CN104364239B - 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新型化合物，其中R1、R2、Y和W如本文所定义，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号的调节剂，用于肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、呼吸***病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)和其他形式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明提供新型的式(I)化合物
其中
R1是烷基、卤代烷基、环烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩基炔基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8、R9和R10取代，其中如果R1是烷基且Y是-C(O)-，则R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL；
R2是-(CR4R5)n-R3、-C(O)-R3、-S(O)2-R3或-C(O)-NR6R3；
Y是-OC(O)-、-NR14C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或
其中如果R1是取代的苯基烯基、取代的吡啶基烯基或取代的噻吩基烯基，则Y不是-OC(O)-；
W选自以下环体系之一：
其中如果W是环体系M或N之一，则R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL，并且其中如果W是环体系O，则R2是-C(O)-NR6R3；R3选自以下基团
或R3是取代的苯基、取代的吡啶基或取代的噻吩基，其中取代的苯基、取代的吡啶基和取代的噻吩基被R11、R12和R13取代；
R4和R5独立地选自H、卤素、烷基和环烷基；
R6、R7和R14独立地选自H、烷基和环烷基；
R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、卤素、羟基、氰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一个至两个独立地选自的取代基取代氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基；
n是0、1、2或3；
或药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相联系相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相联系。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经***功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫***功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetesmellitus)。因此，提高的ATX活性和或提高的LPA水平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相联系的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相联系的信号。本文所述的自分泌运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相联系。ATX-LPA轴已经牵连在血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维化疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防以下各项的用途：与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相联系的障碍或病症，特别是治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、呼吸***病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、呼吸***病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子与至少一个双键的一价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基甲基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基、戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。更特别的烷基是甲基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基磺酰基包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“炔基”表示包含一个、两个或三个叁键的2至7个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，炔基具有包含一个或两个叁键的2至4个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基和正丁炔基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基和环戊基丁基。环烷基烷基的具体实例是环丙基甲基、环丙基丁基和2-环丙基丁基。
术语“环烷基羰基”，式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2，2-三氟乙氧基乙基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中该烷基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换地使用，且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯、氟和溴。
在R8、R9和R10的情况下，更特别的卤素是氯。
在R12的情况下，更特别的卤素是氟。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基-1-甲基-乙基、羟丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被苯氧基代替。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烯基是苯基乙烯基。
术语“苯基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基烷基是苄基、苯基乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基、苯基乙-1-基、苯乙-2-基和苯基丙基。更特别的苯基烷基是苄基。
术语“苯基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基炔基是苯基乙炔基。
术语“苯基环烷基”表示环烷基，其中该环烷基的氢原子中的至少一个已经被苯基代替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
术语“吡啶基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烯基是吡啶基乙烯基。
术语“吡啶基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。更特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基。
术语“吡啶基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被吡啶基代替。特别的吡啶基炔基是吡啶基乙炔基。
术语“噻吩基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烯基是噻吩基乙烯基。
术语“噻吩基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。更特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基。
术语“噻吩基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被噻吩基代替。特别的噻吩基炔基是噻吩基乙炔基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据本文所述的式(I)的化合物。
取代基Y和R2分别连接至如本文所述的环体系W的左手侧和右手侧。例如，如果W是A，则如本文中所述的式(I)化合物是式(Ia)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔基、取代的吡啶基烷基、取代的噻吩基烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的吡啶基烷基、取代的噻吩基烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8、R9和R10取代。
本发明的进一步的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的吡啶基烷基、取代的噻吩基烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的吡啶基烷基、取代的噻吩基烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8、R9和R10取代。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基或取代的苯基烯基，其中取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基和取代的苯基烯基被R8、R9和R10取代。
在本发明的进一步的实施方案中的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基烷基或取代的苯基烯基，其中取代的苯基烷基和取代的苯基烯基被R8、R9和R10取代。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是3，5-二氯苄基、3-氯-5-(甲磺酰基)苄基、3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基或3，5-二氯苯基乙烯基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R8、R9和R10取代的苯基烷基。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是3，5-二氯苄基、3-氯-5-(甲磺酰基)苄基或3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄基。
本发明的另一个进一步的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R8、R9和R10取代的苯基烯基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是3，5-二氯苯基乙烯基。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是-C(O)-R3。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-或-C(O)-，其中如果R1是取代的苯基烯基、取代的吡啶基烯基或取代的噻吩基烯基，则Y不是-OC(O)-。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-且R1不是取代的苯基烯基、取代的吡啶基烯基或取代的噻吩基烯基。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-，且是式(In)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W选自环体系A、C、D、H、I、J、L、M、N、O、Q和R之一，其中如果W是环体系M或N之一，则R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL，并且其中如果W是环体系O，则R2是-C(O)-NR6R3。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是A，且是式(Ia)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是C，且是式(Ib)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是D，且是式(Ic)的化合物。。