BR102019022529A2 - Processo para obtenção de composições farmacêuticas antitumorais através de butadienos push-pull, compostos e seus usos - Google Patents

Processo para obtenção de composições farmacêuticas antitumorais através de butadienos push-pull, compostos e seus usos Download PDF

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Durvanei Augusto Maria
José Agustín Quincoces Suárez
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Abstract

A presente invenção relata a obtenção de compostos carbonílicos e derivados, através de sínteses com alto rendimento e pureza, proporcionando princípios ativos antitumorais com propriedades antiproliferativas seletivas e atividade antimetastática.
A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de novos butadienos push-pull polifuncionais e seus derivados O e C-prenilados, benzoilados e iodados, com alta conjugação eletrônica na cadeia lateral. Estes compostos exibem alta seletividade antitumoral, provocando a morte celular por apoptose, mostram também propriedades antimetastáticas e não mutagênicas nos estudos experimentais realizados.

Description

PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTITUMORAIS ATRAVÉS DE BUTADIENOS PUSH-PULL, COMPOSTOS E SEUS USOS
[001] A presente invenção relata a obtenção de compostos carbonílicos e derivados, através de sínteses com alto rendimento e pureza, proporcionando princípios ativos antitumorais com propriedades antiproliferativas seletivas e atividade antimetastática.
Fundamento da Invenção
[002] A doença câncer cobre cada dia mais vítimas em todo o mundo em todas as faixas etárias. O mercado farmacêutico atual enfrenta também a resistência crescente das células cancerígenas aos tratamentos com quimioterápicos convencionais, que apresentam elevada toxicidade. Também não existe no mercado novos princípios ativos seletivos mais efetivos e que, além disso, possuam outras propriedades importantes, como provocar a morte das células cancerígenas por apoptose e evitar a migração das mesmas para outros tecidos e órgãos (efeito antimetastático), bem como não provocar a formação de tumores secundários (efeito não mutagênico).
[003] A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de novos butadienos push-pull polifuncionais e seus derivados O e C-prenilados, benzoilados e iodados, com alta conjugação eletrônica na cadeia lateral. Estes compostos exibem alta seletividade antitumoral, provocando a morte celular por apoptose, mostram também propriedades antimetastáticas e não mutagênicas nos estudos experimentais realizados.
[004] Na atualidade presenciamos de avanços importantes na luta contra o câncer, mas mesmo com alguns sucessos obtidos, as perspectivas não são animadoras.
Estima-se que no ano 2030 devem morrer 12 milhões de pessoas de câncer no mundo com o aumento e envelhecimento da população. O problema se agrava ainda mais pela falha da quimioterapia antineoplásica devida à resistência às drogas.
[005] Desde o surgimento do emprego da quimioterapia para o câncer, foram identificados muitos dos caminhos pelos quais as células cancerosas “escapam” do agente químico. No momento em que as células desenvolvem resistência a uma droga, elas podem também desenvolver resistência cruzada a outras drogas, quimica e mecanicisticamente não relacionadas, em um fenômeno conhecido como resistência multi-droga (MDR).
[006] O desenvolvimento de novos princípios ativos com propriedades antitumorais continua sendo imprescindível para tentar diminuir o número de pacientes vítimas desta terrível enfermidade.
Estado da Arte
[007] Não foram encontrados na revisão bibliográfica Sci Finder, nem nos sites especializados de patentes, nenhuma informação relacionada com as propriedades antitumorais de compostos O e C-prenilados, benzoilados derivados de butadienos push-pull com alta conjugação eletrônica na cadeia lateral.
Gompper (Gompper e Seybold, Angew. Chem. 80, 804, 1968) foi o primeiro a estudar o comportamento reativo especial de olefinas ativadas pela influência de grupos funcionais orgânicos doadores e retiradores de elétrons, situados em lados opostos de uma dupla ligação C=C, dando o nome a estes compostos de “alquenos push-pull”.
Figure img0001
R = retirador de elétrons e D = doador de elétrons
Exemplos
R = CN; CO2Ar; NO2
D = SCH3; -OCH3; OH
[008] Esta disposição vizinha dos substituintes push-pull provoca uma polarização considerável nas moléculas, o que condiciona as propriedades especiais deste grupo de substâncias. Em contraposição com os alquenos clássicos que reagem com reagentes eletrofílicos, com perda da dupla ligação C=C, se aprecia nos “alquenos push-pull” preferência pelas reações com nucleófilos, substituindo-se um grupo doador de elétrons e mantendo-se o sistema insaturado.
[009] A via push-pull já foi empregada para a obtenção de fármacos, de reconhecida importância biológica, como o 5-cloro-4-hidroxi-2-(1H)-piridona, inibidor da diidropirimidina dehidrogenase (YANO, 1993), o 5-(clorometil)-furo[2,3- b]piridina, inibidor de protease do HIV (BHUTATHY, 1995), o ácido 4-hidroxinicotínico, que possui atividade antibacteriana e antireumática (MITTELBACH, 1985) e o composto N-(2-[5-(dimetilaminometil)furan-2-il)metiltio]etil)-N-metil-2- nitroeteno-1,1-diamina, antagonista do receptor H2, conhecido também como ranitidina (NAVARRO, 1995).
Figure img0002
[010] A síntese da 5-cloro-4-hidroxi-2-(1H)-piridona, por exemplo, já havia sido reportada anteriormente sem o emprego da via push-pull, porém exigia vários passos de síntese e o produto final era obtido com rendimentos entre 12 e 26%. Em 1993 Yano (YANO, 1993) reportou a síntese desta mesma substância mediante o emprego da via push-pull com 91% de rendimento e quatro passos de síntese.
[011] O ácido 4-hidroxi-nicotínico apresenta grande importância como componente das penicilinas e cefalosporinas. É comprovado que o ácido 4-hidroxinicotínico possui também propriedade antireumática e também tem um poder antiinflamatório superior ao do ácido salicílico. Vários autores já haviam reportado a síntese deste produto, porém os rendimentos obtidos foram baixos. Em 1985 foi descrita a síntese do ácido 4-hidroxi-nicotínico com o emprego da via push-pull, obtendo 75% de rendimento mediante o emprego da via push-pull em apenas três passos de síntese (MITTELBACH, 1985).
Esquema 1 - Síntese da 5-cloro-4-Hidroxi-2-(1H)-piridona através do emprego da via push-pull
Figure img0003
Esquema 2 - Síntese do ácido 4-hidroxi-nicotínico através do emprego da via pushpull
Figure img0004
[012] Pode-se destacar também o composto 4-hidroxi-pirazolo [3,4-d] pirimidina, o alopurinol. Importante antiartrítico, que apresenta atividade antitumoral e antileucêmica, que também foi obtido mediante o emprego da via push-pull (TOMINAGA, 1990).
Esquema 3 - via de síntese do allopurinol através do emprego da via push-pull
Figure img0005
[013] Existe um número apreciável de sistemas push-pull acíclicos e cíclicos relatados na literatura. Entre eles encontram-se os clorovinilaldeídos e os butadienos push-pull.
Figure img0006
[014] Os butadienos push-pull são “olefinas” formadas por quatro carbonos com duas duplas ligações intercaladas, que apresentam grupos doadores de elétrons (MeS, entre outros) em uma extremidade da molécula e grupos retiradores (CN, entre outros) em outra extremidade. A obtenção desses sistemas push-pull conjugados podem ser obtidos via condensação Knoevenagel a partir de clorovinilaldeídos ou de sais de Liebscher com compostos CH-ácidos, que eliminam uma molécula de água para formar um composto α,β-insaturado.
Descrição detalhada e técnica da invenção
01) Obtenção de 4-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona
Figure img0007
[015] Para a obtenção deste produto, foi feita a reação de substituição nucleofílica a partir de 0,01 mol (1,36 g) de 4-hidroxi-acetofenona, 10 mL de dimetilformamida anidra e 0,03 mol (4,14 g) de carbonato de potássio anidro à temperatura constante de 40 °C. A seguir adiciona-se 0,02 mol (2,98 g; 2,32 mL) de brometo de prenila, gota a gota, e em presença de argônio para eliminar a possível interferência do oxigênio. O tempo de reação é de 8 horas. Após esse período, verte-se a mistura em água com gelo, onde ocorrerá a precipitação do produto como um sólido branco. Filtra-se e deixa-se secar à temperatura ambiente. O produto é obtido com alto grau de pureza. Rendimento: 80%. Ponto de fusão: 47 °C. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 7,91 (d, 2H, H-2´/H-6´), 6,92 (d, 2H, H-3´/H-5´), 5,50 (m, 1H, H-2´´), 4,61 (d, 2H, H-1´´), 2,61 (s, 3H, CH3CO), 1,82 (s, 3H, CH3 prenila), 1,70 (s, 3H, CH3 prenila). 13C-RMN (CDCl3): δ = 196,7 (C-1), 162,71(C-4´), 138,8 (C-3´´), 130,5 (C-2´/C-6´), 130,1 (C1´), 118,8 (C-2´´), 114,2 (C-5`/C-3´), 64,9 (C-1´´), 26,2 (C-2), 25,7 (CH3-prenila), 18,1 (CH3-prenila). IV (filme): v = 3029 (=CH), 2970 (CH3), 2875 (CH2), 1690 (C=0), 1242 (C-O) cm-1 . MS (70eV): m/z = 204 M+, 189 (M+ - 15 (CH3); 161 M+ -43 (CH3CO); 69 (prenila), 43 (CH3CO). Análise elementar quantitativa: C13H16O2 (204,26): calculado: C 76,44; 7,89 H; encontrado: C 76,40; H 7,84
02) Obtenção de 2-Ciano-3-metil-3-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)- fenil]acrilonitrila
Figure img0008
[016] Esse composto é obtido usando a técnica de condensação Knoevenagel. Partindo-se de 0,01 mol (2,04 g) de 4-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona adicionase 9,5 mL de ácido acético, 0,01 mol (0,66 g) de malononitrila, 3,5 g de acetato de amônio e 40 mL de tolueno. Esta mistura é colocada sob refluxo com Dean Stark a uma temperatura entre 120-140°C por 8 horas. Rotaevapora-se o solvente obtendo um sólido castanho, que é extraído com éter etílico e lavado várias vezes com água. Rendimento: 70%. Ponto de fusão: 71°C. 1H-RMN (DMSO-d6): δ = 7,59 (d, 2H, H2´/ H-6´), 6,99 (d, 2H, H-3´/H-5´), 5,.42 (m, 1H, H-2´´), 4,58 (d, 2H, H-1´´), 2,58 (s, 3H, CH3(C=C(CN)2)), 1,78 (s, 3H, CH3 -prenila), 1,70 (s, 3H, CH3 -prenila). 13C-RMN (DMSO-d6): δ = 173,792 (C-3), 162,430 (C-4´), 139,158 (C-3´), 129,720 (C-2´/6´), 118,623 (C-2´´), 115,014 (C-3´/C-5´), 113,612 (CN), 113,350 (CN), 81,658 (C-2), 65,118 (C-1´´), 25,715 (CH3-prenila); 23,674 (CH3-C=C(CN)2), 18,164 (CH3- prenila). DEPT (DMSO-d6): δ = 129,736 (C-2´/C-6´); 118,632 (C-2´´); 115,026 (C3´/C-5´); 65,129 (C-1´´); 25,735 (CH3-prenila); 23,695 (CH3-C=C(CN)2), 18,183 (CH3-prenila). IV (film): = 3026 (=C-H), 2975 (CH3), 2877 (CH2), 2220 (CN), 1248 (C-O) cm-1. MS (70 eV): m/z = 252 M+, 226 (M+ - 26), 69 (grupo prenila). Análise elementar quantitativa: C16H16N2O (252,31): calculado: C 76,16, H 6,39, N 11,11; encontrado: C 76,13, H 6,41, N 11,15.
