MX2014009089A - Compuestos de imidazopirrolidinona. - Google Patents

Compuestos de imidazopirrolidinona.

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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): (ver Fórmula) tal cual se describe en la presente, a preparaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a los usos y métodos de uso de tales compuestos en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, y a combinaciones que comprenden tales compuestos.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOPIRROLIDINONA La presente invención se refiere a nuevos compuestos de imidazopirrolidinona, capaces de inhibir la interacción entre p53, o variantes de los mismos, y MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, respectivamente, especialmente de unión MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, a un proceso para la preparación de tales compuestos, a preparaciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, a los usos y métodos de uso de tales compuestos en el tratamiento (incluyendo el tratamiento y/o profilaxis), y/o materia relacionada como se especifica a continuación. p53 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con ios nombres TP53, TP73, p53, p73, TP63, TP73L, p63. MDM2 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con los nombres MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2. MDM4 se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con los nombres MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX, HdmX.
La proteína p53 se conoce como una proteína supresora tumoral que ayuda a controlar la integridad celular y previene la proliferación de células permanentemente dañadas mediante el inicio, entre otras respuestas, de la detención del crecimiento o apoptosis (muerte celular controlada). p53 media sus efectos en que es un factor de transcripción capaz de regular una serie de genes que regulan por ejemplo, el ciclo celular y la apoptosis. Así, p53 es un inhibidor importante del ciclo celular. Estas actividades están estrechamente controladas por MDM2, un importante regulador negativo del supresor tumoral p53. "M DM2" (originalmente a partir del oncogén "doble minuto murino 2") se refiere tanto al nombre del gen, así como a la proteína codificada por ese gen. La proteína MDM2 funciona como una ligasa de ubiquitina E3 que reconoce el dominio de trans-activación (TAD) N-terminal del supresor tumoral p53 y por lo tanto media la degradación dependiente de ubiquitina de p53, y también como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.
El oncógeno original del ratón, que codifica la proteína MDM2, se clonó originalmente a partir de una línea celular de ratón transformada. El homólogo humano de esta proteína se identificó posteriormente y algunas veces es llamado también H DM2 (por "doble minuto humano 2"). Apoyando adicionalmente el papel de M DM2 como un oncogén, se ha mostrado que varios tipos de tumores humanos y de enfermedades proliferativas tienen niveles aumentados de M DM2, incluidos, entre otras cosas, sarcomas de tejidos blandos, cáncer de huesos, por ejemplo, osteosarcomas, tumores de mama, cáncer de vejiga, síndrome de Li-Fraumeni, tumor cerebral, rabdomiosarcoma y carcinoma adrenocortical y similares. Otra proteína que pertenece a la familia de M DM2 es M DM4, tam bién conocida como M DMX.
La desregulación de la relación M DM2/p53, por ejemplo debida a mutaciones, polimorfismos o defectos moleculares en las células afectadas, por lo tanto puede encontrarse en muchas enfermedades pro liferativas . M DM2, en vista de sus efectos mencionados, es capaz de inhibir la actividad de la proteína supresora tumoral p53, lo que conduce a la pérdida de la actividad supresora tumoral de p53 y la inhibición de los mecanismos de regulación que impiden la proliferación incontrolada de las células. Como consecuencia, puede tener lugar la proliferación incontrolada, dando lugar a cánceres tales como tumores, leucemias u otras enfermedades proliferativas.
Hay una necesidad de nuevos fármacos que son capaces de interferir con la interacción entre p53 y M DM2 o variantes especialmente oncogénicos de los mismos y que por lo tanto permiten a p53 ejercer su efecto beneficioso contra el crecimiento tumoral no controlado, lo que permite por ejemplo acumular, detener el ciclo celular y/o causar la apoptosis de las células afectadas.
Se ha encontrado ahora que una nueva clase de compuestos de imidazopirrolidinona muestra inhibición de la interacción M DM2/p53 y/o M DM4/p53 (este término incluyendo, en particular la interacción Hdm2/p53 y Hdm4/p53), y en particular, la inhibición potente de la interacción M DM2/p53. En particular, los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la interacción de M DM2 con p53 mediante la unión a M DM2, y/o actúan como inhibidores de la interacción de M DM4 con p53 mediante la unión a M DM4.
Los compuestos correspondientes por lo tanto representan un nuevo tipo de compuesto que son útiles en el tratamiento de una serie de trastornos, tales como enfermedades proliferativas, especialmente cáncer. La invención se refiere por lo tanto a estos compuestos como fármacos así como a las otras modalidades inventivas indicadas en la presente.
Los compuestos particularmente interesantes de la invención en la presente son altamente potentes en el ensayo de inhibición de p53-Hdm2 (TR-FRET) descrito en la presente. Los compuestos de interés particular poseen propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Además, debe existir un candidato farmacológico ideal en una forma física que sea estable, no-higroscópico y fácilmente formulado.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, (I) en donde A se selecciona a partir de , , B se selecciona a partir de: cada R1 se selecciona independientemente a partir de halo y metilo; R2 se selecciona a partir de chloro, fluoro, trifluorometilo metilo y ciano; R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, ciclobutilo y ciclopentilo, o R3 es: en donde R22 se selecciona a partir de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe y NHCOH; R4 se selecciona a partir de: en donde R15 se selecciona independientemente a partir de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 y H; R16 se selecciona a partir de H,-O-(?1-?4)alquilo, halo, OCF3, CN ,-C(O)NR9R10,-C(O)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbon¡lo -CH2NR9R10 -CH2NR9-C(O)R10 CH2CN, metil-imidazolilo-,-CH2C(O)NR9R10 -CH2C(O)OH,-C(O)OH,-CH2C(O)O-(C1-C4)alquilo,-N(R9)-C(O)-(?1-?4)alquilo,-NR9R10 y (C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH; R17 se selecciona a partir de H, 0(C1-C4)alquilo -CH2C(O)NR9R10 -CH2C(O)O-(C1-C4)alquilo,-CH2C(O)OH -NR9R10 -C(O)NR9R10,-CH2NR9R10,-C(O)OCH3 y -CH2CN; R18 se selecciona a partir deH, 0(Ci-C4)alquilo, OH, CH2NR9R10,-NR9R10 y azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH, R19 se selecciona a partir de H, 0(C -C )alquilo, (C1-C )alquilo, -NR9R10,-N(R9)-C(O)-(C -C4)alquilo y-C(O)NR9R1°; R20 se selecciona a partir de H, CH3 y-CH2CH3; R21 se selecciona a partir de-NR9R10,-CH2NR9R10, C(0)NR9R1° y CN ; R5 se selecciona a partir de: • H, • heterociel¡lo1-C(0)-(CH2)n-, • (Ci-C4)alquilo-, dicho (Ci-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • heterociclilo1-(Ci-C4)alquilo-, en donde dicho alquilo de heterociclilo1-(Ci-C4)alquilo-es opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH, y dicho heterociclilo1 puede ser opcionalmente sustituido por metilo o etilo, . (C1-C4)alquil-O-C(O)-(CH2)m-, y • ciano; R6 se selecciona a partir de: • H, • (C1-C4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (C·,- C )alcoxilo, • (?1-?4)alcoxilo, opcionalmente sustituido por (Ci- C4)alcoxilo, • (C1-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi(Ci-C4)alquilo-, • halo, . R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, . R9(R10)N-(CH2)m-, . R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-, • (C1-C4)alquilo-C(O)-(R10)N-(CH2)m-, • -0-(CH2)p-heteroarilo2; R7 se selecciona a partir de: • H, • halo, y • (C -C4)alq uilo- , opcionalmente sustituido por (Ci-C4)alcoxilo; cada R8 se selecciona independientemente a partir deH , metilo, etilo, hidroxietilo y metoxietilo-, en donde dicho metilo o etilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes fluoro; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo o etilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y (Ci-C4) alquilo en donde dicho(?1-?4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo; o R9 y R10, junto con el átomo N al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende además átomos de carbono cíclicos y opcionalmente un heteroátomo cíclico independientemente seleccionado a partir de N, O y S, y en donde cuando el anillo contiene un átomo S, dicho S is opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes oxo; R11 es H, (C -C4)alquilo, (Ci-C4) alcoxilo o halo; R12 is H o halo; R13 se selecciona a partir de NH2,-C(O)0H,-NH(C(0)-CH3) y-C(0)-NH(CH3); R14 se selecciona a partir de-C(0)-NR9(R1°), (C -C4)alquilo,-C(0)(C1-C4)alquilo,-C(0)0(Ci-C4)alquilo; cada R23 se selecciona independientemente a partir de H, halo, ciclopropilo y (C -C4)alquilo; n es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, 0 3; heterociclilo1 es un grupo monocíclico completamente saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 o 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionados a partir de N, O y S; heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el número total de átomos S cíclicos no excede 1 , y el número total de átomos O cíclicos no excede 1 ; y m es 0, 1 o 2. * indica el punto de fijación al resto de la molecula.
A menos que se especifique lo contrario, el término “compuestos de la presente invención” o un “compuesto de la fórmula (I)” se refiere a compuestos de la Fórmula (I) y subfórmulas de los mismos, sales de los mismos, hidratos o solvatos de los compuestos o sales, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos isotópicamente rotulados (incluyendo sustituciones de deuterio), así como también fracciones inherentemente formadas (ej . , polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Por ejemplo, un “compuesto de la presente invención” o un “compuesto de la fórmula (I)” puede existir en formas tautoméricas cuando R8 es H. Donde una modalidad está dirigida a un tautómero, la modalidad incluye todas las formas tautoméricas posibles.
Varias modalidades de la invención se describen en la presente. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales. Para propósitos de interpretar esta especificación, los terminos utilizados en el singular también incluirán el plural y viceversa.
En otra modalidad de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, en donde A se selecciona a partir de — B se selecciona a partir de cada R1 se selecciona independientemente a partir de halo y metilo; R2 se selecciona a partir de cloro, fluoro, trifluorometilo, metilo y ciano; R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, ciclobutilo y ciclopentilo, o R3 es: en donde R22 se selecciona a partir de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe y NHCOH; R4 se selecciona a partir de: , en donde R15 se selecciona independientemente a partir de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 y H; R16 se selecciona a partir de H,-O-(C1-C4)alquilo, halo, OCF3, CN,-C(O)NR9R10,-C(O)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo,-CH2NR9R10,-CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolilo-,-CH2C(O)NR9R10,-CH2C(O)OH,-C(O)OH, -CH2C(O)0-(C1-C4)alquilo -N(R9)-C(O)-(?1-?4)alquilo,-NR9R1° y (C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH; R17 se selecciona a partir de H, 0(?1-?4)alquilo,-CH2C(O)NR9R10 -CH2C(O)O-(Ci-C4)alquilo,-CH2C(O)OH ,-NR9R10 -C(O)N R9R101-C H2N R9R1 0 I-C(O)OC H3 y -CH2CN; R18 se selecciona a partir de H, 0(Ci-C4)alquilo, CH2NR9R10,-NR9R10 y azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH; R19 se selecciona a partir de H, 0(C1-C4)alquilo, (Ci-C^alquilo, -NR9R10,-N(R9)-C(O)-(Ci-C4)alquilo y-C(O)NR9R10¡ R20 se selecciona a partir de H, CH3 y-CH2CH3; R21 se selecciona a partir de-NR9R10,-CH2NR9R10, C(O)NR9R10 y CN; R5 se selecciona a partir de: • H, • heterocielilo1-C(O)-(CH2)n-, • (Ci-C4)alquilo-, dicho (C1-C )alquilo opcionalmente es sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • heterociclil1-(Ci-C )alquilo-, en donde dicho alquilo de heterociclilo1-(Ci-C )alquilo-es opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH, y dicho heterociclilo1 puede ser opcionalmente sustituido por metilo o etilo, • (C1-C4)alquilo-O-C(0)-(CH2)m-, y ciano; R6 se selecciona a partir de: • H, • (C1-C4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (C-r C4)alcoxilo, • (C1-C )alcoxilo, opcionalmente sustituido por (Cr C4)alcoxilo, • (C -C^alcoxKCi-C alcox CT-C^alquilo-, • halo, . R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, • R9(R10)N-(CH2)m-, • R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-, . (C1-C4)alquilo-C(O)-(R10)N-(CH2)m-, • -O-(CH2)p-heteroarilo2; R7 se selecciona a partir de: • H, • halo, y • (?1-?4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (Ci- C )alcoxilo; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, hidroxietilo y metoxietilo-; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo o etilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y (Ci-C4) alquilo en donde dicho (C1-C4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo; o R9 y R10, junto con el átomo N al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende además átomos de carbono cíclico y opcionalmente un heteroátomo cíclico independientemente seleccionado a partir de N, O y S; R1 1 es H, (C1-C4)alquilo, (?1-?4) alcoxilo or halo; R12 es H o halo; R13 se selecciona a partir de NH2,-C(O)0H,-NH(C(O)-CH3) y-C(0)-NH(CH3); R14 se selecciona a partir de-C(0)-NR9(R10), (C1-C4)alquilo,-C(0)(C1-C4)alquilo -C(0)0(Ci-C )alquilo; cada R23 se selecciona independientemente a partir de H, halo y (C1-C )alquilo; n is 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, ó 3; heterocielilo1 es un grupo monocíclico completamente saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 o 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionados a partir de N, O y S; heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionado a partir de N, O y S, en donde el número total de átomos S cíclicos no excede 1 , y el número total de átomos O cíclicos no excede 1 ; m representa 0, 1 ó 2; * indica el punto de fijación al resto de la molécula.
En otra modalidad, A se selecciona a partir de: En una modalidad adicional, A se selecciona a partir de: y En una modalidad aún adicional, A se selecciona a partir de: En otra o ad, u la estereoquímica es: ,11 R13M<< > En otra modalidad, B se selecciona a partir de En una modalidad adicional, B se selecciona a partir de En una modalidad aún adicional, B se selecciona a partir de: En otra modalidad, cada R1 se selecciona independientemente a partir de cloro, fluoro y metilo.
En otra modalidad, R2 se selecciona a partir de cloro y ciano.
En otra modalidad, R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 2-metoxi-1 -metil-etilo y 2-h id roxi- 1 -metil-etilo.
En otra modalidad R3 se selecciona a partir de isopropilo , En una modalidad particular, cuando R3 la estereoquímica es En otra modalidad particular, cuando R3 estereoquímica es En una modalidad aún adicional, R3es isopropilo o 1 metoxipropan-2-ilo, en particular isopropilo.
En otra modalidad R4 se selecciona a partir de , En una modalidad adicional, R4 se selecciona a partir de , En una modalidad adicional, R4 se selecciona a partir de En una modalidad aún adicional, R4 se selecciona a partir de Como se discute en la presente, los términos “compuestos de la presente invención" o un "compuesto de la fórmula (I)" incluyen compuestos isotópicamente rotulados, tales como sustituciones de deuterio. Como tal la invención incluye un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es: En otra modalidad, cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: o15 R D , R16 se sustituye en las siguientes posiciones: , , p En otra modalidad, cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: En otra modalidad, cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: , R17 se sustituye en la siguiente posición: En otra modalidad, cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: sustituye en la siguiente posición: En otra modalidad, R5 se selecciona a partir de: • H, • (?1-?4)alquilo-, dicho (Ci-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • (C1-C )alquilo-O-C(O)-(CH2)m-, y • ciano.
En otra modalidad R5 se selecciona a partir de: • H , • (C1-C4)alquilo-, dicho (Ci-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH y =0, y • (Ci-C4)alquilo-0-C(O)-(CH2)m-.
En una modalidad adicional R5 se selecciona a partir de H, metilo y(?1-?2)alquil0-O-C(O)-.
En una modalidad aún adicional R5 se selecciona a partir de H,-C(0)-0-etilo y metilo.
En una modalidad particular, R5 es H.
En otra modalidad R6 se selecciona a partir de: • H, • (Ci-C4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (C-i- C4)alcoxilo, (?1-?4)alcoxilo, opcionalmente sustituido por ( C ?” C4)alcoxilo, (C -C4)alcoxi(Ci-C4)alcoxi(C -C4)alquilo-, halo, R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, ciano, R9(R10)N-(CH2)m-, y (C1-C4)alquilo-C(O)-(R10)N-(CH2)m-.
En otra modalidad R6 se selecciona a partir de: H, metilo, metoxilo, halo, R9(R10)N-C(O)-y ciano.
En una modalidad adicional R6 se selecciona a partir de: H, metilo, metoxilo fluoro cloro ciano y -C(O)NH2.
En otra modalidad R7 se selecciona a partir de H y (Ci-C4)alquilo-, en particular H y metilo.
En otra modalidad cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo o etilo; En otra modalidad cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y (C^-C^ alquilo en donde dicho(?1-?4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo; En otra modalidad R1 1 es H.
En otra modalidad R12 is H o fluoro.
En otra modalidad R14 se selecciona a partir de-C(O)-NH(CH3) y-C(O)0CH3 En otra modalidad R16 se selecciona a partir de H,0(Ci-C4 ) a I q u i I o , halo, OCF3, CN,-C(0)N(CH3)2,-C(0)NH(CH3),- C(0)NH(CH2CH2OH),-C(0)NH[CH(CH3)2],-C(0)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo-,-CH2NH2,-CH2NH-C(0)CH3 CH2OH, CH2CN, metil-imidazolilo-,-CH2C(0)NH(CH3),-CH2C(0)N(CH3)2,- CH2C(0)0H,-C(0)0H,-CH2C(0)0CH3,-C(0)NH2 -CH2NH-C(0)C H2OH ,-C H (0 H)CH (C H3)2,-CH (0 H)C H3 -N(CH3)-C(0)CH3,-NH- C(0)CH3,-CH2N(CH3)-C(0)CH3 y NH2.
En otra modalidad R16 se selecciona a partir de H,OCH3, halo, OCF3, CN,-C(0)N(CH3)2 -C(0)NH(CH3),-C(0)NH(CH2CH20H),- C(0)NH[CH(CH3)2],-C(0)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo-,-CH2NH2,-CH2NH-C(0)CH3, CH2OH, CH2CN, metil- imidazolilo-,-CH2C(O)NH(CH3),-CH2C(O)N(CH3)2,CH2C(0)OH,-C(0)0H ,-CH2C(0)0CH3,-C(0)NH2,-CH2NH-C(0)CH2OH,-CH(OH)CH(CH3)2 y-CH(OH)CH3.
En otra modalidad R17 se selecciona a partir de H, 0(Ci-C4)alquilo, CH2CN,-CH2C(0)NH(CH3),-CH2C(0)0CH2CH3,- CH2C(0)0H, NH2 C(0)N H2,-C(0) N(C H3)2 C(0)NH(CH3), -C(0)0CH3 y -CH2CN.
En una modalidad adicional R17 se selecciona a partir de H, OCH3, CH2CN,-CH2C(0)NH(CH3)>-CH2C(0)0CH2CH3,-CH2C(0)0H, NH2 y -CH2CN.
En otra modalidad R18 se selecciona a partir deH, 0(Cr C4)alquilo,-CH2NH2 -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2 -NCH3(CH2CH20H),-NH(CH2CH2OH), azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo que es sustituido por OH o ambos CH3 y OH.
En una modalidad adicional R18 se selecciona a partir de H, OCH3,-CH2NH2,-NH(CH3), -N (CH3)2 N H2 -NCH3(CH2CH2OH),-NH(CH2CH2OH), azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH.
En otra modalidad R19 se selecciona a partir de H, OCH3 y-C(0)N(CH3)2.
En otra modalidad R21 se selecciona a partir de-NCH3(CH2CH20H), C(0)NH2, CN, N(CH3)2 y-C(0)N(CH3)2.
En otra modalidad, cada R23 es independientemente seleccionado a partir de H, fluoro, metilo y etilo.
En otra modalidad, cuando A es: ,12 R23 es en particular R23A y R23B como se muestra: en donde R23A se selecciona a partir de H, halo y (C-r C4)alquilo, y R23B se selecciona a partir de H y (C1-C4)alquilo; En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IA): En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IB): En otra modalidad heterocielilo1 es un grupo monocíclico completamente saturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 o 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionados a partir de N, O y S.
En particular heterociclilo1 es pirrolidinilo o morfolinilo.
En otra modalidad heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 o 4 N heteroátomos cíclicos. En particular, heteroarilo2 es tetrazol o imidazol.
A continuación se describe un número de modalidades (E) del primer aspecto de la invención, donde por conveniencia E1 es identico al mismo.
E1 Un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal del mismo.
E2 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según E1 , en donde A se selecciona a partir de B se selecciona a partir de cada R1 se selecciona independientemente a partir de halo y metilo; R2 se selecciona a partir de cloro, fluoro, trifluorometilo, metilo y ciano; R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, ciclobutilo y ciclopentilo, o R3 es: en donde R22 se selecciona a partir de OH, OCH3, NH2, NHMe NMe2, NHCOMe y NHCOH ; R4 se selecciona a partir de: — - · en donde R15 se selecciona independientemente a partir de OCH3 CH2CH3, OH , OCF3 y H; R16 se selecciona a partir de H,-O-(C1-C4)alquilo, halo, OCF3 CN,-C(O)NR9R10,-C(O)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il carbonilo,-CH2NR9R10,-CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-, CH2C(O)NR9R10,-CH2C(O)OH,-C(O)OH, -CH2C(O)0-(C1-C4)alquilo, N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquilo,-NR9R10 y (?1-?4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH; R17 se selecciona a partir de H, 0(Ci-C4)alquilo,-CH2C(O)NR9R10,-CH2C(O)O-(Ci-C4)alqu¡lo,-CH2C(O)OH ,-NR9R10,-C(O)NR9R10,-CH2NR9R10,-C(O)OCH3 y -CH2CN; R18 se selecciona a partir NR9R10 y azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH ; R19 se selecciona a partir de H, 0(C1-C4)alquilo, (C1-C4)alquilo, -NR9R10,-N(R9)-C(O)-(C -C4)alquilo y-C(O)NR9R1°; R20 se selecciona a partir de H, CH3 y-CH2CH3; R21 se selecciona a partir de-NR9R10,-CH2NR9R10, C(0)NR9R1° y CN; R5 se selecciona a partir de: • H, • heterocielilo1-C(0)-(CH2)n-, • (C1-C4)alquilo-, dicho (Ci-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • heterociclilo1-(Ci-C4)alquilo-, en donde dicho alquilo de heterociclilo1-(C -C4)alquilo-es opcionalmente sustituido por 1 o 2 OH, y dicho heterociclilo1 puede ser opcionalmente sustituido por metilo o etilo, • (C!-C^alquil-O-CiOMCHz -, y ciano; R6 se selecciona a partir de: • H, • (C1-C4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (Cr C4)alcoxilo, • (?1-?4)alcoxilo, opcionalmente sustituido por (C - C4)alcoxilo, • (C1-C4)alcoxi(Ci-C4)alcoxi(C1-C4)alquilo-, • halo, . R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, • R9(R10)N-(CH2)m-, • R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-, • (C1-C4)alquilo-C(O)-(R10)N-(CH2)m-, • -O-(CH2)p-heteroarilo2; R7 se selecciona a partir de: • H, • halo, y • (Ci-C4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (C!- C4)alcoxilo; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, h id roxieti I o y metoxietilo-; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo o etilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y {C1-C4) alquilo en donde dicho (C1-C4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo; o R9 y R10, junto con el átomo N al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende además átomos de carbono cíclicos y opcionalmente un heteroátomo cíclico independientemente seleccionado a partir de N, O y S; R1 1 es H, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo o halo; R12 is H o halo; R13 se selecciona a partir de NH2 -C(O)0H,-NH(C(O)-CH3) y-C(0)-NH(CH3); R14 se selecciona a partir de-C(0)-NR9(R1°), (?1-?4)alquilo,-C(0)(C1-C4)alquilo.-C(0)0(C1-C )alquilo; cada R23 se selecciona independientemente a partir de H, halo y (Ci-C )alquilo; n es 1 , 2 o 3; p es 0, 1 , 2, 6 3; heterocielilo1 es a grupo monocíclico completamente saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclico y 1 o 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionado a partir de N, O y S; heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionado a partir de N, O y S, en donde el número total de átomos S cíclicos no excede 1 , y el número total de átomos O cíclicos no excede 1 ; m representa 0, 1 ó 2; * indica el punto de fijación al resto de la molécula.
E3 Un compuesto o sal del mismo según E1 o E2 en donde A se selecciona a partir de: E4 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera E1 a E3, en donde A se selecciona a partir de: E5 Un compuesto o sal del mismo según cualqiera de E1 a E3, en donde A se selecciona a partir de: Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E3, en donde cuando estereoquímica es: %11 R131H * > E7 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E6, en donde B se selecciona a partir de E8 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E7, en donde B se selecciona a partir de: E9 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E8, en donde B se selecciona a partir de: E10 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2 y E7 a E9, en donde cada R1 se selecciona independientemente a partir de cloro, fluoro y metilo.
E1 1 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E6 y E10, en donde R2 se selecciona a partir de cloro y ciano.
E 12 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 a E 1 1 , en donde R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 2-metoxi-1 -metil-etilo y 2-hidroxi-1-metil-etilo.
E13 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E12, en donde R3 se selecciona a partir de isopropilo E14 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E13, en donde R3es isopropilo o 1 -metoxipropan-2-ilo, en particular isopropilo.
E15 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a , E14, en donde cuando R3 es la estereoquímica es E16 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E14, en donde cuando R3 es , la estereoquímica es E17 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E14, en donde R3 es isopropilo.