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是H，且是式(Id)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是I，且是式(Ie)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是J，且是式(If)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是L，且是式(Ig)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是M，R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL，且是式(Ih)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是N，R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AG、AH、AI、AJ、AK和AL，且是式(Ii)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是O，R2是-C(O)-NR6R3，且是式(Ij)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是Q，且是式(Ik)的化合物。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是R，且是式(Im)的化合物。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W选自环体系A和H之一。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中W是环体系A。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是取代的苯基、取代的吡啶基或取代的噻吩基，其中取代的苯基、取代的吡啶基和取代的噻吩基被R11、R12和R13取代。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自基团S、T、U、V、X、Z、AA、AB、AC和AD。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是被R11、R12和R13取代的苯基。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自基团S、U、X、AA和AF。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自基团S、U、X和AA。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自基团S、U和AF。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3选自基团S和U。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4和R5是H。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6、R7和R14是H。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8、R9和R10独立地选自H、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基和烷基磺酰基。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是H、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基或烷基磺酰基。
本发明的还一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是卤代烷氧基、卤素或烷基磺酰基。
本发明的还一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是卤素或烷基磺酰基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是H、烷基、卤代烷基或卤素。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是烷基、卤代烷基或卤素。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是卤代烷基或卤素。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是H或卤素。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是H。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11、R12和R13独立地选自H、卤代烷氧基、卤素、羟基、取代的氨基磺酰基和取代的氨基，其中取代的氨基磺酰基和取代的氨基在氮原子上被两个氢取代。
本发明的进一步特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11是卤代烷氧基、卤素、取代的氨基磺酰基或取代的氨基，其中取代的氨基磺酰基和取代的氨基在氮原子上被两个氢取代。
本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是H或羟基。
本发明的还一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是0或1。
如本文所述的式(I)化合物的具体实例选自：
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯苄酯；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-酮；
1-(2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-酮；
2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯；
N-(2-(4-苯基丁酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
[2-(1H-苯并***-5-羰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸苄酯；
N-(2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酰胺；
[2-(1H-苯并***-5-羰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸3，5-二氯-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-(4-氨基-3-羟基苯甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
8-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸3-氟-5-(三氟甲氧基)苄酯；
(1H-苯并***-5-基)-{7-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-甲酮；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
7-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-羰基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酸[2-(4-苯基-丁酰基)-2-氮杂-螺[3，3]庚-6-基]-酰胺；
6-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-亚磺酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯；
2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酸{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙酰基]-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基}-酰胺；
6-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-亚磺酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
[2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-((2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-(7-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
6-[(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
6-(7-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酮；
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(3，5-二氯苯基)甲酮；
6-{7-[(E)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羰基}-3H-苯并唑-2-酮；
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(反式-2-(3，5-二氟苯基)环丙基)甲酮；
(7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲酮；
(E)-N-((1H-1，2，3-***-5-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(3，5-二氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-N-(3，5-二氯苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺；
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(5-氯异二氢吲哚-2-基)甲酮；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-3-氟苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2，6-二氯吡啶-4-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，4-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5，6-二氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2，4-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-3-(甲磺酰基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1-(3，5-二氯苯基)乙酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-溴吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(4，6-二氯吡啶-2-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-4-氟苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-氯噻吩-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻吩-3-基甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-溴噻吩-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲基)苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2，4，6-三氯苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-三氟甲基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-5-氰基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲基)苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-4-甲基-苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-2-(甲磺酰基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氯-4-(甲磺酰基)苄酯；
6-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基氨基甲酰基)螺[3.3]庚-2-基氨基甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸3-氟-5-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-[(3H-[1，2，3]***-4-基甲基)-氨基甲酰基]-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯-苄酯；
和其药用盐.
如本文所述的式(I)化合物的具体实例还选自
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮；
3-异丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯甲腈；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(4-氯-2-异丙基苯氧基)乙酮；
