MX2015002090A - Nuevos derivados biciclicos. - Google Patents

Nuevos derivados biciclicos.

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Lisha Wang
Patrizio Mattei
Guozhi Tang
Harald Mauser
Jérôme Hert
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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que R1, Y, A, W, R2, m, n, p y q tienen los significados aquí descritos, composiciones que contienen los compuestos y métodos de uso de tales compuestos.

Description

NUEVOS DERIVADOS BICICLICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis de un mamífero y en particular a inhibidores de autotaxina que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico y por ello moduladores de los niveles de LPA y de la señalización para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema estados patológicos del sistema estados patológicos vasculares y enfermedades estados patológicos estados patológicos prurito colestático crónico y otras formas del mismo y rechazo agudo y crónico del trasplante de La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula en la es cicloalquilo 253444 cicloalquilalquilo piperazinilo piperidinilo indaniloxialquilo fenilo fenilalquilo f enoxialquilo f enilcicloalquilo f enilalquenilo f enilalquinilo piridinilo pi r idini lal qui lo piridinilalquenilo piridinilalquinilo tiofenilo tiofenilalquilo tiof enilalquenilo tiof enilalquinilo naftilo quinolinilo isoquinolilo isoquinolinilo 2 indol 2 i lo sustituido o benzof 2 ilo en donde cicloalquilo cicloalquilalquilo piperazinilo piperidinilo indaniloxialquilo fenilo fenilalquilo f enilalquinilo f enoxialquilo f eni 1 ic 1 oa 1 qui lo f enilalquenilo piridinilo piridinilalquilo piridinilalquenilo piridinilalquinilo tiofenilo tiofenilalquilo tiofenilalquenilo tiofenilalquinilo naftilo quinolinilo isoquinolinilo sustituido y sustituido están susti W es o R3 y R4 son seleccionados independientemente de alquilo y R6 y R7 son seleccionados independientemente de alquilo y R9 y son seleccionados independientemente de fenilo piridinilo pirrolilo pirrolidinilo tetrahidrofuranilo aminosulfonilo amino sustituido y aminoalquilo en donde aminosulfonilo amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilcarbonilo y y en donde fenilo pirrolilo pirrolidinilo tetrahidrofuranilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi y p y q son seleccionados independientemente de 1 y H I J AB AC AD AH Al AJ es haloalquilo o R12 es haloalquilo y R2 es seleccionado de los sistemas de anillos AI y y sus sales farmacéuticamente La autotaxina es una enzima también llamada 2 o lisofosfolipasa que es importante para convertir la en la molécula de señalización bioactiva ácido lisofosfatídico Se ha mostrado que los niveles de LPA en plasma LPA guardan una buena correlación con la actividad de la ATX y por lo tanto se cree que la ATX es una fuente importante de LPA Los experimentos iniciales con un inhibidor prototipo de ATX han demostrado que tal compuesto es capaz de inhibir la actividad de sintetización del LPA en el plasma de los Los trabajos realizados en la década de los años 1970 y principios de la década de los años 1980 han demostrado que el LPA puede dar lugar a un amplio abanico de respuestas incluida la contracción de las células de los músculos la activación la proliferación la quimiotaxis y El LPA lleva a cabo sus efectos mediante la señalización hacia varios receptores asociados con la proteína G por sus siglas en los primeros miembros se denominaron originalmente receptores de Edg de diferenciación de células o de zona ventricular pero ahora se llaman receptores de El grupo más representativos está formado ahora por el y En fechas más recientes se han descrito tres receptores de LPA el y que son más afines a los receptores purinérgicos selectivos de nucleótidos que los receptores del prototipo de El eje de señalización interviene en un amplio abanico de funciones fisiológicas y incluida por la función del sistema el desarrollo la fisiología la la función del sistema la inflamación la metástasis y el progreso de los la fibrosis de los órganos así como la obesidad otras enfermedades por ejemplo la diabetes Por lo una mayor actividad de la ATX niveles más elevados del la expresión alterada del receptor del LPA y las respuestas alteradas al LPA pueden contribuir al progresión desenlace de un gran número de estado patofisiológicos relacionados con el eje De acuerdo con la los compuestos de la fórmula o sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis de trastornos o estados patológicos asociados con la actividad de la autotaxina la actividad biológica del ácido lisofosfatídico Los compuestos de la fórmula o sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables inhiben la actividad de la autotaxina y por ello inhiben la producción del LPA y modulan los niveles de LPA y la señalización Los inhibidores de la autotaxina aquí descritos son útiles como agentes de tratamiento o prevención de enfermedades o estados en los que la actividad de la ATX la señalización del LPA participa o interviene en la etiología o patología de la o está asociada de alguna manera por lo menos con un síntoma de la El eje ha intervenido por ejemplo en la inflamación enfermedades enfermedades metástasis y el progreso de los estados patológicos estados patológicos por ejemplo la obesidad diabetes en estados patológicos del tipo prurito colestático crónico o de otros tipos así como en el rechazo agudo y crónico del trasplante de Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula y sus sales y esteres mencionados previamente y su utilización como sustancias terapéuticamente un proceso para la obtención de los compuestos y composiciones medicamentos que contienen los sus sales o ésteres farmacéuticamente el uso de los sales o ésteres para el tratamiento o profilaxis de trastornos o estados patológicos asociados con la actividad de la ATX la actividad biológica del ácido lisofosfatídico en particular para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema estados patológicos del sistema estados patológicos vasculares y enfermedades estados patológicos estados patológicos prurito colestático crónico y otras formas del mismo y rechazo agudo y crónico del trasplante de y el uso de los sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales estados patológicos hepáticos estados patológicos inflamatorios estados patológicos del sistema estados patológicos del sistema estados patológicos vasculares y cardiovasculares enfermedades estados patológicos oculares estados patológicos prurito colestático crónico y otras formas del mismo y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos El termino indica un grupo hidrocarburo lineal o de 2 a 7 átomos de que tiene por lo menos un doble enlace En las modalidades particulares el alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono y por lo menos un doble Los ejemplos de alquenilo incluyen al e Un grupo alquenilo particular es el El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo alcoxi grupo incluyen isobutoxi y butoxi Un grupo alcoxi particular es el metoxi El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por otro grupo alcoxi Los ej emplos del grupo alcoxialcoxi incluyen al metoximetoxi metoxipropoxi y etoxipropoxi Los grupos alcoxialcoxi particulares incluyen al metoximetoxi y metoxietoxi El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo alcoxialcoxialquilo incluyen al metoxipropoxietilo y El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo alcoxialquilo incluyen al etoxipropilo e Los grupos alcoxialquilo particulares incluyen al metoxietilo e El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo alcoxihaloalquilo incluyen al etoxitrifluorpropilo e Un grupo alcoxihaloalquilo particular es el El término indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o de 1 a 12 átomos de En las modalidades el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y en las modalidades más especiales de 1 a 4 átomos de carbono Los ej emplos de alquilo incluyen al isobutilo y Los grupos alquilo particulares incluyen al propilo e Los grupos alquilo más particulares son el metilo y el isopropilo El termino indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo alquilo Los ej emplos de grupo alquilcarbonilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es metilo o etilo Los grupos alquilcarbonilo particulares incluyen a los grupos de la fórmula en la que es metilo El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo alquilo Los ejemplos de grupo alquilsulf añilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es isobutilo o Los grupos alquilsulf añilo particulares incluyen al grupo de la fórmula en la que es metilo El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo alquilsulf inilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es isobutilo o Los grupos alquilsulf inilo particulares incluyen al grupo de la fórmula en la que es metilo El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo alquilsulfonilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es isobutilo o Los grupos alquilsulfonilo particulares incluyen al grupo de la fórmula en la que es El término indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o de 2 a 7 átomos de carbono que contiene dos o tres triples En las modalidades el alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono y contiene uno o dos triples Los ejemplos de grupo alquinilo incluyen al isopropinilo y El término indica un grupo El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de aminoalquilo incluyen al aminometilpropilo y Los ejemplos particulares son aminometilo y El término indica un grupo El término indica un grupo El término indica un grupo El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo cicloalcoxi incluyen al cicloheptiloxi y Un grupo cicloalcoxi particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo cicloalcoxialquilo incluyen al ciclooctiloximetilo y El término indica un grupo hidrocarburo saturado monocíclico o de 3 a 10 átomos de carbono en el En las modalidades cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo saturado de 3 a 8 átomos de carbono en el Bicíclico significa un sistema de anillo formado por dos carbociclos saturados que tienen en común dos átomos de Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son el ciclohexilo o Los ejemplos de cicloalquilo bicíclico son el o biciclo Los grupos cicloalquilo monocíclico particulares son el ciclopentilo y Un grupo cicloalquilo monocíclico más particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de cicloalquilalcoxi incluyen al cicloheptilmetoxi y El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen al ciclooctilmetoximetilo y El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen al biciclo biciclo adamentanilmetilo y Los ejemplos particulares de cicloalquilalquilo son el biciclo biciclo adamentanilmetilo y Otros ejemplos particulares de cicloalquilalquilo son el biciclo adamentanilmetilo y El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo cicloalquilcarbonilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo cicloalquilsulfañilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo cicloalquilsulfinilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo cicloalquilsulfonilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o El término indica un grupo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o Los ejemplos de haloalcoxi incluyen al trifluormetiletoxi trifluordimetiletoxi y Un grupo haloalcoxi particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o El término indica un grupo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o Los ejemplos de haloalquilo incluyen al trifluormetiletilo y Un grupo haloalquilo particular es el El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo haloalquilsulfañilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo haloalquilsulfinilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término indica un grupo de la fórmula en la que es un grupo Los ejemplos de grupo haloalquilsulfonilo incluyen a los grupos de la fórmula en la que es El término y se emplean indistintamente e indican bromo o Los halógenos particulares son el flúor y Los halógenos más particulares son el cloro y el El término indica un grupo El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen al hidroximetilpropilo y Los ejemplos particulares son el hidroximetilo y El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo hidroxihaloalquilo incluyen al hidroxitrif luoretilo y hidroxitri fluorpropilo Un grupo hidroxihaloalquilo particular es el El término indica un grupo de la fórmula en el que es un El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo indaniloxialquilo incluyen al indaniloxietilo y Un grupo indaniloxialquilo particular es el El término indica un grupo de la fórmula en la que es un El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo Los ejemplos de grupo fenoxialquilo incluyen al fenoxietilo y Un grupo fenoxialquilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo fenilalquenilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Los grupos fenilalquilo particulares son el fenetilo y Los grupos fenilalquilo más particulares son el bencilo y Otro grupo fenilalquilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo fenilalquinilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo fenilcicloalquilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo piridinilalquenilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Los grupos piridinilalquilo particulares son el piridiniletilo y Un grupo piridinilalquilo más particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo piridinilalquinilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo tiofenilalquenilo particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Los grupos tiofenilalquilo particulares son el tiofeniletilo y Un grupo tiofenilalquilo más particular es el El término indica un grupo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un Un grupo tiofenilalquinilo particular es el El término farmacéuticamente indica aquellas que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos y que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro Las sales se forman con ácidos por ejemplo ácido ácido ácido ácido ácido fosfórico y en particular ácido o con ácidos por ejemplo ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido Las sales derivadas de una base inorgánica pero no se limitan a las sales de magnésicas y Las sales derivadas de una base orgánica pero no se limitan a las sales de aminas secundarias y de aminas incluidas las aminas sustituidas de origen de aminas cíclicas y de resinas básicas de intercambio por ejemplo las resinas de trimet poliimina y Las sales particulares farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula son las sales las sales del ácido metanosulfónico y las sales del ácido Los farmacéuticamente significan que los compuestos de la fórmula general pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para generar derivados que son capaces de reconvertirse en los compuestos Los ejemplos de tales compuestos incluyen a los derivados éster fisiológicamente y metabólicamente por ejemplo ésteres de ésteres de metiltiometilo y ésteres de Se incluyen además dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los de la fórmula general similares a los esteres metabólicamente que sean capaces de regenerar los compuestos de la fórmula general El término indica un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto de modo que pueda llevarse a cabo selectivamente una reacción química en otro sitio no en sentido asociado normalmente con estos términos en química orgánica Los grupos protectores pueden ser eliminados en el punto Los ejemplos de grupos protectores son los grupos protectores de grupos protectores de carboxi o grupos protectores de Los grupos protectores particulares son los grupos butoxicarbonilo benciloxicarbonilo fluorenilmetoxicarbonilo y bencilo Otros grupos protectores particulares son los grupos y fluorenilmetoxicarbonilo Un grupo protector más particular es el grupo La abreviatura significa microolar y equivale al símbolo La abreviatura ul significa microlitro y equivale al símobolo La abreviatura ug significa microgramo y equivale al símobolo Los compuestos de la fórmula pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de enantiómeros ópticamente mezclas de por ejemplo diastereoisómeros ópticamente mezclas de racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos Según la convención de el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración o Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí descrita y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los en particular los compuestos de la fórmula aquí descrita y las sales farmacéuticamente aceptables de los más en particular los compuestos de la fórmula aquí Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la es cicloalquilo cicloalquilalquilo fenilo fenilalquilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo fenilalquinilo piridinilo piridinilalquilo piridinilalquenilo piridinilalquinilo tiofenilo tiofenilalquilo tiofenilalquenilo tiofenilalquinilo 2 sustituido o en donde cicloalquilo cicloalquilalquilo fenilo fenilalquilo fenilalquinilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo piridinilo piridinilalquilo piridinilalquenilo piridinilalquinilo tiofenilo tiofenilalquilo tiofenilalquenilo tiofenilalquinilo sustituido o susti A es o W es o CR3R4 R3 y R4 son seleccionados independientemente de alquilo y Rs y R7 son seleccionados independientemente de alquilo y R9 y R10 son seleccionados independientemente de alcoxialcoxi alcoxialcoxialquilo feni lo sust ituido piridinilo piridinilo sustituido alquilsulf añilo haloalquilsulf añilo ci cloalqui 1sulfani haloalqui cic loalquilsul fini alquilsulf oni haloalqui cloalqui 1sulfoni aminosulf oni lo amino sustituido y aminoalquilo en donde aminosul foni lo amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sust ituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo cic loalqui lalquilo hidroxi lo alcoxialquilo alquilcarbonilo y y en donde fenilo sustituido y piridinilo sustituido están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sust ituyentes seleccionados independientemente