E18 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E 17 , en donde R4 se selecciona a partir de E19 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18, en donde R4 se selecciona a partir de E20 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E19, en donde R4 se selecciona a partir de: E21 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E20, en donde R4 se selecciona a partir de en particular E22 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E19, en donde cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: R16 se sustituye en las siguientes posiciones: , p E23 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18, en donde cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: R17 se sustituye en las siguientes posiciones: E24 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18, en donde cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: E25 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E19, en donde cuando R4 se selecciona a partir de un grupo que es o incluye: R18 se sustituye en la siguiente posición E26 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 a E25, en donde R5 se selecciona a partir de: • H, • (C1-C4)alquilo-, dicho (C1-C4)alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • (C1-C4)alquilo-O-C(O)-(CH2)m-, y • ciano.
E27 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E26, en donde R5 se selecciona a partir de: • H, • (C1-C4)alquilo-, dicho (?1-?4)alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH y =0, y • (Ci-C )alquilo-0-C(O)-(CH2)m-.
E28 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E27, en donde R5 se selecciona a partir de H, metilo y (C-r C2)alquilo-0-C(0)-.
E29 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E28, en donde R5 se selecciona a partir de H,-C(0)-0-etilo y metilo.
E30 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E29, en donde R5 es H.
E31 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 , E2 y E7 a E30, en donde Re se selecciona a partir de: • H, • (?1-?4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (Ci- C4)alcoxilo, • (Ci-C4)alcoxilo, opcionalmente sustituido por (Ci- C )alcoxilo, • (Ci-C4)alcoxi(Ci-C )alcoxi(Ci-C4)alquilo-, • halo, • R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, . R9(R10)N-(CH2)m-, y . (Ci-C4)alquilo-C(O)-(R10)N-(CH2)m- E32: Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2,y E7 a E31 , en donde R6 se selecciona a partir de: • H, • metilo, • metoxilo, • halo, . R9(R10)N-C(O)-y • ciano.
E33 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2, y E7 a E32, en donde R6 se selecciona a partir de: • H, metilo, metoxilo • -C(O)NH2.
E34 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E6 y E10 a E33 en donde R7 se selecciona a partir de H y (Ci-C4)alqu¡lo-,en particular H y metilo.
E35 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E34, en donde cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo y etilo; E36 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E34, en donde cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y (CrC4) alquilo, en donde dicho(C1-C4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo.
E37 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2, y E6 a E36, en donde R1 1 es H.
E38 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 , E2,y E6 a E36, en donde R12 es H o fluoro.
E39 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2, E7 a E9, E1 1 a E30 y E34 a 37, en donde R14 se selecciona a partir de-C(O)-NH(CH3) y-C(0)OCH3 E40 Un com puesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 a E20, E22 y E26 a E39, en donde R16 se selecciona a partir deH,0(?1-?4) alquilo, halo, OCF3, CN,-C(O)N(CH3)2,-C(O)NH(CH3),-C(0)NH(CH2CH20H),-C(0)NH[CH(CH3)2],-C(0)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo-,-CH2NH2,-CH2NH-C(0)CH3 CH2OH, CH2CN, met¡l-imidazolilo-,-CH2C(0)NH(CH3),-CH2C(0)N(CH3)2,- CH2C(0)0H,-C(0)0H,-CH2C(0)0CH3,-C(0)NH2,-CH2NH-C(0)CH20H,-CH(0H)CH(CH3)2,-CH(0H)CH3, -N (CH3)-C(0)CH3 -N H- C(0)CH3,-CH2N(CH3)-C(0)CH3 y NH2.
E41 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E20, E22 y E26 a E40, en donde R16 se selecciona a partir de H,OCH3, halo, OCF3, CN,-C(0)N(CH3)2 -C(0)N H(CH3) ,- C(0)NH(CH2CH2OH),-C(0)NH[CH(CH3)2],-C(0)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo-,-CH2NH2,-CH2NH-C(0)CH3, CH2OH, CH2CN, metil-imidazolilo-,-CH2C(0)NH(CH3),- CH2C(0)N(CH3)2,CH2C(0)0H,-C(0)0H,-CH2C(0)0CH3,-C(0)NH2,-CH2NH-C(0)CH20H,-CH(0H)CH(CH3)2 y-CH(OH)CH3.
E42 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18, E23, E24 y E26 a E39, en donde R17 se selecciona a partir de H, 0(C1-C4)alquilo, CH2CN,-CH2C(0)NH(CH3),-CH2C(0)0CH2CH3,-CH2C(0)0H, NH2, C(0)NH2,-C(0)N(CH3)2, C(0)NH(CH3), -C(0)0CH3, y -CH2CN.
E43 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18, E23, E24, E26 a E39 y E42, en donde R17 se selecciona a partir de H, OCH3, CH2CN,-CH2C(0)NH(CH3),-CH2C(0)0CH2CH3,- CH2C(O)0H, NH2 y -CH2CN.
E44 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E20, y E25 a E39, en donde R18 se selecciona a partir de H, 0(0 -C4)alquilo,-CH2NH2 -NH(CH3), -N(CH3)2, NH2, -NCH3(CH2CH2OH),-NH(CH2CH2OH), azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1-ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH.
E45 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E20, E25 a E39 y E44, en donde R18 se selecciona a partir de H, OCH3,-CH2NH2,-NH(CH3), -N(C H3)2 N H2 -NCH3(CH2CH2OH),-NH(CH2CH2OH), azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1-ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH.
E46 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E17 y E26 a E39, en donde R19 se selecciona a partir de H, OCH3 y-C(O)N(CH3)2.
E47 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E18 y E26 a E39, en donde R21 se selecciona a partir de-NCH3(CH2CH2OH), C(0)NH2, CN, N(CH3)2 y-C(0)N(CH3)2.
E48 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E 1 , E2, E7 a E9, E1 1 a E30, E34 a E36, E38 y E40 a E47 en donde cada R23 es independientemente seleccionado a partir de H , fluoro, metilo y etilo.
E49 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 , E2, E7 a E9, E 1 1 a E30, E34 a E36, E38 y E40 a E48, en donde cuando A es: cular R23A y R23B como se muestra — en donde R23A se selecciona a partir de H , halo y (O? -C4)alquilo, y R23B se selecciona a partir de H y (C1-C4)alquilo.
E50 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E49, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IA): E51 Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de E1 a E49, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IB): en donde A se selecciona a partir de: B se selecciona a partir de R3 es isopropilo; R4 se selecciona a partir de , R5 es H; y R15, R16, R17, R18, R20 y R21 son como se describen en cualquiera de E1 , E2, E40 a E45 y E47.
E53 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según E52, en donde R4 se selecciona a partir de E54 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según E52 o E53, en donde R4 se selecciona a partir de E55 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de E52 a E54, en donde R4 se selecciona a partir de E56 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de E1 a E25 y E31 a E51 , en donde heterocielilo1 es un grupo monocíclico completamente saturado de 5 o 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 o 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionado a partir de N, O y S.
E57 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de E1 a E25 y E31 a E51 , E56, en donde heterociclilo1 es pirrolidinilo o morfolinilo.
E58 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de E1 , E2, E7 a E30, E34 a E37, E40 a E47, E50 y E51 , en donde heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 o 6 miem bros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 o 4 N heteroátomos cíclicos.
E59 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo según cualquiera de E 1 , E2, E7 a E30, E34 a E37, E40 a E47, E50, E51 y E58, en donde heteroarilo2 es tetrazol o imidazol.
E60 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, en donde A se selecciona a partir de: B se selecciona a partir de R se selecciona a partir de isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo 2-metoxi-1 -metil-etilo, 2-hidroxi-1 -metil-etilo, R4 se selecciona a partir de: a.
R 1 6 es fluoro H, CN, dimetilaminocarbonilo, metí lamí noca rbonilo aminocarbonilo, hidroxietilami noca rbonilo isoprop i lamín oca rbonilo, morfolin-4-ilcarbomlo, 3-hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo, aminometilo, metilcarbonilaminometilo, hidroximetilo, cianometilo, 2-metilimidazol-4-ilo, metilaminocarbonilmetilo-, dimetilaminocarbonilmetilo-, metoxicarbonil metilo-, hidroxicarbonil-metilo-, hidroxicarbonilo-, hidroximetilcarbonilaminometilo-, 1 -hidroxi-2-metil-propilo-o 1 -hidroxietilo-; en donde R es metoxilo 1 7 y R es H; 17 en donde R15 es metoxilo, y R17 es H, cianometilo o metilaminocarbonilmetilo-; ,15 V \ en donde R15 es metoxilo o etilo, R17 es H, metoxilo, cianometilo o etoxicarbonilmetilo-, hidroxicarbonilmetilo-o metilaminocarbonilmetilo-; ,15 en donde R15 es metoxilo, H o OH, y R18 es metoxilo, H, metilamino-, dimetilamino-, amino; hidroxietil(metil)amino-, h id roxieti lamino-, 3-hidroxi-3-metil-azetidin-1 -i lo-, 3-hidroxi-azetidin-1 -ilo-, OH, 1 , 1 -dioxo-1 -tiomorfolin-4-ilo ó 3-hidroxi-piperidin-1 -ilo; ,15 en donde R15 es metoxilo, y R19 es metoxilo o dimetilaminocarbonilo; b. en donde R15 es metoxilo y R20 es H; c. en donde R15 es metoxilo, y R 2ü0 es metilo o etilo; ,15 ,21 en donde R15 es metoxilo, y R 21 es metoxilo hidroxietil(metil)amino, aminocarbonilo o ciano; dimetilamino dimetilaminocarbonilo, k. ,15 en donde R15 es metoxilo; y en donde R15 es metoxilo, y R20 es metilo; y en donde R5 se selecciona a partir de H, etoxicarbonilo y metilo.
E61 Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, seleccionado a partir de: 1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(6-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 4: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6,-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4- ona 6: 5-(5-Cloro-2-metil-feml)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-metoxi-pyridin-3-M)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H -pirro I o [3 , 4-d ] i m i d azol-4-ona 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 8: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 9: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-feml)-6-(4-cloro-2-metil-feml)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil benzamida 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N-metil-benzamida 1 1 : 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenM)-1 - ¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-benzamida 12: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡sopropíl-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4-metoxi-benz amida 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 14: 5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[5-(3-hidroxi-azetidina-1 -carbón i l)-2-m etoxi-fe nil]1 -isopropil-5,6-dihiclro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(3-metoxi-piridin-4-il)-5,6,-dihidro-1 H-p irrolo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 16: 2-(5-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -iso pro p i I - 5 , 6 - d i h idro-1 H -pirro lo [3,4-d]¡m¡dazol-4-ona 17: N-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isoprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-a ceta mida 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-h id rox im etil-2-m etoxi-fe n il)- 1 -iso pro pil-5,6-dih idro-1 H -pirro lo[3, 4-d]imidazol-4-ona 19: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil- 2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 21 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil- 2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 22: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 23: 3-[5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N, N-dimetil-benzamida 24: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenií)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 26: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzonitrilo 27 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirim idin-5-M)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(3,6-piridazin- 4-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 31 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 32: 5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,6-dimetox¡-pirid¡n-3-il)-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 33: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-pirid¡n-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 34: 3-[5-(5-Cloro-2-met¡l-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-2-il]-4-etil-benzonitr¡lo 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-dimetilam¡no-4-metoxi-pir¡mid¡n-5-¡l)-1 -isopropil-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 36: 5-(5-Cloro-2-met¡l-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimet¡lam¡no-4-metoxi-pirim¡din-5-il)-1 -¡sopropil-5,6-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 37: 2-(2-Amino-4-metox¡-p¡rim¡dm-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-d¡hidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metoxi-pirimidin-5-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 39: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-h¡droxi-etil amino)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 40: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 41 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2- metilamino-pirim id¡n-5-¡l)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzonitrilo 42: 4-[5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-p¡rimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzonitr¡lo 43: 4-[5-(5-Cloro-1 -met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirirmdin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 44: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-¡l)-3- ¡sopropM-2-(4-metoxi-2-metilamino-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzon¡trilo 45: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimid¡n-5-¡l)-5-(5-cloro-1 - metil- 6-oxo- 1 ,6-dih¡dro-p¡rid¡n-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzon¡trilo 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fen¡l)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-met¡lam¡no-pirimid¡n-5-¡l)-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil- 6-metoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]im id azol-4-ona 48: 2-(2-Am¡no-4-metoxi-pirim¡d¡n-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 49: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fen¡l)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-il]-4-et¡l- benzo n itrilo 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenM)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 51 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-{2-[(2-h¡droxi-etil)-met¡l-amino]-4-metoxi-p¡rimidin-5-¡l}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 52: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(2-hidroxi-etil amino)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 53: 4-[2-(2-Ammo-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 54: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 55: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 56: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 57: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 58: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi- pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzonitrilo 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-3 metil-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 60: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1 - ¡l)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 61 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metM-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 63: 2-(4-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-feml)-6 (4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 64: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 65: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 66: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-pindm-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-d¡hidro-1 H-p irrolo [3 ,4-d]imidazol-4-ona 67: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidm-5-il)-5-(5-cloro-1 -metM-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 68: 3-[5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-M)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-2-[2 metoxi-5-(morfolma-4-carbonil)fenil]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 70: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4 oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 71 : 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1 -isopropil-2-(2-metox¡-fen¡l)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-M)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 73: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N , N-dimetil-benzamida 74: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 76: (ft)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 77: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)- 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-hidroxi-fenil)-3-isopropil- 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 80: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)- 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 81 : 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3 4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 82: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 83: 6-(4-Cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5-(1 -metM- 6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isoprop¡l-5-(1 -metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 85: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -ciclo butil-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclobutil-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 87 : 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 88: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclopropil-2- (2,4-dimetoxi pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 89: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 90: (R)-5-(5-Cloro-2-met¡l-fen¡l)-6-(4-cloro-2-met¡l-fen¡l)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 91 : 6-(4-Cloro-fenM)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5- ¡l)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropM-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 93: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5- metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 94: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin- 5-¡l)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dih¡dro-1 H -pirrólo [3,4 -d Jim id azol-5 -i l]-3-metil-benzamida 95: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzamida 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2- (5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 97: 5-(4-Amino-ciclohexyl)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirim id in-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 98: Ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexanocarboxílico 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexil}-acetamida 100: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]i idazol-4-il]-benzonitrilo 101 : 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im ¡dazol-4-ona 103: (R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -¡soprop¡l-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im idazol-4-ona 104: etilamida del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexanocarboxilico 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2- (5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im idazol-4-ona 106: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 107: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2 il}-acetonitrilo 108: {4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-c I o ro -f e n i I ) - 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-2-(5 metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-di idro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 1 1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-il)-1 - ((R)-2-metoxi-1 - metil-etil)-5,6-dih¡dro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 1 12: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenll)-2-{2-[(2-hidroxi-etM)-metll-ammo]-5-metoxl-pmmidin-4-M}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenll)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 14: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenll)-2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenll)-2-(2,4-dimetoxl-pirlmidln-5-ll)-1 -isopropil-6-(4-metil-ciclohexil)-5,6-dlhldro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 116: Ester etílico del ácido 4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dlmetoxi-pirlmldin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]lmidazol-4-carboxílico 1 17: 5-(5-Cloro-2-metil-fenll)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-plrimldin-5-il)-1 -((R)-2-hidroxi-1 -metll-etil)-5,6-dihidro-1 H-plrrolo[3,4-d]lmidazol-4-ona 118: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-plrimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-4,6-dihldro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-ll]-3-metil-benzonitrllo 1 19: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imida2ol-5-il]-3-metil-benzonitrilo 120: 4-Cloro-2-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-benzonitrilo 121 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenM)-2-{2-[(2-hidroxi-et¡l)-metil-amino]-5-metox¡-pirimidin-4-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 123: Metilamida del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-piperidina-1 -carboxilico 124: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 125: Ester metílico del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico 126: 2-{4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-N -metí l-aceta mida 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2-d¡met¡lamino-4-metoxi-pirimid¡n-5-¡l)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 128: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-5- (1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 129: 6-(4-Cloro-fenM)-2-(2-dimetilammo-4-metoxi-pinmidin-5-il)-5-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 130: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-c¡anometil-2-metox¡-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 131 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-cianometil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 132: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrilo 133: {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acetonitrilo 134: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 135: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-¡l]-benzon¡trilo 136: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahldro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 137: Ester etílico del ácido {5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 138: Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 139. Amida del ácido 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fe n i I )- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]- 5-metoxi-pirimldina-2-carboxílico 140: Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-pir¡din-3-il}-acético 141 : Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6- etoxi-piridin-3-il}-acético 142: 4-[(S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzon¡trilo 143: 4-[(R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro -fe nil)-1 -isopropil-2-[3- (2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-5,6-dihidro-1 H -pirrólo [3 , 4 -d ] ¡ m id azol-4-ona 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pir¡midin-5-¡l)-5-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 146: Ácido {5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-c¡ano-feníl)-1 -isopropil-4 -oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-¡l]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 147: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-flu oro-fe n i l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-íl]-6-m etoxi-p i rid i n-3-il}-N -metí l-aceta mida 148: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahi ro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-m etoxi-pi rid in-3-i l}-N-meti l-aceta mida 149: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((S)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 150: Ester etílico del ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 151 : 2-{5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-m etoxi -pi rid in-3-il}-N -metí l-aceta mida 152: Ester etílico del ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4- cloro-fen¡l)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-6-metoxi-piridin-3-il}-acét¡co 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-p¡r¡m¡din-5-M)-1 -isopropil-6-metil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]¡midazol-4-ona 154: 2-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fenil}-N-metil-acetamida 155: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fen¡l}-N ,N-dimetil-acetamida 156: 5-(5-Cloro-2-met¡l-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pirim idin-5-il)-1 -((S)-2-metox¡-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]¡midazol-4-ona 157: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-4-m etoxi-fe n i l}-N -metí l-aceta mida 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]i ¡dazol-4-ona 159: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihi ro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 - metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2- (2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6- tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]~benzonitrilo 161 : 4-[(R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 162: Ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fenil}-acético 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 , 2-dihid ro-piridi h-3-il )-6-(4-clo roten il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 165: Ester metílico del ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4 cloro-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]i idazol 2-¡l]-4-metoxi-fenil}-acético 166: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 167: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 169: (S)-5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-¡l)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 170: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopro pil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-2-¡l]-5-metoxi-p¡r¡m¡dina-2-carbonitrilo 171 : 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimet¡lamino-5-metoxi-pir¡mid¡n-4-¡l)-1 - isoprop¡l-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2-dimet¡lam¡no-5-metox¡-pirim¡dm-4-il)-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 173: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil- 4 -oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 174: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-4-metoxi-benzamida 175: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-il]-4-metox¡-benzam¡da 176: 3-[5-(5-Cloro-1 -met¡l-6-oxo-1 ,6-d¡hidro-p¡ridin-3-¡l)-6-(4-clo ro -fe n i I ) - -isopro p¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-pir¡din-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2 metilam¡no-pirimidin-5-¡l)-5,6-d¡hidro-1 H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 178: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pinmidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1 ,3-dimetil-1 H-pirimidina-2,4-diona 179: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin- 5-i I )- 1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1 ,3-dimetil-1 H-pirimidina-2,4-diona 180: 5-[2-(2-Ammo-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]im idazol-5-il]-1 , 3-d ¡metil-1 H-pirimidina-2,4-diona 181 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclopropil-2- (2,4-dimetoxi-pirim¡din-5-il)-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 182: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-i sopropi I-6-OXO-3, 4,5, 6-tetrahidro-p irrolo [3 ,4-d] i m i d azol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 183: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 184: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 186: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fen i l)-6-(4-ci an o -2 -m eti l-fe n ¡ I )- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 187: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(1 -etil-5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 188: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3 4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 189: 3-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N , N-dimetil-benzamida 190: 3-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N , N-dimetil-benzamida 191 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 192: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 193: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isopropil-5,6-dih¡dro-1 H-p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 194: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4- oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2- [2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 196: 5-(5-Cloro-1 -metM-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 197: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4 oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetox¡ pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p i r rol o [3,4-d]imidazol-4-ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-feml)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-i l)-3-isopropi I-6 -oxo-3, 4,5, 6-tetrahidro-p irrolo [3, 4-d]imidazo l-4-il]-benzonitrilo 200: 3-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pindin-3-il)-6-(4-cl o ro-fe n i I)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 201 : 5-(5-Cloro-1 -metí I -2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-M]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]imid azol -4-o na 202: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 203: (S)-2-(2-Ammo-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo- 1 ,2-dih¡dro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡ so prop¡l-5,6-d¡h id ro-I H-pirro lo[3,4-d]im ¡d azol-4-o na 204: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil- 2-oxo- 1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 205: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 206: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 207: 3-[6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-2-M]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 209: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 , 4,5, 6-tetrah id ro-p irrolo [3,4-d]imidazol-2-il]-N-iso pro pil-4-metoxi-benzamida 210: 5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 21 1 : 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 212: Ácido 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzoico 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-[2-m etoxi-5-(m oriol i na-4-carbonil)-fen¡l]-5,6-dih id ro- 1 H -pirrólo [3,4-d]imidazol-4-ona 214: 6-(4-Cloro-2-metil-fen¡l)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,4-d¡metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 215: 3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 - isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 216: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzonitrilo 217: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida 218: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-benzamida 220: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-3-metoxi-benzamida 221 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil ) -6-(4 -c lo ro-2 -m et¡ l-f en il)-2-(2-etil-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 222: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetM-benzamida 223: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N .N-dimetil-benzamida 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 225: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4-metox¡-benz amida 226: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4-metoxi-benzamida 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin-3-il)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 228: N-{3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-2-hidroxi-a ceta mida 229: 5-[5-Cloro-1 -(2-hidroxi-etil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 230: 5-[5-Cloro-1 - (2-metoxi-etil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metox¡-fenil)-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 231 : 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 232: 5-(5-Cloro-1 -etil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-m eti l-fe n i I )- 1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 233: 2-(2-Amino-piridin-4-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 -hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-fenil]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 - hidroxi-etil)-2-metoxi-fenil]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-piridin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 237: 5-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-metoxi-N, N-dimetilpiridazina-3-carboxamida 238: 2-(4-(5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metilfenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]¡midazol-2-¡l)-5-metoxipiridin-2-il)acetonitr¡lo 239: 4-(5-(3-cloro-2-fluorofenM)-2-(2-(cianometil)-5-metoxipiridm-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-4-il)-3-metilbenzonitrilo 240: 4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(cianometM)-5-metoxipindin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-4-il)benzonitrilo 241 : {4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2 il}-acetonitrilo 242: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 4-il]-3-metil-benzonitrilo 243: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 -isopropil- 2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(3 metoxi-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridazin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 245: 5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 246: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilammo-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 247 : 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-d¡metilammo-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzon¡trilo 248: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-feml)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-¡sopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 249: Dimetilamida del ácido 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-5-metox¡-pirimidina-2-carboxílico 250: {4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-5-metoxi-pir¡din-2-il}-aceton¡tr¡lo 251 : {4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-p¡ridin-2-il}-acetonitrilo 252: 4-[(S)-5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-2-(2-c¡anometil-5-metox¡-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3-¡soprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol- 4-il]-benzonitrilo 253: 4-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-c¡anometil-5-metox¡-p¡ridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 254: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-pir¡din-4-il)-3-isoprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzon¡trilo 255: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianomet¡l-5-metoxi- piridm-4-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahiclro-pirrolo[3,4-d]imidazol- 4-¡l]-benzonitrilo 256: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-benzonitrilo 257: 4-[5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-((R)-2-metoxi-1 - metil-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-il]-benzonitr¡lo 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pir¡midin-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 - met¡l-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 260: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -isopropil-5,6-d¡h¡dro-1 H -pirro lo[3,4-d]im id azol- 4-ona 261 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 262: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(2,6-dimetil-pirimidin -4-il )- 1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 263: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 264: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirrólo [3,4-d]imidazol-4-ona 265: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pinmidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isoprop¡l-5,6-dih¡dro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 266: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pi rrol o [3 , 4-d]imidazol-4-ona 267: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -isopropil-2 (5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, y 268: 6-(4-Cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oco- 1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona. 269: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3 ,4-d]imidazol-4-ona 270: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-piridina-3-il)-5,6-dihidro 1 H -pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 271 : 6-(4-Cloro-2-fenil)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 272: 6-(4-Cloro-fen¡l)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin- 3- i I )- 1 -isopropil-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-5,6-dihid ro-1 H -pirro lo [3, 4-d]imidazol-4-ona 273: 6-(4-Cloro-2-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 274: 6-(4-Cloro-2-fenil)-1 -ciclobutil-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin- 5-il)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 275: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im idazol-4-ona 276: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 277: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil·6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluorobenzonitrilo 278: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 279: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dihidroxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 280: (R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6 dihidro-1 H -pirrólo [3, 4-d]im ¡d azol-4-ona 281 : (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4 cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 283: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 284: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 285: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 286: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-6-metil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 287: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazo l-4-ona 288: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2 (2-dimetMamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-M]-2-fluoro-benzonitrilo 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pindin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 290: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5 ,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 291 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,4-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2-il)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 292: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,5-dimetM-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-M)-1 -isopropil-5 6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 293: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilammo-4-metoxi-pirimidin-5-¡l)-5-(1 ,5-d¡metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirid¡n-3-il)-1 -¡soprop¡l-5,6-dihidro 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 294: 5-(5-Cloro-1 -difluorometil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6 (4 -cloro -fe n i I) -2 - (2 , 4-dimetoxi-piri m ¡din -5 -i I )- 1 -iso pro pil-5, 6 -dihid ro-1 H -pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 295: 5-(5-Cloro-1 -metil -d 3-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 296: 5-(5-Cioro-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 297: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pmdin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pirim¡d¡n-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 298: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 299: 6-(4-Cloro-fenM)-5-(2,6-dimetil-pmmidm-4-il)-1 -isopropM-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 300: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5-(3-metoxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 301 : 5-(5-Cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 302: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pinmidin-5-il)-1 -isopropil-5-(3-metoxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 303: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenM)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 305: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 - metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pir¡din-3-¡l)-2-(2-dimet¡lamino-4-metoxi-pirimidin-5-¡l)-1 -isopropil-5 6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 306: 6-(4-Cloro-fen¡l)-2-(2-dimetilam¡no-4-metox¡-pir¡mid¡n-5-il)-5-(4-fluoro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 307: (S)-5-(5-Cloro-1 - metil-6-oxo-1 ,6-d¡hidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]¡m¡dazol-4-ona 308: (R)-5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dih¡dro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 309: 6-(4-Cloro-fen¡l)-5-(5-c¡clopropil-4-fluoro-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-p¡rimidin-5-¡l)-1 -isoprop¡l-5,6-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 310: 6-(4-Cloro-fen¡l)-5-(5-cicloprop¡l-4-fluoro-2-metil-2H-p¡razol-3-il)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-piridin-4-il)-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 31 1 : 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(1 , 1 -d¡oxo-1 -tiomorfolin-4-¡l)-4-metox¡-p¡r¡mid¡n-5-il]-3-¡soprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il}-benzonitr¡lo 312: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-((S)-3-hidroxi-p¡perid¡n-1 -¡l)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-3-¡soprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-il}-benzon¡tr¡lo 313: 2-(2-am¡no-4-metox¡pir¡m¡d¡n-5-¡l)-5-(3-cloro-4- fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 314: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-6-(4-clorofenil)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il) 5,6-dihidropirrolo[3,4-d] imidazo 1-4(1 H)-ona 315: (R)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazo 1-4(1 H)-ona 316: (S)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 318: (R)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 319: 5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenM)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 320: 5-(5-cloro-1 -metM-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 321 : 5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 - m etoxi p ropa n -2-¡ l)-5,6-dihidro pirrólo [3, 4-d]im id azo 1-4(1 H)-ona 322: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2 4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1 - ((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 323: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 324: (R)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 325: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona y 326: (R)-5-(5-cloro-1 -metil-6 -oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona.
