.1 Milliliter) und Träger (0.1 Milliliter) sind p.o. verabreicht worden, Die Referenzverbindungen (500 IU/Kilogramm hCG in 0.1 Milliliter) sind s.c. verabreicht worden. Als eine Referenz sind hCG inhouse Standards eingesetzt worden, die gegen International Reference Präparationen von menschlichem hCG kalibriert sind, welche von dem National Institute for Biological Standards und Controls (NIBSC, London, Vereinigtes Königreich) geliefert worden sind. Vierundzwanzig Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung, der Referenzverbindung oder des Trägers sind die Tiere durch Genickbruch getötet worden. Die Eileiter sind seziert und in 0.9% NaCl gesammelt worden. Danach sind die Eileiter zwischen zwei Glasplatten angeordnet und für das Vorhandensein oder auf das Fehlen von ovulierten Eiern unter einem Mikroskop beobachtet worden. Die Anzahl der in den Eileitern vorliegenden ovulierten Eiern ist ein Hinweis auf die in vivo LH Bioaktivität. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00900001

Claims (15)

  1. Bizyklische heteroaromatische derivative Verbindung gemäss der allgemeinen Formel I, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    Figure 00910001
    wobei R1 NR5R6 , OR5 , SR5 oder R7 ist; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H, (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl, (2-8C)Alkynyl, (3-8C)Zykloalkyl, (2-7C)Heterozykloalkyl, Alkyl(1-8C)Carbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (6-14C) Aryl oder (4-13C) Heteroaryl , oder R5 und R6 zusammen in einem (2-7C)Heterozykloalkyl-Ring verbunden sind und wobei die Alkyl-Gruppe, Alkenyl-Gruppe oder Alkynyl-Gruppe, falls vorhanden in R5 und/oder R6 optional substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (6-14C)Aryl, (1-8C)Alkoxy, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, Amin, (1-8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino und/oder (1-8C)(Di)Alkylamino; R7 (3-8C)Zykloalkyl, (2-7C)Heterozykloalkyl oder (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert an der Ortho- und/oder Meta-Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus R8, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (2-7C)Heterozykloalkyl, (3-8C)Zykloalkyl, NHR8, OR8 und/oder SR8, wobei R8 (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (1- 8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl, (2-8C)Alkynyl ist, wobei dessen Alkyl-Gruppe optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C)Alkoxy, (2-7C) Heterozykloalkyl ((1-8C) alk) oxy, (3-8C) Zykloalkyl ((1-8C) alk)oxy, (6-14C) Aryl ((1-8C) alk) oxy, (4-13C) Heteroaryl ((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl, (3-8C)Zykloalkyl, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkylcarbonyl; (6-14C)Arylcarbonyl, Amin, (1-8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino und/oder (1-8C)(di)Alkylamino; R2 (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl oder (2-8C)Alkynyl ist, alle optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14 C)Arylcarbonyloxy, (6-14C)Aryloxycarbonyl und/oder (1-8C)Alkoxycarbonyl, oder R2 (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C)Alkyl, (1-8C)Alkylthio, (1-8C)(di)Alkylamino, (1-8C)Alkoxy, (2-8C)Alkenyl, oder (2-8C)Alkynyl; R3 (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl oder (2-8C)Alkynyl ist, alle optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C)Alkoxy, (6-14C)Aryloxy, (3-8C)Zykloalkyl((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl((1-8C) alk)oxy, (6-14C)Aryl ((1-8C) alk) oxy, (4-13C) Heteroaryl ((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, Amin, (1-8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino or(1-8C)(di)Alkylamino, oder R3 (3- 8C)Zykloalkyl, (2-7C)Heterozykloalkyl, oder (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C)Alkyl, (1-8C)(di)Alkylamino oder (1-8C)Alkoxy; X S, O oder N (R4) ist; R4 H, (1-8C)Alkyl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl oder (6-14C)Aryl(1-8C)Alkyl ist; Y CH oder N ist; Z NH2 oder OH ist; A S, N(H), N(R9), O oder eine Bindung ist; R9 ausgewählt werden kann aus derselben Gruppe wie für R2 beschrieben; B N(H), O, oder eine Bindung ist; zur Verwendung in der Therapie.
  2. Derivative Verbindung gemäss Anspruch 1, wobei X S ist und/oder Z NH2 ist zur Verwendung in der Therapie.
  3. Derivative Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei X S ist, Z NH2 ist und R1 (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert an der Ortho- und/oder Meta-Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus R8, (6-14C)Aryl, (4-13C) Heteroaryl, (2-7C) Heterozykloalkyl, (3-8C) Zykloalkyl, NHR8, OR8 und/oder SR8, wobei R8 (6-14C)Aryl ist, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl, (2-8C)Alkynyl, wobei dessen Alkyl-Gruppe optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C)Alkoxy, (2-7C) Heterozykloalkyl ((1-8C) alk) oxy, (3-8C)Zykloalkyl ((1-8C) alk) oxy, (6-14C) Aryl ((1-8C) alk) oxy, (4-13C)Heteroaryl ((1-8C) alk) oxy, (2-7C) Heterozykloalkyl, (3-8C)Zykloalkyl, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, amine, (1- 8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino und/oder (1-8C)(di)Alkylamino; zur Verwendung in der Therapie.
