KR20010103801A

KR20010103801A - Ｌｈ 작용약으로서 유용한 비시클릭 헤테로방향족 화합물

Info

Publication number: KR20010103801A
Application number: KR1020017012792A
Authority: KR
Inventors: 게리트스마게릴디나게지에나; 반슈트라텐니콜코린르네; 아당안톤에그베르트페터
Original assignee: 에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크; 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-04-03
Publication date: 2001-11-23
Also published as: CA2368834A1; TW564247B; ATE299507T1; PL350964A1; PE20010030A1; HUP0200653A2; ES2245304T3; CN1349535A; DK1171443T3; HU229002B1; CO5160348A1; PL219316B1; PT1171443E; AR028474A1; KR100691546B1; CZ20013605A3; JP2002541259A; CA2368834C; RU2248979C2; ID30502A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에 의한 비시클릭 헤테로방향족 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

화학식 Ⅰ

상기 식중,

R¹은 NR⁵R⁶, OR⁵, SR⁵또는 R⁷이고 ;

R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 알킬(C_1∼8)카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 함께 (C_2∼7)헤테로시클로알킬 고리내에서 결합되며 ;

R⁷은 (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고 ;

R²는 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, 또는 (C_6∼14)아릴이거나(C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬티오, (C_1∼8)(디)알킬아미노, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼8)알케닐 또는 (C_2∼8)알키닐로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ;

R³은 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 또는 (C_6∼14)아릴이거나 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)(디)알킬아미노 또는 (C_1∼8)알콕시로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ;

X는 S, O 또는 N(R⁴)이며 ;

R⁴는 H, (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐 또는 (C_6∼14)아릴(C_1∼8)알킬이고 ;

Y는 CH 또는 N이며 ;

Z는 NH₂또는 OH이고 ;

A는 S, N(H), N(R⁹), O 또는 결합이며

R⁹는 R²에 대하여 기술된 바와 동일한 군으로부터 선택될 수 있고,

B는 N(H), O 또는 결합이다.

본 발명의 화합물은 LH 수용체 활성화 활성을 보유하며 수정 능력 조절 치료에 사용될 수 있다.

Description

ＬＨ 작용약으로서 유용한 비시클릭 헤테로방향족 화합물{BICYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS USEFUL AS LH AGONISTS}

생식선 자극 호르몬은 신진대사, 체온 조절 및 생식 과정을 포함하는 신체의 다양한 기능에 있어서 중요한 역할을 갖는다. 예를 들어 뇌하수체 생식선 자극 호르몬인 FSH는 여포 발생 및 성숙에 있어서 중추적인 역할을 하는 반면에, LH는 배란을 유도한다(Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990 ; Dorrington 및 Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). 최근들어, 난소 자극, 즉 시험관내 수정(IVF) 및 무배란성 불임 여성의 배란을 유도하기 위해 난소를 과자극시키고(Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot 및 Rosenwaks, J.Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1998), 남성 생식선 자극 호르몬 저증 및 남성 불임증을 치료하기 위하여 LH는 FSH와 함께 임상적으로 병용되고 있다.

생식선 자극 호르몬은 특정 유형의 생식선 세포에 작용하여 난소 및 정소 분화 및 스테로이드 생성을 개시한다. 이들 뇌하수체 및 태반 호르몬의 작용은 G 단백질과 커플링되는 수용체의 거대 패밀리의 일원인 특정 원형질막 수용체에 의하여 매개된다. 이들은 7개의 경막 도메인을 보유하는 단일의 폴리펩티드로 구성되어 있으며 또한 Gs 단백질과 상호 작용을 하여 아데닐 고리화효소를 활성화시킬 수 있다.

치료용인 생식선 자극 호르몬은 인간의 뇨 공급원으로부터 분리할 수 있으며 이의 순도는 낮다(Morse 등의 문헌, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). 또한, 이들은 재조합 생식선 자극 호르몬으로서 제조될 수 있다.

다른 치료학적 단백질에 있어서, 피하 또는 근육내에 생식선 자극 호르몬을 투여할 필요가 있다. 그러나, 예를 들어 구강 경로 또는 경피 경로를 통하여 투여될 수 있는 소분자를 보유하는 수용체를 활성화시키는 것이 유리할 것이다.

본 발명은 당단백 호르몬 작용 활성 또는 길항 활성을 보유하는 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로 황체 형성 호르몬(LH) 작용 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물, 이를 함유하는 약학 조성물 및 의학적 치료, 특히 수정 능력의 조절에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 생식선 자극 호르몬 수용체중 하나를 선택적으로 활성화시키는 저분자량 호르몬 유사체의 제조 방법에 관하여 기술하고 있다. 이는 본 발명의 주요 이점들 중의 하나인 것으로 생각된다.

그러므로, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에 의한 비시클릭 헤테로방향족 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

상기 식중,

R¹은 NR⁵R⁶, OR⁵, SR⁵또는 R⁷, 바람직하게 R¹은 R⁷이고 ;

R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 함께 (C_2∼7)헤테로시클로알킬 고리내에서 결합되며 ;

R⁷은 (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴, 바람직하게 R⁷은 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고 ;

R²는 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, 또는 (C_6∼14)아릴이거나 (C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬티오, (C_1∼8)(디)알킬아미노, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼8)알케닐 또는 (C_2∼8)알키닐로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ;

R³은 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 또는 (C_6∼14)아릴이거나 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)(디)알킬아미노 또는 (C_1∼8)알콕시로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ; 바람직하게 R³은 (C_1∼8)알킬이고, 더욱 바람직하게 (C_1∼4)알킬이며, 더더욱 바람직하게 R³은 이소프로필 또는 tert-부틸이고 ;

X는 S, O 또는 N(R⁴)이며 ;

Y는 CH 또는 N이며, 바람직하게 Y는 N이며 ;

Z는 NH₂또는 OH이고 ;

A는 S, N(H), N(R⁹), O 또는 결합이며 ;

R⁹는 R²에 대하여 기술된 바와 동일한 군으로부터 선택될 수 있고 ;

B는 N(H), O 또는 결합이다.

상기 화학식에 언급된 R⁵및/또는 R⁶에 존재하는 상기 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 필요에 따라서 히드록실, (C_6∼14)아릴, (C_1∼8)알콕시, (C_1∼8)알킬카르보닐옥시, (C_6∼14)아릴카르보닐옥시, (C_1∼8)알콕시카르보닐, (C_6∼14)아릴옥시카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, 아민, (C_1∼8)알킬아미노카르보닐, (C_6∼14)아릴아미노카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐아미노, (C_6∼14)아릴카르보닐아미노, (C_6∼14)(디)아릴아미노 및/또는 (C_1∼8)(디)알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

R⁷이 (C_6∼14)아릴이거나 또는 (C_4∼13)헤테로아릴인 경우, 아릴은 필요에 따라서 오르토 및/또는 메타 위치에서 R⁸, (C_6∼14)아릴, (C_4∼13)헤테로아릴, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_3∼8)시클로알킬, NHR⁸, OR⁸및/또는 SR⁸로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 이때 상기 R⁸은 (C_6∼14)아릴, (C_4∼13)헤테로아릴, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐이며, 알킬기는 히드록실, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼7)헤테로시클로알킬((C_1∼8)알크)옥시, (C_3∼8)시클로알킬((C_1∼8)알크)옥시, (C_6∼14)아릴((C_1∼8)알크)옥시, (C_4∼13)헤테로아릴((C_1∼8)알크)옥시, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_3∼8)시클로알킬, (C_6∼14)아릴, (C_4∼13)헤테로아릴, (C_1∼8)알콕시카르보닐, (C_6∼14)아릴옥시카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐옥시, (C_6∼14)아릴카르보닐옥시, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, 아민, (C_1∼8)알킬아미노카르보닐, (C_6∼14)아릴아미노카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐아미노, (C_6∼14)아릴카르보닐아미노, (C_6∼14)(디)아릴아미노 및/또는 (C_1∼8)(디)알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. R⁷중 아릴에 존재하는 치환체들은 NHR⁸또는 OR⁸로부터 선택되는 것이 바람직하다. R⁸은 (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_1∼8)알킬인 것이 바람직하다. 상기 알킬기중 치환체는 (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_1∼6)(디)알킬아미노 및 아민인 것이 가장 바람직하다.

상기 화학식에 언급된 R⁹또는 R²중 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 필요에 따라서 (C_6∼14)아릴, (C_4∼13)헤테로아릴, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐옥시, (C_6∼14)아릴카르보닐옥시, (C_6∼14)아릴옥시카르보닐 및/또는 (C_1∼8)알콕시카르보닐로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

상기 화학식에 언급된 R³중 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 필요에 따라서 히드록실, (C_1∼8)알콕시, (C_6∼14)아릴옥시, (C_3∼8)시클로알킬((C_1∼8)알크)옥시, (C_2∼7)헤테로시클로알킬((C_1∼8)알크)옥시, (C_6∼14)아릴((C_1∼8)알크)옥시, (C_4∼13)헤테로아릴((C_1∼8)알크)옥시, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_6∼14)아릴, (C_4∼13)헤테로아릴, (C_1∼8)알콕시카르보닐, (C_6∼14)아릴옥시카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐옥시, (C_6∼14)아릴카르보닐옥시, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, 아민, (C_1∼8)알킬아미노카르보닐, (C_6∼14)아릴아미노카르보닐, (C_1∼8)알킬카르보닐아미노, (C_6∼14)아릴카르보닐아미노, (C_6∼14)(디)아릴아미노 또는 (C_1∼8)(디)알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 발명에 의한 바람직한 화합물들은 X가 S이고/이거나 Z가 NH₂인 화학식 Ⅰ에 의한 화합물이다. 상기 바람직한 화합물들중 X가 S이고 Z가 NH₂인 것이 특히 바람직하고, 부가하여 Y가 N인 화합물이 더욱 바람직하다. X, Z 및 Y의 상기 정의 이외에 R¹이 (C_6∼14)아릴이거나 또는 (C_4∼13)헤테로아릴인 화합물이 가장 바람직하다. A는 S인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 화합물은 상기 화학식 Ⅰ의 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물인 것이 매우 바람직하다.

여기서 R¹은 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고,

R²는 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐 또는 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고, 상기 둘 다는 필요에 따라서 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬티오, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼8)알케닐 또는 (C_2∼8)알키닐로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환되며,

R³은 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 또는 (C_6∼14)아릴이거나 (C_4∼13)헤테로아릴이고, 상기 둘다는 필요에 따라서 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)(디)알킬아미노 또는 (C_1∼8)알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환되며,

X는 S, Z는 NH₂, A는 S이고 B는 N(H), O 또는 단일 결합이다.

이들 화합물은 다음의 화학식을 갖는다.

상기 식중, R¹, R², R³및 B는 R², R³중 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기에서의 치환체를 포함하는 전술한 정의를 갖는다. R¹중 아릴기 또는 헤테로아릴기의 치환체는 R⁷에 대하여 상기 정의한 바와 같다.

화학식 Ⅰ의 화합물인 것이 가장 바람직하고, B가 N 또는 O인 화학식 Ⅱ의 화합물이 더욱 바람직하며, B가 N인 경우가 가장 바람직하다. R²및/또는 R³은 (C_1∼8)알킬인 것이 바람직하고, (C_1∼4)알킬인 것이 더욱 바람직하며 Y는 N인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 화합물은 R³이 이소프로필이거나 또는 tert-부틸인 것이 특히 바람직하며, R³이 tert-부틸인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 화합물은 에틸 5-아미노-4-페닐-2-에톡시카르보닐메틸티오-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 메틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 에틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 6-아세틸-5-아미노-4-페닐-2-(2-옥소프로필티오)-티에노[2,3-d]피리미딘, 5-아미노-6-벤조일-4-페닐-2-페닐카르보닐메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘 또는 5-아미노-6-(4-클로로벤조일)-4-페닐-2-[(4-클로로페닐)카르보닐메틸티오]-티에노[2,3-d]피리미딘은 본 발명에서 제외한다.