E62: Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, seleccionado a partir de: 66: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 101 : 5-(5-Cloro-1 -metM-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pmmidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridm-3-M)-6-(4-cloro-fenil)- 2-(2 4-dimetoxi-pinmidin-5-il)-1 -isopropM-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 160: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pindin-3-il)-2- (2-dimetilammo-4-metoxi-pinmidm-5-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-d¡ hidro-piridi n-3-¡l)-6-(4-clo roten il)-2-(2-dim etilami no-4-metoxi-pirim idin-5-il)-1 -isopropil-5, 6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 205: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-M)-5-(5-cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 281 : (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4- cloro-fenil)-2-(2-d¡metilamino-4-metoxi-pir¡mid¡n-5-il)-1 -¡sopropil-5,6-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-pirid¡n-3-¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 286: 5-(5-Cloro-1 -metí I -2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-p¡rim¡d¡n-5-il)-1 -¡soprop¡l-6-metil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirim¡d¡n-5-¡l)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo 295: 5-(5-Cloro-1 -met¡l-d3-2-oxo-1 ,2-dihidro-p¡ridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 296: 5-(5-Cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-d¡metox¡-pirimidin-5-il)-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 297: 5-(5-Cloro-1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-met¡l-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-p¡r¡m¡din-5-¡l)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirid¡n-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirinnidin-5-il)-1 -isoprop¡l-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-2-(2 4-dimetox¡pirim¡d¡n-5-¡l)-1 - ((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona y 322: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona.
E63: Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, seleccionado a partir de: 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirid¡n-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2 ,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-di etoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona y 322: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona.
En las anteriores definiciones, halo significa fluoro, cloro o bromo, particularmente fluoro o cloro.
Grupos alquilo, y alcoxilo, que contienen el número necesario de átomos de carbono, pueden ser ramificados o no ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, i-butoxilo, sec-butoxilo y t-butoxilo. ‘ = 0’ significa un sustituyente oxo.
Compuestos preferidos específicos según la invención son aquellos listados en la sección de Ejemplos a continuación .
Donde hay más de un grupo R del mismo tipo en el compuesto de la fórmula (I), cada uno puede ser independientemente seleccionado independientemente del otro; necesitan ser el mismo grupo o átomo.
Como se utiliza en la presente, el termino “isómeros” se refiere a diferentes com puestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término “un isómero óptico" o “un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado del presente invento e incluyen isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente será fijado a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder ser superpuestas sobre su imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a las moléculas que son superpuestas sobre su imagen especular. Por lo tanto, el invento Incluye enantiómeros, diastereoisómeros o racematos del compuesto. Los “enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas entre sí. Una mezcla 1 : 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica”. El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los "diaestereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o S. Compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse ( + ) o () dependiendo de la dirección (dextro-o levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos la presente contienen uno o más centros asimétricos o ejes y pueden así dar origen a enantiómeros, diastereoisómeros, y otras formas estereoisoméricas que serán definidas, en términos de la estereoquímica absoluta, como ( R)-o (S)-.
Dependiendo de la elección de los materiales de inicio y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros ópticos puros, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, en función del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos los isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Isómeros ópticamente activos (R)-y (S)-pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando téenicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis-o-trans. Todas las formas tautoméricas también son incluidas.
Como se utiliza en la presente, los términos “sal” o “sales’ se refieren a una sal de adición ácida o adición alcalina de un compuesto del invento. "Sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de este invento y, que típicamente son biológicamente o de otra manera deseables. En muchos casos, los compuestos del presente invento son capaces de formar sales ácidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos.
Sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, e j . , acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfornato, cloruro/hidrocloruro, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mielato, misilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato. Ácidos inorgánicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos de tales sales pueden derivarse incluyendo, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido manólico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las Sales de adición alcalina farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas.
Bases inorgánicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonio de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales particularmente apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones alcalinos, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen esopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden sintetizarse a partir de una fracción alcalina o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al reaccionar formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K o similares), o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Típicamente, tales reacciones se realizan en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, el uso de medios no acuosos tipo éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo es deseable, donde pueda realizarse. Listas de sales apropiadas adicionales pueden encontrarse, ej., en "Remington's Farmacéutica! Sciences" , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. , (1985); y en “Handbook of Farmacéutica! Salts: Properties, Selection, y Use" de Stahl y Wermuth (Wilcy-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cualquiera fórmula dada en la presente también tiene el propósito de representar formas no rotuladas así como también formas isotópicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente rotulados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica seleccionados. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3IH, 1 1C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente rotulados como se definen en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales isótopos radioactivos, tales como 3H, y 14C, o aquellos en los cuales isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C están presentes. Tales compuestos rotulados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo ZH o 3H), téenicas de detección o visualización, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribución tisular de sustratos o fármacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un 18F o un compuesto rotulado pueden ser particularmente deseados para estudios PET o SPECT. Compuestos isotópicamente rotulados de la fórmula (I) pueden generalmente prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones anexos utilizando un reactivo isotópicamente rotulado apropiado en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir,., 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, será definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de este invento se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde la cristalización del solvente puede sustituirse isotópicamente, ej. D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse de compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co-sublimación, co-fundición, o poner en contacto en solución compuestos de la fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co-cristales así formados. Formadores de co-cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto la invención además proporciona co-cristales que comprenden un compuesto de la fórmula (I). p53 se refiere a la proteína humana misma como se describe por Matlashewski en EMBO J. 3, 3257-62 (1984) o miembros de la familia relacionada (por ejemplo P73 como se describe en Kaghad et al. en Cell 90, 809-19 (1997) y p63, como se describe en Yang et al en Mol Cell 2, 305-16 (1998)) (también denominado en la presente p53 de tipo silvestre) o a cualquier variante de la misma (por ejemplo, una variante de empalme, muíante, fragmento o isoforma debido a la deleción, inserción y/o intercambio de uno o más, por ejemplo uno a 200, de los aminoácidos) que es todavía capaz de retener preferiblemente al menos 1 por ciento, más preferiblemente al menos 5 por ciento, aún más preferiblemente al menos 10 por ciento, 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento, 50 por ciento o más de 50 por ciento de la actividad de p53 en la supresión del crecimiento, por ejemplo, en el ensayo de supresión del crecimiento descrito en Pietenpol et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU .91 , 1998-2002 (1994) y, si se compara con la correspondiente secuencia de p53 tipo silvestre, muestra al menos 20 por ciento, más preferiblemente al menos 25 por ciento de identidad con la secuencia completa, por ejemplo, al menos 90 por ciento de identidad con una secuencia parcial de la misma. Cuando no se menciona lo contrario, p53 refiere en general a TP53, p53, TP73, p73, TP63, TP73L, p63, o variantes de los mismos, respectivamente, como se acaba de definir.
Como ya se ha indicado anteriormente, M DM2 (especialmente cuando se mencionó como M DM2 o variantes de los mismos) generalmente se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con los nombres de MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2, o una variante de los mismos. M DM4 (especialmente cuando se menciona como MDM4 o variantes del mismo) se refiere a todos los genes y/o proteínas codificadas de los mismos con los nombres M DM4, Mdm4, H DM4, Hdm4, MDMX, MdmX, H DMX, HdmX, o variante de los mismos.
M DM2 se refiere específicamente a M DM2 como se describe en EM BO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh, 1991 , una variante del mismo se refiere a una variante del mismo que todavía se une a p53 en el sistema de ensayo descrito a continuación (por ejemplo, una variante de empalme, isoforma , fragmento, mutante u oncogén debido a la eliminación, inserción y/o intercambio de uno o más, por ejemplo uno a 430, de los aminoácidos), que corresponde a las proteínas de longitud completa como se describió originalmente, preferiblemente al menos con 0,5 por ciento, más preferiblemente con al menos 5 por ciento, 10 por ciento, 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento o especialmente 50 por ciento o más de la afinidad de M DM2 con p53, y tiene por lo menos 20 por ciento, más preferiblemente al menos 25 por ciento de identidad de secuencia con MDM2 o a HDM2 como se describió originalmente o como se menciona a continuación específicamente. Cuando no se menciona lo contrario, M DM2 se refiere generalmente a M DM2, Mdm2, HDM2 o Hdm2, o variantes de los mismos, respectivamente, como se acaba de definir.
MDM4 se refiere específicamente a M DM4 como se describe en Genomics 43, 34-42, Shvarts, 1997, una variante de la misma se refiere a una variante de la misma que todavía se une a p53 en el sistema de ensayo descrito a continuación (por ejemplo, una variante de empalme, isoforma, fragmento, mutante u oncogén debido a la deleción, inserción y/o intercambio de uno o más, por ejemplo uno a 430, de los aminoácidos), que corresponde a las proteínas de longitud completa como se describió originalmente, preferiblemente al menos con 0,5 por ciento, más preferiblemente al menos con 5 por ciento, 10 por ciento, 20 por ciento, 30 por ciento, 40 por ciento o especialmente 50 por ciento o más de la afinidad de M DM4 con p53, y tiene al menos 20 por ciento, más preferiblemente al menos 25 por ciento de identidad de secuencia con MDM4, con MDMX , con HDM4 o con HDM2 como se describió originalmente o como se menciona a continuación específicamente. Cuando no se menciona lo contrario, M DM4 se refiere en general a M DM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX, MdmX, HDMX o HdmX o variantes de los mismos o, respectivamente, como se acaba de definir.
El porcentaje de identidad de secuencia, a menudo también llamado homología, entre una proteína y una variante de la misma se determina preferiblemente mediante un programa informático comúnmente empleado para este propósito, tales como el programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Reseach Park, Madison Wisconsin, EE.UU . , que utiliza el algoritmo de Smith y Waterman (Adv. Appl Math 2..: 482-489 (1981 ), especialmente empleando una búsqueda de espacios afines con una penalización de 12 por cada espacio abierto y una penalización de 1 dependiente de la extensión de dicho espacio.
"Variantes de la misma" donde se mencionan significa una o más variante(s).
Un proto-oncogén es un gen normal que puede convertirse en un oncogén, ya sea después de la mutación o expresión aumentada. Los proto-oncógenos codifican proteínas que ayudan a regular el crecimiento y diferenciación celular. Los proto-oncógenos están a menudo involucrados en la transducción de señales y ejecución de señales mitogénicas, por lo general a través de sus productos proteicos. Tras la activación, un proto-oncogén (o su producto) se convierte en un agente inductor de tumor, un oncogén.
Como se utiliza en la presente, el término " vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (e j . , agentes antibacterianos , agentes antimicóticos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, preservativos, fármacos, fármacos estabilizadores, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes sapóflros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la téenica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que producirá la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorar síntomas, aliviar condiciones, retardar la progresión de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1 ) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición , o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por M DM2 y/o M DM4, o (i¡) aociada con actividad de M DM2 y/o M DM4, o (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de M DM2 y/o M DM4, o (2) reducir o inhibir la actividad de MDM2 y/o MDM4, o (3) reducir o inhibir la expresión de M DM2 y/o M DM4. En otra modalidad no limitante, el término “una cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es efectiva para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de MDM2 y/o MDM4; o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de M DM2 y/o MDM4.
En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula (i) son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos o enfermedades asociadas con la actividad de M DM2.
Como se utiliza en la presente, el término “sujeto” se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a por ejemplo, primates (ej. , humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término “tratar”, o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad “tratar" o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, “tratar" o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, ( ej . , estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (ej. , estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, “tratar” o “tratamiento” se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto esta “en necesidad de” un tratamiento si tal sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "un,” "una,” "el”, “los” y términos similares se utilizan en el contexto del presente invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los Ejemplos, o terminología de ejem plo (ej., "tal como”) proporcionada en la presente pretende solamente ilustrar mejor el invento y no implica limitación sobre el alcance del invento de otra manera reivindicado.
Cualquier átomo asimétrico (ej., carbono o similares) de los compuestos del presente invento puede presentarse en la configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo la configuración ( )-, (S)-o ( R, S )-. En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene al menos 50 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 60 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 70 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 80 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 90 por ciento de exceso enantiomérico, al menos 95 por ciento de exceso enantiomérico, o al menos 99 por ciento de exceso enantiomérico en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis-(Z)- o trans-(£)-.
En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto del presente invento puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (c/s o trans), diastereomeros, isómeros ópticos (antípodos), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional.
Los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos mediante métodos conocidos, ej. , mediante separación de las sales diastereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base óptimamente activos, y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente activo. En particular, una fracción alcalina puede emplearse para separar los compuestos del presente invento en sus antípodos ópticos, ej. , mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, ej. , ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O.O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden separarse mediante cromatografía quiral, ej. , cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Además, los compuestos del presente invento, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados para su cristalización. Los compuestos del presente invento pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que el invento incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas.. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto del presente invento (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado de la téenica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, ej . , agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua. Los compuestos del presente invento, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos. Los solvatos o hidratos pueden ser útiles para producir formas cristalinas de un compuesto de la fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede formularse para rutas particulares de administración tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. Además, la composiciones farmacéuticas del presente invento pueden integrarse en una forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, tabletas, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en una forma líquida (incluyendo sin limitación soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes amortiguadores, así como también adyuvantes, tales como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores y buffers, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a) diluyentes, ej. , lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, ej., silicio, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno; para tabletas también c) aglutinantes, ej, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, agentes sapófiros y edulcorantes.
Las tabletas pueden tener revestimiento de película o revestimiento entérico según métodos conocidos en el estado de la téenica.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del presente invento en la forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral son preparadas según cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos los cuales son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas son revestidas o no revestidas mediante técnicas conocidas para retardar desintegración y absorción en el tracto gastromtestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo de tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyentes sólido inerte, por ejem plo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios son ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o em ulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o buffers. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones son preparadas según métodos convencionales de mezclado, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen 0.1 -75 por ciento aproximadamente, o contienen 1 -50 por ciento aproximadamente, del ingrediente activo.
Composiciones apropiadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del invento con un vehículo apropiado. Vehículos apropiados para liberación transdérmica incluyen solvatos farmacológicamente aceptables absorbentes para asistir en el pasaje a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones apropiadas para aplicación tópica, ej. , a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones en atomizador, ej. , para liberación mediante aerosol o similares. Tales sistemas de liberación tópica serán en particular apropiados para aplicación dérmica, ej. , para el tratamiento de cáncer de piel, ej. , para uso profiláctico en cremas, lociones, atomizadores para el sol y similares. Por lo tanto son particularmente apropiados para utilizar en formulaciones tópicas incluyendo formulaciones cosméticas bien conocidas en el estado de la téenica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, buffers y preservativos.
Como se utiliza en la presente una aplicación tópica también se refiere a una inhalación o a una aplicación intranasal. Estas pueden ser convenientemente liberadas en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o como partículas de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, atomizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de este invento incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquiera de los preservativos, buffers, o propulsores que puedan ser deseables.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de este invento, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Polvos y aerosoles pueden contener, además de un compuesto de este invento, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar liberación controlada de un compuesto del presente invento al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse al disolver o dispersar el compuesto en el medio apropiado. Tambien pueden utilizarse mejoradores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de tal flujo puede controlarse mediante cualquiera proporcionar una membrana controladora de tasa o dispersar el compuesto activo en una matriz o gel polimérico.
También se contemplan dentro del alcance de este invento las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, soluciones y similares.
El presente invento además proporciona com posiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación que comprenden los compuestos del presente invento como ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación del invento pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhídrida puede prepararse y almacenarse tal que su naturaleza anhídrida sea mantenida. Por consiguiente, composiciones anhídridas son empacadas utilizando materiales conocidos para prevenir exposición al agua tal que éstas puedan incluirse en kits de formulación apropiados. Ejemplos de empaques apropiados incluyen, pero no están limitados a aluminios herméticamente sellados, plásticos, recipientes de dosis unitaria (ej . , viales), empaques blister, y empaques de tira.
La invención además proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa mediante la cual el compuesto del presente invento como un ingrediente activo se descompondrá. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores,” incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, buffers de pH, o buffers de sales, etc.
La com posición farmacéutica o combinación de la presente invención puede ser en dosificación unitaria de 1 -1000 mg aproximadamente de ingrediente activo para un sujeto de 50-70 kg aproximadamente, o 1 -500 mg aproximadamente o 1 -250 mg aproximadamente o 1 -150 mg aproximadamente o 0.5-100 mg aproximadamente, o 1 -50 mg aproximadamente de ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, la composición farmacéutica, o las combinaciones de los mismos, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condición individual, el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma. Un médico, médico clínico o veterinario con experiencia común puede fácilmente determinar la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación antes citadas son demostrables en pruebas in vitro y in vivo utilizando de manera ventajosa mamíferos, ej. , ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos del presente invento pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, ej. , soluciones acuosas, e in vivo bien sea de manera enterica, parenteral, de manera ventajosa, intravenosamente, ej. , como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el rango entre concentraciones 10 3 molar y 10 9 molar aproximadamente. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el rango dependiendo de la ruta de administración, entre 0.1 y 500 mg/kg aproximadamente, o entre 1 y 100 mg/kg aproximadamente.
La actividad de un compuesto según el presente invento puede evaluarse mediante los siguientes métodos in vitro & in vivo.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en forma de sal, exhiben propiedades farmacológicas valiosas, ej. , propiedades moduladoras MDM2 y/o MDM4 ej., como se indica en pruebas como se describe en las siguientes secciones y por lo tanto se indican para terapia.
Teniendo en cuenta su efecto inhibidor sobre interacción p53/MDM2 y/o p53/MDM4, los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento de condiciones que están mediadas por la actividad (incluyendo actividad normal o especialmente sobre-actividad) de MDM2 y/o MDM4, o variantes de los mismos, respectivamente, como se describe, tal como condiciones proliferativas y/o inflamatorias, por ejemplo, por la activación de la interacción P53/M DM2, y/o que son sensibles (es decir, sobre todo de una manera terapéuticamente beneficiosa) a la inhibición de la interacción p53/M DM2, más especialmente un trastorno o enfermedad como se menciona a continuación.
Se cree que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad basada en la desregulación del ciclo celular, tal como un trastorno o enfermedad proliferativa, por ejemplo, enfermedades cancerosas o tumorales. En particular, tales enfermedades o trastornos incluyen tumores benignos o malignos, o un sarcoma de tejidos blandos o un sarcoma como liposarcoma, rabdomiosarcoma o cáncer óseo, por ejemplo, osteosarcomas, un carcinoma, tal como del cerebro, riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, gástrico, ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, tiroides o vagina, un glioblastoma, meningioma, glioma, mesotelioma, una mieloma múltiple, un cáncer gastromtestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y cabeza, un melanoma, una hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, una leucemia tal como leucemia mieloide aguda o leucemia linfocítica crónica de células B, un linfoma, tal como el linfoma de células B o linfoma de células T de origen, y metástasis en otros órganos), infecciones virales (por ejemplo, herpes, V1H, papiloma de Kaposi, hepatitis viral). Usos particulares son para el tratamiento de tumores benignos o malignos, un sarcoma de tejidos blandos o un sarcoma tal como liposarcoma, rabdomiosarcoma o cáncer óseo, por ejemplo, osteosarcomas, un carcinoma, tal como del riñón, hígado, glándula adrenal, vejiga, mama, gástrico, ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, tiroides, mesotelioma, un mieloma m últiple, un cáncer gastromtestinal, especialmente de carcinoma colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y cabeza, un melanoma, una hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, una leucemia tal como leucemia mieloide aguda o leucemia linfocítica crónica de células B, un linfoma, tal como el linfoma de células B o linfoma de células T de origen, y metástasis en otros órganos.
Compuestos de la invención también se cree que son útiles en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que afecta al sistema inmune, en particular las enfermedades autoinmunes o enfermedades inmunes resultantes debido a trasplante (tales como artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjógren, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, polimiositis), enfermedades inflamatorias crónicas, tales como asma, osteoartritis, aterosclerosis, enfermedad de Crohn o enfermedades inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema m ultiforme, dermatitis herpetiforme, escleroderma, vitÍligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide hulloso, pénfigo, epidermolisis am pollosa adquirida, u otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel o trastornos hiperproliferatlvos, (por ejemplo, síndrome de Li-Fraumeni).
En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en la presente, para uso como un producto farmacéutico.
Una modalidad adicional proporciona un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en la presente, para uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la actividad de M DM2 y/o M DM4.
Una modalidad adicional proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo tal como se define en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto mediada por la actividad de MDM2 y/o M DM4.
Como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia. En una modalidad adicional, la terapia sí selecciona a partir de una enfermedad que puede ser tratada por la inhibition de la interacción de M DM2/p53 y/o M DM4/p53, en particular los trastornos o enfermedades enumeradas en este documento. En una modalidad, la enfermedad o trastorno es una enfermedad proliferativa, en particular cáncer. Más particularmente, el cáncer es uno de los tipos de cáncer descritos en este documento.
En otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno o una enfermedad que es tratada por la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o M DM4/p53, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, en particular, un método de tratamiento de las enfermedades o trastornos enumerados en la presente.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4, que comprende el paso de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en la presente, en particular, un método de tratamiento de las enfermedades o trastornos listados en la presente.
Una modalidad adicional proporciona un método de modulación de la actividad de MDM2 y/o MDM4 en un sujeto, que comprende el paso de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo tal como se define en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades farmacológicas ventajosas y alteran la interacción de unión (también denominada en la presente como interacción p53/MDM2 y o p53/M DM4 como interacción p53/M DM2 exclusivamente) entre p53 por un lado y M DM2 y/o M DM4 o (especialmente oncogénico) variantes de las mismas que aún son capaces de unirse a p53, por otro. La alteración de la formación del complejo p53-M DM2 o p53-M DM4 debido a una molécula de inhibidor que se une al sitio de unión de p53 de M DM2 o MDM4.
La invención se refiere también a la utilización de un compuesto de la fórmula (I) (o una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I)) en el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente y a continuación cuando la enfermedad o enfermedades responden (de una manera beneficiosa, por ejem plo, mediante la eliminación parcial o completa de uno o más de sus síntomas hasta la curación completa remisión o) a una inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53, especialmente cuando la M DM2 o M DM4 implicada y/o variante muestra (por ejemplo, en el contexto de otros mecanismos de regulación, debido a la sobreexpresión, a la mutación o similares) actividad inadecuadamente alta o más alta que la actividad normal.
La invención también se puede relacionar con la utilización de un compuesto de la fórmula (I) para inducir la desaceleración del ciclo celular o preferiblemente detener y/o apoptosis en las células que contienen p53 o variantes de los mismos o que aún son funcionales, para sensibilizar células a uno o más agentes adicionales farmacéuticamente activos, tales como inductores de la apoptosis y/o de detención o deceleración del ciclo celular, y para quimioprotección de células normales a través de la inducción de la detención o desaceleración del ciclo celular antes del tratamiento con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos, para el uso en hacer que las células normales sean resistentes a agentes quimioterapéuticos y/o tratamientos, y/o el uso en la protección de células de los efectos secundarios tóxicos de los agentes quimioterapéuticos o tratamientos, tales como los efectos secundarios resultantes en mucositis, estomatitis, xerostom ía, trastornos gastromtestinales y/o alopecia.