de alcoxi y p y q son seleccionados independientemente de 1 y AE R11 es haloalquilo o R2 es seleccionado de los sistemas de anillos AD y y sus sales farmacéuticamente Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula I aquí en la que R1 es cicloalquilalquilo piperazinilo piperidinilo indaniloxialquilo fenilo fenilalquilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo piridinilalquilo piridinilalquenilo naftilo quinolinilo isoquinolinilo sustituido o en donde cicloalquilalquilo piperazinilo piperidinilo indaniloxialquilo fenilo fenilalquilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo piridinilalquilo piridinilalquenilo naftilo quinolinilo isoquinolinilo sustituido o ilo sustituido están sustituidos por R8 R9 y Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula I aquí en la que R1 es cicloalquilalquilo fenilo fenilalquilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo piridinilalquilo piridinilalquenilo sustituido o en donde cicloalquilalquilo fenilo fenilalquilo fenoxialquilo fenilcicloalquilo fenilalquenilo piridinilalquilo piridinilalquenilo sustituido y ilo sustituido están sustituidos por R8 R9 y Una modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo en donde fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R9 y Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que es fenilalquilo sustituido por R9 y La presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula aquí en la que Y es o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que Y es o Otra modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que Y es y de la fórmula Otra modalidad de la presente invención son los coapuestos de la fórmula aquí en la que Y es Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que A es Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí en la que W es o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que W es o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que W es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es seleccionado de los sistemas de anillos AH y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es seleccionado entre los sistemas de anillos AD y Otra modalidad particular de la presente invención son también los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es seleccionado de los sistemas de anillos R y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es seleccionado de los sistemas de anillos 0 y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R2 es el sistema de anillo Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R3 y R4 son Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R5 es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R6 es H o Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que y RIO se eligen independientemente de pirrolilo sustituido por un alquilcarbonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilcarbonilo y Otra modalidad particular de la presente invención son también los compuestos de la fórmula aquí en la que R9 y son seleccionados independientemente de haloalquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilcarbonilo y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R9 y son seleccionados independientemente de alquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R9 y son seleccionados independientemente de halógeno y Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 es pirrolilo sustituido por un o aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 es haloalquilsulfonilo o aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 es halógeno o Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 es haloalcoxi o Una modalidad particular de la presente invención son también los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 es La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula aquí en la que R9 es ciano o La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula aquí en la que R9 es alcoxi o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R9 es alquilo o La presente invención también se relaciona con los compuestos de la fórmula aquí en la que R8 y R9 son Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí en la que R9 es ciano o Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí en la que R10 es H o Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que R10 es Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí en la que es Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que m es Otra modalidad particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que n es Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que m y n son Son también una modalidad particular de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí en la que p y q son La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula aquí en la que p y q son Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo en donde fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R9 y Y es o A es W es R8 es halógeno o R9 es alquilo o es H o m y n son p y q son seleccionados independientemente de 1 y R2 es seleccionado de los sistemas de anillos R y R12 es y sus sales farmacéuticamente Otra modalidad muy particular de la presente invención son los compuestos de la fórmula aquí en la que es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo en donde fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R9 y Y es o A es es R8 es halógeno o R9 es alquilo o es H o y n son p y q son seleccionados independientemente de 1 y R2 es seleccionados de los sistemas de anillos B y y sus sales farmacéuticamente Los ejemplos particulares de compuestos de la fórmula aquí descrita son seleccionados de de de de de de carboxilato de de de de carboxilato de 3 4 de de de de pirrolo de de de de de de de de de carboxilato de de de de de de de de de de pirrolo de pirrolo de de de de de de de de de 2 de de de de carboxilato de de de de pirrolo de de de de carboxilato de pirrolo del ácido del ácido del ácido del ácido de de carboxilato de carboxilato de carboxilato de carboxilato de 2 4 3 3 5 4 1 pirr lo 4 1 pirrolo 4 5 4 il metiloctahidropirrolo del ácido clorhidrato de la y sales farmacéuticamente aceptables de los Otros ejemplos particulares de compuestos de la fórmula aquí son seleccionados de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de de 3 de de 4 de de de de 4 de 4 de 2 de de de 3 de de carboxilato de de de de de 4 de 4 de 3 de de de de de de de de benzo octahidropirrolo pirrolo feno 2 y sales farmacéuticamente aceptables de los Otros ejemplos particulares de compuestos de la fórmula aquí descrita son seleccionados de de de de de hexahidro y sales farmacéuticamente aceptables de los Otros ejemplos particulares adicionales de compuestos de la fórmula aquí descrita son seleccionados de de de de de y sales farmacéuticamente aceptables de los Los procesos de obtención de los compuestos de la fórmula aquí descrita son un objeto de la invención La preparación de los compuestos de la fórmula de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de síntesis sucesivos o Las síntesis de la invención se presentan en los siguientes esquemas de reacción Los expertos en química orgánica ya conocen los métodos requeridos para llevar a cabo las reacciones y purificaciones de los productos En el caso de producirse una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una estos enantiómeros o diastereoisómeros pueden separarse por los métodos aquí descritos o que los expertos en química orgánica ya por ejemplo cromatografía o Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados aquí Los compuestos de la fórmula general pueden sintetizarse a partir de un precursor de amina 1 y los reactivos aplicando métodos ya conocidos de química Por ejemplo se hace reaccionar la amina 1 con un éster cloroformiato apropiado de la fórmula o con un éster de la fórmula o con un derivado de la fórmula conduciendo a un compuesto de la fórmula en la que Y es La reacción se lleva a cabo en un solvente por ej emplo tetrahidrof agua o mezclas de los en presencia o ausencia de una por ejemplo triet hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes Los ásteres cloroformiatos 2 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden sintetizarse a partir del alcohol correspondiente de la fórmula por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno ej emplo di del modo descrito en la bibliografía Los ásteres imidazol 3A se sintetizan a partir de los alcoholes correspondientes de la fórmula R por reacción con el imidazol La reacción se realiza a temperatura en un por ejemplo tetrahidrofurano o Los ásteres imidazol 3A normalmente no se aíslan sino que se hacen reaccionar directamente con las aminas 1 del modo antes descrito Los derivados succinimidil 3B se sintetizan a partir de los alcoholes correspondientes de la fórmula por reacción con carbonato de La reacción se realiza a temperatura en un solvente del tipo tetrahidrofurano o opcionalmente en la presencia de una por ejemplo Los derivados 3B normalmente no se aíslan sino que se hacen reaccionar directamente con las aminas 1 del modo descrito Los alcoholes de la fórmula son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos aquí descritos o ya conocidos del arte Como alternativa se hace reaccionar la amina 1 con una apropiada de la fórmula C1 en el en el que R7 sea con un isocianato de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es Las se sintetizan a partir de las correspondientes aminas de la fórmula por reacción con fosgeno o un equivalente de del modo descrito en la bibliografía Los isocianatos 5 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden obtenerse a partir de las correspondientes aminas de la fórmula por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno ejemplo del modo descrito en la bibliografía Como alternativa se hace reaccionar la amina 1 con un ácido carboxílico apropiado de la fórmula R conduciendo a un compuesto de la fórmula en la que Y es C La reacción se realiza en la presencia de un agente de acoplamiento tal como clorhidrato de hexafluorfosfato de hexafluorfosfato de o hexafluorfosfato de en solventes apróticos del tipo tetrahidrof o mezclas de los mismos a una temperatura entre y 80 en presencia o ausencia de una por ej emplo 4 olina 4 piridina La amina 1 puede hacerse reaccionar también con reactivos acilantes apropiados por ej emplo cloruros de acilo de la fórmula para generar los compuestos de la fórmula I en la que Y es La reacción se realiza en un solvente tal como tetrahidrofurano o en presencia de una base tal como trietilamina o a una temperatura entre y Los ácidos carboxílicos y los haluros de acilo están disponibles en el mercado o conpuestos que pueden ser preparados del modo descrito aquí o en la bibliografía téenica Como alternativa se hace reaccionar la amina 1 con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula conduciendo los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un solvente tal como o mezclas de los en presencia de una por ejemplo hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de Los cloruros de sulfonilo son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizar del modo descrito aquí o en la bibliografía Como alternativa se hace reaccionar la amina 1 con un reactivo apropiado de la fórmula general o con un reactivo oxadiazolona conduciendo a un compuesto de la fórmula en la que Y es 9 10 En el en el que los compuestos de la fórmula se producen de la amina 1 y del la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o en un solvente de tipo o a una temperatura entre y En el en el que los compuestos de la fórmula se producen de la amina 1 y la oxadiazolona la reacción se realiza en presencia de un agente de por ejemplo hexafluorfosfato de y a por ejemplo diisopropiletilamina o en un solvente del tipo a una temperatura entre 20 y del modo descrito en la bibliografía Las oxadiazolonas 10 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse del modo descrito en la bibliografía Los 9 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse a partir de las oxadiazolonas por reacción con un reactivo halogenante por ejemplo oxicloruro de fósforo pentacloruro de a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar la amina 1 con un reactivo apropiado de la fórmula general 11 Cl o o con un reactivo tiadiazoltiona generándose los compuestos de la fórmula en la que Y es 11 12 En el en el que los compuestos de la fórmula son producidos de la amina 1 y un la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o en un solvente tal como o a una temperatura entre y En el en el que los compuestos de la fórmula se obtengan a partir de la amina 1 y la tiadiazoltiona la reacción se realiza en un solvente del tipo etanol o dimetilformamida a una temperatura entre y del modo descrito en la bibliografía Las tiadiazoltionas 12 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden obtenerse del modo descrito en la bibliografía Los 11 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden obtenerse del modo descrito en la bibliografía Las aminas de la fórmula general 1 se sintetizan a partir de los compuestos previos debidamente protegidos 13 Los grupos protectores apropiados son el benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo por ejemplo el La desprotección de los intermediarios 13 puede realizarse utilizando métodos y reactivos ya conocidos en el arte Por en el en el que PG sea benciloxicarbonilo opcionalmente la desprotección puede llevarse a cabo por hidrogenación con una presión entre 1 bar y 100 en presencia de un catalizador por ejemplo paladio sobre carbón a una temperatura entre y 150 en solventes del tipo metanol o Como en el en el que PG sea la desprotección puede realizarse en presencia de un ácido por ejemplo ácido clorhídrico o ácido en un solvente del tipo diclorometano o a una temperatura entre y Los carbamatos en los que A es se representan con la siguiente fórmula estructural El PG es un grupo protector por ejemplo benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo por ejemplo el Los carbamatos 13A pueden ser producidos de los precursores de amina de la fórmula general 14 por reacción con reactivos utilizando métodos conocidos en el arte 14 Por ejemplo se hace reaccionar el compuesto 14 con agentes alquilantes de la fórmula general en la que X es un grupo por ejemplo I o conduciendo al compuesto en el que es Esta reacción se lleva a cabo en un solvente del tipo tetrahidrofurano o en presencia de una por ejemplo trietilamina o carbonato de a una temperatura entre y Como para los compuestos de la fórmula en la que es R4 es alquilo o cicloalquilo y R3 es se hace reaccionar la amina 14 con aldehidos o cetonas de la fórmula general en una reacción de aminación conduciendo a Esta reacción se efectúa en presencia de un agente reductor por ejemplo borhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro de en un solvente de tipo ácido o mezclas de los a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar la amina 14 con un ácido carboxílico apropiado de la fórmula generándose los compuestos de la fórmula en la que es La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento del tipo clorhidrato de la hexafluorfosfato de hexafluorfosfato de tetrametiluronio o hexafluorfosfato de en solventes por ejemplo metilpirrolidinona o mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo Como alternativa se hace reaccionar la amina 14 con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que W es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo agua mezclas de los en presencia de una por ejemplo hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente la mezcla de Como alternativa se hace reaccionar la amina 14 con una apropiada de la fórmula C1 generándose los compuestos de la fórmula en la que W es o con un isocianato de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que W es y R6 es Como alternativa se hace reaccionar la amina 14 con fosgeno o un equivalente de fosgeno en presencia de una base ejemplo en un por ejemplo diclorometano o formándose la correspondiente de la fórmula que seguidamente se hace reaccionar con una amina de la fórmula en presencia de una por ejemplo trietilamina o en un por ejemplo tetrahidrofurano o conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que es I Como alternativa se hace reaccionar la amina 14 con fosgeno o un equivalente de fosgeno en la presencia de una base ejemplo en un por ejemplo diclorometano o para generar la correspondiente de la fórmula que después se hace reaccionar con aminas de la fórmula o en presencia de una por ejemplo trietilamina o en un por ejemplo tetrahidrofurano o obteniéndose los compuestos de la fórmula en la que W es y R2es o Las 19 se sintetizan a partir de las correspondientes aminas 22 por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno del modo descrito en la bibliografía Los isocianatos 20 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse a partir de las correspondientes aminas de la fórmula por reacción con fosgeno o un equivalente de fosgeno ejemplo del modo descrito en la bibliografía Las aminas los agentes alquilantes los los ácidos carboxílicos los cloruros de sulfonilo 18 y las aminas 22 son productos comerciales o compuestos que pueden sintetizarse del modo descrito en la bibliografía Los carbamatos en los que A es CR5 y R5 es se representan mediante la fórmula general en la que PG es un grupo protector por ejemplo el benciloxicarbonilo y benciloxicarbonilo por ejemplo El compuesto en el que W es es producido de la cetona 23 por reacción con una amina de la fórmula en presencia de un agente reductor por ejemplo borhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro de en un por ejemplo ácido o mezclas de los a una temperatura entre y Las cetonas 23 y las aminas 22 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden ser preparados del modo descrito en la bibliografía El compuesto en el que es o es producido del alcohol 24 utilizando métodos y reactivos ya conocidos en el arte Por ejemplo se hace reaccionar el alcohol 24 a temperatura ambiente con el fenol o tiofenol en presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de por ejemplo el azodicarboxilato de diisopropilo o el azodicarboxilato de en un por ejemplo diclorometano o formándose los compuestos en los que W es o En el en el que sea o y R2 sea pueden