상기와 같은 권리의 포기는Phosph. Sulf. Sil. Rel. Chem:60, 223-231, 1991 ;J. Chem. Res., Synop.(6):290-291, 1998 및Sulfur Lett.9:101-108, 1989 에 개시된 사항과 관련되어 있다.

화학식 Ⅰ 및 화학식 Ⅱ의 정의에 사용된 (C_1∼8)알킬이란 용어는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 헥실 및 옥틸과 같이 1∼8개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알킬기를 의미한다. (C_1∼6)알킬기가 바람직하며, (C_1∼3)알킬기가 가장 바람직하다.

(C_2∼8)알케닐이란 용어는 에테닐, 2-부테닐등과 같이 탄소 원자를 2∼8개 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알케닐기를 의미한다.

(C_2∼8)알키닐이란 용어는 에티닐 및 프로피닐과 같이 탄소 원자를 2∼8개 보유하는 분지형 또는 직쇄형 알키닐기를 의미한다.

(C_3∼8)시클로알킬이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로-옥틸과 같이 탄소 원자를 3∼8개 보유하는 시클로알킬기를 의미한다.

(C_2∼7)헤테로시클로알킬이란 용어는 3∼8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3∼5개의 탄소 원자를 보유하는 헤테로시클로알킬기를 의미하는 것으로서, 이는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 포함한다. 바람직하게는 N 또는 O이 있다. 가장 바람직하게는 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘이 있다.

(C_1∼8)알콕시란 용어는 탄소 원자를 1∼8개 보유하는 알콕시기로서, 알킬부는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다. (C_1∼6)알콕시기가 바람직하며, (C_1∼3)알콕시가 가장 바람직하다.

(C_1∼8)알콕시카르보닐이란 용어는 1∼8개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기를 의미하는 것으로서, 상기 알콕시카르보닐기중 알킬기는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.

(C_1∼8)(디)알킬아미노란 용어는 1∼8개의 탄소 원자를 보유하는 (디)알킬아미노기를 의미하는 것으로서, 알킬부는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)(디)아릴아미노란 용어는 6∼14개의 탄소 원자를 보유하는 (디)아릴아미노기를 의미하는 것으로서, 아릴부는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.

(C_1∼8)알킬티오란 용어는 1∼8개의 탄소 원자를 보유하는 알킬티오기를 의미하는 것으로서, 알킬부는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.

(C_6∼14)아릴이란 용어는, 예를 들어 히드록시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, (C_1∼8)알킬카르보닐아미노, (C_1∼8)알킬아미노카르보닐 또는 (C_1∼8)(디)알킬아미노와 같은(이에 한정되는 것은 아님) 1 이상의 치환체로 필요에 따라서 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 안트라실과 같은 6∼14개의 탄소 원자를 보유하는 방향족 탄화수소기를 의미하는 것으로서, 알킬부는 상기 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 방향족 틴화수소기는 페닐인 것이 바람직하다.

(C_6∼14)아릴옥시카르보닐이란 용어는 아릴옥시카르보닐기를 의미하는 것으로서, 상기 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의한 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴(C_1∼8)알킬이란 용어는 7∼22개의 탄소 원자를 보유하는 아릴알킬기를 의미하는 것으로서, 상기 정의한 바와 동일하게 상기 알킬기는 (C_1∼8)알킬기이며 상기 아릴기는 (C_6∼14)아릴이다. 페닐(C_1∼8)알킬기는 벤질과 같은 아릴알킬기인 것이 바람직하다.

(C_4∼13)헤테로아릴이란 용어는 3∼13개의 탄소 원자, 바람직하게는 4∼9개의 탄소 원자를 보유하며 이미다졸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 인돌릴, 아크리디놀릴, 푸릴 또는 피리딜과 같이, N, O 및/또는 S로부터 선택된 1이상의 이종 원자를 포함하는, 3∼13개의 탄소 원자, 바람직하게는 4∼9개의 탄소 원자를 보유하는 치환 또는 비치환 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴기상의 치환체는 상기 아릴기에 대하여 나열된 치환기 군으로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 및 피리딜인 것이 바람직하다.

R⁵및 R⁶이 질소 원자와 함께 결합되어 고리를 형성하는 경우, NR⁵R⁶의 정의에서 (C_2∼7)헤테로시클로알킬 고리와 결합되었다는 용어는 질소 원자를 함유하며 2∼7개의 탄소 원자를 추가로 보유하는 고리를 의미하며, 여기서 상기 고리는 불포화 결합이거나 또는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 함유할 수 있다. 이러한 고리들의 예로서는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 있다.

할로겐이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

(C_2∼7)헤테로시클로알킬(C_1∼8)알콕시란 용어는 상기 정의한 바와 같이 3∼8개의 탄소 원자를 함유하며 (C_1∼8)알콕시기에 부착된 헤테로시클로알킬기를 의미하고, 상기 알콕시부는 상기 정의된 의미를 보유한다.

(C_3∼8)시클로알킬(C_1∼8)알콕시란 용어는 상기 정의한 바와 같이, (C_1∼8)알콕시기에 부착된 탄소 원자를 3∼8개 함유하는 시클로알킬기를 의미하며, 상기 알콕시부는 상기 정의된 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴(C_1∼8)알콕시란 용어는 상기 정의한 바와 같이 (C_1∼8)알콕시기에 부착된 6∼14개의 탄소 원자를 보유하는 아릴기를 의미하며, 상기 알콕시부는 상기 정의된 의미를 보유한다. (C_4∼13)헤테로아릴알콕시기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 포함하는 (C_6∼14)아릴알콕시기의 유사체이다.

(C_1∼8)알킬카르보닐이란 용어는 알킬카르보닐기를 의미하며, 상기 알킬기는 1∼8개의 탄소 원자를 함유하며 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴카르보닐이란 용어는 아릴카르보닐기를 의미하며, 상기 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 함유하며 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_1∼8)알킬카르보닐옥시란 용어는 알킬카르보닐옥시기를 의미하며, 상기 알킬기는 1∼8개의 탄소 원자를 함유하며 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴카르보닐옥시란 용어는 아릴카르보닐옥시기를 의미하며, 상기 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 함유하며 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_1∼8)알킬아미노카르보닐이란 용어는 알킬아미노카르보닐기를 의미하며, 상기 알킬기는 1∼8개의 탄소 원자를 함유하며 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴아미노카르보닐이란 용어는 아릴아미노카르보닐기를 의미하며, 상기 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_1∼8)알킬카르보닐아미노란 용어는 알킬카르보닐아미노기를 의미하며, 상기 알킬기는 1∼8개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_6∼14)아릴카르보닐아미노란 용어는 아릴카르보닐아미노기를 의미하며, 상기 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의된 바와 동일한 의미를 보유한다.

(C_2∼7)헤테로시클로알킬옥시란 용어는 상기 정의된 바와 동일하게 3∼8개의 탄소 원자를 함유하며, 산소 원자에 부착된 헤테로시클로알킬기를 의미한다.

(C_3∼8)시클로알킬옥시란 용어는 상기 정의된 바와 동일한 3∼8개의 탄소 원자를 함유하며, 산소원자에 부착된 시클로알킬기를 의미한다.

(C_6∼14)아릴옥시란 용어는 상기 정의된 바와 동일하게 6∼14개의 탄소 원자를 함유하며, 산소 원자에 부착된 아릴기를 의미한다. (C_4∼13)헤테로아릴옥시기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 이상의 이종 원자를 포함하는 (C_6∼14)아릴옥시기의 유사체이다.

상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 LH 수용체에 결합할 수 있고 작용적 LH 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.

본 발명은 추가로 화학식 Ⅰ을 갖는 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

에틸 5-아미노-4-페닐-2-에톡시카르보닐메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 메틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 또는 에틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트를 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 범위에 포함된다. 그러므로, 본 발명에 의한 화합물은 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 측면은 수정 능력 조절용 약물의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 비시클릭 헤테로 방향족 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 LH 수용체를 활성화시키는데에 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 보유할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 키랄성의 순수한 화합물 또는 부분입체이성체 및/또는 거울 이성체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 키랄성의 순수한 화합물을 얻는 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다.

치료적 용도에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 짝이온이 약학적으로 허용 가능한 염이다. 그러나, 화학식 Ⅰ에 의한 산 부가염은 또한 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수도 있다. 약학적으로 허용가능한지의 여부에 따른 모든 염들은 본 발명의 범위내에 포함된다.

산 부가염의 예들로서는 염산, 인산, 황산, 바람직하게는 염산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다.

또한 본원에 활성 성분으로서 언급되어 있는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적합한 투여 경로는 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사 또는 복강내 주사, 구강 및 비강 투여를 포함한다. 상기 화합물은 구강으로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 활성 성분, 또는 이의 약학 조성물의 정확한 투여량 및 투여 방식은 달성될 치료 효과(불임 치료 ; 피임)에 필요적으로 의존하며, 특정 화합물, 투여 경로 및 약물이 투여되는 개체의 연령 및 상태에 따라서 다양할 수 있다.

일반적으로 비경구 투여에는 흡수에 더욱 의존성인 다른 투여 방법의 경우보다 더욱 적은 양이 필요하다. 그러나, 인간에 있어서의 투여량은 체중 1㎏당 0.0001 ∼ 25 ㎎을 함유하는 것이 바람직하다. 투여는 1일에 1회 투여하거나, 적은 투여량으로 적당한 간격으로 복수회 투여할 수 있으며, 또는 여성 수용자의 경우에는 월경 주기 동안 적당한 날짜별 간격으로 투여되는 것이 바람직하다. 투여량 및 투여 방식은 남성과 여성 수용자별로 상이할 수 있다.

IVF 법과 같은 시험관내 또는 생체외 방법의 경우, 본 발명의 화합물은 약 0.01 ∼ 5 ㎍/㎖의 농도로 항온 처리 매질에서 사용된다.

그러므로 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ에 의한 비시클릭 헤테로방향족 화합물을포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 즉 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 에틸 5-아미노-4-페닐-2-에톡시카르보닐메틸티오-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 메틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 또는 에틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 6-아세틸-5-아미노-4-페닐-2-(2-옥소프로필티오)-티에노[2,3-d]피리미딘, 5-아미노-6-벤조일-4-페닐-2-페닐카르보닐메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘 또는 5-아미노-6-(4-클로로벤조일)-4-페닐-2-[(4-클로로페닐)카르보닐메틸티오]-티에노[2,3-d]피리미딘을 포함하며, 필요에 따라서는 기타 치료제도 포함한다. 상기 보조제는 상기 조성물의 다른 성분들과 혼화 가능하며 이들의 수용자에 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.

약학 조성물은 구강, 직장, 비강, 국소(경피, 구강 및 설하 투여 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 투여 포함) 투여 방법에 적합한 것을 포함한다. 상기 조성물은 예를 들어 Gennaro 등의 문헌, Remington's Pharmaceutical Sciences(제18판, Mack Publishing Company, 1990 중 특히 제8부 : Pharmaceutical Preparations and Their Manufature를 참조하시오)에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여, 약업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

이러한 방법들은 임의의 보조제와 활성 성분을 혼합하는 단계를 포함한다. 보조 성분으로서도 칭하여지는 상기 보조제(들)는, 예를 들어, 충전제, 결합제, 희석제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 풍미제 및 습윤제와 같은 당업계의 통상적인 성분들을 포함한다(Gennaro 등, 상동).

