HU229002B1 - Bicyclic heteroaromatic compounds useful as lh agonists - Google Patents

Description

Ltí sgosista hatású bieiklosos heteroaromás vegyüleíek

A találmány glükoprotein hormon agonisu vagy antagonista hatású, különösen luteinízáló hormon (LH) agonista hatású vegyületekre vonatkozik. A találmány vonatkozik továbbá bicikiusos heteroaromás származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek alkalmazására, különösen fogamzőképesség szabályozásánál.

A gonadotröpinok igen fontos szerepet játszanak, különböző szervi működéseknek ilyenek, például a metabolizmus,. hőmérséklet szabályozás és szaporodási folyamatok. A hipofízis eredetű gonadotropin FS.H például döntő szerepet játszik a tu~ szőfejlödés és tüszőérés stimulálásában, míg az LH peteérést indukál (Sharp, R,M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorringíon és Armstrong, Reeent Prog, Horm. Rés, 15 35:301342,1979). Az LH-t jelenleg klinikailag alkalmazzák FSH-val kombinációban peteérés stimulálására, azaz peteérés hiperstimuiálására in vitro megtermékenyítésnél (ín vitro fertiüsatxon, IVF), valamint a peteérés indukáiására peteérést nem mutató nőknél (ínsler, V., Int. J. Fertíüty 33:85-97, 1988. Navot és Rosenwaks, 3. Vitro Pert Embrvo Transfer 5:3-13, 1988), valamint fréfiaknál hípoganadiznrus és férfi terméketlenség esetén.

95400-760 OE/Hoj i

*

A gonadotropinok: specifikus ivarmirigy sejt típusokra hat iniciálják a pete és here differenciálódást és szteroidogenezist. Ezen hipofízis és méh hormonok hatását specifikus plazma membrán receptorok közvetítik, amelyek a G-protein kapcsolt nagy ec tartó;

egyetlen.

hét transzmembrán doménnel rendelkező polipeptidet tártálmáznák és képesek a Gs· proteinnel reakcióba lépni, ami az nvezL adenil cíkláz aktiválását eredmé

A terápiás célra szánt gonadrotropinokat emberi vizelet forrásból izolálják, ezek alacsony tisztaságnak (Morse és mtársai, Amer. J.. Reproduet. Immunoi, and Microbiology 17:143, 1988)). Bloállítatok továbbá rekomhináns gonadotropínok is.

Mint más terápiás hatású proteineket, a gonadotropínokat is vagy szubkután vagy iníramuszkulárisan keli adagolni. Előnyös lenne azonban a receptorok aktiválása kis molekulákkal, amelyeket például orálisan vagy transzdermálísan lehet adagolni.

A találmányunk ilyen, kis molekulatömegö hormon analógokra vonatkozik, amelyek szelektíven aktiválják a in receptorok egyikét. Ez a találmányunk egy: szempontja.

A fentiek alapján a találmányunk (I) általános képletű bieiklusos heteroaromás származékokra és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik - a képletben R* jelentése NR³R⁶, OK?, SR vagy R? előnyösen R';

R⁵ és R^& jelentése egymástól függetlenül H, 1-8 szénatomos alk.il-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos aikinil-, 33 «

S szénatomos cikíoalkil-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 1-8 szénatomos alkilkarbonil-, 6-14 szánatomos arílkarhoníí-, 6-14 szénatomos aril- vagy 4-1.3 szénatomos heteroaril-csoport, vagy K? és Ε^<5 együttesen egv 2-7 szénatomos heterociklusos aikíl-györöt alkot;

E/ jelentése 3-8 szénatomos cikíoalkil-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szén*?

atomos heteroaril-csoport, előnyösen R' jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport: jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-,

2-8 szénatomos aikiniiesoport vagy 6-14 szénatomos a vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztltuáiva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkíltio-, 1-8 szénatomos (di)aikilainino-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos aikiniiesoport;

jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-,

2-8 szénatomos alkiní 1-, 3-8 szénatomos cikíoalkil-, 2-7 szénatomos heterociklusos aikilcsoport vagy 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport, adott esetben egy vagy többszörösen valamely csoporttal szubsztltuáiva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil, 1-8 szénatomos (di)alkilamino- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; előnyösen R'’jelentése 1-8 szénatomos alkil-, még előnyösebben 1-4 szénatomos alkil-.

nősen előnyösen izopropii- vagy terc-butn-es X jelentése S, O vagy N(.R⁴);

Λ.

φ * * φ φ*

R⁴ jelentése Η, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos aikilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil- vagy 6-14 szén atomos aril-1-8 szénatomos alkiicsoport;

Y jelentése CH vagy N, előnyösen N;

Z jelentése KH2 vagy OH;

A jelentése S, N(H), N(R*)» O vagy vegyértékkötés és R'^? jelentése azonos az. R² csoportnál, leirt jelentésekkel és B jelentése N(H), O, vagy vegyértékkötés.

Az R.⁵ és/vagy R^ft csoportokban jelenlévő alkil-, alkenilvagy alkinil csoport adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szufesztituálva lehet: hídroxil-, 6-14 szénatomos aril-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos alkilkarboníloxi-, 6-14 szénatomos arilkarboníloxi-, 1-8 szénatomos alkoxikarbonil-, 6-14 szénatomos ariloxikarboml-, 1-8 szénatomos aikilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, amin-, 1-8 szénatomos alkilaminokarbonil-, 6-14 szénatomos arilarninokarbonil-, 1-8 szénatomos alkíikarbonílamíno-, 6-1.4 szénatomos arilkarbonilamino-, 6-14 szénatomos (di).arü.amino és/vagy 1-8 szénatomos (dijalkilamino-esoport.

Ha R⁷ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroarll-esoport, az arilcsoport adott esetben az ortoés/vagy meta-helyzethen egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szabsztituáiva lehet: R⁸, 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroarll-, 2-7 szénatomos heterodklusos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, NHR , OR és/vagy SR í>

csoport, ahol R jelentése 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroarll-, .1-8 szénatomos aikilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, 1-8 szénatomos aikll-, 2-8 szénatomos ί'.

~ 5 ~

X * « ♦·* alkenil·, 2-8 szénatomos aikinil csoport,, amelyek alkilcsoportja adott esetben egy vagy többszörösen, valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet; hidroxil·, 1 -8 szénatomos aikoxi-,

2- 7 szénatomos heterociklusos alkíl-1-8 szénatomos aikoxi-,

3- 8 szénatomos cikioalkil-l-E szénatomos aikoxi-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos aikoxi-, 4-13 szénatomos heteroaril· 1-8 szénatomos alkoxl·,. 2-7 szénatomos heterociklusos alkii-, 3-8 szénatomos cikloalkii-, 6-14 szénatomos aril·,

4- 13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos alkoxikarbonil·, 6-14 szénatomos ariloxíkarbonil·, 1-8 szénatomos alkilkariloxl·, 6-14 szénatomos arílkarboniloxi-. 1-8 szénatomos alkilkarbonil·, 6-14 szénatomos arilkarbonil·, amin-, 1-8 szénatomos alkilammokarboníi-, 6-14 szénatomos arilamínokarbonil·, 1-8 szénatomos slkllkarbonilamino-, 6-14 szénatomos ariíkarboniíamino», 6-14 szénatomos (dí)arilaminoés/vagy 1-8 szénatomos (dí)alkílamíno-csoport. Előnyösen az arilesoport szuhsztitnense R⁷ jelentésénél NHR⁸ vagy ÖR⁸, R⁸ jelentése előnyösen 1-8 szénatomos alkilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil- vagy .1-8 szénatomos alkilcsoport, A különösen előnyös szubsztituens az alkilesoporíban 2-7 szénatomos heterociklusos alktl-, l-ő szénatomos (dí)alkílamino- és amincsoport

R⁹ vagy R² jelentésében az alkíl-, alkenil- vagy alkinilcsoportok adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril·, 1-8 szénatomos alkíl· karboníl·, 6-14 szénatomos arilkarbonil·, 1-8 szénatomos aikilkarhoníloxl·, 6-14 szénatomos arílkarboniloxi-, 6-14 szén6

XX Φ * * atomos ariloxikarbonil- és/vagy 1-8 szénatomos alkoxlkarbonil-csoport

R^J jelentésében. az alkil-, alkenil- vagy alkini lesöpörtök adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxll-, .1-8 szénatomos aikoxi-, 6-14 szénatomos ariloxi-, 3-8 szénatomos cikloaikil-1-8 szénatomos aikoxi-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-1-8 szénatomos aikoxi-, 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos aikoxi-, 4-13 szénatomos heteroaril-I-8 szénatomos aikoxi-,

2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 6-14 szénatomos aril-,

4-,13 szénatomos heteroari.1-, 1-8 szénatomos alkoxikarboni'í-, 6-14 szénatomos ariloxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkilkarboniloxi-, 6-14 szénatomosarilkarboniloxi-, 1-8 szénatomos alkilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbon.il-, amin-, 1-8 szénatomos alkilaminokarbonil-, 6-14 szénatomos arilaminokarbouil-, 1-8 szénatomos alkilkarbonilamino-, 6-14 szénatomos arilkarbonilammö-, 6-14 szénatomos (di)arilamíno- vagy 1 -8 szénatomos (di)alkílamino-csoport.

Előnyösek azok az (1) általános képletö vegyületek, amelyek képletében X jelentése S és/vagy Z jelentése NH₂. Ezen előnyös vegyületek közül azok, amelyek képletében X jelentése S és Z jelentése NH^:2 különösen előnyösek, még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben ezen túlmenően még ¥ jelentése N. Á legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben az említett X, Z és Y jelentések mellett R^l jelentése 6-14 szénatomos aril- vagv 4-13 szénatomos heteroaríl-csoport Különösen előnyösen A jelentése S.

4*

X * * * *

X' * « X**

St gelőnyösebb találmány szerinti vegyüietek azok az (I) képletö bieiklusos, heteroaromás vegyüietek, amelyek jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroarí l-csoport,

1-8 szénatornos alkil·, 2-8 szénatomos alkenii-, 2-8 szénatomos aikini lesöpört vagy 6-14 szénatomos aril- vagy

4-1.3 szénatomos heteroarí l-csoport, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil·, 1-8 szénatomos alkiltio-, 1-8 szénatomos alkoxi-. 2-8 szénatomos alkenii- vagy 2-8 szénatomos alkiniicsöport, jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos .«.«*··,

2-8 szénatomos alkinil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkilesoport, vagy 6-14 szénatomos ari l· vagy 4-13 szénatomos heteroarí l-csoport, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatömos (di)alkilauiino- vagy 1-8 szénatomos alkoxiesoporttal szubsztituálva lehetnek, jelentése S, Z jelentése NHj, A jelentése 8 és B jelentése leteket a (lí) általános képlettel írjuk le, amely képletben R^l, R², R' és B jelentése a fenti, beleértve az R², R' csoportnál az alkil-, alkenii-, alkinil·, aril- és heteroaril' -csoportok szubsztitúcióit is. Az R* csoportnál az aril- vagy heter oarí (-csoportok szubsztitúció i azonosak az előzőekben az R⁷ szubsztituensnéi megadottakkal.· a vegy

- 8 _

A legelőnyösebb vegyüietek. azok az (I) általános képletű vegyüietek, még előnyösebben a (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében B jelentése NH vagy O, különösen előnyösen. B jelentése NH. IH és/vagy R jelentése előnyösen

1- 8 szénatomos alkil-.» még előnyösebben 1-4 szénatómos alkilcsoport és ¥ jelentése előnyösen N.

Különösen előnyös találmány szerinti vegyüietek azok,, amelyek képletében R'’ jelentése izopropil- vagy tero-butil-, különös en tere - bu ti l-csoport.

A találmányból ki vannak zárva a következő vegyüietek: etil~5-ammo~4-iénil~2-éioxikarbonilmeditíö~tienö[2,3~djpiriml· dín-ő-karboxilát, metiL5-amino-4~feniI-2-m.et.jltio-tieno[2»3-d]· pírimídin-ó-karhoxiíát, etn~5~amino~4-fenll-2~meiiltio-tíeno[2,3-d]pirinridin~6~karboxiláí, Ő-acetil-'5-amino-4-fenil-2-(2~ oxopropHtio)-‘tie'no(2,3-d3pirimidín, 5~ami.n.o-ő-benzoil-4-feml2- fenílkarbonÍlmetiItio-tieno(2,3-d]pirimi<lin vagy 5-amino-ő(4-klórbenzoÍÍ)-4-fenil-2-[(4~klórfenil)karbonilmetiIti.o]-tieno[2,3-d]pirimidin, metil~5-amino-4~(4-metoxifenil)-2-metÍltiotieno[2»3-d]pirímidÍn-ő-karboxilát» etíl-5-amino-4-(4-metoxi~ feniI)-2-metiltio-tieno[2,3~d]pirímÍ<lin-ő-karboxilát, meíii-5amino~4-(4-k.tórfeníI)-2“m.etiltÍo-tieno(23~d]-pírimidin-6karboxilát, etli-5-amino-4-(4-kiörfenii)-2-metn-tio-tieno[2,3dlpirimidln-6-karboxtlát, 5-amino~6-'(4~metílbenzoii)~4~£enÍl-2[(4-metíifeníl)~karbonilmetiltío'ptieno[2,3~d]pÍrimidin- vagy etil-5-ammo~2-etoxikarhoniÍm.eiiltio-4-(piriáin~4~n)~tIeno[2,3~ d]pirimidín~6~karboxílát.

A fenti disclaimer a következő publikáción alapszik : Phosf. Suli Sít ReL Chem: 60, 223-231, 1991; IChem. Rés., Synop. (6):290-291, 1998 és Sulfor Lett. 9:101-108, 1989.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben az 1-8 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például jelenthet metii-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, hexii- vagy o'ktilcsoportob Előnyösek az 1-6 •szénatomos alkil-, különösen az 1-3 szénatomos alkilcsoportok.

- 9~

Φ χ*ΧΦ φ φ #Χφ4 Φ

Φ Φ·

Φ

Φ Φ* •Í * Φ ν *

9S*

Α 2-8 szénatomos alkénilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomot tartalmazó aíkenilcsoportot jelent, ez lehet például eteníl-, 2~butenil~csoport, stb.

A 2-8 szénatomos alkinilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 2-8 szénatomot tartalmazó alkínilcsoportot jelent, lehet például etiníl- vagy propiniksoport.

A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkílcsoportot jelent, ez lehet például ciklopropíl-, ciklöbutil-, eiklopentil-, ciklohexil-, cíkloheptil- vagy cikkoktílcsoport,

A 2-7' szénatomos heterociklusos aikílesoport jelentése heterociklusos aikílesoport, amely 3-8 szénatomot, előnyösen

3-5 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmaz az N, O vagy S atomok közűk Előnyös, ha N vagy O atom van jelen. Különösen előnyős jelentése a piperidín-, morfolin- vagy pírról! diné s öpört.

Az 1-8 szénatomos alkoxicsoport jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó· alkoxi csoport, amelyben az aikílesoport jelentése az előzőekben megadott. Előnyösek az l-ó szénatomos, különösen az 1-3 szénatomos alfcoxicsoportok.

Az 1-8 szénatomos alkoxikarbonil-csopoit jelentése alkoxlkarbonil-csoport, amelyben az aikílesoport 1-8 szénatomos és jelentése az előzőek szerinti.

Az 1-8 szénatomos (di)alkilamino-csoport jelentése .1-8 szénatomot tartalmazó (dí)alkilamlnö-csoport, ahol az aikílesoport jelentése az előzőek szerinti.

♦ φ* * * ♦ * φ « « ♦ φ Φ «

Φ « * *-♦Α 6-14 szénatomos (dijarilamino-csoport jelentése 6-1.4 szénatomot, tartalmazó (dijarilamino-csoport, ahol az ári (csoport jelentése az előzőek szerinti.

Az 1-8 szénatomos alldltio-csoport jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkiltio-cso-port, ahol az alkilcsoport jelentése az előzőek szerinti.

A 6-14 szénatomos ariiesoport 6-14 .szénatomot tartalmazó aromás szénhidrogéncsoport, amely lehet például fenil-, naftil-, tetrahídronaftíl-, indenii-, antracilesöpört, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen a korlátozás szándéka nélkül valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxi-, halogén-, nitro-. trifluonmetil-, ciano-, 1-8 szénatomos alkííkarbonilamino-, 1-8 szénatornos alkilamínokarboníi- vagy

1-8 szénatomos (di)alkilamino-csoport, ahol az alkilcsoportok jelentése az előzőek szerinti. Előnyös aromás szénhidrogéncsoport a fenilcsoport.

A 6-14 szénatomos ariloxikarhonil-csoport jelentése ő-13 szénatomot tartalmazó aríloxikarbonil-csoport, ahol az ariiesoport 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti.

A 6-14 szénatornos aril-1-8 szénatomos alkilcsoport jelentése arilalkil-csoport, amely 7-22 szénatomot tartalmaz, ahol az 1-8 szénatomos alkilcsoport és a 6-14 szénatomos ariiesoport jelentése az előzőek szerinti. Előnyös a fenti-1-8 szénatomos alkilcsoport, így például benzilcsoport.

A 4-13 szénatomos heteroariiesoport jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-13 szénatomot, előnyösen

4-9 szénatomot tartalmazó aromás csoport, amely legalább egy fc·'·'»'* φ ·

-ν > * ·'*» WA-.

heteroatomot tartalmaz az Ν, Ο és/vagy S atomok közök Ilyenek például a kővetkezők: imidazoiii-, tienil~, benztienU-·,. kinolinii-, tetrahidrokinolinil-, tzoklnolil-, tetrahidroizokinolinii-, indolil-, akridinoiii-, furíl- vagy piridilcsoport. A heteroarilcsoporton lévő szubsztituens jelentése lehet az arilcsoportnái megadott valamely csoport. Előnyös heteroaril-csoport a tíeníl-, furil- és piridilcsoport.

A 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-gyűrű jelentése, amely az NR⁵R^Ő csoportban van jelen, ha R és R⁶ együttesen a nitrogénatommal egv gyűrű alkot, egy nitrogénatomot és ιό4S-sR<: “D

2-7 szénatomot tartalmazó gyűrű, amely tartalmazhat telítetlen kötéseket vagy egy vagy több heteroatomot az N, O és/vagy S atomok közül. Példaképpen említjük a következőket: azetídin-, pirrolidin-, píperldín-, piperazki-, morfolín- vagy tíomorfolin-csoport.

A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,

A 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-í-8 szénatomos aikoxiesoport jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó heterociklusos aikilcsoport, amelynek jelentése az előző és ez egv 1-8 szénatomos alkoxiesoporthoz kapcsolódik, amelynek jelentése az előzőek szerinti.

A 3-8 szénatomos eíkloalkil-1-8 szénatomos aikoxiesoport jelentése 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilesoport, amelynek jelentése a fentiek szerinti és ez egy 1-8 szénatomos alkoxiesoporthoz kapcsolódik, amelynek jelentése az előzőek szerinti.

/ φ

ί·

Α 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkoxicsoport jelentése 6-14 szénatomot tartalmazó, valamely előzőek szerinti arilcsoport, amely egy .1-8 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódik, amelynek jelentése az előzőek szerinti. A 4-13 szénatomos heteroarilalkoxi-csoport a 6-14 szénatomos arilalkoxi-csoportok analógjai, ezek még legalább egy heteroatomot tartalmaznak az Ν, O és S atomok közük

Az 1-8 szénatomos alkiíkarhonii-csoport jelentése alkilkarboníí-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-8 szénatomot tartalmaz, és ennek jelentése az előzőek szerinti.

A 6-14 szénatomos arilkarbonil-csoport jelentése arílkarbonil-esoport, amelyben az arilcsoport 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti,

Áz 1-8 szénatomos alkilkarboniloxi-csoport jelentése alkilkarboniloxi-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-8 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti,

A 6-14 szénatomos arilkarboniloxi-csoport jelentése arilkarboniloxi-csoport, amelyben az arilcsoport 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti.

Az 1-8 szénatomos alkilaminokarbonil-csoport jelentése aikílaminokarbonil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-8 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti,

A 6-14 szénatomos arilaminokarbonil-esoport jelentése arilaminokarbonil-csopori, amelyben az arilcsoport 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti.

Az 1-8 szénatomos alkiikarbonilamino-csoport jelentése alkiikarboníiamino-esoport, amelyben az alkilcsoport 1-8 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti.

«

A 6-14 szénatomos arilkarhordlarnino-csoport jelentése arílkarbonilamíno-csoport, amelyben az árucsoport 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti,

A 2-7 szénatomos heterociklusos alkiloxi-csoport jelentése heterociklusos aikilcsoport, amely 3-8 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti, és ez egy oxigénatomhoz kapcsolódik.