03) Obtenção de 4,4-Bis-etilsulfanil-2-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-buta1,3-dien-1,1-dicarbonitrila
Figure img0009
[017] Uma mistura composta por 0,0068 mol de 2-ciano-3-[4-(3-metilbut-2- eniloxi)-fenil]-but-2-en-nitrila (1,72 g) e 0,0068 mol de dissulfeto de carbono (0,5168 g) em 10 mL de dimetilformamida absoluta é agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. 0,0136 mol de hidreto de sódio (0,3264 g) são adicionados agitando-se sob atmosfera de argônio durante oito horas. Posteriormente são adicionados 0,0136 mol de iodeto de etila (2,12 g) (1097 µL) sob agitação. Depois de quatro horas agitando, verte-se a mistura de reação em água gelada. Extrai-se com éter e a fase orgânica é lavada três vezes com água, secando com sulfato de sódio anidro.
Destila-se o solvente com ajuda do rotoevaporador a vácuo e o composto se purifica através de uma coluna cromatográfica com gel de sílica, empregando como fase móvel uma mistura de tolueno/acetato de etila em relação 9:1. Rendimento: 87%. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 7,32 (d, 2H, H-2´/H-6´); 6,98 (d, 2H, H-3´/H-5´); 6,38 (s, 1H, H-3); 5.49 (m, 1H, =CH-prenila); 4,61 (d, 2H, CH2-prenila); 3,01 (q, 2H, CH2S); 2,90 (q, 2H, CH2S); 1,78 (s, 3H, CH3-prenila); 1,75 (s, 3H, CH3-prenila); 1,3 (t, 3H, CH3-etila); 1,2 (t, 3H, CH3-etila). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 168,02 (C2); 162,50 (C-4´); 161,53 (C-4); 138,99 (=C(CH3)2-prenila); 131,03 (C-2´/C-6´); 114,91 (C-3´/C-5´); 129,77 (C-1´); 128,44 (C-1); 118,95 (=CH-prenila); 117,23 (C-3); 114,74 (CN, CN); 65,07 (CH2-prenila); 28,81 (CH2-etila); 28,35 (CH2-etila); 25,88(CH3-prenila); 18,29 (CH3-prenila); 14,56 (CH3-etila); 12,96 (CH3-etila). DEPT (CDCl3): δ = 131,038 (C-2´/C-6´); 115,103 (C-3´/ C-5´); 118,949 (=CH-prenila); 117,207 (C-3); 55,077 (CH2-prenila); 28,818 (CH2-etila); 28,357 (CH2-etila); 25,883 (CH3-prenila); 18,302 (CH3-prenila); 14,569 (CH3-etila); 12,971 (CH3-etila).
04) Obtenção do 2-Acetil-benzoato de fenila
Figure img0010
[018] Quantidades equimolares de 2-hidroxi-acetofenona e cloreto de benzoila em presença de piridina anidra reagem a 0 °C sob agitação constante para formar a 2 acetil-benzoato de fenila. RF da matéria prima: 0,875 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,75 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C15H12O3. Massa molecular: 240 g/mol
Ponto de fusão: 70 - 74°C. Rendimento: 97% (2,3 g). Aparência: sólido branco. IV (KBr): γ = 3011 (=CH aromático), 1737 (C=O, éster), 1686 (C=O, cetona), 1599 (C=C aromático), 1484 (CH3 deformação assimétrica), 1361 (CH3 deformação simétrica), 707 (provável substituição em orto) cm-1.
05) Obtenção de 3-Cloro-3-(2-benzoiloxi-fenil)propenal
Figure img0011
[019] Uma mistura formada por oxicloreto de fósforo e dimetilformamida reagem a 0 °C. Posteriormente goteja-se a 2-acetil-benzoato de fenila dissolvida em DMF anidra. Se aquece a mistura de reação a 60 °C por espaço de 8 horas. A mistura de reação é colocada sobre uma solução saturada de acetato de sódio gelada, formando-se o clorovinilaldeído. RF da matéria prima: 0,675 (tolueno/acetato de etila em relação 8/2). RF do produto: 0,875 (tolueno / acetato de etila em relação 8/2). Fórmula geral: C16H11O3Cl. Massa molecular: 286,5 g/mol. Rendimento: 2,3 g (80%). Aparência: sólido amarelo claro. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 10,02 (d, 1H, C-1); 9,19 (d, 1H, C-1); sinais de grupo aldeído em relação 1,99/1,00; 8,18 (m, 2H, H-2´´/H-6´´); conjunto de multipletos entre 7,21 até 7,7 (14 H, H-3´´/H-5´´, H4´´, H-5´,H-4´, H-3´, H-2´); 6,41 (d, 2H, H-2). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 191,169 (C-1); 190,299 (C-1); 164,958 (C-4); 164,831 (C-4); 153,004 (C-3); 148,620 (C-3); 148,238 (C-2´); 148,238 (C-2´); 134,471 (C-4´); 129,152 e 129,103 (C-2´´/C6´´); 128,980 (C-3´´/C-5´´); 126,710 (C-6´); 124,015 (C-2).
DEPT (CDCl3): δ = 190,672 (C-1); 189,822 (C-1); 133,948 (C-5´´/C-3´´); 131,967 (C-6´´/C-2´´); 131,825 (C-4´´); 131,703 (C-4´); 130,692 (C-6´/C-5´); 126,261 (C-3´); 123, 469 (C-2).
06)Obtenção de 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0012
[020] Esse composto é obtido usando a técnica de condensação Knoevenagel. Partindo-se de 0,004 mol (1,25 g) de 3-cloro-3-(2-benzoiloxi-fenil)propenal, adiciona-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol (0,6 g) de acetato de amônio e 0,04 mol (2,44 g) de malononitrila. Esta mistura é colocada sob irradiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente. Após esse período verte-se a mistura em água, extrai-se com acetato de etila, lava-se com água destilada, seca-se com sulfato de sódio anidro e rotoevapora-se o solvente. RF da matéria prima: 0,8 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,7 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C19H11N2O2Cl. Massa molecular: 334,5 g/ mol. Rendimento: 1 g (50 %). Aparência: sólido marrom
1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 8,10 (d, 2H, H-2´´/H-6´´); 7,80 (d, 2H, H-3´´/H-5´´); 7,78 (d, 1H, H-3); 6,81 (d, 1H, H-2); prótons aromáticos aparecem um conjunto de multipletos entre 7,10 até 7,51. 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 155,152 (C-3); 154,638 (C=O); 153,652 (C-1´); 151,471 (C-1); 132,146 (C-4´´); 131,972 (C-2´´/C6´´); 131,315 (C-3´´/C-5´´); 130,368 (C-1´´); 129,747 (C-5´); 124,694 (C-4´); 124,371 (C-3´); 121,229 (C-6´); 115,960 (C-2); 115,648 (C-2´); 113,217 (CN); 112,155 (CN); 83,163 (C-4). IV (film): = 3035 (=CH aromático), 2210 (CN), 1723 (C=O),1590 (C=C) cm-1.
07) Obtenção de 2-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0013
[021] Para obtenção desse produto mistura-se 0,004 mol (1,25 g) de 3-Cloro-3-(2- benzoiloxi-fenil)propenal (C-4), com 5 mL de ácido acético, 0,008 mol (0,6 g) de acetato de amônio e 0,04 mol (2,44 g) (2,15 mL) de nitrometano. Deixa-se essa mistura sob radiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente. Após esse período verte-se a mistura em água destilada, extrai-se com acetato de etila, lavase com água destilada, seca-se com sulfato de sódio anidro e se rotoevapora o solvente. Para sua purificação foi utilizada coluna cromatográfica recheada com sílica gel, eluindo-se com mistura de tolueno/acetato de etila (9:1). RF da matéria prima: 0,7 (tolueno/acetato de etila em relação 9 / 1). RF do produto: 0,62 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C17H12NO4Cl. Massa molecular: 329,5 g/mol. Rendimento: 0,5 g (38,5 %). Aparência: sólido amarelo. IV (KBr): γ = 3030 (=CH aromático e alifático), 1735 (C=O éster), 1612 e 1592 (C=C alifáticas e aromáticas), 1497 e 1341 (NO2 bandas assimétrica e simétrica, respectivamente), 1252 (C-O, éter), 708 (provável substituição em orto, vibração de deformação fora do plano) cm-1 . E.Massa: M+. 329 (1,11%), 294 (M+. - 35; (1,32%), 105 (PhCO, pico base, (100,0 %), 77 (M+. - 252 (36,65%) fenila.
08) Obtenção de 2-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0014
[022] Para obtenção desse produto mistura-se 0,007 mol (2 g) de 3-Cloro-3-(2- benzoiloxi-fenil)propenal, com 5 mL de ácido acético, 0,014 mol (1,1 g) de acetato de amônio e 0,07 mol (7 g) (7,2 mL) de acetilacetona. Deixa-se essa mistura sob irradiação ultrassônica por 2 horas a temperatura ambiente. Após esse período verte-se a mistura em água destilada, extrai-se com acetato de etila, lava-se com água destilada, seca-se com sulfato de sódio anidro e rotaevapora-se o solvente. RF da matéria prima: 0,6 (tolueno / acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,4 (tolueno / acetato de etila em relação 9 / 1). Fórmula geral: C21H17O4Cl. Massa molecular: 368,5 g / mol. Rendimento: 1,2 g (45 %). Aparência: líquido oleoso laranja. E.Massa: M+. 369 (25 %), 333 (M+. -36) 100%, 332 (M+. - 37) (cloro) 25%, 98 (M+. - 271) 0,7% C(COCH3)2, 105 (1,67%) grupo PhCO), 164 (192-28) (C-O).
09) Obtenção de 2-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona
Figure img0015
[023] Uma mistura formada por o-hidroxi-acetofenona (272 mg, 2 mmol), carbonato de potássio anidro (828 mg, 6 mmol) e dimetilformamida absoluta (10 mL) em atmosfera inerte (gás argônio) é aquecida à 40°C, sob refluxo e agitação constante durante 30 minutos. Após esse período adiciona-se brometo de prenila (596 mg, 4 mmol) gota a gota, e deixa-se a mistura por 8 horas sob agitação constante e temperatura de 40°C. Verte-se a mistura em água destilada e gelo, extrai-se com éter etílico de três a quatro vezes, lava-se com NaOH (1N), também de três a quatro vezes, para eliminar os resíduos da o-hidroxi-acetofenona sem reagir, lava-se com água destilada e acrescenta-se sulfato de sódio anidro como agente secante, filtra-se e rotaevapora-se o solvente. O resíduo resultante é purificado usando coluna cromatográfica recheada com sílica gel e tolueno/acetato de etila (9:1) com eluente. Rendimento: 347 mg (85%); óleo incolor. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) : δ = 7.72 (dd, 1H, 3J5´,6´ ≈ 7.8 Hz, 4J4´,6´ ≈ 2.0 Hz, H-6´), 7.42 (ddd, 1H, 3J3´,4´ ≈ 8.5 Hz , 3J4´,5´ ≈ 7.5 Hz, 4J4´,6´ ≈ 2.0 Hz, H-4´), 6.96 (“dt”, 1H, 4J3´,5´ ≈ 1.0 Hz, H-5´), 6.95 (br d, 1H, 3J3´,4´ ≈ 8.5 Hz, H-3´), 5.49 (m, 1H, H-2´´), 4.6 (d, 2H, 3J1´´,2´´ ≈ 6.5 Hz, H-1´´), 2.61 (s, 3H, H-2), 1.79 (br m, 3H, CH3-prenila), 1.74 (br s, 3H, CH3-prenila). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 200.0 (C=O), 158.3 (C2´), 138.2 (C-3´´), 133.5 (C-4´), 130.3 (C-6´), 128.5 (C-1´), 120.4 (C-5´), 119.1 (C2´´), 112.7 (C-3´), 65.3 (C-1´´), 32.0 (C-2), 25.7 (CH3-prenila), 18.2 (CH3-prenila). IV (film): γ = 3072, 3028 (=CH), 2976 (CH3), 2879 (CH2), 1674 (C=O), 1236 (C-O) cm-1. Análise elementar quantitativa C13H16O2 (204,26): calculado. C 76.44, H 7.89; encontrado C 76.43, H 7.81.