ser producidos también los compuestos de la fórmula 13B a partir del alcohol 24 en una reacción de tres Para ello se hace reaccionar el alcohol 24 en el paso 1 a temperatura ambiente con un de alquilo en presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de por ejemplo el azodicarboxilato de diisopropilo o el azodicarboxilato de en un por ejemplo diclorometano o convirtiendo el grupo hidroxi en un sustituyente éter de Este se hidroliza en el paso 2 para formar el correspondiente grupo empleando una por ejemplo hidróxido de sodio en agua y en presencia de por ejemplo tetrahidrofurano metanol o En el paso 3 puede someterse el intermediario éter de a un reordenamiento de Curtius del modo descrito en la bibliografía por ejemplo utilizando en un por ejemplo en presencia de una por ejemplo a una temperatura entre y conduciendo al éter de 13B en el que es y R2 es Como convirtiendo el alcohol 24 en el metanosulfonato correspondiente utilizando el cloruro de metanosulfonilo en presencia de una por ejemplo en un por ejemplo diclorometano o a una temperatura entre y y tratando el intermediario metanosulfonato con un fenol o tiofenol en presencia de una por ejemplo carbonato de en un por ejemplo dimetilformamida o a una temperatura entre y conduce a en donde W es o El compuesto en el que es es producido del compuesto en el que W es por oxidación con un reactivo por ejemplo peróxido de hidrógeno o ácido en un por ejemplo ácido ácido acético o a una temperatura entre y Se obtienen los alcoholes 24 a partir de las cetonas 23 empleando un agente reductor por ejemplo borhidruro de en un por ejemplo a una temperatura entre y Los carbamatos en los que A es R5 es H y W es se representan mediante la fórmula general en la que es AA O La amida 13C es producida del ácido carboxílico 25 por una reacción de acoplamiento con una amina de la fórmula HN o La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento del tipo clorhidrato de hexafluorfosfato de hexafluorfosfato de o hexafluorfosfato de en solventes por ejemplo o mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo Los ácidos carboxílicos 25 están disponibles en el mercado o compuestos que pueden ser producidos del modo descrito en la bibliografía Los compuestos de la fórmula en la que A es pueden ser producidos a partir de los precursores de amina de la fórmula general 26 por reacción con reactivos utilizando métodos ya conocidos en el arte Por ejemplo se hace reaccionar una amina de la fórmula 26 con agentes alquilantes de la fórmula general en la que X es un grupo por ejemplo I o conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que A es N y es Esta reacción se efectúa en un por ejemplo tetrahidrof urano o dimet ilformamida en presencia de una por ejemplo trietilamina o carbonato de a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar una amina de la fórmula 26 con aldehidos o cetonas de la fórmula general en una reacción de aminación generándose los compuestos de la fórmula en la que A es W es R4 es alquilo o cicloalquilo y R3 es Esta reacción se efectúa en presencia de un agente reductor por ejemplo borhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro de en un por ejemplo ácido tetrahidrof urano o mezclas de los a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar la amina 26 con un ácido carboxílico apropiado de la fórmula COOH conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que A es N y es La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento del tipo ldi imidazol cic 1ohexi1 carbodi clorhidrato de la dimet ilamino carbodi imida hexaf luorf osfato de tetramet iluronio hexafluor fosfato de trameti luronio o hexaf luorfosf ato de en solventes por ejemplo tetrahidrof urano formamida metilpirrolidinona o mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo triet ilamina dii sopropile ti1amina 4 olina Como alternativa se hace reaccionar la amina 26 con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula conduciendo a en los que A es N y es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo tetrahidrof urano formamida ace tonitri agua o mezclas de los en presencia de una por ejemplo triet ilamina diisopropi hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de Como alternativa se hace reaccionar la amina de la fórmula 26 con una apropiada de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que A es N y W es o con un isocianato conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que A es es y R6 es Como alternativa se hace reaccionar la amina 26 con fosgeno o un equivalente de fosgeno en presencia de una base ejemplo en un por ejemplo diclorometano o formándose la correspondiente de la fórmula que después se hace reaccionar con una amina de la fórmula o en presencia de una por ejemplo trietilamina o en un por ejemplo o conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que A es W es y R2 es AA o Las aminas 26 pueden sintetizarse a partir de sus derivados carbamato de de la fórmula 28 por desprotección del La desprotección puede realizarse en presencia de un ácido por ejemplo ácido clorhídrico o ácido en un por ejemplo diclorometano o a una temperatura entre y Los carbamatos de 28 pueden sintetizarse a partir de los precursores de amina de la fórmula 29 y reactivos aplicando métodos bien conocidos en el arte Por ej emplo se hace reaccionar una amina de la fórmula 29 con un áster clorof ormiato apropiado de la fórmula C o con un áster de la fórmula o con un derivado de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula 28 en la que Y es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo agua o mezclas de los en presencia o ausencia de una por ejemplo triet hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes Como alternativa se hace reaccionar una amina de la fórmula 29 con una amina apropiada de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es o con un isocianato de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es y R7 es Como alternativa se hace reaccionar la amina 29 con un ácido carboxílico apropiado de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en presencia de un agente de acoplamiento tal como clorhidrato de la hexafluorfosfato de hexafluorfosfato de tetrametiluronio o hexafluorfosfato de en solventes por ejemplo metilpirrolidinona o mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo La amina 29 puede hacerse reaccionar también con agentes acilantes por ejemplo cloruros de acilo de la fórmula para obtener los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un por ejemplo tetrahidrofurano o en presencia de una por ejemplo trietilamina o a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar la amina 29 con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo agua mezclas de los en presencia de una por ejemplo hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de Como alternativa se hace reaccionar la amina 29 con un reactivo de apropiado de la fórmula general o con un reactivo de oxadiazolona conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es En el en el que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y del la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o 1 en un por ejemplo o a una temperatura entre y 150 En el en el que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y la oxadiazolona la reacción se realiza en presencia de un agente de por ejemplo hexafluorfosfato de y una por ejemplo diisopropiletilamina o en un por ejemplo a una temperatura entre y del modo descrito en la bibliografía Como alternativa se hace reaccionar la amina 29 con un reactivo apropiado de la fórmula general 11 es Cl o o con un reactivo tiadiazoltiona conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y En el en el que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y un la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o en un por ejemplo dimetilformamida o a una temperatura entre y En el en el que el compuesto 28 se produzca a partir de la amina 29 y una tiadiazoltiona la reacción se realiza en un por ejemplo etanol o a una temperatura entre y del modo descrito en la bibliografía Como alternativa amina 29 es acilada con un haluro de por ejemplo el cloruro de en presencia de una por ejemplo en un por ejemplo diclorometano o a una temperatura entre y coduciendo al intermediario correspondiente que en presencia de una por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de en un por ejemplo sufre una reacción de sustitución nucleófila con un fenol conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es y es fenoxialquilo Las aminas de la fórmula 29 están disponibles en el comercio o compuestos que pueden ser producidos del modo descrito en la bibliografía Los compuestos de la fórmula en la que A es CR5 y es pueden obtenerse a partir de precursores de ácido carboxílico de la fórmula general 30 por reacción con reactivos amina apropiados de la fórmula general o aplicando métodos ya conocidos en el arte Por esta reacción se efectúa en presencia de un agente de acoplamiento tal como clorhidrato de la hexafluorfosfato de 0 hexafluorfosfato de tetrametiluronio o hexafluorfosfato de en solventes por ejemplo metilpirrolidinona y mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo Los ácidos carboxílicos 30 pueden ser producidos de los precursores áster correspondientes en los que es alquilo por ejemplo metilo o utilizando métodos y reactivos ya conocidos en el arte Por la reacción se realiza en la presencia de una por ejemplo hidróxido de hidróxido de sodio o hidróxido de en por ejemplo tetrahidrofurano o mezclas de los a una temperatura entre y Los compuestos de la fórmula 31 pueden sintetizarse a partir de precursores de amina de la fórmula 32 y reactivos aplicando métodos bien conocidos en el arte Por se hace reaccionar una amina de la fórmula 32 con un áster cloroformiato apropiado de la fórmula o con un áster de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo o mezclas de los en presencia de una por ejemplo hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de Como alternativa se hace reaccionar la amina de la fórmula 32 con una apropiada de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es o con un isocianato de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es y R7 es Como alternativa se hace reaccionar la amina 32 con un ácido carboxílico apropiado de la fórmula conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en la presencia de un agente de acoplamiento del tipo clorhidrato de hexafluorfosfato de hexafluorfosfato de tetrametiluronio o hexafluorfosfato de en solventes por ejemplo metilpirrolidinona o mezclas de los a una temperatura entre y en presencia o ausencia de una por ejemplo La amina 32 puede hacerse reaccionar también con reactivos acilantes por ejemplo cloruros de acilo de la fórmula para conducir a los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un por ejemplo tetrahidrofurano o en presencia de una por ejemplo trietilamina o a una temperatura entre y Como alternativa se hace reaccionar la amina 32 con un cloruro de sulfonilo apropiado de la fórmula formándose los compuestos de la fórmula en la que Y es La reacción se realiza en un solvente por ejemplo agua o mezclas de los en presencia de una por ejemplo hidrogenocarbonato de carbonato de a una temperatura entre y el punto de ebullición del solvente o la mezcla de Como alternativa se hace reaccionar la amina 32 con un reactivo de apropiado de la fórmula general o con un reactivo de oxadiazolona conduciendo a los compuestos de la fórmula en la que Y es En el en el que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o en un por ejemplo dimetilformamida o a una temperatura entre y En el en el que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y oxadiazolona la reacción se realiza en presencia de un agente de por ejemplo hexafluorfosfato de y una por ejemplo diisopropiletilamina o en un por ejemplo a una temperatura entre y del modo descrito en la bibliografía Como alternativa se hace reaccionar la amina 32 con un reactivo de apropiado de la fórmula general 11 es C1 o o con un reactivo de tiadiazoltiona formándose los compuestos de la fórmula en la que Y es En el en el que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y un la reacción se realiza en presencia de una por ejemplo carbonato de trietilamina o diazabiciclo en un por ejemplo o a una temperatura entre y En el en el que el compuesto 31 se produzca a partir de la amina 32 y tiadiazoltiona la reacción se realiza en un por ejemplo etanol o a una temperatura entre y del modo descrito en la bibliografía Las aminas de la fórmula general 32 se sintetizan a partir de precursores 33 debidamente Los grupos protectores apropiados son el butoxicarbonilo o el La desprotección de los intermediarios 33 puede efectuarse aplicando métodos y empleando reactivos ya conocidos en el arte Por en el en el que PG sea la desprotección puede realizarse por hidrogenación con presiones de hidrógeno comprendidas entre 1 bar y 100 en la presencia de un catalizador por ejemplo paladio sobre carbón a una temperatura entre y en por ejemplo metanol o Como en el en el que PG sea la desprotección puede realizarse en presencia de un ácido por ejemplo ácido clorhídrico o ácido en un por ejemplo diclorometano o a una temperatura entre y Los sustituyentes R5 pueden introducirse a partir de un precursor de áster utilizando reactivos y métodos apropiados ya conocidos en el arte Por ejemplo se hace reaccionar el compuesto 34 con agentes alquilantes de la fórmula general en la que R5 es alquilo o cicloalquilo y X es un grupo por ejemplo I o conduciendo a los compuestos en los que R5 es alquilo o Esta reacción se efectúa en presencia de una base por ejemplo hidruro de diisopropilamida de de litio o pirrolidida de en un por ejemplo tetrahidrofurano o a una temperatura entre y Los ásteres en los que es metilo o son producidos a partir de los ácidos carboxílicos utilizando métodos y reactivos ya conocidos en el arte Por ejemplo se alquila el compuesto 25 con yoduro de metilo o bromuro de en presencia de una por ejemplo carbonato de en un por ejemplo entre y conduciendo a los ásteres de metilo y de etilo Es también una modalidad de la presente invención un proceso para preparar un compuesto de la fórmula definida que consiste en la reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula en las que R2 p y q tienen los significados definidos anteriormente e Y es En en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexaf luorf osf ato de en un solvente por ej emplo en presencia de una base por ej emplo 4 lmorf olina y a una temperatura comprendida entre y la temperatura de en especial entre 10 y temperatura ambiente Es tambien objeto de la presente invención un compuesto de la fórmula aquí descrita para el uso de sustancia terapéuticamente activa De igual manera es objeto de la presente invención una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula aquí descrita y un portador terapéuticamente Es objeto de la invención el uso de un compuesto de la fórmula aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema estados patológicos del sistema estados patológicos vasculares y enfermedades estados patológicos estados patológicos prurito colestático crónico y otras formas del mismo y rechazo agudo y crónico del trasplante de Los estados patológicos renales pero no se limitan a la lesión renal aguda y la renal enfermedad crónica con y sin incluida la enfermedad renal en estado terminal por sus siglas en Con mayor detalle se incluyen la disminución de la eliminación de la creatinina y la disminución de la velocidad de filtración la la albuminuria y la la glomerulosclerosis con expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa particular la nefropatía diabética y la la trombosis focal de capilares glomerulares particular las microangipatías la necrosis fibrinoide las lesiones la nefrosclerosis maligna ejemplo la retracción la reducción del riego sanguíneo renal y la arteriopatía el hinchamiento y la proliferación de células intracapilares y extracapilares lunas o al igual que en entidades de nefritis la esclerosis glomerular segmental la nefropatía por las sistémica y el rechazo agudo o crónico de trasplante Los estados patológicos hepáticos pero no se limitan a cirrosis congestión enfermedad del hígado incluido el la esteatohepatitis no alcohólica y el rechazo agudo o crónico de trasplante Los estados patológicos inflamatorios pero no se limitan a la la la esclerosis el lupus erite atoso la enfermedad del intestino el trastorno de evacuación anormal y similares así como las enfermedades de las vías respiratorias por ejemplo la fibrosis pulmonar idiopática por sus siglas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica por sus siglas en o el asma bronquial crónico Otros estados patológicos del sistema respiratorio pero no se limitan a otras enfermedades difusas del parénquima de etiologías diversas incluida la fibrosis inducida por fármacos iatrogénicos la fibrosis inducida por la ocupación laboral por la situación medioambiental las enfermedades sistémicas y las vasculitis las enfermedades granulomatosas neumonía de enfermedad vascular proteinosis granulomatosis de células de Langerhans linf angioleiomiomatosis enfermedades hereditarias de esclerosis neurof ibromatosis trastornos de acumulación enfermedad pulmonar intersticial fibrosis inducida por la fibrosis pulmonar inducida por el asbesto o síndrome del distrés respiratorio agudo por sus siglas en Los estados patológicos del sistema nervioso pero no se limitan al dolor neuroinflamación ejemplo neuropatías periféricas autonómicas y Los estados patológicos vasculares pero no se limitan a la la enfermedad vascular trombótica y las microangipatías la arteriopatía prolif erat iva ejemplo el hinchamiento de células de la mioíntima rodeadas por matriz extracelular mucilaginosa y el espesamiento la la disminución de la flexibilidad vascular ejemplo la la reducción de la flexibilidad ventricular y la reducción de la flexibilidad la disfunción endotelial y Los estados patológicos cardiovasculares pero no se limitan al síndrome coronario la enfermedad cardíaca el infarto de la hipertensión arterial y la arritmia por ejemplo la fibrilación la apoplejía y otras lesiones Las enfermedades fibróticas pero no se limitan a la fibrosis de miocardio