A 3-8 szénatomos cíkloalkiloxi-csoport jelentése cikloalkil-csoport, amely 3-8 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti és ez egv oxigénatomhoz kapcsolódik,

A 6-14 szénatomos aríloxi-csoport jelentése ariiosoport, amely 6-14 szénatomot tartalmaz és jelentése az előzőek szerinti és ez egv oxigénatomhoz kapcsolódik, A 4-13 szénatomos heteroariloxi-csoportok a 6-14 szénatomos aril oxi-csoportok analógjai és ezek még legalább egy heteroatomot tartalmaznak az N, O és S atomok közül,

Kimutattuk, hogy a találmány szerinti (í) általános képletű vegyületek képesek LH receptorhoz kötődni és agonista LH akti vitásnak.

A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletnek megfelelő biciklusos heteroaromás vegyőleteket vagy azok sóit tartalmazA találmány kiterjed azokra a gyógyszerkészítményekre is, amelyek a következő vegyüieteket tartalmazzák: étil-5~ami.no-4-fenil-2-etoxíkarbonÍlmetilíio-tieno(2,3-d]pirímidin-ó-fcarboxilát, metil~5-&minö~4~fenii~2~metíltiO“tieno[2,3-d]~ pirimidin-ő-karboxílát vagy eriÍ-5-amino-4-fenil-2-metiltioφφ» φφφ φ β φ φ * * # *

Z,3“d]pirimiöín-ő-karboxilát, így a találmány szerinti vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képietű bicikiusos heteroaromás vegyületek alkalmazása fogamzás szabályozására szolgáló gyógyszerek előállítására. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen LH receptor aktiválásra alkalmazzuk.

A találmány szerinti bicikiusos heteroaromás vegyüleíek tartalmazhatnak egy vagy több, királis szénatomot, ily módon a találmány oltalmi körébe tartoznak a kiráíisan tiszta vegyületek vagy a díasztereomerek és/vagy enantiomerek keverékei is, A kiráíisan tiszta vegyületek előállítására szolgáló módszerek, a szakterületen ismertek, ilyenek a kristályosítás vagy kromatográfia.

Terápiás célra az (I) általános képietű vegyületek olyan sói alkalmasak, amelyekben az ellenion. gyógyszerészetíleg elfogadható·. Azonban, az (I) általános képietű bázis vegyületek savaddíciós sói is alkalmazhatók, például gyógy szerészetile σ

elfogadható vegyületek előállítására vagy tisztítására. Minden só, függetlenül attól, hogy gyógyszerészetíleg elfogadható vagy nem, a találmány oltalmi körébe tartozik,

A savaddíciós sók közé tartoznak az ásványi savakkal vagy szerves savakkal alkotott sók, ilyen ásványi savak például a .sósav, foszforsav, kénsav, előnyösen sósav, valamint a szerves savak közül a citromsav, borkősav, ecetsav, tejsav, maleinsav, malonsav, fumársav, glíkolsav, borostyánkősav, stb.

Áz (!) általános képíetü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ezeket a továbbiakban hatóanyagként is említjük, adagolhatjuk intramuszkuláris, szubkután, intravénás

IS « *0 * 0 * vagy iníraperitoneális injekciók formájában, továbbá orálisan és infranazálisan. A vegyül eteket előnyösen, orálisan adagoljuk. A pontos dózis és az adagolás módja függ a hatóanyagtól vagy a gyógyszerkészítmény összetételétől, továbbá a kívánt terápiás hatástól (meddőség kezelése; fogamzásgátlás) és függ az vegyülettőL az adagolás módozatától, a beteg korától, stb.

Általában a parenterális adagolásnál alacsonyabb dózisokat alkalmazunk mint más módszernél, amelyeknél a hatás j< függ az adszorpciótól. Azonban, humán betegeknél a us tatában 0,0001-25 mg/testtőmeg kg. A kívánt dózist adagol hatjuk egv adagban vagy több kisebb adagra elosztva n intervallumokban vagy női betegek esetében a kívánt megfelelő napi elosztásban adagoljuk a menstruációs cik A dózisok értéke, valamint az adagolás módozata különbözhet

In vivő vagy ex vivő alkalmazásnál, igy például IVF alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket az inkubációs közegben alkalmazzuk kb. 0,01-5 ug/'ml koncentrációban,

A találmány vonatkozik az (I) általános képletű biciklusos heteroaromás vegyületeket. tartalmazó svógy szerkészítmények.re is, amely gyógyszerkészítmények magukban foglaljuk a következő vegyül eteket tartalmazó készítményeket is: etíl-5~ amino~4~fenil-2-etoxikarbonilmetíltíö-tienö[2₅3-dlpirimidin-ő“ karboxilát, metil·5-anπno-4-foníl~2-metiltioÁieno[2,3-d]ipírimidm-ő~karhoxiiát vagy eíil~S~amino~4-íenil-2~metiltiotí en o [ 2,3 - d] ρ í ri mi d in -6-k ar boxi I át, ő -aceti 1 - 5 -am i no- 4- fen ί I- 2 (2-oxopropiitio)-tÍeno[2,3-d]plrímidim 5-aniino-ö~benzoi.l~4fenil-2-fenilkarboniImeíiltío~tieno[2,3-d3pirímidÍn vagy 5~

16β *

4X8« <C amino-6-(4-klórbenzoil)-4~l'enÍl-2~((4-klőrfenil)karboníl.metiltio]“tíeno{2,3-d].pirimidín, a készítményekben a hatóanyagot gyógyszerészeti lég elfogadható adalékokkal és adott esetben más terápiás szerrel elkeverve alkalmazzuk. Az adalékanyagok elfogadhatók kell, hogy legyenek, olyan értelemben, hogy kompatibilisek kell, hogy legyenek a többi összetevővel és nem lehetnek károsak a betegre nézve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek őrármaíts.

es nyelv alatti), vagínális vagy parenterális (.szubkután., intraxnuszkuláris, intravénás és inlradermáhs) adagolásiak. A készítményeket bármilyen, a gyógyszerészet területén ismert módszerrel előállíthatjuk, például a következő szakirodalomban leírtak szerint: Gennaro és munkatársai, Remingtonks Pharmaceutical Sciences (18. kiadás, Mack Pühlishlng company, 1990, lásd különösen: 8. fejezet, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)·.

Ezeknél az eljárásoknál úgy járunk el, hogy a hatóanyagot bármelyik adalékanyaggal elkeverjük. Az adalékanyagokat nevezhetjük összetevőknek Is, amilyeneket a szakterületen általánosságban ismernek, (lásd a fenti hivatkozást), ilyenek a töltőanyagok, kötőanyagok, hígítók, dezintegránsok, kenőanyagok, színezőanyagok, ízanyagok és nedvesítőszerek.

Az orális adagolásra alkalmas avöavszerkészlimények lebeinek különálló dózis egységek. így pirulák, tabletták vagy kapszulák, lehetnek továbbá porok vagy granulátumok vagy oldatok vagy szuszpenzíók, Á hatóanyagot formulázhatjuk »4y» X* χ « * * ♦ χ φ χ «« ♦ *'* <t 9 X * 4 ♦ Φ ♦ Χ« Φ*Φ *!» bolus vagy paszta készítmény formájában is. A készítmények lehetnek továbbá kúpok vagy kenőcsök rektálís adagoláshoz.

A parenteráiis adagolási! készítmények közé tartoznak a vizes és nem-vizes, steril injekció készítmények. Ezek a készítmények: lehetnek egy vagy több dózisúak, ez utóbbiak például fiolák, vagy ampullák, lehetnek fagyasztva szárított, liofilízáit készítmények, amelyeknél steril, folyékony hordozóanyag, például víz adagolása szükséges a felhasználás előtt.

A nazális adagolása inhalácios készítmények lehetnek finom porok vagy permetek, amelyeket egy meghatározott dózist kialakító nyomás alatti aeroszoíos tartályban, permetezőben vagy beszippantó készülékbe foglalunk.

A találmány szerinti bieiklusos heteroaromás származékokat adagolhatjuk implantálhatő· gyógyszerészeti eszközök formájában is, ezek egy hatóanyag magot és ezt körülvevő felszabadulási sebességet szabályozó membránt tartalmaznak, Áz ilyen impiantátumokai szubkután vagy lokálisan alkalmazzuk és ezekből a hatóanyag egv közel konstans sebességgel szabadúl fel relatíve hosszú Időtartamon át, így például hetektől évekig terjedő időtartamon át. Az ilyen implantátumok előállítási eljárása ismert, ilyeneket ismertetnek például az EP 303 306 számú szabadalmi leírásban.

A fentiek alapján a találmány szerinti vegyüietek hasonló klinikai célra alkalmazhatók mint a natív LH, azzal az előnnyel, hogy megváltozott stabilitású tulajdonságnak és kü~ ön bő zők éppé n adagolhatok.

Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében B~NH (ezeket az (í-a) képlettel jelöljük) általánosságban

XXX» φ« X * XX

XX »»« Φ* ismert kondenzációval állítjuk elő, egy sav és egy (IV) általános képletű amin akcióvázlat).

etu enzáeiójával (A reEzt a reakciót általában szobahőmérsékleten,, alkalmas oldószerben, például egy aprotikus oldószerben, például. N,N-dimetilformamídban vagy di klórmetánban végezzük egy kapcsolószer, így például O~(benMriazol-l-iÍ)-N,N,N^N~tetrametíluromum-tetrafiuorborát (TBTU) vagy brőmtripirrolidinosszfonium-hexatluorfoszfát (PyBrOP) és egy tercier bázis,

N.N-díizopropiletílamín alkalmazásával.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek kép(ezeket I-b) képlettel írjuk le) úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiekben az (I~a) képletű vegyüietek előállításánál említett (Hl) általános képletnek megfelelő savat és (V) általános képlető alkoholt reagáltatunk (B reakcióvázlat).

Az olyan (I) képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése vegyértékkötés (í-c) általános képletű vegyüietek, úgy állítjuk elő, hogy (VI) általános képletű p í rí di i-kiorid vegyületet (a képletben W“CN vagy C(O)(OEt)) egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk alkalmas oldószerben, például etanol bán, metanolban vagy tetrahidroí uránban emelt hőmérsékleten (5Ö°C) egy bázis, például nátrium-etoxid, nátrium-metoxid, kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid jelenlétében (C reakció vázlat).

Az (ϊ-c) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X~S (ezeket (l-d) képlettel írjuk le) előállíthatjuk (Vili) általános képletű tioauhdokhói - a képletben W jelentése a fenti - és (IX) általános képletű vegyületekhői - Y”halogénatem, így «»»» #*** **

φ φ« φφ« ·» például bróm vagy klór - a fent említett eljárással (D reakcióvázlat).

Hasonló ciklizációs reakciót ismertetnek az irodalomban például a következő publikációkban: Y. A. Sharanin, A.M, Shestopalov és V.K. Promonenkov, J. Org, Chem. USSR (angol ford.), 20:1828 1984: Z.H. Khalil és A, A. Geies, Phosf. Suli Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991.

A (III) általános képíetű intermedier savak előállítása a szakirodalomban ismert, ezt (X) általános képíetű etil-észterek bázissal végzett elszappanos kásával végezzük. Az elszappanosírásához alkalmazott bázis lehet például Iitium-hidroxid, kálium-hídroxid vagy nátríum-hldroxid vizes dioxán keverékében emelt hőmérsékleten (80°C és a vísszafolyatás hőmérséklete közötti érték). Ezt a reakciót az B reakciövázlaton mutatjuk be.

A (X) általános képletö vegyületet a (VI) általános képletö piridíl-klorid H'XCH₂C(O)OEt képletnek megfelelő vegyülettel végzett ciklizációjával állítjuk elő, mint azt az (I-c) vegyületek előállításánál említettük. Bizonyos esetekben egy intermedier nem cíklízált - vegyületet izolálhatunk, amelyet egy bázissal való kezeléssel ciklízálunk. Az olyan (X) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X~S előállíthatjuk az (I-d) vegyületek előállításánál leírt eljárással is, (Vili) általános képletü vegyületek és (IX) általános képletü VCH~_;C(O)ÖEt vegyidet eíklizálásávah ahol V jelentése a fenti.

Hasonló zációs reakciókat ismertetnek az irodalomban is. így például tíeno ciklizációs reakciókat írnak le a következő publikációkban: A.A. Santllli, D.H. Kim és S.V. Wanser, 3. Heterocyck Chem, 8:445, 1971; S. Kobra, Y. Tominaga és A.

X Φ Φ Κ Φ » * * ♦ * * * ♦ * φ « * « X 44 Φ * X * 44 * * 4 9 4 4 « * 7«* X*

Hosorní, X HeteroeycL Chem.. 25:959, 1988; Η. Vieweg, IX Krasselt, N. Bohra, L Prantz és G. Wagner, Pharmazie 45:731, 19,90; IL Vievveg. és CL Wagner, Pharraazie 46:51, 1991; G. Wagner, IL Víeweg ésS. Leitner, Pharmazie 48:588, 1993; és pirrolo cikíizációs reakciókat a következő publikációkban: D.H.. Kim és A. A, i Santilli, X Heterocycl, Chem. 6:819, 1969.

Olyan (VI) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében W jelentése a fenti, előállíthatunk például a következő irodalmi helyen ismertetett módom A.A. Santilli, D.H. Kim és

8.V, Wanser, X HeteroeycL Chem. 8:445, 1971. Egy tipikus esetben egy (XI) általános képletü amidot kezelünk POCh-mai emelt hőmérsékleten (80°C és a vísszafolyatás közötti hőmérséklet), Egy megfelelő oldószer például dioxán és/vagy PC1₅ vagy N,N-dImetílani.lin. adagolásával rövsdebb reakcióidőt és jobb kihozatali érhetünk el a (VI) általános képletű kiorid vegyületekre.

Egy másik módszernél a (XI) általános képletu vegyületeket kezeljük emelt hőmérsékleten (előnyösen visszafolyatáson) SOCU-vel, így nyerjük a (Ví) képletü vegyüieteket, ezt ismertetik a kővetkező irodalmi helyen: D.H. Kim és A. A. Santilli, J HeteroeycL Chem. 6:819, 1969.

íz olyan (Vili) általános képletű vegyüieteket, amelyek ében W jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy (XI) képletű vegyüieteket egy kénezöszerrel, például P2S5 vegyülettei vagy Lawesson-felé reagenssel kezelünk alkalmas oldószerben emelt hőmérsékleten (előnyösen visszafolyatáson), ezt ismertetik a következő irodalmi helyen: Z.H, Khalil, Phosf, Suli. Sitié, Relat. Elem. 60: 223 φ φφ«« φφ φφ«

Λ (Vili) általános képletö vegyületeket, amelyek ki ben ¥~GH és A jelentése vegyértékkötés ((ΥΠΙ-a) képletö ve* gyületek), előállíthatjuk (XII) általános képletö a,β-telítetlen ketonok és (XIII) általános képletű tloaeetamidok clkllzálásával (F reakcióvázlat).

Egy tipikus esetben a (XII) és (XIH) vegyületeket oldószerben, például etanolhan, metanolban vagy tetrahídrofuránbán reagáltatjuk emelt hőmérsékleten (előnyösen visszafolyatáson) egy bázis, például piperidin, trietiíamin, nátrium-metoxíd vagy nátrium-etoxid jelenlétében. Hasonló ciklizációs reakciókat ismertetnek a következő irodalmi helyeken: H. Vleweg, V. Hanfeld, S. keitner és G. Wagner, Pharmazie 44:639, 1989; H, Vleweg és G. Wagner, Pharmazie 46: 51, vegyuiereK előállíthatjuk a (XIV) általános képletű a,β-telitetlen dinitrilek és (XV) általános képletn tioacetamidok reakciójával

Eiaemeie, 'Heterocyeles 31:123, 1990). Ezt a reakciót í

ξ kJ.Λ,X

G reakcíóvázlaton mutatjuk be.

A (Xi) általános képletű vegyületeket - a képletben ¥™N ((XI-a) képletű vegyületek) több, Irodalomból ismert eljárással állíthatjuk elő, így például a H reakcióvázlat szerint, amelynél a (XI-a) általános képletö vegyületeket - a képletben R ™ő-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos beteroaril-esoport - úgy állítjuk elő, hogy (XVI) általános képletű etil-észtert - a képletben W jelentése a lenti - (XVII) általános képletű aldehiddel és egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi lehet egy izotíokarbamíd (XVÍII-a), izokarea φΧΦΦ

b), mőnoszubsztituált guanidin (XVHI-c), díszubsztituált guanídín (XVIíI-d) vagy amidin (XVni-e).

Egy kiviteli formánál a (XVI), (XVID és (XVIIÍa~e) vegyületeket megfelelő oldószerben, például etanolban, metanolban, N-X-dimetilformánodban, X-metilpirrolidínonban, tetrahidrofuránban vagy piridinben szuszpendáíjuk egy bázis, így például kálium-karbonát, nátrinm-acetát, nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid jelenlétében, A reakciót emelt .hőmérsékleten végezzük (70°C és a visszafolyatás hőmérséklete között). A szűrés után a maradékot vízben felvesszük, megsavanyítjuk (pH 2), ezután a (XI-a) képletnek megfelelő termék kicsapódik (S. K.amhe, K. Saíto és H. Kishi, Syntesis 287 (1979); A.M. Ahd-Elfattah, S.M. Hussain és Á.M. El-R.eedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983); S.M. Hussaín, A .A.. El-Barbary és 8.A. Mansour, j, Heterocycl. Chem, 22, 169 (1985). Ha a képletben W“C(O)ÖEt, aromatizáciő következők be egy oxidálószer, így vagy oxigén adagolásával. Hasonló eiklixációt végezhetünk egy szilárd hordozón, így például Merrifieid gyantán, megfelelő kapcsoló alkalmazásával, ezt az eljárását ismertetik a következő irodalmi helyen: A.E, Mrzinzik és E.R.

1998); T. Masquelin, D.

Sprenger, R. Baer, F. Gerber és Y. Mereadal, Helv. Chim. Acta 81,646 (1998).

Az olyan (Xí-a) általános képietű vegyületeket, amelyek képletében R* jelentése 6-14 szénatomos arii- vagy 4-13 szénatomos heterö&rü-esoporttói eltérő, előállíthatjuk a (Vl-a) képletu vegyületben a Cl szubsztitúciójával vagy a (ΧΙ-b) képietű vegyületből a 4-SMe csoport szubsztitúciójával.

Felder, J. Org. Chem. 63, 723 (

7.4 χ«Φ-κ «**«

X Φ * »*β ♦ φ *« φ * <

♦ «φ φφφ

Hasonló szubsztitűciós reakciókat ismertetnek a következő irodalmi helyeken: S. Kobra, Y. Tominaga és A, Hosomi, J< HeteroeycL Chem. 25:959, 1988; A.A. SantiOi, D.H. Kim és S.V. Wanser, J. Heterocycl. Chem. 8:445, 197.1; J, Clark, M.S. Shannet, D. Korakas és G. Varvounis, I. Heterocycl, Chem. 30:1065, 1993; S, Tumkevícius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703, 1995.

A (XI) általános képletö piti dinek, amelyek képletében Y“CH, A”S' és W~CN ((XX) általános képletö vegyületek) előállíthatok a (XIV) általános képletö a, β-telítetlen dinitriíek s-zén-diszuffiddal és R²~X általános képletü alkil-jodiddal végzett egymás utáni alkííezésével, így nyerjük a (XIX) általános képletö vegyületeket (P, MilarL Tetrabedron 54: 15643-15656, 1998), majd ezt a vegyületet savas körülmények között eíküzálva nyerjük a (XX) általános képletö píridineket (k< Peseke, Z. Chem. .29: 442-443 (1989) (I reakcióvázlat).

A gooadotropmok receptor kötési aktivitásának., valamint az in vitro és in vívó biológiai aktivitás meghatározására szolgáló eljárások a szakterületen ismerteit. Általánosságban az expresszált receptort a vizsgálni kívánt vegyülettel érmtkeztetik, majd mérik a kötési vagy a funkcionális válasz stímulálását vagy gátlását,

A. funkcionális válasz méréséhez LH receptor gént, előnyösen humán receptor gént kódoló- izolált DNS-t expresszáinak alkalmas gazdasejtben. Ilyen sejt lehet a kínai hörcsög petesejt, de más sejt is alkalmas. Előnyösen a sejtek emlős eredetűek (Jia és mtársaí Mol.Endocrtn., 5:759-776,

X «Φ* Φ**

Φ φφ

φ * «

Φ φ φ' φ9ί

A rekombináns LH expresszáló sejtvonalak előállítása a szakterületen ismert (Sambrook és mtársai, Molecular Cioning; a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, legújabb kiadás). A receptor expresszilását a kívánt proteint kódoló DNS expresszálásával végzik. A hely specifikus mutagenézis, a további szekvenciák iigálása, PCR és az alkalmas expresszáló rendszerek megalkotása szintén ismert a szakterületen. A kívánt proteint kódoló DNS részeit vagy a teljes D’NS-t szintetikus úton is elő lehet állítani standard, szilárd fázisú eljárással,, előnyösen úgy, hogy a resztrikciös helyeket tartalmazzon a ligálás megkönnyítésére. A befoglalt kódoló szekvencia transzkripciójához és transzlációjához alkalmas szabályozó elemek is beépíthetők a DNS kódoló szekvenciákhoz. Mint az. jól ismert, már hozzáférhetők olyan expresszáló rendszerek, amelyek a gazda szervezetek széles skálájával kompatibilisek, ilyenek gazdaszervezetek közé tartoznak a prokaríota gazdák, így bakrétimnok és eukarióta gazdák, így élesztő, növényi sejtek, rovar eredetű sejtek, emlős sejtek, madár eredetű sejtek, stb.