Un compuesto de la fórm ula (I) puede utilizarse en combinación con otros com puestos antiproliferativos. Tales compuestos antiproliferativos incluyen, pero no limitan a inhibidores de la aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II; compuestos activos de microtúbulos; compuestos alquilantes, inhibidores de la histona deacetilasa, compuestos que inducen procesos de diferenciación celular; inhibidores de la ciclooxigenasa; MMP; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR, tales como RAD001 ; antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, compuestos que actúan sobre/disminuyen la actividad de cinasa de lípidos o proteínas, y compuestos anti-angiogénicos adicionales, compuestos que actúan, reducen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa de lípidos; agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; modificadores de respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos, tales como HCD122; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas, tales como fludarabina, compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de Flt-3, tales como PKC412; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), I P I -504, CN F1010 , CNF2024, CNF1010 desde Conforma Therapeutics y AUY922; temozolomida (Temodal™), inhibidores de la proteína de huso mitótica, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina /clorpromazina desde CombinatoRx, inhibidores de PI3K tales como BEZ235, inhibidores de la RAF, tales como RAF265, inhibidores de MEK como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, aglutinantes EDG, compuestos antileucemicos, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores de la S-adenosilmetionina decarboxilasa, reguladores de la apoptosis, anticuerpos antiproliferativos u otros compuestos quimioterapéuticos. Adicionalmente, alternativamente o además, pueden ser utilizados en combinación con otros enfoques de tratamiento tumoral, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticoesteroides, hormonas, o se pueden usar como radiosensibilizadores. También, en tratamiento anti-inflamatorio y/o antiproliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible combinación con sustancias farmacológicas, antihistamínicos, fármacos broncodilatadores, AINEs o antagonistas de receptores de quimiocinas.
El término "inhibidor de la aromatasa" tal como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógenos, es decir, la conversión de los sustratos androstenedlona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial AROMASIN . El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial LENTARON . El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ARIM IDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FEMARA o FEMAR. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores hormonales positivos, por ejemplo, tumores de mama.
El término "antiestrógeno" tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos en el nivel de receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno puede ser administrado, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se describe en EE. UU. 4.659.516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial FASLODEX. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico que es un antiestrógeno es particularmente útil para el tratamiento de tumores con receptores de estrógenos positivos, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se describe en EE. U U . 4.636.505.
El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se describe en EE.UU . 4.100.274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ZOLADEX. Abarelix se puede formular, por ejemplo, como se describe en EE. UU . 5.843.901 .
El término "inhibidor de la topoisomerasa I" tal como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a topotecan, gimatecan, ¡rinotecan, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804). El ¡rinotecan puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CAM PTOSAR. El topotecan puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial HYCAMTIN .
El término "inhibidor de la topoisomerasa II" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a las antracielinas tales como doxorrubicina (incluyendo formulación liposómica, por ejemplo CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraqumonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ETOPOPHOS. El tenipósido puede ser administrado, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca VM 26-BRISTOL La doxorubicina puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FARMORU BICIN . La idarubicina puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo marca comercial ZAVEDOS . La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial NOVANTRON .
El término "compuesto activo sobre microtúbulos" se refiere a compuestos estabilizantes de microtúbulos, desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtúbulos que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides de la vinca, por ejem plo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina, discodermolidas, colchicina y epotilonas y sus derivados, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de los mismos. El paclitaxel puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo TAXOL™. El fdocetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial TAXOTERE. El sulfato de vinblastina puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial VINBLASTIN R.P.. El sulfato de vincristina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, ej . , bajo la marca comercial FARM ISTI N . Discordermolida puede obtenerse, por ejemplo como se describe en EE. UU . 5.010.099. También se incluyen los derivados de epotilona que se divulgan en los documentos WO 98/10121 , EE.UU . 6.194.181 , WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Son especialmente preferidos Epotilona A y/o B.
El término "compuesto alquilante" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CICLOSTIN . La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial HOLOXAN.
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-Fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes de ADN , tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada XELODA. La gemcitabina puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial GEMZAR.
El término "compuesto de platino" tal como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino. El carboplatino puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CARBOPLAT. El oxaliplatino puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ELOXATIN .
El término “compuestos que actúan sobre/disminuyen una actividad proteica o de qumasa lípida; o una actividad proteica o de fosfatase lípida”; “compuestos anti-angiogénicos adicionales” como se utilizan en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de la proteína tirosina quinasa y/o serina y/o treonina quinasa o inhibidores de la quinasa lípida, ej . , a) compuestos que actúan sobre, disminuyen ó inhiben la actividad de los receptores de factor de crecimiento derivados a partir de plaquetas (PDGFR), tal como compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos que inhiben el receptor de PDGF, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib, SU 101 , SU6668 y GFB 1 1 1 ; b) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que actúan sobre, disminuyen ó inhiben la actividad del receptor I de factor de crecimiento tipo insulina (IGF-IR), tales como compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad del IGF-IR, especialmente compuestos que inhiben la actividad de receptor IGF-I, tales como aquellos compuestos descritos en el documento WO 02/092599, o anticuerpos que actúan sobre el dominio extracelular del receptor IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de la familia tirosina qumasa de receptores Trk, inhibidores B4 de la efrina; e) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de la familia receptor Axl de la tirosina quinasa; f) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad del receptor de tirosina quinasa Ret; g) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad receptores de la tirosina qumasa c-kit/SCFR, es decir receptores de la tirosina quinasas C-kit (parte de la familia PDGFR), tales como compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la familia de receptores de la tirosina quinasa c-Kit, especialmente compuestos que inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (por ejemplo, BCR-Abl quinasa) y mutantes, tales como compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión génica, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo imatinib o nilotinib (AM N 107); PD180970; AG957, NSC 680410, PD173955 de ParkeDavis, o dasatinib (BMS-354825) i) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de serina/treonina quinasas, los miembros de la M EK, SRC, JAK, FAK, PDK1 , PKB/Akt, y miembros de la familia Ras/MAPK, y ¡o miembros de la familia de quinasas dependientes de cielina (CDK) y son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en EE.U U . 5.093.330, por ejemplo, midostaurina; ejemplos de otros compuestos incluyen por ejemplo, UCN-01 , safingol, BAY 43-9006, briostatina 1 , Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521 ; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina tales como los descritos en el documento WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (un inhibidor de PI3K) o AT7519 (inhibidor de CDK); j) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina qumasa, tales como los compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de los inhibidores de la proteína tirosina quinasa incluyen mesilato de imatinib (Gleevec) o tirfostina. Una tirfostina es preferiblemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr <1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase de compuestos bencilidenomalonitrilo o las clases S-arilbencenomalonitrilo o bisubstrato quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo que consta de Tirfostin A23/RG-50810; AG 99; Tirfostin AG 213; Tirfostin AG 1748; Tirfostin AG 490; Tirfostin B44; Tirfostin B44 enantíómero (+); Tirfostin AG 555, AG 494; Tirfostin AG 556, AG957 y éster adamantilo del ácido adafostina (4-{[(2,5-dihidroxifenil) metil] amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); k) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de factor de crecimiento epidérmico de tirosina quinasas de receptores (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo-o heterodímeros) y sus mutantes, tales como compuestos que actúna sobre, disminuyen o inhiben la actividad de la famialia de receptores de factor de crecimiento epidérmico son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben miembros de la familia de receptores de tirosina qumasa EGF, ej . , por ejemplo receptor EG F, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o se fijan a EGF o ligandos relacionados con EGF y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genericamente o específicamente divulgados en WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del ejemplo 39, o en EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/30347 (ej. , compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (ej. compuesto ZD 1839) y WO 95/03283 (ej., compuesto ZM 105180); ej. , trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1 , E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.1 1 , E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-djpirimidina que se divulgan en WO 03/013541 , también; y l) los compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos que inhiben la actividad de quinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que actúan sobre el dominio extracelular de c-Met o se unen a HGF; m) compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de PI3K, tales como BEZ235 o BKM120; n) compuestos que actúan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de quinasas dependientes de cielina, tales como PD 0332991 .
Compuestos anti-angiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, e j . , no relacionados con inhibición de la qumasa proteica o lípida ej . , talidomina (THADOM ID) y TNP-470.
Compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o fosfatasa lípida son por ejem plo inhibidores de la fosfatasa 1 , fosfatasa 2A, o CDC25, ej. , ácido akadaico o un derivado del mismo.
Compuestos que inducen procesos de diferenciación celular son por ejemplo ácido retinoico, a-g-? d-tocoferol ó a-g-? d-tocotrienol.
El término inhibidor de la ciclooxigenasa como se utiliza en la presente incluye, pero no está limitado a, por ejemplo, inhibidores de la Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquilo-sustituido y derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2,-cloro-6'-fluoroanilino)fenil-acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente incluye, pero no está limitado a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial DIDRONEL. El "ácido clodrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca BONEFOS. El "ácido tiludrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial Skelid. El "ácido pamidrónico" puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial AREDIA. El "ácido alendrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial BONDRANAT. El "ácido risedrónico" puede administrarse, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial ACTONEL. El "ácido zoledrónico" puede administrarse, por ejemplo en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ZOMETA.
El término "inhibidores de la mTOR" se refiere a compuestos que inhiben el objetivo mamífero de la rapamielna (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune™), everolimus (Certican™ o Afinitor™), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de la heparanasa" como se usa en la presente, se refiere a compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la degradación de sulfato de heparina. El término incluye, pero no está limitado a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica" como se utiliza en la presente se refiere a una linfoquma o interferonas, por ejemplo, interferón g.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo, un "inhibidor de la farnesil transferasa", por ejemplo, L-744.832, DK8G557 ó R1 15777 (Zarnestra).
El término "inhibidor de la telomerasa" como se usa en la presente se refiere a compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben el receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de la metionina aminopeptidasa " como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa son por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma" como se utiliza en la presente se refiere a compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de la proteasoma incluyen por ejemplo, Bortezomid (Velcade™) y MLN 341 .
El término "inhibidor de metaloproteinasa de la matriz" o (inhibidor "MMP") como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de la tetrazolila, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastat y su análogo oralmente biodisponible, marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551 ) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA21 1 , MM I270B ó AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematológicas" como se utiliza en la presente incluye, pero no está limitado a, inhibidores de la tirosina qumasa tipo FMS por ejemplo, compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de la tirosina quinasa tipo FMS ( F lt-3 R ) ; interferón, 1 -bD-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfan; e inhibidores de ALK por ejemplo compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la quinasa del linfoma anaplásico.
Compuestos que actúan sobre, reducen o inhiben la actividad de receptores de la tirosina quinasa tipo FMS (Flt-3R)" son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor F lt-3 R quinasa, por ejemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU 1 1248 y M LN518.
El término "inhibidores de HSP90" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca del HSP90; degradando, actuando sobre, disminuyendo o inhibiendo las proteínas cliente de Hsp90 a través de la vía de la ubiquitina proteosoma. Los compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 por ejemplo, 17-alilamino, 17-dimetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC. Un inhibidor de HSP90 de ejemplo es AUY922.
El término “reguladores de apoptosis” como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, compuestos que actúan sobre, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia Bcl2 (tales como ABT-263) y miembros de la familia IAP (tales como AEG40826); o que induce apoptosis mediante mecanismos conocidos o desconocidos de acción (ej . , anticuerpo TRAIL, anticuerpo DR5).
El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza en la presente incluye, pero no está limitado a, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1 , erbitux, bevacizumab (Avastin™), Rituximab (Rituxan™), PR064553 (anti-CD40), Anticuerpo 2C4 y anticuerpo HCD122 (Anti-CD40). Por anticuerpos se entiende, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que presenten la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula (I) se puede utilizar en combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la farnesil transferasa y/o otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, carboplatino y PKC412.
El termino "compuestos antileucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C , un análogo de pirimidina, que es el derivado 2'-alfa-hidrox¡-ribosa (arabinósido) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina.
Los compuestos que actúan, reducen o inhiben la actividad de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) tales como butirato de sodio y ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de histonas. Inhibidores específicos de H DAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina, LDH589 divulgados en WO 02/22577 y los compuestos descritos en EE. UU . 6.552.065, en particular, A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino] meti I] fenil]-2E-2-propenamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y /\/-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil) {2-(1 H-indol-3-il) etil]-amino] metil] fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente la sal de lactato.
Antagonistas del receptor de somatostatina como se usa en la presente, se refiere a compuestos que actúan sobre, tratan o inhiben el receptor de somatostatina, tales como octreótido, y SOM230 (pasireotido).
Enfoques de daños en células tumorales se refieren a enfoques tales como la radiación ionizante. El término "radiación ionizante" mencionado anteriormente y en lo sucesivo significa radiación ionizante que ocurre ya sea como rayos electromagnéticos (tales como los rayos X y los rayos gamma) o partículas (como tales partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no se limitan a, terapia de radiación y se conoce en la téenica. Ver Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies y Practice of Oncology, Devita. , Eds. , 4 a edición, vol. 1 , pp 248-275 (1993). 248-275 (1993).
El término "aglutinantes EDG" tal como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculación de linfocitos, tal como (FTY720).
El término "inhibidores de la ribonucleótido reductasa" se refiere a los análogos nucleósidos de pirimidina o purina incluyendo, pero no se limitan a, fludarabina y/o citosina arabinósido (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hid roxi-1 H-isoi ndol-1 ,3-diona, tales como PL-1 , PL-2, 3-PL, PL4, 5-PL, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy, Acta Oncológica, vol. 33, No. 8, pp. 953- 961 (1994).
El término "inhibidores de la S-adenosilmetionina decarboxilasa" como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a los compuestos descritos en EE.UU . 5.461 .076.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF divulgados en WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo el succinato, o en el documento WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/1 1223, WO 00/27819 y EP 0 769 947; aquellos como se describe por Prewett, Cáncer Res., vol. 5209-5218 (1999); Yuan et al, Proc Nati Acad Sci EE.UU., vol..93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al. , Cáncer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); y Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1 , pp. 14-21 (1999); en el documento WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly , Cell, vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O’Reilly, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas ácidas antranílicas; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos de receptores anti-VEGF, ej. rhuMAb y RHUFab, aptamero VEGF ej . , Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo VEGFR-2 I g G 1 , Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin™), axitinib, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-iljsulfaniljbenzamida, también conocido como AG013736, y descrito en la Publicación PCT No. WO 01 /002369), Alaninato de Brivanib ((S)-((R)-1 -(4-(4-Fluoro-2-metiM H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2, 1 -f][1 ,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-M)2-aminopropanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, y descritos en la Publicación PCT No. WO 02/066470), pasireotida (también conocido como SOM230, y descritos en la Publicación PCT No. WO 02/010192), y sorafenib (comercializado bajo la marca Nexavar®); La terapia fotodinámica como se utiliza en la presente se refiere a la terapia que utiliza ciertos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizadores para tratar o prevenir cánceres. Ejemplos de terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, como por ejemplo VISU DYNE y porfímero sódico.
Esteroides angiostáticos como se utilizan en la presente, se refiere a compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona. hidrocortisona, 1 1 -a-epihidrocotisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos tales como e j . , fluocinolona, dexametasona.
"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen, pero no se limitan a, alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de la respuesta biológica, preferiblemente linfoqumas o interferonas; oligonucleótidos antisentido o derivados de oligonucleótidos; shRNA o siRNA; o compuestos misceláneos o compuestos con otro mecanismo de acción desconocido.
La estructura de los agentes activos identificados por números de código. , nombres genéricos o comerciales pueden ser tomada de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o desde bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Ninguna de las citas de referencias hechas dentro de la presente divulgación se entenderá como una admisión que las referencias citadas son estado de la téenica anterior que afectarían negativamente la patentabilidad de la presente invención.
Los compuestos anteriormente mencionados, que pueden ser utilizados en combinación con un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse y administrarse como se describe en el estado de la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Un compuesto de la fórmula (I) puede administrarse solo o en combinación con uno u otros compuestos terapéuticos, terapia de combinación posible tomando la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos (incluyendo profilácticos) compounds que son escalonados o dados independientemente, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Un compuesto de la fórmula (I) puede además ser administrado especialmente para terapia de tumor en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos. La terapia a largo plazo es igualmente posible como terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapia para mantener la condición del paciente después de regresión tumoral, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.
En otra modalidad , la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se definió en la presente, en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos. En particular, el otro agente terapéutico se selecciona a partir de uno o más de los socios de combinación divulgados en la presente.
Los compuestos del presente invento pueden administrarse bien sea simultáneamente con, o antes de o después de, uno o más agentes terapéuticos. Los com puestos del presente invento pueden administrarse de manera separada, mediante la misma o diferente ruta de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica como los otros agentes.
En una modalidad , la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de ia fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fómrula (I) y los otros agentes terapéuticos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos en forma separada, ej., en forma de un kit.
En una modalidad, el invento proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.
En una modalidad, el invento proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido en aluminio. Un ejemplo de tal kit es paquete blister, como el que típicamente se utiliza para empacar tabletas, cápsulas y similares.
El kit del invento puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para titular las diferentes composiciones entre sí. Para ayudar en el cumplimiento terapéutico, el kit del invento típicamente comprende pautas para administración.
En las terapias de combinación del invento, el compuesto del invento y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Además, el compuesto del invento y el otro terapéutico serán llevados juntos en una terapia de combinación: (i) antes de entregar el producto de combinación a los médicos (cy. en el caso de un kit que comprende el compuesto del invento y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la pauta del médico) poco antes de administración; (iii) en los pacientes mismos, ey. durante administración secuencial del compuesto del invento y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53, en donde el medicamento es preparado para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la Fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizar en un método de tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53 en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o MDM4/p53, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la Fórmula (I). La Invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizar en un método de tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción M DM2/p53 y/o M DM4/p53 en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método de tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción MDM2/p53 y/o M DM4/p53, en donde el otro agente terapéutico se administra con un com puesto de la fórmula (I). En particular la enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción M DM2/p53 y/o M DM4/p53 es una enfermedad proliferativa, preferiblemente cáncer, más preferiblemente uno de los tipos de cáncer descritos en la presente.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción M DM2/p53 y/o M DM4/p53, en donde el paciente ha sido previamente tratado (ej . , 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una enfermedad o condición mediada por la inhibición de la interacción M DM2/p53 y/o M DM4/p53, en donde el paciente ha sido previamente tratado (ej. , 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
Métodos Sintéticos Típicamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse según los Esquemas, procesos intermedios y ejemplos proporcionados a continuación. El experto es consciente que tales métodos pueden modificarse utilizando métodos conocidos en la téenica. Por ejemplo, la separación quiral puede tener lugar antes o después en una ruta. Los reactivos o cantidades de éstos, pueden intercam biarse u optimizarse, y las reacciones pueden modificarse para permitir reacciones one-pot.
Abreviaturas Ac acetilo AcOH ácido acético AIC tricloruro de aluminio aq. acuoso API Ionización a presión atmosférica Boc terbutoxicarbonilo brine Solución de cloruro de sodio saturado (a temperatura ambiente) bs sencillo amplio nBuOH n-butanol *Bu terbutilo CDI Carbonil diimidazol Celite Marca de Celite Corp. (World Minerals Inc.), Santa Barbara, CA, USA, para ayuda de filtración basada en kieselguhr CH3CN acetonitrilo cono. concentrado d doblete DCM diclorometano DEA dietilamina DIEIA N ,N-dietil-isopropi lamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DM F N, /V-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ES-MS Espectrometría de masas por electrospray Et etilo Et3N trietilamina Et20 eter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol equiv equivalentes h Horas (s) HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N,,N’- tetrametiluronio-hexafluoro fosfato HBr Bromuro de hidrógeno HCI Cloruro de hidrógeno HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño IPAm isopropilamina ¡Pr isopropilo K2CO3 carbonato de potasio KHMDS hexametildesililazuro potásico KO‘Bu Terbutoxilato de potasio KOH Hidróxido potásico K3P04 Fosfato potásico LAH Hidruro de litio y aluminio LC cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio LiOH Hidróxido de litio Me metilo Mel Yoduro de metilo MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnesio M múltiple min minuto(s) mL mililitros(s) MS Espectrometría de masas MsCI Cloruro de metanosulfonilo Ms20 anhídrido de ácido metanosulfónico NaH hidruro sódico NaHC03 bicarbonato de sodio N a2C 03 carbonato de sodio NaOH hidróxido sódico NaOMe metóxido sódico NaOEt etóxido sódico NaO'Bu terbutóxido sódico N a 2S 04 sulfato sódico NBS N- b rom os ucin imida NCS N-clorosuccin i mida n.d. no se determinó NH4CI Cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio NIS N-yodosuccin i mida NMM 4-N-metilmorfolina NMR resonancia magnetica nuclear Ph fenilo POCI3 Oxicloruro de fósforo (III) rt (0 RT) temperatura ambiente Rr factor de retención (TLC) s sencillo scCO2 C02 super crítico sep septeto t tripleta TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBAHS Tetrabutilamonio hidrogen sulfato TBME terbutilmetiléter TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 N,N,N',N'-tetrametiluronio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético TH F tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TMS trimetilsililo TMSCI cloruro de trimetilsililo tR tiempo de retención TsCI cloruro de p-toluensulfonilo TsOH ácido p-toluensulfónico UV ultravioleta Las mediciones de 1H-RMN se realizaron en un espectrómetro Bruker Ultrashield™ 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield™ 600 (600 MHz) oa 500 MHz Bruker DRX cryoProbe (500 MHz) utilizando o no trimetilsilano como un estándar interno. Los desplazamientos químicos (valores d) se reportan en ppm campo abajo de tetrametilsilano, las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz, en el espectro del patrón de división se designan como singuletes (s), dobletes (d), dobletes dobles (dd), tripletes (t ), cuadrupletes (q), multipletes o más señales superpuestas (m), señal ancha (br). Los solventes se dan entre paréntesis.
Se realizaron TLCs con placas de vidrio recubiertas con gel de sílice 60 F254 (Merck, Darmstadt, Alemania ) utilizando los respectivos sistemas solventes nombrados. La visualización se realiza generalmente por la luz UV (254 nm).
Condiciones HPLC: LC-MS 1 : Columna: Ascentis Express C18 2.1 x 30 mm, 2.7 miti. Flujo: 1 .2 mL/min. Temperatura de Columna: 50°C. Gradiente: 2 por ciento a 98 por ciento B en 1.4 min, 98 por ciento B para 0.75 min, 98 por ciento a 2 por ciento B en 0.04 min, 98 por ciento B para 0.01 min; A = agua + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio al 0.05 por ciento, B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento Barrido completo de detección: 215-350 nM LC-MS 2: Columna: Acquity HSS T3 2.1 x 50 mm, 1 .8 pm. Flujo: 1.2 mL/min. Temperatura de Columna: 50°C. Gradiente: 2 por ciento a 98 por ciento B en 1.4 min, 98 por ciento B durante 0.75 min, 98 por ciento a 2 por ciento B en 0.04 min, 2 por ciento B durante 0.01 min; A = agua + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento Barrido completo de detección: 215-350 nM LC-MS 3: Columna: Acquity HSS T3 2.1 x 50 mm, 1 .8 pm. Flujo: 1.2 mL/min. Temperatura de Columna: 50°C. Gradiente: 2 por ciento a 98 por ciento B en 1 .4 min, 98 por ciento B para 0.75 min, 98 por ciento a 2 por ciento B en 0.04 min, 2 por ciento B para 0.01 min; A = agua + ácido fórmico al 0.05 por ciento + acetato de amonio al 0.05 por ciento, B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento Barrido completo de detección: 215-350 nM LC-MS 4: Columna: Acquity HSS T3 2.1 x 50 mm, 1 .8 pm. Flujo: 1 ,0 mL/min. Temperatura de Columna: 60°C. Gradiente: 5 por ciento a 98 por ciento B en 1.4 min, 98 por ciento B durante 0.75 min, 98 por ciento a 2 por ciento B en 0.04 min, 2 por ciento B durante 0.01 min; A = agua + ácido fórmico al 0,05 por ciento + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + ácido fórmico al 0.04 por ciento Barrido completo de detección: 215-350 nM Metodos HPLC : HPLC 1 : Columna: Waters Chromolith Performance RP-18e 100-4,6. Flujo: 2 mL/min. Temperatura de Columna: Rt Gradiente: 2 por ciento B durante 1 min, 2 por ciento a 100 por ciento B en 8 min, 100 por ciento B durante 2min, A = 0. 1 por ciento HCOOH en agua, B = acetonitrilo 0.1 por ciento HCOOH HPLC 2: Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 4.0 x 70 mm. Flujo: 1 mL/min. Temperatura de Columna: 30°C. Gradiente: 2 por ciento a 100 por ciento B en 5 min, 100 por ciento B durante 1 .5 min, 100 por ciento a 2 por ciento B en 0.5 min; A = 0.01 por ciento TFA en agua, B = 0.01 por ciento TFA en acetonitrilo Métodos MS: MS 1 : Espectros de masa de ionización por electrospray Alternación positiva y negativa.
DAD-UV 210-400 nm.
