CN111620866A - 一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种顺式‑7,7‑二氟‑六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶衍生物及其制备方法，包括以下步骤：以N‑取代基‑3‑氧代‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶(化合物II)为原料，与化合物III(N‑(甲氧甲基)‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺)发生3+2环加成反应得化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应得化合物V；化合物V最后脱苄基保护基得到顺式‑7,7‑二氟‑六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶衍生物(化合物I)。

Description

一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及 其制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法。
背景技术
专利WO2018050684公开了化合物VI，可以用来作为Menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂，用来治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病等疾病。专利WO2018045907公开了化合物VII，是一种新型2-酰胺基噻唑衍生物，可以用来治疗和/或预防血小板生成素受体介导的疾病。其中化合物VIII(八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶)是合成化合物VI和化合物VII的关键中间体。
Figure BDA0001979587040000011
八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。通常化合物中引入氟原子可以提高分子的亲脂性和代谢稳定性，改善生物医药的药效活性，因此顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物，可以运用于多种药物的开发和分子设计中，具有广阔的市场前景。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法，主要解决目前制备方法的技术空白。开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的的合成方法。
以N-取代基-3-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶(化合物II)为原料，与化合物III(N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺)发生3+2环加成反应得化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应得化合物V；化合物V最后脱苄基保护基得到顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物(化合物I)。
一方面，本发明公开了结构式(I)的化合物：
Figure BDA0001979587040000021
其中：R1为叔丁氧羰基、氢、苄氧羰基或者苯甲酰基。
另一方面，本发明公开了化合物I的制备方法，包括：
Figure BDA0001979587040000022
其中：R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苯甲酰基；
当R2为叔丁氧羰基或者苯甲酰基时，化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R1为叔丁氧羰基或者苯甲酰基；
当R2为苄氧羰基时：
a)化合物V至化合物I的步骤在氯甲酸-1-氯乙酯条件下发生反应，R1为苄氧羰基；
b)化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R1为氢；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II和化合物III的摩尔比范围为1∶1～1∶5；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-10℃～50℃；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，加入三氟乙酸；化合物II、化合物III和三氟乙酸的摩尔比范围为1∶1～5∶0.1～0.5；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，氟化试剂为二乙胺基三氟化硫，二乙胺基三氟化硫四氟硼酸盐，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV与氟化试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶5；反应温度范围为-78℃～20℃；
优选的，化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应时，催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳；
优选的，化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应时，氢气压力范围为1atm～10atm；反应温度范围为10℃～50℃；
优选的，当R2为苄氧羰基，化合物V至化合物I的步骤在氯甲酸-1-氯乙酯条件下发生反应时，反应温度范围为0～60℃。
有益效果
本发明首次提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物，弥补了顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物制备方法的技术空白，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DAST：二乙胺基三氟化硫；
BAST：[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫；
TFA：三氟乙酸；
DCM：二氯甲烷；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001979587040000041