A receptort expresszáló sejteket ezután a vizsgálandó vegyülettel érintkeztetjük, majd megfigyeljük a kötést vagy a funkcionális válasz stímulálását vagy gátlását.

A vegyületek kötésének mérésére az expresszált receptort zoláít sejtmembránok is alkalmazhatók.

A kötés mérésére radioaktív vagy fluoreszcens jelzésű veiteket alkalmazhatunk, Referenciaként humán rekombináns

LH alkalmazható, más módszernél kompetitív kötési vizsgálatot is vet tv..

* φφψ.φ «φφφ φ*

-φ φ φ ♦

Egy másik módszer az LH receptor agom'sta vegyületek vizsgálatára a receptor-közvetített cAMP akkumuláció stimulátásának meghatározása. Ilyen módszereknél a receptort expressxáljuk a gazdasejt sejtfelületén, majd a sejtet a vizsgálandó vegyüíettel kezeljük. Ezután mérjük a cAMF mennyiségét. A cAMP mennyisége csökken vagy növekszik, attól függően, hogy a vizsgálandó vegyület a receptor kötésre inhibícíős vagy stimuláló hatást fejt ki.

A közvetlen mérésen túlmenően, ilyen a cAMP szint meghatározása a hatásnak kitett sejtekben, sejtvonalak is alkal mázhatok, amelyeket azon túlmenően, hogy a receptort kódoló DNS-sel transzfektáltimk, egv riporter gént kódoló második DNS-sel is transzíektálunk, amely gén expressziója érzékeny a cAMP szintre. Áz ilyen riporter gének lehetnek cAMP indukálhatok vagy kialakíthatók oly módon, hogy új cÁMP-reszponziv elemekhez kapcsolódjanak. Általánosságban a riporter gén expresszióját bármilyen válasz elemmel szabályozhatjuk, amely a cAMP szint változására reagál, Alkalmas riporter gének közé tartoznak például a következők: LacZ, alkalikns foszfatázok, szentjánosbogár lueiferáz (firefly luciferase) és zöld fiuoreszcensz protein. Áz. ilyen tranzaktiváclős vizsgálatok elve a szakterületen jól ismert, például a következő irodalmi .helyről: Stratowa, Ch< Himmler, A. és Czenülofsky, A.P. (1995) Curr. Opin.Bioteehnol .6:574.

Ahhoz, hogy egy vegyületet aktívnak tekintsünk IÖ’³ M koncentráció a maximális aktivitás főbb mint 20%-ának megfelelő· hatást kell hogy eredményezzen, ha LH-t alkalmazunk referenciaként. Egy másik kritérium lehet, hogy az EC5.0 érték

26«φφφ # Φ * * ♦ ·«

Φ** *

β *Φ

kisebb, mint ΚΓ Μ, előnyösen kisebb, mint ΙΟ'⁷ Μ kell, hogy les ven.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a kívánatos EC50 érték függ magától a vizsgált vegyülettők így például egy vegyüiet, amelynek EC$₀ értéke kisebb, mint lö⁵ M, általános ságban alkalmas gyógyszerként. Előnyősén ez az érté mint 10⁷ M. Azonban, egy nagyobb EC50 értékű, de egy receptorra szelektív vegyüiet akár még jobb kiválasztott vegyüiet lehet.

Az EH receptor agonista vegyületek vizsgálatát végezhetjük továbbá még az egér Levőig sejt bioteszttel (Van Damme, M., Robersen, D. és Diezfalusy, E. (1974); Acts Endoerinoh 77: 655-671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. és Schuurs, A. (1987); Neuroendocrinology of reproduction, R. Rolland és mtársai, szerk., Elsevier Science Fubüshers B.V., 49-58). Ennél a vizsgálatnál az LH. receptor közvetített tesztoszteron termelés síimulálását hím egerekből izolált Leydig sejteken mérik.

Az .LH receptor agonista hatású vegyületek peteérés indukálásra kifejtett, in vivő aktivitását nem érett egereken vizsgálhatjuk. Ennél a vizsgálatnál a nem érett nőstény egereket vizeletből származó FSH-val itatjuk,, majd 48 óra elteltével LH agonista vegyülettel kezeljük. Áz állatokat az LH agonistával való kezelés után leöljük, majd meghatározzuk mikroszkopikusan a peték számát a petevezetékben.

A találmány szerinti vegyüieteket klinikailas alkalmazzuk « v*··*· ott, ahol jelenleg LH-t vagy hCG-t alkalmaznak. Ez magába foglalja az LH helyettesítést olyan női vagy férfi egyebeknél, amelyeknél hypogonadális hypogonadia kimutatható, továbbá a •77 ti fc * Φ χ φ Μ cikluson belüli adagolási peteérés indukálására (peteérés indukció, 01) vagy a corpus luíeum szabályozott hiperstimulálást (COH) vagy stimuláíást.

A következő példákkal a találmány szerinti megoldást mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül,

5-Ámino-4-(3“meíoxifeuíl)-'2~metiltio-tieno[.23’‘d]“ pirimidin-6~etiLkarboxiIát (a) 5-CiasiO-4-(3-metoxifeaíI)-2“metilfio-ó-oxopirimi<lin

139 mg S~meti.li2otiokarbam.id-s.zulfát, 243 μ] 3-metoxlbenzaldehid, 112 μί etii-eianoacetát és 145 mg kálium-karbonát keverékét 2 ml vízmentes etanolban 5 órán át keverjük, majd lehűtjük Ö°C-ra jégfürdövel, szűrjük es a visszamaradó anyagot vízben addig melegítjük, amíg tiszta oldatot nyerünk, Áz oldatot ezután pH~2 értékig 2 n HCI-el megsavanyítjuk, lehűtjük, jégfördő vei Ö°C-ra, a kapott kristályos anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk,

Kíhozatal: 186 mg.

MS-ESI: [M-Hf - 274,2

TLC: Rf - 0,50, szilikagél, diklórmetán/metanol - 9/1 tőmeg% fo) 6-KIór-S-dano-4-(3-metoxífenil)-2-metiltiopirímldío

0,75 ml POCL-m&t adagolunk keverés közben 305 mg 5~ciano-4~(3~metoxifeníl)~2~metiItio-6~GXöpiríniidinhez, amelyet 1 ml vízmentes dioxánban oldottunk. A keveréket 3 órán át

O-on melegítjük, majd jégfürdővel Ö°C-ra lehűtjük és lassan tört leget adagolunk hozzá. Az exoterm reakció véebi * 9 « ·*«ι ♦ χ, X χ'4 * « * <>·$ ** után 3 ml vizet adagolunk, a kapott szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk.

Kihozatak 244 mg,

MS-ESI: ÍMtH] - 292,2

TLC: Rf ” 0,86, szilikagél, diklőrmetán (e) 5-AmÍíiO“4“(3-metoxifenil)~2-metlltio~tienol2,3-b]pirimidin-ő-etO-karboXilát

957 μΐ 1,4 n náírium-etoxidot adagolunk keverés közben 92 pl etil-2-merkaptoacetátboz és 244 mg ó-kiőr-5-eiano~4~(3' -metoxÍfeml)-2-metirtiopirimÍdínhez_í amelyeket 4 ml vízmentes etanolban oldottunk. Az anyagot 3 órán át 5ö°C~on keverjük, majd lehűtjük ö°C-ra jégfürdővel, 5 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk.

Kihozatal: 260 mg.

MS-ESI: [M4Hf = 376,2

TLC: Rf ~ 0,44, szilikagél, diklőrmetán

2. példa

5-Amino-2“etíltío-4-feniI-tieuoP,3~d]pirímidia-6“etiI-karboxilát

Az 1. példa szerint járunk el és 185 mg S-etilizotiokarbamid HBr-t, 203 pl benzaldehidet és 117 pl etil-eianoaeetátot ciklrzálunk, a kapott terméket POCls-mal kezeljük, majd etíl-2-merkapto~aeetáttal reagáltatjuk,

Kihozatal; 49 mg,

MS-ESI: [Μ-ΗΤΓ - 360,2

TLC: Rf ~ 0,46, szilikagél, diklőrmetán

3. példa ····«

Φ * 4

Φ * ' * » 4* Λ ν > 4 *4 4 «ΦΑ .»·: χ << 9 « .νΧ **

5~ÁmÍ530-2-5i-peotiltío-4-feníl-tieoo[23“d]pÍTÍ03ldio-6~

-eül-korboxilát

Áz 1. példában leírtak szerint 146 mg S-n-pentilízotiokarbamidot, 203 ul henzaldehidei és 112 ,μΙ etil-cianoaoetátot ciklizáíuuk, a termékei POCb-mal kezeljük, majd etil~2~ -merkaptoaeetáttal reagálfatjuk,

Kihozatal: 45 mg.

MS-ESI: [MW - 402,4

TLC: Rf- 0,57, szilikagél, diklóretán

4. példa

5“Aí3iioo~2~o~peotíltlo-4-(3-tÍ€öO)-íÍeoo[2,3“d]“ piríoiidlo-ő-eíil-karboxiiát

Az 1. példában leírtak szerint 146 mg S-n-pentilízotiokarbamídot, 183 μΐ tiofén-3-karboxaldehidet és 112 ul etil-cianoaeetátot ciklizálunk, a terméket FOCl^-mal kezeljük, majd etiI-2-.merkaptoacetáttal reagáitatjok.

Kihozatal: 4 mg.

MS-ESI: [M+Hf-408,2

TLC: Rf - 0,65, szilikagél, diklórmetán

5. példa

5-AmÍ5io-4~(3~fi5r5l)-2-íi-peotiltio-tieooí23dlpirío35dlo ő-etll-karböxilát

Az 1. példában leírtak szerint 146 mg S-H-pentilizotíokarbantidot, 129 μΐ 3-furaldehidet és 112 μΐ etil-cíanoacetátot clklizákmk, a terméket POCG-mal kezeljük, majd etíl~2~ -merkaptoacetálta 1 re aga Itatj uk.

Kihozatal: 18mg,

MS-ESL [M+Hf - 392,2

Φ *9·

X

-φ

TLC: Rf = 0,60, szílikagél, díklórmetán

5-AmÍBo-2-benzötio-4-fenö-tÍeno [2,3~dJ pirim ldÍB-6-etíl fcarboxilát

Az 1, példában leírtak szerint 203 mg S-benzilizotiokarbamidot, 203 μΐ benzaídehidet és 112 μΐ etil-eianoaeetátot clklizálunk, a terméket POCI3-mai kezeljük, majd etíl~2~ -merkaptoacetáttal reagáltatok.

Kihozatal: 114mg

MS-ESÍ; {M+Hf - 42.2,0

TLC: Rf ~ 0,70, szílikagél, díklórmetán

7. példa

S-x4mÍBO-2-benz0tío-4-(3-tienil)-tieno(2_?3~cl]pírímidín-6-etil-karboxil át

Az L példában leírtak szerint 203 mg S-benzilíxotiokarbamidoL 183 μΐ tiofén-3-karboxaldehidet és 112 μί etil-cianoaeetátot etklizálunk, a terméket POCh-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoacetáttaI reagáltalak.

Ki hozatal: 34 mg

MS-ESI: [M-t-ΗΓ - 428,3

TLC: 0.65. sziiikagél, díklórmetán

8. példa

S-AmÍBO~2-benziltio-4-(^,3~fBrvB-tienoP_?3-dlpirlmidin-6~etil~karböxilát

Az 1. példában leírtak szerint 203 mg 5-benzíUzotio~ karbamídot, 129 μΐ 3-foruidehidet és 112 ul etil-eianoaeetátot ciküzálunk, a terméket POCl^-mal kezeljük, majd etil-2- me rkaptoacet átta l re agál t at j uk.

-31 Φ* φ

ΧΦΦ

Kihozatal: .38 mg

MS-ESL [M+H]A ~ 412,2

TLC: R_f ~ 0,60, szílíkagél, diklórmetán

9« példa

5-Ámino~2~benzötio-4“(3“metoxífeail)»tÍ€íío[23“d]~ pi rimidi η-6-et il-karboxiíáí

Az 1. példában leírtak szerint S-benzilizotiokarbamídot (203 mg), 243 μΐ 3-metoxibenzaldehidet és 112 μΐ etil-cianoaeetátot eiklizálunk, a terméket POCb-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Ki hozatal: 3.1 mg

MS-ESI: [M+Hf - 452,2

TLC: Rf= 0,52, szílíkagél, diklórmeíán lö, példa

5-AmiaO“2~(4“klóbetsziltio)-4-fföjtíl-íien«[253“dj“ pi rí m id i n-b-etil -kar bexilát

Az 1, példában leírtak szerint 237 mg S-p-klórbenziíizotio karhamid.HCLt, 203 μΐ benzaldehidet és 1 17 μί etlLcíanoaeetá tót eíklizálnnk, a terméket POCh-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Ki hozatal: 34 mg

MS-ESI: [M+Hf - 456,2

TLC: Kp ~ 0,74, szílikagék diklórmetán

11, példa

5-Ami«O“2-etoxikarböaiImefiltiO’-4-(3-metöxífeaiI)-tieno[2,3'djpirímidín-6~etil~karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 139 mg S-metiíizotiokarbamíd-szuliatot, 243 μΐ 3-metoxíbenzaldehidet és 112 μΐ *♦ * etil-cianoacetátot cíklizálunk, a terméket POCb-mai kezeljük, majd éti 1 -2-merkaptoacetáttai reagáltatjuk.

Kihozatal: 37 mg,

MS-ESI: [M+HJ - 448,2

TLC: Rf = 0,12, szilikagél, diklórmetán

12« példa

5“Amiuo-*2-metdíio-4~(3-tieaIl)-tíenö[2,3~d)plrimidin~6

-etii-karboxiiát

Az 1, példában leírtak szerint 695 mg S-metilizotiokarbamid-szuHatot, 910 mg tíofén-3-karboxaldehidet és 580 μί etíl-cíaiioacetátot cikíizátunk, a terméket PÖOj-mai kezeljük, majd étii~2~merkaptoa.cetáííai reagáltatjuk.

Kihozatal·: 176 mg

MS-ESI: [M+Hf- 352,2

TLC: R_f· = 0,52, szilikagél, diklórmetán

13. példa

5“AmiíiO“4~(3»farÍI)~2-metíltío-tieno[2,3-d jpirimidía-é-etil-karhoxilát

Az I. példában leírtak szerint 139 mg S-metíiizotíokarhamid-szulfátot, 129 μί 3-fural derűdet és 1 12 μΐ etil-cianoacélától eiklizálunk, a terméket PÖCL-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptöacetátta.I reagáltatjuk.

Ki hozatal: 32 mg

MS-ESI: (M+Hf - 336,2

TLC: Rf - 0,38, szilikagél, diklórmetán

34. példa

5“Amiuo-4-(^?2~feluofcuiI-2~metiItio»tbaoj2,3“d|~ pirlmidhi-d-etíl-karboxílát ~ 33 ~ ♦ Φ ♦ φ 9 Λ > V ♦ _Λ *

9 9« ♦ ♦ > 9»φ «φφ ♦ **« « > φ χ

Az 1. példában leírtak szerint 139 mg S-metilizotiokarbamid-szulfátot, 211 μ| 2-feluobenzaIdefeiáet és 112 pl etil-eianoaeetátöt eiklízálunk, a terméket PÖCly-mal kezelj ök, majd etil-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk.

Kíhozatal: 91 mg

MS-ESI: [M+Hf - 364,0

TLC: Rf ~ 0,31, szíiikagél, dikiórmetán

15- példa

5~Ámino~4-(3~brómfenil)~2-metiItÍ0-tienö[2_$3~d|pl rhíridhr-ó-eril-ka r boxilát

Áz 1, példában leírtak szerint 139 mg S-meíilrzotiokarbamid-szulfátot, 233 pl 3-brómbenzaldehídet és .112 pl etil-eíanoaeetátot eiklízálunk, a terméket POClj-mal kezeljük, majd éti 1-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk.

Ki hozatal: 170mg

MS-ESI: [M-t-Hf - 426,2

TLC: Rf ~ 0,70, szíiikagél, dikiórmetán ló- példa

5-Ámíao-2-metiltio-4-(4-plridII)”fienö(23~d|pirlmidÍ8-ó-etil-karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 139 mg S-metílizotíokarbamid-szulfatot, 191 pl 4-pírídinkarboxaldehidet és 112 μΐ etil -eíanoaeetátot clklizálunk, a terméket POCb-mal kezeljük, majd etíl-2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Kihozatal: 29 mg

MS-ESI: [M+Hf - 347,2.

TLC; R< ~ 0,54, szíiikagél, dikiórmetán

17. példa ♦ ΦΧ Φ * * » # Φ X »ΦΦ ΦΦ«

Φ « Φ Φ Φ X φ φ χ Χφ φφ» φφ

5“Amino-2-metiltiO“4~(2-pirÍdÍlHieno[2,3-d]pÍrímidin~

-ó-etií-fearboxilát

Az L példában leírtak szerint 139 mg S-meiilizotiokarbamid-szuhatot, 190 μί 2-piridinkarboxaldehidet és 112 μΐ etil -eianoaeetátot ciklízálunk, a terméket PÖCl₃~maI kezeljük, majd etll~2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk.

Kihozatal: 73 mg

M8-ESI: fM+Hp ™ 347,2

TLC: Rf ~ 0,50; szilikagél, diklőrmetán.

1.8. példa

5-AmÍBo-2-metiltio-4~(2“'tieniI)-tieoo[2_?3-dlpírimidin~6>

-etil-karfeosilát

Áz 1, példában, leírtak szerint 139 mg S-metilizotiokarbamid-szulfátot, 189 gl tíofén-2~karböxaidehidet és 112 μ.1 etil -eianoaeeiátöt ciklízálunk, a terméket POCíj-mal kezeljük, m aj d éti 1 -2- merkaptoacetátta 1 reagá halj uk.

Kihozatal·: 106 mg

MS-ESI: (MAH]⁺-381,2

TLC: Rf ~ 0,67, szilikagél, diklőrmetán

19. példa

5-Ámíno-2,4-dífeöil-tieno|2,3-dlpirimidia-6-etö-líarboxiíát

Az 1. példában leírtak szerint 156 mg benzamídin.HCbt, 203 μί benzaidehídet és 1.17 pl etil-cíanoacetátot ciklízálunk, a terméket POCI. r mai kezeljük, majd et'il-2~merkaptoacetátt.al reagáltatjuk.

Ki hozatal; 101 mg

MS-ESI: [Μ+ΗΓ - 376,2 >2> *

ΦΦ χ » »Α»Φ * f Α 9

X X X

Φ Φ ♦ ΦΦΦ

X Φφ X Φ < Α Φ Α

TLC: Rf ~ 0,60, szilikagél, dikiornxetán 2(1, példa

5-Ámíuo-2-fenll-(3-tíenil)-tienop₅3-d}pirimidia~6~etil“karfooxilát

Az 1. példában leírtak szerint 156 mg benzamidímHCl-t, 183 μΐ tiofén-3-karboxaldehidet és 117 μΐ 30 etil-eianoacetátot eiklizálunk, a terméket POC'U.-mal kezeljük, majd etíl-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk.

Kihozatal: 203 mg

MS-ESí: [M-ΗίΓ - 382,0

TLC: R_s· 0,65, szilikagél, dikiőnnetán

21« példa

5~Amíoo~4-(3-furil>-2-íe»il~tieöi![2,3~d]pirímidiö-6-etil~

-karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 156 mg henzamidimHCi-t 129 μΐ 3-furaldehidet és 117 μί etil-eianoacetátot eiklizálunk, a terméket POCh-mal kezeljük, majd etii~2~merkaptöaeetáttal reagáltatjuk.