경구 투여에 적합한 약학 조성물은 환약, 정제 또는 캡슐과 같은 별개의 투여 단위, 또는 분말이나 과립, 또는 용액이나 현탁액으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 알약이나 페이스트로서 제공될 수 있다. 본 조성물은 추가로 직장 투여용의 좌약 또는 관장제로 처리될 수 있다.

적합한 조성물의 비경구 투여 방식으로서는 수성 또는 비수성 멸균 주사를 포함한다. 본 조성물은 예를 들어, 밀봉 바이알 및 앰플과 같은 단위 투여 용기 또는 복수 단위 투여 용기에 제공될 수 있으며, 사용전에 예를 들어 물과 같은 멸균 액체 담체만을 첨가할 필요가 있는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 보관될 수 있다.

비강 흡입에 의하여 투여되는데에 적합한 조성물, 또는 제형은 계량된 투여 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의하여 생성될 수 있는 미세 분말 또는 합제를 포함한다.

본 발명의 비시클릭 헤테로 방향족 유도체 화합물은 또한 방출 속도 조절막으로 둘러싸인 활성 물질 코어로 구성된, 주입 가능한 약학적 디바이스의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 주입물들은 피하 또는 국소적으로 적용되며, 예를 들어 수주에서 수년과 같은 비교적 장기간에 걸쳐서 거의 일정한 비율로 활성 성분을 방출할 것이다. 주입 가능한 약학적 디바이스의 제조 방법은, 예를 들어 유럽 특허 제 0,303,306 호(악조 엔.브이.)에 기술된 바와 같이 당 업계에 공지되어 있다.

그러므로, 본 발명에 의한 화합물은 이들이 변형된 안정성을 나타내고 상이하게 투여될 수 있다는 이점을 가지고, 천연의 LH와 동일한 임상학적 목적으로 사용될 수 있다.

B는 NH이고, 화학식 Ⅰ- a로 표시되는 본 발명의 화합물은 일반적으로 다음과 같이 화학식 (Ⅲ)의 산과 화학식 (Ⅳ)의 아민을 축합시키는, 업계에 공지된 축합 방법으로 제조될 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 및 3차 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 커플화제를 사용하여, 실온에서 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매와 같은 적합한 용매중에서 수행된다.

이와 유사하게, B가 O이며 화학식 (Ⅰ- b)로 표시되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 화학식 (Ⅲ)의 산과 화학식 (Ⅴ)의 알코올을 출발 물질로 하여, 상기 화학식 (Ⅰ- a)의 화합물에 대하여 기술된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.

B가 결합이며 화학식 (Ⅰ- c)로 표시되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 고온(50℃) 및 예를 들어 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하의 에탄올, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매에서 W가 CN 또는 C(O)(OEt)인 염화피리딜 (Ⅵ)을 화학식 (Ⅶ)의 화합물과 축합시켜 제조될 수 있다.

이와는 달리, X가 S이고, 화학식 (Ⅰ- d)로 표시되는 화학식 (Ⅰ- c)의 화합물은 전술한 방법을 통하여, W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅷ)의 티오아미드 및 V가 브롬화물 또는 염화물와 같은 할로겐인 화학식 (Ⅸ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

이와 관련된 고리화에 관하여는 예를 들어, Y.A.Sharanin, A.M.Shestopalov 및 V.K.Promonenkov, J.Org.Chem. USSR(영문 번역판), 20:1828, 1984 ; Z.H.Khalil 및 A.A.Geies, Phosph.Sulf.Silic.Relat.Elem. 60:223, 1991과 같은 문헌에 기술되어 있다.

중간산 (Ⅲ)의 적합한 제조 방법으로서는 화학식 (Ⅹ)의 에틸 에스테르의 업계에 공지된 염기 매개성 비누화 방법이 있다. 비누화는 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하, 고온(80℃ 환류) 및 수성 디옥산의 혼합물중에서 일어난다.

화학식 (Ⅹ)의 화합물은 상기 화합물 (Ⅰ- c)의 합성에 관하여 이미 기술한 바와 같이 염화피리딜(Ⅵ)을 HXCH₂C(O)OEt로 고리화시켜 제조될 수 있다. 어떤 경우에는, 염기로 반복하여 처리함에 따라서 고리화되는 중간 생성물(고리화되지 않은)이 분리될 수 있다. 이와는 달리, X가 S인 화학식 (Ⅹ)의 화합물은 또한 (Ⅷ)을 VCH₂C(O)OEt (Ⅸ)(식중, V는 상기 정의된 바와 동일함)로 고리화시켜, 유도체 (Ⅰ- d)의 합성에 대하여 기술된 동일한 방법을 통하여 제조될 수도 있다.

관련 고리화 반응은 다음의 문헌에서 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 티에노 고리화에 관하여는 A.A Santilli, D.H.Kim 및 S.V.Wanser의 J.Heterocycl. Chem. 8:445, 1971 ; S.Kohra, Y. Tominaga 및 A.Hosomi의 J.Heterocycl. Chem. 25:959, 1988 ; H.Vieweg, U.Krasselt, N.Bohm, J.Prantz 및 G.Wagner, Pharmazie 45:731,1990 ; H.Vieweg 및 G.Wagner, Pharmazie 46:51, 1991 ; G.Wagner, H.Vieweg 및 S.Leitner, Pharmazie 48:588, 1993에 기술되어 있다. 피롤로 고리화에 관하여는 D.H.Kim 및 A.A.Santilli, J.Heterocycl.Chem. 6:819, 1969 에 기술되어 있다.

화학식 (Ⅵ)의 화합물(식중, W는 상기 정의한 바와 같음)은 예를 들어, 문헌[A.A Santilli, D.H.Kim 및 S.V.Wanser의 J.Heterocycl. Chem. 8:445, 1971]에 기술된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 통상의 실시예에서, 화학식 (XI)의 아미드는 고온(80℃ 환류)에서 POCl₃로 처리된다. 예를 들어 디옥산과 같은 적합한 용매 및/또는 PCl₅또는N,N-디메틸아닐린을 상기 반응 혼합물에 첨가하면 반응 시간을 단축시킬 수 있으며 염화물(Ⅵ)의 획득량을 높일 수 있다.

다른 접근 방법에서, 아미드(XI)는 문헌[D.H.Kim 및 A.A.Santilli의 J.Heterocycl.Chem.6:819, 1969]에 기재된 바와 같이 고온(바람직하게는 환류)에서 SOCl₂로 처리되어 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 (Ⅷ)의 화합물(식중, W는 상기 정의한 바와 같음)은 유도체 (XI)를 황화제, 예를 들어, P₂S₅또는 로슨 시약(Lawesson's Reagent)으로 처리하여 고온(바람직하게는 환류)하 피리딘과 같은 적합한 용매에서 제조될 수 있다[Z.H.Khalil, Phosph. Sulf.Silic. Relat. Elem. 60:223, 1991 참조].

더욱이, 화학식 (Ⅷ-a)로 나타내어지는 화학식 (Ⅷ)의 화합물(식중, Y는 CH이고 A는 단일 결합임)은 화학식 (XⅡ)의 α,β-불포화 케톤 및 티오아세트아미드 (XⅢ)를 고리화시켜 합성될 수 있다.

통상적인 실험에서 화합물 (XⅡ) 및 (XⅢ)는 고온(바람직하게는 환류) 및 예를 들어, 피페리딘, 트리에틸아민, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 에탄올, 메탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 반응한다. 관련 고리화는 다음의 문헌에서 찾아볼 수 있다. H.Vieweg, V.Hanfeld, S.Leitner 및 G.Wagner의 문헌, Pharmazie 44:639, 1989 ; H.Vieweg 및 G.Wagner의 문헌, Pharmazie 46:51, 1991.

이와는 달리, 화학식(Ⅷ-a)(W는 CN)의 화합물은 화학식 (ⅩⅣ)의 α,β-불포화디니트릴 및 티오아세테이트(ⅩⅤ)로부터 출발하여 합성될 수 있다 [참고 문헌 : G.A.H. Elgemeie, Heterocycles 31:123, 1990].

화학식 (XI-a)로 표시되는 화학식 (XI)의 화합물(식중, Y는 N임)은 몇몇 문헌을 기초로 한 방법을 통하여 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 (XI-a)(식중, R¹은 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴임)의 유도체는 에틸 에스테르(XVI)(식중, W는 상기 정의한 바와 같음)를 알데히드(XVII) 및 이소티오우레아 (XⅧ-a), 이소우레아 (XⅧ-b), 단일 치환 구아니딘 (XⅦ-c), 이치환 구아니딘 (XⅧ-d) 또는 아미딘 (XⅧ-e)일 수 있는 화합물 (XVIII)과 축합시켜 합성될 수 있다.

통상의 실험에서, 성분 (XⅥ), (XⅦ) 및 (XⅧa-e)는, 예를 들어 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 또는 피리딘과 같은 적합한 용매에 현탁되며 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨과 같은 염기가 첨가된다. 상기 반응은 고온(70℃ 환류)에서 이루어진다. 생성물 (XI-a)을 침전시킨후 여과시키고, 잔류물을 물로 취한후 산성화(pH 2)시켰다[S.Kambe, K. Saito 및 H.Kishi, Synthesis 287 (1979) ; A.M. Abd-Elfattah, S.M. Hussain 및 A.M. El-Reedy, Tetrahedron 39, 3197 (1983) ; S.M.Hussain, A.A. El-Barbary 및 S.A.Mansour, J.Heterocycl. Chem. 22, 169(1985)]. W가 C(O)OEt 인 경우, DDQ 또는 산소와 같은 산화제를 첨가하면 방향족화된다. 관련 고리화는 또한 적합한 링커를 사용하는 메리필드 수지와 같은 고체 지지체상에서 수행될 수 있다[참고 문헌 : 예를 들어, A.L.Mrzinzik 및 E.R.Felder, J.Org.Chem. 63, 723 (1998) ; T.Masquelin, D.Sprenger, R.Baer, F.Gerber 및 Y.Mercadal, Helv. Chim. Acta 81, 646 (1998)].

이와는 달리, 화학식 (XI-a)(식중, R¹은 (C_1∼14)아릴이거나 (C_4∼13)헤테로아릴이 아님)의 유도체는 화학식 (Ⅵ-a)의 유도체에서 Cl을 치환시키거나 또는 화학식 (XI-b)의 화합물에서 4-SMe를 치환시킴으로써 제조될 수 있다.

관련 치환 반응은 문헌에서 살펴볼 수 있다[예를 들어, S.Kohra, Y.Tominaga 및 A.Hosomi, J.Heterocycl. Chem. 25:959, 1988 ; A.A. Santilli, D.H.Kim 및 S.V.Wanser, J.Heterocycl. Chem. 8:445, 1971 ; J.Clark, M.S.Shannet, D.Korakas 및 G.Varvounis, J.Heterocycl. Chem. 30:1065, 1993 ; S.Tumkevicius, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 9:1703, 1995].