化合物IV-1的制备
将化合物II-1(18.00g，91.26mmol，1.0eq.)和化合物III(21.67g，91.26mmol，1.0eq.)加入乙腈(200mL)中，升温到40～50℃，反应16h，TLC显示原料反应完。反应液制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)得到化合物IV-1为黄色油状物12.00g，收率40％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.32-7.26(m，5H)，4.13-4.03(m，2H)，3.98(m，1H)，3.76-3.54(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.77-2.72(m，2H)，2.39(m，1H)，1.49(s，9H)。
化合物V-1的制备
将化合物IV-1(12.00g，36.32mmol，1.0eq.)溶解在DCM(200mL)中，降温到-78℃，分批加入DAST四氟硼酸盐(33.27g，145.27mmol，4.0eq.)，加完后，自然升温到20℃，反应16h，TLC显示原料反应完。反应液用水洗涤，干燥后制砂，柱层析(PE/EA淋洗)纯化得化合物V-1为白色固体4.50g，收率35％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.33-7.26(m，5H)，3.76-3.62(m，5H)，3.38-3.32(m，1H)，2.83-2.68(m，4H)，2.61(m，1H)，2.42(m，1H)，1.49(s，9H)。
化合物I-1的制备
将化合物V-1(4.5g，12.77mmol，1.0eq.)和10％钯碳1.50g，加入MeOH(50mL)中，50℃下氢气氛围下，搅拌反应16h，TLC显示原料反应完。反应液过滤，浓缩制砂，柱层析(DCM/MeOH)纯化得到白色固体I-1为2.74g，收率81.8％，纯度：98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.68-3.62(m，3H)，3.32-3.10(m，5H)，2.83-2.78(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，1.47(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H20F2N2O2：262；found：263。
实施例2
Figure BDA0001979587040000051
化合物IV-2的制备
将化合物II-2(21.09g，91.26mmol，1.0eq.)和化合物III(21.67g，456.3mmol，5.0eq.)加入DCM(200mL)中，-10℃下滴加入三氟乙酸(1.04g，9.126mmol，0.1eq.)，加完0℃下搅拌反应5h，TLC显示原料反应完。反应液制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)得到化合物IV-2为黄色油状物19.96g，收率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.19(s，5H)，7.14-7.16(m，5H)，5.34(s，2H)4.13-4.03(m，2H)，3.62(s，2H)，2.92(s，2H)，2.49(s，2H)，2.43-2.44(m，2H)，2.21(s，2H)。
化合物V-2的制备
将化合物IV-2(19.00g，52.13mmol，1.0eq.)溶解在DCM(200mL)中，降温到-40℃，分批加入DAST(8.40g，52.13mmol，1.0eq.)，加完后，0℃下搅拌反应8h，TLC显示原料反应完。反应液用水洗涤，干燥后制砂，柱层析(PE/EA淋洗)纯化得化合物V-2为黄色固体9.27g，收率46％。
化合物I-2的制备
将化合物V-2(9.01g，23.29mmol，1.0eq.)和10％Pd(OH)2/C 1.0g，加入EtOH(50mL)中，10℃下5atm氢气氛围下，搅拌反应10h，TLC显示原料反应完。反应液过滤，浓缩制砂，柱层析(DCM/MeOH)纯化得到白色固体I-2为2.57g，收率68.3％，纯度：98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.06-3.04(m，2H)，2.75-2.68(m，6H)，2.13-2.11(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.81-1.83(m，1H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C7H12F2N2：162；found：163。
实施例3
Figure BDA0001979587040000061
化合物IV-1的制备
将化合物II-1(18.00g，91.26mmol，1.0eq.)和化合物III(84.53g，365.04mmol，4.0eq.)加入乙腈(200mL)中，室温下搅拌反应18h，TLC显示原料反应完。反应液制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)得到化合物IV-1为黄色油状物13.20g，收率44％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.32-7.26(m，5H)，4.13-4.03(m，2H)，3.98(m，1H)，3.76-3.54(m，2H)，3.17-3.12(m，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.77-2.72(m，2H)，2.39(m，1H)，1.49(s，9H)。
化合物V-1的制备
将化合物IV-1(12.00g，36.32mmol，1.0eq.)溶解在DCM(200mL)中，降温到-78℃，分批加入DAST(17.56g，108.95mmol，3.0eq.)，加完后，自然升温到20℃，反应16h，TLC显示原料反应完。反应液用水洗涤，干燥后制砂，柱层析(PE/EA淋洗)纯化得化合物V-1为白色固体4.90g，收率38.3％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.33-7.26(m，5H)，3.76-3.62(m，5H)，3.38-3.32(m，1H)，2.83-2.68(m，4H)，2.61(m，1H)，2.42(m，1H)，1.49(s，9H)。
化合物I-1的制备