KÍ hozatal: I57mg

MS-ESL [M+Hf-366,2

TLC; Rf ~ 0,55, szilikagél, díklormetán

22, példa

5“Ammo~4~(3~-metoxiféniI)-2-fenll-tieno[2_?3~dj~ pirimídin-ö-etiRkarboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 157 mg benzamídin.HCI-í, 243 μΐ 3-metoxlbenzaldehidet és 112 μΐ etíi-cíanoaeetátot eiklízálnnk, a terméket POCh-mal kezeljük, majd etil~2~ -merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

- 36 ~ ♦ *»

ΧΦ» Φ » φ φφ

Ki hozatal; 164 mg

MS-ESI: ίΜ~ΗΓ - 406,2

TLC: Rr= 0,66, .szilíkagél, diklőrmetán

23, példa

5-,4mino~2~(4-klérfenil)-.4-feoil~tienof2,3-d]pirimÍdin-6 ~etíl~ka rboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 772 mg 4-klórbenzamidlnt, 1,0 ml benzaldehidet és 1,0-7 ml etil-cianoacetáíot eiklizáíunk, a terméket POClj-mal kezeljük, majd etil~2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Kihozatal: 3ÖÖ mg

MS-ESI: [M+H]⁴ ™ 410,0

TLC: Rf - 0,77,. szilíkagél, dlklórmetán/heptán ~ 3/1 ti7tf

24, példa

5-Ámino-4-fe»íl-2-(2-tíeníl)>tienol2,3-dJpírimidiö>6-etil-ka rboxilát

Az 1. példában leírtak, szerint 162 mg 2-amidin.otiofen.HCI-1, 203 μί benzaldehidet és 117 μί etil-eiano-acetátot eiklizáíunk, a terméket FOCL-mal kezeljük, majd et.íl-2~ -merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Kihozatali 159mg

MS-ESI: (M-H-if - 382,0

TLC: Rf = 0,80, szilíkagél, diklőrmetán

25, példa

5-Ámino-2”(2~tieníl)~4-(3-tienil)“tieno[2,3-d]pirimidin-d-etil-karboxiláí

Az 1. példában leírtak szerint 162 mg 2-amidinotiofeu.HCl-t (162 mg), 183 pl tlofén-2-karboxaldehídet és 117 pl **Χ «XX etil~cianoaeetátot dklízáhmk, a terméket 'POCI₃-mal kezeljük, majd etii~2~merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Kihozatali !39mg

MS-ESI; [M-i-Hf - 388,2

TLC: Rf ~ 0,60, szilikagél, diklőrmetán

26. példa

S~Áuiiuo~4-(3“faril)“2~(2»tieuil)-tíeoof23~á]pírimidia«’6

-etO-fcarboxöát

Áz 1. példában leírtak szerint 162 mg 2-amÍdinotÍofémHCl-L 1.29 μί 3-furaidehi.det és 11’7 μί etíl-cíanoacelátöt cíklízálunk, a terméket PCOpinal kezeljük, majd etií-2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk.

Kihozatak 131 mg

MS-ESI: [M-t-Hf- 372,0

TLC: R_f= 0,90, szilikagél, diklőrmetán

27. példa pirtm idi a-6-etSI-karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 162 mg 2~amidmotiofén,HCl-t, 243 μί 3~metoxihenzaldehidet és 112 pl etil-eíanoacetátot eikhzálunk, a terméket P0Cl₃-maI kezeljük, majd etií~2~merkaptoaeetáttai reagáltatjuk.

Kihozatal: 186 mg

MS-ESI: MMT-412,2

TLC: R._f~ 0,61, szilikagél, diklőrmetán

2S. példa

S-Ámino-d-fenil^-Cd-piridín-tieno^^-ójpírimidin-etil·

-ő-karkoxdát .Az 1. példában leírtak szerint 157 mg 4~amidmopiri~ din.HCI-t, 203 pl benzaldehidet és 117 μΐ etil-eíanoacetátot dklizálunk, a terméket FOCL-mal kezeljük, majd etil-2X ΦααΦ <Íví« _ΑΚ

Φ * Φ Φ*Φ ΦΑΑ * Φ Φ φ φ Ν * φ* φΦΦ

-merkaptoacetáttal reagálta!] uk.

Kihozatal:

mg ívíS-ES £ J’ _ 7^ T •C: R_rÖ, szilikagél, diklórmetán

5~Áminö-'2-(4-pirídil)-4~(3~tienU)-tieno[23dIpHÍmiíiinAz 1. példában leírtak szerint 157 mg 4-amh diu.HCl-t, 183 μΐ tio£én-3-karboxaldehidet és .117 ul etil-cianoaeetátot eiklizálunk, a terméket P0Cl₃-mal kezeljük, >tí 1-2-merkaptOaeetáttaí reagáltatjuk.

Kihozatal· 12 mg

MS-ESI: [M+Hf = 283,0

TLC: Rf= ö,85, szilíkagél, diklermetán mo· iríl

Un)-tieuol2,3~d]

Az 1. példában leírtak szerint 157 mg 4-aniidinopíri~ din.HCl-t, 120 μί 3-foraldehideí és 117 μί etil-cíanoaeetátot iklizáltink, a terméket FÖCL-nial kezeljük, maid etiI-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk.

Kihozatal: 51 mg

MS-ESI: [M-H< = 367,0

TLC: Rf = 0,05, szilíkagél, diklőrmetán

31, példa φ Φ*Φ Φ 9*** φ»

Φ * Φ Φ * φ « ««« «Φφ

Φ «ΦΦ Φ « φ » JC

X Φ « » X » φφ

5“Amino-4-(3-metozifeoil)“2-(4“pírldin)“tieuof2,3”djpirimídin-6~etil»:kurböxílát

Az I. példában leírtak: szerint 157 mg 4-amÍdinopÍn~ din.HCI, 243 μΐ 3-metoxibenzaldehidet és 112 μΐ eíil-eianoaeetátot eiklizálunk, a terméket POClj-mal kezeljük, majd etiT2-merkaptoacetáttaI reagáltatjuk.

Kihozmal: 153 mg

M5-ESL ÍMHif - 407,2

TLC: R_f - 0,42, szilikagek diklórmetán/metanol 95/5 tf/tf

32« példa

5~Ambio-2-metilamluo-4-feuÍLtieno[2,3“djpinmidiu~6-etil-karfeoxilát

Az 1. példában leírtak szerint 110 mg l -nietílguanidin.HCl-t, 203 μΐ benzaldebidet és 117 μ| etil-cianoacetátot eiklizálunk, a terméket FOCl₃-m.al kezeljük, majd etil-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk,

Kibozatai: 48 mg

MS-ESL [M+Hf-329,2

TLC: Rf = 0,85, szllikagél, díklőrmetán/metanol 95/5 tf/tf

33. példa

5“Ámbio-2-inetiltio-4-feniI-tieno|2,3-d}pírbnidin-6~etb-karboxilát

Az 1. példában leírtak szerint 8,35 g S-metilizotiekarbamid-szulíátöí, 12,2 ml henzaldehidet és 6,70 tnl etil-eianeaeetátot eiklizálunk, a terméket: POCI^-mal kezeljük, majd etii~2~me:rkaptoaeetáttal reagáitafjuk,

Kihozatal: 7,98 g

MS-ESL [MAH3⁺- 346,2

TLC: Rí - 9,92, szilikagél, diklórmetán

34. példa

S~Ami»o-2-metiltio-4~fenil-tieno|2_>3-dÍ-pirimídíK-6~

-karbonsav

923 mg litium-hidroxidot adagolunk keverés közben 760 mg 5 -amino-2-metiItio-4-fenii-tíeno [2,3-d]pirimíáin~6~etil-karboxHáthoz (lásd 33. példa), amelyet dioxán/viz- 9/1 (t&'tf) eiegybe» oldottunk és a kapott keveréket 8Ö°C-on 24 órán át melegítjük. A keveréket ezután vízbe öntjük és etil-aeetáttal extraháijuk pH-2 értéknél A szerves fázist vízzel, majd sőoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk.

Kihozatali 766 mg

MS-BSI: [MTHf-318,0

TLC: R_f ~ 0,49, szilikagél, díklórmetán/metanol - 9/1 tf/tf

5-Ámiöo~2-metiltio~4~fetti-tienö|23-d|pirimídÍH~6-fenO-karboxíláí mg 5-aniíno-2-meíiltio-4-feníKtieno[2J~d]ptrímídm“ó” -karbonsavat feloldunk 2 ml diklórmetánban hozzáadunk 1ÖÖ μΐ N,N-diizopropiletilamint, 13 mg fenolt és 79 mg brómtripírrolídinofoszfonium-hexafíuorfoszfátot, 20 óra elteltével 2 ml vizet adagolunk a keverékhez, erőteljesen keverjük, majd PE szűrön szűrjük, A szerves fázist vákuumban betörnényítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens diklórmetán.

Kihozatal: lómg

-41 Φ*Κ* φΧ φ φ φφφ φφφ φ «· *»« φφ

TLC: R_f - 0,32, szilikagél, diklórmetán

36. példa

5-Amíno~2-metíltío~4~feniI-íieno[2,3-dí pirimidhs~6~n~ butikká rboxüát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amino-2-metiIüo-4 “feníl~tíenoj2,3~djpirimldín-6-karbonsavat 13 μ! n-butanolial észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens diklórmetán.

Kihozatal: 7 mg

MS-ESI; [M+Hf - 374,2

TLC: Rr ~ 0,66, szilikagél, diklórmetán

37. példa

5-Amínn-2~metIltío-4~feniI-tieno[2,3~djpiriínidin~6-ciklefeexil-karbwriíát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amIno-2-metiltio-4· -fenil-tíeno[2,3-d]pirim.Ídin-6-karbonsavat 14 μΐ ciklohexanollal észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens diklónnetán.

Kihozaíak 14mg

MS-ESI: [M+H] - 400,2

TLC: Rf~ 0,66, szilikagél, diklórmetán

38. példa

5~AminO“2-raetílfin-4»feniMÍeno[2_?3-d]pirÍmidin“6-benzil-karbosiíát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amino-2”metiltio-4-fenil~tieno[2,3“d]pirimÍdm-6-karbönsavat 14 pl benzil-alkohollal észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens diklórmetán.

* ♦ * * * φ » φ φ **ΦΦ φ ♦ φ » X * ΦΦΧ Χ·φ φΛΧ

Ki hozatal: Π) mg

MS-ESI: [M+Hf - 408,2

TLC: Rf ~ 0,66, szilikagél, diklórmetán

39. példa

S~Ámino~2~metilmio-4~fenil~tieno[2,3-d]pirimidin»6”3“ ~feröm~2~R~meiít~l~pröpil~karböxiIát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amino-2~metíltio~4-fenil~tieno[2,3“d}pirimidin“6“karbonsavat 14 pl 3-bróm-2-R-metilpropán-l-oLlal észterezünk, a kapott anyagot szillkagéien kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens diklórmetán,

Kihozatal: 5 mg

MS-ESI: IM-t-H]' - 454,2

TLC: Rf ~ 0,66, szilikagél, diklórmetán

40. példa

5“Amisio~2~ínetOtio-4-fenil-tíeuo[2_?3-djpirimídin-ö-4-nsetoxifeail-karboxilát

A 35, példában, leírtak, szerint 40 mg 5-amino-2-metiltio-4-feni.btieno[2,3-d]pirimidín“6“karbonsavat 17 mg 4~metoxi~ fenollal észterezünk, a kapott anyagot szílikagélen kromatografáljuk. (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklórmetán -1/1 tf/tf

Kihozatal: 26 mg

MS-ESI: [M+Hf - 424,2

TLC: R< ~ 0,64, szilikagél, diklórmetán

5“Ámino~2~metiItío~4-fenil~tíeno|2,3-d]pirimídin“ó-3“ - m eto ifenö- ka r box i la t * fcfcfc* yfc

- 4.3 X fcXfc * fc fc ^x’X *3ÍJÍ * ^ΛΦ fcfc fc fcfc * * fc* fcfcfc Xfce

A 35, példában leírtak szerint 40 mg 5-araino-2-metiitio-4 -feni.i-tieno[2₅3-d]pirimidin-6~karbonsavat 17 mg. 3-nietoxifenollal észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografaljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/dikiőrmetáo-l./'l tf/tf elegy.

Kihoz itta): 29 mg

MS-BSL [Μ4ΗΓ- 424,2

TLC: Rf ~ 0,60, szilikagél, diklórmetán

42» példa

5“AminO2-metiIriO“4-feníI-tieno[23'~d)-pirinsidin“6~2~

-metoxífeníl-karfooxilát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amino-.2-metiltio-4· -fenii-tienö[2,3-d]pirimidm-ó~karfoonsavat .17 mg 2-metoxifenollal észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, .2 g), eluens heptán/diklórmetán=H/l tf/íf elegy.

Ki hozatal: 19 mg

MS-ESI: [M+H]' - 424,2

TLC: Rf ” 0,60, szilikagél, diklórmetán.

43, példa

5-Αιηίηο~2-ηι©ϋΙ<ϊθ-4-ί©ηϊΙ«4ϊβκο|23^,^]ρίΓίϊηίίϋη“6«'2,3-dimetöxifenü-karfooxilát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amino-2~metiItio~4-feníl-tieno[2,3-d]pirimidin-ó-karbonsavat 21 mg 2,3~dirne~ toxifenolla! észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen kromatögrafáijuk (izolute, 2 g), eluens heptán/diklőrmetán^l/l tf/tf elegy.

Kihozatal : 12 mg

MS-ESL [M+H]⁴'~ 454,2

TLC: Rf - 0,36, szilikagél, diklórmetán ~

5-Ámi»O“2-metÍItio-4-fe»il-ti.e»oí23^wd_:3pirimi<iin-6“2»4~

-dimetöxifenil-karboxöát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg S-amino-S-metlitlo-d· -feníl’tleno[2,3”d]píri.mídln“6~karbonsavat 21 mg 2,4-dimetoxl fenollal észterezünk, a kapott anyagot sziíikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/díklőrmetán™!/! tt/tí elegy.

Kíhozatal: 20 mg

MS-ESI: [M+HJ-t - 454,4,

TLC: R;- ~ 0,38, szilikagél, diklőrmetán

45. példa

S-Aniine-í-metiltío-d-feaiMienolljS-dlpirímidin-b-SsS· dímetoxifenü-karboxilát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5~amino-2-metiltio-4~feníl-tieno[2,3~d]pirimid:'m~6-karbonsavat 21 mg 3,5-dimetoxífenollal észterezünk, a kapott anyagot szílikagélen kromatograföljnk (ízoluté, 2 g), eluens heptán/dlklórmetán~I/l tíz ti elegy.

Kíhozatal: 18mg

MS-ESI: (M-rHf - 454,2

TLC: Rr= 0,60, szilikagél, diklőrmetán

46, példa

5-AtninO“2-«jetiltiO“4“feniMíeno|2,3“dJpirimidln»6-izopropii-karboxilát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amÍno-2-metihio-4•’fenil~tieno[2,3-djpirim.idin~6-karbonsavat 10 μΐ 2-propanollal φ

·* Φ bí * β> χ észterezünk, a. kapott anyagot szilikagélen kromatograTáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklórmetán~l/T tf/tf elegy.

Kihozatal: 12mg

MS-ESI: [MFH]⁺ - 360,2

TLC: Rf - 0,66, szilikagél, diklórmetán

47. példa

5-Ámino»2metiltio~4-feníl-tíetto[23d|pirimidin-6“2“ “öenílmetiLkarboxilát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-amÍno-2-metiltio-4· “fenil-tienoPA-djpíríínidin-ő-karboHsavat 1.7 μ! 2-tiofénmetanoílal észterezímk, a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/dikÍórmetán-1/1 tfvtf elegy,

Kihozatal: 18mg

MS-ESÍ: [M+H3 -K 414,2

TLC; R; ~ 0,74, szilikagél, diklórmetán

48. példa

5“Aamlso-2~metíltio-4-fenll-tieöol2_>3'-d]pirimidin-6-3“

-fíenilmetil-karboxilát

A 35, példában leírtak szerint 40 mg 5-ammo~2~metiltio~4-fen.Il~tieno[2,3--d]pirimidin-6-karbonsavat 15 mg 3-dofénmetauo.Ual észterezünk, a kapott anyagot szilikagélen .kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklómetán=l/l tf/íf elegy.

Kihozatal; 12mg MS-ESL (M+Hf-414,2

TLC: Rf =· 0,74, szilikagél, diklórmetán 49. példa χφφΐ »*♦* «♦

5-Amino-2-»3eíiltio-4-fesH-tIeno[2,3-d]piriínidín“ó-2-ada m a η ti lm éti Lka r box Hát

A 35. példában leírtak szerint 40 mg 5-aruino-2~metiÍtío~4· -fenil-tieno[2,3-d]pi.rími:dtn-ő-karbonsavat 22 mg l-adamantánmetanoüal észterezünk, a kapott anyagot szllikagélen kromatografáljuk (Izoluíe, 2 g), eluens heptán/dikiónnetán~l/l t fZt f elegy.

Kihozatal· 15 mg

MS-ESL [M+Hf - 466,2

TLC: R.f 0,81, szilikagél, diklórmetán

50. példa

5-Amino~2-metiltio~4~feniLtienol2,3-djpírímidíís~ö-2~Np í r r ο I í d i η o - 1 -e ti 1 - ka r b ο x iI á t mg 34. példa szerinti 5-amino-2~metíltÍG“4~feníI~

-tieno[2,3-d]pirimídin-6-karbousavat 2 ml díklőrmetánban feloldunk, hozzáadunk 40 pl N,N-diizopropiletilamint, 20 pl l-(2~bidroxietil)pirrolidiuí és 40 mg O-(benzoíriazol-l-iI)-N,N,N',N’-tetrametÍlnronmm~tetrafeluöborátot. 20 óra elteltével a keveréket hetöményítjük, a visszamaradó anyagot szllikagélen kromatografáljuk (Izoluíe, 2 g, feeptán/dlklőrmetán - 100/0 (tf/tf) -+ 0/100 (tf/tí)).

Kihozatal: 13 mg

MS-ESL [M+Hf ”415,0

TLC: Rf ~ 0,07, szilikagél, díklórmetán/metanol - 98/2 tf/tf

51. példa

5-ansino-4~(3~metaxifeni)~2~fenil~tienol2₅3-dlpirimidin~

-ó-izopropil-karfoexilát

22. példa szerinti 5-amino-4-(3-metoxífenil)-2-feníl-tieno[2,3~djpírimidín-ó-etil-karboxílátof a megfelelő savvá hidrolizáiunk. (52 mg) a 34, példában leírtak szerint és 12 μΐ 2 -propanollal észterezzük a 35. példában leírtak szerint. A kapott anyagot sziiikagéien. való kromatografálással tisztítjuk (Izolute, 2 g„ beptán/díklőrnietán/l/í tf/tf).

Kihozatal: ISrnn,

TLC: Rf - 0,66, szi likagél, diklórmetán

52. példa

5-Aamino-4“{3-metoxife»d)-2-fenil-tieao|23-d|pirimidin-ő-fenil-karboxilát mg 5~amino~4~(3-metoxífenil)-2-íéníl-tieno[2_s3-d]~ pÍrimldin-6-karbonsavat és 15 mg fenolt észterezünk az 51. példában leírtak szerint. A kapott anyagot szilíkagélen kromatografeljuk (Izolute, 2 g, hepíán/diklórmetán-l/I tfetf).

.Kihozatal: 3ö mg

MS-ESI: [MAH]+ - 454,4

TLC: Rf - 0,73, szilikagél, diklórmetán

53. példa

S“Aminn~2~(2“tíenil)-4-(3-tienÍI)-tíeno[2,3-d]pirimidin~

-ő-izopropll-karboxilát

A 25. példa szerinti 5-amino-2-(2-fíení1)-4-(3~tleniI)-tieno[2,3 -djpirínridin-6-etil-karboxIlátot a megfelelő savvá hidrolizáiunk (45 mg) a 34. példában leírtak szerint, majd 11 pl 2-propannÜal észterezzük a 35, példában leírtak szerint. A kapott anyagot sziiikagéien való krom.atografá.1 ássál tisztítjuk (Izolute, 2 g, heptán/diklórnietán-1/1 tf/tf).

φ > « » Φ * X 4 *

Kihozatal; Π. mg

MS-ESI; [ΜΕΗ]Τ - 402,2

TLC; Rf- 0,66, szilikagél, diklórmetán

54. példa

5-Amlao-2“(2-(ienIl)-4”(3“fienil)“tlenoj2₅3”d]pirimidia·

-6-feaíl-ka rboxilát mg 5-amíno~2~(2-tienil)-4-(3-tíenil)-tieno[2,3-b]pírimidin-6-k:arbonsavat 13 mg fenollal észterezünk az 53. pél dában leírtak szerint. A kapott anyagot szilikagélen kromatografaljuk (Izoiute, 2 g), heptáo/dikiórmetán-I/1 tfitf elegye.

Kihozatal; 13 mg

MS-ESI; [M+H]* - 436,4

TLC; Rf - 0,73, szilikagél, diklórmetán.