Rango de barrido 100-1600 en 0.4 segundos Esquema de Reacción 1 : El Esquema 1 ilustra un método representativo de la preparación de intermedios de ester del ácido 2-bromo-N-alquil-1 H-imidazol-4-carboxílico (por ejemplo, Intermedio A). El método ilustrado sigue el procedimiento de la literatura conocida (Org. Lett. 2002, 4 (23), 4133) para la preparación de éster etílico del ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isociano-acrílico [CAS 72130-97-3] y la posterior reacción de cielación con aminas primarias para construir el andamiaje de imidazol típicamente realizado en n-butanol en reflujo. La siguiente etapa de bromación es típicamente realizada a temperatura ambiente usando N-bromosuccinimida en THF, acetonitrilo, ácido acético o mezclas de ácidos de los mismos como sistemas solventes.
Esquema de Reacción 2: 1-doro-N,N,2-trimetil -1-propenilamna HVR catalizador O - N Br C^Q2 Ring A' Ring A ol-ATU /N^ V~3 RingB R°B RingB MWDMF RingA RingB \°R4 R4 El Esquema 2 ilustra un metodo de preparación de los compuestos de la invención (por ejemplo, ejemplo 1 ). El éster del ácido 2-bromo-imidazol 4-carboxílico metalado a baja temperatura (típicamente LDA a-70°C a-80°C, THF) y apagado por adición de un benzaldehído representativo. Los productos de alcohol resultantes se convierten en derivados de mesilato correspondiente mediante tratamiento con anhídrido de mesilo en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano en un intervalo de temperatura de 0°C a 10°C. Los mesilatos se someten ¡n situ a sustitución nucleófila mediante la adición de anilinas o aminas primarias apropiadas; donde típicamente la reacción se deja llegar a terminación a temperatura ambiente. La hidrólisis del éster carboxílico es alcanzada por el tratamiento con base alcalina tal como hidróxido de sodio o de litio en mezcla solvente de THF / metanol / agua a temperatura ambiente o temperatura ligeramente elevada. El cierre del anillo para construir el núcleo bicíclico es efectuado por acoplamiento de amida intramolecular usando reactivos de acoplamiento tales como HATU o TBTU en presencia de una base orgánica (por ejemplo NMM; base de Hünig) típicamente utilizando DM F como solvente, o usando 1 -cloro-N , N , -t r¡ m eti I - 1 -propemlamina en CH2CI2, o POCI3 o POBr3 para formar el cloruro o bromuro de ácido respectivamente, que puede someterse a cielación. Las reacciones de acoplamiento transversal final de de los compuestos intermedios resultantes con ásteres o ácidos de arilo o heteroarilo borónico se llevan a cabo en condiciones de tipo Suzuki; utilizando catalizadores tales como Pd (PPh3) 4 o complejo Pd (dppf) CI2-CH2CI2 en presencia de exceso de una base inorgánica (por ejemplo K3P04 o KF) en sistemas de solventes tales como dioxano / agua en un intervalo de temperatura de 80°C a 100°C.
Esquema de Reacción 3: Ring B Ring B / s ? Ring B — -Aryl V^rAryl HATU H base Ring A Ring A Ring B RingA Ring B El Esquema 3 ilustra un método alternativo de preparación de compuestos de la invención (por ejemplo, el ejemplo 64) al invertir el orden de los pasos. Intermedios de alcohol obtenidos por los mismos métodos descritos anteriormente se someten a reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio con boronatos de arilo o ácidos borónicos. El grupo funcional de alcohol de los productos resultantes es entonces mesilado y sometido a reacciones de sustitución nucleofílica con aminas apropiadas usando condiciones similares o idénticas (MsCI o Ms20) como se describe anteriormente. Finalmente el andamiaje bicíclico imidazo-pirrolidinona es construido por hidrólisis de éster y de nuevo acoplamiento de amida intramolecular utilizando HATU como reactivo de acoplamiento en un solvente tal como DMF a temperatura ligeramente elevada (60-80°C).
Esquema de Reacción 4: El Esquema 4 ilustra otra ruta alternativa para la preparación de compuestos de la presente invención (por ejemplo, los ejemplos 85/86). La amidación directa de productos intermedios de éster imidazo es efectuada por trimetil aluminio seguido de la construcción del 5/5 biciclo mediante la sustitución intramolecular del alcohol bencílico en condiciones ácidas (por ejemplo, H2SO4). Los últimos pasos de acoplamiento con ácido arilo borónico o esteres se realizan según los protocolos descritos anteriormente.
A menos que se indique lo contrario todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera inerte (argón).
Intermedio A: Ester etílico del ácido 2-bromo-1 -¡sopropil-1 H-imidazol- 4-carboxílico Se añadió NBS (38.9 g, 218 mmol) a una solución de ácido 1-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa A1 ; 30.6 g, 168 mmol) en THF (500 mi) y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con Na2S2O3 acuoso al 30 por ciento y agua y se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. El producto crudo restante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, heptanos/EtOAc, 100:0 ® 25:75). tR: 0.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 261.3/263.3 [M+H]+ (LC-MS 2); 1 H-RMN (DMSO-cf6, 600 MHz) d (ppm) 8,20 (s, 1 H), 4,46 (sep, 1 H), 4,23 (q, 2H), 1 ,42 (d, 6H), 1 ,26 (t, 3H).
Etapa A1 : Ester etílico del ácido 1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió propano-2-amina (161 mi, 189 mmol) a una solución de ((Z)-2-N ,N-dimetilamino-1 -etox¡carbonil-vinil)-metilidino-amonio (etapa A2; 32 g, 189 mmol) en n-BuOH (250 mi) y se agitó durante 15 horas a 130 °C. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el material crudo restante se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptanos/EtOAc, 100:0 ® 20:80). 1H-RMN (DMSO-CÍ6, 400 MHz) d (ppm) 7,96 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 4,44 (sep, 1 H), 4, 19 (q, 2H), 1 ,40 (d, 6H), 1 ,23 (t, 3H).
Etapa A2:Ester etílico del ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isociano-acrílico A una solución de etil-2-isocianato (575 g, 5083 mmol) en EtOH (6,5 L) a O °C se añadió gota a gota 1 , 1 -dietoxi-N ,N-dimetanamina (1 .2 L, 6608 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla de reacción se diluyó con TBME (1 .5 L), se fijó sobre gel de sílice y se filtró. El licor madre se concentró. El residuo se purificó mediante M PLC (columna 880 x 150 mm , 7 kg de gel de sílice, flujo 1000 mL/min, heptano/EtOAc, 85: 15 0: 100). tR: 0,74 min (LC MS 2); ESI-MS: 169, 1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H-RMN (CDCIa, 400 MHz) d (ppm) 7, 15 (s, 2H), 4, 18 (q, 2H), 3,20 (bs, 6H), 1 ,26 (t, 3H).
Intermedio B: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(4-clorofenil)-hidroxi-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió LDA (63 mL, solución 2 M en THF, 126 mmol) lentamente (durante 30 mín) a una solución de ester etílico del ácido 2-bromo-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (intermedio A; 1 1 .0 g, 42.1 mmol) en THF (200 mi) a-78 °C. Después de 2 horas a-78 °C, se añadió lentamente una solución de 4-clorobenzaldehído (8.9 g, 63.2 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a-20 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó a-20 °C con 6 mi de ácido acético, se concentró y se recogió en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía (hexano/EtOAc, 60:40) para proporcionar una espuma naranja. Esta se trató con 100 mi de Et20 al 10 por ciento/hexano durante la noche y el sólido resultante se filtró y se enjuagó con hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ESI-MS: 403.1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 0,90 (d, J = 7,04 Hz, 3 H) 1 ,26 (t, J = 7,04 Hz, 3 H) 1 ,45 (d, J = 7,04 Hz, 3 H) 4,25 (qd, J = 7,04, 3, 13 Hz, 2 H) 4.69 (qum, J = 7,04 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 4,30 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 4,30 Hz, 1 H) 7,27 (m, J = 8,60 Hz, 2 H) 7,41 (m, J = 8,60 Hz, 2 H); Rf = 0, 15 (hexano/EtOAc, 60:40) Intermedio C: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-f(4-cloro-2-metil-fenil)-hidroxi-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B usando 4-cloro-2-metil-benzaldehído. ESI-MS: 417,2 [M + H]+ (LC-MS 1 ); 1 H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 7,46 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,77 (sep, 1 H), 4,25 (q, 2H), 2,09 (s, 3H), 1 ,47 (d, 3H), 1 ,26 (t, 3H) , 1 ,02 (d, 3H).
Intermedio D: Ester etílico del ácido 5-f(4-cloro-: -metil-feniDh id roxi metí 11-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución de ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio C; 3.5 g, 8.4 mmol) en dioxano (80 ml)/H2O (20 mi) se añadieron ácido 2-metoxi-fenil borónico (2.0 g, 13.2 mmol), K2CO3 (3 g, 21.7 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min y luego se añadió Pd(PPh3)4 (1 .7 g, 1.5 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h para proporcionar una conversión completa. Dioxano se eliminó bajo presión reducida. El material residual se disolvió en EtOAc y se extrajo con salmuera. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se fijo sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultra rápida (gel de sílice, disolvente: CH2CI2/EtOAc, 100:0 — » 80:20) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla. tR: 1 ,27 min (LC-MS 2); ESI-MS 433,3 [M + H]+ (LC-MS 2) 1 H-RMN (DMSO -c/6, 400 MHz) d ppm 7,56- 7,48 (m, 2H), 7.29 a 7.5 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1 H), 7, 10- 7, 96 (m, H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,58-4,52 (m, 1 H), 4,24 (q, 2H), 3.73/3.68 (s , 3H), 2, 16 (s, 3H), 1 ,27 (t, 3H), 1 ,05 (d, 3H), 0,58 (d, 3H).
Intermedio E: 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro fenil)-1-isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloi3.4-dlimidazol-4-ona Se disolvieron ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil-fenilamino]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa E1 , 4.7 g, 9.4 mmol), TBTU (3.6 g, 1 1.3 mmol), DIEA (3.6 g, 28.2 mmol) en DMF (50 mi) y se agitaron a 80 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 100.0 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; ESI-MS: 479.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 0,74 (d, J= 6,65 Hz, 3 H) 1 ,25 (d, 5 = 6,65 Hz, 1 H) 1 ,30-1 ,46 (m, 3H) 1 ,84 (b s, 2 H) 4,52 (dt, J = 13,39, 6,79 Hz, 1 H) 6,55 (bs, 1 H) 7,03-7,30 (m, 4 H) 7,36 (d, J = 7,82 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 1 ,56 Hz, 1 H).
Etapa E 1 : Ácido 2-bromo-5-f(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil-fenilamino1-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió NaOH (100 mi, solución acuosa 2 M, 200 mmol) a una solución de ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-5-cloro-2-metil-fenilamino]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa E2; 5.0 g, 9.6 mmol) en THF (100 mi) y MeOH (100 mi) a temperatura ambiente y los reactivos se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. THF y MeOH se evaporaron, a continuación, la mezcla se diluyó en EtOAc/H2O y el pH se ajustó a 5 con HCI diluido. La capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar una espuma blancuzca; ESI-MS: 598.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 1 ,20 (d, 5 = 18,38 Hz, 3 H) 1 ,44 (d, J = 6,65 Hz, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 4,97 (d, J = 7,04 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J = 7,82, 1 ,95 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,35 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,27 (m, 2 H) 7,42 (m, J = 8,60 Hz, 2 H).
Etapa E2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(4-cloro-feniO-5-cloro-2-metil-fenilaminol-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió Ms20 (3.6 g, 20.9 mmol) a una solución agitada de ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metii]-1-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio B ; 4.2 g, 20.9 mmol) y TEA (5.3 g, 52.0 mmol) en DCM (80 mL) a 5 °C y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 15 min. Luego se añadió 5-cloro-2-metil anilina (2,2 g, 15,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente en 45 min y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó en DCM/agua, se extrajo dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:8) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca; ESI-MS: 526.2 [M + H]+ 400 MHz) d ppm 1 , 15 (dd, J = 9,97, 4, 1 1 Hz, 2 H) 1 , 15 (S, 1 H) 1 ,24 (t, J = 7,23 Hz, 3 H) 1 ,45 (d, J = 7,04 Hz , 3 H) 2, 17 (s, 3 H) 4.24 (qum, J = 6,74 Hz, 2 H) 4,83-5,04 (m, 1 H) 5,92 (d, J = 5,47 Hz, 1 H) 6,47 (bs, 1 H) 6,63 (dd, J = 7,82, 1 ,95 Hz, 1 H) 6,79 (bs, 1 H) 7,04 (d, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,26 (m, J = 8,60 Hz, 2 H) 7,43 (m, J = 8,60 Hz, 2 H).
Intermedio F: 2-Bromo-5- -cloro-2-metil-fenil)-6- -cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-dlimidazol-4-ona El producto del paso F1 (4.6 g, 7.1 mmol) se disolvió en DMF (100 mi) y se añadió NMM (2.2 g, 2.3 mi, 21 .3 mmol) y HATU (2.8 g, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Despues de terminar, la temperatura se elevó a 80 °C y se continuó agitando durante 3 h. DMF se eliminó bajo presión reducida y el material residual se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con solución acuosa de ácido cítrico, solución saturada de NaHCO3 acuoso y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material crudo se cristalizó en hexanos/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como sólido blanco. tR: 1.27 min (LC-MS 1 ); ESI-MS: 491 .1 [M + H]+ (LC-MS 1 ).
Paso F1 : Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-2-metil-feniD-5-cloro-2-metil-fenilaminol-1 -¡sopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para la etapa E1 con el producto de la etapa F2 como material de partida; ESI-MS: 512, 1 [M + H]+ (LC-MS 1 ); 1 H-RMN (DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 7,28 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,84-4,79 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,03 (3H), 1 ,50 (bs, 3H), 1 ,29 (bs, 3H).
Paso F2: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-2-metil-fenil)-5-cloro-2-metil- fenilaminol-1 -isoorop ¡1-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para la etapa E2 usando áster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio C) y 2-metil-5-cloroanilina como materiales de inicio. tr: 1 ,46 min (LC-MS 1 ); ESI-MS: 540,2 [M + H]+ (LC-MS 1 ); 1 H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 7,36 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,97 (dd, 2H), 6,73 (bs, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 5,91 (d, 1 H), 5,02 (sep, 1 H), 4,21 (q, 2H), 2, 19 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1 ,38 (d, 3H), 1 ,31 (d, 3H), 1 ,22 (t, 3H).
Intermedio G: 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenih-6-(4-cloro-feni0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F utilizando el producto de la etapa G1 como material de inicio. tR: 1 .19 min (LC-MS 1 ); ESI-MS: 484.0 [M + H]+ (LC-MS 1 ).
Paso G1 : Ácido 2-bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-cloro-fenilaminol-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para la paso E1 con el producto de la etapa G2 como material de inicio; ESI-MS: 502.2 [M + H]+ (LC-MS 1 ); 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d ppm 7,46 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,99 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,73-6,69 (m, 2H), 4,82 (sep, 1 H), 1 ,45 (d, 3H), 1 , 18 (d, 3H).
Paso G2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-cloro-fenilaminol-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio B) y 2-fluoro-3-cloro-anilina como materiales de inicio; 1H-RMN (DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 7,46 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,98 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6.73-6.69 (m, 2H), 4,82 (sep (1 H), 4,26 (q, 2H), 1 ,45 (d, 3H), 1 ,24 (t, 3H), 1 , 17 (d, 3H). Intermedio H: 4-f2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3.4.5.6-tetrahidro-p¡rrolof3 4-d1imidazol-4-in-benzonitr¡lo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E usando el producto del paso H1 como material de inicio. tR: 1 .09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 469.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso H 1 : Ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano- fenil)-met¡n-1 -isopropil-1 H-imida20l-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 con el producto de la etapa H2 como material de inicio. tr: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 486.9 [M-H]+ (LC-MS 2).
Paso H2: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil- fenilamino)-(4-ciano-fenil)-met¡n-1 -isopropil-1 H-imidazol-4- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando ester etílico del ácido 2-b romo-5-[(4-c¡ a no-fen i l)-h id roxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4- carboxílico (paso H3) y 5-cloro-2-metil-anilina como materiales de inicio. tR: 1 .35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515.2 0.16 (hexano/EtOAc, 3: 1).
Paso H3:Ester etílico del ácido 2-bromo-5-f(4-ciano-fenih-hidrox¡-metill-1 -i roDil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió lentamente LDA (2 M en THF, 53.6 mi, 107 mmol) (durante 30 min) a una solución fría (-78 ° C) solución del intermedio A (20 g, 77 mmol) en THF (400 mi) (durante la adición, la temperatura se elevó a-70 °C). La mezcla se agitó durante 1 hora a-78 °C. Se añadió lentamente una solución de 4-cianobenzaldehído (14 g, 107 mmol) en THF (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a-78 °C, se dejó calentar a-20 °C durante 1 h, se apagó mediante la adición de ácido acetico (10 mi), se diluyó con EtOAc/agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 : 1 ), seguido de trituración en EtOAc, para proporcionar 20.1 g del compuesto del título. tR: 0.99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 392.2/394.1 [M + Hf (LC-MS 2); Rf = 0,29 (hexano/EtOAc, 1:1).
Intermedio I: 2-Bromo-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridinil)-1-isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor34-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F con el producto del paso 11 como material de inicio. tR: 1,38 min (LC-MS 1); ESI-MS: 481.0 [M + H]+ (LC-MS 1); 1H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,27 (d, 1H), 8,23 (s, 1 H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (d, 1 H), 4,49 (sep, 1H), 2,80 ( s, 3H); 1,36 (d, 3H), 0,69 (d, 3H). Paso 11: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-2-metil-fenil)-(4-cloro-piridin-2-ilamino)-met¡n-1 -i so pro p i 1-1 H-imidazol-4-carboxílico _ El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 usando el producto del paso I2 como material de inicio. tR: 1.24 min (LC-MS 1); ESI-MS: 499.2 [M + H]+ (LC-MS 1); 1H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 7,91 (d, 1H), 7,57 (bs , 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7, 11 (bs, 1 H), 7 ,00 (d, 1 H) 6,65 (s, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 4,72 ( sep, 1 H), 2, 16 (s, 3H), 1 ,43 (d, 3H), 0,99 (d, 3H).
Paso I2: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-2-metil-fenin-(4-cloro-piridin-2-ilamino)-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropíl-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio C) y 2-amino-4-cloro-piridina como materiales de inicio. tR: 1 .42 min (LC-MS 1 ); ESI-MS: 527.2 [M + H]+ (LC-MS 1 ).
Intermedio J: 2-Bromo-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F utilizando el producto del paso J 1 como material de inicio. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 497, 1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO -d6, 400 MHz) d ppm 7,88 (s, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,43 (s, 1 H), 4,55 (sep, 1 H), 3,45 (s, 3H) , 1 ,42 (d, 3H), 0,68 (d, 3H).
Paso J 1 : Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin- 3-ilamino)-4-cloro-feniP-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 usando el producto del paso J2. tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515, 1 [M + H]+ (LC-MS 2) .1 H-RMN (DMSO-c/e, 400 MHz) d ppm 7,64 (s, 1 H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,33 (d, 2H), 6,47 (bs, 1 H), 4,61 (sep, 1 H), 3,47 (s, 3H), 1 ,34 (d, 3H), 1 ,27 ( d, 3H).
Paso J2: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-1 -metil-6-oco-1 .6-dihidro-piridin-3-ilamino)-4-cloro-feniP-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metil]-1 -i so pro pí 1-1 H-imídazol-4-carboxílico (compuesto intermedio B) y el producto del paso J3 como materiales de inicio. tR: 1.09 min (LC-MS 2); ESI-MS:. 543.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso J3: 5-Amino-3-cloro-1-metil-1 H-piridin-2-ona Una mezcla del compuesto preparado en el paso J4 (3,4 g, 18.1 mmol), polvo de hierro (3 g, 54.3 rnmol), EtOH (68 mi) y una solución acuosa saturada de NH4CI (17 mi) se agitó durante 1 h a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH2CI2/MeOH , 97:3) para proporcionar 2.7 g del compuesto del título; ESI-MS: 159 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.06 (CH2CI2/MeOH , 95:5). 1 H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz) d ? ppm 7,36 (s, 1 H), 6,88 (s, 1 H) , 4,42 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H).
Paso J4: 3-cloro-1 -metil-5-nitro-1 H-oiridin-2-ona Se añadió yoduro de metilo (0.12 mi, 1.73 mmol) a una mezcla fría (0 °C) de 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina (0.2 g, 1.15 mmol) y K2CO3 (0.32 g, 2.23 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h, se apagó por adición de agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 9: 1 ) para proporcionar 0.136 g del compuesto del título. tR: 0.64 min (LC-MS 2); ESI-MS: 189 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.50 (hexano/EtOAc, 1 : 1 ).
Intermedio K: Ácido 5-N-metil-carboxamido-2-metoxi-fenil borónico Se disolvió ácido 5-carboxi-2-metoxifenil borónico (200 mg, 1 .0 mmol) en DMF (6 mi) y se añadió metilamina (solución 2 M en THF, 2.0 mmol) seguido por HATU (430 mg, 1 .1 mmol) y NMM (450 mI, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró. El residuo se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el producto crudo que se recristalizó en DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; ESI-MS : 210.1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 8,23 (bs, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 3,81 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).
Intermedio L: Ácido 5-N-(2-Hidroxiet¡n-carboxamido-2-metoxi-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K utilizando ácido 5-carboxi-2-metoxifenil borónico y etanolamina; ESI-MS: 240,2 [M + H]+ LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 8,60 (bs, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,55-3,48 (m, 2H) , 3,35-3,30 (m, 2H).
Intermedio M: Ácido 5-N.N-dimetil-carboxamido-2-metoxi-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el Intermedio K utilizando ácido 5-carboxl-2-metoxifenll borónico y dlmetilamina (solución 2M en THF); ESI-MS: 223,2 [M + H]+ (LC-MS 2) ; 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,83 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,51 ( s, 6H).
Intermedio N : ácido 5-N-isopropil-carboxamido-2-metoxi-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K utilizando ácido 5-carboxi-2-metoxifenil borónico e isopropilamina; ESI-MS: 238.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H-NMR (DMSO -d6, 400 MHz) 5 8,08 (d, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 4,21 (sept, 1 H), 3,84 (s, 3H), 1 ,15 (d, 6H).
Intermedio O: Ácido 5-morfolina-carbonil-2-metox¡-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K usando ácido 5-carboxi-2-metoxifenil borónico y morfolina; ESI-MS: 266,5 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H-NMR (DMSO-CÍ6, 400 MHz) d 7,84 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,62-3,60 (m, 4H) , 3,49-3,42 (m, 4H).
Intermedio P: Ácido 5-(3-hidroxi-azet¡d¡nal-carbonil-2-metoxi-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K usando ácido 5-carboxi-2-metoxifenil borónico y 2-hidroxi-azetidina. tR: 0.45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 254.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio Q: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprooi l-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F con el producto de Q1 paso. tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 484.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso Q1 : Ácido 2-bromo-5-f(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-cloro-fenilaminol-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 . tR: 1 ,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 502.0 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 7,46 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,09 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,57 (bs, 1 H), 4,01 (sep, 1 H), 1 ,36 (d, 3H), 1 ,17 ( d, 3H).
Paso Q2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-í(3-cloro-4-fluoro-feni0-4-cloro-fenilaminol-1 - isopropil-1 H -i m id azol-4-carboxíl ico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio B) y 3-cloro-4-fluoro-anilina como materiales de inicio. tR: 1 .38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio R: Ácido 4-(hidroximet¡0-2-metoxi-fenil borónico Se disolvió ácido 4-carboxi-2-metoxifenilborónico (500 mg, 2.5 mmol) en THF (25 mi) y se enfrió a 0 °C. A esta temperatura se añadió LAH por goteo (solución 2 M en THF; 3.3 mi, 6.6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a 0 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0 °C y se apagó mediante la adición de MeOH. Se añadió Celite y Na2SO4, se agitó durante 15 min y después se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional. tR: 0.46 min (LC-MS 2). Intermedio S: 3-Metoxi-4-(4.4.5.5-tetrametil-M 3 21 dioxaborolan- 2ilbenzonitrilo Se disolvió 4-Bromo-3-metoxi-benzonitrilo (300 mg, 1 .4 mmol) en dioxano (2.5 mi) y la solución se lavó con argón. Bis-pinacolatodiboro (719 mg, 2.8 mmol), Pd(dppf)CI2 (58 mg, 0.07 mmol) y KOAc (417 mg, 4.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esta temperatura durante 19 h. Luego este se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo residual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g de cartucho de gel de sílice, hexanos/EtOAc, 100:0 ® 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 7,68 (d, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 3,82 (s, 3H), 1 ,32 (s, 12H).