10) Obtenção de 2-ciano-3-[2-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-but-2-en-nitrila
Figure img0016
[024] 0,01 mol (1,84 g) de 2-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona, mistura-se com 9,5 mL de ácido acético, 0,01 mol de malononitrila (0,66 g), 3,5 g de acetato de amônio e 40 mL de tolueno. Coloca-se sob refluxo com um Dean Stark a uma temperatura entre 120-140 °C por algumas horas, até parar de formar água. Essa mistura será lavada com uma solução aquosa de NaCl a a fase orgânica irá ser seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e rotoevaporada, onde ocorre a formação de um óleo castanho escuro. Esse produto foi purificado através de uma coluna contendo sílica gel e uma mistura de tolueno e acetato de etila (9:1). C16H16N2O. MM = 252. Rendimento: 80 %. 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ = 7,2 (d,2H, H-3’/H5’), 6,8 (d, 2H, H-2’/ H-4’), 5,2 (m, 1H, H-5), 4,4 (d, 2H, H-4), 2,4 (s, 3H, CH3(C=C(CN)2), 1,7 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3).
11) Obtenção de 2-[2-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-4,4-bis-metilsulfanil-buta1,3-dien-1,1-dicarbonitrila
Figure img0017
[025] Uma mistura composta por 1,388 mmol de 2-ciano-3-[2-(3-metilbut-2- eniloxi)-fenil]-but-2-en-nitrila (0,35 g) e 1,388 mmol de disulfeto de carbono em 5 mL de dimetilformamida absoluta é agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. 0,002776 Mol de hidreto de sódio (0,0066 g) são adicionados agitandose sob atmosfera de argônio durante oito horas. Posteriormente são adicionados 2,77 mmol de iodeto de metila (173 µL) sob agitação. Depois de quatro horas agitando, verte-se a mistura de reação em água gelada. Extrai-se com clorofórmio e a fase clorofôrmica é lavada três vezes com água, secando com sulfato de sódio anidro. Destila-se o solvente com ajuda do rotoevaporador a vácuo e o composto se purifica através de uma coluna cromatográfica com gel de sílica, empregando como fase móvel uma mistura de n-heptano/acetato de etila em relação 1:2. Rendimento: 80%. 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz): 1,71 e 1,77 (s, 6H, CH3 (prenila) , 2,29 e 2,57 (s, 6H, CH3S) , 4,56 (d, 2H , J = 6,6 Hz , CH2) , 5,41 (m, 1H, CHCH2) , 6,54 (s, 1H , H2) , prótons aromáticos: 6,94 (dd , 1H, 8,5 Hz; 0,9 Hz , H-3’) , 7,00 (m , 1H , 7,5 Hz; 0,9 Hz , H-5’) , 7,07 (dd, 1H, 7,5 Hz; 1,9 Hz , H-6’) , 7,41 (m, 1H, 8,5 Hz; 7,5 Hz; 1,9 Hz , H-4’) ppm. 13C-RMN (CDCl3, 500 MHz): 165,1 (C-1), 163,4 (C-3), 114,3 (C-2) , 78,6 (C-4), 114,4 e 114,2 (CN), 119,6 (CHCH2), 65,7 (CH2), 137,8 (HC=C(CH3)2 , 25,7 e 18,2 (CH3 prenila), 17,6 e 16,5 (SCH3), carbonos aromáticos: 124,0 (C-1’), 156,0 (C-2’), 112,5 (C-3’), 132,2 (C-4’), 121,1 (C-5’), 129,6 (C-6’) ppm. RMN-DEPT (CDCl3): grupos metilas (sinais positivos), 16,490; 17,657 (SCH3); 18,232; 25,789 (CH3 prenila)), (sinal negativo), 65,725 (CH2), carbonos aromáticos: 113,027 (C-3’); 114,249 (C-2); 119,607 (CHCH2); 121,107 (C-5’); 129,592 (C-6’); 132,279 (C-4’) ppm. IV (registro capilar): 3061,7 e 3027 (=CH e =CH arom. ), 2972 e 2924 (-CH3 Csp3 -H ) , 2876 e 2858 (CH2) , 2219 e 2210 (CN) , 1597 e 1579 (C=C) cm-1. C19H20N2OS2. MM: 356,10. Análise Elementar Quantitativa: Calculado: 64,04 % C ; 5,62 % H ; 7,86 % N ; 17,97 % S. Encontrado: 63,99 % C ; 5,58 % H ; 7,84 % N ; 17,95 % S
12) Obtenção de 4-acetil-benzoato de fenila
Figure img0018
[026] Quantidades equimolares de 4-hidroxi-acetofenona e cloreto de benzoila em presença de piridina anidra reagem a 0 °C sob agitação constante para formar a 4- acetil-benzoato de fenila. RF da matéria prima: 0,25 (tolueno/acetato de etila em relação 9 / 1). RF do produto: 0,5 (tolueno/acetato de etila em relação 9 / 1). Fórmula geral: C15H12O3. Massa molecular: 240 g/mol. Ponto de fusão: 125 – 130 °C. Rendimento: 2,3 g (97%). Aparência: sólido branco. IV (KBr): γ 1734 (C=O, éster), 1676 (C=O, cetona), 1594 (C=C, aromático), 1407 (CH3 deformação simétrica), 1452 (CH3 deformação assimétrica), 1203 (C-O), 884 (substituição em para) cm-1.
13) Obtenção de 3-Cloro-3-(4-benzoiloxi-fenil)propenal
Figure img0019
[027] Para obtenção deste produto parte-se de 0,130 mol de dimetilformamida absoluta (9,5 g) (10 mL) em balão e esfria-se a uma temperatura de 0-5 °C. Adiciona-se 0,0197 mol de oxicloreto de fósforo (3,021 g) (2,197 mL) (2197 µL) mantendo a temperatura nessa faixa sob agitação durante 10 minutos. Dissolvese, então, 0,01 mol do 4-acetil-benzoato de fenila em 5 mL de dimetilformamida absoluta e adiciona-se esta mistura, pouco a pouco, sobre a anterior, mantendo a temperatura na faixa 0-5 °C. Em seguida, aquece-se durante 8 horas a 60 °C. Esta mistura verte-se sobre água com gelo e acetato de sódio. Extrai-se com éter dietílico, seca-se com sulfato de sódio anidro e rotaevapora-se o solvente. RF da matéria prima: 0,625 (tolueno/ acetato de etila em relação 10 / 1). RF do produto: 0,5 (tolueno / acetato de etila em relação 10 /1). Fórmula geral: C16H11O3Cl. Massa molecular: 286,5 g/mol. Rendimento: 2 g (70%). Aparência: sólido amarelo. IV (KBr): γ 2860 e 2656 (CH aldeído), 1727 (C=O, éster), 1677 (C=O aldeído), 1502 (C=C, aromático), 1210 (C-O), 804, 820 e 836 (provável substituição em para), 707 (banda intensa da provável ligação C-Cl) cm-1 . 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 10,01 (d, 1H, C-1); 6,32 (d, 1H, C-2); 8,4 (d, 2H, H-2´´⁄ H-6´´); 7,63 (d, 2H, H-3´´⁄ H-5´´); 7,56 (m, 1H, H-4´´); 7,83 (d, 2H, H-2´⁄ H-6´); 7,34 (d, 2H, H-3´⁄ H-5´). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 191,31 (C-1); 171,13 (CO éster); 164,64 (C-3); 153,67 (C-4´); 151,21 (C-1´); 133,97 (C-4´´); 133,10 (C-1´´); 130,25 (C-2´´, C-6´´); 128,93 (C-3´´, C-5´´); 128,69 (C-2´, C-6´); 124,42 (C-2); 122,29 (C-3´, C-5´).
DEPT (CDCl3): δ = 191,32 (C-1); 133,99 (C-4´´); 130,27 (C-2´´, C-6´´); 128,70 (C3´´, C-5´´); 128,61 (C-2´, C-6´); 124,44 (C-2); 122,31 (C-3´, C-5´).
14) Obtenção de 4-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0020
[028] Esse composto é obtido usando a técnica de condensação Knoevenagel. Partindo-se de 0,004 mol (1,25 g) de 3-Cloro-3-(4-benzoiloxi-fenil)propenal, adiciona-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol (0,6 g) de acetato de amônio e 0,04 mol (2,44 g) de malononitrila. Esta mistura é colocada sob irradiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente. Após esse período verte-se a mistura em água, extrai-se com acetato de etila, lava-se com água destilada, seca-se com sulfato de sódio anidro e rotoevapora-se o solvente. RF da matéria prima: 0,57 (tolueno/ acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,42 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C19H11N2O2Cl. Massa molecular: 334,5 g / mol. Rendimento: 0,5 g (38%). Aparência: sólido amarelo. IV (KBr): γ 3116 (=C-H, aromático), 2202 e 2222 (CN), 1741 (C=O, éster), 1201 (C-O), 815, 855 e 872 (provável substituição em para), 699 (banda intensa da provável substituição C-Cl) cm-1 . 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8,07 (d, 1H, J2,3 = 11,5, H-2); 7,29 (d, 1H, J2,3 = 11,5, H-3); 7,88 (m, 1H, H-6); 7,37 (m, 1H, H-7); 8,20 (m, 2H, o-Ph); 7,53 (m, 2H, m-Ph); 7,67 (m, 1H, p-Ph). 13C NMR (125,77 MHz, CDCl3): δ = 85,5 (C-1); 154,6 (C2); 119,4 (C-3); 150,1 (C-4); 132,1 (C-5); 129,2 (C-6); 122,5 (C-7); 154,3 (C-8); 113,2 e 111,5 (CN); 164,5 (COO); 128,8 (i-Ph); 130,3 (o-Ph); 128,7 (m-Ph); 134,1 (p-Ph). DEPT-135,125 MHz, CDCl3): δ = 153,61 (C-2); 133,10 (p-Ph); 129,86 (oPh); 129,29 (m-Ph); 128,25 (C-6); 127,74 (C-7); 121,65 (C-3).