화학식 (XX)으로 표시되는 화학식 (XI)(식중, Y는 CH, A는 S이고 W는 CN임)의 피리딘은, P.Milart의 문헌, Tetrahedron 54 : 15643-15656, 1998에 기술된 바와 같이, 화학식 (XⅣ)의 α,β-불포화 디니트릴을 이황화탄소와 요오드화알킬 R²-I으로 연속적으로 알킬화시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 얻을 수 있다. K.Peseke, Z.Chem.29:442-443(1989)에 기술된 바와 같은 산성 조건하에서의 화학식 (XIX)의 화합물의 고리화 결과 화학식 (XX)의 피리딘을 얻을 수 있다.

수용체 결합 여부를 측정하기 위한 방법 및 생식선 자극 호르몬의 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 검정법은 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 발현된 수용체는 시험될 화합물과 접촉하며 기능적 반응의 결합 또는 자극 또는 억제 정도가 측정된다.

기능적 반응을 측정하기 위하여, LH 수용체 유전자, 바람직하게는 인간 수용체 유전자를 암호화하는 분리된 DNA를 적합한 숙주 세포에서 발현시킨다. 이러한 세포로서는 중국 햄스터 난소 세포가 있으나, 기타 세포들 또한 적합하다. 상기 세포들은 포유 동물에서 유래한 세포인 것이 바람직하다[Jia 등의 문헌, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991].

재조합 LH 발현 세포주를 구성하는 방법은 당 업계에 널리 공지되어 있다[Sambrook 등의 문헌, Molecular Cloning : a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 최신판]. 수용체의 발현은 목적 단백질을 암호화하는 DNA를 발현시킴으로써 이루어질 수 있다. 지금까지 위치 배향성 돌연변이 유발 기법, 부가 서열의 결찰, PCR 및 적합한 발현계의 구성은 모두 당 업계에 공지되어 있다. 바람직하게는 결찰이 용이한 제한 위치를 포함하는 목적 단백질을 암호화하는 DNA의 일부 또는 전부는 표준적인 고체상 기법을 사용하여 합성적으로 구성될 수 있다. 포함된 암호화 서열의 전사 및 번역에 대한 적합한 조절 요소는 DNA 암호화 서열에 제공될 수 있다. 널리 공지된 바와 같이, 세균과 같은 원핵 생물 숙주 및 효모와 같은 진핵 생물 숙주, 식물 세포, 곤충 세포, 포유 동물 세포, 조류 세포등을 포함하는 다양한 숙주와 융합될 수 있는 발현계를 현재 사용할 수 있다.

상기 수용체를 발현하는 세포들은 이후 시험 화합물과 접촉되어, 기능성 반응의 결합 또는 자극 또는 억제 여부가 관찰된다.

이와는 달리, 발현된 수용체를 함유하는 분리된 세포막은 화합물의 결합 여부를 측정하는데에 사용될 수 있다.

상기 결합 여부를 측정하기 위하여 방사능적으로 또는 형광적으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 참조 화합물로서 인간의 재조합 LH가 사용될 수 있다. 다른 경쟁적 결합 검정법이 수행될 수 있다.

다른 검정법은 수용체 매개성 cAMP 축적의 촉진 여부를 측정함으로써 LH 수용체 작용약에 대하여 스크리닝하는 단계를 포함한다. 따라서, 이러한 방법은 숙주 세포의 세포 표면상의 수용체를 발현시키는 단계 및 상기 세포를 시험 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 이후 cAMP의 양을 측정한다. cAMP의 수준은 시험 화합물이 수용체에 결합할때의 억제 효과 또는 촉진 효과에 따라서 감소하거나 또는 증가될 것이다.

노출된 세포에서, 예를 들어 cAMP 수준을 직접 측정하는 방법 이외에, 수용체 암호화 DNA로 형질 감염되었을 뿐만 아니라 cAMP의 수준에 대응하는 리포터 유전자를 암호화하는 2차 DNA로 형질 감염된 세포주를 사용할 수 있다. 이러한 리포터 유전자는 cAMP 유도성일 수 있거나 또는 신규의 cAMP 반응성 요소와 연결되는 방식으로 구성될 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자의 발현은 cAMP의 수준을 변경시키도록 반응하는 임의의 반응성 요소에 의하여 조절될 수 있다. 적합한 리포터 유전자로서는 예를 들어, LacZ, 알칼리성 포스파타제, 개똥 벌레의 루시페라제 및 녹색 형광 단백질이 있다. 이러한 활성화 전이 검정법(transactivation assay)의 원리는 당 업계에 널리 공지되어 있으며 예를 들어, Stratowa, Ch, Himmler, A 및 Czernilofsky, A.P.(1995) Curr. Opin.Biotechnol.6:574 에 기술되어 있다.

10^-5M 에서 시험된 활성 화합물을 선택하는데에 있어서, LH 가 참고 기준으로서 사용되는 경우 최대 활성의 20% 이상의 활성을 나타내어야 한다. 다른 기준으로서는 < 10^-5M, 바람직하게는 <10^-7M이어야 하는 EC₅₀값이 있다.

숙련자는 바람직한 EC₅₀값은 시험되는 화합물에 의존성이라는 사실을 파악할 것이다. 예를 들어, EC₅₀값이 10^-5M 미만인 화합물은 일반적으로 약물 선택용 후보 물질로서 간주된다. 상기 값은 10^-7M 미만인 것이 바람직하다. 그러나, EC₅₀값이 보다 크지만 특정 수용체에 대하여 선택적인 화합물이 더욱 양호한 후보 물질일 수 있다.

LH 수용체 작용성 화합물에 대한 스크리닝법은 또한 마우스 레이디그 세포(mouse Leydig cell) 생물 검정법[Van Damme, M.Robersen, D. 및 Diczfalusy, E.(1974), Acta Endocrinol. 77:655-671 Mannaerts, B., Kloosterboer, H. 및 Schuurs, A.(1987), Neuroendocrinology of reproduction, R.Rolland 등의 문헌, Elsevier Science Publishers B.V., 49-58]을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 검정법에서, LH 수용체 매개성 테스토스테론 생성의 자극은 수컷 마우스로부터 분리된 레이디그 세포에서 측정될 수 있다.

LH 수용체 작동 화합물의 생체내 활성을 측정하기 위하여 미성숙 마우스에서의 배란 유도 현상을 연구할 수 있다. 상기 검정법에서 미성숙 암컷 마우스는 뇨중의 FSH로 프라이밍될 수 있으며, 이후 약 48 시간 경과후 LH 작동 화합물로 처리된다. LH 작동약으로 처리한 이후 동물을 사멸시키고 나팔관의 난자의 수를 현미경으로 측정하였다.

본 발명의 화합물들은 LH 및 hCG가 사용되는 방법에서 임상적으로 사용될 수 있다. 이는 저생식선 저생식증을 앓고 있는 수컷 또는 암컷 개체들중에서 LH를 치환시키는 단계, 주기중 투여하여 배란을 유도하는 단계(배란 유도(OI) 또는 황체의 제어된 고자극(COH) 또는 자극)를 포함한다.

이하의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-옥소피리미딘

무수 에탄올(2 ㎖)중 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕), 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕) 및 탄산칼륨(145 ㎎)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 여과하여 잔류물을 용액이 투명해질 때까지 물에서 가열하였다. 상기 용액을 2N HCl를 사용하여 pH 2 로 산성화시키고 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하여 걸러낸후 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 186 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 274.2

TLC: Rf = 0.50, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9/1 v/v

(b) 6-클로로-5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오피리미딘

POCl₃(0.75 ㎖)를 무수 디옥산(1 ㎖)중 5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-6-옥소피리미딘(305 ㎎) 용액에 첨가하였다. 80℃에서 3 시간 경과한 이후, 상기 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고 여기에 분쇄한 얼음을 천천히 첨가하였다. 발열 반응을 정지시킨후, 물(3㎖)을 첨가하고, 고체를 여과시켜 걸러낸후 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 244 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 292.2

TLC: Rf = 0.86, 실리카 겔, 디클로로메탄

(c) 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

에톡시화나트륨(1.4 N, 957 ㎕)을 무수 에탄올(4 ㎖)중 에틸 2-머캅토아세테이트(92 ㎕) 및 6-클로로-5-시아노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오피리미딘(244 ㎎)의 교반된 용액에 첨가하였다. 50℃에서 3 시간 경과후 상기 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 이를 물(5 ㎖)로 희석한후 여과에 의하여 고체를 수집하여 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 260 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 376.2

TLC: Rf = 0.44 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 2

에틸 5-아미노-2-에틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-에틸이소티오우레아.HBr(185 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 49 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 360.2

TLC: Rf = 0.46, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 3

에틸 5-아미노-2-n-펜틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-n-펜틸이소티오우레아(146 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 45 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 402.4

TLC: Rf = 0.57, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 4

에틸 5-아미노-2-n-펜틸티오-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-n-펜틸이소티오우레아(146 ㎎), 티오펜-3-카르복스알데히드(183 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 4 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 408.2

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 5

에틸 5-아미노-4-(3-푸릴)-2-n-펜틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-n-펜틸이소티오우레아(146 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 18 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 392.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 6

에틸 5-아미노-2-벤질티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-벤질이소티오우레아(203 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 114 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 422.0

TLC: Rf = 0.70, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 7

에틸 5-아미노-2-벤질티오-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-벤질이소티오우레아(203 ㎎), 티오펜-3-카르복스알데히드(183 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 34 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 428.3

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 8

에틸 5-아미노-2-벤질티오-4-(3-푸릴)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-벤질이소티오우레아(203 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 38 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 412.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 9

에틸 5-아미노-2-벤질티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-벤질이소티오우레아(203 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 31 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 452.2

TLC: Rf = 0.52, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 10

에틸 5-아미노-2-(4-클로로벤질티오)-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

S-p-클로로벤질이소티오우레아.HCl(237 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 34 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 456.2

TLC: Rf = 0.74, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 11

에틸 5-아미노-2-에톡시카르보닐메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 37 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 448.2

TLC: Rf = 0.12, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 12

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(695 ㎎), 티오펜-3-카르복스알데히드(910 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(580 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 176 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 352.2

TLC: Rf = 0.52, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 13

에틸 5-아미노-4-(3-푸릴)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 32 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 336.2

TLC: Rf = 0.38, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 14

에틸 5-아미노-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-벤질이소티오우레아(139 ㎎), 2-플루오로벤즈알데히드(211 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 91 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 364.0

TLC: Rf = 0.51, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 15

에틸 5-아미노-4-(3-브로모페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-벤질이소티오우레아(139 ㎎), 3-브로모벤즈알데히드(233 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 170 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 426.2

TLC: Rf = 0.70, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 16

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(4-피리딜)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 4-피리딘카르복스알데히드(191 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 29 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 347.2

TLC: Rf = 0.54, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 17

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(2-피리딜)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 2-피리딘카르복스알데히드(190 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 73 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 347.2

TLC: Rf = 0.50, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 18

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 티오펜-2-카르복스알데히드(189 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 106 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 381.2

TLC: Rf = 0.67, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 19

에틸 5-아미노-2,4-디페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

벤즈아미딘.HCl(156 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트 (117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 101 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 376.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 20

에틸 5-아미노-2-페닐-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

벤즈아미딘.HCl(156 ㎎), 티오펜-3-카르복스알데히드(183 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 203 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 382.0

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 21

에틸 5-아미노-4-(3-푸릴)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

벤즈아미딘.HCl(156 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트 (117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 157 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 366.2

TLC: Rf = 0.55, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 22

에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

벤즈아미딘.HCl(157 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 164 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 406.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 23

에틸 5-아미노-2-(4-클로로페닐)-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

4-클로로벤즈아미딘(772 ㎎), 벤즈알데히드(1.0 ㎖) 및 에틸 시아노아세테이트(1.07 ㎖)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 300 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 410.0