Intermedio T: 4-metoxi-5-(4.4 5.5-tetrametil-f1 .3.21 dioxaborolan-2-il)-pirimidina Una mezcla del compuesto preparado en la etapa T1 (3 g, 15.9 mmol), bis (pinacolato)diboro (4.43 g, 17.5 mmol), complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.648 g, 0.794 mmol) y KOAc (4.67 g, 47.6 mmol) en DMSO (2 mL) se calentó a 100 °C en atmósfera de argón y se agitó durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se hizo bullir en Et20 y se filtró. El filtrado se concentró, se trituró en hexano, y se filtró para proporcionar 1 .19 g del compuesto del título. Para el ácido borónico correspondiente. tR: 0.36 min (LC-MS 2); ESI-MS; 155.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso T1 : 5-Bromo-4-metoxi-pirimidina Una mezcla del compuesto preparado en la etapa T2 (3.13 g, 17.9 mmol) y POCI3 (16.7 mi, 179 mmol) se agitó durante 1 hora a 80 °C y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (30 mL) y se enfrió a 5 °C. Se añadió MeOH (20 mi). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró en CH2CI2 para proporcionar 3.2 g del compuesto del título; API-MS: 189.0 [M + H]+.
Paso T2: 5-Bromo-3H-pirimidin-4-ona Una mezcla de 3H-pirimidin-4-ona (1 1 g, 1 14 mmol), bromo (6.5 mi, 126 mmol), y KOAc (33.7 g, 343 mmol) en AcOH (100 mi) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar 30 g de un sólido blanco. Este sólido se disolvió en CH2CI2/agua, se extrajo con CH2CI2/MeOH (9: 1 ). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar 3.1 g del compuesto del título (el compuesto fue soluble en agua y se mantuvo en la capa acuosa a pesar de las repetidas extracciones). tR: 0.35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 175.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio U: 4-Metoxi-5-(4,4,5.5-tetrametil-n .3.21 dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-ilamina Una mezcla de 5-bromo-4-metoxipir¡midin-2-am¡na (2.27 g, 11.1 mmol), bis(pinacolato) diboro (3.1 g, 12.2 mmol), complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0.453 g, 0.555 mmol) y KOAc (3.27 g, 33.3 mmol) en dioxano (60 mi) se agitó a 1 15 °C durante 20 h en atmósfera de argón, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno (60 mi), se sonicó y se filtró a traves de una almohadilla de Celite. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar 3.9 g (30 por ciento de pureza) del compuesto del título que se utilizó sin purificación. Para el ácido borónico correspondiente. tR: 0.22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 170.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio V: 4-Etil-3-(4.4,5 5-tetrametil-n ,3.21dioxaborolan-2-ih-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio T pero utilizando 2 equivalentes de 3-bromo-4-etilbenzonitrilo (Wagner, P. J. ; Wang, L. Organic Letters, 2006, 8, 645-647), y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se filtró a traves de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :0 ® 92:8) para proporcionar el compuesto del título (75 por ciento de pureza). tR: 1 ,39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 275.4 [M + 18]+ (LC-MS 2). Intermedio W: r4-Metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-í1 .3.21dioxaborolan-2-in-pirimidin-2-in-dimetil-amina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando el compuesto preparado en el paso W1 , 0, 1 equivalentes de complejo PdCI2 (dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 10 horas a 105 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sonicó y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (50 por ciento de pureza) que se utilizó sin purificación. Para el ácido borónico correspondiente. tR: 0.40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 198.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso W1 : (5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-il)-dimetil-amina Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metox¡p¡rimidina (3 g, 13.4 mmol) y dimetilamina (2 M en THF, 33.6 mi, 67.1 mmol) en THF (20 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 9: 1 ) para proporcionar 2.95 g del compuesto del título. tR: 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 232.0/234.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.34 (hexano/EtOAc 9:1 ).
Intermedio X: 2-ff4-Metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-M 3 21 dioxaborolan- 2-il)-pirimidin-2-¡n-metil-amino)-etanol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U, pero utilizando el compuesto preparado en el paso X1 , 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 8 horas a 1 10 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sonicó y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (50 por ciento de pureza) que se utilizo sin purificación. Para el ácido borónico correspondiente. tR: 0.38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 228.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso X1 : 2-f(5-Bromo-4-metoxi-D¡rimidin-2-il)-metil-aminol-etanol Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (5 g, 22.4 mmol) y 2-(met¡lamino)etanol (2.19 g, 29.1 mmol) en THF (40 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 3:2) para proporcionar 5.38 g del compuesto del título. tR: 0.84 min (LC-MS 2); ESI-MS: 262.1 /264.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0, 15 (hexano/EtOAc 3:2).
Intermedio Y: 2-í4-Metoxi-5- 4,5,5-tetrametil- ,3,21 dioxaborolan- 2-il)-oirimidin-2-ilaminol-etanol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando el compuesto preparado en el paso Y1 , 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sonicó y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (30 por ciento de pureza) que se utilizó sin purificación. tR: 0.38 min (LC-MS 2); API-MS: 296.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso Y1 : 2-(5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-ílamino)-etanol Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipir¡midina (5 g, 22.4 mmol) y 2-amino etanol (1 .76 mi, 29.1 mmol) en THF (50 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura am biente. Se añadió 2-amino etanol (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 3:2) para proporcionar 4.08 g del compuesto del título. tR: 0.70 min (LC-MS 2); ESI-MS: 248.2 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.06 (hexano/EtOAc 3:2).
Intermedio Z: f4-Metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-f1.3.21dioxaborolan-2-il)-p¡rimidin-2-ill-metil-amina El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando el compuesto preparado en el paso Z1 , 0.1 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 16 horas a 105 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sometió a ultrasonidos durante 30 min, y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó en hexano, se sonicó durante 30 min, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (50 por ciento de pureza) que se utilizó sin purificación. Para el ácido borónico correspondiente. tR: 0.35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 184.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso Z1 : (5-Bromo-4-metoxi-pirimidin-2-il)-metil-amina Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimid¡na (3 g, 13.4 mmol) y metilamina (2 M en THF, 50 mi, 100 mmol) en THF (20 mi) se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente y se concentró . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :1 ) para proporcionar 2.5 g del compuesto del título. tR: 0.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 218/220.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,39 (hexano/EtOAc 1 :1 ).
Intermedio AA: 4-r2-Bromo-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-ih-3-isoprop¡l-6-oxo-5.6-dihidro-pirrolor3,4-d1imidazol-4-in-benzonitrilo Una mezcla del compuesto preparado en el paso AA1 (541 mg, 1 , 1 mmol), TBTU (482 mg, 1 ,5 mmol), DIEA (0,562 mi, 3,2 mmol) en DMF (6 mi) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante trituración en EtOAc para proporcionar 385 mg del compuesto del título. tR: 0.83 min (LC-MS 2); ESI-MS: 486.1 /488.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AA1 : Ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del compuesto preparado en el paso AA2 (675 mg, 1 .27 mmol) y NaOH (2 M en agua, 5 mi, 10 mmol) en THF (5 mi) y MeOH (5 mi) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El THF y el MeOH se evaporó. La mezcla resultante se diluyó en EtOAc/agua y el pH se ajustó a 5 con HCI diluido. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró para proporcionar 545 mg del compuesto del título. tR: 0.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 504.2/506.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AA2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(5-cloro-1 -metil-6-oco- 1.6-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenill-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió Ms20 (1.05 g, 6.05 mmol) a una solución fría (5 °C) del compuesto preparado en el paso H3 (1.19 g, 3.02 mmol) y Et3N (2.1 mi, 15.1 mmol) en CH2CI2 (25 mi) en atmósfera de argón . La mezcla se agitó durante 15 min a 5 °C. Se añadió el compuesto preparado en la Etapa J3 (719 mg, 4,54 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 48 h, se diluyó con CH2CI2/agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 1 :1 ), seguido de trituración en Et20 para proporcionar 681 mg del compuesto del título. tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532.2/534.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.14 (CH2CI2/EtOAc 1 :1 ).
Intermedio AB: 4-r2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-feniP-3-isopropil-6-oxo-5.6-dihidro-pirrolor3.4-d1imidazol-4-in-benzonitrilo i Una mezcla del compuesto preparado en el paso AB1 (2 g, 4.07 mmol), TBTU (1.83 g, 5.69 mmol), DIEA (2.1 mi, 12.2 mmol) en DMF (20 mi) se agitó a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron. El crudo se purificó dos veces mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc 85: 15 30:70) para proporcionar 350 mg del compuesto del título. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 473.2/475.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.23 (CH2CI2/EtOAc, 85:15).
Paso AB1 : Ácido 2-bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilaminoM4-ciano-feniD-metill-l -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del compuesto preparado en el paso AB2 (4.92 g, 9.47 mmol) y NaOH (2 M en agua, 30 mi, 60 mmol) en THF (30 mi) y MeOH (30 mi) se agitó durante 30 horas a temperatura ambiente. Se evaporó THF y MeOH. La mezcla resultante se diluyó en EtOAc/agua y el pH se ajustó a 5 con HCI diluido. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar 4.02 g del compuesto del título. tR: 1 .10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491 .2/493.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso AB2: Ester etílico _ dej _ ácido 2-bromo-5-í(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metill-1 -isoDroDil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió Ms20 (3.55 g, 20.4 mmol) a una solución fría (5 °C) del compuesto preparado en el paso H3 (4 g, 10.2 mmol) y Et3N (7.1 mi, 51 mmol) en CH2CI2 (80 mi) en atmósfera de argón . La mezcla se agitó durante 30 min a 5 °C. Se añadió 3-cloro-2-fluoroanilina (2.23 g, 15.3 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 40 h, se diluyó con CH2CI2/agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 7:3), seguido de trituración en Et20, para proporcionar 4.93 g del compuesto del título. tR: 1 .28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519.2/521 .0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,20 (hexano/EtOAc 7:3).
Intermedio AC: 4-r2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-feniO-3-isopropil-6-oxo-5,6-dihidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo Una mezcla del compuesto preparado en el paso AC1 (3.3 g, 6.71 mmol), TBTU (3.02 g, 9.40 mmol), DIEA (3.5 mi, 20, 1 mmol) en DMF (33 mi) se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua, se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El crudo se purificó dos veces mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc 30:70), seguido de trituración en EtOAc, para proporcionar 1 ,46 g del compuesto del título. ÍR: 1 ,09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 473.1 /475.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (CH2CI2/EtOAc 30:70).
Paso AC1 : Ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenin-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Una mezcla del compuesto preparado en el paso AC2 (4.54 g, 8.73 mmol) y NaOH (2 M en agua, 30 mi, 60 mmol) en THF (30 mi) y MeOH (30 mi) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se evaporó THF y MeOH. La mezcla resultante se diluyó en EtOAc/agua y el pH se ajustó a 5 con HCI diluido. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar 3.3 g del compuesto del título. tR: 1.11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491 .2/493.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AC2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-í(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico Se añadió Ms20 (3.55 g, 20.4 mmol) a una solución del compuesto preparado en el paso H3 (4 g, 10.2 mmol) y Et3N (7.1 mi, 51 mmol) en CH2CI2 (80 mi) a temperatura ambiente, en atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (2.23 g, 15.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2/agua, y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc 7:3) para proporcionar 4.60 g < leí compuesto del título. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519.2/521.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0, 16 (hexano/EtOAc, 7:3).
Intermedio AD: 1 -f4-Metoxi-5-(4.4.5,5-tetrametil-f 1 ,3,21 dioxaborolan- 2 etil-azetidin-3-ol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando el compuesto preparado en el paso AD1 , 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sonicó y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (30 por ciento de pureza) que se utilizó sin purificación. Para el ácido borónico. tR: 0.40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 240.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AD1 : 1 -(5-Bromo-4-metoxi-D¡rimidin-2-il)-3-metil-azetidin-3-ol Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (3.5 g, 15.7 mmol), clorhidrato de 3- etilazetidin-3-ol (2.90 g, 23.5 mmol) y Et3N (4.4 mi, 31 .3 mmol) en THF ( 50 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de 3-metilazetidin-3-ol (1 g). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc 1 : 1 ) para proporcionar 2.5 g del compuesto del título. tR: 0.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 274.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.25 (hexano/EtOAc 1 : 1 ).
Intermedio AE: 1 -f4-metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-M 3.21 dioxaborolan- 2-ih-pirimidin-2-ill-azetidin-3-ol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando el compuesto preparado en el paso AE1 , 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno, se sonicó y se filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno caliente. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (30 por ciento de pureza) que se utilizó sin purificación. Para el ácido borónico. tR: 0.36 min (LC-MS 2); ESI-MS: 226.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AE1 : 1 -(5-Bromo-4-metoxi-pinmidin-2-il)-azetidin-3-ol Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipir¡midina (3.3 g, 14.8 mmol), hidrocloruro de 3-h¡droxiazetidina (3.2 g, 29.5 mmol) y Et3N (4.3 mi, 31 .0 mmol) en THF (50 mi) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió hidrocloruro de 3-hidroxiazetidina (1 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó en CH2CI2/agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :1 ) para proporcionar 3 g del compuesto del título. tR: 0.73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 260.1/262.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (hexano/EtOAc 1 : 1 ).
Intermedio AF: 2-Bromo-6-(4-cloro-feniU-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-p¡rrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F con el producto del paso AF1 como material de inicio. tR: 1.14 min (LC-MS2); ESI-MS: 465.1 /467.1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,76 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 4H), 6,87 (s, 1 H), 4,56 (sep, 1 H), 1 ,47 (d, 3H), 0,66 (d, 3H).
Paso AF1 : Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-2-metil-feniO-(5-cloro-piridin-3-ilamino)-metil1-1-isopropíl-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso AA1 usando el producto del paso AF2 como material de inicio. tR: 1 .03 mín (LC-MS 2); ESI-MS: 483.0/485.0 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO -de, 400 MHz) d ppm 8,19 (S, 1 H) , 7,89 (s, 1 H), 7,59 (bs, 1 H), 7,48 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 6,95 (bs, 1 H), 4,47 (sep, 1 H), 1 ,37 (d, 3H), 1 ,17 (d, 3H).
Paso AF2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(4-cloro-fenil)-(5-cloro-piridin-3-ilam¡no)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando éster etílico del ácido 2-b romo-5-[(4-cloro-fen i l)-h id roxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (intermedio B) y 3-amino-5-cloro-piridina como materiales de inicio. tR: 1 .31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1.1 /513.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Intermedio AG: 2-Bromo-5-(3-cloro-feniO-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5 6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F con el producto del paso AG1 como material de inicio. t : 1 .27 min (LC-MS2); ESI-MS: 464.0/466.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AG1 : Ácido 2-bromo-5-r(4-cloro-fenil)-(3-cloro-2-fenilamino)-metil-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso AA1 usando el producto del paso AG2 como material de inicio. tR: 1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 481 .8/484.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AG2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-f(4-cloro-fenil)-(3-cloro-fenilaminol-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxilato El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (intermedio B) y 3-cloro-anilina como materiales de inicio. tR: 1 .45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510.1/512.1 [M+H]+ (LC-MS 2). Intermedio AH: Ácido 4-N .N-dimetil-carboxamido-2-metoxi-fenil borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K usando ácido 4-carboxi-2-metoxifenil borónico y dimetilamina (solución 2M en THF). tR: 0.53 min (LC-MS 2); ESI-MS: 223.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio Al: 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5-(1 -metil-6-oco-piperidin-3-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E usando el producto del paso A 11 como material de inicio. tr: 0.88 min (LC-MS 2); ESI-MS: 467.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso Al 1 : Ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fenilM1 -metil-6-oxo-piperidin-3-ilamino)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 con el producto del paso AI2 como material de inicio. tr: 0.73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483.1 [M-H] + (LC-MS 2).
Paso AI2: Ester etílico de ácido 2-Bromo-5- -cloro-feni -metil-6-o i I- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-met¡l]-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (compuesto intermedio B) y 5-amino-1 -metilpiperidin-2-ona (ChemBridge, la base libre se hizo a partir de sal de HCI comprada) como materiales de inicio. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 acuoso y salmuera. tr: 1 ,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1 , 1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 7,42 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,28 (NH, br, 1 H), 4,85-5,00 (m, 1 H), 4,25 (qum, 2 H), 3.15-3.5 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, 1 H) , 2,72 (d, 3H), 2,38-1 ,85 (m, 4H), 1 ,75-1 ,58 (m, 1 ), 1 ,45 (d, 3 H), 1 ,24 (t, 3 H), 0,83 (t, 3H).
Intermedio AK: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-f4-cloro-fenil)-1 -ciclobutil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona A una solución agitada de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fen i l)-h id roxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (paso AK1 ; 0.470 g, 0.907 mmol) y AcOH (4.53 mi) se añadió H2SO4 al 98 por ciento (0.592 mi, 10.88 mmol). La solución se agitó durante 7 horas a 1 10 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se neutralizó con NaHCO3 1 M y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron(Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 : 1 ), luego se trituro en éter diisopropílico/hexano para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496,0 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 7,79 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,38 (s, 4H), 7,35 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H) , 4,73 (m, 1 H), 2,45 (m, 2H) , 1 ,86 (m, 1 H), 1 ,63 ( m, 1 H), 1 ,42 (m, 2H).
Paso AK1 : (3-cloro-4-fluoro-fenin-amida del ácido 2-bromo-5-f(4-cloro-fenil)-hidroxi-metill-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico A la solución agitada de trimetilaluminio (2M en tolueno) (0.87 mi, 1 .74 mmol) se añadió gota a gota la solución de 3-cloro-4-fluoroanilina (0.267 g, 1 .80 mmol) y tolueno (2.0 mi) a 0 °C y luego se elevó hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró. Se añadió éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AK2; 0.502 g, 1 .20 mol) en tolueno (6.0 mi) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 80 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recogió en Teac (40 mi), se vertió sobre "sal solución de Rochelle" (1 M en agua) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (EtOAc/hexano, 1 :4), después se trituró en hexano para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AK2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-f(4-cloro-fenil)-hidrox¡-meti 11-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B usando éster etílico del ácido 2-bromo-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AK3) y 4- clorobenzaldehído. tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 415.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AK3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -ciclo butil- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio A, usando ester etílico del ácido 1-ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AK4). tR: 0.89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 273, 1/275.2 [M + H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/n-heptano 1 :5) Rf = 0.49; 1H-RMN ( DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,25 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,20 (q, 2H), 2,40 (m, 4H), 1 ,77 (m, 2H), 1 ,25 (t, 3H) . Paso AK4: Ester etílico del ácido 1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico La mezcla agitada de éster etílico del ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isociano-acrílico (17.0 g, 100 mmol) y ciclobutanoamina (21 .79 g, 300 mmol) se calentó durante 2.5 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó medíante cromatografía ultra rápida (EtOAc/hexano, 5: 1 ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja. tR: 0.70 min (LC-MS 2); ESI-MS: 195,2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN- (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,03 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 4,73 (m, 1 H), 4, 18 (q, 2H), 2,36 (m, 4H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,24 (t, 3H).
Intermedio AL: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feni0-1 -ciclobutil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía con el procedimiento descrito para el intermedio AK y paso AK1 usando éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AK2) y 3-cloro-4-fluoroanilina. tR: 1.28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Intermedio AM: 4-r2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo , El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F utilizando ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fe n ¡la mino)-(4-ciano-fenil)-met¡l]-1 -ciclobutil-1 H -i m id azol -4-carboxílico (etapa AM 1 ). tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AM1 : Ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenin-metill-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso AB1 utilizando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (AM2 paso). tR: 1.15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 503.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AM2: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(3-cloro-4-fluoro-fenilaminoM4-ciano-fenil)-met¡n-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso AB2 usando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (paso AK2). tR: 1 .33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.1 [M + H]+ (LC-MS 2)· Intermedio AN: 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feniD-1 -ciclopropil-5 6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía con el procedimiento descrito para el intermedio AK usando ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida (paso AN1 ). tR: 1 .24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 482.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AN 1 : (3-cloro-4-fluoro-fenin-amida del ácido 2-bromo-5-ff4-cloro-fe n i 0-h id roxi-meti II -1 -ciclopropi 1-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso AK1 usando ester etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clo ro-fenil)-h id roxi-meti I]- 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (paso AN2) y 3-cloro-4-fluoro-fenilamina. tR: 1 .40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 500,0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso AN2: (3-cloro-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 2-bromo-5-[(4-cloro-fen il)-h id roxi-metin-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B usando éster etílico del ácido 2-bromo-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AN3) y 4-clorobenzaldehído. tR: 1 .09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 401 .1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso AN3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -ciclopropil-1 H-imidazol- 4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio A, usando ester etílico del ácido 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico (etapa AN4). tR: 0.79 min (LC-MS 2); ESI-MS: 259, 1 /261 .2 [M + H]+ (LC-MS 2); TLC (EtOAc/n-heptano 1 :5) Rf = 0.49; 1 H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 7,95 (s, 1 H), 4,19 (q, 2H), 3,37 (m, 1 H), 1 ,23 (t, 3H), 1 ,03 (d, 4H).
Paso AN4: Ester etílico del ácido 1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico La mezcla agitada de éster etílico del ácido (Z)-3-dimetilamino-2-isociano-acrílico (17,0 g, 100 mmol) y ciclopropilamina (17.21 g, 300 mmol) se calentó durante 5 horas a 75 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultra rápida (EtOAc/hexano, 5: 1 ) proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja. tR.· 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 181.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 7,85 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 4, 18 (q, 2H), 3,55 (m, 1 H), 1 ,23 (t, 3H), 0,91 -1 ,02 (m, 4H).
Otra modalidad de la invención proporciona un nuevo compuesto intermedio tal como se llama, o descrito por la estructura, en la presente. Tales compuestos se describen como compuestos "intermedios" o de "paso".
Ejemplo 1 ; 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5.6.-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del intermedio F (60 mg, 0.12 mmol) en dioxano (2 ml)/H2O (1 mi) se añadió ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (41 mg, 0.24 mmol) y K3P04 (103 mg, 0.48 mmol). La mezcla se desgasificó durante 5 min y luego se añadió Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.02 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 1.5 h hasta que la conversión se completo. El dioxano se eliminó bajo presión reducida. La suspensión residual se diluyó con EtOAc y se extrajo con salmuera. La capa acuosa se volvió a extraer varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo restante se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título como una espuma. t : 1 .33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.2/540.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-2-metil-fenin-2-(6-fluoro-2-metoxi-fenih-1 -isopropil-4-oxo-5.6.-dihidro-1 H-R?GGOIOG3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 6-fluoro-2-metoxi-fenilborónico. tR: 1.32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.3/540.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5.6.-dihidro-1 H-pirrolof3,4-dlimidazol-4-ona .
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-trifluoro-metoxi-fenilborónico. t : 1 .38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 574.3/576.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 4: 3-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6 -cloro-2-metil-fen I) 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4- imidazol-2-ill-4-metoxi-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-metoxi-5-ciano-fenilborónico. tR: 1 .27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545.3/547.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-2-metil-feni0-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5.6.-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-metoxi-fenilborónico tR: 1.29/1.32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520.2/522.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 6: 5-(5-Cloro-2-metil-feni0-6-(4-cloro-2-metil-feni0-2-(4-metoxi-piridin-3-il)-1 -iso il-5 6.-dihidro H pirrolo[3,4-dlimidazol- 4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-metoxi-piridin-4-íl borónico. tR: 1 .25/1.28 min (LC-MS2); ESI-MS: 521.2/523.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-Pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6.-dihidro-1 H -pirro IoG3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y ácido 2,4-dimetoxi-pírimidin-5-il borónico. tR: 1.23/1.26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552.3/554.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 8: _ 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-m e t o x i - p i r i d i n - 3 - i l)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolof3,4-dlimidazol- 4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-metoxi-piridin-3-il borónico. tR; 1.28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521.4/523.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 9: 3-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-iH-4-metoxi-N ,N dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F e intermedio M. tR: 1 .20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591 .3/593.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - i s o p ropil-4-oxo-1 .4,5.6-tetrahidro-pirroloí3,4-d|imida z oj - 2 - i 11 -4 metoxi-N-metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F e intermedio K. tR: 1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577.3/579.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 1 1 : 3-f5-(5-Cloro-2-metil-feni0-6-(4-cloro-2-nnetil-feni0-1 isopropil-4-oxo-1 .4 5.6-tetrahidro-pirroloi3.4-d1imidazol-2-ill-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y el intermedio L. tR: 1 .10/1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.3/609.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 12: 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenih-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3 4-d1imidazol-2-iH-N- ¡sopropil-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y el intermedio N. tR: 1.23/1.26 min (LC-MS); (LC-MS 2); ESI-MS: 605.3/607.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenill-1 -isopropil-2-f2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonin-fenin-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y el intermedio O. tR: 1.16/1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 633.3/635.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 14: 5-(5-Cloro-2-metil-feni0-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-r5-(3-hidroxi-azetidina-1 -carbón iO-2-metoxi-fenini -isopropil-5.6-dihidro- 1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y el intermedio P. tR: 1 .09/1 .11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619.3/621 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(3-metoxi-piridin-4-il)-5.6.-dihidro-1 H-R?GGOIOG3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 2-metoxi-piridin-4-il borónico. tR: 1.16/1.19 min (LC-MS); ESI-MS: 521.3/523.3 [M + H]+ (LC-MS 2). _ Ejemplo 16: 2-(5-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-feni0-6-(4-cloro-2-metil-fenih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lof 3,4-dlimidazol-4-ona El producto del ejemplo 4 (135 mg, 0.25 mmol) se disolvió en THF (3.5 mi) y se agregó Níquel Rancy (27 mg, 0.31 mmol) y una solución de NH4OH acuoso (30 por ciento en peso; 0.81 mi). La mezcla de reacción se dejó en agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 h. Despues se filtró sobre una almohadilla de Celite y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo restante se purificó mediante HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100 mm; 0, 1 por ciento de TFA/acetonitrilo, acetonitrilo gradiente de 40-60 por ciento). tR: 1 .00/1.02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549.3/551.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 17: N-{3-f5-(5-Cloro-2-metil-feni0-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-bencill-acetamida El producto del ejemplo 16 (30 mg, 0.05 mmol) se disolvió en THF (0.7 mi) y se agregó TEA (10 mi, 0.07 mmol). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de acetilo (5 mi, 0.06 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0.5 h. Luego esto se diluyó con EtOAc y salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2SO ) y se concentraron. El producto crudo restante se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, que se aisló mediante filtración y se secó bajo presión reducida. tR: 1.18/1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591.2/593.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenih-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-feniP-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El producto del paso 18.1 (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en MeOH (3 mi) a temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (1 1 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 0.5 h y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El material crudo residual se purificó mediante HPLC preparativa (Waters SunFire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 por ciento TFA- agua/acetonitrilo, acetonitrilo gradiente de 50-70 por ciento, 16 min). tR: 1 .18/1 .20 min (LC-MS2); ESI-MS: 550.3/552.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 18.1 : 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-/4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5.6.-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-2-¡n-4-metoxibenzaldehído l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando intermedio F y ácido 5-formil-2-metoxi-fenilborónico. tR: 1 .22/1.25 min (LC-MS2); ESI-MS: 548.3/550.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 19; 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-feni0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lof 3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en 2 pasos en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 18 usando intermedio E y ácido 5-formil-2-metoxi-fenilborónico. tR: 1 .15 min (LC-MS2); ESI-MS: 536.2/538.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feni -2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -iso pro p¡l-5 6-d¡ hidro-1 H -pirro .4- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento de 2 etapas descrito para el ejemplo 18 usando el intermedio G y ácido 5-formil-2-metox¡-fenilborónico. tR: 1 .12 min (LC-MS2); ESI-MS: 540.3/542.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 2_1_¡ _ 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5.6-d i hidro-1 H -pirro lof 3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio E y el intermedio R. t : 1 .14 min (LC-MS2); ESI-MS: 536.2/538.2 [M + H]+ (LC-MS 2) . hidroximetil-2-metox¡-fenil)-1 - i il-5,6-dihidro-1 H- 4- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento de 2 etapas descrito para el ejemplo 18 usando el intermedio F y el intermedio R. tR: 1 .17/1 .20 min (LC-MS): ESI-MS: 550.2/552.2 [M + H]+ (LC MS-2).