15) Obtenção do 4-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0021
[029] Para a obtenção deste produto misturou-se 0,01 mol (2,865g) de 3-cloro-3- (4-benzoiloxi-fenil)propenal com 0,1 mol (10g) (10,28mL) de acetilacetona, 0,04 mol (3,08g) de acetato de amônio e 5 ml de ácido acético. Mantêm-se a mistura sob radiação ultrassônica por 4 horas a temperatura ambiente. Após este período verte-se a mistura em água destilada e gelo. O produto precipita e o precipitado lava-se com água destilada. Fórmula geral: C21H17O4Cl. Massa molecular: 368,5 g/mol. Rendimento: 61%. Aparência do produto: sólido amarelo. Cromatografia em camada delgada (CCD): n-Hexano 9: Acetato de etila 1. Rf do 3-cloro-3-(4- benzoiloxi-fenil)propenal: 0,35. Rf do 2-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3- dienil)benzoato de fenila: 0,75. IV: γ = 1734 (C=O éster), 1690 (C=O cetona conjugada), 1592 (C=C arom. e alif.), 1057 (C-O), 704 (C-Cl) cm-1. E. de Massa: (M+.+ H+) = 369,08; 391: (M+.+ Na+).
16) Obtenção de 4-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
Figure img0022
[030] Para a obtenção desse produto mistura-se 0,004 mol (1,25 g) de 3-Cloro-3- (4-benzoiloxi-fenil)propenal (C-5), com 5 mL de ácido acético, 0,008 mol (0,6 g) de acetato de amônio e 0,04 mol (2,44 g) (2,15 mL) de nitrometano. Deixa-se essa mistura sob radiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente. Após esse período verte-se a mistura em água destilada, extrai-se com acetato de etila, lavase com água destilada, seca-se com sulfato de sódio anidro e rotoevapora-se o solvente. A purificação desse composto foi realizada mediante uma coluna cromatográfica recheada de sílica gel e usando como eluente, uma mistura formada de tolueno/acetato de etila (9:1). RF da matéria prima: 0,25 (tolueno / acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,75 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C17H12NO4Cl. Massa molecular: 329,5 g/mol. Ponto de fusão: 155 - 157°C. Rendimento: 0,7 g (54 %). Aparência: sólido amarelo. E.Massa: M+. 329 (1,11%), 294 (M+. - 35; (1,32%), 105 (PhCO, pico base, (100,0 %), 77 (M+. - 252 (36,65%) fenila.
17) Obtenção de 3-cloro-3-(4-iodo-fenil)propenal
Figure img0023
[031] Para obtenção deste produto adiciona-se gota a gota 0,08 mol (5,84 g) (6,147mL) de dimetilformamida anidra sobre 0,044 mol (6,74 g) (4,02 mL) de oxicloreto de fósforo, mantendo a temperatura de 0°C e agitação constante por 1 hora. Após este período adiciona-se 0,01 mol (2,46 g) de 4-iodoacetofenona diluída em 5 mL de dimetilformamida anidra, após adição eleva-se a temperatura para 60°C e deixa-se sob agitação constante por 6 horas. Passadas 6 horas verte-se a mistura em solução gelada de acetato de sódio a 10%. O produto precipitou e o precipitado foi lavado com água destilada. Fórmula geral: C9H6ClIO; Massa molecular: 292,5 g/mol; Ponto de fusão: 87-93°C; Rendimento 85%; Aparência: sólido amarelo; CCD: tolueno 9/acetato de etila 1; Rf (matéria prima): 0,77; Rf (produto): 0,85. IV : γ = aproximadamente 2800 banda pequena de C-H de aldeído, 1655 (C=O do aldeído conjugado), 1577 (C=C aromático. e alifático.), 1003 (C-I); 708 (C-Cl). E. Massa: M+ 292; 257 (M+ -35) perda de Cl; 165 pico base (M+ - 127) perda de I; 127 (55,98%) I+; 77 (5,67%) Ph+.
18) Obtenção de 3-acetil-6-cloro-6-(4-iodofenil)-hexa-3,5-dien-2-ona
Figure img0024
[032] 3-cloro-3-(4-iodofenil)acrilaldeído (1.70 mmol, 0.50 g), acetilacetona (17 mmol, 1.75 mL), acetato de amônio (6.80 mmol, 0.52 g) e AcOH (5 mL) foram submetidos durante 15 minutos a irradiação ultrassônica. Depois deste período a mistura é colocada em água destilada com gelo. O precipitado se filtra e o produto se purifica mediante coluna cromatográfica recheada com silica gel (éter de petroleo/EtOAc 5/1). Formula: C14H12ClIO2. Massa: 374 g/mol. Rendimento: 0,553 g (87%). Rf = 0.4 (éter de petroleo /EtOAc 5/1). PF: 145-150°C sólido amarelo. 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7.85 (dd, 2H, 3J2,6 = 8.69 Hz, H2/H6), 7.55 (dd, 2H, 3J2,5 = 8.69 Hz, H2/H5), 7.52 (d, 1H, 3J2',3' = 11.14 Hz, H3'), 7.13 (d, 1H, H2'), 2.44 (s, 3H, COCH3), 2.34 (s, 3H, COCH3). 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 203.00 (COCH3), 197.63 (COCH3), 144.19 (C4'), 144.31 (C1), 137.74 (C2/C6), 135.25 (CCl), 134.55 (C3/C5), 128.72 (C3'), 120.93 (C2'), 98.15 (CI), 31.42 (COCH3), 26.57 (COCH3). ESI-TOF/MS: [M+Na]+ calculado para C14H12ClIO2: 374.96433; encontrado: 374.96499. Análise Elementar: calculado: 90.70 %C, 9.30 %H; encontrado: 44.522 %C, 3.833 %H.
19) Obtenção de 2-ciano-5-cloro-5-(4-iodofenil)-pent-2,4-dienonitrila
Figure img0025
[033] Uma mistura formada por 3-cloro-3-(4-iodofenil)acrilaldeído, (1.70 mmol, 0.50 g), 17 mmol de malononitrila (1,12g), 6,08 mmol de acetato de amônio (0,524 g), e 5 mL de ácido acético foi submetida a irradiação por ultrassom por espaço de 2,5 horas a temperatura ambiente. A mistura é vertida em água e o produto precipita. O produto foi purificado por coluna cromatográfica usando como eluentes uma mistura de tolueno/acetato de etila 10/1.
Gráfico 1: Espectro de Massa do composto em CG-Massas
20) Obtenção de 4-cloro-4-(4-iodofenil)-1-nitro-buta-1,3-dieno
Figure img0026
[034] Uma mistura formada por 3-cloro-3-(4-iodofenil)acrilaldeído, (1.70 mmol, 0.50 g), 17 mmol de nitrometano (5,35 mL), 6,08 mmol de acetato de amônio (0,524 g), e 5 mL de ácido acético foi submetida a irradiação por ultrassom por espaço de 2,0 horas a temperatura ambiente. A mistura é vertida em água e o produto é purificado mediante coluna cromatográfica recheada com sílica gel e usando como mistura eluente hexano/acetato de etila 15/1. Foi isolado um sólido amarelo.
Gráfico 2: Espectro de Massa do composto em CG-Massas
21) Obtenção de 5-cloro-2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-5-(4-iodofenil)-penta-2,4- dienonitrila
Figure img0027
[035] 3-cloro-3-(4-iodofenil)acrilaldeído, (0.58 mmol, 0.17 g), 3,4- dimetoxibenzoilacetonitrila (1.16 mmol, 0.24 mL), acetato de amônio (2.32 mmol, 0.14 g) e AcOH (5 mL) foram submetidos durante 1 hora a irradiação ultrassônica. Depois desse período a mistura é colocada em água destilada com gelo, se extrae com EtOAc e se seca. A fase orgânica se concentra a vácuo. O produto crudo se purifica usando coluna cromatográfica recheada com silica gel (éter de petroleo/EtOAc 5/1). Formula: C20H15ClINO3. Massa: 479 g/mol. Rendimento: 0,135 g (69%). Rf = 0.36 (éter de petroleo/EtOAc 5/1). PF: 70-75 °C. Sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.05 (d, 1H, 3JH2’/H3’ = 11.33 Hz, H3’), 7.93 (d, 2H, 3JH3’’,H5’’/H2’’,H6’’ = 8.69 Hz, H3’’/H5’’), 7.67 (d, 2H, H2’’/H6’’), 7.55 (dd, 1H, 3JH2’’’/H6’’’ = 2.08 Hz, H6’’’), 7.45 (d, 1H, 3JH5’’’/H2’’’ = 8.50 Hz, H2’), 7.41 (d, 1H, H2’’’), 7.16 (d, 1H, H5’’’), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3). 13C NMR (300 MHz, DMSO): δ 186.60 (CO), 153.57 (C3’’’), 148.66 (C4’’’), 148.53 (C3’), 146.35 (C1’), 138.01 (C3’’/C5’’), 134.56 (C1’’), 129.04 (C2’’/C6’’), 127.76 (C1’’), 124.13 (C6’’’), 120.99 (C2’), 115.57 (C≡N), 114.49 (C4’’), 111.75 (C2’’’), 110.97 (C5’’’), 99.72 (C4’), 55.86 (OCH3), 55.62 (OCH3). ESI-TOF/MS: [M+Na]+ calculado para C20H15ClINO3: 479.98579; encontrado: 479.98532.
22) Obtenção de (E)-4-(3,4-dimetoxifenil)but-3-en-2-ona
Figure img0028
(i) = Hidróxido de sódio (10%), acetona, 16 horas, temperatura ambiente.
[036] Em um balão de três bocas acoplado a um funil de adição, foram adicionados acetona (45 mmol, 3,3 mL) e solução aquosa de NaOH à 10% (2 mL). Em seguida foi adicionado gota a gota, com auxílio do funil de adição, solução de 3,4- dimetoxibenzaldeído, (9 mmol, 1,5 g) em etanol. A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Após esse período a mistura foi vertida em água e gelo, extraída com EtOAc, lavada com água, seca e concentrada à vácuo (ADEVA, 2000). A purificação do produto foi realizada através de coluna cromatográfica recheada de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc /EtOAc 2/1). Formula: C12H14O3. Massa: 206 g/mol. Rendimento: 0,80 g (43%). Rf = 0.72 (éter de petróleo/EtOAc /EtOAc, 2/1). Sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 6.70 (d, 1H, 3J1',2' = 16.24 Hz, H1'), 7.33 (d, 1H, 3J2,3 = 1.89 Hz, H3), 7.25 (dd, 1H, 3J2,6 = 8.31 Hz, H2), 7.00 (d, 1H, H6), 6.74 (d, 1H, H2'), 3.80 (d, 6H, 2 X OCH3), 2.30 (s, 3H, COCH3). 13C RMN (300 MHz, DMSO): δ 197.86 (C=O), 151.00 (C4), 148.97 (C5), 143.51 (C1'), 127.13 (C1), 125.18 (C2'), 123.03 (C2), 111.58 (C6), 110.36 (C3), 55.55 (OCH3), 27.17 (COCH3). ESI-TOF/MS: [M+Na]+ calculado para C12H14O3: 229.08352; encontrado: 229.08376.