2-(4-氯-2-异丙基苯氧基)-1-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮；
1-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-酮；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[4-(三氟甲基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-((1H-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-((1H-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
(-)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
(+)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯(对映体A)；
2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯(对映体B)；
和其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的进一步的具体实例选自
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
(+)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
和其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的进一步的具体实例还选自
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
和其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知的方法例如手性层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
可以由胺前体H-W-R2(1)和合适的试剂，使用本领域熟知的方法，合成通式(I)的化合物。
例如，使胺1与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)的氯甲酸酯反应，或与式(3A)的咪唑-1-甲酸酯反应，或与式(3B)的琥珀酰亚胺基碳酸酯(succinimidyl carbonate)衍生物反应，得到其中Y是-OC(O)-的式(I)化合物。
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度进行。
氯甲酸酯2是可商购的，或可以通过本领域技术人员公知的方法，由相应的式R1-OH的醇通过与光气或光气等价物(例如双光气、三光气)的反应合成。
由相应的式R1-OH的醇，通过与1，1′-羰基二咪唑反应，合成咪唑-1-甲酸酯3A。在室温，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，进行该反应。典型地，不将咪唑-1-甲酸酯3A分离而是直接与胺1如上所述反应。
由相应的式R1-OH的醇，通过与N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，合成琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B。在室温，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，任选地在碱例如三乙胺的存在下，进行该反应。典型地，不将琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物3B分离而是直接与胺1如上所述反应。
式R1-OH的醇是可商购的，或可以通过本文所述的或本领域已知的方法制备。
备选地，使胺1与合适的式R1-N(R14)-C(O)-Cl(4)的N-(氯羰基)胺反应，或者，在R14是H的情况下，与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应，得到其中Y是-NR14C(O)-的式(I)化合物。
如在文献中所述，由相应的式R1-N(R14)H的胺，通过与光气或光气等价物反应，合成N-(氯羰基)胺(4)。
异氰酸酯5是可商购的，或者可以如在文献中所述，由相应的式R1-NH2的胺，通过与光气或光气等价物(例如，双光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑)反应制备。
备选地，使胺1与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到其中Y是-C(O)-的式(I)化合物。在存在或不存在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的情况下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得到其中Y是-C(O)-的式(I)化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在0℃至80℃之间的温度，进行该反应。
羧酸(6)和酰卤(7)是可商购的，或可以如本文或文献中所述制备。
备选地，使胺1与合适的式R1-5O2Cl(8)的磺酰氯反应，以得到其中Y是-S(O2)-的式(I)化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
磺酰氯(8)是可商购的，或可以如本文或文献中所述合成。
备选地，使胺1与合适的通式9的氯-二唑试剂反应，或与二唑酮(oxadiazolone)试剂10反应，得到式(I)化合物，其中Y是
在由胺1和氯-二唑9制备式(I)化合物的情况下，在碱例如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行该反应。
在由胺1和二唑酮10制备式(I)化合物的情况下，如在文献(Org.Lett.2008，10，1755)中所述，在偶联剂例如苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐和碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在溶剂如N，N-一甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
二唑酮10是可商购的，或可以如在实验部分所述制备。
氯-二唑9是可商购的，或可以由相应的二唑酮，通过与合适的卤化试剂例如磷酰氯和/或五氯化磷反应，在60℃至120℃之间的温度制备。
备选地，使胺1与合适的通式11(X＝Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂反应，或与噻二唑硫酮试剂12反应，得到(I)的化合物，其中Y是
在由胺1和卤代-噻二唑11制备式(I)化合物的情况下，在碱例如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行该反应。
在由胺1和噻二唑硫酮12制备式(I)化合物的情况下，如在文献中所述，在溶剂如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
噻二唑硫酮12是可商购的，或可以如在文献中所述制备。
卤代-噻二唑11是可商购的，或可以如在文献中所述制备。
可以由被合适地保护的前体PG-W-R2(13)合成通式H-W-R2(1)的化合物。合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3，5-二氯苄基氧基羰基。可以使用本领已知的方法和试剂进行中间体13的脱保护。
例如，在PG是任选地被取代的苄基氧基羰基的情况下，可以在1巴至100巴之间的压力下，在合适的催化剂如在活性炭上的钯的存在下，在20℃至150℃之间的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中，通过氢化进行脱保护。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况下，可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二烷中，在0℃至30℃之间的温度，进行脱保护。
其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q的氨基甲酸酯13由通用结构PG-W-R2(13A)表示。PG是合适的保护基，例如，叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3，5-二氯苄基氧基羰基。
可以由通式PG-W-H(14)的胺前体，通过与适当的试剂反应，使用本领域已知方法，制备氨基甲酸酯13A。
例如，使14与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的通式X-(CR4R5)n-R3(15)的烷基化试剂反应，得到其中R2是-(CR4R5)n-R3的13A。在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃之间的温度，进行此反应。
备选地，其中R2是-(CR4R5)n-R3，R4是氢、烷基或环烷基，R5是H且n是1的式13A的化合物，使胺14与通式R4-C(O)-R3(16)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到13A。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或它们的混合物中，在0℃至50℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使胺14与合适的式R3-COOH(17)的羧酸反应，得到其中R2是-C(O)-R3的式13A的化合物。在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
备选地，使胺14与合适的式R3-SO2Cl(18)的磺酰氯反应，得到其中R2是-S(O2)-R3的式13A的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-一甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺14与合适的式R3-N(R6)-C(O)-Cl(19)的N-(氯羰基)胺反应，得到其中R2是-C(O)-NR6R3的式13A的化合物，或与式R3-NCO(20) 的异氰酸酯反应，得到其中R2是-C(O)-NR6R3且R6是H的式13A的化合物。
备选地，在碱(例如，吡啶、三乙胺)的存在下，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，使胺14与光气或光气等价物(双光气、三光气)反应，成为相应的式PG-W-C(O)Cl(21)的N-(氯羰基)胺，其随后与式HN(R6)R3(22)的胺反应，得到其中R2是-C(O)-NR6R3的式13A的化合物。
如在文献中所示，由相应的胺22，通过与光气或光气等价物(双光气、三光气)反应，合成N-(氯羰基)胺19。
异氰酸酯20是可商购的，或可以如在文献中所述，由相应的式R3-NH2的胺，通过与气或光气等价物(例如，双光气、三光气、1，1′-羰基二咪唑)反应制备。
胺14、烷基化试剂15、醛/酮16、羧酸17、磺酰氯18和胺22是可商购的，或可以如在实验部分所述合成。
其中W是C或H，R2是-(CR4R5)n-R3且n是0的氨基甲酸酯13由通式13B表示，其中p是1或2且PG是合适的保护基，例如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和取代的苄基氧基羰基如3，5-二氯苄基氧基羰基。
由其中p是1或2的酮23，在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或它们的混合物中，在0℃至50℃之间的温度，通过与式HN(R7)R3(24)的胺反应，制备化合物13B。
酮23和胺24是可商购的，或可以如在实验部分所述制备。
W是O或R且R2是-C(O)-N(R6)R3的氨基甲酸酯13由通式13C表示。
由羧酸25，通过与式HN(R6)R3(22)的胺的偶联反应，制备酰胺13C。
在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
羧酸25是可商购的，或可以如在文献中所述制备。
其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q的式(I)化合物可以使用本领域已知的方法由通式R1-Y-W-H(26)的胺前体通过与合适的试剂反应制备。
例如，使式26的胺与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的通式X-(CR4R5)n-R3(15)的烷基化试剂反应，得到其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q且R2是-(CR4R5)n-R3的式(I)化合物。在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使式26的胺与通式R4-C(O)-R3(16)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q，R2是-(CR4R5)n-R3，R4是氢、烷基或环烷基，R5是H且n是1的式(I)化合物。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或它们的混合物中，在0℃至50℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使胺26与合适的式R3-COOH(17)的羧酸反应，得到其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q且R2是-C(O)-R3的式(I)化合物。在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