Ejemplo 23: 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fen¡D-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-in-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 comenzando con la utilización del intermedio E y el intermedio M. ÍR: 1 .14 min (LC-MS); ESI-MS: 577.2/579.2 [M + H]+ (LC-MS 2) 1 H-RMN (DMSO-c/6, 400 MHz) d 7,79 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,04 (sep, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,52 (bs, 3H).
Ejemplo 24: 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrahidro-pirroloí3.4-dlimidazol-2-ill4-metoxi-benzonitrilo El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1, comenzando con la utilización del intermedio E y ácido 5-ciano-2-metoxi-fenil-borónico. tR: 1,22 min (LC-MS2); ESI-MS: 531.2/533.2 [M + H]+ (LC-MS 2) .1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8,06 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,64 (s, 1 H), 4,01 (sep, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 0,53 (bs, 3H).
Ejemplo 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonin-fenin-5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 comenzando con la utilización del intermedio E y el intermedio O. tR: 1 ,13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619.2/621 .2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H-RMN (DMSO-cí6, 400 MHz) d 8,06 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7.32-7.28 (m , 2H), 7, 19 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,01 (sep, 1 H), 3,88 (s, 3H), 1 ,95 (s, 3H), 1 ,31 (d, 3H), 0,53 (bs, 3H). Ejemplo 26: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenih-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4.5,6-tetrahidro-pirrolof3,4-d1imidazol-2-iH-3-metoxí-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 comenzando con la utilización del intermedio E y el intermedio S. tR: 1.23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531 .1/533.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 27: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-l -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 comenzando con la utilización del intermedio E y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 ,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.2/540.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO- 6, 400 MHz) d 8,51 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7.41 -7.29 (m, 4H), 7.19-7.9 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 4, 15 (sep, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,42 (d, 3H), 0,49 (d, 3H). Ejemplo 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-feni0-2-(3.6-piridazin-4-¡n-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo I comenzando con la utilización del intermedio E y ácido 3,6-dimetoxi-piridazin-4-il-borónico. tR: 1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.2/540.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-ih-1 - isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3 4-d1imidazol- 4-ona Se añadió complejo PdCI2(dppf)-CH2CI02 (33.1 mg, 0.041 mmol) a una mezcla calentada (80 ° C) del intermedio F (200 mg, 0.405 mmol) y K3P04 (344 mg, 1 .62 mmol) en dioxano (3 ml_) y agua (1 mi), en atmósfera de argón. La temperatura se aumentó a 100 °C y se añadió ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-il borónico (89 mg, 0.487 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 100 °C, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 3:1 ), seguido de trituración en Et20/hexano (4:1 ), para proporcionar 85 mg del compuesto del título. Í : 1 ,40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551 .3/553.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rt: 0.31 (hexano/EtOAc, 3: 1 ).
Ejemplo 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-pírimidin-5-in-5.6-dihidro-1 H -pirro lo 13,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio T (2,3 equiv) y agitando la mezcla de reacción durante 7 horas a 100 °C. Después de la cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) del producto crudo y posterior trituración en Et20, el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm. Flujo: 30 mi / min gradiente B del 30-70 por ciento en 30 min;. A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522.2/524.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.12 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 31 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fe ni I ) - 1 - i s o p rop i I -2 - (4 -metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5.6-dihidro-1 H -pirro lof 3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, intermedio Z (2 equiv), 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 100 °C. Después de la cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) del producto crudo y posterior trituración en Et20, el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C 18, 30 x 100 mm , 5 mip de flujo: . 30 mi / min gradiente B del 30-60 por ciento en 30 min; . A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1 ,22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.2/539.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.24 (CH2CI2/MeOH, 95:5). Ejemplo 32: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-feniO-2-(2.6-dimetox¡-piridin-3-il)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29, pero utilizando intermedio E, 1 .5 equivalentes de ácido 2,6-dimetoxipiridin-3-il borónico, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :3) y posterior trituración en Et20. tR: 1 ,35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.2/539.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,32 (hexano/EtOAc, 1 :3).
Ejemplo 33: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.6-dimetoxi-piridin-3-ih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, 1 .5 equivalentes del ácido 2-etil-6-metoxipiridín-3-ilborónico, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 100 °C. El producto crudo se purificó medíante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :3) y posterior trituración en Et20/hexano (1 :4). tR: 1.38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535.3/537.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.44 (hexano/EtOAc, 1 :3).
Ejemplo 34: 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5 6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-iH-4-et¡l-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, 1 .8 equivalentes del intermedio V, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 : 1 ) y posterior trituración en Et20. tR: 1 .34 min (LC-MS 2); ESI-MS: 529.2/531 .2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.14 (hexano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡n-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-in-1 - i ¡l-5,6-dihidro-1 H-pirroloí3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 2 equivalentes de intermedio W, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 100 °C. Despues la cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) del producto crudo y posterior trituración en Et20, el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:. 30 ml/min gradiente B del 30-60 por ciento en 30 min;. A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1 .35/1 .38 min (LC-MS 2); ESI-MS: 565.2/567.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.25 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 36j 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimid¡n-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, 2 equivalentes del intermedio W, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 100 °C. Despues de cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) y posterior trituración en Et20, el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 mi / min Gradiente 30-60 por ciento de B en 30 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1 ,33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551 .2/553.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.28 (CH2CI2/MeOH, 95:5); 1H RMN (DMSO-c/6 , 400 MHz) d ppm 0,54 (d, 5 = 6,3 Hz, 3 H), 1 ,30 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), [1 ,94 (br. s) y 2,24 (br. s), 3 H , rotámeros], 3, 17 (s, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 4,00 hasta 4, 18 (m, 1 H), [6,1 1 (br. s) y 6,58 (br. s), 1 H, rotámeros], 7, 10-7,40 (m, 6 H), 7,75 (br. s, 1 H), 8,21 (s, 1 H).
Ejemplo 37: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirim¡din-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, 2 equivalentes de intermedio U , 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) y posterior trituración en Et20. ÍR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 523.2/525.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0, 13 (CH2CI2/MeOH, 95:5); 1H RMN (DMSO-cf6 , 400 MHz) d ppm 0,55 (d, 5 = 6,26 Hz, 3 H), 1 ,30 (d, J = 6,65 Hz, 3 H), [1 ,94 (br. s) y 2,24 (br. s), 3 H, rotámeros], 3,83 (s, 3 H), 4,10 (qd, J = 6,71 , 6,5 Hz, 1 H), [6,10 (br s) y 6,58 (br. s), 1 H, rotámeros], 7.00-7.45 (m, 8 H), 7,76 (br. s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). Ejemplo 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-f2-r(2-hidroxi-etil)-metil-amino1-4-metoxi-p¡rimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29, pero utilizando el intermedio E, 1.5 equivalentes del intermedio X, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 1 10 °C. El producto crudo se cargó en una columna VARIAN PL-Thiol MP-Resin (para eliminar trazas metálicas) y se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró y se purificó dos veces mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). La trituración del material resultante en Et20/hexano (1 : 1 ) proporcionó el compuesto del título. tR: 1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581 .3/583.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.12 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 39: 5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-hidroxi-etil amino)-4-metoxi-p¡rimidin-5-il 1-1 -isopropil-5 .6-dihidro-1 H-pirrolo f3.4-d1 imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29, pero utilizando el intermedio E, 1 .5 equivalentes del intermedio Y, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 1.5 horas a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 miti de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 30 min; A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1 ,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567.2/569.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.14 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
Ejemplo 40: 4-í2-(2-Amino-4-metoxi-Dirimidin-5-in-5-(5-cloro-2-metil-fenin-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-in- benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H, 2 equivalentes de intermedio U, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mhi de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514.3/516.2 [ + H]+ (LC-MS 2); Rf. 0.29 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
Ejemplo 41 : 4-í5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-in-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H, 2 equivalentes del intermedio Z, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido medíante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1 ,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 528.3/530.3 [M+H]+ (LC-MS 2); R,: 0.33 (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5).
Ejemplo 42: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-ih-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirroloi3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H, 2 equivalentes del intermedio W, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20/hexano (1 : 1 ). tR: 1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.3/544.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.25 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 43: 4-f5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5 6-tetrahidro-pirrolof3,4-d1imidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AA, 2 equivalentes del intermedio W, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2, y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559.3/561 .3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.24 (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5).
Ejemplo 44: 4-G5-(5-OIOGO-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-p¡r¡din-3-íl)-3- isopropil -2-(4-metoxi-2-metilamino-oirimidin-5-i -6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-djimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AA, 2 equivalentes del intermedio Z, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2, y agitando la mezcla de reacción durante 15 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 5-50 por ciento de B en 18 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 0.82 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545.3/547.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.13 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5).
Ejemplo 45: 4-r2-(2-Amino-4-metoxi-PÍrimidin-5-¡n-5-(5-cloro-1 -metil- 6-oxo- 1 .6-dihidro-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro- pirrolof3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AA, 2 equivalentes de intermedio U, 0.15 equivalentes de Complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 15 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de fl uj o : 30 ml/min de gradiente 5-50 por ciento de B en 18 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 0,73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531 .3/533.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,09 (CH2CI2/MeOH , 92.5:7,5).
Ejemplo 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il¾-5 6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-cHim¡dazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 2 equivalentes de intermedio U, 0, 15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C 18, 30 x 100 m , 5 mm de fl u j o : 30 l/ in de gradiente 30-60 por ciento B en 30 min; A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1.25/1.27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551.2/553.2 [M + H]+ (LC-MS 2); R f- 0,24 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil-6-metoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo G3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando ácido 2-etil-6-metoxipiridin-3-ilborónico, y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 :3) y posterior trituración en Et20/hexano (1 :4). tR: 1 .43 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549.3/551.3 [M + HG (LC-MS 2); Rf: 0,40 (hexano/EtOAc, 1 :3).
Ejemplo 48: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lo[3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 2 equivalentes del intermedio U, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 100 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) y posterior trituración en Et20. tR: 1 .15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.3/539.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.12 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 49: 3-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-d1imidazol-2-¡n-4-etil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 1.8 equivalentes del intermedio V, y 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 . El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 : 1 ) y posterior trituración en Et20. tR: 1 .30/1 .33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 543.3/545.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.13 (hexano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-i ÍI-2-Í4-metoxi-pirimidin-5-il)-5 6-dihidro-1 H-pirro 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando intermedio E, 2 equivalentes del intermedio T, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas a 100 °C. Después de cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) del producto crudo y posterior trituración en Et20, el material resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 miti de flujo:30 ml/min gradiente B del 30-60 por ciento en 30 min; . A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1.19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508.2/510.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.26 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 51 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenih-6-(4-cloro-2-metil-feniP-2-f2-r(2- hidroxi-etih-metil-aminol-4-metoxi-p¡rimidin-5-il -1 -isopropil-5.6- dihidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 1 .5 equivalentes del intermedio X, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y la trituración del material resultante en Et20/hexano (1 :1 ). tR: 1 .22/1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 595.3/597.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,14 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 52: 5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-[2-(2-hidroxi-etil amino)-4-metoxi-pirimidin-5-¡n-1 -isopropil-5 .6-dihidro-1 H-pirrolo r3.4-dl imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 1 ,5 equivalentes del intermedio Y, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 1 hora a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 30 min; A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y la trituración del material resultante en Et20/hexano (1 : 1 ). tR: 1.15/1.18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581.3/583.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0, 15 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
Ejemplo 53: 4-í2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dl¡midazol-4-¡n-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB, 2 equivalentes del intermedio U, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de f I uj o : 30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 0,96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518.2/520.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,28 (CH2CI2/MeOH, 92,5:7.5).
Ejemplo 54: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-met¡lamino-pirim¡din-5-il)-6-oxo-3 4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB, 2 equivalentes del intermedio Z, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo:20 ml/min Gradiente 30-60 por ciento B en 20 min, A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1 .03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532.3/534.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.23 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 55: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3,4- imidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB, 2 equivalentes del intermedio W, 0.15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1.14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.3/548.3 [M + H]+ (LC-MS 2); R,: 0.39 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 56: 4-r2-(2-Amino-4-metoxi-Pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3.4 5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AC, 2 equivalentes del intermedio U, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C 18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 0.99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518.3/520.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rt: 0,24 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
Ejemplo 57: 4-r5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AC, 2 equivalentes del intermedio Z, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C 18, 30 x 100 mm , 5 mm de f I ujo : 20 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0, 1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1 ,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532.3/534.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0,31 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
E je mp I o 58 : 4 J 3 ^C l^ r Or4 J I ue r o ^f e m I) - 2 -( 2 -d i m e til ajriin o- · ^rn et o xi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4.5,6-tetrahidro-pirrolol3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AC, 2 equivalentes del intermedio W, 0,15 equivalentes de complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-70 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1 , 16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.3/548.3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.30 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-f2-(3-hidroxi- 3-metil-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-ill-1 -isopropil-5,6-dihidro- 1 H -pirrólo ,4-dlimidazol-4-ona l El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29, pero utilizando el intermedio E, 1 ,5 equivalentes del intermedio AD, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2Cl2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2C!2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1.15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 593.3/595.3 [M + H]+ (LC-MS 2); R,: 0,1 1 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 60. 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-f2-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-ill-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 1 .5 equivalentes del intermedio AD, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 1 10 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1.17/1.19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.3/609.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.09 (CH2CI2/MeOH , 95:5).
Ejemplo 61 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-í2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il1-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio E, 1.5 equivalentes del intermedio AE, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C 18, 30 x 100 mm, 5 miti de flujo:30 ml/min de gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) y trituración en Et20. tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 579.2/581 .2 [M + H]+ (LC-MS 2); R,: 0,14 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5).
Ejemplo 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-2-met¡l-fenil)-2-f2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando 1.5 equivalentes del intermedio AE, 0.15 equivalentes de complejo PdCI2(dppf)-CH2CI2 , y agitando la mezcla de reacción durante 30 min a 110 °C. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5), seguido mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 20-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1.14-1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 593.3/595.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.17 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7:5). Ejemplo 63: 2-(4-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fen¡0- 6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-5.6-d¡hidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona .
El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 16 utilizando el producto del ejemplo 26 como material de inicio. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535.2/537.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 64: 5-(3-CLoro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro- -metil-fenil)-1 -isopropil-2- -metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H -pi r 4-d ¡midazol-4-ona El producto del paso 64.1 (160 mg, 0.23 mmol) se disolvió en DMF (5 mi) y HATU (98 mg, 0.26 mmol) y NMM (77 I, 0.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y despues se calentó a 80 °C durante 2 h. Se dejó enfriar y se concentró. El material crudo residual se purificó mediante HPLC preparativa (columna XBridge 30 x 100 mm; 0.08 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente acetonitrilo 5-100 por ciento). tR: 1.29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524.2/526.2 [M + H]" (LC-MS 2).
Paso 64, 1 : Ácido 5-f(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-2-metil- fenil)-1 - isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El producto del paso 64.2 (280 mg, 0,50 mmol) se disolvió en dioxano (4 mi) y H2O (1 mi). Se añadió monohidrato de LiOH (32 mg, 0.75 mml) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron al vacío y el material crudo residual se envió directamente al siguiente paso.
Paso 64.2: Ester metílico del ácido 5-r(3-Cloro-2-fluoro-fenilamino)- (4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenin-1 H-imidazol-4- carboxílico El Intermedio D (620 mg, 1 ,45 mmol) se disolvió en DCM (15 mi). Se añadió TEA (366 mg, 0,5 mi, 3.61 mmol) y MsCI (331 mg, 2.90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Todas las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el mesilato crudo residual se volvió en DCM (10 mi). Se añadió 3-cloro-2-fluoro anilina (310 mg, 2.13 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió EtOAc (10 mi) y TEA (0,5 mi) y la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. El precipitado blanco se separó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.42 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556.3/558.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 65: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio J y ácido 2,4-dimetoxi-5-il borónico. tR: 0.95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.4/557.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 66: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6- dihidro-1 H-p irrolo f3,4-dlim id azol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio J y el intermedio W. tR: 1 .05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568.3/570.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 67: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ih-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro- 1 H-pirroloí3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio J y el intermedio U. tR: 0.84 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.3/542.3 (M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 68: 3-f5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-p¡ridin-3-i0-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro- .4-dlimidazol- 2-iH-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio J y el intermedio M. tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 594.2/596.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-feniO-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-2-f2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)fenil1-5.6-dihidro-1 H-R?GGOIOG3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio G y el intermedio O. tR: 1.1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 623.2/625.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 70: 3-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo- 1.4.5.6-tetrahidropirrolof3.4-dlimidazol-2-in-4-metoxi-N N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio G y el intermedio M. tR: 1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581.2/583.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 71 : 6-(4-Cloro-2-metil-feni0-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5.6,-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio I y el ácido 2-metoxi-fenilborónico. tR: 1 .37/1 .40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 507.2/509.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio AF y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525.2/527.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 73: 3- -Cloro- -6-(4-cloro- -4-oxo- 1 .4,5,6-tetrah¡dro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N.N-d¡metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio AG y el intermedio M, excepto que se utilizó Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 equiv) y Na2CO3 (3.0 equiv) en lugar de K3P04· tR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563.2/565.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 74: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fen¡h-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-Pirrolof3.4-dlimidazol-2-in-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio F y el intermedio AH. tR: 1.17/1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591 .3/593.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2.4-dimetoxi-pirimid¡n-5-il)-1 -isoprop¡l-5.6.-dihidro-1 H-R?GGOIOG3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 7 (columna: Chiralcel OD 20 mm, cm 5x50, flujo de 80 ml/min, heptano/EtOH 65:35). tR: 5.80 min; > 99 por ciento ee (columna: Chiralcel OD H 5 mM 4.6 x 250 mm (DIACEL) Flujo 1 .0 ml/min heptanos / EtOH 65:35 Detección: UV 210 nm). tR: 1.22/1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552.3/554.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8.54/8.52 (s , 1 H; rotámeros), 7.95/7.88 (d, 1 H, rotámeros), 7.26-7.23 (m , 3H), 7, 16 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6.87/6.67 (s, 1 H, rotámeros), 4, 16 (sep, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H; rotámeros); 1 .92/1 .90 (s, 3H ; rotámeros), 01 .30 a 12.06 (m , 3H ; rotámeros), 0.68/0.59 (d , 3H ; rotámeros).
Ejemplo 76: (f?)-5-(5-Cloro-2-met¡l-feni0-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2.4-dimetoxi-pirimidin-5-i0-1 -isopropil-5.6.-dihidro-1 H-p5rolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 7 (columna: Chiralcel OD 20 d M, 5x50 cm, flujo 80 ml/min, heptano/EtOH 65:35). tR: 12.46 min (columna: Chiralcel OD H 5 d M 4.6 x 250 mm (Diacel) Flujo 1 .0 ml/min heptanos /EtOH 65:35 Detección:UV 210 nM); > 99 por ciento ee (columna: Chiralcel OD 5 H d M 4.6 x 250 mm (Diacel) Flujo 1.0 ml/min heptanos/EtOH 65:35 Detección: UV 210 nm). tR: 1 .22/1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552.3/554.3 [M + H]+ (LC-MS2); 1H RMN (DMSO-cí6 400 MHz) d ppm 8.54/8.52 (s, 1 H; rotámeros), 7.95/7.88 (d, 1 H, rotámeros), 7.26-7.23 (m, 3H), 7, 16 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6.87/6.67 (s, 1 H, rotámeros), 4,16 (sep, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2.34/2.30 (s, 3H; rotámeros); 1 .92/1 .90 (s, 3H; rotámeros), 1.30-12.6 (m, 3H ; rotámeros), 0.68/0.59 (d, 3H; rotámeros).
Ejemplo 77: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenin-3-isopropil-2-( 2-metoxi-feniD- 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-4-Ml-benzonitrMo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio H y ácido 2-metoxi-fenilborónico. tR: 1.12 in (LC-MS 2); ESI-MS: 497.3/499.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenin-2-(2-hidroxi-feniD-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-¡n-benzon¡trilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio H y ester pinacol del ácido 2-hidroxifenil borónico. tR: 1.06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483.3/485.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-cí6, 400 MHz) d ppm 10,05 (s, 1 H) , 7,79 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7, 16 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,68 (s, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 1 ,92 (s, 3H), 3,77 (m , 3H), 0,51 (m, 3H).
Ejemplo 79: 4- -Cloro-2-fluoro- -2-i2,4-dimetoxi-pirimidln-5- 5,6-tetrahidro -4-ill- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio AB y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1.03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533,2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 80: 4-15-(3-Cloro-4-fluoro-fenih-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3 4-dlinnidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio AC y ácido 2-metoxi-fenilborónico. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 501.3/503.5 [M + H]+ (LC-MS 2). 4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolof3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio AC y el intermedio M. tR: 1 ,00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572.3/574.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 7,83 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,53 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 1 ,37 (m, 3H), 0,42 (m, 3H).
Ejemplo 82: 4-f5-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡n-2-(2.4-dimetoxi-Dirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrah¡dro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-¡n-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio AC y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.3/535.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 8,46 (s, 1 H) , 7,83 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H) , 6,86 (s, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1 ,36 (m, 3H), 0,45 (m, 3H).
Ejemplo 83: 6-(4-Cloro-feniD-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5-(1 -metil- 6-oxo-piperidin-3-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio Al y ácido 2-metoxi-fenilborónico. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 493.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5-( 1 -metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5.6- ihidro-1 H -pirro lo f 3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio Al y ácido 2 ,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. t : 0.89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525.4/527.2 [M + HG (LC-MS 2).
Ejemplo 85: 5- -Cloro-4-fluoro- -6-(4-cloro- -1 -ciclobutil-2- (2,4-dimetoxi-pirim¡din-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio AK y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 .24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.2/556.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclobutil-2- (2.4-dimetoxi-pirimidin-5-¡n-5.6-dihidro-1 H -pirrólo T3.4-d1 i m id azol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio AL y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 .27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.0/552.0/552.7 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 87: 4- -(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-ciclobutil-2-(2 4-dimetoxi-pirimidin-5-i -6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro- -4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio AM y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545.3/547.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 88: 5-(3-cloro-4-fluoro-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclopropil-2- (2.4-dimetoxi Pirimidin-5-iD-5.6-dihidro-1 H-pirrolo í3,4-d1 imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 usando el intermedio AN y ácido 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il borónico. tR: 1 ,21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.2/542.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 89: (Sl-5-(5-Cloro-2-metil· i I ) - 6 - ( 4 - c I oro- 2 - met i I - f ejiU ) - 2 - (5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopr< -5.6-dihidro-1 H-pirrolof3,4- El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 18 (columna: Chiralpak IA 250mm x 30mm x 5mM, flujo de 80 ml/min, EtOH al 100 por ciento ¡socrático). tR: 1 .75 min (columna: Chiralpak IC 4.6 x 250 mm x 20 mM de flujo: 1 mL/min Fase móvil: EtOH/MeOH: 50:50).