23) Obtenção de (4E)-3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienal
Figure img0029
(i) = DMF anidra, POCl3, 4 horas, 0-60°C
[037] Em um balão de três bocas acoplado a um funil de adição e condensador de refluxo, DMF anidra (12,26 mmol, 0,94 mL) foi adicionada gota a gota sobre oxicloreto de fósforo (6,73 mmol, 0,63 mL) à 0°C de temperatura. Após total adição a mistura foi agitada 1 hora à temperatura ambiente. Nesse ponto a reação foi novamente resfriada à 0°C com auxílio de banho de gelo, e então, uma solução de (E)-4-(3,4-dimetoxifenil)but-3-en-2-ona (1,52 mmol, 0,31 g) em 5 mL de DMF anidra foi adicionada gota a gota com auxílio do funil de adição. A mistura foi agitada por 4 horas à temperatura de 60°C. Após esse período a reação foi resfriada lentamente à temperatura ambiente e vertida em solução concentrada de acetato de sódio, extraído com EtOAc, seco e concentrado à vácuo (LIEBCHER, 1976). A purificação do produto final foi realizada através de coluna cromatográfica de sílicagel (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). Formula: C13H13ClO3. Massa: 252 g/mol. Rendimento: 0,216 g (56%). Rf = 0.72 (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). Sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ 10.32 (dd, 1H, 3JCHO,4’ = 7.55 Hz, CHOE), 10.20 (dd, 1H, 3JCHO,4’ = 7.36 Hz, CHOZ), 7.48 - 7.38 (m, 2H, 3J2',4' = 7.37 Hz, 3J2', 2 = 10.39 Hz, H1'/H2'), 7.35 (d, 1H, 3J2,3 = 1.89 Hz, H5), 7.26 (dd, 1H, 3J2,6 = 8.31 Hz, H6), 7.02 (d, 1H, H2), 6.45 (d, 1H, H4'z), 6.22 (dd, H4'E), 3.81 (d, 6H, OCH3). 13C RMN (300 MHz, DMSO): δ 190.93 (CHO), 150.84 (C4), 149.37 (C5), 149.02 (C3'), 139.37 (C1'), 127.71 (C1), 125.42 (C4'), 123.22 (C2'), 122.72 (C2) 111.72 (C6), 110.47 (C3), 55.59 (OCH3). Análise elementar: calculado: 61.79 %C, 5.19 %H; encontrado: 60.584 %C, 5.227 %H.
24) Obtenção de 3-((2Z,4E)-3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienilideno)pentano-2,4-diona
Figure img0030
[038] (4E)-3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienal, (0.65 mmol, 0.16 g), acetilacetona (6.55 mmol, 0.67 mL), acetate de amônio (2.62 mmol, 0.20g) e AcOH (5 mL) foram submetidos durante 1 hora a irradiação ultrassônica. Depois deste período a mistura foi colocada em água destilada com gelo. O produto se filtra e se purifica empregando coluna cromatográfica recheada com silica gel (éter de petroleo/EtOAc 1/1). Formula: C18H19ClO4. Massa: 334 g/mol. Rendimento: 0,135 g (62%). Rf = 0.22 (éter de petroleo/EtOAc 1/1). PF: 84-87°C. sólido amarelo. 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7.53 (d, 1H, 3J4',5' = 11.71 Hz, H4'), 7.40 (d, 1H, 3J1',2' = 15.30 Hz, H1'), 7.32 (d, 1H, H3), 7.20-7.14 (m, 2H, 3J2,3 = 1.70, 3J2,6 = 8.31 Hz, Hz, H2/H2'), 6.97 (d, 1H, H6), 6.83 (d, 1H, H5'), 3.80 (d, 6H, 2X OCH3), 2.41 (s, 3H, COCH3), 2.32 (s, 3H, COCH3). 13C NMR (300 MHz, DMSO): δ 203.20 (COCH3), 197.25 (COCH3), 150.31 (C4), 149.04 (C5), 142.52 (C(COCH3)2), 142.42 (C3'), 136.66 (C2'), 134.80 (C4'), 128.31 (C1), 124.32 (C1'), 122.58 (C5'), 122.35 (C2), 111.67 (C6), 109.75 (C3), 55.54 (2 x OCH3), 31.44 (COCH3), 26.37 (COCH3). ESITOF/MS: [M+Na]+ calculado para C18H19ClO4: 357.08641; encontrado: 357.08668. Análise Elementar: calculado: 64.57 %C, 5.72 %H; encontrado: 64.073 %C, 5.868 %H.
25) Obtenção do 3-cloro-3-(3,4-dimetoxifenil)-propenal
Figure img0031
[039] Num balão de três vias de 250 mL, com condensador de refluxo com tubo de cloreto de cálcio, funil gotejador e banho de gelo com sal, colocam-se 0,004 mol (0,6132 g; 0,366 mL) de oxicloreto de fósforo, passa-se corrente de Argônio e se agita durante 15 minutos, gotejando em seguida 0,004 mol (0,2924 g; 0,308 mL) de DMF absoluta, mantendo-se a corrente de Argônio, com agitação por 1 hora. A seguir, dissolvem-se 0,001 mol (0,180 g) de 3,4-dimetoxi-acetofenona em 5 mL de DMF absoluta e se goteja lentamente. Mantém-se a agitação com resfriamento (banho de gelo com sal) durante 1 hora. Adiciona-se gelo picado e solução saturada de acetato de sódio, mantendo a agitação por 15 minutos. O sólido que precipita é filtrado e lavado com água por duas vezes. O produto é purificado por coluna cromatográfica de sílica, saturada com uma mistura de tolueno:acetato de etila (7:3). Rendimento 56%; Aparência: Pó amarelo; CCD: tolueno: acetato de etila 70 / acetato de etila 30; Rf (produto): 0,538.
Espectro de Massa: M+. 226; 225 (M+-1); 211 (M+-15) (CH3); 195 (pico base) (M+- 31) (OMe); 183 (211-28 = CO); 163 +C6H2-CCl=CH-CHO (195-32 = MeOH). Espectro de RMN-1H (300 MHz-DMSO-d6): δ = 10,11 (d, 1H, CHO); 9,42 (d, 1H, CHO), (estes sinais do grupo aldeído estão em relação 1:0:0,07); 7,02 (d, 1H, H2); 7,54 (dd, 1H, H6´); 7,42 (d, 1H, H2´); 7,09 (d, 1H, H5´); 3,841 (s, 3H, MeO); 3,839 (s, 3H, MeO); 3,833 (s, 3H, MeO); 3,810 (s, 3H, MeO) ppm.
26) Obtenção da 2,4-bis(benzoiloxi)acetofenona
Figure img0032
[040] Em um balão foram colocados 0,01 mol de 2,4-dihidroxiacetofenona (1,52 g) com 10 mL de piridina anidra à temperatura de 0 °C sob agitação constante. Após isso, gotejou-se 0,02 mol (2,81 g, 2,32 mL) de cloreto de benzoíla. Manteve-se a mistura a 0 °C sob agitação constante durante 3 horas. Após esse período filtrouse a mistura e lavou-se com abundante água destilada. Fórmula geral: C22H16O5; Massa molecular: 360 g/mol; Ponto de fusão: 74-74°C; Rendimento 66%; Aparência: sólido amarelo; CCD: tolueno 9 / acetato de etila 1; Rf (matéria prima): 0,375; Rf (produto): 0,75. IV (KBr): γ 3114 (=C-H), 1744 (C=O, éster), 1670 (C=O, cetona conjugada com o anel aromático), 1451 (CH3 deformação assimétrica), 1314 (CH3 deformação simétrica), 1241 (C-O), 824 (substituição em para), 705 (banda intensa de orto substituição) cm-1.
Obtenção de clorovinilaldeídos a partir de hidroxiacetofenonas benzoiladas com DMF/POCl3 mediante a reação de Vilsmeier-Haack Técnica geral:
[041] Para obtenção desses produtos parte-se de 0,130 mol de dimetilformamida absoluta (9,5 g) (10 mL) em balão e esfria-se a uma temperatura de 0-5 °C. Adiciona-se 0,0197 mol de oxicloreto de fósforo (3,021 g) (2,197 mL) (2197 µL) mantendo a temperatura nessa faixa sob agitação durante 10 minutos. Dissolvese, então, 0,01 mol da correspondente hidroxiacetofenona benzoilada em 5 mL de dimetilformamida absoluta e adiciona-se esta mistura, pouco a pouco, sobre a anterior, mantendo a temperatura na faixa 0-5 °C. Em seguida, aquece-se durante 8 horas a 60 °C. Esta mistura verte-se sobre água com gelo e acetato de sódio. Extrai-se com éter dietílico, seca-se com sulfato de sódio anidro e se rotoevapora o solvente.
27) Obtenção de 3-Cloro-3-(2,4-dibenzoiloxi-fenil)propenal
Figure img0033
[042] RF da matéria prima: 0,625 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). RF do produto: 0,75 (tolueno/acetato de etila em relação 9/1). Fórmula geral: C23H15O5Cl. Massa molecular: 406.5 g/mol. Rendimento: 2,7 g (67%). Aparência: sólido amarelo claro. 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ = 10,02 (d, 1H, H-1); 9,40 (d, 1H, H-1); conjunto de multipletos entre 7,21 e 8,17 prótons aromáticos, sendo o multipleto em 8,10 (H2´´/H-6´´); multipletos entre 7,21 e 7,60 (H-3´´/5´´, H-4´´ H-6´/H-5´/H-3´), 6,42 (d, 2H, C-2). 13C NMR (62.9 MHz, CDCl3): δ = 189,687 (C-1); 188,104 (C-1); 163,358 (C-4); 163,296 (C-4); 152,262 (C-3); 152,131 (C-3); 147,522 (C-4´); 146,336 (C-2´); 133,223 (C-4´´); 133,223 (C-2); 133,058 (C-1´´); 131,124 (C-2´´/C-6´´); 128,101 (C3´´ /C-5´´); 127,833 (C-6´); 127,781 (C-1´); 118,834 (C-5´); 116,628 (C-3´).
DEPT (CDCl3): δ = 189,669 (C-1); 188,018 (C-1); 133,225 (C-4´´); 133,060 (C-2); 131,117 (C-2´´/C-6´´); 129,293 (C-3´´/C-5´´); 128,101 (C-6´); 118,836 (C-5´); 116,627 (C-3´).
IV (KBr): γ = 3077 (=C-H), 2756 e 2890 (CH do aldeído), 1745 (C=O, éster), 1672 (C=O do aldeído), 814 (provável substituição em para), 704 (provável substituição em orto) cm-1.
28) Obtenção de (E)-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)but-3-en-2-ona
Figure img0034
(i) = Hidróxido de sódio (10%), acetona, 16 horas, temperatura ambiente
[043] Em um balão de três bocas acoplado a um funil de adição, foram adicionados acetona (50 mL) e solução aquosa de NaOH a 10% (2 mL). Em seguida foi adicionado gota a gota, com auxílio do funil de adição, solução de 4-hidroxi-3- metoxibenzaldeído (10 mmol, 1,52 g) em etanol. Após 72 horas de agitação constante à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e gelo, extraída com EtOAc, lavada com água, seca e concentrada à vácuo. A purificação do produto foi realizada através de coluna cromatográfica recheada de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). Formula: C11H12O3. Massa: 192 g/mol. Rendimento: 1,91 g (100%). Rf = 0.36 (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). P.F.: 120-124°C. Sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9.62 (s, 1H, OH), 7.51 (d, 1H, 3JH1’/H2’ = 16.24 Hz, H1’), 7.30 (d, 1H, H2), 7.13 (dd, 1H, 3JH5/H6 = 8.12 Hz, H6), 6.81 (d, 1H, H5), 6.67 (d, 1H, H2’), 3.82 (s, 3H, OCH3), 2.29 (s, 3H, COCH3). 13C RMN (300 MHz, DMSO):  197.78 (CO), 149.38 (C4), 147.94 (C3), 143.90 (C1’), 125.84 (C1), 124.31 (C2’), 123.22 (C6), 115.61 (C5), 111.26 (C2), 55.62 (OCH3), 27.13 (COCH3). ESITOF/MS: [M+Na]+ calculado para C11H12O3: 215.06787; encontrado: 215.06780.