将化合物V-1(4.5g，12.77mmol，1.0eq.)和10％Pd(OH)2/C 1.01g，加入MeOH(50mL)中，15℃下10atm氢气氛围下，搅拌反应18h，TLC显示原料反应完。反应液过滤，浓缩制砂，柱层析(DCM/MeOH)纯化得到白色固体I-1为2.81g，收率83.8％，纯度：98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.68-3.62(m，3H)，3.32-3.10(m，5H)，2.83-2.78(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，1.47(s，9H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H20F2N2O2：262；found：263。
实施例4
Figure BDA0001979587040000071
化合物IV-3的制备
将化合物II-3(18.00g，89.52mmol，1.0eq.)和化合物III(63.76g，268.55mmol，3.0eq.)加入DCM(300mL)中，-10℃下滴加入三氟乙酸(5.1g，44.7mmol，0.5eq.)，20℃下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完。反应液制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)得到化合物IV-3为黄色油状物15.86g，收率53.0％。
化合物V-3的制备
将化合物IV-3(15.00g，44.89mmol，1.0eq.)溶解在DCM(200mL)中，降温到-78℃，分批加入BAST(49.65g，224.44mmol，5.0eq.)，加完后，10℃搅拌反应10h，TLC显示原料反应完。反应液用水洗涤，干燥后制砂，柱层析(PE/EA淋洗)纯化得化合物V-3为白色固体8.79g，收率55.1％。
化合物I-3的制备
将化合物V-3(8.01g，22.46mmol，1.0eq.)和10％Pd/C 0.8g，加入EA(50mL)中，50℃下10atm氢气氛围下，搅拌反8h，TLC显示原料反应完。反应液过滤，浓缩制砂，柱层析(DCM/MeOH)纯化得到白色固体I-3为3.99g，收率66.7％，纯度：98％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44-7.95(m，5H)，3.65-3.67(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，2.68-2.73(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，1.98-2.01(m，1H)，2.01(s，2H)；(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H16F2N2O2：266；found：267。
实施例5
Figure BDA0001979587040000081
化合物I-4的制备：
将化合物V-2(9.01g，23.29mmol，1.0eq.)溶于100mL DCM中，在0-5℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(3.33g，23.29mmol，1.05eq.)，然后自然升至室温搅拌反应4h，LC-MS检测反应完全，减压浓缩除去DCM。然后加入100mL甲醇，60℃下搅拌反应2h，浓缩除去甲醇，得白色固体，溶于DCM中，饱和碳酸钠调节pH至7，分液，DCM萃取水相，合并有机相后浓缩制砂柱层析(DCM/MeOH)纯化的化合物I-4为黄色固体4.51g，收率为65.3％，纯度：98％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C15H18F2N2O2：296；found：297。

Claims (10)

1.结构式(I)的化合物：
Figure FDA0001979587030000011
其中：R1为叔丁氧羰基、氢、苄氧羰基或者苯甲酰基。
2.一种权利要求1所述的化合物I的制备方法，包括：
Figure FDA0001979587030000012
其中：R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苯甲酰基；
当R2为叔丁氧羰基或者苯甲酰基时，化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R1为叔丁氧羰基或者苯甲酰基；
当R2为苄氧羰基时：
a)化合物V至化合物I的步骤在氯甲酸-1-氯乙酯条件下发生反应，R1为苄氧羰基；
b)化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R1为氢。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II和化合物III的摩尔比范围为1∶1～1∶5。
4.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-10℃～50℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，加入三氟乙酸；化合物II、化合物III和三氟乙酸的摩尔比范围为1∶1～5∶0.1～0.5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，氟化试剂为二乙胺基三氟化硫，二乙胺基三氟化硫四氟硼酸盐，[双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫。
7.根据权利要求2或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV与氟化试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶5；反应温度范围为-78℃～20℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应时，催化剂为钯碳或者氢氧化钯碳。
9.根据权利要求2或者权利要求8所述的制备方法，其特征在于：化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应时，氢气压力范围为1atm～10atm；反应温度范围为10℃～50℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：当R2为苄氧羰基，化合物V至化合物I的步骤在氯甲酸-1-氯乙酯条件下发生反应时，反应温度范围为0～60℃。
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