  4. Derivative Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei B N(H) oder O ist zur Verwendung in der Therapie.
  5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei B N(H) ist zur Verwendung in der Therapie.
  6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Isopropyl oder tert-butyl ist zur Verwendung in der Therapie.
  7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Y = N ist zur Verwendung in der Therapie.
  8. Bizyklische heteroaromatische derivative Verbindung gemäss der allgemeinen Formel II, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    Figure 00940001
    wobei R1 (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert an der Ortho- und/oder Meta-Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus R8, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (2-7C)Heterozykloalkyl, (3-8C)Zykloalkyl, NHR8, OR8 und/oder SR8, wobei R8 (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl, (2-8C)Alkynyl ist, wobei dessen Alkyl-Gruppe optional substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C)Alkoxy, (2-7C) Heterozykloalkyl ((1-8C) alk) oxy, (3-8C) Zykloalkyl ((1-8C) alk) oxy, (6-14C)Aryl ((1-8C) alk) oxy, (4-13C) Heteroaryl ((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl, (3-8C)Zykloalkyl, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, Amin, (1-8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino und/oder (1-8C) (di)Alkylamino; R2 (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl oder (2-8C)Alkynyl ist, alle optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (6-14C)Aryloxycarbonyl und/oder (1-8C)Alkoxycarbonyl, oder R2 (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C)Alkyl, (1-8C)Alkylthio, (1-8C) (di)Alkylamino, (1-8C)Alkoxy, (2-8C)Alkenyl, oder (2-8C)Alkynyl; R3 (1-8C)Alkyl, (2-8C)Alkenyl oder (2-8C)Alkynyl ist, alle optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, (1-8C)Alkoxy, (6-14C)Aryloxy, (3-8C)Zykloalkyl((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl((1-8C) alk)oxy, (6-14C)Aryl ((1-8C) alk) oxy, (4-13C) Heteroaryl ((1-8C)alk)oxy, (2-7C)Heterozykloalkyl, (6-14C)Aryl, (4-13C)Heteroaryl, (1-8C)Alkoxycarbonyl, (6-14C)Aryloxycarbonyl (1-8C)Alkylcarbonyloxy, (6-14C)Arylcarbonyloxy, (1-8C)Alkylcarbonyl, (6-14C)Arylcarbonyl, amine, (1-8C)Alkylaminocarbonyl, (6-14C)Arylaminocarbonyl, (1-8C)Alkylcarbonylamino, (6-14C)Arylcarbonylamino, (6-14C)(di)Arylamino or(1-8C)(di)Alkylamino, oder R3 (3-8C)Zykloalkyl, (2-7C)Heterozykloalkyl, oder (6-14C)Aryl oder (4-13C)Heteroaryl ist, beide optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (1-8C)Alkyl, (1-8C)(di)Alkylamino oder (1-8C)Alkoxy; B N(H), O, oder eine Bindung ist und Y = CH oder N ist, mit der Bedingung, dass die Verbindung nicht Ethyl 5-amino-4-phenyl-2-ethoxycarbonylmethylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl 5-amino-4-phenyl-2-methylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, Ethyl 5-amino-4-phenyl-2-methylthiothieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, 6-Acetyl-5-amino-4-phenyl-2-(2-oxopropylthio)-thieno[2,3-d]Pyrimidin, 5-Amino-6-benzoyl-4-phenyl-2-phenylcarbonylmethylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin, 5-Amino-6-(4-chlorobenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-chlorophenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d]Pyrimidin, Methyl 5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, Ethyl 5-amino-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, Methyl 5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, Ethyl 5-amino-4-(4-chlorophenyl)-2-methylthio-thieno[2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat, 5-Amino-6-(4-methylbenzoyl)-4-phenyl-2-[(4-methylphenyl)carbonylmethylthio]-thieno[2,3-d]Pyrimidin oder Ethyl 5-amino-2-ethoxycarbonylmethylthio-4-(pyridin-4-yl)-thieno [2,3-d]Pyrimidin-6-carboxylat ist.
  9. Derivative Verbindung gemäss Anspruch 8, wobei B N(H) oder O ist.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 8 oder 9, wobei B N(H) ist.
  11. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei R3 Isopropyl oder Tert-butyl ist.
  12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei Y = N ist.
  13. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei R2 = (1-4C)Alkyl ist.
  14. Pharmazeutische Komposition mit einer bizyklischen heteroaromatischen derivativen Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, in Zumischung mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen.
  15. Verwendung von bizyklischen heteroaromatischen derivativen Verbindungen gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Steuerung der Fruchtbarkeit.
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