55. példa

5-AmÍ3iö-2-metlhio~4~fenll-tleBo[23“d]pirímidift-6- íz ο p r o pil-ka r b o xa m id mg 5~amino-2~metiltio-4-feníLtie.no[2,3-djpirimidin-6 -karbonsavat 12 pl 2-aminopropánnal reagáltatunk a 35. példa bán leírtak szerint, a visszamaradó anyagot szilikagélen krornalografáljuk (Izoiute, 2 g), eluens diklórmetán,

Kihozatal·; 7 mg

MS-ESI: [MW - 359,2

TLC; Rf - 0,23, szilikagél· diklórmetán

56. példa

5“-ambiO“2meti1tIo~4-fenILtIeno[23''d]pirimldIn~ő~

-benzíLkarboxa m Id

A » mg 5-amlno-2-metiltio~4~feniI-tíeno[2,3-d]pirlmIdln-ő· -karbonsavat 15 μί henzilamínnal reagáltatunk a 35. példában leírtak.' szerint, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatograíáljuk (Izolute, 2 g), eluens díklórmetán,

Kihozatal: 32 mg

MS-ESI: (MM-If-407,2

TLC: R_f ~ 0,24, szílikagél, díklórmetán

57. példa

5-Amin.o-2-metlItio-4-feBÍl-tien.©j[2.3^wd]pirímídm-ó-o-hu fi 1 - k a r b o x amid mg 5-amino~2-metlltlo-4~iénII-tieno(2,3-d]pirimIdm-ó“ -karbonsavat 13 μί 1 -aminobutánnal reagáltatunk a 35, példában leírtak szerint, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens díklórmetán.

Ki hozatal: 18mg

MS-ESI: [M+Hf-373,2

TLC: RR- 0,25, szílikagél, díklórmetán

58. példa

5-Amino-2’-metiltb-4-fenil”tieaof2,3^wd]pirimidín-6-eiklopropil-ka rfonxamid mg 5-amino~2~mefIltio~4-fénil~tieno[2,3“d]pirirnídm-ó~ -karbonsavat 9 μί eíklopropílaminnai reagáltatunk a 35. példában leírtak szerint, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens díklórmetán,

Kihozatal: 9 mg % MS-ESI: [M+Hf- 357,2

TLC: Rf - 0,14, szílikagél, díklórmetán

H), φ

5-AmiJio-2-ínetiI<io-4-fe0ÍI-tieíi©[2,3“ö]pítrÍ!nídia“6-eiklofeexiKkarboxamid mg 5-amíno-2-m.etiItÍo-4-feml~tieno(2,3-d]pirimídin~ó

-karbonsavat 16 ul ciklohexilaminnal reagál latonk a 35. példában leírtak szerint a visszamaradó anyagot sziükagélen kromatografáljuk. (Izolute, 2 g), eluens dikiórmetán.

Kihozatal; 11 mg

MS-ESI: [M+Hf - 399,2

TLC: Rf ~ 0,32, szíiikagél, dikiórmetán

60. példa

5-Ámino-2-metÍltio-4-fenií-tieno{2,3”él|pirtmidí»-ő-4-metoxibenziTkarboxamid mg 5-amino-2-meíiltiö-4-feniTtieno[2,3~d]pirimidin-ő-karbonsavat 18 pl 4-metoxíbenzüamtnnaI reagáltatunk a 35. példában leírtak szerint, a visszamaradó anyagot sziükagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens dikiórmetán.

Kihozatal: 25 mg

MS-ESI; [M+H]+= 437,2

TLC: Rf = 0,20, sziiikagél, dikiórmetán ól. példa

S-Amiue“2~metIItio~4-feníl-tienof2,3-d]pirim5dm-6-l

-naftilmetil-karboxamid mg 5-amíno-2-metiÍtio-4~fenil“tíeno[2J-d]pirimidín-ő“ -karbonsavat 20 ni 1-naftiÍmetiÍaminnal reagáltatunk a 35. példában leírtak szerint, a visszamaradó anyagot sziükagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens dikiórmetán.

Ki hozatal: 20 mg

MS-ESI: = 457,2

-5.1 © ΦΦ φ φ» φ * « ΛΦ **

TLC: Rf “ ö,32, szilíkagél, diklőrmetán

62. példa

5-Amino-2-ínefiltio~4-fenil-fieno[2,3~d|pirimidÍn-6-fenil-karboxamld mg 5-amíno~2-metiltio-4-fenil~tleno(2_s3~djpirimidin-6' -karbonsavat 909 μί andinnal reagákatunk a 35. példában leírtak szerint, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk {Izolute, 2 g), eluens diklőrmetán,

Kihozatal: 37 mg

MS-ESI: [M+H]+ - 393,0

TLC: Rf ~ 0,95, szilíkagél, etil~aeetát/piridin/ecetsav/víz~ - 363/20/6/11 tf/tf/tftf

S-Amteo^-níetiltío-d-fénil-tíenollíS-dipirimidin-ő-S- tienilm etil-ka rboxa mid 40 mg 5~amIno-2-metiltiO“4-fen.iltieno{2_>3-d}pirímidin-6~

-karbonsavat 14 μί 2-tiofénmetIlamlnnaI 14 μί 2-tiofénmetiIamin.nal reagáltatunk a 35, példában leírtak, szerint, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklónnelán “1/1 ti/tí elegy.

Kihozatal: 12mg

MS-ESI: [M+H]⁺ = 413,2

TLC: Rf — 0,23, szilíkagél, diklónnetán

64. példa

5-Aminu-2-metiÍfio-4-feniI~tíeíiop,3“d|pirimidbi-6-l~ adamantilmetíl-karboxamid mg 5-amíno-2-meiiltio-4-fenil-tieao[2,3-d]pÍrímIdin-6“ -karbonsavat 22 μί I -adamantánmetilaminnal reagál tatunk a 35 »» « y * * Φ Φ >

* jc * φ -φ φχ * Φ Φ

Φ » Φ

f. íí y ** ** példában bírtak szerint, és a nyers terméket szillkagéien kromaíografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklórmetán —1/1 v*-f

KIhozataí: 29 mg

MS-ESÍ: [M+H]⁺ - 465,4

TLC: Rf - 0,33, szilikagél, diklórmetán

65. példa

5“AmínO“2~metihio~4~fenil~tienof23“d]pirímidía~6~n~ heptiI-kar foosa ra id mg 5~amIno-2-metiItÍo~4~feniI~tieno[2,3-d]pirimidin~6~ -karbonsavat 25 ul l~amino.heptánnal reagáltatunk a 35. példában leírtak szerint, és a nyers terméket szillkagéien kromatograbUjuk (izolute, 2 g), eluens heptán/diklórmetán -1/1 tf/tf

KihozataL 37mg

MS-ESI: [M+Of -415,2

TLC; Rf= 0,87, .szilikagél, diklórmetán/metanol - 98/2 tí7tf 66» példa

5~Amino-2-metiItio-4-fénil~tíeno[2,3-d]pirimidin~6-3~ feníl-i-propil-karboxamid mg 5-amino-2~metiltÍO”4-feníLtieno[2,3~d]pírimidÍn-6~ -karbonsavat 24 μΐ 3~feniM~propi!aminnal reagáltatunk az 50. példában leírtak szerint, és a nyers terméket szillkagéien kromatografáljuk (Izolute, 2 g), eluens heptán/diklórmetán —1/1 tí7tf elegy.

Ki hozatal: 32 mg

MS-ESÍ:

353

- 53 ♦ yy * ♦ >-J

TLC: Rf - 0,83 , szilikagél, diklórmetán/metanol ~ 98/2

5~ÁmmO“2-metiltío-4feuiKtieno|2,3~sIlpirimidin-6“l,1>

-d ietoxi“4~butil-ka r fooxa mid mg 5-arnhio~2-xnetiitio-4’feniLtienoí2_?3-d]pirimídin~ő-karbonsavat 30 μί 4,4-díetexíbutilaminnal reagálhatunk az 50. példában leírtak szerint, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (ízolute, 2 g), eluens hepíán/diktórmetán ”1/1 tf/tf elegy.

Kihozatal; 47 mg

MS-E8I: [M+Hf -461,2

TLC: Rf ” 0,38, szilikagél, diklórmetán/metanol ~ 98/2 tmf

5~Ámbm-2-metiitio~4-feniÍ“tieno|2_!t3”d]pirimitlin-'6” -(3R)-(-)~í-benzíI-3~pirroIidinilamiao-karboxamid 40 mg 5-ammo-2-metiItio~4~fenii~tieno[2,3~d]pirÍmidm-6-karbonsavat 29 ul (3R)-(-)-l-benzil~3-aminopirrolidmneI reágáltatunk az 50. példában leírtak szerint, és a nyers terméket szilikagélen. kromatografáljuk (Izoíute, 2 g), eluens beptári/dikl őr metán ”1/1 tf/tf elegy.

Kihozatal; 50 mg MS-BSh [M+Hf - 476,2

TLC: Rf ” 0,21, szilikagél, diklőrmetán/metanol - 98/2 tf/tf

69. példa

- 54 X

5«Amino”2“metildo-4~fenii-tkuo[2,3~d]pirimidin~6-3»

-meíoxikarboail-l-propil-karboxamid .mg 5-amino-2-metiltio-4-fen'íl-tieno[.2,3-d]pirimÍdin-6-karbonsavat 26 mg metií-4-aminobntiráttal reagáltatunk az 50. példában .leírtak szerint, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáíjuk (Izelate, 2 g), eluens heptán/diklórmetán —1/1 tf/tf elegy.

Kihozatal: 39 mg MS-ESI: [M+H] - 417,0

TLC: .Rf~ 0,46, szilikagél, díklőrmetán/metanol - 98/2

5“AmiaO“4“(3“meíoxiíeail)-2»metíltio-tl€iso[2,3~d]~ pirhnidiu“6-izopmpil~karboxamid

1. példa szerinti 5-aminO4“(3-metoxífeniI)-2~metíitio-tieno[2,3-d.]pirimidín-6-etil-karboxilátot a megfelelő savvá hidrolizálunk (248 mg) a 34. példában leírtak szerint, ezután 111 ul 2-amlnopropánnal reagáltatjuk a megfelelő amiddé az 50; példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet szilikagélen kromatografáljuk (diklórmetán/meíanol - 98/2 tf/tf), majd etanolból átkristályosítjuk.

Kihozatal: 147 mg

MS-ESI: [MÉH]·« 389,0

TLC: Rf- 0,1.9, szilikagél, díklormetán

71. példa

5-Amisö-4-(3~metoxifenil)-2-fen0-tieno[2,3-d]~ pir im Id i ϊϊ-6-ιζο propil-ka r boxa m id

ΦΦ χ φ V Φ Φ φφ X φ *

ΦΦΦ φφφ

-φ X Φ *

22. példa szerinti 5-amÍno-4-(3-metoxlfenil)-2-fenil-tieno[2,3~d]pirímidin-6-etí!-karboxilátot a megfelelő savval hidrolizáiunk (52 mg) a 34, példában leírtak szerint, majd 13 μί 2-aminopropánnal reagáltatjuk a 35. példában leírtak szerint. Á visszamaradó anyagot szílikagélen kromatografáljuk (Izolute, g, heptán/díklórmetán™!/! tíVtf).

Kíhozatal: 12mg

MS-ESL [ΜΑΗ] - 419,4

TLC: Rf™ 0,17, szilikagél, diklőrmetán.

5“AmioO“4”(3“metoxifenÍI)-2-(2~tienil)~tieno[2;3~d]~ pirim i din~6~ izo p r o pi 1- ka r box amid

27. példa szerinti 5-amino-4-(3-metoxifenn)-2-(2-tieaíl)~tieno[2,3-d]pirimídin~6—etil-karboxilátot a megfelelő savvá hidrolizáiunk (464 mg) a 34, példában leírtak, szerint, majd 190 pl 2-aminopropánn.al reagáltatjuk az 50. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet szílikagélen kromatografáljuk (diklórmetán/metanol ~ 98/2 ti/tf).

Kíhozatal: 332 mg MS-ESI: (MHdf - 425,2

TLC: Rf ~ 0,23, szilikagél, diklőrmetán

5-Ámiae“2-(2-tieoiI)~4~(3-rieniI)-tbnc423“d]pirimidÍa-izöpröpil-é-karboxaurid

25. példa szerinti 5-amino-2-(2~tiend)~4~(3-tíenil)~ -tieno[23“d]pirimidín-6-karboxíÍátöt a megfelelő savvá hidrolizáiunk (753 mg) a 34. példában leírtak szerint, majd 326 pl 2-aminopropánnal reagáltatjuk az 50. példában leírtak sze56 ríni. A cím szerinti vegyüietet szilikagélen kromatografáljuk (díklórmetán/m etanol = 98/2 tf/tf).

Kihozatal: 646 mg

MS-ESI: (M+Hf = 401,2

TLC: Rf = 0,29, szilíkagél, diklőrmetán

74. példa

5-Ámíno-7-metiI-2-metiltio-4-fenil-psrrolo(2,3~b]pirimidm-6-etil-karboxílát (a) 5-Ciano-6~(etexikarfeooílmetil(metil)amino~2~

-metiltío-4-fenilpirimídln

160 mg nátrium-hidrogénkarhonát és 438 mg etil-N-metilglicinát.HC! keverékét metanolban vísszafoíyatás közben melegítjük, majd 2 óra elteltével hozzáadunk 10 mg ő-klór-5-ciano-2~meííitio~4~fenilpirimidmt (Ib. példa) és a keveréket további 2,5 órán át visszafblyatással melegítjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és a terméket a szőriéiből kb kristályosítjuk.

Kihozatal: 65 mg

MS-ESI:: [M+Hf - 343,2

TLC: Rf = 0,52, szilíkagél, diklőrmetán (b) 5-AjmÍKO-7-‘meti.|«2~me<iltÍo-4-íenil-pirrolo[23-dJpirim i d in ~6~ e ti1- ka r b ο x il á f μ! 1,4 n nátrium-etoxidot adagolunk keverés közben 1 ml vízmentes etanolban oldott 5~ciano~6-(etoxikarbonilmetii) (metil)amino-2-metjltio-4-fenilpirímÍdinhez, majd 3 órán át 60^cC~on keverjük, ezután Ö°C-ra jégfürdovel lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk.

Kihozatal: 40 mg

MS-ESL [M<í]+- 343,2

TLC: Rf ~ 0,53, szilikagél, diklórmetán

75. példa

5~Ámino-7-beazil-2-metiltio-4-fenil“pirroIo[2_?3-dj’ pirimidin~6-etíl-karfeoxÍÍát

1ÖÖ mg. d-klór-S-eiano-E-metiltio-d-femípirimídint 0,45 ml etil-N-benzílglicináttal kondenzáljuk, majd ezt követően tisztított 5-ciano-ó~N-(etll-N-benzilgiicínát)-2-metíltio~4-feniíaminopirimidinnel (szilikagélen kromatografálva, eluens feeptán/diklórmetán ~ 1/3 tf/tf l/Ö tf/tf) cikllzáljuk a 74. példában leírtak szerint.

Kíhozatal: 75 mg,

MS-ES1: [M+Hf -419,2

TLC: Rf = 0,78, szilikagél, diklórmetán

76. példa

5-Amino-2-metiítia~4~(3-fenoxifenii)tienof2,3^d]piriniidin-6-etil-karboxiláf

139 mg S-metilízotiokarbamid-sznlfátot, 397 mg 3-fenoxibenzaldehídet és 112 μΐ etil-eianoacetátot ciklizálunk, majd PGClymal kezeljük és etil~2~merkaptoaeetáttaí reagáltatjuk az 1. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etíl-acetát ~ IÖÖ/Ö íf/tf

80/20 tf/tf).

.Kihozatal: 7,0mg

MS-ESL [M+Hf-438,0

TLC: Rr ~ 0,6L szilikagél, diklőrmetán

77. példa

5-Ámi:no-4“(3~s-lnítoxifenil)~2-metiItÍ0-fieno[2₅3”d}“ pirimidin-6-etil-knrfooxilát (a) S-n-Buíoxibenzaldeiríd

3,31 ml dietil-azodikarboxilátot cseppenként ö°-ra lehűtött tetrahidrofuránban oldott 2,44 g 3-hÍdroxibenzaldehidhez, 1,83 ml n-butanolhoz és 5,51 g trí fenil foszfinhoz adagoljuk. A keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 150 ml 2 n nátrium-hidroxidot és a keverést még 20 percen át folytatjuk. A keveréket ezután 150 ml díklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, 1%-os citromsavval, vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban hetoményítjük. A nyers termékhez 3x25 ml etil-aeetátot adagolunk és a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A visszamaradó anyagot szíiikagéíen kromatografáljuk (heptánZetil-aeetát - 1Ö0ZÖ tf/tf —> 60/40 tfűlj.

Kihozatal: l,64g

MS-ESI: [M+Hf- 179,2

TLC: Rf- 0,80, szilikagél, heptán/etíl-aeetát-l./l tf/tf (b) S-Amino~4-(3-a~huföxsfesiI)~2“meíitdo~tienö[23-h.]~ pirimidin-6-etil-karboxiIát

139 mg S-meiilizöiíokarbamíd-szulfátot, 357 mg 3-n-butoxibenzaídehidet és 112 μΐ etil-cianoacetátot eikhzálunk, a termeket POCb-mal kezeljük, majd etil-2-merkapto-acetáttai reagáltatjuk az í. példában leírtak szerint A cím szerinti vegyületet sziükagélen kromatografáljuk (heptán/stil-acetát ~ 100/0 t£/t£ —» 80720 tf/'tf), majd az anyagot etanolból is kikristályosítjuk.

Kíbozatal: 78 mg

-59♦'*«'* «»' * Φ »χ. «X* * * * **»* ί*. Φ** **

MS~ESI: [MTHf « 418,0

TLC: Rf -0,6L szllikagél, diklórmetán,

78. példa

4-(3-[2~Áeetoxieioxi]fesil)-5-amisö-2-metIíti©~tte»o[2,3“d}pirímidín-6~etil~karboxilát (a) 3 - (2 - Á eetox íe tox i) be n za Id ebi d

Katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetilaminopiridint adagolunk 1. ,66 g 3“(2“bidroxietoxi)benzaldebídbez, amelyet 2 ml ecetsavanhidridhcn és 3 ml piridínben oldottunk. 2 óra elteltével a keveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot etil-acetátban. oldjuk, 0,5 n sósavval, majd vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátiab vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szül taton szárítjuk és szárazra pároljuk,

Kibozatai: 2,lóg

MS-ESí: [M+Hj t- - 209,2

TLC: Rs— 0,60, szilíkagél, heptán/etil-acetát ~ 1/1 tf/tf (b) 4-(3-[2-acet©xietöxi]íéníl)-5-amin©-2~meriltlo-tieno|23-'d|pirimídin-ó-etil-karboxilát

139 mg S-metilizot'iokarbamid-szulfátot, 357 mg. 3-(2~aeetoxietöxi)benza!dehídet és 112 μΙ etil-cianoaeetáfot eiklizálunk, a terméket POCfi-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk az L példában leírtak szerint. A nyers terméket ismételten aeetilezzük (eeetsavanhidrid/piridin - 3/1 tf/tf, 4 óra), a kapott terméket betöményítjük, majd szílikagélen kromatografáíjuk (diklórmetán),

Kibozatai: 6,0 mg

MS-ESÍ: [ΕΗΉΓ - 448,5 φ

Φ »*

Λ6 Λ

Μ*

ΦΧφφ ~όθ~

TLC: Rf - 0,66, szilikagél, díklórmetán/metanol ~ 98/2 tCtf

5-Ámino-2-metiltio-4-(3-'n~oktiloxifeníl)-tieno[23’d]ρ ír 1 m i din -6- e ti 1 - ka r bo x ö át (a) 3-(»-OktíIexí)beBzaldebid

977 mg 3-hidroxibenzaidehidet, 1,35 ml í-klóroktánt és

3,9 g cézium-karbonátot 80°C-on dioxánban keverünk, majd ŐÖ óra elteltével a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és díklőrmetánnal mossuk. A szőrieteket egyesítjük, vákuumban betöményítjök, etil-acélárban oldjuk és vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (díklórmetán/metanol 100/0 ti/'tf -»98/2 tí/tf)

Kibozatal: 338 mg

MS-ESI: [MTH]M35,2

TLC: Rf - 0,95, szilikagél, díklórmetán/metanol ~ 95/5 tf/íf (b) 5-AmíBo-2-metiltio-4-(3-B~okti!oxIfeiiO)-tienof2_?3-d]-pirimiílin-ő-etil“karboxilát

139 mg S-metllízotíokarbamid-sznlfátot, 338 mg 3-n-oktiloxibenxaldehideí és 112 μΐ etil-eianoaeetátot ciklízálunk, a kapott terméket POCÍj-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoaeetátíal reagáltatjuk az 1, példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet szilikagélen való kromatografálással nyerjük (díklórmetán/metanol ~ 100/0 tf/tf -»90/10 tf/tf)

Ki hozatal: 12mg

MS-ESI: [MTH] - 474,2

$

Φ

φ.