备选地，使胺26与合适的式R3-SO2Cl(18)的磺酰氯反应，得到其中W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q且R2是-S(O2)-R3的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺26与合适的式R3-N(R6)-C(O)-Cl(19)的N-(氯羰基)胺反应，得到其中R2是-C(O)-NR6R3的式(I)化合物，或者与异氰酸酯R3-NCO(20)反应，得到其中R2是-C(O)-NR6R3且R6是H的式(I)化合物。
胺26可以由它们的式R1-Y-W-C(O)O-C(CH3)3(27)的氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱保护合成。可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二烷中，在0℃至30℃之间的温度，进行脱保护。
可以使用本领域熟知的方法，由式H-W-C(O)O-C(CH3)3(28)的胺前体和合适的试剂合成氨基甲酸叔丁酯27。
例如，使式28的胺与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)的氯甲酸酯反应，或与式(3A)的咪唑-1-甲酸酯反应，或与式(3B)的琥珀酰亚胺基碳酸酯衍生物反应，得到其中Y是-OC(O)-的式27的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在存在或不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的情况下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行所述反应。
备选地，使式28的胺与合适的式R1-N(R14)-C(O)-Cl(4)的N-(氯羰基)胺反应，得到其中Y是-NR14C(O)-的式27的化合物，或与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应，得到其中Y是-NR14C(O)-且R14是H的式27的化合物。
备选地，使胺28与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到其中Y是-C(O)-的式27的化合物。在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，进行该反应。
也可以胺28的胺与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得到其中Y是-C(O)-的式27的化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在0℃至80℃之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺1与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，得到其中Y是-S(O2)-的式27的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺28与合适的通式9的氯-二唑反应，或与二唑酮试剂10反应，得到式27的化合物，其中Y是
在由胺28和氯-二唑9制备27的情况下，在碱例如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行该反应。
在由胺28和二唑酮10制备27的情况下，如文献(Org.Lett.2008，10，1755)中所述，在偶联剂例如苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐的存在下，和在碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺28与合适的通式11(X是Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂反应或与噻二唑硫酮试剂12反应，得到式27的化合物，其中Y是
在由胺28和卤代-噻二唑11制备27的情况下，在碱例如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行该反应。
在由胺28和噻二唑硫酮12制备27的情况下，如文献中所述，在溶剂如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
本发明的还一个实施方案是制备如上定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)在式(III)化合物的存在下式(II)化合物的反应；
或
b)在式(V)化合物的存在下式(IV)化合物的反应；
其中在步骤a)中，R1、R2和W如上所定义，Y是-C(O)-且式(I)化合物是式(In)化合物，且其中在步骤b)中，R1和Y如上所定义，W是A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、P或Q且R2是-C(O)-R3。
特别地，在步骤a)中，在偶联剂如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如4-甲基吗啉的存在下，并且在包含在-78℃至回流之间、特别是在-10℃至室温之间的温度。
特别地，在步骤b)中，在疏质子溶剂如乙腈中，在碱如三乙胺的存在下，并且在包含在0℃至回流之间、特别是在室温至回流之间的温度。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、呼吸***病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性和其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
肾病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidney injury)和慢性肾病(renal disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，微蛋白尿(micro-albuminuria)，蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增(expansion of reticulated mesangialmatrix)的肾小球硬化症(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特别是血栓形成性微血管病(thrombotic microangiopathies))，整体性类纤维蛋白坏死(global fibrinoid necrosis)，缺血性损害(ischemic lesions)，恶性肾硬化症(malignant nephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemic retraction)、降低的肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerular sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/***性疾病(systemic diseases)以及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝病症包括，但是不限于，肝硬变(liver cirrhosis)，肝充血(hepaticcongestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝病症，非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，发炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)，反常***紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及发炎性气道疾病如特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸***病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维化，职业和/或环境引起的纤维化，***性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，***平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维化，矽肺病，石棉引起的肺纤维化(puhnonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经***病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神***症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被黏蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状综合征(acute coronary syndrome)，冠状心脏疾病(coronary heart disease)，心肌梗塞(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，卒中(stroke)和其他血管损伤。
纤维化疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维化，肾纤维化，肝纤维化，肺纤维化，皮肤纤维化，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulating peritonitis)。
在一个特别的实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于器官或皮肤纤维化的治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维化疾病是肾小管间质纤维化(renal tubulo-interstitial fibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中，纤维化疾病是非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholic liversteatosis)，肝纤维化或肝硬变。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、***癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的进展和转移进攻(metastatic aggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)，干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)，黄斑水肿(macular edema)，主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)，外伤性损伤，青光限(glaucoma)等。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病的用途。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于肾病症、肝病症和纤维化疾病的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应的方法，所述方法包括：给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾病症、肝病症和纤维化疾病的方法，所述方法包括：给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
在一个特别的实施方案中，肾病症选自由以下各项组成的组：急性肾损伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异基因移植物肾病(chronicallograft nephropathy)。
在另一个特别的实施方案中，肾病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中，肾病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中，肾病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中，肾病症是急性肾移植排斥反应。
在另一个特别的实施方案中，肾病症是慢性同种异基因移植物肾病。
在一个特别的实施方案中，肝病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中，炎症是关节炎。
在一个特别的实施方案中，神经***病症是神经痛。
在另一个实施方案中，纤维化疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中，纤维化疾病是自发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis)。
在另一个实施方案中，纤维化疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维化或肝硬变。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测定程序