y la la fibrosis la fibrosis la fibrosis la fibrosis el escleroderma y la peritonitis En una modalidad los compuestos de la fórmula o sus sales y ásteres aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis de la fibrosis de órganos o de la En otra la enfermedad fibrótica es la fibrosis renal o la En otra la enfermedad fibrótica es la esteatosis hepática no la fibrosis hepática o la cirrosis En otra la enfermedad fibrótica es la fibrosis pulmonar El cáncer y las metástasis pero no se limitan al cáncer de el cáncer de el cáncer el cáncer de el el el carcinoma los cánceres gastrointestinales y el progreso y la agresividad metastásica de los Los estados patológicos oculares pero no se limitan a la retinopatía prolif erat iva y no prolif erat iva la degeneración macular debida a la vejez por sus siglas en húmeda y el edema la oclusión la lesión el glaucoma y Los estados patológicos metabólicos pero no se limitan a la obesidad y la diabetes En otra los compuestos de la fórmula o sus sales y ásteres farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse para el tratamiento o profilaxis del prurito colestático o no colestático crónicos La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales estados patológicos hepáticos y enfermedades fibróticas Una modalidad particular de la presente invención es un compuesto de la fórmula aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos Una modalidad particular de la presente invención es un compuesto de la fórmula aquí descrita para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales estados patológicos hepáticos y enfermedades La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula aquí descrita para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula aquí descrita para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos hepáticos y enfermedades Es también objeto de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos estados patológicos estados patológicos del sistema enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula aquí Es también objeto de la invención un método para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos estados patológicos hepáticos y enfermedades el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula aquí En una modalidad el estado patológico renal es seleccionado del grupo formado por la lesión renal la enfermedad renal la nefropatía el rechazo agudo del trasplante renal y la nefropatía crónica derivada de un injerto ajeno En otra modalidad el estado patológico renal es la lesión renal En otra modalidad el estado patológico renal es la enfermedad renal En otra modalidad el estado patológico renal es la nefropatía En otra modalidad el estado patológico renal es el rechazo agudo del trasplante En otra modalidad el estado patológico renal es la nefropatía crónica derivada de un En una modalidad el estado patológico hepático es el rechazo agudo o crónico del trasplante de En una modalidad el estado patológico inflamatorio es la En una modalidad el estado patológico del sistema nervioso es el dolor En otra la enfermedad fibrótica es la peritonitis En otra la enfermedad fibrótica es la fibrosis pulmonar En otra la enfermedad fibrótica es la esteatosis hepática no la fibrosis hepática o la cirrosis hepática Son también una modalidad de la presente invención los compuestos de la fórmula aquí cuando se obtienen de acuerdo a cualquiera de los procesos descritos Procedimientos de ensayo PRODUCCIÓN DE LA ATX HUMANA DE LONGITUD CON Y SIN MARCADOR HIS Clonación de la autotaxina se prepara el ADNc a partir de ARN total de células hematopoyéticas humanas y se emplea como molde para la PCR de solapamiento para generar la ENPP2 humana de longitud completa con o sin un marcador Se clonan estos insertos de longitud completa en el vector TOPO Se verifican las secuencias de ADN de varios clones individuales Se emplea el ADN de un clon correcto de longitud completa para transfectar las células Hek293 y verificar la expresión de las La secuencia de la ENPP2 codificada corresponde a la entrada Q13822 de con o sin el marcado adicional 6xHis del extremo C Fermentación de la ATX se produce la proteína recombinante por transfección provisional a gran escala en biorreactores de tanque agitado y controlado de 20 1 Durante el crecimiento y la transfección de las células se mantienen la la velocidad del el pH y la concentración del oxígeno disuelto en 37 120 y de oxígeno Se cultivan las celulas FreeStyle 293 cells en suspensión en in medio FreeStyle 293 y se transfectan aprox a razón de x 106 con los anteriores DNA plásmidos empleando como agente j ante el 1539 comercial Roche Se alimentan las células con una solución nutriente concentrada Immunol Methods 194 19 199 193 1996 y se inducen con butirato de sodio en 72 h de la transfección y se recogen en 96 h de la Se analiza la transfección con un ensayo Western ensayo enzimático cromatografía IMAC Después de enfriar la suspensión celular a 4 en un intercambiador de calor de paso a se realiza la separación de las células y filtración en condiciones estériles del líquido sobrenadante en unidades filtrantes de tipo Zeta Plus 60M02 E16 y Sartopore 2 XLG Se almacena el líquido sobrenadante a 4 antes de la purificación Purificación de la ATX se acondicionan 20 litros del líquido sobrenadante del cultivo para la ultraf iltración añadiendo Brij 35 hasta una concentración final del y ajustando el pH a 7 0 empleando HC1 1 Después se somete a microf iltración el líquido sobrenadante en filtro del tipo Open Channel PES de y después se concentra a 1 litro a través de un filtro de tipo Pilot Screen Channel PES con de 30 kDa Antes de la cromatografía IMAC se agrega el hasta una concentración final de 1 Seguidamente se aplica el líquido sobrenadante extraído a una columna HisTrap equilibrada previamente con Na3HP0450 mM de pH NaCl de de de Se lava sucesivamente la columna con el mismo amortiguador que contiene imidazol 20 40 mM y 50 A continuación se eluye la proteína aplicando un gradiente lineal de imidazol M en 15 volúmenes de Se recogen las fracciones que contienen la ATX y se concentran empleando una célula equipada con una membrana filtrante de PES de 30 Se sigue purificando la proteína por cromatografía de exclusión de tamaños en una columna preparativa Superdex prep grade en bicina 20 mM de pH NaCl de de de El rendimiento final de proteína después de la purificación se sitúa en de ATX por litro de líquido sobrenadante del Se almacena la proteína a ENSAYO DE INHIBICIÓN DE LA PROTEÍNA ATX HUMANA Se determina la inhibición de la ATX con un ensayo de atenuación de fluorescencia empleando un análogo de sustrato marcado específicamente Para obtener este sustrato MR121 se marca el de 2 protegido con BOC y TBS et al Lett 8 con el fluoróforo MR121 sobre la amina libre del lado de la etanola ina despues de la se marca seguidamente con triptófano sobre el lado del ácido aminohexanoico Las soluciones empleadas se preparan del modo amortiguador de ensayo 50 NaCl 140 KC1 5 CaCl2 1 de de pH solución de solución patrón de ATX marcada con en bicina 20 mM de pH NaCl de de de se diluye hasta de la concentración final en amortiguador de solución de sustrato se diluye la solución patrón de sustrato MR121 MR121 800 mM en hasta 2 5x de la concentración final en amortiguador de Se introducen los compuestos de prueba patrón 10 mM en 8 en placas de muestra de 384 pozos Costar y se diluyen con 8 m? de Se efectúan diluciones en serie transfiriendo 8 m? de la solución de compuesto a la fila siguiente hasta llegar a la fila Se mezclan las soluciones de compuesto y de control cinco veces y se transfieren 2 m? a las placas de prueba de 384 pozos Costar Después se agregan 15 de una solución nM de ATX 30 se mezclan cinco veces y se incuban a durante 15 Se agregan 10 de la solución de sustrato MR121 1 se mezclan 30 veces y se incuban a durante 15 Se mide la fluorescencia cada 2 minutos durante 1 hora del tipo Perkin Elmer multimode intensidad de la tiempo de y a partir de estas lecturas se calculan los valores de las Los compuestos de la fórmula y sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables aquí descritos tienen valores de IC comprendidos entre mM y 1000 los compuestos particulares tienen valores de IC comprendidos entre mM y 500 otros compuestos particulares tienen valores de IC comprendidos entre mM y 50 mM los compuestos más particulares tienen valores de IC comprendidos entre mM y 5 Estos resultados se han obtenido realizando en ensayo enzimático descrito previamente Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos ej emplo en forma de preparaciones Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía por ejemplo por vía oral ej emplo en forma de tabletas tabletas recubiertas grageas cápsulas de gelatina dura o soluciones emulsiones o por vía nasal ejemplo en forma de nebulizadores o por vía rectal ejemplo en forma de Sin la administración puede efectuarse también por vía por ejemplo por vía intramuscular o intravenosa ejemplo en forma de soluciones Los coapuestos de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con adyuvantes inorgánicos u farmacéuticamente para la producción de tabletas grageas y cápsulas de gelatina Como adyuvantes de grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo la el almidón de maíz o sus derivados el el ácido esteárico o sus sales etc Los adyuvantes apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites las las grasas las sustancias semisólidas los polioles etc Los adyuvantes apropiados para la producción de soluciones y de j arabes son por ejemplo el los polioles la el azúcar la etc Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo el los los la los aceites Los adyuvantes apropiados para los supositorios por los aceites naturales e las los polioles semisólidos y Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además sustancias que aumentan la sales para variar la presión enmascarantes y Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente La dosificación puede variar dentro de amplios límites como es deberá ajustarse en función de los requisitos individuales de cada caso En en el caso de la administración oral podría ser apropiada una dosis diaria de mg a 20 mg por kg de peso con preferencia de mg a 4 mg por kg de peso corporal ejemplo aproximadamente 300 mg por dividida con preferencia en subdosis que pueden por la misma Sin embargo es claro que se puede rebasar el límite superior si se considera La invención se ilustra a continuación con los que no tienen carácter En el caso de que los compuestos de los ejemplos preparativos se obtengan en forma de mezcla de los enantiómeros puros podrán separarse por metodos aquí descritos o por métodos que las personas experimentadas en la téenica ya por ejemplo cromatografía quiral o cristalización Ejemplos Todos los compuestos de los ejemplos y intermediarios se obtienen en atmósfera de si no se indica otra número de registro del Chemical Abstracts proporción HPLC cromatografía líquida de alto EM espectro de Ej emplo 1 7 f luo r e A una solución de clorhidrato de octahidropirrolo 40 102 en se le agregan a temperatura ambiente 512 ácido carboxílico 102 y hexafluorfosfato de tetrametiluronio 113 y después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Goma Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen de acuerdo con el ejemplo reemplazando el clorhidrato de y el ácido por los reactivos amina y ácido carboxílico Ejemplo 2 de diclorobencilo A una solución de clorhidrato de de bencilo 50 137 en dimetilformamida se le agregan a temperatura ambiente 684 ácido hidroxibenzoico 137 y hexafluorfosfato de 164 y después de 18 h se le agrega carbonildiimidazol 301 Después de 1 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de ácido Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se concentra al Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Goma ligeramente Los compuestos de los ejemplos siguientes se obtienen de acuerdo al ejemplo reemplazando el clorhidrato del de por otro material de partida Ejeplo 3 de diclorobencilo Se calienta a durante 20 h una mezcla del ácido 63 135 trietilamina 135 y 135 en tolueno Después de la evaporación del solvente se purifica el residuo por cromatografía de gradiente de heptano acetato de para producir el compuesto del título sólido Ejemplo de diclorobencilo Se produce el compuesto del título de modo similar al ejemplo 3 a partir del ácido hidroxibenzoico Sólido Ejemplo 4 de bencilo A una solución de 121 en acetonitrilo se le agrega a temperatura ambiente 127 y después de 3 h la trietilamina 606 y el diclorhidrato de 40 121 y se calienta la mezcla reaccionante a Después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma ligeramente Se producen los siguientes compuestos de modo similar al ejemplo reemplazando el diclorhidrato de la y por los precursores de amina y alcohol E 5 de i l Se agrega a temperatura ambiente triacetoxiborhidruro de sodio 556 a una solución de oxohexahidrociclopenta de 3 clorobencilo 13 128 371 aminobenzo 22876 57 371 y ácido acético 2 en 1 dicloroetano después de 16 h se agrega otra porción de triacetoxiborhidruro de sodio 185 pinol Después de 6 h más se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de sílice de diclorometano a solución acuosa de amoníaco al 95 5 seguido por cromatografía HPLC 3 2 se obtiene el compuesto del título Sólido EM 462 Ejemplo 6 de A una suspensión blanca de clorhidrato de hexahidropirrolo de clorobencilo 35 y benzo en tetrahidrofurano se le agregan triacetoxiborhidruro de sodio 149 y ácido acético 150 después de 3 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma Se producen los siguientes compuestos de modo similar al ejemplo reemplazando el clorhidrato de de bencilo y el por otros reactivos amina y aldehido Ejemplo 7 de A una suspensión del clorhidrato de de 40 114 y piridina 569 en acetona se le agrega a temperatura ambiente cloruro de 108 y después de 40 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Se disuelve el residuo en acetato de pasados 40 min se trata la solución formada con acetato de y se recoge el precipitado por para producir el compuesto del título Sólido Ejemplo 8 carboxilato de A una suspensión de triazolo 423 en diclorometano se le agrega por goteo a temperatura ambiente una solución de de 168 423 en diclorometano y después de 1 h se agrega dimetilformamida Después de 96 h se lava la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Aceite Se producen los compuestos de los siguientes ejemplos de modo similar al ejemplo reemplazando el carboxilato de por cloruro de y la 4 piridina por el precursor de amina Ej 9 Se agrega a 0 por goteo durante un período de 5 minutos una solución de carbonato de bis 248 en acetato de etilo a una solución de octahidropirrolo 176 497 en tetrahidrofurano Se retira el baño de despues de 30 min se calienta la mezcla reaccionante a refluj o durante 2 Se concentra al se disuelve el residuo en tetrahidrof urano se agrega el clorhidrato de ina 497 Y trietilamina se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 17 horas y se reparte entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de de etilo despues se obtiene el compuesto del título Sólido Se producen los compuestos de los siguientes ejemplos de modo similar al ejemplo reemplazando la por el material de partida apropiado y clorhidrato de 2 met anamina por el reactivo de amina Ej emplos 10A y 10B de y de l y Se separa el carboxilato de racémico 616 por HPLC preparativa empleando una columna Reprosil como fase estacionaria y como fase De esta manera se obtiene el enantiómero que eluye en primer lugar 227 espuma y el enantiómero que eluye en segundo lugar 211 espuma Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan de modo similar a los ejemplos 10A y 10B por separación de sus racematos mediante Se agita con presión de hidrógeno en presencia de paladio sobre 100 94 durante 72 h una solución del carboxilato de 105 221 en etanol después se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido se recoge el residuo en una solución de ácido clorhídrico M en 1 se concentra al vacío durante 1 h y se tritura el residuo en acetato de formándose un sólido blanco mate Se disuelve este material en se le agregan a temperatura ambiente 443 ácido y hexafluorfosfato de tetrametiluronio 133 y después de 18 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amonio y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Goma Ejemplo 14 etanona Q A una solución de 30 153 y isopropiletilamina 763 en formamida se le agrega a temperatura ambiente clorhidrato de 168 y después de 10 min se le agrega hexafluorfosfato de 168 Después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Sólido Ej emplo 15 2 hexahidropirrolo 4 A una solución de clorhidrato de 30 102 511 y ácido 102 en dimetilformamida se agrega a hexafluorfosfato de 102 y se deja que la mezcla reaccionante se caliente a temperatura ambiente durante un período de 16 Se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma Se producen los siguientes compuestos de modo similar al ejemplo reemplazando clorhidrato de y ácido por otros reactivos de amina y ácido carboxílico A una solución de 25 en ácido acético se le agrega una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al Se calienta la mezcla reaccionante a y después de 3 h se le agrega otra porción de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 194 Después de otras 15 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma Se agita a temperatura ambiente con presión de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón 39 una solución de pirrolo 63 122 en metanol y de 18 h se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de gradiente de heptano acetato de para producir el compuesto del título Espuma Se producen los compuestos de los siguientes ejemplos de modo similar al ejemplo reemplazando pirrolo por otro material de partida clorhidrato Paso de Se produce el compuesto del título de modo similar al ejemplo 15 a partir del clorhidrato de y del ácido Espuma Paso clorhidrato Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario 1 paso 2 a partir del decahidropirrolo de Sólido 504 Ejemplo 19 etanona A una suspensión de clorhidrato de 25 426 y ácido en se le agrega a hexafluorfosfato de tetrametiluronio y se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante un período de 16 Se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma Se producen los siguientes compuestos de modo similar al ejemplo reemplazando el clorhidrato de 2 4 metanona y ácido fenoxi acetico por otros reactivos amina y ácido carboxílico benzo b tilb it il A uunnaa suspensión blanca de clorhidrato de 40 136 y trietilamina 681 en diclorometano se le agrega a temperatura ambiente una solución de cloruro de carbonilo 163 en diclorometano y después de 19 se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título El compuesto del ejemplo siguiente se produce de modo similar al ejemplo reemplazando el cloruro carbonilo por el reactivo Intermediarios Intermediario 1 Clorhidrato de carboxilato de Paso de A una solución ligeramente marrón del f metanol 2 35 en diclorometano 7 se le agrega 2 Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 se agrega 4 pirrol de 526 y después de 15 horas se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y Se lava la fase orgánica can se seca con sulfato de se filtra y se para producir el compuesto del título Aceite viscoso ligeramente Paso 2 clorhidrato de carboxilato de A una solución de 5 de butilo en 2 se agrega ácido clorhídrico M en y después de 3 h se concentra la mezcla Se recoge el residuo en acetato de etilo y unas gotas de etanol después se recoge el precipitado por obteniéndose el compuesto del título 738 Sólido EM 315 Los siguientes intermediarios se preparan de acuerdo con el intermediario 1 reemplazando hexahidropirrolo de butilo y metanol por otros reactivos de amina y alcohol apropiados respectivamente Intermediario 2 Clorhidrato de Paso de A una solución de de 50 210 en se agregan a temperatura ambiente 840 ácido 220 y hexafluorfosfato de 315 y después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Goma ligeramente Paso Clorhidrato de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del benzo de Sólido Los siguientes intermediarios se obtienen de acuerdo con el intermediario reemplazando hexahidropirrolo de butilo y ácido por la amina y ácido carboxílico Intermediario 3 Clorhidrato de Paso 1 hexahidropirrolo de A una solución de ácido 470 de 100 471 y metilmorfolina en se agrega a temperatura ambiente hexafluorfosfato de 705 y después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Aceite Paso clorhidrato de la Se produce el coapuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del carboxilato de Sólido Intermediario 4 de la Paso carbamoil hexahidrociclopenta de A una solución de ácido No de 100 392 y clorhidrato de 392 en diclorometano se le agregan a diisopropiletilamina 979 y hexafluor fosfato de i 411 pmol despues de 15 h a temperatura ambiente se concentra la mezcla reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se concentra Por cromatografía de sílice gradiente de acetato de se obtiene el compuesto del título 100 Espuma EM 334 Paso de la carboxamida Se agrega a temperatura ambiente ácido trifluoracético a una solución de de 298 en diclorometano y después de 4 h se concentra la mezcla obteniéndose el compuesto del que se emplea directamente para el paso Aceite ligeramente Intermediario 5 Clorhidrato de la ona Paso de A una solución de clorhidrato de de RN y ácido en se agrega a hexafluorfosfato de Después de 60 min se retira el baño de hielo y después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro agua y se seca con sulfato de se filtra y se Se tritura el residuo en de etilo obteniéndose el compuesto del título Sólido Paso clorhidrato de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el clorhidrato de de y ácido por los precursores de amina y ácido carboxílico Intermediario 6 de bencilo Se agita a con presión de hidrógeno en presencia de paladio sobre 10 durante 20 h una solución de carboxilato de 100 211 en metanol después se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de diatomeas y se concentra el líquido obteniéndose el compuesto del título que se emplea directamente para el paso Espuma ligeramente Los siguientes intermediarios se obtienen de acuerdo con el intermediario reemplazando el de por otro material de partida Intermediario 7? Clorhidrato de enantiómero A Paso de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del de EN y ácido Espuma ligeramente Paso carboxilato de y carboxilato de Por separación HPLC de carboxilato de racémico empleando una columna Reprosil como fase estacionaria y como eluyente se obtiene el enantiómero que eluye en primer lugar goma y después el enantiómero que eluye en segundo lugar goma Paso clorhidrato de enantiómero A Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido Intermediario 7B Clorhidrato de enantiómero B Se obtiene el siguiente intermediario de acuerdo con el intermediario paso a partir de de paso sólido Intermediario 8 Diclorhidrato de Paso hexahidropirrolo de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del pirrolo de y ácido 2 Espuma ligeramente Paso c a rbon i 1 hexahidropirrolo de butilo y hexahidropirrolo de Por separación HPLC de hexahidropirrolo de racemico empleando una columna Chiralpak AD como fase estacionaria y como eluyente se obtiene el enantiómero que eluye en primer lugar espuma ligeramente y después el enantiómero que eluye en segundo lugar espuma ligeramente Paso Diclorhidrato de metanona Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de benzo de Sólido Intermediario 9 2 de A una solución incolora de clorhidrato de hexahidropirrolo de clorobencilo 152 432 y piridina en diclorometano se le agrega por goteo a una solución de trifosgeno 195 en diclorometano y después de 30 min se retira el baño de Después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título que se emplea directamente para el paso Aceite Los siguientes intermediarios se obtienen de acuerdo con el intermediario reemplazando el clorhidrato de de por otro material de partida Intermediario 10 carboxilato de 3 Paso de A una solución de de en metanol se le agrega a borhidruro de sodio y después de 1 h se trata la mezcla reaccionante con y se elimina el metanol a presión Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Sólido blanco Paso clorhidrato del Se mezclan de y una solución de ácido clorhídrico M en 245 después de 2 h se concentra la mezcla reaccionante y se tritura el residuo en acetato de obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco mate Paso de A una solución de 3 06 en diclorometano se le agrega a temperatura ambiente Después de 3 h se agregan clorhidrato de ol y trietilamina y después de 18 h se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se concentra Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Intermediario 11 carboxilato de Paso de Se agrega a temperatura ambiente una solución de azodicarboxilato de dietilo en 168 424 a una solución de de 140 424 ácido 509 y trifenilfosfina 424 en tolueno y después de 16 h se agrega otra porción de trifenilfosfina 127 y de la solución de azodicarboxilato de dietilo en 50 127 Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5 h se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de gradiente de heptano acetato de obteniéndose el compuesto del título Aceite EM Paso 2 de Se agita a temperatura ambiente durante 6 h un mezcla de pirrol de 3 5 340 miho? y una solución acuosa 2 de hidróxido de sodio 1 mi 2 en tetrahidrofurano Se evaporan los materiales volátiles se reparte el residuo entre una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se concentra al obteniendose el conpuesto del título Aceite EM 330 1 Intermediario 12 Acido benzoico l de diclorobencilo Se agrega a temperatura ambiente una solución de azodicarboxilato de dietilo en 157 m? 398 a una solución de 5s ciclopenta de 3 5 101 306 2 4 de metilo 9 398 pmol y trifenilfosfina 398 en tolueno Después de 18 h se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía de gradiente de heptano acetato de obteniéndose el compuesto del título Goma EM 480 1 Paso ácido benzoico Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Goma Intermediario Acido benzoico Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario a partir de de clorobencilo Goma Intermediario 13 de A una solución agitada de de bencilo 144 436 en diclorometano se le agrega a una solución de en 523 Después de h se agrega bicarbonato de sodio sólido y se agita la mezcla reaccionante durante 5 min más y se filtra a través de tierra de Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de gradiente de heptano acetato de obteniéndose el compuesto del título Aceite Intermediario 14 de Paso carboxilato de Se disuelve de en diclorometano seco y después se agregan hidrogenof osf ato de sodio 444 y ácido Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 72 h y se agrega una solución acuosa 2 M de sulfito de sodio Se agita durante 30 min se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose una mezcla que contiene el compuesto del título como producto principal junto con una cierta cantidad de material de partida que no ha reaccionado Paso carboxilato de Se disuelve de cruda del paso en etanol se agrega en una porción cloruro de calcio anhidro recién pulverizado y después se agrega en porciones a temperatura ambiente borhidruro de sodio Después de 1 h se vierte la mezcla reaccionante sobre y acetato de etilo Se saturan las dos fases con cloruro de sodio se agitan durante 15 se separa la fase se lava con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título rendimiento de 2 Aceite Paso de Se agrega a una solución de cloruro de metanosulfonilo en diclorometano a una solución de de y en diclorometano después de 1 h se reparte la mezcla entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Aceite ligeramente Paso 2 de A una solución de de butilo en acetonitrilo se agregan fenilmetanamina y carbonato de potasio Se calienta la mezcla reaccionante a durante 22 h y después se reparte entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Aceite ligeramente carboxilato de A una solución de de m en metanol se agrega paladio sobre 260 245 y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 después se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido filtrado y se somete a cromatografía el residuo de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al obteniéndose el compuesto del título Aceite ligeramente Intermediario 15 de Paso de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Aceite ligeramente Paso de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido ligeramente Paso carboxilato de A una solución de de en metanol se agrega paladio sobre 220 y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 después se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido obteniéndose el compuesto del título Sólido ceroso Intermediario de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario reemplazando de por de Sólido ceroso Intermediario 16 de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario a partir de de Sólido ceroso Intermediario 17 A una solución de ácido benzoico 500 en hidrofurano se agrega lentamente a una solución de complejo de 1 M en después de 3 h se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una Se trata la mezcla cuidadosamente con metanol y se Se reparte el residuo entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Sólido Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el ácido por otro ácido carboxílico Intermediario 18 Se agrega por goteo a una solución de borhidruro de litio M en a una solución de de metilo 180 769 en tetrahidrofurano después de 15 se retira el baño de hielo y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 21 Se agrega otra porción de una solución de borhidruro de litio en y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 h Se enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre una solución acuosa 1 de ácido clorhídrico y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Sólido Intermediario 19 Paso de metilo Se agrega a una dispersión de hidruro de sodio en aceite mineral 93 2 a una solución de 2 2 benzoato de metilo en tetrahidrof urano y despues de 30 min se agrega por goteo durante un período de 5 min Después de 1 h se retira el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante durante 90 min Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el conpuesto del título aprox 263 Líquido ligeramente 0 Paso Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario 18 a partir de de Líquido Intermediario 20 de la Paso de butilo Se agrega a una solución de trifosgeno 471 en acetato de etilo a una solución de de 200 942 en tetrahidrofurano Se retira el baño de después de 30 min se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h y se concentra al Se recoge el residuo en tetrahidrofurano y después de la adición de trietilamina y clorhidrato de 942 se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 Se reparte entre agua y acetato de se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano se obtiene el compuesto del título Espuma Paso de la carboxamida Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de 2 de Aceite ligeramente Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el clorhidrato de por otra amina apropiada Intermediario 21 Paso de A una solución de de 300 en se agregan cloruro de trietilamina y y después de 16 h se concentra la mezcla reaccionante al Se reparte el residuo entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título que se emplea directamente para el paso pirrol A una solución de de en metanol se agrega una solución de cloruro de hidrógeno M en después de 1 h unas gotas de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 37 y después de 2 h más se concentra la mezcla reaccionante hasta de su Se basifica a pH 7 con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato de obteniéndose el compuesto del título Aceite Intermediario 22 A una solución incolora transparente de 505 en diclorometano se agrega a una solución de en y después de 1 h se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 Se reparte entre diclorometano y una solución acuosa 1M de tiosulfato de se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de se obtiene el compuesto del título Sólido 218 Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el clorhidrato de por la amina Intermediario 23 Acido A una solución amarilla transparente de 370 y ácido malónico en piridina se agrega piperidina 338 y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 Se enfría la mezcla reaccionante y se trata con una solución acuosa 4M de ácido Se recoge el precipitado por se lava con agua y se obteniéndose el compuesto del título Sólido Los siguientes intermediarios se obtienen de acuerdo con el intermediario reemplazando por el aldehido apropiado Intermediario 24 Acido Paso 1 de A una solución incolora de benceno en dimetilfonrramida se agregan trietilamina acrilato de acetato de y 289 Se somete al vacío la mezcla reaccionante ligeramente amarilla y se llena de nuevo con tres Se calienta la mezcla reaccionante a 120 y despues de 16 h se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y salmuera se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el conpuesto del título Aceite 318 Paso 2 ácido A una solución de de en diclorometano se agrega ácido trifluoracético y después de 2 h se concentra la mezcla reaccionante al Se tritura el residuo en obteniéndose el compuesto del título Sólido Se obtiene el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el por el material de partida Intermediario 25 Clorhidrato de 5 etanona azolo de A una solución incolora de 4 102 819 y en se agrega una solución de de 225 819 en diclorometano y después de 70 h se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Espuma Paso Clorhidrato de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido Se obtiene el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando 4 por otra amina Intermediario 26 Paso de En atmósfera de a una solución de octahidropirrolo de butilo 353 y ácido en se agrega por goteo a temperatura ambiente durante un período de 2 minutos diisopropilamina Se enfría la mezcla a se agrega el hexafluorfosfato de etiluronio y después de 1 h se retira el baño de Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h y se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Espuma Paso Se agrega a temperatura ambiente durante 5 min ácido trifluoracético 15 a una solución de de en diclorometano después de 5 h se vierte la mezcla reaccionante sobre se basifica a pH 10 con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y se extrae con Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de se obtiene el compuesto del título Goma Se obtiene el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el octahidropirrolo de butilo por otra amina apropiada y ácido por otro ácido carboxílico Intermediario 27 Clorhidrato de la Paso de A una solución de de 500 en se agregan a temperatura ambiente imidazol y carbonildiimidazol y después de 18 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Se somete a cromatografía el residuo de de diclorometano a acuosa de amoníaco al obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido Paso clorhidrato de la Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de hexahidrooxazolo de Sólido Intermediario 28 Clorhidrato de Paso carboxilato de A una solución ligeramente amarilla de ácido 196 799 en tolueno se agregan trietilamina y 959 Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h y se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de acetato de se obtiene el compuesto del título Sólido Paso clorhidrato de la Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del hidrooxazolo de Sólido Intermediario 29 Acido carboxílico Paso ciclohexanocarboxilato de metilo A una solución de ciclohexanocarboxilato de metilo 500 y piridina en diclorometano se agrega a una solución de carbonocloridato de fenilo en diclorometano y después de 1 h se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano y Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Aceite Paso ciclohexanocarboxilato de metilo A una solución de de metilo y éter 104 en dimetilformamida se le agrega la azida de sodio Se calienta la mezcla reaccionante a durante 72 h y se reparte entre agua y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de se obtiene el compuesto del título Aceite Paso carboxilato de metilo