*' >·

TLC: Rf” <3,65, szilikagél, diklórmetán

80, példa

5~Ámíao~4-(3-[2«N-benzoilamíoo€toxí]fesil)-2-metiltío-tienopJ-dlpirímidia-ö-etil-karboxilát

278 mg S-metÍÍizotiokarbamid~szulfatot, 538 mg 3-(2-N-benzoi!aminoetoxi)benzaldehidet (előállítása 977 mg 3-hidroxíbenzaldehidböl és 1.47 g N-(2-kIóretil)benzamídból a 79a példában leírtak szerint) és 224 pl etil-cianoacetátot ciklizálimk, a terméket POCI 3-ma.l kezeljük, majd etíl-2-merkaptoacetáttal reagáitatjuk az 1. példában leírtak szerint, A terméket szilíkagéien való kromatografálással tisztítjuk (idiklőrmetán/etil-aeetát ™ 100/Ö tf/tf -» 80/20 tf/tf).

Kihozatal: 3,9 mg

MS-ESI: [M+HJ' - 509,2

TLC: Rf - Ö,ő8, szilikagél, diklórmetán/meíanol ~ 95/5 tf/tf

81. példa

5-Amino-4-(3-f2-[5-metiI-2-féniOmidazoi-4-íl}etoxÍ}~ fenÍl-2-meültíö-tie®o[2,3-d]pínmidln-6-etil-karboxIlát (a) 4“Oidroximetil-S-metil-2~fesiömidazöLOCl ml 2,3-butándiont és 33 g nátrium-aoetátot 80 ml vízben oldva 300 mi vízben oldott 66 g benzamidímHCl-hez adagoljuk Ö°C~on. 1,5 óra elteltével a szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk és 750 ml 4 n HCl-ben melegítjük. A kapott tiszta oldatotjégfürdővel lehűtjük, a kristályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, kálium-lodroxídon 50°C-on szárítjuk.

Ki hozatal: 44 g

Οψ: 164-lö6^GC (b) 4-KíórmetiI~5-8netil-2-feaiíimidazoLHCl fcXfc· ·*♦.# fc fc

100 ml tionil-kloridot feloldunk 100 ml benzolban es lassan keverés közben 150 ml benzolban szuszpendált 44 g 4-hidroxímetíl-S-metil-S-fenilimidazohHCI-hez adagoljuk. 2 óra elteltével dietil-étert adagolunk hozzá és a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.

Kihozatal.: 60 g

O.p,: 2G0~2Ö5°C fe) 4-Cianometil”5-metil-2-feninmidazol

40,5 g 4-klórmetil-5-metil-2~feniiimidazol,HCi~t feloldunk 400 ml dimetilszulfoxidban és keverés közben 600 ml dimetilszulfoxidban oldott 80 g nátrium-e ián idhoz adagoljuk 30 pere alatt. 20 óra elteltével a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk,

Kihozatal: Mg

O.p.: 97-IOO*C (d) 4-E-íoxikarboailmetil-5-metil-2~fenilimidazol

150 ml 35%-os sósav/etanol oldatot adagolunk 20,5 g 4-eianometíl-5-metíl-2-íéníümídazolhoz és visszafolyatás közben melegítjük. 1 óra elteltével a keveréket 400 ml vízbe öntjük, lassan hozzáadunk pH >8 értékig NaöH-t, majd háromszor diklórmetánnal extraháljuk. A. szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk vákuumban szárazra pároljuk.

Kihozatal: 17,3 g

O.p.: 119-122^aC (e) 4-Hídroxíetil-5-metil~2-fenÍIimidazol

19,7 g 4~etoxikarbonilmetil-5-metil-2“fenÍiimidazolt feloldunk 100 ml íetrahídrofuránban, és cseppenként 45 perc alatt 150 ml teírah idro furán han elkevert 10 g lítium-alumínium♦ .»

-63-hidridhez adagoljuk. Az anyagot 2 órán át visszafolyatással melegítjük, majd hagyjak 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni, ezután jégfürdővel lehűtjük, 40 ml vizet és 50 ml tetrahídrofuránt adagolunk hozzá, a kapott szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk.

Kíhozatal: 20 a ©

O.p.: 164-167°C (f) 4-KÍőretíl-5-metiI-2~feniiimidazoiJICÍ ml tioníl-kloridot feloldunk 50 ml benzolban és lassan, 1 óra alatt, 250 ml benzolban szuszpendáit 20 g 4-hidrox.ieti.l-5· ~metil~2~feniiímídazo!hoz adagoljuk 7ÍFC~on. 1,5 óra elteltével a keveréket vákuumban hetöményítjük, 500 ml vízben oldjuk, dietil-éterrel mossuk, a pH értéket >8 -ra beállítjuk ammóniával, majd a keveréket kétszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk vákuumban hetöményítjük, a kapott olajos anyagot etanolban oldjuk. Ehhez 2 ml 35% sósuv/eíanol oldatot és dietil-étert adagolunk, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és etanolból átkrísúlyosítjuk,

Kihozaíai; 7,5 g

O.p.: 188-190°C (g) 5-Ámino-4-(3~{2-[5-metii-2-feailimidazoí-4-il3~ etoxi) fenil)-2~metil-tio~fieno|2,3-d]~pirimidin-6-etil-karboxüát

139 mg S-metilizotíokarbamíd~szuIfátot, 496 mg (3-(2-(5-metil~2~íénilimidazol“4“iíjetoxi}benzaldehídet (előállítása 489 mg 3-hidroxihenzaldehídbŐ! és 1,03 g 4-klóretíí-5-metiI-2-fémíímidazoiboh a 79a, példában leírtak szerint) és 112 ul φ* etil-cianoacetátot eiklízálunk, a terméket FOCb-mal kezeljük, majd etiÍ-2-merkaptoaeetáttal reagáltatjuk az L példában leírtak szerint.. A cím szerinti vegyületet sziükagélen kromatografáljuk fdikíórmetán/etil-acetát ~ 1ÖÖ/Ö tf/tf -->70/30 tf/tf)

Kihozatal: 9,2 mg MS-ESI: [Μ+Ή]* - 546,2

TLC: Rf ~ 0,43, sziiikagél, díklármetán/meíanol - 95/5

5~Ámino~2~metiItiO“4~(3~[2~N~mnrfolinoetnxi]íenÍl)-tieBo[23~dJpiriíBsdísi-ó-etii-karbox0át

209 mg S-metilizotíokarbamid-szulfátot, 705 mg 3-(2-N-morfoiinoetoxibenzaldehidet (előállítása 1,17 g 3-foÍdroxibenz~ aldehidből és 1,44 g N-(2>klőretil)morfolmból a 79a. példában leírtak szerint) és 168 gl etil-eianoacetátot eiklízálunk, a kapott terméket COCi_;rmal kezeljük, majd etil-2-m.erkaptoacetáttal reagáltatjuk az 1. példában leírtak szerint.

Kíhozatal: 35,2 mg MS-ESI: {Μ+ΗΓ - 475,2

TLC: Rf= 0,55, sziiikagél, díklőrraetán/metanol = 95/5

83. példa

5-AminO“4-(3-[2-klőretoxi]fenil)-2-metiltio-tieno[2,3~d]“ pi rím id i n - ő- etil -ka r fo oxilá t .209 mg S-metibzotiokarbamíd~szulfátot, 499 mg 3-(2“hídroxíetoxi)beuzaldehidet és 168 ul etil-eianoaeetátot clklizálunk, a terméket COClj-mal kezeljük, majd ett 1-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk az 1. példában leírtak szerint. A

- 65 tiszta vegyüíetet szilikagéien végzett kromatograíálással nyerjük (diklórmetán),

Kihozataí: L7mg

MS-ESL - 424,0

TLC: Rf - 0,45, szilikagél, diklórmetán

84. példa

5-Amino-2-®aetíltio-4-(3-[2-{eti.I^:@xjic.arfeo.BÍlmetiltio}etoxi]feni!)“tienoj23“d]pirimidln~6-etil~karfeöxilát 209 mg S-metilízotíokarbamíd-szullátot, 499 mg 3-(2-hldroxíetoxijbenzaldehídet és 168 ul etil-eianoaeetátot ciklizálnnk, a terméket COCIj-mal kezelj ük, majd etiL2~ -merkaptoacetáttal reagáltatjuk az 1. példában leírtak szerint, A tiszta vegyüíetet szilikagélen végzett kronsatograíál ássál nyerjük (diklórmetán),

KihozataL 2,8 mg

MS-ESL [M+Hf = 508,2

TLC: Rf - 0,14, szilikagél, diklórmetán

SS. példa

5-Hidröxi-2-metiltio-4-feniI-tieno|23~dJpirímidiit“6-etíI-karfeöxÉilái (a) S~EtiÍexikarbonil-2-metíltio-4-feaiI-4,5-dihidro»6-oxopirimidin

418 mg S-metilizotiokarbamid-sznlfát, 320 μΐ benzaldehid, 478 ul dletil-malonáí és 435 mg kálium-karbonát keverékét 5 l *»» ml vízmentes etanoiban 5ö°€~on 4 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot etü-aeetátban oldjuk,

0,5 n sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát olK k « « « ♦ Φ 9 ♦ > *

- :.:.. d r· χ* «ΑΧ *·Χ dattal, vízzel) majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk es szárazra pároljuk.

Kíhozatai: 546 mu v^·

MS-ESI: [M<Q ^f-293,2,

TLC: Rf ~ 0,63, szilikagél, dikiórmetán/metanol 95/5 tf/tf (b) 5-Etíloxskarbo»íI-2-metilt3o-4-fenil-6-oxopirimidis

273 mg 5-etiloxikarhoniL2“metíÍtío-4-íenil-4,5-dihídro-6-oxoplrimidin és 200 mg 2,3-dík1ór-5,6~diclano-l ,4-benzokinon keverékét 5 ml izopropanoihan 16 érán át keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk és 5 percig 5%-os nátrium-szulfáttal keverjük, A szerves fázist 5% nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet sziiikagéien való kromatografáiással nyerjük (dikiónnetán/metanoi 98/2 tf/tf).

Kíhozatai: 63 mg

MS-ESI: (M+H]M9f 2

TLC: Rf - Ö,50, szilikagél, dikiórmetán/metanol 95/5 tf/tf (c) 5~ffidroxi-2~metiltiu~4~f€UÖ-tienop₅3-d]pirimIdiu-6“

-etil-karboxiiát mg. S-etnoxíkarboniL2-metÍitio~4-feRÍl-6-oxopirímídint 304 μί POCf-mal kezelünk, majd etíl-2-merkaptoaeetáttaI reagáltatjuk az 1, példában leírtak szerint, Az anyagot sziiikagéien kromatografáiással tisztítjuk (lieptán/etil-acetát 1ÖÖ/Ö 60/40 tf/tf).

Kíhozatai : 48 mg

MS-ESI: [M+Hf - 347,2

TLC: Rf ~ 0,72, szilikagél, diklórmetán

ΦΦ X Φ » *

Φ V « χφφ ♦»* * Φ χ« » « * * * ♦ χφ ♦*« Φ*

3«'AmÍKo~4,6-difeas!~tíeao[23-’fo]pirldin-2-etil“

-karboxílát

2,33 ml aeetofemmt és 2,24 ml benzaldehidet aídol kondenzációnak vetünk alá, majd az a, β-telítetlen ketont 2-eiano~ tíoaeetamiddal ciklizáljnk, majd etn~2~klóraeetáttsl reagáltatjuk a következő irodalmi helyen leírtak szerint: Pharmazie 44:639640(1989).

Ki hozatal: 65 mg

MS-ESI: [M+Hf - 375,0

TLC: Rf ~ 0,6, szilikagél, diklórmetán

87. példa

3~Amino-6-iiaftii-4~fenIl-tieno[2,3-b}plridÍn“2-eíiI-karboxilát

1,70 g 2-acetonaftont és 1,12 ml benzaldehidet aldol kondenzációnak vetőnk alá, majd az a,β-telítetlen ketont 2-ciano~ tíoaeetamiddal cíklizáljuk, majd etil-2-klóracetáttaI reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatal: 1,05 g

MS-ESL [M+Hf - 425,2

TLC: Rf - 0,75, szilikagél, diklórmetán

88. példa

3“Asnino-4-feníl-6-(2-tieniI)-tienep,3-b|piridin-2-eíiL

-k&srboxLIáí .1,08 ml 2-acetiÍtíofént és 1,12 ml benzaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a, β-telítetlen ketont 2-eianotíoacetamiddaí eikhzáíjuk, majd etil~2-klőracetáttal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

-68♦ **

*‘4

Kihozatal: 767 rag

MS-ESI: [MTH]+-381,2

TLC: Rf = 0,70, .szilikagél, diklórraetán

89. példa

3-Amiso-6-naftiM-(2-tíenil)-tleno|23-blpiridin-2-etil-karboxilát

1,70 g 2-acetonaftont és 1,03 ml iiofén-karboxaídehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a,β-telítetlen ketont 2-cianotioacetamiddal ciklizáljuk, majd etil-2-klőracetáttal reá gáilatjok a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatal: L58g,

MS-ESI: 431,2

TLC: 'Rf ~ 0,75, szilikagél, diklórmetán

90. példa

3-Arai nO“6-feniL4~(2~tien0)-tieno[2,3~b j pirid tn-2~etií-karboxilát

1,17 ml acetofenont és 1,0.3 ml 2-tiofenkarboxaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a, β-telítetlen ketont 2~cíanotioacetamiádai ciklizáljuk, majd etil-2-kIóracetáttal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint,

Kihozatal: l,Ö4g

MS-ESI: [M4TljM$Í,2

TLC: Rf = 0,70. szilikagél, diklórmetán

91. példa

3-Áraino-6-(2-foml)-4-(2-tienil)“tlenoP_?3“h]piridin“2-etil-karboxilát

1,01 g 2-furaldehídet és 1,03 g 2-tiofénkarboxaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a, β-telítetlen ketont

9*9 » X *

J9 X 9

9 9 99» 999 » 9 « « 9 9 «-» *

9 « V 9 9 99

2-cianotioacetamiddal cikiizáljnk, majd etil~2~klóracetáttal reá gáltatjuk a 86. példában leírtak, szerint.

Ki hozatal: 443 mg

MS-ESI: [M+H]L- 371,2

TLC: Rf - Ö,55, szílikagél, díklórmetán

92. példa

3-Ámino~4_s6~di~(2-tienil)»tienol23-b]piridin“2~etil-karhoz ilát

1,08 mi 2-acetiiíiofént és 1,03 ml 2-tiofénkarboxaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az α,β-teiítetien ketont 2-elanotíoaeetamIddal ciküzáljuk, majd etiI-2-klóracefáttal reágáItatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatal; l,G4g

MS-ESI: [M+H]387,0

TLC: Rf - 0,76, szílikagél, díklórmetán

93. példa

3-Ámino-4~(3-meioxifenil)-ó-fenÍLtienoí23-bÍpirídin-2~

-etil-ka rfooxilát

1,17 ml aceíofenont és 1,4 ml 3-metoxlbenzaldehÍdet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az α,β-telifetlen ketont 2cianotioaeelaíniddal oíküzáljuk, majd etil~2-klórace!áttal reagáltatok a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatali 164mg

MS-ESI: [M+Hf -405,2

TLC: Rf- 0,65., szílikagél. díklórmetán

94. példa

3“Ámino-2~beBzoil-4,6-difenil-tienoP3“h]piridíií «ΦΦΧ *»

- 70X * Φ «

«φ*

2,33 mi acetofenont és 2,24 ml beiizaidehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az α,β-telitetlen ketont 2-cíanotíoacetamíddal ciküzáljuk, majd etíi-2-klóraceiofenonnai reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatal; 57 mg

MS-ESÍ: [M4Hf - 407,4

TLC; Rí - 0,65, szilikagél, diklórmetán.

95. példa

3-Amino-2-benz0ÍI-6-naftil-4-fenil-tÍ€ao|2,3“b|pirídia

1.70 g 2-acetonaftont és 1,12 ml benzaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a,β-telítetlen ketont 2-cianotioaeeíamiddal ciküzáljuk, majd etii~2~klőracetofenonnal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatak 50 mg

MS-ESÍ; [M+Hf - 457,2

TLC: Rf “ 0,69, szilikagél, diklórmetán

96. példa

3-AmínO“2-benzolI“4~feniI~6-(2~tíenil)-tieno[23”6I” pirid in

1,08 ml 2-acetiItiofé.nt és 1,12 ml benzaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a,β-telítetlen ketont 2-cianotioaeetamíddal cíklizáljuk, majd etil-2- kloracetoTenonnal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatak 57 mg

MS-ESI: [M+Hf-413,2

TLC: R_f ” 0,69, szilikagél, diklórmetán.

97. példa

- 71.

♦ **« ««Φ

Φ. « ♦

Φ « Φ * *Φ

ΦΦΦ* '« Ιί φ φφ «ί»

3-Amino-2~benzoiI~6-naftiI~4-'(2-tieni0-tÍeso[2_>3-b] ,70 g 2~aeetonaftont és 1,03 ml 2-tÍofénkarboxaldebidet aldol kondenzációnak vetünk, alá, maid az a,p~telítetlen ketont 2-cianotioacetamiddal eiklizáljuk, majd éti 1-2-kl.óracetofenonnal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kíhozatal: óó mg

MS-ESI: [MAHf - 463,0

TLC: Rf ™ 0,67, szilikagél, diklőrmetán

98, példa

3~.4mino-2->beuzoll“6-fenil-4~(2~tienil)-<ieno[2,3-b]piridin

1,17 ml aeetofenont 1,03 ml 2~tioíenkarboxaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az α,β-teíítetlen ketont 2-eianotioaeetamiddal eikíizáijuk, majd etil-2-klóracetofenonnal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kíhozatal: 67 mg

MS-ESI: [MHT1] + - 413,2

TLC: Rf ~ 0,71, szilikagél, dik.lórmetán

99. példa

3-Aminn-2~benzoil-6-(2-furil)-4”(2-tieniI)'”íieno[23“b]~ piridin

1,01 g 2-aeetilfuránt és 1,03 ml 2-tiofénkarboxaldehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a, β-telítetlen ketont 2-eianotioacetamiddal eiklizáljuk, majd etil-2-klóraeetofenonnal reagáltatjuk a 86, példában leírtak szerint,

Kíhozatal: 65 mg

1S-ESI: [MM ,2 ♦ * * φ Φ ♦♦♦ * φ φ φ * ♦ φ » 44 * ΦΦ Φ*

TLC: Rf ~ 0,65, szilíkagél, diklőrmetán

ÍÖÖ. példa

3-Amíno-2-beazoíI~4,6-di-(2“tÍead)«tieaoÍ23“b]piridin

1,08 ml 2~aeetiltiofent és 1,03 ml 2-tiofénkarboxal.debidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a,.β-telítetlen ketont 2-etanotioacetamiddal ciklizáljuk, majd etIl-2-klóraoetofenonnal reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Kihozatal: 67 mg

MS-ESI: (ΜΑΗ]*™ 419,0

TLC: Kf ~ 0,57, szilíkagél, diklőrmetán

KIT példa

3-Ámiao-2-benzoíI-4-(3-mefoxifeiail)-6-feoiI“tieno~ [23-Mpiridiö

1,17 ml acetofenont és 1,4 ml 3-metoxibenzaidehidet aldol kondenzációnak vetünk alá, majd az a,β-telítetlen ketont 2~ -cianotioacetamiddal ciklizáljuk, majd etÍI-2-klóracetofenonnai reagáltatjuk a 86. példában leírtak szerint.

Ki hozatal: 31 mg

MS-ESI: [M-t-Hf - 437,2

TLC: Rf - 0,57, szilikagél, diklőrmetán

102. példa

3-Amnö-4_s6-dÍfeoii“tíenö|2,3~b|piridÍB“2-izopropiI-karboxa mid (a) 3-Ámiao-43”’áiféaíMleao[2»3-blpiridIo-2“karboasav mg lítium-hidroxidot adagolunk dioxán/víz™ 9/1 tf/tf elegyben oldott 53 mg 86. példa szerinti etil-S-amino-dC.-dÍfeni1~tieno[2,3-b]piriáin-2-etÍl-karboxÍláthoz és a kapott keveréket 80°COn 72 órán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékleire hütjük, ρΗ-2 értékig megsavanyítjuk, a kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, vákuumban szárítjuk.

Kíhozatal: 33 mg

MS-ESL [M+Hf = 47,2

TLC: Rf - (KOS, szilikagél, díklőrmetán/metanol 97/3 ti7if (fe) 3-Á m i n o-4,6-di fe s i!- ti en o [2,3~b] ríkl ín ~2~izopr opi 1-karfepxasnid mg 3~amino-4,6“dífeníl-tíeno[2,3“b]piridÍn-2-karbonsavat diklórmetánban feloldunk, hozzáadunk keverés közben 36 μί N,N-diizopropiletilamí.nt, 12 μί ízopropilamínt és 33 mg O-Cbenzotriazol-l-íil-NMNkN’-tetranietiiuronium-ietrafluorborátot. 16 óra elteltével az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklőrmetán).