29) Obtenção de (1E,4E,6Z,8E)-7-cloro-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-9-(3,4- dimetoxifenyl)nona-1,4,6,8-tetraen-3-ona
Figure img0035
(i) = Ácido clorídrico concentrado, 1 hora, temperatura ambiente.
[044] Em um balão de fundo redondo foram adicionados os compostos (4E)-3- cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienal (0,4 mmol, 0,1 g), (E)-4-(4-hidroxi-3- metoxifenil)but-3-en-2-ona (0,36 mmol, 0,07 g) e HCl concentrado (3 mL) e irradiados 1 hora à temperatura ambiente. Após esse período a mistura foi vertida em água e gelo, extraída com EtOAc, seca e concentrada à vácuo. O produto foi purificado através de coluna cromatográfica recheada de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). Formula: C24H23ClO5. Massa: 426 g/mol. Rendimento: 0,07 g (46%). Rf = 0.33 (éter de petróleo/EtOAc, 2/1). P.F.: 120-124°C. Cristal amarelo (DMSO/H2O). 1H RMN (250 MHz, DMSO): δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.30- 7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3). 13C RMN (300 MHz, DMSO): δ 187.64 (CO), 149.92, 149.67, 148.95, 147.92, 143.64, 139.50, 135.02, 134.81, 130.87, 128.46, 126.61, 126.08, 124.28, 123.65, 123.19, 121.50, 115.62, 111.70, 111.50, 109.95, 59.68, 55.66, 55.49. ESI-TOF/MS: [M+Na]+ calculado para C24H23ClO5: 427.13068; encontrado: 427.13064.
Estudos citotóxicos realizados Cultura das Linhagens Tumorais
[045] A linhagem tumoral de melanoma murino B16F10 foi cedido do Instituto Ludwig-Suíça. As suspensões celulares aderentes das células B16F10 foram obtidas para todos os procedimentos experimentais pelo tratamento dos frascos de cultura com tripsina 0.2% por 5 minutos e inativadas com 10% soro fetal bovino. As células desprendidas foram centrifugadas duas vezes, ressuspendidas em meio RPMI-1640 suplementado. A contagem foi realizada em câmara de Malassez, e a concentração celular foi ajustada em 5x105 células/ml, em meio de cultura RPMI1640 suplementados com 10% de soro fetal bovino e 7ug de Polimixina-B (Sigma Chemical Company, St Louis Mo-USA).
[046] A viabilidade celular foi determinada pelo teste de exclusão do Azul Tripan, sendo superior a 95% de células viáveis. As células foram cultivadas em placas de 96 orifícios fundo chato (Corning), na concentração de 2 x 105 células, mantidas por 24 horas em estufa de CO2, à 37 °C. Após este período, as placas foram centrifugadas por 5 minutos, a 2000 rpm a 4 °C, o sobrenadante desprezado e adicionado diferentes concentrações dos compostos, diluído em meio de cultura RPMI-1640, suplementado e acrescido de 7µg de Polimixina -B (Sigma Chemical Company). Após o tratamento com os diversos compostos diluídos em meio de cultura completo, as células foram incubadas com 0.5mg/mL de reativo MTT.
Cultura e obtenção de fibroblastos humanos normais de pele.
[047] Fragmentos de biopsias cutâneas de pacientes atendidos pelo Serviço de Dermatologia do hospital das Clínicas da faculdade de Medicina da USP foram removidos para procedimentos diagnósticos de rotina e parte da borda do retalho cirúrgico imersos em meio de cultura de Eagle modificado por Dulbecco's (DMEM, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) acrescido de 10% soro fetal bovino (Cultilab Ltda., Campinas - SP), 125 mg/ml ampicilina G e 50 ng/ml anfotericina B à 4° C e mantidos a 4° C por 16 horas no máximo.
[048] Os fragmentos foram lavados três vezes na mesma solução, cortados em fragmentos de aproximadamente 1 mm3 e transferidos para frascos de cultura de 25 cm2, mantidos à temperatura de 37 °C, atmosfera úmida contendo 5% CO2. O crescimento celular monitorado diariamente, fotodocumentado em microscopia de inversão e o meio de cultura trocado a cada 2 ou 3 dias, de acordo com o metabolismo celular.
[049] Após 7 dias foi realizada a primeira mudança de meio de cultivo dos frascos uma vez que iniciar o crescimento celular, o meio de cultivo foi renovado a cada três dias. Foram utilizados frascos plásticos para cultivo de 25 cm2 de área cultivável, onde serão adicionados mais 3 ml de meio DME contendo 10% de soro fetal bovino e 1% de solução antibiótica-antimicótica.
Ensaio colorimétrico para a determinação da viabilidade celular (MTT)
[050] O ensaio de viabilidade celular foi realizado para verificar o efeito dos diversos compostos nas diversas concentrações previamente estabelecidas: nas linhagens de células tumorais B16F10 e fibroblastos humanos normais. O método MTT consiste em um ensaio de viabilidade celular que mede a atividade da desidrogenase mitocondrial. O MTT é um método colorimétrico baseado na capacidade das células vivas de reduzirem o sal 3-(4,5-di-metilazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolium brometo no produto formazana (Mosmann, 1983). Após o plaqueamento das células (concentração de 1x104 por cada poço da placa de cultura) em meio RPMI-1640 e 10% de SFB, foram mantidas a 37 °C por períodos de 24, 48, 72 e 96 horas. Quatro horas antes de terminar o tempo estabelecido foram adicionados 20μL de MTT (Sigma) (concentração final de 10 μg/mL). As placas foram mantidas na estufa pelas quatro horas restantes. Após o tempo estipulado foram retirados 180μL do sobrenadante de cada poço e depois adicionados 150μL de dimetilsulfóxido (Sigma) homogeneizando bem para a completa dissolução dos cristais de sal formados pelo metabolismo mitocondrial resultando, assim, em uma coloração.
[051] A placa de 96 poços foi lida pelo espectrofotômetro (Spectra MAX - 190) utilizando o comprimento de onda de 570nm. Os resultados foram analisados através da absorbância de cada poço. O percentual de viabilidade foi obtido através da seguinte fórmula: [(Absorbância das células tratadas / Absorbância das células não tratadas) x 100]. Os experimentos foram realizados em quadruplicatas.
Diluição das amostras.
[052] As amostras dos compostos obtidos por química de síntese foram diluídas em solução de DMSO na concentração final de 10%.
Resultados de Citotoxicidade dos compostos sintetizados:
[053] Nas tentativas por encontrar novos compostos O-prenilados com propriedades antitumorais melhores (ver Quincoces, J. et al Europ. J. Med. Chem. 41 (2006) 401-407), foram sintetizados os seguintes produtos 4p: 4-(3-metilbut-2- eniloxi)acetofenona, 5p: 2-Ciano-3-metil-3-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)- fenil]acrilonitrila e 6p: 4,4-Bis-etilsulfanil-2-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-1,1- dicarbonitrila:
Figure img0036
Tabela 1: Citotoxidade in vitro de compostos O-prenilados
Figure img0037
[054] Os compostos O-prenilados sintetizados foram testados in vitro para determinar sua possível atividade citotóxica. O composto 4p: 4-(3-metil-but-2- eniloxi)acetofenona, não mostrou atividade citotóxica, porém, o composto 5p: 2- ciano-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3-metil-acrilonitrila, obtido mediante condensação Knoevenagel partindo do composto 4, exibiu uma melhor atividade citotóxica contra as oito linhagens de células cancerígenas testadas. A reação do composto 5 com dissulfeto de carbono e iodeto de etila em meio básico permitiu a obtenção de um butadieno push-pull composto 6p: 4,4-Bis-etilsulfanil-2-[4-(3- metilbut-2-eniloxi)-fenil]-1,1-dicarbonitrila, com maior conjugação eletrônica, que teve uma potente atividade citotóxica contra todas as linhagens de carcinoma humano testadas. Os valores de IC50 deste composto foi igual ou menor que 50 µM, sendo principalmente eficaz contra as quatro linhagens de colón testadas e destacando-se frente as linhagens de pâncreas estudadas. A baixa atividade citotóxica do composto 4p não era esperada, pois seu isômero, 2-(3-metilbut-2- eniloxi)acetofenona, já tinha exibido uma boa atividade citotóxica contra células de carcinoma de pulmão NCI460, melanoma UACC62, mama MCF e ovário resistente a múltiplas drogas NCIADR.
Citotoxicidade do composto prenilado 2-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona contra as linhagens celulares cancerígenas humanas NCI460 (pulmão), UACC62 (melanoma), MCF7 (Mama normal), NCIADR (Ovário resistente a múltiplas drogas).
Figure img0038
[055] Este resultado nos indica que a estrutura espacial dos substituintes é outro fator a ser considerado na escolha dos compostos a serem sintetizados.
[056] Também aqui neste outro exemplo podemos observar que na medida em que aumenta a conjugação eletrônica C=C melhores resultados citotóxicos são obtidos.
Figure img0039
Tabela 2: Atividade citotóxica in vitro exibida pelo 2-(1-cloro-4,4-diciano-1,3- dienil)benzoato de fenila.
Figure img0040
[057] A síntese de butadienos push-pull pode ser realizada também partindo-se do composto 4: 2-acetil-benzoato de fenila. Sob as condições de reação de Vilsmeier-Haack, o composto 4 reage com POCl3 e DMF, formando com bom rendimento, o composto 4A: benzoato de 2-(1-cloro-3-oxo-propenil)-fenila. A reação desta -aril--cloro-acroleina com malononitrila sob as condições de reação Knoevenagel-Cope permite a obtenção com bons rendimentos do butadieno pushpull composto 6: 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila. Nos estudos citotóxicos realizados com este composto 6 encontramos uma potente atividade in vitro contra todas as linhagens de células tumorais de carcinoma humanos testadas (Vide Tabela 2). O composto 4 mostrou-se inativo frente a estas linhagens tumorais, entretanto o composto 4A teve uma atividade citotóxica sete vezes inferior à exibida pelo composto 6. Também aqui se confirma que com aumento da conjugação eletrônica C=C incrementa-se a atividade citotóxica. Todos estes resultados citotóxicos obtidos com os butadienos push-pull: 4,4-Bisetilsulfanil-2-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrila; 2- (1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila e derivados nos incentivaram a ampliar a família destes butadienos push-pull, com o objetivo de gerar um novo pedido de patente.
Figure img0041
  • ➢ Composto 1: 4-(3-metilbut-2-eniloxi)acetofenona
  • ➢ Composto 2: 2-Ciano-3-metil-3-[4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]acrilonitrila
  • ➢ Composto 6: 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
  • ➢ Composto 27: 3-cloro-3-(2,4-dibenzoiloxi-fenil)propenal
Tabela 3: Atividade antitumoral de compostos prenilados e benzoilados
Figure img0042
Figure img0043
[058] A tabela 3, acima mostra que a maioria dos compostos testados apresentam atividade antitumoral com possível aplicação promissora. Os compostos são ordenados abaixo de acordo com ordem decrescente de poder antitumoral constatado por ensaios de citotoxicidade:
9 ≫ 46 > 5 > 4
[059] O composto 6 exibiu a mais alta atividade antitumoral da série, embora também tenha apresentado significativa atividade contra fibroblastos traduzindo, assim, seu comportamento inespecífico.
[060] Por outro lado, o composto 7 exibiu pouca atividade antitumoral quando comparado aos resultados de seus análogos da tabela.