TLC: Rf = 0.77, 실리카 겔, 디클로로메탄/헵탄 = 3/1 v/v

실시예 24

에틸 5-아미노-4-페닐-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

2-아미디노티오펜.HCl(162 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 159 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 382.0

TLC: Rf = 0.80, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 25

에틸 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

2-아미디노티오펜.HCl(162 ㎎), 티오펜-2-카르복시알데히드(183 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 139 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 388.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 26

에틸 5-아미노-4-(3-푸릴)-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

2-아미디노티오펜.HCl(162 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 131 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 372.0

TLC: Rf = 0.90, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 27

에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

2-아미디노티오펜.HCl(162 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 186 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 412.2

TLC: Rf = 0.61, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 28

에틸 5-아미노-4-페닐-2-(4-피리딜)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

4-아미디노피리딘.HCl(157 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 121 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 377.2

TLC: Rf = 0, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 29

에틸 5-아미노-2-(4-피리딜)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

4-아미디노피리딘.HCl(157 ㎎), 티오펜-3-카르복스알데히드(183 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 283.0

TLC: Rf = 0.85, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 30

에틸 5-아미노-4-(3-푸릴)-2-(4-피리딜)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

4-아미디노피리딘.HCl(157 ㎎), 3-푸랄데히드(129 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 51 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 367.0

TLC: Rf = 0.05, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 31

에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

4-아미노피리딘.HCl(157 ㎎), 3-메톡시벤즈알데히드(243 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 153 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 407.2

TLC: Rf = 0.42, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5 v/v

실시예 32

에틸 5-아미노-2-메틸아미노-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

1-메틸구아니딘.HCl(110 ㎎), 벤즈알데히드(203 ㎕) 및 에틸 시아노아세테이트(117 ㎕)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 48 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 329.2

TLC: Rf = 0.85, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5 v/v

실시예 33

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

황산 S-메틸이소티오우레아(8.35 g), 벤즈알데히드(12.2 ㎖) 및 에틸 시아노아세테이트(6.70 ㎖)를 고리화시키고, 생성물을 POCl₃로 처리한후 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-머캅토아세테이트와의 후속 반응을 수행하였다.

획득량 : 7.98 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 346.2

TLC: Rf = 0.92, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 34

5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산

수산화리튬(923 ㎎)을 디옥산/물 (9/1(v/v))중 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 760 ㎎(실시예 33 참조)의 교반된 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 부은후 pH 2에서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세정한후 황산나트륨으로 건조하였다. 여과물을 증발 건조시켰다.

획득량 : 766 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 318.0

TLC: Rf = 0.49, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9/1 v/v

실시예 35

페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

디클로로메탄(2 ㎖)중 실시예 34에 기술된 방법으로 합성된 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 40 ㎎의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(100 ㎕), 페놀(13 ㎎) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(79 ㎎)를 첨가하였다. 20 시간 경과후 물(2 ㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 격렬하게 교반한후 PE-필터로 여과하였다. 유기상을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 16 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 394.2

TLC: Rf = 0.32, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 36

n-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 n-부탄올(13 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 7 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 374.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 37

시클로헥실 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 시클로헥사놀(14 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 14 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 400.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 38

벤질 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 벤질알코올(14 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 10 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 408.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 39

3-브로모-2-R-메틸-1-프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 3-브로모-2-R-메틸프로판-1-올(14 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 5 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 454.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 40

4-메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 4-메톡시페놀(17 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 26 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 424.2

TLC: Rf = 0.64, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 41

3-메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 3-메톡시페놀(17 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 29 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 424.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 42

2-메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 2-메톡시페놀(17 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 19 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 424.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 43

2,3-디메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 2,3-디메톡시페놀(21 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 454.2

TLC: Rf = 0.36, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 44

2,4-디메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 2,4-디메톡시페놀(21 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 20 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 454.4

TLC: Rf = 0.38, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 45

3,5-디메톡시페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 3,5-디메톡시페놀(21 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 18 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 454.2

TLC: Rf = 0.60, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 46

이소프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 2-프로판올(10 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 360.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 47

2-티에닐메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 2-티오펜메탄올(17 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 18 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 414.2

TLC: Rf = 0.74, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 48

3-티에닐메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 3-티오펜메탄올(15 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 414.2

TLC: Rf = 0.74, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 49

2-아다만틸메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)을 1-아다만탄메탄올(22 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 15 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 466.2

TLC: Rf = 0.81, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 50

2-N-피롤리디노-1-에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

디클로로메탄(2 ㎖)중 실시예 34에 기술된 방법에 의하여 합성된 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(40 ㎕), 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘(20 ㎕) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (40 ㎎)를 첨가하였다. 20 시간 경과후 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(100/0(v/v) -> 0/100(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 13 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 415.0

TLC: Rf = 0.07, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 51

이소프로필 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 22 참조)를 해당 산 (52 ㎎)으로 가수 분해한 후 실시예 35에 따라서 2-프로판올(12 ㎕)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 18 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 420.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 52

페닐 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 51에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(52 ㎎)을 페놀(15 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 36 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 454.4

TLC: Rf = 0.73, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 53

이소프로필 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 25 참조)를 해당 산 (45 ㎎)으로 가수 분해한 후 실시예 35에 따라서 2-프로판올(11 ㎕)을 사용하여 해당 에스테르로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 11 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 402.2

TLC: Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 54

페닐 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 53에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(45 ㎎)을 페놀(13 ㎎)로 에스테르화시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카 겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 13 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 436.4

TLC: Rf = 0.73, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 55

이소프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 2-아미노프로판(12 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 7 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 359.2

TLC : Rf = 0.23, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 56

벤질 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 벤질아민(15 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 32 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 407.2

TLC : Rf = 0.24, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 57

n-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 1-아미노부탄(13 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 18 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 373.2

TLC : Rf = 0.25, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 58

시클로프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 시클로프로필아민(9 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 9 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 357.2

TLC : Rf = 0.14, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 59

시클로헥실 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 시클로헥실아민(16 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 11 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 399.2

TLC : Rf = 0.32, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 60

4-메톡시벤질 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 4-메톡시벤질아민(18 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 25 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 437.2

TLC : Rf = 0.20, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 61

1-나프틸메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 1-나프틸메틸아민(20 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 20 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 457.2

TLC : Rf = 0.32, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 62

페닐 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(39 ㎎)과 아닐린(909 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 37 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 393.0

TLC : Rf = 0.95, 실리카 겔, 에틸아세테이트/피리딘/아세트산/물 = 363/20/6/11 v/v/v/v.

실시예 63

2-티에닐메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 2-티오펜메틸아민(14 ㎕)을 반응시키고 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 413.2

TLC : Rf = 0.23, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 64

1-아다만틸메틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 35에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 1-아다만탄메틸아민(22 ㎕)을 반응시키고 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 29 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 465.4

TLC : Rf = 0.33, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 65

n-헵틸 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 50에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 1-아미노헵탄(25 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 37 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 415.2

TLC : Rf = 0.87, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 66

3-페닐-1-프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 50에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 3-페닐-1-프로필아민(24 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 32 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 435.2

TLC : Rf = 0.83, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 67

1,1-디에톡시-4-부틸5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 50에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 4,4-디에톡시부틸아민(30 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 47 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 461.2

TLC : Rf = 0.38, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 68

(3R)-(-)-벤질-3-피롤리디닐아미노5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 50에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 (3R)-(-)-1-벤질-3-아미노피롤리딘(29 ㎕)을 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 50 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 476.2

TLC : Rf = 0.21, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 69

3-메톡시카르보닐-1-프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 50에 기술된 방법에 의하여 5-아미노-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산(40 ㎎)과 메틸 4-아미노부티레이트(26 ㎎)를 반응시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄(1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2 g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 39 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 417.0

TLC : Rf = 0.46, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 70

이소프로필5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 1 참조)를 처음에 해당 산 (248 ㎎)으로 가수분해한후 실시예 50에 의하여 이를 2-아미노프로판(111 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (98/2(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨후 다시 에탄올로부터 결정화시켰다.

획득량 : 147 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 389.0

TLC : Rf = 0.19, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 71

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 22 참조)를 처음에 해당 산(52 ㎎)으로 가수분해한후 실시예 35에 의하여 이를 2-아미노프로판(13 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/디클로로메탄 (1/1(v/v))을 사용하여 실리카겔(이소루트, 2g)상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 419.4

TLC : Rf = 0.17, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 72

이소프로필 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 27 참조)를 처음에 해당산(464 ㎎)으로 가수분해한후 이를 실시예 50에 의하여 2-아미노프로판(190 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (98/2(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 332 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 425.2

TLC : Rf = 0.23, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 73

이소프로필 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 에틸 5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 25 참조)를 처음에 해당 산 (753 ㎎)으로 가수분해한후 실시예 50에 의하여 이를 2-아미노프로판(326 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (98/2(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 646 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 401.2

TLC : Rf = 0.29, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 74

에틸 5-아미노-7-메틸-2-메틸티오-4-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 5-시아노-6-(에톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노-2-메틸티오-4-페닐피리미딘

에탄올중 중탄산나트륨(160 ㎎) 및 에틸 N-메틸글리시네이트.HCl(438 ㎎)의 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 2 시간 경과후 6-클로로-5-시아노-2-메틸티오-4-페닐피리미딘(100 ㎎, 실시예 1b 참조)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 30분 동안 추가로 환류 가열하였다. 여과물로부터 생성물을 결정화시킨후 고체 물질을 여과에 의하여 제거하였다.

획득량 : 65 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 343.2

TLC : Rf = 0.52, 실리카 겔, 디클로로메탄

(b) 에틸 5-아미노-7-메틸-2-메틸티오-4-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

무수 에탄올(1 ㎖)중 5-시아노-6-(에톡시카르보닐메틸)(메틸)아미노-2-메틸티오-4-페닐피리미딘의 교반된 용액에 에톡시화나트륨(1.4N, 52 ㎕)를 첨가하였다. 60℃에서 3 시간 경과후 상기 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시켜 고체 물질을 여과로 수집하고 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 40 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 343.2

TLC : Rf = 0.53, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 75

에틸 5-아미노-7-벤질-2-메틸티오-4-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 74에 기술된 방법에 의하여 6-클로로-5-시아노-2-메틸티오-4-페닐피리미딘(100 ㎎)을 에틸 N-벤질글리시네이트(0.45 ㎖)와 축합시킨후 정제된 5-시아노-6-N-(에틸 N-벤질글리시네이트)-2-메틸티오-4-페닐아미노피리미딘(헵탄/디클로로메탄 (1/3(v/v) -> 1/0(v/v))중 실리카겔상에서 크로마토그래피시킴)을 고리화시켜 최종 생성물을 얻었다.

획득량 : 75 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 419.2

TLC : Rf = 0.78, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 76

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-페녹시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-페녹시벤즈알데히드(397 ㎎) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/에틸아세테이트(100/0(v/v) -> 80/20(v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 7.0 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 438.0

TLC : Rf = 0.61, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 77

에틸 5-아미노-4-(3-n-부톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 3-n-부톡시벤즈알데히드

디에틸 아조디카르복실레이트(3.31 ㎖)를 테트라하이드로푸란중 3-히드록시벤즈알데히드(2.44 g), n-부탄올(1.83 ㎖) 및 트리페닐포스핀(5.51 g)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하였다. 이를 실온에서 4 시간 동안 교반한후, 2N 수산화나트륨 용액(150 ㎖)을 첨가하고 20분 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(150 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 물, 1% 시트르산, 물 및 염수로 세정한후, 황산나트륨으로 건조하고 이를 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물에 에틸 아세테이트(3 ×25 ㎖)를 첨가하고 고체 물질을 여과에 의하여 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(100/0(v/v) -> 60/40(v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 1.64 g

MS-ESI : [M+H]⁺= 179.2

TLC : Rf = 0.80, 실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1 v/v

(b) 에틸 5-아미노-4-(3-n-부톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-n-부톡시벤즈알데히드(357 ㎎) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 상기 생성물을 POCl₃로 처리한후 이를 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 헵탄/에틸아세테이트(100/0(v/v) -> 80/20(v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨후 에탄올로부터 결정화시켰다.