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长嵌入物克隆到pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染用于检验蛋白表达的Hek293细胞。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle 293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，RocheDiagnostics)作为络合剂以约1-1.5x 10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养液(J Immunol Methods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02E16(Cuno)和Sartopore 2XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-Pilot OpenChannel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-Pilot ScreenChannel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将清澈了的上清液施用至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至在15柱体积中0.5M咪唑，洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的馏分汇集并浓缩。随后在SuperdexS-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终产额为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特殊标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，Org Lett 2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备：
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01％Triton-X-100、pH 8.0：
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二[羟乙基]甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL cpd溶液转移至下一列直至列O，进行成列地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：FlLo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM之间的IC50值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，应当是适合的。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限。
以下通过非限制性的实施例示例本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法或结晶来分离纯的对映异构体。
实施例
如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氩气氛下制备。
缩写：aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务处登记号；MS＝质谱；sat.＝饱和的。
实施例1
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯
在0℃，向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1.18；30mg，82μmol)、4-甲基吗啉(41.5mg，410μnol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酸(13mg，82μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(46.8mg，123μmol)。在室温搅拌该清澈黄色溶液，随后在2h之后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)提供标题化合物(22mg，57％)。淡黄色泡沫体，MS：474.1(M+H)+。
分别用在表1中描述的相应的胺试剂和羧酸试剂代替2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯盐酸盐和1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酸，根据实施例1，制备表1中的实施例。
表1
实施例2
2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并[d]唑-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯
在0℃，向2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1.14；50mg，142μmol)、4-甲基吗啉(72mg，711μmol)和4-氨基-3-羟基苯甲酸(21.8mg，142μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(64.9mg，171μmol)。2h之后，移除冰浴。随后在4h后，加入1，1′-羰基二咪唑(52.3mg，313μmol)。在16h之后，将反应混合物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥过滤并在真空中蒸发。将残余物用甲苯共沸蒸馏，并随后层析。层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)提供标题化合物(35mg，52％)。淡黄色胶质，MS：476.5(M+H)+。
分别用在表2中描述的相应的胺试剂代替2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯盐酸盐，根据实施例2，制备表2中的实施例。
表2
实施例3
2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯
在室温，向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯盐酸盐(中间体1.18；30mg，82μmol)和吡啶(32mg，410μmol)在丙酮(2ml)中的悬浮液中加入2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-磺酰氯(18mg，78μmol)。随后在16h之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；乙酸乙酯)提供标题化合物(16mg，37％)。白色固体，MS：524.1(M-H)-。
分别用在表3中描述的相应的胺试剂和磺酰氯代替2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯盐酸盐和2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-磺酰氯，根据实施例3，制备表3中的实施例3.1至3.6。
表3
实施例4
2-((2-氧代-2，3-二氢-苯并[d]唑-6-基)甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯
在室温，向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯(中间体1.18；44mg，121μmol)和2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-甲醛(carbaldehyde)(CAS-RN 54903-15-0；21mg，128μmol)在四氢呋喃(1ml)中的淡黄色溶液中加入三乙酰基氧基硼氢化钠(39mg，182μmol)和乙酸(11mg，182μmol)。随后在16h之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25)提供标题化合物(12mg，21％)。白色泡沫体，MS：476.2(M+H)+。
实施例5
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯
在室温，向2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯(实施例1.6；50mg，108μmol)在四氢呋喃(1ml)中的黄色溶液中滴加N，N′-羰基二咪唑(21.0mg，129μmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液。随后在16h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将残余物在庚烷/乙酸乙酯1∶1中研磨以制备标题化合物(36mg，68％)。淡黄色固体，MS：490.2(M+H)+。
分别用在表4中描述的相应的原材料代替2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯，根据实施例5，制备表4中的实施例。
表4
实施例6
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
在0℃，向(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；50mg，162μmol)、4-甲基吗啉(82.2mg，812μmol)和(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酸(35.3mg，162μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(61.8mg，162μmol)。随后在室温16h之后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)制备标题化合物(72mg，94％)。白色泡沫体，MS：470.4(M+H)+。
分别用在表5中描述的相应的胺试剂和羧酸试剂代替(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐和(E)-3-(3，5-二氯苯基)丙烯酸，根据实施例6，制备表5中的实施例。
表5
实施例7
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(3，5-二氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮
在室温，向5-(3，5-二氯苯基)-1，3，4-二唑-2(3H)-酮(CAS-RN129221-01-8；50mg，216μmol)和N，N-二异丙基乙胺(140mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.8ml)中的溶液中加入(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；73.3mg，238μmol)。随后在5min之后，加入苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(107mg，238μmol)。将反应混合物在50℃加热16h，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/甲醇19∶1中研磨，以制备标题化合物(33mg，32％)。白色固体，MS：484.5(M+H)+。
分别用在表6中描述的相应的胺试剂和二唑酮试剂代替(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐和5-(3，5-二氯苯基)-1，3，4-二唑-2(3H)-酮，根据实施例7，制备表6中的实施例。
表6
实施例8
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮
向(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；40mg，130μmol)在甲苯(3ml)中的悬浮液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳-7-烯(79.1mg，520μmol)和2-溴-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑(53.7mg，195μmol)。将反应混合物在回流加热15h并随后蒸发。在残余物的层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)之后，将粗制产物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发，以制备标题化合物(27mg，45％)。淡黄色泡沫体，MS：466.4(M+H)+。
实施例9
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-N-(3，5-二氯苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺
在室温，向(3，5-二氯苯基)甲胺(27.1mg，146μmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(24.9mg，154μmol)，随后在2h之后，加入三乙胺(59.2mg，585μmol)和(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；45mg，146μmol)。将淡黄色悬浮液在回流加热30min，并随后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25至90∶10∶0.25)提供标题化合物(37mg，53％)。白色泡沫体，MS：473.1(M+H)+。
实施例10
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(5-氯异二氢吲哚-2-基)甲酮
在0℃，向(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；40mg，130μmol)和N，N-二异丙基乙胺(50.4mg，390μmol)在二氯甲烷(4ml)中的悬浮液中加入5-氯异二氢吲哚-2-碳酰氯(CAS-RN 681483-91-0；33.7mg，156μmol)。在1h之后移除冰浴，并将淡棕色悬浮液在室温搅拌。随后在16h之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25至90∶10∶0.25)提供标题化合物(37mg，63％)。淡黄色泡沫体，MS：451.4(M+H)+。
实施例11
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯
在室温，向6-(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)苯并[d]唑-2(3H)-酮二盐酸盐(中间体1.11；60mg，173μmol)和碳酸氢钠(87.3mg，1.04mmol，Eq∶6)在丙酮(1ml)和水(1.00ml)中的无色清澈溶液中加入氯甲酸苄酯(31.1mg，173μmol)。随后在16h之后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25至90∶10∶0.25)提供标题化合物(7mg，10％)。白色泡沫体，MS：408.3(M+H)+。
实施例12
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7--氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-3-氟苄酯
在室温，向(4-氯-3-氟苯基)甲醇(18-3mg，114μmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(19-4mg，119μmol)。随后在2h之后，加入三乙胺(46.0mg，455μmol)和(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐(中间体1.2；35mg，114μmol)。将反应混合物在回流加热16h，并随后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；梯度二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25)提供标题化合物(40mg，77％)。白色泡沫体，MS∶458.5(M+H)+。
分别用在表7中描述的相应的胺试剂和苄醇试剂代替(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮盐酸盐和(4-氯-3-氟苯基)甲醇，根据实施例12，制备表7中的实施例。
表7
实施例13
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯
在室温，将氢化钠分散液(60％在矿物油中，10.2mg，254μmol)和碘化钠(6.35mg，42.4μmol)加入至4-(氯甲基)-4-((4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺)甲基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯(中间体3；45mg，85μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。在18h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过层析纯化(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度，随后二氯甲烷/甲醇19∶1)，以提供标题化合物(13mg，30％)。白色泡沫体，MS：495.5(M+H)+。
实施例13.1
2-(4，5，6，7-四氢-IH-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯
类似于实施例13，由4-(氯甲基)-4-((4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺)甲基)哌啶-1-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯(中间体3.1)制备标题化合物。白色泡沫体，MS：513.5(M+H)+。
实施例14
2-((1H-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯
在室温，在5min的时间段内，将三光气(29mg，97μmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液滴加至2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯(中间体1.27；67mg，195μmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将反应混合物在回流加热2h，随后在真空下浓缩。将残余物置于四氢呋喃(7mL)中，随后在室温加入(1H-1，2，3-***-4-基)甲胺盐酸盐(26.2mg，195μmol)和三乙胺(98.4mg，973μmol)。在15h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；二氯甲烷-甲醇梯度)制备标题化合物(35mg，38％)。白色泡沫体，MS：469.2(M+H)+。
实施例14.1
2-((IH-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯
类似于实施例14，由2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯(中间体1.28)和(1H-1，2，3-***-4-基)甲胺盐酸盐制备标题化合物。白色泡沫体，MS：487.2(M+H)+。
实施例15A和15B
(-)-2-(4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯
和(+)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯
通过制备型HPLC，使用Chiralpak AD柱作为固定相且庚烷/乙醇3∶2作为洗脱液，分离外消旋2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯(实施例12.36；28mg，55μmol)。这产生了较快洗脱的(-)-对映体(实施例15A；9mg，31％，淡黄色泡沫体，MS：512.5(M+H)+)和较慢洗脱的(+)-对映体(实施例15B，10mg，34％，淡黄色泡沫体，MS：512.5(M+H)+)。
实施例16A和16B
(S)-2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7--氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯和(R)-2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯
通过制备型HPLC，使用Chiralpak AD柱作为固定相且庚烷/乙醇3∶2作为洗脱液，分离外消旋2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯(实施例12.36；35mg，71mmol)。这产生了较快洗脱的对映体(实施例16A；2mg，5％，淡黄色泡沫体，MS：496.2(M+H)+)和较慢洗脱的对映体(实施例16B，3mg，8％，淡黄色泡沫体，MS：496.2(M+H)+)。
中间体
通用程序A：酰胺偶联，方法1
向螺环胺(原材料1，1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入羧酸(原材料2，1.05mmol)、4-甲基吗啉(4mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟-磷酸盐(1.5mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌18h，并随后在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥过滤并在真空中蒸发。将残余物置于甲苯中，在真空中浓缩，并在硅胶上使用二氯甲烷至二甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度层析，以提供作为无色固体、泡沫体或油状物的酰胺中间体。
通用程序B：闭环反应
向4-氨基-3-羟基苯甲酰胺衍生物(1mmol，根据通用程序A获得)在四氢呋喃(8mL)中的淡黄色悬浮液中滴加N，N′-羰基二咪唑(1.2mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。随后在16h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥过滤并在真空中蒸发。将残余物在庚烷/乙酸乙酯1∶1中研磨，以制备作为白色固体的2，3-二氢苯并[d]唑中间体。
通用程序C：酰胺偶联，方法2
将羧酸(原材料1，1mmol)、胺(原材料2，1mmol)、1-羟基苯并***水合物(1-3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温搅拌16小时，并随后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物置于甲苯中，在真空中浓缩，并在硅胶上使用二氯甲烷-甲醇梯度层析，产生作为灰白色泡沫体的酰胺中间体。
通用程序D：还原胺化
在室温，向酮(原材料1，1mmol)、胺(原材料2，1mmol)在四氢呋喃(5ml)中的淡黄色溶液中，加入三乙酰基氧基硼氢化钠(1.5mmol)和乙酸(1.5mmol)。随后，在15h之后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将残余物用乙酸乙酯/庚烷4∶1研磨，以制备作为白色固体的仲胺中间体。
通用程序E：氨基甲酸酯合成，方法1
在室温，向苄醇(原材料2，1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(1.05mmol)。将混合物在环境温度搅拌3h，随后加入螺环胺(原材料1，1mmol)和三乙胺(1mmol)。随后在18h之后，将反应混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物在硅胶上使用庚烷/乙酸乙酯梯度层析，制备作为无色油状物的氨基甲酸苄酯中间体。
通用程序F：氨基甲酸酯合成，方法2
在0℃，将氯甲酸酯(原材料2，1.2mmol)加入至螺环胺(原材料1，1mmol)和N-乙基二异丙基胺(3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。随后在2h之后，移除冰浴并在室温继续搅拌。在16h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物在硅胶上使用庚烷-乙酸乙酯梯度层析，制备作为无色油状物的氨基甲酸苄酯中间体。
通用程序G：N-磺酰化
在0℃，向螺环胺(原材料1，1mmol)和三乙胺(3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液或悬浮液中加入磺酰氯(原材料2，1.2mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。移除冰浴，并随后在16h之后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物任选地在庚烷/乙酸乙酯1∶1中研磨，以制备磺酰胺中间体。
通用程序H：Boc-脱保护，方法1
将来自通用程序A、B、C、D、E、F或G的氨基甲酸叔丁酯产物(100mg)与氯化氢溶液(5M至6M，在2-丙醇中，1mL)合并，并在环境温度搅拌18h。随后将反应混合物蒸发，并将残余物从乙酸乙酯沉淀，以给出作为盐酸盐的中间体1。
通用程序I：Boc-脱保护，方法2
在室温，将三氟乙酸(10mmol)加入至来自通用程序A、B、C、D、E、F或G的氨基甲酸叔丁酯产物(1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。随后在2h之后，将反应混合物在真空中浓缩，以制备作为三氟乙酸盐的中间体1。
通用程序J：Boc-脱保护，方法3
在室温，将三氟乙酸(10mmol)加入至来自通用程序A、B、C、D、E、F或G的氨基甲酸叔丁酯产物(1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。随后在2h之后，将反应混合物在2M氢氧化钠水溶液和氯仿之间分配。将有机层经过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以制备作为游离碱的中间体1。
中间体1