A una solución incolora de de metilo 175 en tetrahidrofurano y agua se le agrega la trifenilfosfina 526 Se calienta la solución a durante 3 h y se reparte entre acetato de etilo y Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título que como impureza inseparable contiene óxido de Paso ácido Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido Intermediarios 30A y 30B Acido y ácido Se separa ácido 4 racémico por HPLC empleando una columna Chiralpak AD como fase estacionaria y como fase De este modo se obtiene el enantiómero que eluye en primer lugar y después el enantiómero que eluye en segundo lugar Intermediario 31 Clorhidrato de hexahidropirrolo Paso de A una solución de de 400 y trietilamina se agrega a cloruro de y después de 2 h se lava la mezcla reaccionante con agua a Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título que se emplea directamente para el paso Paso hexahidropirrolo de butilo A una solución de de 302 y 453 en se agrega a temperatura ambiente carbonato de cesio 604 y después de 16 h se reparte la mezcla reaccionante entre agua y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se concentra al Por cromatografía de gradiente de heptano acetato de se obtiene el compuesto del título Aceite Paso clorhidrato de Se produce el del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Sólido ligeramente Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario 31 reemplazando el en el paso 2 por el fenol Intermediario 32 de Paso dicarboxilato de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir del clorhidrato de de y carboxilato de Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Goma ligeramente Los siguientes intermediarios se producen de modo similar al intermediario reemplazando clorhidrato de de y por los reactivos amina y alcohol Intermediario 33 Acido Paso de etilo A una solución de 510 en acetona se agregan a temperatura ambiente carbonato de potasio y el de etilo y después de 3 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Aceite ligeramente Paso ácido A una solución de acetato de etilo 01 en metanol y tetrahidrof urano se agrega una solución acuosa 1M de hidróxido de litio mi después de 90 min se acidifica la mezcla reaccionante con una solución acuosa 2M de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de Se lava la fase orgánica con salmuera se seca con sul fato de magnesio se f i ltra y se concentra obteniéndose el compuesto del título Sólido Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario 33 reemplazando el tetrahidrof fenol por el fenol apropiado Intermediario 34 Acido 2 acetico Paso de butilo A una solución de nitrilo 156 890 en acetona se agregan a temperatura ambiente el carbonato de potasio y de 935 y después de 3 h se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título mg Sólido Paso Acido A una solución incolora de de 857 en diclorometano se agrega ácido trifluoracético después de 3 h se concentra la mezcla reaccionante y se tritura el residuo en Se purifica el producto crudo por cromatografía de gradiente de obteniéndose el compuesto del título Sólido Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el por el fenol Intermediario 35 Acido Se agita con presión de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón 50 una solución de ácido 500 en metanol y después de 20 h se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido obteniéndose el compuesto del título Sólido Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el ácido por el material de partida Intermediario 36 Paso carboxilato de Se agrega a temperatura ambiente carbonato de cesio 404 a una solución de 242 y de 73 202 en dimetilformamida y después de 18 h se reparte la mezcla reaccionante entre y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de de se obtiene el compuesto del título Espuma Paso octahidropirrolo Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de de Espuma ligeramente Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el por el fenol Intermediario 37 de A una suspensión de clorhidrato de de 600 y trietilamina en diclorometano se agrega por goteo a cloruro de se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se reparte entre agua y Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título aceite que se emplea directamente para el paso Intermediario 38 Se agrega en porciones a borhidruro de sodio a una solución de 2 500 en metanol se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 Se agrega agua se evapora metanol y se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de etilo y Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Aceite 224 Intermediario 39 A una solución de en se agregan a temperatura ambiente carbonato de potasio y trifluormetanosulfonato de Se calienta la mezcla reaccionante a durante 2 h y se reparte entre acetato de etilo y Se seca la fase orgánica con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Sólido 222 Intermediario 40 Acido Se calienta a durante 15 min por irradiación de microondas una mezcla de ácido 453 tris cianuro de cinc 868 cinc en polvo y acetato de cinc dimetilformamida y agua y después se concentra al Se recoge el residuo en acetato de etilo y se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de gradiente de acetato de después gradiente de obteniéndose el compuesto del título Sólido marrón Intermediario 41 Paso trifluormetanosulfonato de A una solución de piridina en diclorometano se le agrega a anhídrido trifluormetanosulfónico y después de 10 min se agrega por goteo a la solución blanca que se ha formado una solución de en diclorometano Se retira el baño de hielo y después de 75 min se reparte la mezcla reaccionante entre diclorometano y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de se obtiene el compuesto del título Líquido Paso de metilo Se agita a con presión de monóxido de carbono durante 20 h una solución de trifluormetanosulfonato de trietilamina y un complejo de y dicloruro de 447 Se enfría la mezcla se concentra y se purifica el residuo por cromatografía de obteniéndose el compuesto del título Aceite ligeramente Paso Se agrega a temperatura ambiente una solución de borhidruro de litio en a una solución del de metilo en tetrahidrofurano Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 1 h y se reparte entre acetato de etilo y Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de diclorometano a acuosa de amoníaco al se obtiene el compuesto del título Aceite ligeramente Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el isopropilbenzonitrilo por el fenol Intermediario 42 Acido Se agrega por goteo a trietilamina al ácido fórmico A la mezcla resultante se agrega y Se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 se vierte sobre se acidifica con una solución acuosa 4M de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se para producir crudo en forma de espuma ligeramente Se disuelve en se calienta a durante 30 min por irradiación de microondas y se concentra al Se reparte el residuo entre una solución 2 de ácido clorhídrico y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título que se emplea directamente para el paso Aceite Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el isopropilbenzonitrilo por el aldehido Intermediario 43 Acido 2 lico Paso 1 2 de metilo Se agita a con presión de monóxido de carbono durante 18 h una solución de 492 trietilamina y un complejo de diclorometano y cloruro de en metanol Se se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de gradiente de obteniéndose el compuesto del título Sólido ligeramente Paso ácido A una solución del carboxilato de metilo en tetrahidrofurano y metanol se agrega una solución acuosa 1M de hidróxido de litio Después de 5 se ha eliminado la mayor parte de los solventes por concentración a presión reducida y se acidifica la solución acuosa con una solución acuosa 1 M de ácido Se recoge el precipitado por filtración y se obteniéndose el compuesto del título 100 Sólido blanco Los siguientes intermediarios se producen de acuerdo con el intermediario reemplazando el benzo por el material de partida Se agrega por goteo a temperatura ambiente una solución nitrito de sodio en agua a una solución de la en agua y ácido acético Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 se calienta a durante una hora más y se reparte entre agua y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Sólido ligeramente Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el por otro material de partida Intermediario 45 Acido Paso 1 2 triazolo de metilo Se agrega por goteo a una solución de nitrito de sodio en agua a una solución de de metilo 910 en agua y ácido acético y después de 1 h se agrega ácido acético a la suspensión Se agita la mezcla reaccionante a 85 durante 1 h y se filtra en Se tritura el precipitado en obteniéndose el compuesto del título Sólido Paso ácido Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso partiendo del de Sólido ligeramente Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el de metilo por el material de partida Intermediario 46 Paso ácido A una suspensión de hidruro de sodio al en aceite 545 en dimetilformamida se agrega por goteo por debajo de el ciclobutanol Se agita la solución transparente resultante durante 2 h y se le agrega por goteo por debajo de una solución de ácido fluorbenzoico en Se agita la suspensión ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 66 h y se reparte entre agua y Se separa la fase acuosa y se acidifica a pH con una solución acuosa 3 M de ácido Se recoge el precipitado por se lava con agua y se obteniéndose el compuesto del título Espuma Paso Se agrega a un complejo de borano y sulfuro de dimetilo a una solución de ácido en tetrahidrofurano Después de 30 min se retira el baño de hielo y después de 3 h se interrumpe la reacción por adición cuidadosa de Se extrae la mezcla reaccionante con acetato de se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro amonio y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de se obtiene el compuesto del título Sólido 203 Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el ciclobutanol por el alcohol Intermediario 47 Paso de etilo A una solución de de metilo 848 en metilformamida se agrega a una solución recién preparada de etóxido de sodio mmoles de sodio en 2 mi de Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min y se reparte entre acetato de etilo y una solución 1 M de ácido Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de gradiente de de se obtiene el compuesto del título y de metilo Sólido Paso Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de fluorbenzoato de Sólido 204 Se produce el siguiente intermediario de modo similar al intermediario reemplazando el difluorbenzoato de metilo y etanol por los reactivos de éster y alcohol Intermediario 48 Paso de metilo A una solución de de metilo en se agrega a el tiometóxido de sodio Después de 2 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de 3 Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de se filtra y se obteniéndose el compuesto del título Sólido 207 Paso de metilo A una solución de de metilo en diclorometano se le agrega en porciones a una suspensión del ácido peroxibenzoico en diclorometano Se agita la mezcla reaccionante a durante 45 a temperatura ambiente durante 45 min y se reparte entre diclorometano y una solución 1 M de sulfito de Se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se seca con sulfato de se filtra y se Se tritura el residuo en de etilo obteniéndose el compuesto del título Sólido 239 Paso Se agrega a temperatura ambiente una solución de cloruro de calcio en etanol a una solución de de metilo en tetrahidrofurano Después se agrega en porciones el borhidruro de sodio durante 20 Después de 2 h se reparte la mezcla reaccionante entre una solución acuosa saturada de cloruro amonio y acetato de Se lava la fase orgánica con se seca con sulfato de se filtra y se Por cromatografía de se obtiene el compuesto del título Sólido 211 Intermediario 49 Paso de etilo Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de difluorbenzoato de metilo Sólido 290 Paso de etilo Se calienta a por irradiación de microondas durante 15 min una mezcla de de etilo 172 cianuro de cinc cinc en polvo 7 acetato de cinc 7 y en dimetilformamida y agua después se separa el material insoluble por filtración a través de tierra de diatomeas y se concentra el líquido Se purifica el residuo por cromatografía de gradiente de obteniéndose el compuesto del título rendimiento Sólido 237 Paso Se produce el compuesto del título de modo similar al intermediario paso a partir de fluorbenzoato de Sólido 195 Ej emplo A Se emplea un compuesto de la fórmula de manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición por tableta ingrediente activo 200 celulosa microcristalina 155 mg almidón de maíz 25 mg talco 25 mg hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Se emplea un compuesto de la fórmula de manera de por sí conocida como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la composición por cápsula ingrediente activo mg almidón de maíz mg lactosa mg talco mg estearato de magnesio mg mg Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada es el que resulta claro de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (55)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1.Los compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolilo, quinolinilo sustituido, isoquinolilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo sustituido, lH-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido, en donde cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, f enilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, f enilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, 2 , 3 -dihidro-1H- isoindol-2 -ilo sustituido, 1H-indol-2 -ilo sustituido y benzofuran-2 -ilo sustituido están sustituidos por R8 , R9 y R10 ; A es -N- o CR5- ; W es -O- , -S- , -NR6- , -C (O) -S (O) -C (O) -NR6- o CR3R4 - ; R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo; R5 , R6 y R7 son seleccionados independientemente de H, alquilo y cicloalquilo; R8 , R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi , cicloalcoxi , cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi , alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirrolilo, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulf añilo, cicloalquilsulf añilo, alquilsulfinilo, haloalqui 1 sul f ini lo , c ic loalqui lsul f ini lo , alquilcarbonilo, haloalqui lcarboni lo , c icloalquilcarboni lo , alquilsulfonilo, haloalqui 1 sul foni lo, cicloalquilsulf onilo, aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en donde aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes son seleccionados independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en donde fenilo sustituido, pirrolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes son seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi ; m, n, p y q son seleccionados independientemente de 1 y 2; AE R11 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo; R12 es alquilo, halógeno, haloalquilo y alcoxi; R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, C, D E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI y AJ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, 2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo sustituido, lH-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido, en donde cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenilalquinilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, piridinilalquinilo sustituido, tiofenilo sustituido, tiofenilalquilo sustituido, tiofenilalquenilo sustituido, tiofenilalquinilo sustituido, 2,3-dihidro-lH-isoindol-2-ilo sustituido, lH-indol-2-ilo sustituido o benzofuran-2-ilo sustituido están sustituidos con R8, R9 y R10; A es -N- o CR5-; W es -O- -S- -NR6-, -C(0) -s(o)2-, -C(0)-NR6- o CR3R4-; R3 y R4 son seleccionados independientmente de H, halógeno, alquilo y cicloalquilo; R5, R6 y R7 son seleccionados independientmente de H, alquilo y cicloalquilo; R8, R9 y R10 son seleccionados independientmente de H, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfanilo, haloalquilsulfañilo, cicloalquilsulfañilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido, en donde aminosulfonilo sustituido, amino sustituido y aminoalquilo sustituido están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes son seleccionados independientmente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo, y en donde fenilo sustituido y piridinilo sustituido están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes son seleccionados independientmente de alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; m, n, p y q son seleccionados independientmente de 1 y 2 ; — AE R11 es H, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo; R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC , AD y AE ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido o 1H-indol-2-ilo sustituido, en donde cicloalquilalquilo sustituido, piperazinilo sustituido, piperidinilo sustituido, indaniloxialquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido, naftilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido o lH-indol-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido o lH-indol-2-ilo sustituido, en donde cicloalquilalquilo sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, fenilcicloalquilo sustituido, fenilalquenilo sustituido, piridinilalquilo sustituido, piridinilalquenilo sustituido y 1H-indol-2-ilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es fenilalquilo sustituido o fenilalquenilo sustituido, en donde fenilalquilo sustituido y fenilalquenilo sustituido están sustituidos por R8, R9 y R10.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 es fenilalquilo sustituido por R8, R9 y R10.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6, caracterizado porque Y es -0C(O)-
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Y es -0C(O)- o C(0)-.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y es -0C(0)-.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Y es -C(O)-.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque A es -N-.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque W es -O-, -NR6- , -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-.
13. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque W es -C(O)-, -C(O)-NR6- o -CR3R4-.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque W es -C(O)-.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 14, caracterizado porque R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH y AI.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, C, D, E, G, H, M, O, P, R, S, T, U, V, X, Z, AA, AB, AC, AD y AE..
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, D, H, M, O, R y AJ.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B, D, H, 0 y R.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 es seleccionado de los sistemas de anillos B y D.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R2 es el sistema de anillo D.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R3 y R4 son H.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 21, caracterizado porque R5 es H.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y 14 a 22, caracterizado porque R6 es H o alquilo.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, pirrolilo sustituido por un alquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, alquilcarbonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno con uno o dos sustituyentes seleccionado independientmente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque R8, R9 y R10 son seleccionados independietmente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfañilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por uno o dos sustituyentes seleccionados independientmente de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo y cicloalquilcarbonilo.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R8, R9 y R10 son seleccionados independientmente de H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfañilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque R8, R9 y R10 son seleccionados independientmente de H, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno y alquilsulfonilo.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R8 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxihaloalquilo, fenilo, piridinilo, halógeno, ciano, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, pirrolilo sustituido por un alquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, alquilcarbonilo o aminosulfonilo sustituido sobre el átomo de nitrógeno por dos alquilos.
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque R8 es haloalquilo, haloalcoxi, halógeno o alquilsulfonilo.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque R8 es haloalcoxi o halógeno.
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque R8 es halógeno.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque R9 es H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, ciano o halógeno.
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque R9 es H, alquilo, haloalquilo, alcoxi o halógeno.
34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque R9 es H, alquilo o halógeno.
35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque R8 y R9 son halógeno.
36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque R10 es H, alquilo, alcoxi o halógeno.
37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque R10 es H o alquilo.
38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizado porque R10 es H.
39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque R11 es haloalquilo.
40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizado porque m es 1.
41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque n es 1.
42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizado porque m y n son 1.
43. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizado porque p y q son 1.
44. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, caracterizado porque m, n, p y q son 1.
45. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque es seleccionado de: (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrólo [3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluor-metoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; 1-((3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil)-propan-1-ona; 6-((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)benzo [d]oxazol-2(3H)-ona; (3aR,6aS)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(9H-pirido[3,4-b]indol-3-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(lH-indol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(9H-carbazol-3-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(lH-indazol-5- carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d]imidazol-5-carbonil)hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-diclorobencilo; trans-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; cis-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidro-pirrolo [3,4-d]azepina-6(7H)-carboxilato de 3.5-dicloro-bencilo,· (lH-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aR)-5-[2-(3-cloro-fenil)-etano-sulfonil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona; (3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluor- 4-(tri-fluormetoxi)fenil)prop-2-en-1-ona; (3aSR,6SR,7aSR)-6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepina-2-carbonil}-hexahidro-benzooxazol-2-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil 4-(tri-fluormetoxi)fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluor 4-metoxi-fenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluor-metoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluor-metoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropil-fenil)-prop-2-en-1-ona; trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d]oxazol-6-carbonil)hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-dicloro-bencilo; 6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepina-2-carbonil}-3H-benzooxazol-2-ona; (3aR,5s,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-iloxi)hexa-hidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo [d]oxazol-6-iloxi)hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-diclorobencilo; trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-c]piridina-2-carboxilato de 3-metanosulfonil-5-trifluormetil-bencilo; (3aR,6aR)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-diclorobencilo,· (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro- pirrólo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo- [3,4-d]azepina-6-carboxilato de 3-metanosulfonil-5-trifluor-metil-bencilo; (3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo- [3,4-d]azepina-6-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-metanosulfonil-5-trifluor-metil-bencilo; cis-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo [3,4-c]piridina-2(3H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aS,7aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo- [3,4-c]piridina-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; trans-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo [3,4-c]piridina-2(3H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aR,8aS)-6-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidro-pirrolo[3,4-d]azepina-2(1H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 1- (3-cloro-fenil)- ciclo-propilo; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de biciclo[4.1.0]hept-7 ilmetilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de adamantan-2-ilmetilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 1-fluor ciclohexilmetilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 2-adamantan-2-il etilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 2-adamantan-1-il etilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de adamantan-1-ilmetilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ciclohexilmetilo; cis-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol-2-carboxilato de 3- (2,2,2-trifluor-1 metoxi-etil)-bencilo; cis-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]-pirrol-2-carboxilato de 3-(2,2,2-trifluor-1 hidroxi-etil)-bencilo; (3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 2-ciclohexiletilo; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-fluor-5-trifluormetoxi-bencilo; (3aR,6aS)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3-cloro-5-ciano-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-fluor-5-trifluormetil-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-fluor-3-trifluormetoxi-bencilo; (3aR,6aS)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3-ciano-5-fluor-bencilo; (3aR,6aS)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5- carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3-cloro-5-metoxi-bencilo; (3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de (1S,4R)-3-metil-biciclo-[2.2.1]hept-2-ilmetilo; (3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de (IR,4S)-1-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetilo; (3aR,5S,6aS)-5-[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de 3.5-dicloro-bencilo; (3aS,6 S)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]-piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aR)-5-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-carbamoil]-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aR,5r,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilamino)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-di-clorobencilo; (3aR,6aS)-5-((IH-benzo[d]imidazol-5-il)metil)hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; 1-((3aR,6aS)-5-((IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-il)metil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3,5-diclorofenil).-propan-1-ona; (3aR,6aS)-5-((lH-indazol-5-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-diclorobencilo; (3aR,6aS)-5-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)metil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3.5-di-clorobencilo; 6-(((3aR,6aS)-5-(3-(3,5-diclorofenil)propanoil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)benzo [d]oxazol-2(3H)-ona; 4-{(E)-3-[(3aS,8aR)-2-(IH-benzotriazol-5-ilmetil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-oxo-propeni1}-benzonitrilo; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (3aR,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-ilsulfonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-di-clorobencilo; (3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-[1,2,3]triazolo[4,5-c]-piridina-5-carbonil)hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro- [1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina-5-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]-piridina-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; cis-5-((3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(trifluormetoxi)fenil)acriloil)-decahidropirrolo[3,4-d]azepina-2-carbonil)hexahidrooxazolo-[5,4-c]piridin-2(1H)-ona; 6-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepina-2-carbonil}-5,6,7,8-tetra-hidro-1H-[1,6]naftiridin-2-ona; (3aR,7aR)-5-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepina-2-carbonil}-hexa-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluor metoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-1-[(3aS,8aR)-2-(2-trifluor-metil-5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina-7-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-prop-2-en-l-ona; (1H-[1,2,3]-triazol-4-ilmetil)-amida del ácido (3aS,8aR)-6-[(E)-3-(3-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octa- hidropirrolo-[3,4-d]azepina-2-carboxílico; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(4-(tri-fluormetoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]-azepina-2(1H)-carboxamida; (1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amida del ácido (3aS,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxílico; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3-fluor-4-(trifluormetoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]-azepina-2(1H)-carboxamida; (3aS,8aR)-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 6-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-octahidropirrolo-[3,4-d]azepina-2-carboxílico; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(6,7-dihidro-4H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]-pirazina-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aS,8aR)-2-(1,4,6,7-tetrahidro-imidazo [4,5-c]-piridina-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-((E)-3-(4- (trifluormetoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]-azepina-2(1H)-carboxamida; (3aS,8aR)-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amida del ácido 6- [3-(3-cloro-fenil)-2,2-dimetil-propionil]-octahidro- pirrólo [3,4-d]azepina-2-carboxílico; (3aR,8aS)-N-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil)-6-((E)-3-(4-(trifluormetoxi)fenil)acriloil)octahidropirrolo[3,4-d]-azepina-2(1H)-carboxamida,- (3aR,7aS)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (3aS,7aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (+)-trans-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (-)-trans-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (-)-trans-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo [3,4-c]piridina-2(3H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (+) -trans-5- (IH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-carbonil)hexahidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-2(3H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; (E)-1-[trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-c]piridin-5-il]-3-(3,5-dicloro-fenil)-prop-2-en-1-ona; (1H-benzotriazol-5-il)-{trans-2-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-octahidro-pirrolo [3,4-c]piridin-5-il}-metanona; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-1-ona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(5-cloro-lH-indol 2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (E)-1-[(3aR,6aS)-5-(IH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-prop-2-en-l-ona; 1-[(3aR,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluor-5-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aS)-5-(6-cloro-lH-indol 2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluormetil-sulfonil)fenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-p-tolilprop-2-en-1-ona; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop 1-eni1)-N,N-dimetilbencenosulfonamida; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxifenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop 1-enil)-benzonitrilo; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 1-((3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluormetoxi)-fenil)propan-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluorfenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-fenilprop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5- carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-2-i1)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-clorofenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(4-clorofenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-6-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-2(1H)-il)-3-(3-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(difluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropir olo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(3-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-benzonitrilo; (E)-1-((3aS,6aS)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4- (trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-1-ona; (-)-(E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (+)-(E)-1-[trans-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E) -1- ( (3aR 8aS) -2 - (IH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-carbonil) -octahidropirrolo [3 , 4-d] azepin-6 (7H) -il) -3- (3 , 5-dicloro-f enil) prop-2-en-l-ona; (E) -1- ( (3aR, 8aS) -2- (lH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5-carbonil) -octahidropirrolo [3 , 4-d] zepin-6 (7H) -il) -3 - (piridin-4 - i 1 ) prop - 2 - en - 1 - ona ; (E) -1- ( (3aR, 8aS) -2 - (IH-benzo [d] [l , 2 , 3] triazol-5-carbonil) -octahidropirrolo [3 , 4-d] azepin-6 (7H) -il) -3- (2 , 4-dif luorf enil) -prop-2-en-l-ona; (E) -1- ( (3aR, 8aS) -2- (IH-benzo [d] [l, 2 , 3] triazol-5-carbonil) -octahidropirrolo [3 , 4-d] azepin-6 (7H) -il) -3- (2 , 4-diclorofenil) -prop-2-en-l-ona; (E) -1- ( (3aR, 8aS) -2- (IH-benzo [d] [1, 2 , 3] triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3,4-diclorofenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aS,7aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-difluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; 4-{(E)-3-[(3aS,7aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]-3-oxo-propenil}-benzonitrilo; 4-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3-fluorbenzonitrilo; 4-((E)-3-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-3-fluorbenzonitrilo; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(difluormetoxi)-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-[cis-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo- [3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; 3-((E)-3-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-oxoprop-1-enil)-benzonitrilo; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-fluor-4- (tri-fluormetoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(2-fluor-4- (tri-fluormetoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; (E) -1- ( (3aR, 6aR) -5- ( IH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-5 - carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-cloro 2-fluor-fenil)rop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo [3,4-c] irrol-2(lH)-il)-3-(3,5-diclorofenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-((3aR,6aS)-5-(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzo [d][1,2,3]tri-azol-5-carbonil)hexahidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluormetoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; (E)-1-[(3aS,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-5-carbonil)-hexahidro pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2 en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metanosulfoni1-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; 3-{(E)-3-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxo-propeni1}-5-cloro benzo-nitrilo; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-metoxi-5-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro- [1,2,3]triazolo [4,5-c]piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2 en-l-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5 c]-piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il] 3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-acriloil]-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexa-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona; (3aR,7aR)-5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propionil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil}-hexa-hidro-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-prop-2-en-l-ona 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro- pirrólo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-fenil-propan-1-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetil-fenil)-prop-2-en-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona; (3aR,6aS)-N-((lH-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-5-(3-(4-(trifluormetoxi)fenil)propanoil)hexahidropirrolo [3,4-c]-pirrol-2(1H)-carboxamida; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-((E)-3-(3 fluor-4-(trifluormetoxi)fenil)acriloil)-N-metiloctahidropirrolo-[3,4-d]azepina-2(1H)-carboxamida; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etanona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-il]-3-bifenil-4-il-propan-1 ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-fluor-2-(tri-fluormetil)fenil)prop-2-en-1-ona; 1-[(3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etanona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(metilsulfonil)-fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluormeti1-1io)feni1)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 1-((3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-(3-(trifluormetoxi)-fenoxi)etanona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; (E)-1-[trans-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[trans-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)- octahidropirrolo- [3,4-c]piridin-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-[trans-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo- [3,4-c]piridin-2-il]-3-(3-cloro-5-trifluormetoxi-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[trans-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo- [3,4-c]piridin-2-il]-3-(3,5-dicloro-fenil) prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)-prop-2-en-l-ona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(IH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-prop-2-en-l-ona; 1-[(3aS,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-3-metil- fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-etanona; (E)-1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)-prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo [d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-(trifluormetil-sulfinil)fenil)prop-2-en-l-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-flúor 4-(trifluor-metoxi)fenil)propan-1-ona; (3aR,8aS)-N-((lH-1,2,3-triazol-5-il)metil)-N-metil-6-(3-(4-(trifluormetoxi)fenil)propanoil)octahidropirrolo [3,4-d]-azepina-2(1H)-carboxamida; (3aR,8aS)-N-((1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-6-(3-(3-fluor-4-(trifluormetoxi)fenil)propanoil)-N-metiloctahidropirrolo [3,4-d]azepina-2(1H)-carboxamida,- 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-difluormetoxi-fenil)-propan-l-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-flúor 2- (trifluor-metil)fenil)propan-1-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-metil 4-(trifluor-metoxi)fenil)propan-1-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo [3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-fluor 4-metoxi-feni1)propan-1-ona; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-3-(2-isopropil-fenil)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(5-fenil-piridin-2-il)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-4-il-fenil)-propan-l-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-3-il-fenil)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)- hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propan-1-ona; (3aS,8aR)-[2-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-etil]-amida del ácido 6- [3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propionil]-octahidropirrolo-[3,4-d]azepina-2-carboxílico; clorhidrato de la (E)-3-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-1- [(3aS,8aR)-2-((S)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]-piridina-6-carbonil)-octahidro-pirrolo [3,4-d]azepin-6-il]-prop-2-en-1-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
46. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque es seleccionado de trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]iridina-5-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; 1-[trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo- [3,4-c]piridin-5-il]-2-(4-trifluormetoxi-fenoxi)-etanona; (E)-1-[trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propenona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(tri-fluormetil)fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(tri- fluormetil)fenil)prop-2-en-1-ona; (E)-1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropil-fenil)prop-2-en-l-ona; trans-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 4-fluor-2-trifluormetil-bencilo; trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 2-ciclopropil-4-trifluormetil-bencilo; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-trifluormetoxi-fenoxi)-etanona; trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridina-5-carboxilato de 2-metoxi-4-trifluormetoxi-bencilo; 4-{2-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidro-pirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxo-etoxi}-3-trifluormetil-benzonitrilo; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepin-6-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepin-6-il]-2-[4-metil-2-(1-metil-pirrolidin-3-il)-fenoxi]-etanona; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-cloro-4-fluor-fenoxi)-etanona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-cloro-4-(trifluor- metil)fenoxi)etanona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(6-isopropil-3,3-di-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etanona; (3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepina-6-carboxilato de 2-fluor-4-trifluormetoxi-bencilo; l-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(5-cloro-2-(trifluor-metil)fenoxi)etanona; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxifenoxi)etanona; 4-[2-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-2-oxoetoxi]- 3-propan-2-ilbenzonitrilo; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[3-fluor- 4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]propan-1-ona; 1-[(3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,5,7,8,8a-octahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il]-3-[2-fluor-4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil]propan-1-ona; (3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepina-6-carboxilato de 3-flúor-4-(2,2,2-trifluor-etoxi) bencilo; (3aS,8aR)-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo-[3,4-d]azepina-6-carboxilato de 2-flúor-4-(2,2,2-trifluor-etoxi) bencilo; (3aS,8aR)-2-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo- [3,4-d]azepina-6-carboxilato de 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencilo; (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-6-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluor-metoxi bencilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-triazolo[4,5-b]piridina-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[4-(tri-fluormetoxi)fenil]propan-1-ona; (3aS,6aS)-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina-6-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluor-metoxi bencilo; (3aS,6aS)-5-(4-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(7-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(6-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]irrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(4-cloro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(6-trifluormetil-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluor-metoxi bencilo; (3aS,6aS)-5-(4-metil-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(6-metil-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; (4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-2(1H)-il)metanona; (4-etoxiquinolin-2-il)((3aS,6aS)-5-(4-fluor-1H-benzo[d]-[1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona; 6-[(3aR,6aR)-2-[3-[4-(trifluormetoxi)fenil]propanoil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; (3aS,6aS)-5-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluor-metoxi bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]irrol-2-carboxilato de 4-ciano-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-difluormetoxi-3-fluor-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]irrol-2-carboxilato de 3-fluor-4 trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-difluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-5-carbonil)- hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluor-metoxi bencilo; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-flúor-4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 5-trifluormetoxi-piridin-2 ilmetilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano 2-isopropil-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano 2-isopropil-5-metil-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 2-fluor 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]irrol-2-carboxilato de 2-fluor-4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-etoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-flúor 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-isopropil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo- [3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-isopropil-5-metil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]-piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo,- (3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 2-fluor-4-trifluormetil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetil-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]irrol-2-carboxilato de 4-trifluormetil-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-etoxi-5-fluor-bencilo; (3aS,6aS)-5-(4-metoxi-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-ciclobutoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-isopropoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-ciano-2-(2,2,2-trifluor-etoxi) bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-cloro-2-etoxi-5-fluor-bencilo; (E)-1-[trans-2-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-octahidropirrolo-[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propenona; (3aS,6aS)-5-(4-sulfamoil-piperidina-1-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(6-fenil-piridin-3-il)-propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]irrol-2-il]-2-(2-isopropil-fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-trifluormetil-fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(bifenil-2-iloxi)-etanona; (E)-1-[(3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propenona; 1-((3aR,6aR)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d][1,2,3]tri-azol-5-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol 2(1H)-il)-3-(4-(trifluormetoxi)fenil)propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-cloro-4-trifluormetoxi fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-pirrol-1-il-fenoxi)-etanona 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-benzo-nitrilo; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-benzonitrilo; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-fenoxi-etanona; 2-{2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluormetoxi-benzonitrilo; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-2-(2-isopropil-5-metil-fenoxi)etanona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(6-trifluormetoxi-lH-indol-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(5-trifluormetoxi-1H-indol-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; 1-[trans-2-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-octahidropirrolo[3,-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)- propan-1-ona; 1-[trans-2-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(3-cloro-5-(trifluor-metil)fenil)propan-l-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(4-metoxi-2-(trifluor-metil)fenil)propan-l-ona; 1-((3aR,8aS)-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)octa-hidropirrolo[3,4-d]azepin-6(7H)-il)-3-(2-ciclopropilfenil)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[3-metoxi-5-(trifluor-metoxi)fenil]propan-l-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-bromo-4-trifluormetoxi-fenoxi)-etanona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-isopropil-benzo-nitrilo; 2-(2-acetil-fenoxi)-1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5- carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-etanona; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-5-isopropil-2-metil-benzonitrilo; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aR,6aR)-5-(naftaleno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4-metoxi-naftaleno-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,-c]pirrol-2-il]-metanona; 4-{2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxo-etoxi}-3-etoxi-benzonitrilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluor-4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-fenoxi)-etanona; [(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-(R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-il-metanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-1-ona; (lH-benzotriazol-5-il)-[(3aS,6aS)-5-(4'-cloro-bifenil-4-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-metanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-fenoxi]-etanona; ( 1H-benzotriazol-5-il) - [ (3aR, 6aR) -5- (4-metoxi-naftaleno-2-carbonil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol-2-il] -metanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-fenoxi)-etanona; [(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-[trans-4-(4-cloro-fenil)-ciclohexil]-metanona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(3-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(2-fluor-4-trifluormetil-fenil)-propan-1-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-piridin-3-ilfenoxi)-etanon ; 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo; 4-[3-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-oxopropil]-3-propan-2-ilbenzonitrilo; [(3aR,6aR)-5-[1-(4-clorofenil)piperidina-4-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(lH-benzo-triazol-5-il)metanona; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4- propan-2-iloxinaftalen-2-il)metanona; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(4-propan-2-iloxiquinolin-2-il)metanona; 1-[(3aR,6aR)-5-t(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-[2-fluor-4-(trifluormetoxi)fenil]propan-1-ona; 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxoetoxi]-2-metil-5-propan-2-ilbenzonitrilo; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1-(2,2,2-trifluoretoxi)isoquinolin-3-il]metanona; 1-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butilfenoxi)etanona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-bromo-2-terc-butil-fenoxi)etanona; 4-[2-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxoetoxi]-3-terc-butilbenzonitrilo; 4-[2-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-oxoetoxi]-3-terc-butil-benzonitrilo; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-[1- metil-5-(trifluormetoxi)indol-2-il]metanona; l-[(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-[4-(trifluormetoxi)fenoxi]etanona; [(3aS,6aS)-5-[(5R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5-carbonil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(1-etoxiisoquinolin-3-il)metanona; l-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-1,3,3a,4,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(2-terc-butil-4-metoxi-fenoxi)etanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-etoxiquinolin 2-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-(2,2,2-trifluoretoxi)-quinolin-2-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-ciclobutoxi-5 (trifluor-metil)piridin-3-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6-(2-metoxietoxi)-piridin-3-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-bromo-6- (ciclopropilmetoxi)-piridin-3-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(5-ciclopropil-6 (2,2,2-tri-fluoretoxi)piridin-3-il)metanona; ((3aS,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(2,2,2-trifluoretoxi)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona; (1H-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona; (lH-benzotriazol-5-il)-{(3aS,6aS)-5-[4-(4-cloro-fenil)-piperazina-l-carbonil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, caracterizado porque es seleccionado de trans-2-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-dicloro-bencilo; trans-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-carbonil)hexa-hidro-lH-pirrolo[3,4-c]piridina-5(6H)-carboxilato de 3,5-diclorobencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 3-cloro-5-metanosulfonil-bencilo; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (E)-1-((3aR,6aR)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluor-metoxi)fenil)prop-2-en-l-ona; 1-((3aR,6aS)-5-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbonil)hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-(4-(trifluormetoxi)-fenil)propan-1-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(1H-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-l-ona; 1-[(3aR,6aR)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetil-fenil)-propan-l-ona; 1-[(3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-2-il]-2-(4-cloro-2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
48. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 ó 46, carcterizado porque es seleccionado de (3aS,6aS)-5-(4-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; 1-[(3aR,6aR)-5-(4-fluor-lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexa-hidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3-(4-trifluormetoxi-fenil)-propan-l-ona; (3aS,6aS)-5-(lH-benzotriazol-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo-[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-difluormetoxi-3-flúor-bencilo; (3aS,6aS)-5-(1,4,6,7-tetrahidro-[1,2,3]triazolo[4,5-c]-piridina-5-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de 4-trifluormetoxi-bencilo; (3aS,6aS)-5-((R)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzotriazol-5- carbonil)-hexahidro-pirrolo(3,4-c]pirrol-2-carboxilato trifluormetoxi-bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
49. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en la presencia de un compuesto de la fórmula (III), en la que R1, R2, A, W, m, n, p y q tienen los significados definidos anteriormente, Y es -0C(O)-. (II) O)
50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
51. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, y un portador terapéuticamente inerte.
52. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales, estados patológicos hepáticos, estados patológicos inflamatorios, estados patológicos del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos.
53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales, estados patológicos hepáticos, estados patológicos inflamatorios, estados patológicos del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos.
54. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos renales, estados patológicos hepáticos, estados patológicos inflamatorios, estados patológicos del sistema nervioso, enfermedades fibróticas y rechazo agudo y crónico del trasplante de órganos.
55. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado porque se obtiene de acuerdo con el proceso de la reivindicación 49.
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