획득량 : 78 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 418.0

TLC : Rf = 0.61, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 78

에틸 4-(3-[2-아세톡시에톡시]페닐)-5-아미노-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 3-(2-아세톡시에톡시)벤즈알데히드

N,N-디메틸아미노피리딘의 촉매량을 아세트산 무수물(9 ㎖) 및 피리딘(3㎖)중 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드(1.66 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 2 시간 경과후 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨후 0.5N 염산, 물, 5% 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨후 증발건조시켰다.

획득량 : 2.16 g

MS-ESI : [M+H]⁺= 209.2

TLC : Rf = 0.60, 실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/1 v/v

(b) 에틸 4-(3-[2-아세톡시에톡시]페닐)-5-아미노-2-메틸티오-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-(2-아세톡시에톡시)벤즈알데히드(357 ㎎) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 상기 생성물을 POCl₃로 처리한후 이를 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 미정제 생성물(아세트산 무수물/피리딘 = 3/1 (v/v), 4시간)을 다시 아세틸화시키고, 상기 혼합물을 농축시킨후 디클로로메탄으로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제한 결과 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 6.0 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 448.5

TLC : Rf = 0.66, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 98/2 v/v

실시예 79

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-n-옥틸옥시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 3-(n-옥틸옥시)벤즈알데히드

80℃에서 3-히드록시벤즈알데히드(977 ㎎), 1-클로로옥탄(1.35 ㎖) 및 탄산세슘(3.9 g)을 디옥산중에서 교반하였다. 60 시간 경과후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 고체 물질을 여과에 의하여 제거하여 이를 디클로로메탄으로 세정하였다. 혼합된 여과물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시킨후 물과 염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 디클로로메탄/메탄올(100/0 (v/v) -> 98/2 (v/v))중 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다.

획득량 : 338 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 235.2

TLC : Rf = 0.95, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 v/v

(b) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-n-옥틸옥시페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-n-옥틸옥시벤즈알데히드(338 ㎎) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(100/0 (v/v) -> 90/10 (v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 12 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 474.2

TLC : Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 80

에틸5-아미노-4-(3-[2-N-벤조일아미노에톡시]페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(278 ㎎), 3-(2-N-벤조일아미노에톡시)벤즈알데히드(538 ㎎, 실시예 79a에 기술된 방법에 의하여 3-히드록시벤즈알데히드(977 ㎎) 및 N-(2-클로로에틸)벤즈아미드(1.47g)로부터 합성됨) 및 에틸 시아노아세테이트(224 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(100/0 (v/v) -> 80/20 (v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 3.9 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 509.2

TLC : Rf = 0.68, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 v/v

실시예 81

에틸 5-아미노-4-(3-{2-[5-메틸-2-페닐이미다졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 4-히드록시메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸.HCl

0℃에서 2,3-부탄디온(30 ㎖) 및 물(80 ㎖)중 아세트산나트륨(33 g) 용액을 물(300 ㎖)중 벤즈아미딘.HCl(66 g) 용액에 첨가하였다. 1시간 30분 경과후 고체물질을 여과하고, 이를 4N HCl(750 ㎖)중에서 가열하였다. 생성된 투명 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 결정을 여과하여 이를 물로 세정한후 50℃에서 수산화칼륨으로 건조시켰다.

획득량 : 44 g

Mp : 164-166℃

(b) 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸.HCl

벤젠(100 ㎖)중 염화티오닐(100 ㎖) 용액을 벤젠(150 ㎖)중 4-히드록시메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸.HCl(44 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 2 시간 경과후 디에틸에테르를 첨가하고 생성된 고체를 여과하여 이를 디에틸에테르로 세정하고 진공하에서 건조하였다.

획득량 : 60 g

Mp : 200-205℃

(c) 4-시아노메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸

30분에 걸쳐서 디메틸설폭시드(400㎖)중 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸.HCl(40.5 g) 용액을 디메틸설폭시드(600 ㎖)중 시안화나트륨(80 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20 시간 경과후 고체 물질을 여과하고, 이를 물로 세정한후 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 14 g

Mp : 97-100℃

(d) 4-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸

에탄올(35%, 150 ㎖)중 염산을 4-시아노메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸(20.5 g)에 첨가하고 이를 환류 가열하였다. 1 시간 경과후 반응 혼합물을 물(400 ㎖)에 부은후 NaOH를 첨가하고(pH > 8), 다음 디클로로메탄으로 추출(3회)하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 이를 진공하에서 증발건조시켰다.

획득량 : 17.3 g

Mp : 119-122℃

(e) 4-히드록시에틸-5-메틸-2-페닐이미다졸

테트라하이드로푸란(100㎖)중 4-에톡시카르보닐메틸-5-메틸-2-페닐이미다졸(19.7 g)의 용액을 테트라하이드로푸란(150 ㎖)중 수산화리튬알루미늄(10 g)에 적가하였다(45분 이내). 2시간 동안 환류한후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 방치하였다. 이를 얼음조에서 냉각시키고 물(40 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(50 ㎖)을 첨가하였다. 고체 물질을 여과해내고 이를 디에틸에테르로 세정하였다.

획득량 : 20 g

Mp : 164-167℃

(f) 4-클로로에틸-5-메틸-2-페닐이미다졸.HCl

70℃에서 벤젠(50 ㎖)중 염화티오닐(50 ㎖) 용액을 벤젠(250 ㎖)중 4-히드록시에틸-5-메틸-2-페닐이미다졸(20 g)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다(1시간 동안). 진공하에서 1시간 30분 동안 반응 혼합물을 농축시키고, 이를 물(500 ㎖)에 용해시킨후 디에틸에테르로 세정하였다. 이후 암모니아로 pH를 > 8로 맞춘후 혼합물을 디에틸에테르로 추출(2회)하였다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 이를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 에탄올에 용해시켰다. 에탄올(35%, 2㎖)중 염산 및 디에틸에테르를 첨가하고, 고체 물질을 여과로 수집후 에탄올로부터 재결정하였다.

획득량 : 7.5 g

Mp : 188-190℃

(g) 에틸 5-아미노-4-(3-{2-[5-메틸-2-페닐이미다졸-4-일]에톡시}페닐)-2-메틸-티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(139 ㎎), 3-{2-[5-메틸-2-페닐이미다졸-4-일]에톡시}벤즈알데히드(496 ㎎, 실시예 79a에 기술된 방법에 의하여 3-히드록시벤즈알데히드(489 ㎎) 및 4-클로로에틸-5-메틸-2-페닐이미다졸(1.03 g)으로부터 합성됨) 및 에틸 시아노아세테이트(112 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(100/0 (v/v) -> 70/30 (v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 9.2 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 546.2

TLC : Rf = 0.43, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 v/v

실시예 82

에틸5-아미노-2-메틸티오-4-(3-[2-N-모르폴리노에톡시]페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(209 ㎎), 3-(2-N-모르폴리노에톡시}벤즈알데히드(705 ㎎, 실시예 79a에 기술된 방법에 의하여 3-히드록시벤즈알데히드(1.17 g) 및 N-(2-클로로에틸)모르폴리노(1.44 g)로부터 합성됨) 및 에틸 시아노아세테이트(168 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 35.2 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 475.2

TLC : Rf = 0.55, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 v/v

실시예 83

에틸 5-아미노-4-(3-[2-클로로에톡시]페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(209 ㎎), 3-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드(499㎎) 및 에틸 시아노아세테이트(168 ㎕)를 고리화시키고, 이를 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 1.7 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 424.0

TLC : Rf = 0.45, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 84

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-[2-{에틸옥시카르보닐메틸티오}에톡시]페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

획득량 : 2.8 ㎎

MS-ESI : [M+H]⁺= 508.2

TLC : Rf = 0.14, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 85

에틸 5-히드록시-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

(a) 5-에틸옥시카르보닐-2-메틸티오-4-페닐-4,5-디하이드로-6-옥소피리미딘

무수 에탄올(5 ㎖)중 황산 S-메틸이소티오우레아(418 ㎎), 벤즈알데히드(320 ㎕), 디에틸 말로네이트(478 ㎕) 및 탄산칼륨(435 ㎎)의 혼합물을 50℃에서 4 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이를 0.5 N 염산, 물, 5% 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세정한후 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다.

획득량 : 546 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 293.2

TLC: Rf = 0.63, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5 v/v

(b) 5-에틸옥시카르보닐-2-메틸티오-4-페닐-6-옥소피리미딘

이소프로판올(5 ㎖)중 5-에틸옥시카르보닐-2-메틸티오-4-페닐-4,5-디하이드로-6-옥소피리미딘(273 ㎎) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(200 ㎎)을 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시킨후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 5% 나트륨 티오설페이트로 5분 동안 교반하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 및 물(2 ×)로 세정한후, 황산나트륨으로 건조시키고 증발건조시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(98/2(v/v))을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 63 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 291.2

TLC: Rf = 0.50, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5 v/v

(c) 에틸 5-히드록시-2-메틸티오-4-페닐-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 따라서 5-에틸옥시카르보닐-2-메틸티오-4-페닐-6-옥소피리미딘(63 ㎎)을 POCl₃(304 ㎕)로 처리한후 생성물을 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(100/0 -> 60/40(v/v))을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 48 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 347.2

TLC: Rf = 0.72, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 86

에틸 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리미딘-2-카르복실레이트

Pharmazie 44:639-640(1989)에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(2.33 ㎖) 및 벤즈알데히드(2.24 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 65 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 375.0

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 87

에틸 3-아미노-6-나프닐-4-페닐-티에노[2,3-b]피리미딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세토나프톤(1.70 g) 및 벤즈알데히드(1.12 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 1.05 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 425.2

TLC: Rf = 0.75, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 88

에틸 3-아미노-4-페닐-6-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리미딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세틸티오펜(1.08 ㎖) 및 벤즈알데히드(1.12 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 767 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 381.2

TLC: Rf = 0.70, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 89

에틸 3-아미노-6-나프닐-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세토나프톤(1.70 g) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 1.58 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 431.2

TLC: Rf = 0.75, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 90

에틸 3-아미노-6-페닐-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(1.17 ㎖) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 1.04 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 381.2

TLC: Rf = 0.70, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 91

에틸 3-아미노-6-(2-푸릴)-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-푸랄데히드(1.01 g) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 443 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 371.2

TLC: Rf = 0.55, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 92

에틸 3-아미노-4,6-디-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세틸티오펜(1.08 ㎖) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 1.04 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 387.0

TLC: Rf = 0.76, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 93

에틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(1.17 ㎖) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.4 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 에틸 2-클로로아세테이트와 반응시켰다.