从原材料1和原材料2，根据通用程序A-G中的一种或多种(步骤1)，随后是根据通用程序H-J(步骤2)的Boc-脱保护，制备中间体1.1-1.25和1.26至1.30。
中间体2
(4-氯-3-(甲磺酰基)苯基)甲醇
在0℃，向4-氯-3-(甲磺酰基)苯甲酸(500mg，2.13mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中缓慢加入硼烷合四氢呋喃配合物溶液(1M，在四氢呋喃中，5.33ml，5.33mmol)。在2h之后移除冰浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。在小心加入甲醇(4mL)之后，将反应混合物蒸发。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。层析(硅胶；梯度乙酸乙酯/庚烷1∶1至乙酸乙酯)提供标题化合物(455mg，97％)。无色胶质，MS：238.0(M+NH4)+。
中间体2.1
(3-氯-5-(甲磺酰基)苯基)甲醇
类似于中间体2，由3-氯-5-(甲磺酰基)-苯甲酸(CAS-RN 151104-63-1)制备标题化合物。白色固体，MS：221.1(M+H)+。
中间体3
4-(氯甲基)-4-((4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺)甲基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯
在室温，将三乙胺(20.3mg，200μmol)和N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(51-3mg，200μmol)加入至(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(38.5mg，200μmol)在乙腈(4mL)中的溶液中。在31/2h之后，加入N-((4-(氯甲基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺盐酸盐(中间体4；70mg，200μmol)和三乙胺(40.6mg，401μmol)，随后在65h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。通过急骤层析(硅胶，庚烷-乙酸乙酯梯度，随后二氯甲烷/甲醇19∶1)纯化粗制物质，以制备标题化合物(50mg，46％)。白色固体，MS：531.5(M+H)+。
中间体3.1
4-(氯甲基)-4-((4，5，6，7-四氢-IH-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-甲酰胺)甲基)哌啶-1-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯
类似于中间体3，由N-((4-(氯甲基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二氢-1H-[1，2，3] ***并[4，5-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺盐酸盐(中间体4)和(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS-RN 1240257-07-1)制备标题化合物。白色固体，MS：549.5(M+H)+。
中间体4
N-((4-(氯甲基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺盐酸盐
步骤1：2-(氯羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在0℃，向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAS-RN896464-16-7；300mg，1.33mmol)和吡啶(315mg，3.98mmol)在二氯甲烷(6mL)中的无色溶液中在5min的时间段内滴加三光气(157mg，530μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在30分钟之后，移除冰浴，并将混合物经2小时加温至室温。将反应混合物在2M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以制备标题化合物(290mg，72％)，其直接用于下一步骤中。
步骤2：2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂 螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
在室温，向4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶(CAS-RN706757-05-3；123mg，987μmol)和N，N-二异丙基乙胺(255mg，1.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的无色溶液中在10分钟的时间段内滴加2-(氯羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(285mg，987μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液。在18h之后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。层析(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度，随后二氯甲烷/甲醇19∶1)制备标题化合物(212mg，56％)。淡黄色泡沫体，MS：321.5(M+H-异丁烯)+。
步骤3：N-((4-(氯甲基)哌啶-4-基)甲基)-6，7-二氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c] 吡啶-5(4H)-甲酰胺盐酸盐
在室温，将氯化氢溶液(5-6M，在2-丙醇中，2.4mL，12mmol)加入至2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(208mg，553μmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液中。在31/2h 之后，将反应混合物蒸发，并将残余物置于乙酸乙酯(5mL)和乙醇(3滴)中，随后在30min之后，将沉淀物通过过滤收集并干燥，以制备标题化合物(200mg，100％)。白色固体，MS：313.5(M+H)+。
中间体5
3-异丙基-4-(2-氧代-2-(2，7---氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯甲腈
步骤1：7-(2-溴乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
向2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(CAS-RN 236406-55-6；500mg，2.21mmol)和三乙胺(291mg，2.87mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中加入2-溴乙酰氯(348mg，2.21mmol)，随后允许反应混合物经16h达到室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。通过急骤层析(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化粗制物质，以制备标题化合物(531mg，68％)。淡棕色胶质，MS：247.4(M-Me3COCO+H)+。
步骤2：7-(2-(4-氰基-2-异丙基苯氧基)乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲 酸叔丁酯
在室温，将碳酸铯(375mg，1.15mmol)加入至7-(2-溴乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，576μmol)和4-羟基-3-异丙基苯甲腈(CAS-RN 46057-54-9；92.8mg，576μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。在18h之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。通过急骤层析(硅胶，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化粗制物质，以制备标题化合物(197mg，78％)。白色泡沫体，MS：372.6(M-异丁烯+H)+。
步骤3：3-异丙基-4-(2-氧代-2-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯甲腈
将三氟乙酸(500mg，4.4mmol)滴加至7-(2-(4-氰基-2-异丙基苯氧基)乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(188mg，440μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在4h之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物(69mg，47％)。淡黄色泡沫体，MS：328.6(M+H)+。
中间体5.1
2-(4-氯-2-异丙基苯氧基)-1-(2，7--氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮
类似于中间体5，在步骤2中用4-氯-2-异丙基苯酚代替4-羟基-3-异丙基苯甲腈制备标题化合物。淡黄色胶质，MS：337.5(M+H)+。

Claims (15)

1.式(I)化合物
其中
R1是取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的苯基C2-7炔基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，其中取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基、取代的苯基C2-7烯基、取代的吡啶基C1-7烷基、取代的噻吩基C1-7烷基、取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R8、R9和R10取代；
R2是-(CR4R5)n-R3、-C(O)-R3、-S(O)2-R3或-C(O)-NR6R3；
Y是-OC(O)-、-NR14C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、其中如果R1是取代的苯基C2-7烯基，则Y不是-OC(O)-；
W选自以下环体系之一：
其中如果W是环体系M或N之一，则R3选自基团S、U、X、AA
和AF，并且其中如果W是环体系O，则R2是-C(O)-NR6R3；
R3选自以下基团
R4和R5是H；
R6、R7和R14是H；
R8、R9和R10独立地选自H、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、卤代C1-7烷氧基、卤素、氰基和C1-7烷基磺酰基；
n是0、1、2或3；
或药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基或取代的苯基C2-7烯基，其中取代的苯基、取代的苯基C1-7烷基、取代的苯氧基C1-7烷基、取代的苯基C3-8环烷基和取代的苯基C2-7烯基被R8、R9和R10取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是被R8、R9和R10取代的苯基C1-7烷基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是-C(O)-R3。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中Y是-OC(O)-或-C(O)-，其中如果R1是取代的苯基C2-7烯基，则Y不是-OC(O)-。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中Y是-OC(O)-且R1不是取代的苯基C2-7烯基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中W是环体系A。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R3选自基团S、U和AF。
9.化合物，所述化合物选自
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯苄酯；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-酮；
1-(2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-1-酮；
2-(4-氨基-3-羟基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯；
N-(2-(4-苯基丁酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
[2-(1H-苯并***-5-羰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸苄酯；
N-(2-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-甲酰胺；