Kíhozatal: 21 mg

MS-ESL [MLHf- 388.2

TLC: Rf - 0,6, szilikagél, diklórmetán/metanol 97/3 t£/tf

103, példa

3-Ámino-6-naffil-4-feniI~tienó(2_?3blpiridin-2“ízo|>ropil“ karboxamid

87, példa szerinti 3-amíno-ő-naftÍl-4~fen.il-tieno[2,3-b]pirÍdÍn-2-etil-karböxílátot a megfelelő savval hidrolizálunk (50 mg), majd lő μί izopropilaminnal reagáltatjuk a 102, példában leírtak szerint.

Kihozatal: 17mg

MS-ESL [KRlíL - 438,2

TLC: 0,6, szilikagél, diklónnetán/metanol—97/3 tí/tí

-74Φ * «<»♦ φφΦ* V« * » φ

«. φφφ φφφ * φ * * *

Φφφ φ*

3-AmÍno-4~fenö-6-(2-íienil)-íienof2,3~bJpividÍn-2-ίζορ r opii-ka rfeoxa m ld

88. példa szerinti 3~amino~4~fenil-6-(2»tienil)~tíeno[2_>3“bj piridin-2-etil-karboxilátot a megfelelő savvá hidroiízálunk (50 mg), majd 18 μί izopropilaminnal reagáltatjuk a 102. példában leírtak szerint.

Kihoz atal: 6 mg

MS-BSI: (M+Hf - 394,2

TLC: .Rf - íL6, szilikagél, dikíórmetán/melanol-97/3 tf/tf

105. példa

3~Ámlno-6-oafÉiI-4-(2“tienlI)“tleno(2₅3’bÍpiridlo-2-izoprepiLkarboxamid

89. példa szerinti 3-amino-6-naftíl~4~(2~tiemlf fieno[2,3b]piridin-2-etil-karboxílátoí a megfelelő savvá hidroiízálunk. (50 mg), majd 16 μί izopropilaminnal reagáltatjuk a 102. példában leírtak, szerint.

Kihozatal·: 16.mg

MS-ESL [M+Hf - 444,2

TLC: Rf ~ 0,6, szilikagél, dikiórmetán/metanol-97/3 tf/tf

106, példa

3“xAmíno~6-femL4-(2~tiesil)-tbao[2_?3-bípiridio-2-Izopropli-karboxamid

90. példa szerinti 3-amíno-6~fenil-4-(2-tíenil)-tieno[2,3-b]piridín-2-etil-karboxilátot a megfelelő savvá hidroiízálunk (50 mg), majd 18 μί izopropilaminnal reagáltatjuk: a 102. példában leírtak szerint.

Kihozatal: lőmg

MS-LS1: [M+Hf-394,2

TLC; Rf ~ 0,6, szilikagél, diklőrmetán/raetanOl^:=97/3 tf/tf

107» példa

3“Amm0-6-(2-furil)~4~(2-tieoií)~tbxje[2,3~b}piriclin~2~ ~ ize p ropd- ka r bein m id

91. példa szerinti 3-aruino-6-(2-furílj-4-(2~tienil)-tieno[2,3-b]p.iridin“2-etil-karboxilátot a megfelelő savvá hídrölizálunk (50 mg), majd 18 pl izopropilaminnal reagáítatjuk a 102. példában leírtak szerint.

Kihozatal: 7 mg

MS-ESÍ: [M+Hf- 384,0

TLC; Rf = 0,6, szilikagél, diklőrmetán/m.etanol™97/3 tf/tf

108, példa

3~Amino-4_?6-di-(2~tienil)~tieno[2_?3-b|pÍrÍdia~2~

-ize p r e pi 1-ka r b o x a m id

92. példa 3-ami.no-4,6-dí-(2-tíeníl)~tieno[2,3-b]piri.din-2~ -efil-karboxilátot a megfelelő savvá hidrolizálunk (50 rag), majd 18 ul izopropilaminnal reagáltatj uk a 102, példában leírtak szerint.

Kíhozatah 35 mg

MS-ESL [MHIB- - 400,2

TLC; Rf - 0,6, szilikagél, diklórmetárámetanol-97/3 tí/tf

109. példa

3>Ámino-4-(3-me<axifeoiI)-6-feaii-tiene[2,3''b]piridm-2-izopröpil-karboxamid

93. példa szerinti 3-amino-4-(3-metoxifeníl)~6-feniI“ίίβηοΡ,3«&]ρίΓίόΙη~2~©ίίί~&3Γ0οχΠίίοί a megfelelő savvá hidrolizálunk (50 rag), majd 17 pl izopropilaminnal reagáítatjuk a 102. példában leírtak szerint.

«φ Φ

Kihozatal: 28 mg

MS-ESI: [MMÍK -418,2

TLC: .Rf- 0,6, szilíkagél, dikiórmetán/metanoÍ=97/3 tf/tf tlö, példa

3“Ammo-6“mefíItío“4~(3~metoxifesö)-tknoP3”bI“ pirídi®~2-terc-foutoxi-karboxamld (a) Í,I-öicianU“2-.metii-2-(3-meíoxifeail)-etén

3,46 g 3 -metoxi-acetofenont és 6,89 ml malonitri.lt feloldunk 40 ml benzolban, majd 2,30 ml ecetsavval és 1,50 g ammónmm-acetáttal kezeljük, majd azeotrópos deszíifládónak vetjük alá Bean-Stark készülékben. 54 óra elteltével a keveréket környezeti hőmérsékletre lehűtjük, EtOAe-vel kezeljük, vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSO^ felett szárítjuk és vákuumban betötnényítjuk. A maradékot flash kromaíográfíával tisztítjuk szilikagélen tisztítjuk (EtOÁe/heptán =3/7 tf/tf).

Kihozatal: 6,4 g

MS-ESI: LM-t-H]'= 199,2

TLC: Rf = 0,6, szilíkagél, EtOAe/heptán=2/3 tf/tf (h) 1, í.-.Oi“(metíítío)~3-(3-meíoxifeniI)~4,4~d ieiano-butadiéa

6,4 g előző (a) példa szerinti l,l~dicíano~2~rnetiL2~(3~ -metoxífenil)-etént 3,85 ml szén-díszulfidot és 9,9 ml metii-jodidot adagolunk egy előzőleg készített nátrium-hidrid szusz· penzióhoz (60%~os ásványi olajos diszperzió, 1,60 g) 200 ml DMF-ben. 7 óra elteltével a keveréket csökkentett nyomáson betőményhjnk, újra feloldjuk EtOAe-ben, vízzel, majd sóoldattal mossuk, MgSO'4 felett szárítjuk és vákuumban betörné- 77 V

V • φ* χ ·>·** ««Ο .·. *.·*

Φ*·* > Ν nyitjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (EtOAe/heptán - 3/7 tí/tf}.

Kihoznia!: 3,92 g

MS-ESI: [M+Bf-303,1

TLC: Rf - 0,5, szilikagél, EtOAc/heptán-2/3 tf/tf (c) 2~Metihio-4-(3-“nietoxifenil)-5-eiaan-piridm-6-on

3,92 g előző (b) pont szerinti l,l-di-(metiltio)-3“(3“

-metoxifenil)-4,4~dieíano-butadíént 50 ml EtOH-ban oldunk, majd 39 ml 48%-os vizes HBr oldattal kezeljük és az oldatot visszafolyatás közben 3 érán át melegítjük. Á keveréket ezután jégfürdőn (Ö°C) lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk.

Kihozatal: 2,4 g

MS-ESI: (M+H]⁺- 273,2

TLC: R_f- 0,47, szilikagél, CH₂Cl₂/MeOH-9/I tf/tf (d) 3-Amino~6-metiltio-4“(3~íBetoxifenil)~<ieno(23”b]“ piridín-2-tere-butil-karboxamld

2,4 g előző (e) pont szerinti 2-metíltío-4-(3~metoxííenil)-5~ ~eiano-piridín~ó-on-í FÖCh-mal kezelünk, majd ezután éti 1-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk az I. példában leírtak szerint. .Az' így kapott 3-amíno~4~(3-metoxifenil)~ő-meti.ltiö~tleno[2,3-h]pirimidin-2-etíI~karboxilátot (2,6 g) először a megfelelő savvá hidrolizálunk (2,2 g) a 34. példában leírtak szerint, majd ezután 2 ml tere-butíl-aminnal reagáltatjuk, így nyerjük a megtelő amid vegyü letet az 5. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyületet szilikagélen való kromatografálással nyerjük (heptán/.EtOAc - 3/1 tí/tí),

Ki hozatal: 2,11 g /Ο

MS-LSL [MfH]⁺ - 402,3

TLC: Rf - 0,37, szilíkagél, heptán/EtOAe ~ 3Z2 tf/tf

11L példa

5-Amino-2-metilfío-4~(N-benzöiS-3-amÍnofenil)tie®©(23*dJFsritnldÍB“6~-tere-fostil-fearboxamid (a) 5-Ámino-2-metiltiO“4-(3-nitrofenil)-tienof2_?3-d]“ pirimidin-6-etil-karboxilát

700 mg S-m.etilizotiokarbamíd-szuifátot, 750 mg 3-nltrobenzaldehidet és 560 μ! etil-cianoacetátot eiklizálunk, a kapott terméket PÖCL,-mal kezeljük, majd etil-2-merkaptoacetáttal reagáltatjuk az 1. példában leírtak .szerint. A terméket szílikagélen kromatografálással tisztítjuk (heptán/EtOAe - 3/2 tf/tf).

Kibozatai: 780 mg

MS-ESÍ: [Md-Hf-391,3

TLC: Rf ” 035, szilíkagél, heptán/EtOAe - 3/2 tf/tf (b) 5-Amino-2~raetiltÍo-4-(3-aminoienil)~tieno[2,3“dj— pírímidin-ü-tere-buiíl-karboxamíd

780 mg előző (a) pont szerinti 5-amino-2-metíItío-4~(3~ -nitrofenil)-tieno[2₅3-b]-pírimidin-ő~etíl~karboxilátot feloldunk 10 ml dioxánban, majd hozzáadunk 10 ml EíOH-t és 1,1 g őn(H)-kloridot és a kapott keveréket 1 éjszakán át 90°C-on kezeljük. A keveréket ezután vákuumban betöményítjük, a visszamaradó anyagot 50 ml EtOAc-ben oldjuk, 10 ml 4 M 'NaOH-val mossuk, MgSCd felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott 5-amino-2~ínetiltío~4-(3-am.inofenií)~tieno[2,3-dj~pírímídin-ő~etil-ka.rboxilátot (558 mg) elszappanositjuk a megfelelő savvá (430 mg) a 34. példa- 79 » ««) bán leírtak szerint, majd ezután 200 μΙ terc-hutíl-aminnal reagáltatjuk, így kapjuk a megfelelő terc-hutil-amidot (az 50.. példa szerint). A cím szerinti vegyületet szíiikagéíen való kromatografálással nyerjük (heptán/EtOAc ~ 3/1 tí7tf).

Ki hozatal: 391 mg:

'MS-ESI; ÍMMi'f - 388,0

TLC; Rf - 0,43, szilikagél, heptán/EtOAc = 3/2 tf/tf (e) 5-Amíne-2-metíltín-4-(N-beiszoíl-3-amlnofe»iI)-tíeno!2,3“djpirimidiu“ő-tere~butil~karboxamid

391 mg előző (b) pont szerinti tere~butil-5-amíno-2~ -nietiltío-4-(3-aminofeníi)-tieno[2,3-b]~p.irimídin-6~ -karboxamidot feloldunk 10 ml ÖTjCh-ben, majd hozzáadunk őöö μΙ-ben Ν,Ν-diÍzopropiÍetilainínt és 210 mg benzoll-kloridot és 2 órán át keverjük, majd 50 ml CHaCL-vei hígítjuk és telített vizes NáHCOj oldattal mossuk. A szerves fázist MgSO.4 felett szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és sziükagélen kromatografáljuk. (heptán/EtOAc - 3/1 tf/tf).

Kihozatal; 348 mg

MS-ESI: [M+Hf - 492,1

TLC: Rf ~ 0,50, szilikagél, heptán/EtOAc - 3/2 tf/tf

112. példa

5-Asnino-2-metiltio-4-(3-ínetexífeüil)-tieito[23-d]pirísuídia-é-tere-hutil-karhoxamid

400 mg 1. példa szerinti 5-amino-4~(3-metoxifeníl)~2~metiltio~tieno[2,3~h]pirinndin~6~elil~karboxíláíot a megfelelő savvá hidrolízálnnk (340 mg) a 34. példában leírtak szerint, majd 150 pl terc-hutii-sndnnai reagáltatjuk az SO. példa szerint,

Φχ** φφφ* így nyerjük a megfelelő amídot. Ezt szllikagélen kromatografáljuk (heptán/EtOAc ~ 3/1 tf/tf).

Ki hozatal: 31 Önig

MS-ESI: [M+Hf-403,0

TLC: R_f = 0,32, szilikagél, heptán/EtOAe ~ 3/2 tf/tf

113. példa

5“AminO“2-metlltÍn-4-(3-metoxifenil)~tien©{2₅3~d]~ pírímidÍ0-6-N-metiI-N-ízopropil-&arbox»mid 1. példa szerinti 5-ammo-4-(3«metoxifeml)~2-metiltiotieno[2,3-b]pirimidin-6~etíl-karboxilátot a megfelelő savvá hidrolizálunk (340 mg) a 34. példában leírtak szerint, majd 150 μί N-xnetil-N-ízopropil-amínna.l reagáltatjuk az 50. példa szerint, így nyerjük a megfelelő amidot. Ezt szílikagélen kromatografálással tisztítjuk (heptán/EtOAe ~3/1 tf/tf).

Kí hozatal: 271 mg

TLC: Rf - 0,34, szílíkagél, heptán/EtOAe - 3/2 tf/tf

114. példa

5-Aminn“2“eíoxi~4-(3-metoxífenil)~rieno[2,3”df plrimidhi-é-tere-butil-karböxamid

1,1 g 112. példa szerinti terc-butiI-5-amímo-2-mefiltío-4~

-(3“metoxífenil)“tíeno[2,3~d]pirimidÍn-6-karboxamidot feloldunk 20 ml trifluoecetsavban és hozzáadunk 1,23 g 3-kIórperhenzoesavat (mCPBA). 2 őrás kezelés után a keveréket vákuumban betőményítjük, a maradékot 50 ml CH₂Cl2.-ben oldjuk, vizes, telített NaHCOj oldattal mossuk, M.g.SÖ₄ felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betőményítjük. A megfelelő 2-metil-szuifexidot tartalmazó maradékot ezután 10 ml

EtOH-ban oldjuk, hozzáadunk 1 gKOtBu-t, majd 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük és 1 M HCI-el megsavanyítjuk. Ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot 50 mi ClLCL-ben oldjuk, vizes, telített NaHCCb oldattal mossuk, MgSO.4 felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük, A kapott olajos anyagot szilikagélen kromatograíalással tisztítjuk ( heptán/EtÖÁe ~ 3/1 tf/tf).

Ki hozatal·: 356mg

MS-ESI: [M+HJ+~401,6

TLC: Rf ~ 0,5Ö, szilikagél, heptán/EtöÁe ™ 3/2 tf/tf

115. példa

5’A:miso-2“(2-tlesiil)-4-(3-metoxifeííiI)-d~(N-m0rfolíBOkarbonÍl)-tienop,3“d]~pirímidíu

561 mg 27. példa szerinti 5-amÍno~4-(3-metoxifenÍl)-2-(2-tíeml)-tieno[2,3“djplrimídin-6-etíl-karhoxiIátot a megfelelő savvá hldrollzálunk (464 mg) a 34. példában leírtak szerint, majd 300 pl morfolinnal reagáltatjuk, így nyerjük a megfelelő amidot az 50, példa szerint. A terméket szilikagélen kromatogr&fáljuk (heptán/EtOAc ~ 3/2 tf/tf).

Ki hozatal: 457 mg

MS-ESI: [M+HJ+ - 453,2

TLC: Rf ~ 0,16, szilikagél, heptán/EtöAc ~ 3/2 tf/tf

116. példa

5~ÁminO“2~metiItioí”4-(N“(2-(íere-hutil'-nmino)-acetd)-3»a3minofeuil)-tieno[23-d]pirimidln-6~tere~butil-karboxaraid

195 mg 111b. példa szerinti tere~bntil-5-arníno~2~metíltío~ -4-(3-amínofenil)-tíeno[2,3“d}-pirimíd:m~6-karboxamidot felöl82 dunk 5 ml CH₂C la-ben, majd hozzáadunk 300 μί N,N-diizopropüetilamínt és 120 mg brómacetil-kloridot és a kapott anyagot 2 órán át keverjük. Ezután 20 ml CH^Cl2-vel hígítjuk, telített vizes NaHCOj oldattal mossuk, a szerves fázist 2 ml terc-butil-aminnal kezeljük, majd 1 éjszakán át állni hagyjuk. A keveréket ezután ismét telített vizes NaHCOs oldattal mossuk, MgSCL felett szárítjuk és vákuumban betöményíijük,. A visszamaradó anyagot sziiikagéien kromatografáiással tisztítjuk (€H₂Cl₂/MeOH - 1/0 9/1 tf/tf).

Kihozatal: I55mg MS-ESI: [M'+H]+ - 501,2

TLC: R_f - 0,64, szilikagél, CB₂€í₂/MeOH - 9/1 tf/tf

117. példa

5-Amiíio-2“metiltio-4-(3-(3-(3~píridíl)-propoxi)-feoil«

-tieno[2,3-d]plrimldin-6-íere-bntil-karboxamid 4Ö0 mg 112. példa szerinti terc~butil-amino-2-metiltÍo-4”(3~metox.ifeníi)-tieno[2,3-d]pirÍmidin-6-karboxamídot feloldunk 0°C-on 1 ö ml CHaCli-ben és cseppenként hozzáadunk 300 ni BBr^-maí, A kapott anyagot 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml CH₂C.I₂-ve.l hígítjuk, telített vizes NaHCOj oldattal mossuk, a szerves fázist Mg-SO₄ felett szárítjuk és közei szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos anyagot cseppenként keverés közben 50 ml toluolboz adagoljuk, a kapott 360 mg csapadékot, amely terO“butií-5-am.ino-2-metiltio-4(3-hídroxifeníl}~tíeno[2,3-dlpírimidin-6-karboxamidot tartalmaz, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. Ez utóbbi anyagot feloldjuk lö ml THF-ben és 600 mg PPh₃~mat, 270 mg 3-(3-piridilj-propanolt és 600 mg azodikarbonildlpiperidint (ADDP) adagolunk hozzá. A kapott anyagot 1 éjszakán át keΑΧ « 4>

^: ml CH₂CI₂-vel hígítjuk, telített vizes NaHCOj oldattal mossuk, MgSCA felett szárítjuk és sziíikagélen való kromatografáiással tisztítjuk (CHjCVMeOH ~ l/ö 95/5 tí/tí).

zatai: 271 nu

1,56, szab*

96/4 tí/tí vitro vizsgálata eger Levőig

Hím egereknél a latemizálö hormon (LH) tesztoszteron termelést indukál a here Leydig sejtekben. Ez az aktivitás kimutatható humán korion gonadotrofín (hCG) esetén is, amely ugyanazon cél sejt receptorhoz kötődik, mint az LEL Az in vitro Leydig sejt vizsgálatöt (van Damme és mtársai 1974; módosítva Manuaerts és mtársai által 1987) alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek LH bioaktivitásának meghatározására, amely vegyületek a Leydig cell LH receptorhoz kötődnek, ami a tesztoszteron termelődést okozza.

Á vizsgálatokhoz a Leydig sejteket 9-13 hetes érett egerekből izoláljuk (törzs: HSD/Cpb: SE, Harlan, Holandia). E célból az egereket leüljük, a heréket gyorsan eltávolítjuk és a burkokat lefejtjük. Mindegyik herét egy tenyésztőlemez egy-egy lyukába visszük, amelyek mindegyike 0,75 ml tényé szkőzeget tartalmaz. A lyukak tartalmát ezután egy 30 cm mérető üvegcsőbe visszük (belső átmérő 2,5 mm, amely 1,2 mm méretre szűkül négy helyen a eső közepén). A kapott szuszpenzlőt 30 pm-es nylon szűrőn átszűrjük, a szőrietet 50 ml-es muanvag cs percig 37°C-on inkubáljuk egy bátorban, amely vízzel telített 95% levegő/5% CO₂ keveréket

-84φ·*.« ♦ *

« χ*« tartalmaz. Áz inkubálást követően a csővet 1600 'N/kg értéknél 5 percig centrifugáljuk, majd a íelülúszöt dekantáljuk. A kapott pelletet a tenyészközegben ismételten, szuszpendáljuk (0,5 mg eredeti here/ml), majd a sznszpenziót egy mágneses keverővei végzett igen lassú keveréssel homogenizáljuk,.