획득량 : 164 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 405.2

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 94

3-아미노-2-벤조일-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(2.33 ㎖) 및 벤즈알데히드 (2.24 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 57 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 407.4

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 95

3-아미노-2-벤조일-6-나프틸-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세토나프톤(1.70 g) 및 벤즈알데히드 (1.12 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 50 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 457.2

TLC: Rf = 0.69, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 96

3-아미노-2-벤조일-4-페닐-6-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세틸티오펜(1.08 ㎖) 및 벤즈알데히드(1.12 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 57 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 413.2

TLC: Rf = 0.69, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 97

3-아미노-2-벤조일-6-나프틸-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세토나프톤(1.70 g) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 66 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 463.0

TLC: Rf = 0.67, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 98

3-아미노-2-벤조일-6-페닐-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(1.17 ㎖) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 67 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 413.2

TLC: Rf = 0.71, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 99

3-아미노-2-벤조일-6-(2-푸릴)-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세틸푸란(1.01 g) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 65 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 403.2

TLC: Rf = 0.65, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 100

3-아미노-2-벤조일-4,6-디-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 2-아세틸티오펜(1.08 ㎖) 및 2-티오펜카르복스알데히드(1.03 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 67 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 419.0

TLC: Rf = 0.57, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 101

3-아미노-2-벤조일-4-(3-메톡시페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘

실시예 86에 기술된 방법에 의하여 아세토페논(1.17 ㎖) 및 3-메톡시벤즈알데히드(1.4 ㎖)를 알돌 축합시키고, α,β- 불포화 케톤을 2-시아노티오아세트아미드와 고리화시킨후, 2-클로로아세토페논과 반응시켰다.

획득량 : 31 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 437.2

TLC: Rf = 0.57, 실리카 겔, 디클로로메탄

실시예 102

이소프로필 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

(a) 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산

디옥산/물(9/1(v/v))중 에틸 3-아미노-4,2-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 86 참조) 53 ㎎의 교반된 용액에 수산화리튬(59 ㎎)을 첨가한후 상기 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 pH 2로 산성화시켰다. 여과에 의하여 결정을 수집한후 진공하에서 건조시켰다.

획득량 : 33 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 47.2

TLC: Rf = 0.05, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

(b) 이소프로필 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

디클로로메탄중 3-아미노-4,6-디페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실산(33 ㎎)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(36 ㎕), 이소프로필아민(12 ㎕) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(33 ㎎)를 첨가하였다. 16 시간 경과후 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다.

획득량 : 21 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 388.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 103

이소프로필 3-아미노-6-나프틸-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-6-나프틸-4-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 87 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(16 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 17 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 438.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 104

이소프로필 3-아미노-4-페닐-6-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-4-페닐-6-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 88 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(18 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 6 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 394.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 105

이소프로필 3-아미노-6-나프틸-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-6-나프틸-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 89 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(16 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 16 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 444.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 106

이소프로필 3-아미노-6-페닐-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-6-페닐-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 90 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(18 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 16 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 394.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 107

이소프로필 3-아미노-6-(2-푸릴)-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-6-(2-푸릴)-4-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 91 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(18 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 7 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 384.0

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 108

이소프로필 3-아미노-4,6-디-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-4,6-디-(2-티에닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 92 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(18 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 35 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 400.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 109

이소프로필 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 102에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)-6-페닐-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(실시예 93 참조)를 해당 산(50 ㎎)으로 가수분해시킨후 이소프로필아민(17 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다.

획득량 : 28 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 418.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 97/3 v/v

실시예 110

tert-부틸 3-아미노-6-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

(a) 1,1-디시아노-2-메틸-2-(3-메톡시페닐)-에텐

벤젠(40 ㎖)중 3'-메톡시-아세토페논(3.46 g) 및 말로니트릴(6.89 ㎖)의 용액을 AcOH(2.30 ㎖) 및 암모늄 아세테이트(1.50 g)으로 처리한후 반응 혼합물을 딘-스타크 장치내 공비 증류하에서 가열하였다. 5시간 경과후 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물과 염수로 세정한후 건조(MgSO₄)시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(3/7 v/v)을 사용하는 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피시켜 정제하였다.

획득량 : 6.4 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 199.2

TLC: Rf = 0.6, 실리카 겔, EtOAc/헵탄 2/3 v/v

(b) 1,1-디-(메틸티오)-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디시아노-부타디엔

1,1-디시아노-2-메틸-2-(3-메톡시페닐)-에텐(실시예 110a, 6.4 g), 이황화탄소(3.85 ㎖) 및 요오드화메틸(9.9 ㎖)을 미리 제조한 DMF(200 ㎖)중 수산화나트륨(광유중 60% 분산, 1.60 g)의 현탁액에 첨가하였다. 7 시간 경과후 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이를 다시 EtOAc 에 용해시킨후, 물과 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨후 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : EtOAc/헵탄 3/7 v/v)를 사용하여 정제하였다.

획득량 : 3.92 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 303.1

TLC: Rf = 0.5, 실리카 겔, EtOAc/헵탄 2/3 v/v

(c) 2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-5-시아노-피리딘-6-온

EtOH(50 ㎖)중 1,1-디-(메틸티오)-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디시아노-부타디엔(실시예 110b 참조, 3.92 g) 용액을 48% 수성 HBr(39 ㎖)로 처리한후 상기 용액을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음조(0℃)에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 물로 세정시키고 진공하에서 건조하였다.

획득량 : 2.4 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 273.2

TLC: Rf = 0.47, 실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH 9/1 v/v

(d) tert-부틸 3-아미노-6-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복사미드

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-5-시아노-피리딘-6-온(2.4 g, 실시예 110c)을 POCl₃로 처리한후 이를 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 실시예 34에 기술된 방법에 의하여, 생성된 유도체인 에틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)-6-메틸티오-티에노[2,3-b]피리미딘-2-카르복실레이트(2.6 g)을 처음에 해당 산(2.2 g)으로 가수분해시킨후 실시예 50에 기술된 방법에 의하여 tert-부틸 아민(2 ㎖)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc(3/1(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다.

획득량 : 2.11 g

MS-ESI : [M + H]⁺= 402.3

TLC: Rf = 0.37, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 111

tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(N-벤조일-3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

(a) 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트

실시예 1에 기술된 방법에 의하여 황산 S-메틸이소티오우레아(700 ㎎), 3-니트로벤즈알데히드(750 ㎎) 및 에틸 시아노아세테이트 (560 ㎕)를 고리화시킨후, 생성물을 POCl₃로 처리한후 에틸 2-머캅토아세테이트와 반응시켰다. 헵탄/EtOAc (3/2(v/v))을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨후 순수한 표제 화합물을 얻었다.

획득량 : 780 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 391.3

TLC: Rf = 0.35, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

(b) tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복사미드

에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-니트로페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 111a, 780 ㎎)를 디옥산 10 ㎖에 용해시켰다. 이후, EtOH 및 염화주석(Ⅱ) (1.1 g) 10 ㎖를 첨가한후 반응 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨후, 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)에 다시 용해시키고 이를 4M NaOH 10 ㎖로 세정하고, 건조(MgSO₄) 및 감압하에서 농축시켰다. 실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 생성된 유도체 에틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]-피리미딘-6-카르복실레이트(558 ㎎)중 에틸 에스테르를 해당 산(430 ㎎)으로 비누화시킨후 tert-부틸아민(200 ㎕)과 반응시켜 해당 tert-부틸 아미드(실시예 50에 의함)를 형성하였다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (3/1(v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 정제하였다.

획득량 : 391 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 388.0

TLC: Rf = 0.43, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

(c) tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(N-벤조일 3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 111b, 391 ㎎)를 CH₂Cl₂10 ㎖에 용해시켰다. 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(600 ㎕) 및 염화벤조일(210 ㎎)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(50 ㎖)로 희석시킨후 NaHCO₃포화 수용액으로 세정하였다. 이후 유기층을 건조(MgSO₄)시키고 감압하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헵탄/ EtOAc (3/1(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 정제하였다.

획득량 : 348 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 492.1

TLC: Rf = 0.50, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 112

tert-부틸5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 1 참조, 400 ㎎)를 해당 산(340 ㎎)으로 가수 분해한후 실시예 50에 의하여 tert-부틸아민(150 ㎕)와 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다. 용리액으로서 헵탄/ EtOAc (3/1(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 정제하였다.

획득량 : 310 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 403.0

TLC: Rf = 0.32, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 113

N-메틸-N-이소프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 1 참조)를 해당 산(340 ㎎)으로 가수 분해한후 실시예 50에 의하여 N-메틸-N-이소프로필 아민(150 ㎕)와 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다. 용리액으로서 헵탄/ EtOAc (3/1(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 정제하였다.

획득량 : 271 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 404.0

TLC: Rf = 0.34, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 114

tert-부틸 5-아미노-2-에톡시-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 112 참조, 1.1 g)를 트리플루오로아세트산(20 ㎖)에 용해시킨후 3-클로로퍼벤조산(mCPBA, 1.23 g)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 이를 CH₂Cl₂(50 ㎖)에 다시 용해시키고, NaHCO₃포화 수용액으로 세정한후, 건조(MgSO₄)하고 감압하에서 농축하였다. 이후, 해당 설폭시화 2-메틸을 함유하는 잔류물을 EtOH(10 ㎖)에 용해시키고 KOtBu(1 g)을 첨가하였다. 환류하에서 밤새도록 가열한후, 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, 진공하에서 농축시켜, CH₂Cl₂(50 ㎖)에 다시 용해시킨후, NaHCO₃포화 수용액으로 세정한후, 감압하에서 건조(MgSO₄) 및 농축하였다. 이렇게 얻어진 오일을 용리액으로서 헵탄/ EtOAc (3/1(v/v))을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다.

획득량 : 356 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 401.6

TLC: Rf = 0.50, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 115

5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(N-모르폴리노카르보닐)티에노[2,3-d]피리미딘

실시예 34에 기술된 방법을 사용하여 처음에 에틸 5-아미노-4-(3-메톡시페닐)-2-(2-티에닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(실시예 27 참조, 561 ㎎)를 해당 산(464 ㎎)으로 가수 분해한후 실시예 50에 의하여 모르폴린(300 ㎕)과 반응시켜 해당 아미드를 생성하였다. 용리액으로서 헵탄/EtOAc (3/2(v/v))를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 정제하였다.

획득량 : 457 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 453.2

TLC: Rf = 0.16, 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 3/2 (v/v)

실시예 116

tert-부틸5-아미노-2-메틸티오-4-(N-(2-tert-부틸아미노)-아세틸)-3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 111b 참조, 195 ㎎)를 CH₂Cl₂5 ㎖에 용해시켰다. 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(300 ㎕) 및 염화브로모아세틸(120 ㎎)을 첨가한후 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(20 ㎖)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액으로 세정하였다. 이후 유기층을 tert-부틸아민(2 ㎖)으로 처리하였다. 이를 밤새도록 방치한후, 반응 혼합물을 NaHCO₃포화 수용액으로 다시 세정하고, 진공하에서 건조(MgSO₄) 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용리액 : CH₂Cl₂/MeOH = 1/0 -> 9/1(v/v))를 사용하여 정제하였다.