[061] É importante ressaltar que, na grande maioria, estes compostos não se apresentaram seletivos para as células tumorais, o que foi demonstrado por suas atividades frente a fibroblastos. Entretanto, tanto modificações moleculares racionalmente dirigidas quanto novas formulações podem acarretar maior seletividade destes compostos para células tumorais e, portanto, tais compostos não devem ser desprezados em estudos posteriores.
Testes contra células Colo205 Contagem celular
[062] Os compostos foram testados quanto à suas capacidades de reduzir o número de células no tumor, em comparação às células tratadas somente com meio de cultura. Na Tabela 4, abaixo mostra os resultados obtidos.
Tabela 4: Atividade inibitória no número de células da linhagem tumoral Colo205.
Figure img0044
[063] Os dados mostram que, com exceção do composto 1, todos os demais compostos foram capazes de reduzir significativamente o número de células na cultura da linhagem tumoral de cólon Colo205.
Determinação de células apoptóticas (subG1) - Colo205
[064] Neste experimento foram identificadas a proporção de células apoptóticas, ou seja, células que exibiam conteúdo de DNA abaixo do normal (sub-diplóide) em ensaio de citometria de fluxo.
A Tabela 5, abaixo mostra os resultados obtidos.
Figure img0045
[065] Estes dados indicam que os compostos 6, e 27, respectivamente induzem significativamente morte celular programada por apoptose em concordância com os valores obtidos pela concentração inibitória mínima (IC50), mostrados acima na Tabela 5.
Análise das fases do ciclo celular
[066] Os compostos desta família também foram estudados quanto à distribuição da população das células tumorais nas diferentes fases do ciclo celular: células quiescentes, não proliferantes (fase G1/G0), que apresentam capacidade de síntese de DNA/RNA (fase S) e células em divisão celular (fase G2/M).
Tabela 6: Fase do ciclo celular
Figure img0046
[067] Os compostos afetam o ciclo celular de forma diferenciada, a saber:
  • ▪ Fase S (síntese) → 1 e 27
  • ▪ Fase G1/G0 (células quiescentes) → 2
[068] O composto 6 apresentou maior atividade citotóxica dentre os compostos testados, entretanto, apresentou os menores efeitos sobre a distribuição das células no ciclo celular e também significativa capacidade inibitória da população de células em fase S (síntese de DNA/RNA).
[069] Após os resultados antiproliferativos acima apresentados sobre os compostos prenilados, conclui-se que, com exceção do composto 1, todos os demais compostos da série exibiram significante atividade citotóxica contra ampla variedade de linhagens tumorais, exibindo boa especificidade.
[070] Os valores de IC50 destes compostos correlacionam significativamente aos valores de redução do número de células totais (coeficiente de correlação, r = 0,995) ao número de células apoptóticas na fase sub G1 (R = 0,857) e com a parada das células na fase S do ciclo celular (r = 0,812), indicando que estes compostos apresentam atividade antiproliferativa, parada na fase S e indução de apoptose como alguns dos efeitos dos compostos testados.
[071] O composto O-prenilado em posição orto, a 2-(3-metilbut-2- eniloxi)acetofenona, apresentou atividade antiproliferativa muito superior à exibida pelo composto 1 (substituído em para).
[072] Pode-se concluir que o composto 2 apresentou uma maior atividade antitumoral que sua matéria prima, o composto 1.
2 > 1
[073] É suposto que o aumento da conjugação eletrônica acarrete o aumento da ação antiproliferativa.
[074] Estas informações orientam a realizar estudos de relação estrutura química atividade antiproliferativa qualitativos (SAR) para poder avaliar, com maior rigor científico, estes fatos e assim poder encontrar novos protótipos com maior atividade antitumoral.
Outros resultados obtidos a partir dos butadienos push-pull estudados:
[075] O composto 16: 4-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila, exibiu atividade citotóxica em células de melanoma B16F10. Após 24 horas de cultura na presença e ausência do composto nas diversas concentrações foram calculadas a equação da reta e a curva de regressão linear no programa Graph Pad Prism Instat. Este composto apresentou IC50% de 34.92 μg/mL ou 106 M e com alta correlação ou especificidade (r2 = 0.93) em células de melanoma B16F10.
[076] Gráfico 3 - Atividade citotóxica do composto 16: 4-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila em células de melanoma murino B16 F10, determinada pelo teste colorimétrico MTT.
[077] O composto 7: 2-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila, exibiu atividade citotóxica em células de melanoma B16F10. Após 24 horas de cultura na presença e ausência do composto nas diversas concentrações foram calculadas a equação da reta e a curva de regressão linear no programa Graph Pad Prism Instat. Este composto apresentou IC50% de 3.27 μg/mL ou 9,93 μM e com alta correlação ou especificidade (r2 = 0.94) em células de melanoma B16F10.
[078] Gráfico 4 - Atividade citotóxica do composto 7: 2-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila em células de melanoma murino B16F10, determinada pelo teste colorimétrico MTT.
[079] O composto 6: 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila, exibiu atividade citotóxica em células de melanoma B16F10. Após 24 horas de cultura na presença e ausência do composto nas diversas concentrações foram calculadas a equação da reta e a curva de regressão linear no programa Graph Pad Prism Instat. Este composto apresentou IC50% de 30.60 μg/mL ou 91,6 µM e com alta correlação ou especificidade (r2 = 0.98) em células de melanoma B16F10.
[080] Gráfico 5 - Atividade citotóxica do composto 6: 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta1,3-dienil)benzoato de fenila em células de melanoma murino B16 F10, determinada pelo teste colorimétrico MTT.
Comparação das atividades citotóxicas dos compostos orgânicos em células de Melanoma B16F10
Figure img0047
Figure img0048
  • ➢ Composto 6: 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
  • ➢ Composto 7: 2-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila
  • ➢ Composto 14: 4-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
  • ➢ Composto 16: 4-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3-dienil)benzoato de fenila
[081] Os compostos com alta capacidade citotóxica e seletivos para induzir toxicidade e inibir a proliferação das células tumorais e não agredir células normais foram em ordem crescente: composto 7; composto 6 e composto 16. Observe-se que o butadieno push-pull do composto 6 tinha sido sobrepassado em IC50% pelo composto 7, que é um butadieno push-pull com substituição em posição orto, como o composto 6, mas que em vez de contar com dois grupos CN, contém um grupo nitro. Essa simples diferença estrutural motivou a obtenção de um composto 7 quase dez vezes mais ativo que o composto 6 frente a esta linhagem celular. Nesta comparação se observa novamente que os compostos substituídos em posição orto apresentam uma atividade antitumoral significativamente superior, que os seus isômeros de posição substituídos em para posição.
7 ≫ 16 e 6 ≫ 14
[082] Procurando encontrar novos Butadienos push-pull com ainda melhor atividade antitumoral contra a linhagem (B16F10) foram sintetizados os seguintes compostos:
Figure img0049
  • ➢ Composto 8: 2-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3-dienil)benzoato de fenila
  • ➢ Composto 15: 4-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3-dienil)benzoato de fenil
  • ➢ Composto 18: 3-acetil-6-cloro-6-(4-iodofenil)-hexa-3,5-dien-2-ona
[083] Neste caso foi selecionada a acetilacetona, como composto CH-ácido, para a condensação Knoevenagel com o correspondente clorovinilaldeído. Nesta escolha levou-se em consideração que na curcumina, esta unidade estrutural está presente. Observou-se nestes derivados que o isômero em posição orto continua exibindo a maior citotoxicidade, mas já a diferença não é tão acentuada. Obteve-se um novo butadieno push-pull iodado do composto 18: 3-acetil-6-cloro-6-(4-iodofenil)-hexa-3,5-dien-2-ona, quase 7 vezes mais ativo, sendo um composto não fenólico.
Figure img0050
[084] Levando em consideração este novo fato, a partir de 3-acetil-6-cloro-6-(4- iodofenil)-hexa-3,5-dien-2-ona novos derivados e seus análogos estruturais com o objetivo de desenvolver novos princípios ativos antitumorais mais efetivos.
Figure img0051
  • ➢ 4T1 (carcinoma mamário murinho);
  • ➢ MCF-7 (adenocarcinoma mamário humano);
  • ➢ SCC9 (carcinoma espinocelular de cavidade oral);
  • ➢ SCC25 (carcinoma espinocelular de cavidade oral);
  • ➢ HUVEC (Célula endotelial humana normal);
  • ➢ FN-1 (Fibroblasto humano normal);
  • ➢ Composto 18: 3-acetil-6-cloro-6-(4-iodofenil)-hexa-3,5-dien-2-ona
  • ➢ Composto 21: 5-cloro-2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-5-(4-iodo-fenil)-penta-2,4- dienonitrila
  • ➢ Composto 21A: 5-(cloro-2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-5-(4-etinil-2,3,4,6-benzil-β-D galactopiranosido)-penta-2,4-dienonitrila
  • ➢ Composto 18A: 3-((Z)-3-(4-(2-((2S,3S,4R,5S)-3,4,5-tris(benziloxi)-6-((benziloxi)metil)-tetrahidro-2H-piran-2-il)etinil)fenil)-3-cloroalilidene)pentane-2,4-diona
  • ➢ Composto 18B: 3-((Z)-3-cloro-3-(4-(2-((2S,3R,4R,5R)-tetrahidro-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)-2H-pirano-2-il)etinil)fenil)allilideno)pentano-2,4-diona
[085] Os compostos derivados 21, 21A e 18A, apresentaram excelente citotoxicidade contra todas as linhagens tumorais testadas, destacando-se o composto 21 e o composto 21A por exibirem boa seletividade, principalmente contra câncer de mama humano. O composto 18B é, sem dúvida, o butadieno pushpull mais ativo, mas também o menos seletivo, talvez devido ao fato de ter este composto todos seus grupos OH livres, o que provoca uma maior adsorção nas células, aumentando desta forma a sua citotoxicidade.
Figure img0052
Figure img0053
  • ➢ HUVEC (Célula endotelial humana normal);
  • ➢ FN-1 (Fibroblasto humano normal);
  • ➢ Composto 23: (4E)-3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienal
  • ➢ Composto 24: 3-((2Z,4E)-3-cloro-5-(3,4-dimetoxifenil)penta-2,4-dienilideno) pentano-2,4-diona
  • ➢ Composto 29: (1E,4E,6Z,8E)-7-cloro-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-9-(3,4-dimetoxifenyl)nona-1,4,6,8-tetraen-3-ona
[086] Com relação aos compostos 23, 24 e 29 foram obtidos seguindo a experiência acumulada dos inventores no que diz respeito aos sistemas com alta conjugação eletrônica com o mesmo padrão de substituição dos anéis aromáticos existentes apresentados com excelentes resultados antitumorais derivadas de curcuminoides, demonstrados em outras patentes:
US-Patent US 7,432,401 do 07.10.2008; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores, Japan-Patent JP 5317290 do 19.07.2013; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores, European-Patent EP 2054365 do 29.09.2014; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores, US-Patent US 8,859,625 do 14.10.2014; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores, Japan-Patent JP 5802658 do 11.11,2015; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores e US-Patent US 9,381,169 do 05.07.2016; José Agustín Quincoces Suárez e colaboradores.
[087] Estes três sistemas push-pull exibiram também boa atividade antiproliferativa.