[2-(1H-苯并***-5-羰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸3，5-二氯-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-(4-氨基-3-羟基苯甲酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(3-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
8-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸3-氟-5-(三氟甲氧基)苄酯；
(1H-苯并***-5-基)-{7-[2-(3-氯-苯基)-乙磺酰基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-甲酮；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
7-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-羰基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酸[2-(4-苯基-丁酰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-酰胺；
6-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-亚磺酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸苄酯；
2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酸{2-[3-(3，5-二氯-苯基)-丙酰基]-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基}-酰胺；
6-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-亚磺酰氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
[2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-磺酰基)-2-氮杂-螺[3.3]庚-6-基]-氨基甲酸3，5-二氯-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-((2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
6-(7-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
6-[(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3，5-二氯-苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
6-(7-(3-(3，5-二氯苯基)丙酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)苯并[d]唑-2(3H)-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(3，5-二氯苯氧基)乙酮；
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(3，5-二氯苯基)甲酮；
6-{7-[(E)-3-(3，5-二氯-苯基)-丙烯酰基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羰基}-3H-苯并唑-2-酮；
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(反式-2-(3，5-二氟苯基)环丙基)甲酮；
(7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲酮；
(7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)(5-氯苯并呋喃-2-基)甲酮；
(E)-N-((1H-1，2，3-***-5-基)甲基)-7-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(3，5-二氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基)(7-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-N-(3，5-二氯苄基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酰胺：
(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)(5-氯异二氢吲哚-2-基)甲酮；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-3-氟苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(2，6-二氯吡啶-4-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，4-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5，6-二氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2，4-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(6-氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-3-(甲磺酰基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1-(3，5-二氯苯基)乙酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-氯吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-溴吡啶-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(4，6-二氯吡啶-2-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-4-氟苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-氯噻吩-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻吩-3-基甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸(5-溴噻吩-3-基)甲酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲基)苄酯；
7-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2，4，6-三氯苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-5-三氟甲氧基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-三氟甲基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-5-氰基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-4-氟-苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲基)苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氟-5-三氟甲基-苄酯；
6-[(1H-苯并***-5-羰基)-氨基]-2-氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸3-氯-4-甲基-苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-氯-2-(甲磺酰基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氯-4-(甲磺酰基)苄酯；
6-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-基氨基甲酰基)螺[3.3]庚-2-基氨基甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸3-氟-5-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-[(3H-[1，2，3]***-4-基甲基)-氨基甲酰基]-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯-苄酯；
和其药用盐。
10.化合物，所述化合物选自
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮；
3-异丙基-4-(2-氧代-2-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙氧基)苯甲腈；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(4-氯-2-异丙基苯氧基)乙酮；
2-(4-氯-2-异丙基苯氧基)-1-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)乙酮；
1-(2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-酮；
1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-酮；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸3-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[4-(三氟甲基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄酯；
7-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-基磺酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-((1H-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-((1H-***-4-基甲基)氨基甲酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
(-)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
(+)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯(对映体A)；
2-[4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲酯(对映体B)；
和其药用盐。
11.化合物，所述化合物选自
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
(+)-2-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸2-氟-4-(三氟甲氧基)苄酯；
和其药用盐。
12.化合物，所述化合物选自
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-氯-5-(甲磺酰基)苄酯；
2-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑-6-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3，5-二氯苄酯；
(E)-1-(2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(3，5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮；
2-(1H-苯并[d][1，2，3]***-5-羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)苄酯；
和其药用盐。
13.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
a)在式(III)化合物的存在下式(II)化合物的反应；
或
b)在式(V)化合物的存在下式(IV)化合物的反应；
其中在步骤a)中，R1、R2和W如权利要求1中所定义，Y是-C(O)-且式(I)化合物是式(In)化合物，且其中在步骤b)中，R1和Y如权利要求1中所定义，W是A、C、D、H、I、J、L、M、N或Q且R2是-C(O)-R3。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至12中任一项的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物的用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肾病症、肝病症、炎症、神经***病症、纤维化疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
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