획득량 : 155 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 501.2

TLC: Rf = 0.64, 실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH 9/1 (v/v)

실시예 117

tert-부틸5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(3-(3-피리딜)-프로폭시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드

tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(실시예 112, 400 ㎎)를 냉각(0℃) CH₂Cl₂(10 ㎖)에 용해시킨후BBr₃(300 ㎕)를 적가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(50 ㎖)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 거의 건조시켰다. 잔류 오일을 교반된 톨루엔이 담겨 있는 플라스크에 적가하였다. 이렇게 얻어진 tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-히드록시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드를 함유하는 침전물(360 ㎎)을 진공하에서 여과시킨후 건조시켰다. 상기 유도체중 후자인 유도체를 THF(10 ㎖)에 용해시키고 PPh₃(600 ㎎), 3-(3-피리딜)-프로파놀(270 ㎎) 및 아조디카르보닐디피페리딘(ADDP, 600 ㎎)을 첨가하였다. 이를 밤새도록 교반한후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(50 ㎖)로 희석시킨후, NaHCO₃포화 수용액으로 세정하고, 건조(MgSO₄)하였으며 이후 실리카겔 크로마토그래피(용리액 : CH₂Cl₂/MeOH = 1/0 -> 95/5 (v/v))시켜 정제하였다.

획득량 : 271 ㎎

MS-ESI : [M + H]⁺= 508.2

TLC: Rf = 0.56, 실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH = 96/4 (v/v)

실시예 118

마우스 레이디그 세포에서 LH 생체 활성에 대한 시험관내 시험

수컷 마우스에서, 황체 형성 호르몬(LH)은 정소 레이디그 세포에서 테스토스테론 생성을 유도한다. 이러한 활성은 또한 LH와 동일한 표적 세포 수용체에 결합하는 인간의 융모막성 생식선 자극 호르몬(hCG)에 의하여 나타난다. 본 시험관내레이디그 세포 검정법(van Damme 등, 1974 ; Mannaerts 등에 의한 수정판, 1987)은 차례대로 테스토스테론 생성을 유발시키는 레이디그 세포 LH 수용체에 결합하는 화합물의 LH 생물 활성을 측정하는데에 사용된다.

상기 검정법에서, 레이디그 세포는 성숙한 9 ∼ 13주령 마우스(종류 : HSD/Cpb:SE, Harlan, The Netherlands)의 정소로부터 분리하였다. 이후, 마우스를 죽이고 정소를 신속하게 제거한후 이를 탈캡슐화시켰다. 각각의 정소를 웰당 배양 배지 0.75 ㎖를 함유하는 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 옮겼다. 각각의 웰의 함유물을 30 ㎝의 유리 튜브(내부 직경 2.5 ㎜, 중앙부 4군데에서 1.2 ㎜로 좁아짐)로 통과시켰다. 얻어진 현탁액을 30 ㎛ 나일론 메쉬로 여과하고 여과물을 수분 포화 대기 95% 공기/5% 이산화탄소인 항온 처리기중에서 30분 동안 37℃에서 50㎖들이 플라스틱 튜브에서 예비 항온처리하였다. 예비 항온처리후 튜브를 1600 N/㎏에서 5분 동안 원심 분리시킨후 상청액을 따라냈다. 생성된 펠렛을 배양 배지(0.5 ㎎의 원 정소/㎖)에 재현탁시키고 현탁액을 자기 교반기로서 서서히 교반하여 균질화시켰다.

상기 레이디그 세포 현탁액(100 ㎕)을 50 ㎕의 참조 화합물, 시험 화합물 또는 부형제(배양 배지)를 함유하는 미량 역가 플레이트의 웰에 첨가하였다. 참조용으로서, LH 또는 hCG 내부 표준을 사용하여 National Institute for Biological Standards and Controls(NIBSC, 영국, 런던)에 의하여 제공된 인간 LH 또는 hCG의 인터내셔널 레퍼런스 제제(International Reference preparation)에 대하여 보정하였다. 시험 화합물 및 참조 화합물을 동일한 배양 배지에 용해시키고 희석시켜 검정하였다. 참조 화합물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 수분 포화 대기 95% 공기/5% 이산화탄소인 항온처리기중에서 4 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 항온처리후 플레이트를 밀봉하고 테스토스테론을 측정할때까지 -20℃에 보관하였다. 테스토스테론을 측정하기 이전에, 미량 역가 플레이트의 함유물을 실온에서 해동시키고 상기 플레이트를 150 N/㎏에서 5 분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰중 상청액의 30 ㎕ 분취액을 배양 배지(60 ×)로 희석시켜 테스토스테론 측정을 위하여 적합하게 희석시켰다. 이후 직접적인 테스토스테론 RIA-키트를 사용하여 각각의 희석된 시험 시료 분취액(12.5 ㎕)을 검정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 118

미성숙 암컷 마우스에서 LH 생물활성에 대한 시험관내 배란 유도 검정법

여포 자극 호르몬(FSH)로 자극된 암컷 미성숙 마우스에서, 배란은 황체 형성 호르몬(LH) 또는 그라피안(Graafian) 여포상의 동일한 LH 수용체에 결합하는 인간의 융모막성 생식선 자극 호르몬(hCG)에 의하여 유도될 수 있다. LH-수용체에 결합함으로써 생화학적 캐스케이드를 개시하는데, 이는 영구적으로 여포를 포획하여 성숙한 난모세포를 추출하게 된다. LH-작용 화합물의 생체내 활성을 측정하기 위하여, 미성숙한 20일된 마우스(B6D2F1 종, Broekman Institute, the Nederlands)를 뇨중의 FSH(Humegon ; 12.5 IU/ℓ, 0.1 ㎖ 피하투여)로 프라이밍시켜 여포 생성을 개시하였다. 48 시간 경과후 시험 화합물을 FSH로 처리하여, 참조 화합물 또는 부형제(10% 크레모포 용액)를 동물에 투여하였다. 시험 화합물(0.1 ㎖중 50 ㎎/㎏) 및 부형제(0.1 ㎖)를 경구 투여하고 참조 화합물(0.1 ㎖중 500 IU/㎏ hCG)를 피하주사하였다. 참조용으로서, hCG 내부 표준을 사용하여 National Institute for Biological Standards and Controls(NIBSC, 영국, 런던)에 의하여 제공된 인간 LH 또는 hCG의 인터내셔널 레퍼런스 제제(International Reference preparation)에 대하여 보정하였다. 시험 화합물, 참조 화합물 또는 부형제를 투여하고 24 시간 경과후 동물들을 자궁 경부를 탈구시켜 죽였다. 나팔관을 자른후 이를 0.9% NaCl에 수집하였다. 이후 상기 나팔관을 2개의 유리 플레이트 사이에 넣고 현미경으로 배란된 난자의 존부를 관찰하였다. 나팔관에 존재하는 배란된 난자의 수는 생체내 LH-생체 활성을 시사한다. 결과를 표 1에 나타내었다.

화합물	레이디그세포검정법(EC₅₀)	마우스의생체내배란유도(배란동물 %)
대조군 경구 투여 (크레모포 10%)	---	0
뇨중 hCG 피하 주사 (20 IU/㎏)	---	100
tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(N-벤조일-3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	2.8×10^-7M	40
tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	4.3×10^-7M	40
N-메틸-N-이소프로필 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	8.7×10^-7M	50
tert-부틸 5-아미노-2-에톡시-4-(3-메톡시페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	1.9×10^-6M	30
5-아미노-2-(2-티에닐)-4-(3-메톡시페닐)-6-(N-모르폴리노카르보닐)티에노[2,3-d]피리미딘(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	3.1×10^-6M	20
tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(N-(2-(tert-부틸아미노)아세틸)-3-아미노페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	3.2×10^-7M	13
tert-부틸 5-아미노-2-메틸티오-4-(3-(3-(3-피리딜)-프로폭시)-페닐)-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복사미드(50 ㎎/㎏ 경구 투여)	1.8×10^-6M	40

Claims

하기 화학식 Ⅰ에 의한 치료용 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.

화학식 Ⅰ

상기 식중,

R¹은 NR⁵R⁶, OR⁵, SR⁵또는 R⁷이고 ;

R⁵및 R⁶은 독립적으로 H, (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 알킬(C_1∼8)카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이거나, 또는 R⁵및 R⁶는 함께 (C_2∼7)헤테로시클로알킬 고리내에서 결합되며 ;

R⁷은 (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고 ;

R²는 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, 또는 (C_6∼14)아릴이거나(C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬티오, (C_1∼8)(디)알킬아미노, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼8)알케닐 또는 (C_2∼8)알키닐로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ;

R³은 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 또는 (C_6∼14)아릴이거나 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이며, 상기 둘 다는 필요에 따라 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)(디)알킬아미노 또는 (C_1∼8)알콕시로부터 선택된 1이상의 치환체로 치환되며 ;

X는 S, O 또는 N(R⁴)이며 ;

R⁴는 H, (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬카르보닐, (C_6∼14)아릴카르보닐 또는 (C_6∼14)아릴(C_1∼8)알킬이고 ;

Y는 CH 또는 N이며 ;

Z는 NH₂또는 OH이고 ;

A는 S, N(H), N(R⁹), O 또는 결합이며 ;

R⁹는 R²에 대하여 기술된 바와 동일한 군으로부터 선택될 수 있고,

B는 N(H), O 또는 결합이다.
제1항에 있어서, 상기 X가 S 이고/이거나 Z가 NH₂인 치료용 유도체 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X가 S 이고, Z가 NH₂이며, R¹이 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴인 치료용 유도체 화합물.
제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 B가 N 또는 O인 치료용 유도체 화합물.
제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, B가 N인 치료용 유도체 화합물.
제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, R³가 이소프로필 또는 tert-부틸인 치료용 유도체 화합물.
제1항 내지 제6항중 어느 하나의 항에 있어서, Y가 N인 치료용 화합물.
하기 화학식 Ⅱ에 의한 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.

화학식 Ⅱ

상기 식중,

R¹은 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고 ;

R²는 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐 또는 (C_6∼14)아릴 또는 (C_4∼13)헤테로아릴이고, 상기 둘 다는 필요에 따라서 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)알킬티오, (C_1∼8)알콕시, (C_2∼8)알케닐 또는 (C_2∼8)알키닐로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환되며 ;

R³은 (C_1∼8)알킬, (C_2∼8)알케닐, (C_2∼8)알키닐, (C_3∼8)시클로알킬, (C_2∼7)헤테로시클로알킬, 또는 (C_2∼14)아릴이거나 (C_4∼13)헤테로아릴이고, 상기 둘 다는 필요에 따라서 (C_1∼8)알킬, (C_1∼8)(디)알킬아미노 또는 (C_1∼8)알콕시로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환되며 ;

B는 N(H), O 또는 결합이고 ;

Y는 CH 또는 N이며 ;

단, 상기 화합물은 에틸 5-아미노-4-페닐-2-에톡시카르보닐메틸티오-티에노 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 메틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 에틸 5-아미노-4-페닐-2-메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 6-아세틸-5-아미노-4-페닐-2-(2-옥소프로필티오)-티에노[2,3-d]피리미딘, 5-아미노-6-벤조일-4-페닐-2-페닐카르보닐메틸티오-티에노[2,3-d]피리미딘 또는 5-아미노-6-(4-클로로벤조일)-4-페닐-2-[(4-클로로페닐)카르보닐메틸티오]-티에노[2,3-d]피리미딘이 아니다.
제8항에 있어서, B가 N 또는 O인 유도체 화합물.
제8항 또는 제9항에 있어서, B가 N인 화합물.
제8항 내지 제10항중 어느 하나의 항에 있어서, R³가 이소프로필 또는 tert-부틸인 화합물.
제8항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 있어서, Y가 N인 화합물.
제8항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, R²가 (C_1∼4)알킬인 화합물.
약학적으로 허용가능한 보조제와 혼합된 상태로 제1항 내지 제13항중 어느 하나의 항에 의한 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약학 조성물.
수정 능력 조절용 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제13항중 어느 하나의 항에 의한 비시클릭 헤테로방향족 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.