[088] Foram realizados estudos antiproliferativos in vitro contra linhagens tumorais, tais como:
Figure img0054

Claims (62)

  1. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0055
    através de butadienos push-pull caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,0068 mol de 2-ciano-3-[4-(3-metilbut-2- eniloxi)-fenil]-but-2-en-nitrila e 0,0068 mol de dissulfeto de carbono em 10 mL de dimetilformamida absoluta, agitar a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, adicionar 0,0136 mol de hidreto de sódio e agitar sob atmosfera de argônio durante oito horas, adicionar 0,0136 mol de iodeto de etila (1097 µL) sob agitação por 4 horas e verter a mistura em água gelada.
  2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser extraído por solvente, preferencialmente éter, e a fase orgânica ser lavada três vezes com água e secada com sulfato de sódio anidro.
  3. Processo, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato do solvente ser destilado com ajuda do rotoevaporador a vácuo.
  4. Processo, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com sílica gel usando-se como eluente, uma mistura formada de tolueno e acetato de etila na proporção 9/1.
  5. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0056
    através de butadienos push-pull caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,004 mol de 3-cloro-3-(2-benzoiloxifenil)propenal, adicionando-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol de acetato de amônio e 0,04 mol de malononitrila e a mistura ser mantida sob radiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente e vertida em água destilada.
  6. Processo, de acordo com as reivindicação 5, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente acetato de etila, e a fase orgânica ser lavada com água destilada e secada com sulfato de sódio anidro.
  7. Processo, de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato do solvente ser destilado com ajuda de rotoevaporador.
  8. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0057
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,004 mol de 3-Cloro-3-(2-benzoiloxifenil)propenal (C-4), adicionando-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol de acetato de amônio e 0,04 mol (2,15 mL) de nitrometano e a mistura ser mantida sob radiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente e vertida em água destilada.
  9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente acetato de etila, e a fase orgânica ser lavada com água destilada e secada com sulfato de sódio anidro.
  10. Processo, de acordo com as reivindicações 8 e 9, caracterizado pelo fato do solvente ser destilado com ajuda de rotoevaporador.
  11. Processo, de acordo com as reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com sílica gel e usando-se como eluente, uma mistura formada de tolueno e acetato de etila na proporção 9/1.
  12. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0058
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,007 mol de 3-Cloro-3-(2-benzoiloxifenil)propenal, adicionando-se 5 mL de ácido acético, 0,014 mol de acetato de amônio e 0,07 mol (7,2 mL) de acetilacetona e a mistura ser mantida sob irradiação ultrassônica por 2 horas a temperatura ambiente e vertida em água destilada.
  13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente acetato de etila, e a fase orgânica ser lavada com água destilada e secada com sulfato de sódio anidro.
  14. Processo, de acordo com as reivindicações 12 e 13, caracterizado pelo fato do solvente ser destilado com ajuda de rotoevaporador.
  15. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0059
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 1,388 mmol de 2-ciano-3-[2-(3-metilbut-2- eniloxi)-fenil]-but-2-en-nitrila e 1,388 mmol de disulfeto de carbono em 5 mL de dimetilformamida absoluta, a mistura ser agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, adicionado 0,002776 mol de hidreto de agitando-se sob atmosfera de argônio durante oito horas e posteriormente adicionados sob agitação 2,77 mmol de iodeto de metila (173 µL).
  16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela mistura ser agitada por 4 horas e vertida em água gelada.
  17. Processo, de acordo com as reivindicações 15 e 16, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente clorofórmio e a fase clorofôrmica ser lavada três vezes com água e secada com sulfato de sódio anidro.
  18. Processo, de acordo com as reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo solvente ser destilado com ajuda do rotoevaporador a vácuo.
  19. Processo, de acordo com as reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica com gel de sílica, empregando como fase móvel uma mistura eluente de n-heptano e acetato de etila na proporção 1/2.
  20. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0060
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,004 mol de 3-Cloro-3-(4-benzoiloxifenil)propenal, adicionando-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol de acetato de amônio e 0,04 mol de malononitrila, a mistura ser colocada sob irradiação ultrassônica por 8 horas a ambiente e ser vertida em água.
  21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente acetato de etila, lavando-se com água destilada e secada com temperatura sulfato de sódio anidro.
  22. Processo, de acordo com as reivindicações 20 e 21, caracterizado pelo solvente ser destilado com ajuda de rotoevaporador.
  23. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0061
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,01 mol de 3-cloro-3-(4-benzoiloxifenil)propenal com 0,1 mol (10,28mL) de acetilacetona, 0,04 mol (3,08g) de acetato de amônio e 5 ml de ácido acético, a mistura ser submetida a radiação ultrassônica por 4 horas a temperatura ambiente e vertida em água destilada e gelo.
  24. Processo, de acordo com as reivindicação 23, caracterizado pelo composto ser precipitado e lavado com água destilada.
  25. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0062
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,004 mol de 3-cloro-3-(4-benzoiloxifenil)propenal (C-5), adicionando-se 5 mL de ácido acético, 0,008 mol de acetato de amônio e 0,04 mol (2,15 mL) de nitrometano, a mistura ser submetida a radiação ultrassônica por 8 horas a temperatura ambiente e vertida em água destilada.
  26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo composto ser extraído com solvente, preferencialmente acetato de etila, lavando-se com água destilada e secada com sulfato de sódio anidro.
  27. Processo, de acordo com as reivindicações 25 e 26, caracterizado pelo solvente ser destilado com ajuda de rotoevaporador.
  28. Processo, de acordo com as reivindicações 25 a 27, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando uma coluna cromatográfica recheada de sílica gel usando-se como eluente, uma mistura formada de tolueno e acetato de etila na proporção 9/1.
  29. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0063
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 1,70 mmol de 3-cloro-3-(4- iodofenil)acrilaldeído, acetilacetona 17 mmol, acetato de amônio 6.80 mmol e AcOH (5 mL) e a mistura ser submetida durante 15 minutos a irradiação ultrassônica.
  30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pela mistura ser vertida em água destilada com gelo e o composto precipitado ser filtrado.
  31. Processo, de acordo com as reivindicações 29 e 30, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com silica gel e usando-se como eluente, uma mistura formada por éter de petróleo e EtOAc na proporção 5/1.
  32. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0064
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 1,70 mmol de 3-cloro-3-(4- iodofenil)acrilaldeído, 17 mmol de malononitrila, 6,08 mmol de acetato de amônio e 5 mL de ácido acético e a mistura ser submetida a irradiação por ultrassom por 2,5 horas a temperatura ambiente.
  33. Processo, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pela mistura ser vertida em água e o composto precipitado.
  34. Processo, de acordo com as reivindicações 32 e 33, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica e usando-se como eluente uma mistura de tolueno e acetato de etila na proporção 10/1.
  35. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0065
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 1,70 mmol de 3-cloro-3-(4- iodofenil)acrilaldeído, 17 mmol de nitrometano, 6,08 mmol de acetato de amônio, e 5 mL de ácido acético e a mistura ser submetida a irradiação por ultrassom por 2,0 horas a temperatura ambiente e vertida em água.
  36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com sílica gel e usando-se como mistura eluente, uma mistura de hexano e acetato de etila na proporção 15/1.
  37. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0066
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,58 mmol de 3-cloro-3-(4- iodofenil)acrilaldeído, 1,16 mmol de 3,4-dimetoxibenzoilacetonitrila, 2.32 mmol de acetato de amônio e AcOH (5 mL) e a mistura ser submetida durante 1 hora a irradiação ultrassônica e vertida em água destilada com gelo.
  38. Processo, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo composto ser extraído com EtOAc e seco.
  39. Processo, de acordo com as reivindicações 37 e 38, caracterizado pela fase orgânica ser concentrada a vácuo.
  40. Processo, de acordo com as reivindicações 37 a 39, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com silica gel e usando-se como eluente, uma mistura formada de éter de petróleo e EtOAc na proporção 5/1.
  41. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0067
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0.65 mmol de (4E)-3-cloro-5-(3,4- dimetoxifenil)penta-2,4-dienal, 6.55 mmol de acetilacetona, 2.62 mmol de acetato de amônio e AcOH (5 mL) e a mistura ser submetida durante 1 hora a irradiação ultrassônica e vertida em água destilada com gelo.
  42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo composto ser filtrado e purificado utilizando coluna cromatográfica recheada com silica gel e usando-se como eluente, uma mistura formada de éter de petroleo e EtOAc na proporção 1/1.
  43. Processo para preparar o composto de fórmula
    Figure img0068
    através de butadienos push-pull, caracterizado pelo fato de que compreende colocar uma mistura composta por 0,4 mmol de (4E)-3-cloro-5-(3,4- dimetoxifenil)penta-2,4-dienal, 0,36 mmol de (E)-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)but3-en-2-ona e 3 mL de HCl concentrado, a mistura ser irradiada por 1 hora à temperatura ambiente e vertida em água e gelo.
  44. Processo, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo composto ser extraído com EtOAc, ser secado e concentrado à vácuo.
  45. Processo, de acordo com as reivindicações 43 e 44, caracterizado pelo composto ser purificado utilizando coluna cromatográfica recheada de sílica gel, usando-se como eluente, uma mistura formada de éter de petróleo e EtOAc na proporção 2/1.
  46. Composto, caracterizado por ser 4,4-Bis-etilsulfanil-2-[4-(3-metilbut-2- eniloxi)-fenil]-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0069
  47. Composto, caracterizado por ser 2-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0070
  48. Composto, caracterizado por ser 2-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0071
  49. Composto, caracterizado por ser 2-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0072
  50. Composto, caracterizado por ser 2-[2-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-4,4-bismetilsulfanil-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0073
  51. Composto, caracterizado por ser 4-(1-cloro-4,4-diciano-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0074
  52. Composto, caracterizado por ser 4-(4-acetil-1-cloro-5-oxo-hexa-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0075
  53. Composto, caracterizado por ser 4-(1-cloro-4-nitro-buta-1,3- dienil)benzoato de fenila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0076
  54. Composto, caracterizado por ser 3-acetil-6-cloro-6-(4-iodofenil)-hexa3,5-dien-2-ona e ter a fórmula estrutural
    Figure img0077
  55. Composto, caracterizado por ser 2-ciano-5-cloro-5-(4-iodofenil)-pent2,4-dienonitrila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0078
  56. Composto, caracterizado por ser 4-cloro-4-(4-iodofenil)-1-nitro-buta-1,3- dieno e ter a fórmula estrutural
    Figure img0079
  57. Composto, caracterizado por ser 5-cloro-2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-5-(4- iodofenil)-penta-2,4-dienonitrila e ter a fórmula estrutural
    Figure img0080
  58. Composto, caracterizado por ser 3-((2Z,4E)-3-cloro-5-(3,4- dimetoxifenil)penta-2,4-dien-ilideno)pentano-2,4-diona e ter a fórmula estrutural
    Figure img0081
  59. Composto, caracterizado por ser (1E,4E,6Z,8E)-7-cloro-1-(4-hidroxi-3- metoxifenil)-9-(3,4-dimetoxifenyl)nona-1,4,6,8-tetraen-3-ona e ter a fórmula estrutural
    Figure img0082
  60. Uso de compostos, obteníveis pelos processos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 45 e/ou conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratamento de câncer.
  61. Uso, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em carcinoma de cólon, tumor carcinoide, cancer de pulmão, cancer de pancreas, melanoma murino, carcinoma mamário murinho, adenocarcinoma mamário humano, carcinoma espinocelular de cavidade oral, ovário resistente a múltiplas drogas.
  62. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto obtenível pelos processos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 59, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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