Az így kapott Leydig sejt sznszpenziót (100 ul) egy mikrotiter lemez lyukaiba adagoljuk, amelyek 50 ul referencia vegyületet, vizsgálandó vegyületet vagy hordozót (ienyészközeg) tartalmaznak lyukanként. Referenciaként LH vagy hCG belső standardot alkalmaztunk, amelyeket a humán LH vagy hCG nemzetközi referencia készítményekkel kalibráltunk (National Instítute fór Riological Standards and Controls, NIBSC,. London, UK). A vizsgálandó vegyületeket és a referencia vegyületeket ugyanazon tenyészközegben oldottuk, hígítottuk és vizsgáltuk. A referencia és vizsgálati vegyületeket tartalmazó lemezeket 4 órán át 37°C~on inkubáliuk (vízzel telített 95% Ievegö/5% CO2). Az inkubálást követően a lemezeket lezártuk és -2G^öC~on tároltuk a tesztoszteron vizsgálatig.

A tesztoszteron vizsgálat előtt a mikrotiter lemezek tartalmát felolvasztottuk szobahőmérsékleten, majd a lemezeket 150 N/kg értéknél centrifugáltuk 5 percig. Minden lyukból 30 μί feiülűszót vettünk ki és tenyészközeggel hígítottuk (60-szoros), így kaptuk a megfelelő hígításokat a tesztoszteron vizsgálathoz. Az így nyert hígított mintákból 12,5 μί mennyiségű aiikvot részt vizsgáltunk közvetlen tesztoszteron RIÁ-kit alkalmazásával, A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza.

119. példa

LH feioakíivííás vizsgálata in vivő peteérés iadufeálásra nem érett nőstény egereken

Nőstény, nem érett egereknél, amelyeket tüsző stimuláló hormonnal (FSH) stimuláltunk peteérést indukálhatunk luteinizáló- hormonnal (LH) vagy humán korion gonadotrofinnal (hCG) amely ugyanazon LH receptorhoz kötődik, a Graafian tüszőkön, Áz LH receptorhoz való kötődés biokémiai folyamatsort indít meg, amely a tüszőrepedést és érett ooeyte kilökődést eredményez. AZ- LH agonista vegyületek In vivő aktivitásának méréséhez nem érett, 20 napos egereknek (B6D2F1 törzs, Broekman Institute, Hollandia) vizelet eredetű. FS.H-t adagoltunk (Humegon; 12,5 IU/1, 0,1 ml s.,c.) a tüszőgenesis iniciálására... 48 órával az FSH-val végzett kezelést követően vizsgálandó vegyüíetet, referencia vegyüíetet vagy hordozót adagolunk (10% cremofor oldat), A vizsgálandó vegyületeket (50 mg/kg, 0,1 mi-ben) és a hordozót (0,1 ml) p,o. adagoltuk, a referencia vegyületeket (500 RJ /kg hCG 0,1 ml-ben) s.e, adagoltuk. Referenciaként hCG belső standardokat alkalmaztunk, amelyeket! a humán hCG nemzetközi referencia készítményekkel kalibráltunk (National institute far Biologieal Standards and Controls, NIBSC, London, UK). 24 órával az adagolást követően a vizsgálandó vegyüíetet, referencia vegyülő! vagy hordozó adagolását követően az, állatokat nyaki diszlokációval leöltük, a petevezetékeket kivágtuk és 0,9%-os NaCl-ben gyűjtöttük. Ezután a petevezetékeket két üveglemez közé helyeztük és mikroszkóppal vizsgáltuk az érett pete sejtek jelenlétére vagy hiányára, Áz érett petesejtek mennyisége jelzi az In vivő LH bioaktivitást, A kapott eredményeket az I zatban foglaljuk össze.

1, táblázat

Vegyölet	'r·”·- Leydíg Sejt vizsgálat (EC«ö)	in vivő peteérés indukáíás egereknél (a peteéretí áHatok j 1 százalékos menny í| sége) j
Kontrol 1 p.o. (cremofo.r 10%)	—	| 0%
Vizelet hCG sx. (20 Uí/kg)	—	ΐ
5-Ám.ino-2-meííItio-4-(N~benzo.il-3~ -aminofeml)-tieno[2,3~d3pmmidin-á~tere~buíil~karboxamid (50 mg/kg p.o.)	2,8 1(Γ7Μ	; 40%
5~Annnö~2~metiltio~4-{3~m etoxifeniI)-üeno[2,3-d3pirimtdm-6-t.ercbutil-karboxamid (50 mg/kg/p.o,)	4,3 H)'7M |	40% |
5 -Amino -2-me.líiíío-4-(3-metox i feni 1) -ii eno [2,3 - d ] piti m iáin -6 -N -metíl-N-izopropii-karboxamid (50 mg/kg p.o,)	3,7 ír7M	50% 1
S~ Aminö-2~eiöxi -4 -(3 -me to-xi fénü)-tieno[2,3 -d]pirimídm-ő~tere-bntil-karboxamíd (50 mg/kg p.o.) ............	1,9 106M	30%
p-Amino-2~(2-tíenil)-4-(3-nietoxí~		1
; Iviii I) v.'*· χ * Itóüi íviliíO KíVí Lidii 11 * fieno[2,3-d]pirimidín (50 mg/kg p,o.)	3,1 106M I	20% |
5-Amino-2-meti.ltio~4~(N-(2-terc-bnti 1 amino)- -acetil)-3 -amin ofen.il)lieno[2.3-d]pirím.idin~ő-tete-butb-		ϊ
-karboxamid (50 mg/kg p.o.)	3,210-7M |	13%
i5-Amino-2-metiltio~4-(3-(3 -(3 piddil)-propoxi)~fenii)-tieao~ [2,3 - djpir í m idirs -6 ~t ere- b nti I -karboxamid (50 mg/kg/p.m) ?	U ρΡμ: 1	40%

X ♦ · «♦ * « > Φ * « * Ν'» φ 9 ♦ χ *« ΦΦ

Φ φ XX hm sgesví

1, (I) általános képletű biciklusos heteroaromás vegyületek vagy gvégvászatilag elfogadható sói - a képletben

O'*‘· Or <_· i.

? jelentése NR7R⁶, 0R\ SR⁵ vagv szénatomos

R⁵ és K* jelentése egymástól függetlenül Ή,

011:11-, 2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos aikinil-, 3-8 szénatomos cikloalkii-, 2-7 szénatomos heterociklusos alk.il-, 1-8 szénatomos alkil(karbon.il)~, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport, vagy R⁵ és R⁶ együttesen egy 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-gyűrűt alkot; és ahol az alkii-, alkenil- vagy alkentlcsoportok ha jelen vannak, az R⁵ és/vagy R⁶ csoportokban adott esetben egy vagy több, valamely következő szubsztituenssei szuszbsztituálva lehetnek: hidroxil-, 6-14 szénatomos aril-, 1-8 szénatomos aikoxi-, 1-8 szénatomos aiki.1k.arhonitox.i-, 6-14 szénatomos arilkarboniloxí-, 1-8 szénatomos alkoxikarbonil-,

6-14 szénatomos .ariloxikarbon.il-, 1-8 szénatomos alkilka.rbo.nil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, amin-, 1-8 szénatomos alkilaminokarbonil-, 6-14 szénatomos arilaminokarbonii-, 1-8 szénatomos alkílkarbondamino-, 6-14 szénatomos arilkarbon.ilamin.o-, 6-.14 szénatomos (dí)arílaminoés/vagy 1-8 szénatomos (dí)alkílamino-osoport;

jelentése 3-8 szénatomos cikloalkii-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkilcsoport vagy 6-14 szénatomos aril- vagy

4-13 szénatomos heteroaril-csoport, amely mindkettő adott esetben az orto- és/vagy meta-helvzetben egv vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: R\ φ Λ 9 *♦

X X 99

6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil·, 3-8 szénatomos cikíoalkil·, NHR⁸-, OR⁸- és/vagy SR^g~esoport, ahol R⁸ jelentése 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-.

i-8 szénatomos alkilkarbonil·, 6-14 szénatomos arilkarbonil·, 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, .2-8 szénatomos aikiniiesoport, amely csoportokban az aikilcsoport adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztltuáiva lehet; hidroxil·, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos heterociklusos al ki 11-8 szénatomos alkoxi-, (3-8 szénatomos cikloalkil)~(l~8 szénatomos alkoxi)-, (6-14 szénatomos aril)-(l-8 szénatomos alkoxi)-, (4-13 szénatomo.s)heteroarit-(l-8 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 3-8 szénatomos cikíoalkil·, 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos alkoxikarbonil-, 6-.14 szénatomos ariioxikarbonll·, 1-8 szénatomos alkilkarboniioxl·, 614 szénatomos ariikarboniloxl·, 1-8 szénatomos alki.lk.arbon.il·, 6-14 szénatomos arilkarhonil·, amin-, 1.-8 szénatomos alkilamlnokarbonil·, 6-14 szénatomos arilaminokarhon.il-, 1 -8 szénatomos aikilkarbonilamino-,

6-14 szénatomos arilkarbonilamino-, 6-14 szénatomos (di)arilamino- és/vagy 1-8 szénatomos (diialkiiaminoR“ jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenilvagy 2-8 szénatomos aikiniiesoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, valamely következő csoporttal szubsztltuáiva lehet; 6-14 szénatomos aril·, 4-13 szén-

« X X χ XX

X X

I « »Φ atomos heteroaril-, 1-8' szénatornos alkilkarbonil-, ő-14 szénatomos anlkarboníK 1-8 szénatomos alkilkarboniioxi-, 6-14 szénatomos ariikarboníloxí-, 6-14 szénatömos ariloxikarbon.il- és/vagy .1-8 szénatomos alkoxikarbon.ilcsoport vagy 6-14 szénatornos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatornos alkiltio-,

1- 8 szénatomos (di)alkiiamino-, 1-8 szénatömos alkoxi-,

2- 8 szénatomos alkenii- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport;

jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenilvagy 2.-8 szénatomos alkmilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxi!-, 1-8 szénatomos alkoxi-,

6-14 szénatomos ariloxi-, 3-8 szénatomos eikloalk.Íl-(l-8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil(1-8 szénatornos alkoxi)-, 6-14 szénatomos arí 1-(1-8 szénatomos alkoxi }-, 4-13 szénatomos heteroariI-(i-8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 6-14 szénatornos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril

-8 szénatomos aikoxlkarboníi-, 6-14 szénatömos ariloxikarbonil(1-8 szénatomos aikilkarhoniloxi)-, 6-14 szénatömos aril karboniloxí)-, 1-8 szénatomos alkilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilk.arboni.l-, amin-, 1-8 szénatomos alküammokarbonii-, 6-14 szénatömos arilammokarbomi-, 1-8 szénatomos alkilkarbomlamino-, 6-14 szénatömos arilkarhemlami.no-, 6-14 szénatornos (di)arilamíno- vagy 1-8 szénatoφ <· φ » 3 * mos (di)alkilamíno)-esoport vagy Ré jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil·, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil•csoport vagy 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heleroartl-csöpöFl, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztitoáiva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos (dí)aíkílamino- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport;

X

R⁴ jelentése S, O vagy N(R⁴);

jelentése Η, 1 -8 szénatomos alkil-, 1 -8 szénatomos aikilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil- vagy 6-14 szénatomos aril-1-8 szénatomos alkiicsoport:

Y z

A jelentése S, N(H), N(R^y), 0 vagy vegyértékkötés és jelentése azonos az R c:

B jelentése N(H), 0, vagy vegyértékkötés gvögvászatban való alkalmazásra, χ^/V C-· v................. ..............

o ben X alkatú

A

Claims (14)

1. jel sazasra.

   1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képleténtése 8 és/vagy Z jelentése NH₂, gyógyászatban való

   3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében X jelentése S, Z jelentése NIR és R‘ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-.13 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben az orto- és/vagy métahelyzetben egy vagy több, valamely következő csoporttal szubsztitnálva lehet: R^íS jelentése 6-14 szénatomos aril-, 4-13 •J szénatomos heteroaril·, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-,

   3-8 szénatomos cikloaíkil·., NHR

   C- es/vagy SR^s-csopo.rt ahoi R* jelentése 6-1.4 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos aikilkarbon.il·, 6-14 szénatomos írbon il-, 1-8 szénatomos alkil·, 2-8 szénatomos aíkenil-,
2. 2- 8 szénatomos alkinilcsoport, amelyekben az alkilcsoport adott esetben egy vagy több, valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkíi-f 1 -8 szénatomos alkoxi)-, 3-8 szénatomos eikloalkil-cl-S szénatomos alkoxi)-, 6-14 szénatomos ári 1-(1-8 szénatomos alkoxi)-, 4-13 szénatomos heteroaril (1-8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil·
3. 3- 8 szénatomos cikloaíkil-, 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos alkoxi.karboml-, 6-14 szénatomos ariloxikarbonil·, 1-8 szénatomos alkilkarboniloxi-, 6-14 szénatomos arilfcarhoniloxl·, 1-8 szénatomos alkilkarbon.il-, 6-14 szénatomos arilkarbon.il·, amino-, 1-8 szénatomos alkilaminokarböoil·, 6-14 szénatomos arilamlnokarhonil·, 1-8 szénatomos alkilkarbonilamino-, 6-14 szénatomos arllkarboml amino, 6-14 szénatomos (dí)ariiamino- és/vagy 1-8 szénatomos (di)alkila.mino-csoport, gyógyászatban való alkalmazásban.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében 8 jelentése MH vagy ö, gyógyászatban való al kai mazásra.

   :V'

   9;

   *Λ
5. 5. Az 1-4. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. amelyek képletében B jelentése NH, gyógyászatban való alkalmazásra.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti amelyek képletében R* jelentése izopropil- vagy -csoport, gyógyászatban való alkalmazásra.

   tere -bút 11
7. 7. Áz 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Y=N> gyógyászatban, való alkalmazásra.
8. 8. (Π) általános képlető hieíklusos heteroaromás vegyületek vagy gyógyászatiiag elfogadható sói ~ a képletben R‘ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heieroaril-csoport, amelyek mindegyike adott esetben az orto- és/vagy helyzetben egv vagy több. valamely követke zó szubsztituenssel szubsztítuálva lehet; R\ 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 3-8 szénatomos eikloaikií-, NHR^S-,

   - es/vagy SR -csoport, ahol R jelentess 0-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos kilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarhoml-, 1-8 szénatomos alkil-.

   2-8 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, amelyekben az. alkilcsoport adott esetben egy vagy több, valamely kővetkező csoporttal szubsztítuálva lehet: hidroxii-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-( 1-8 szénatomos alkoxi)-, 3-8 szénatomos cikloalkl 1-(1-8 szén atomos alkoxi)-, 6-14 szénato93

   ΦΦ 4» Φ φ. *·χ Φ Φ X *

   Φ Φ χ φφ ♦

   Φ Φ Κ « Φ. φ ♦ J, * φφ Λ « *Φ mos aríl-( 1-8 szénatomos alkoxi)-, 4-13 szénatomos heteroaríl-(U8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatómos heterociklusos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatómos heteroaril·, 1-8 szénatomos aikoxikarbonil-, 6-14 szénatómos ariloxikarboníl·, 1-8 szénatomos aikilkarboniloxi-, 6-1.4 szénatomos arilkarboniloxí-, 1-8 szénatómos alkilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, amlno-, 1-8 szénatomos aikilaminokarboníl· 6-14 szénatomos aribminokarbonil·, 1-8 szénatomos alkilkarboniiaraino-, 6-14 szénatomos arilkarbonilamino-,

   6-14 szénatomos (dí )arilamino- és/vagy 1-8 szénatomos (dl)alk.ilamino-csoport;

   •o

   Rí jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil· vagy 2-8 szénatomos alkinilesoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, valamely következő csoporttal sznbsztítuálva lehet: 6-14 szénatomos aril·, 4-13 szénatomos heteroaril-, 1-8 szénatomos alkilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil·, 1-8 szénatomos alkilkarbonil· oxi~, 6-14 szénatomos arilkarboniloxi-, 6-14 szénatomos ariloxikarboníl- és/vagy 1-8 szénatomos aikoxikarbonil· csoport vagy R~ jelentése 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csoport, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal sznbsztituálva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil-, .1-8 szénatomos alkiitio-, 1-8 szénatómos alkoxi-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2- 8 szénatómos alkinilesoport; jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatómos alkenilvagy 2-8 szénatomos alkinilesoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, 6-14 szénatomos ariloxi-, 3-8 szénatomos cikloalki 1-(.1-8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil(1-8 szénatomos alkoxi)-, 6-14 szénatornos ariMi-8 szénatomos alkoxi)-, 4-13 szénatomos heteroari 1-(1-8 szénatomos alkoxi)-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkil-, 6-14 szénatomos aril-, 4-13 szénatornos heteroarii-, 1-8 szénatomos alkoxikarhoníl-, 6-14 szénatomos ariloxikarbon.il(1-8 szénatomos alk.ilkarhoniloxí)-, 6-14 szénatomos ariikarboniloxi-, 1-8 szénatomos aikilkarbonil-, 6-14 szénatomos arilkarbonil-, amino-, 1-8 szénatomos alkilaminokarbon.il-, 6-14 szénatomos arilam.inökarboníl-, 1-8 szénatomosalkilkarhonilammo-, 6-14 szénatomos arilkarbonilamino-, 6-14 szénatomos (di)arilamíno- vagy 1-8 szénato·>

   mos (di)al.kilamino~csoport, vagy R. jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-7 szénatomos heterociklusos alkilcsoport vagy 6-14 szénatomos aril- vagy 4-13 szénatomos heteroaril-csopori, amelyek adott esetben egy vagy többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos dialkilamino- vagy 1 ~8 szénatomos alkoxicsoport;

   B jelentése .N(H), O vagy vegyértékkötés, és

   Y jelentése CH vagy N, azzal a megkötéssel, hogy a fenti vegyületek a következő vegvületcktől eltérőek: etil-5~amrno~4~íenii~2-etoxikarhomlmetil tio~tieno(2,3-d’jpirimidi n~6~.karboxílát, metii~5~amino-4feníl-2-m.etiltio-tÍenoí2,3~dlpírimidin-6-karboxihit, etii-5„ 95 ammo-4-feml-2-metiltio-tieno[2,3-d3pírímidin-6-karboxilát_s 6-έίο&ί1Ι-5-3ηΐίηο·4-&ηΙΙ-2-(2-οχορΓορί111ο)»4ΐοηο[2,3~ά]pirlmidln, 5~amIno-6-benzoIl~4-fertil-2-fénllkarbomlmetHíIo~tieno[2,3d)pirimldin vagy 5«ammo-6-(4-klórbenzoiÍ)-4-fen.il~2“[(4-kIőrfenir)karboRÍlmetIltlo]-tleno[2,3-d'jpírImidin, metil5-amino-4“(4-metöxifénH)-2~nietlltlo“tien:O[2,3-djpIrimidin-6karboxílát, etn~$~ammG-4~(4-raeíoxífenH)-2-metiltio-tiem.0[2_;>3' d]píri.mldin-6~karboxilát, metil-5-amino-4-(4-klórfenil)-2:metiltlo-tleno{2,3-d3pirlmidin“6~karboxilát, etiI-5-amino-4~(4klórfénil}-2-metiltio-tieno{23-éjpÍrimIdln-6~karboxdát, 5am.ino~6~(4-mefilbenzoÍi)-4-teniI~2-[(4~nietílfénii)“karbonilmetihio]-t?eno[2,3-d]pirímidm~ vagy eti1.-5-amÍno~2-etoxikarbonilmetÍltio-4-(p.iridin-4-ll)-íieno[2,3~djpiríniid'm-6karboxílát
9. 9. A 8. Igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képletében jelentése NH vagy €1 .
10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képletében R jelentése NH.
11. 11. A 8-10. Igénypontok bármelyike szerinti vegyüíetek, amelyek képletében R^-’ jelentése Izopropil- vagy terc-butii-csoport.
12. 12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti

    A' X amelyek képletében ¥ jelentése N.

    vegyüíetek,

    - ν»
13. 13. A 8-12. igénypontok: bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsono : 4. Gyógyszerkészítmény, amely valamely 1-13. igény-ánnelyike szerinti bíciklusos beteroaromás vegyületet vagy valamely gyógyászatílag elfogadható sóját vagy szolvátja: tartalmazza gyógyászati lag elfogadható adalékkal elkeverve.
14. 15. Az 1-13, igénypontok bármelyike szerinti bíciklusos heteroaromás vegyölet vagy gvógvászatilag elfogadható sója λ—ν w*' íw ÍZ· J vagy szolvátja alkalmazása fogamzás szabályozására alkalmas avógvszerkészitménvek előá.1 Htására.