Ejemplo 90: (Rl-5-(5-Cloro-2-metil-fenm-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (5-hidroximetil-2-metoxi-fenih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 18 (columna: Chiralpak IA 250mm x 30mm x 5mM, flujo de 80 ml/min, EtOH al 100 por ciento ¡socrático). tR: 2,65 min (columna: Chiralpak IC 4.6 x 250 mm x 20 mM de flujo: 1 mL/min Fase móvil: EtOH/MeOH: 50:50).
Ejemplo 91 : 6-(4-Cloro-feni0-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5-dimetil-2H-Dirazol-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H- irrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 91 , 1 y el intermedio W. Después de completar, la fase de agua se eliminó con una pipeta. La mezcla de reacción se diluyó en MeOH y luego se filtró a través de un cartucho de SPE StratoSphere (PL-tiol MP SPE) y se lavó con MeOH. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2Cl2/MeOH, 100:0 90: 10). El residuo se purificó luego mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). tR: 1 ,07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521 .2/523.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RM N-(DMSO-de, 400 MHz) d ppm 8,20 (s, 1 H) , 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,27 (s, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,09 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 2,03 (s, 3H), 1 ,29 (m, 3H), 0,51 (m, 3H).
Paso 91 , 1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3 4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 91 .2 (315 mg, 0.675 mmol) en CH2CI2 (3,3 mi) se añadió 1 -cloro-N, N,2-trimetil-1 -propenilamina (107mI, 0.810 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua y despues con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se utilizó sin purificación adicional. ÍR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 448.1/450.1/452.0 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 91.2: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fen¡IM2.5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 91 .3. tR: 0.90 min (LC-MS 3); ESI-MS: 466.1/468.1/470.2 [M + H]+ (LC-MS 3).
Paso 91 ,3: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(4-cloro-fen¡IW2 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilamino)-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando 5-amino-1 ,3-dimetilpirazol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 100:0 ® 80:20). tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494.1/496.1/498.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (CH2CI2/EtOAc, 3:2).
Ejemplo 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-R?GGOIOG3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 91 pero utilizando ácido 2,4-dimetilpirimidina-5-borónico. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508.2/510.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-c/e, 400 MHz) d ppm 8,48 (s, 1 H) , 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,87 (s, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 4, 13 (m, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1 ,30 (m, 3H), 0,52 ( , 3H).
Ejemplo 93: (4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-6-/4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1 4.5,6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-in-5-metoxi-piridin-2-ill-acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 pero utilizando los productos de los pasos de 93.1 y 93.4. La reacción se agitó a 80 °C durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/CH2CI2/EtOAc, 90:9: 1 0:95:5) para proporcionar el compuesto del título como una espuma beige. tR: 1 ,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564.1 /566.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 93.1 : 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-í4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-5 6- ihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 93.2. La reacción se realizó en 30 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en eter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. tR. 1 .23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496.0/498.0/500.0 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 93 2: Ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-2-metil-fenih-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 93.3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de ácido cítrico acuoso (1 M) hasta pH = 4 y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco. tR: 1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 514.0/516.0/518.0 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 93.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando el intermedio C y 3-cloro-2-fluoroanilina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 90:1 65:35). El residuo se trituró luego en CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma blanca. tR: 1 ,45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.0/544.0/546.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 93.4: r5-metoxi-4-(4.4.5,5-tetramet¡l-M 3.21 dioxaborolan-2-iD-piridin-2-ill-acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 93.5. La mezcla de reacción se disolvió en tolueno, se filtró sobre Hyflo y el agua madre se concentró para proporcionar el compuesto del título (60 por ciento de pureza). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d ppm: 8,33 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 4, 10 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1 ,27 (s, 6H), 1 , 14 (s, 6H).
Paso 93.5: (4-Bromo-5-metoxi-piridin-2-il)-acetonitrilo Una suspensión del producto del paso 93.6 (1 .2 g, 4.3 mmol), KCN (417 mg, 6.4 mmol) y Aliquat 336 (35 mg, 0.085 mmol) en H2O se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se disolvió en CH2CI2, se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 1 :1 ). tR: 3.83 min (HPLC 1 ).
Paso 93,6: 4-Bromo-2-bromometil-5-metoxi-piridina Una solución del producto del paso 93.7 (1 .9 g, 9.4 mmol), NBS (1 .8 g, 9.9 mmol), AIBN (15 mg, 0.094 mmol) y peróxido de benzoilo (23 mg, 0.094 mmol) en CCU (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHC03, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04.), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 70:30). tR: 0.90 min (LC-MS 2); ESI-MS: 279.9/281 .9/283.9 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 93,7: 4-Bromo-5-metoxi-2-metil-DÍridina A una solución del producto del paso 93.8 (150 mg, 0.7 mmol) en CHCI3 (2 mi) a 10 °C se añadió por goteo PBr3 (78 mI, 0.826 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en CH2CI2 y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se cristalizó (CH2CI2/TBME). tR: 0.69 min (LC-MS 2); ESI-MS: 202.0/204.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 93 8: 4-Bromo-5-metoxi-2-metil-piridina 1 -óxido El producto del paso 93.9 (1.9 g, 10.3 mmol) y bromuro de acetilo (22.9 mi, 310 mmol) se añadió a AcOH (40 mi) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró (1 /3) y se añadió una solución de NaOH. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se cristalizó (EtOAc/TBM E). tR: 0.54 min (LC-MS 2); ESI-MS: 218.1/220.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 93,9: 5-Metoxi-2-metil-4-nitro-piridina-1 -óxido Se añadió 5-metoxi-2-metilpiridina-1 -óxido (6 g, 43.1 mmol) y ácido nítrico (18.4 mi, 431 mmol, 1 .48 g/ml) a AcOH (50 mi) y la reacción se agitó a 90 °C durante 6 h. La mezcla se concentró (1 /4) y se neutralizó a 0 °C con la adición de hidróxido de amonio. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se cristalizó durante la concentración. tR: 0.50 min (LC-MS 2); ESI-MS: 185, 1 [M + H]+ (LC-MS 2)· Ejemplo 94: 4-f6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin- 5-il)-1 -isoprop¡l-4-oxo-4 6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-5-in-3-metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 94.1 y el intermedio W. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 20-40 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 560,2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 94,1 : 4-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-5-in-3-metil-benzamida Una solución del producto del paso 94.2 (1 .4 g, 3.0 mmol) en H2SO4 concentrado (31 .8 mi, 596 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y H2O, se neutralizó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. tR: 0.93 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487.0/489.1 [M + H] + (LC-MS 2).
Paso 94,2: 4-f2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro- 1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 94.3. El producto se trituró en EtOAc y la suspensión resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 469.2/471 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 94,3: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fenil)-(4-ciano-2-metil-f il i ) till 1 i i I- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 94.4. tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487.2/489.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 94.4: Ácido 2-Bromo-5-íf4-cloro-fenin-(4-ciano-2-metil-fenilaminol-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando intermedio B y 4-amino-3-metilbenzonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se extrajo con HCI 1 M y con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se trituró en Et20, la suspensión se filtró y el sólido se secó a HV. tR: 1 ,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515.2/517.1 [M + H]+ (LC-MS 2)· Ejemplo 95: 4-r6-(4-Cloro-feni0-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-5-ill-3-metil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 94.1 y el ácido 2,4-dimet¡lpirimidina-5-borónico. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 25-30 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 547.2/549.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-feniU-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2- (5-metoxi-2-oxo-1 2-dihidro-Dirimidin-4-i -5,6-dihidro-1 H- irrolor3, 4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 96.1 (20 mg, 0.04 mmol) en dioxano/H2O (800 I, 1 :1 ) se añadió K2CO3 (9.1 mg, 0.07 mmol) y DABCO (2.0 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadió EtOAc y H20 y se separaron las fases. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 18-23 por ciento durante 6 in) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 528.2/530.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 96.1 : 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-2-(2-cloro-5-metoxi-Pirimidin-4-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del intermedio G (300 mg, 0.6 mmol) en dioxano (6.4 mi) se añadió Pd(PPh3)4 (144 mg, 0.1 mmol), luego el producto del paso 96.2 (487 mg, 1 .9 mmol) y mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h y a 80 °C durante 1 h más. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo al 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 96.2: (2-cloro-5-metoxipirimidin-4-il)-zinc Una solución de ZnCI seco (400 mg, 2,9 mmol) y complejo de 2,2,6,6-tetrametil piperidinil magnesiocloruro de cloruro de litio, 1 M en THF (5,5 mi, 5.53 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Despues 2-cloro-5-metoxipirimidina (800 mg, 5.53 mmol) se añadió por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto se utilizó como una solución madre para la siguiente etapa.
Ejemplo 97: 5-(4-Amino-ciclohexil)-6-(4-cloro-feniD-2-(2.4-dimetoxi- pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-Pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona ' · Una solución del producto del paso 97.1 (158 mg, 0.2 mmol) y TFA (359 I, 4.65 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A 0 °C, el pH se ajustó a 8 con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna Atlantis, flujo: 23 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 7 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1.3/513.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 97.1 : Ester etílico del ácido (4-r6-(4-Cloro-fenih-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-ciclohexih-carbámico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 97.2 y el ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 75:25 ® 0:100). tR: 1 .17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 61 1.5/613.5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 97 2: Ester terbutílico del ácido 2: (4-í2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-in-cicIohexiP-carbámico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93, 1 pero utilizando el producto era el paso 97,3 El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 70:30 ® 0:100) para proporcionar el compuesto del título. tp¡: 1 , 19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551 .2/553.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso _ 97 3: _ Acido 2-Bromo-5-í(4-terbutoxicarbonilamino-ciclohex¡lamino)-(4-cloro-fenil)-metiH-1 - isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 97.4. tR: 0.91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 569.3/571.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 97.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-terbutoxicarbonilamino-ciclohexilam¡no)-(4-cloro-fenih-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando el intermedio B y trans-1 -Boc-amino- ,4-ciclohexandiamina. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 80:20 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.33 min (LC- MS 2); ESI-MS: 597.3/599.5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 98: Ácido 4- -Cloro- -2-(2 4-dimetoxi- idin-5-il)- 1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 98.1 . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 97:3 8:2). tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.3/542.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 98.1 : Ester terbutílico del ácido 4-f6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-Pirimidin-5-in-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-5-in-ciclohexanocarboxílico -| El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 98.2 y el ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 80:20 - 0: 100). tR: 1.28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 596.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 98,2: Ester terbutílico d el á c i d o 4 -12 - B r o m o - 6 -(4 - c I oro -fe ni I ) - 1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 pero utilizando el producto del paso 98.3. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 70:30 ® 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 ,30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 536.3/538.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 98.3: ácido 2-Bromo-5-í(4-terbutoxicarbonil-ciclohexilamino)-(4-cloro-feniO-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 98.4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.3/556.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 98.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-terbutoxicarbonil-ciclohexilam¡no)-(4-cloro-fenin-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico : El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 98.5. La reacción se realizó a 45 °C. La mezcla resultante se diluyó en H2O y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 0: 100). tR: 1 .48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 584.3/584.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 98,5: Ester ter-butílico del ácido 4-Amino-ciclohexanocarboxílico Una mezcla del compuesto preparado en el paso 98.6 (1.3 g, 3.4 mmol) y Pd/C al 10 por ciento (113 mg) en MeOH (25 mi) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a traves de una almohadilla de Celite, se lavó con THF y MeOH y se concentró. tR: 0.14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 200.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 98 6: Ester terbutílico del ácido 4-benciloxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico A una suspensión de ácido (1 R, 4R)-4-benzoilcarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (1 g, 3.6 mmol) en tolueno (20 mi) a 40 °C se añadió di-terbutoximetil-dimetilamina (8.0 mi, 33.5 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y solución H2O (1 : 1 ). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La capa acuosa se lavó con EtOAc. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa. tR: 5.46 min (HPLC 2); ESI-MS: 332.1 [MH]-(MS 1 ).
Ejemplo 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-íh-1 isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-ciclohexill-acetamida A una solución del producto del ejemplo 97 (60 mg, 0.2 mmol) y TEA (33 I, 0.2 mmol) se añadió anhídrido acetico (13 I, 0.1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyo en H2O y EtOAc. Las fases se separaron y las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 97:3 ® 80:20) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 100: 4-r5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-il1-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 100.1 y el intermedio W. La reacción se realizó a 1 10 °C. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5), luego el residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559.4/561 .4 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 8,19 (s, 1 H) , 7,90 (d, 1 H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,58-7,47 (m, 3H), 6,76 (s, 1 H), 4,18-4,00 (m, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,45-3,36 (m, 3H), 3, 16 (s, 6H), 1 ,31 (d, 3H), 0,46 (d, 3H).
Paso 100 1 :4-f2-Bromo-5-/5-cloro-1-metil-2-oxo-1 2-dihidro-p¡ridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dl¡midazol-4-¡n-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 100.2. tR: 0.87 min (LC- MS 2); ESI-MS: 486.1/488.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 100,2: ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-1 -metil- -2-OCO-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-ciano-fenil)-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 100.3. Despues de la extracción, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 504.2/506.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 100.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-í(5-cloro-1 -metil-2-oco- 1 .2-dihidro-Diridin-3-ilaminol-(4-ciano-fenin-metill-1 -isopropiM H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando el intermedio H3 y el producto del paso 100.4. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después de la cromatografía ultra rápida, el producto se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 532.3/534.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 100.4: 3-Amino-5-cloro-1 -metil-1 H-piridin-2-ona Una mezcla del compuesto preparado en el paso 100.5 (1.7 g, 9 mmol) y níquel Rancy (300 mg) en MeOH (100 mi) y THF (30 mi) se agitó durante 16.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 30:70) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.52 min (LC-MS 2); ESI-MS: 159.1 /161.1 [M + H]+ (LC-MS 2), Rf = 0,22 (hexano/EtOAc, 3:7).
Paso 100.5: 5-cloro-1 -metil-3-nitro-1 H-piridin-2-ona 1 Una mezcla de NaH (577 mg, 14.4 mmol) y 5-cloro-2-hidroxi-3- nitropiridina (2.1 g, 12.0 mmol) en DMF (21 mi) se agitó durante 1 hora a 5 °C. Se añadió yoduro de metilo (1 .1 mi, 18.0 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se enfrió a 0 °C, se apagó por adición de agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se utilizó sin purificación adicional. tR: 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 189.1/191 .1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 101 : 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-feni0-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 101.1 y ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilboronico. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) y luego se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min de gradiente 30-80 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Paso 101 .1 : 2-Bromo-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona Ei compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 101 .2. Despues de la extracción, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 495.0/497.1 /499.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 101 .2: ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-pirid¡n-3-ilamino)-f4-cloro-fen¡n-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 101 .3. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 513.2/515.1/517.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 101 ,3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5- -cloro-1 - m e t il-2-oco- 1 ,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-fenil)-meti -1 -isoproDil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 100.4. Despues de la extracción, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .1 /543.1/545.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenin-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isoproDil-5.6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 101 . (Columna:Chiralpak AD, 76,5 x 390 mm Flujo 120 ml/min hexano/EtOH/MeOH 50:25:25). tR: 5.5 min (Columna:Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm Flujo 1 ml/min hexano/EtOH/MeOH 50:25:25); 1 H-RMN (DMSO-cí6, 400 MHz) d ppm 8,49 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0,51 (d, 3H).
Ejemplo 103: ( R)-5-(5-CI oro- 1 -metí l-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-¡D-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro- 1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 101. (Columna:Chiralpak AD, 76,5 x 390 mm Flujo 120 ml/min hexano/EtOH/MeOH 50:25:25). tR: 10.9 min (columna:Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm Flujo 1 ml/min hexano/EtOH/MeOH 50:25:25.). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,49 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 4, 11 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0,51 (d, 3H).
Ejemplo 104: Metilamida del ácido 4-í6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-dlimidazol-5-in-ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K pero utilizando el producto del ejemplo 98 y clorhidrato de N-metilamina. La reacción se realizó a 50 °C. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 97:3 80:20). El residuo se trituró en éter isopropílico para proporcionar el compuesto del titulo. tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.4/555.4 400 MHz) d ppm 8,42 (s, 1 H) , 7,62 ( , 2H), 7,49 (m, 2H), 5,90 (s, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1 ,98 (s, 3H), 1 ,29 (m, 3H), 1 ,07-2,47 (m, 10H), 0,40 (m, 3H).
Ejemplo 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-4-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 105.1 y el intermedio Q. tR: 1 .06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .2/543.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 105, 1 : 5-metoxi-1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 3,21 d ioxa bo rola h-2-i 11-1 H-Diridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 105.2. La reacción se realizó a 1 10 °C. Despues de completar la reacción, la mezcla de reacción se suspendió en tolueno, se filtró. El sólido resultante se secó para proporcionar el compuesto del título.
Paso 105.2: 4-Bromo-5-metoxi-1 -metil-1 H-piridin-2-ona Una solución de 4-bromo-2-cloro-5-metoxipiridina (1 g, 4.5 mmol) en sulfato de dimetilo (1 .9 mi, 19.5 mmol) se agitó a 120 °C durante 16 horas en un tubo sellado. Después de enfriar, se añadió acetonitrilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió DCM y se extrajo. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.57 min (LC-MS 2); ESI-MS: 218.0/220.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 106: (4-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - M-4-OXO-1 ,4,5.6-tetrahidro-oirrolor3.4-dlimidazol-2-ill-5-metoxi-piridin-2-il -acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 93.4 y el intermedio F. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99.5:0,5 ® 95:5). tR: 1.17-1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 560.2/562.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 107: H-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-5-metoxi-piridin-2-il -acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 93.4 y el intermedio E. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99,5:0,5 95:5). tR: 1 , 15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.2/548.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 108: {4-í5-(5-C loro- 1 -metí l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlim¡dazol-2-ill-5-metoxi-piridin-2-il)-acetonitrilo | El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los productos de los pasos de 93.4 y 101.1 . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99,5:0,5 — > 90: 10). tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563.2/565.1 [M + H]+ (LC-MS 2)· Ejemplo 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-6-(4-cloro-feniD-1 -isoprop¡l-2- (5-metox¡-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-4-i0-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 105.1 y el intermedio G. tR: 1.04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541.3/543.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 1 10: 5-(5-Cloro-2-metil-feniD-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-2- (5-metoxi-1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridm-4-il)-5.6-dihidro-1 H- ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 105.1 y el intermedio E. Despues de la primera purificación en HPLC preparativa, el producto se purificó mediante cromatografía SFC (columna DEAP, 250 x 30 mm, 5 m, flujo de 100 ml/min, grad 15-20 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.3/539.3 [M+H]+ (LC-MS 2)· Ejemplo 1 11 : 5-(5-Cloro-2-metil-feniD-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etih-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 97.1, pero utilizando el producto del paso 111.1. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 0:100). tR: 1.17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568.2/570.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano / EtOAc, 1:4); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8.45-8.42 (m, 1 H), 7,75 (m, 1H), 7,42-7,13 (m, 6H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4,16 (m, 1 H), 3.98-3,93 (m, 6H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,98 a 1,90 (m, 3H), 0,56 (m, 3H).
Paso 111.1: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-feniD-6-(4-cloro-fenil)-1 -((R)- 2-metoxi-1 -metil-etil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona A una solución del producto del paso 111.2 (122 mg, 0.2 mmol) en DME (2.4 mi) se añadió óxido de plata (141 mg, 0.6 mmol) y yoduro de metilo (305 I, 4,9 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 40 h. Se añadió MeOH y la mezcla de reacción se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 0: 100). tR: 1 ,20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508.0/510.0/512.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (CH2CI2/MeOH, 20: 1 ). Paso 1 1 1 2:2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -((R)-2-hidroxi-1 -metil-eti0-5.6-dihidro-1 H-p¡rrolof3.4-dlimidazol-4-ona i A una solución del producto del paso 1 1 1.3 (417 mg, 0.6 mmol) en THF (6 mi) a 0 °C se añadió TBAF (1 .2 mi, 1 .2 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 40:60 ® 0:100). tR: 1 .05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494.0/496.1 /498.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 1 1 .3: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -((R)- 1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-eti0-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3.4- dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93,2, pero utilizando el producto del paso 1 1 1 ,4. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 1 :1 ). El residuo se trituró luego en éter diisopropílico, se filtró y se concentró. tR: 1 .63 min (LC-MS 2); ESI-MS: 650.3/652.3/654.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 1 1.4: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro-feniD-metill-l -ffR)-1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-etih-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 1 1 1 .5. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 20: 1 ). tR: 1.67 min (LC-MS 2); ESI-MS: 668.4/670.4/672.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 1 1 .5: Ester etílico del ácido2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metill-1 -((R)-1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico - El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93,3, pero utilizando el producto del paso 1 1 1 .6 y 5-cloro-2-metilanilina. tR: 1.80 min (LC-MS 2); ESI-MS: 696.4/698.4/700.4 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano/EtOAc, 4: 1 ).
Paso 1 1 1.6: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-feniO-hidroxi-metiH-1 -((R)-1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando el producto del paso 1 1 1 .7. La reacción se apagó con una solución 1 M de NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 60:40). tR: 1.63 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573.3/575.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (heptano/EtOAc, 3:1).
Paso 111,7: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1-((R)-1-metil-2-t ii il il il i til) 1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del producto del paso 111.8 (1.5 g, 5.5 mmol) en CH2CI2 se añadió TIPS-CI (1.8 mi, 8.3 mmol) e imidazol (622 mg, 9.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h . La mezcla se vertió en una solución de ácido cítrico 1 M y extracción con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 4:1). tR: 1.50 min (LC-MS 2); ESI-MS: 433.4/435.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (heptano/MeOH, 3:1).
Paso 111.8: 2-Bromo-1 -((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio A, pero utilizando el producto del paso 1 1 1.9. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 70 h. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). tR: 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 277.0/279.1 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0,27 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Paso 1 1 1 ,9: Ester etílico del ácido 1 -((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico Una solución del producto del paso A2 (18.1 g, 100 mmol) y D-alaninol (17.3 g, 230 mmol) se agitó a 70 °C durante 6 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). tR: 0.49 min (LC-MS 2); ESI-MS: 199.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.1 1 (CH2CI2/MeOH, 95:5). Ejemplo 1 12: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fenih-2-(2-r(2-hidroxi-etil)-metil-aminol-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 1 12.1 (50 mg, 0,05 mmol) en NM P (0,6 mi) se añadió N-metil etanolamina (0,5 mi, 0,05 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 4 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se disolvió en tolueno y H2O y se separaron las fases. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía SFC (columna Diol, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 18-23 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 585.3/587.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 112.1 : 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-cloro-5-metoxi-pirimidin-4-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3 4-dl¡midazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.1 pero utilizando el intermedio P. La reacción se realizó a 85 °C durante 1 h. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 90: 10). tR: 1.24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.4/548.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 113: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-d ¡metí lamí no-4-metoxi-pi rimid in-5-il)- 1 -((R)-2-h id roxi-1 -metil-etil)-5.6-dihidro-1 H-p¡rroloí3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 1 1.2 pero utilizando el producto del paso 1 13.1. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99:1 ® 80:20). tR: 1.13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567.1 /569.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (CH2CI2/MeOH, 20: 1 ). Paso 113.1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-d¡metilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-etil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso i 1 1 1 .3 e intermedio W. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/ EtOAc, 100:0 0:100). tR: 1.65 min (LC-MS 2); ESI-MS: 725.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.12 (heptano/EtOAc, 1 :2).
Ejemplo 114: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2- -K2-hidroxi-etil)-metil-aminol-5-metoxí-pirímídín-4-il>-1 -isopropil-5,6-d midazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 12, pero utilizando el producto del paso 96.1. El producto se purificó mediante cromatografía SFC (columna Diol, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 17-22 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 585.3/587.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 1 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 1 -isopropil-6-(4-metil-ciclohex¡n-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 1 15.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm , 5 mm de fl uj o : 30 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) . tR: 1.31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524.4/526.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 15, 1 : 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenin-1 -isopropil-6-(4-metil- ciclohexi0-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1im¡dazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso 1 15.2. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ÍR : 1 .35 min (LC-MS 2); ESI-MS: 464.3/466.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 15 2: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-metil- ci cío hexill-meti 11-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 1 15.3. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 70:30) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.34 min (LC-MS 2); ESI-MS: 482.2/484.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 15,3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-metil-ciclohexil)-m i II- 1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.3, pero utilizando el producto del paso 1 15.4 y 5-cloro-2-metilanilina. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0— » 70:30) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .55 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510.3/512.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 1 15,4: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-fhidrox¡ -metil-ciclohexil)-metill-1 -isoproD¡l-1 H-¡m¡dazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando el producto del paso 115.5. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 -» 70:30) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 387.2/389.2 [M + H]* (LC-MS 2).
Paso 115.5: 4-metil-ciclohexano carbaldehído Una mezcla del compuesto preparado en el paso 1 15,6 (8.8 g, 54.7 mmol) y Pd/C 10 por ciento (5.8 g, 54.7 mmol) en THF (150 mí) y 2,6-lutidina (1 1.7 g, 109 mmol) se agitó durante 15.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a traves de una almohadilla de Celite. El producto crudo se disolvió en CH2CI2 y se extrajo con HCI 1 N y luego con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Paso 1 15.6: cloruro de 4-metil-ciclohexanocarbonilo A una solución de ácido trans-4-met¡l-1-ciclohexano carboxílico (8.2 g, 56.5 mmol) en CH2CI2 (350 mi) a 0 °C se añadió DMF (44 mI, 0.6 mmol) y cloruro de oxalilo (1 1.5 g, 90.0 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional.
Eiemolo 1 16: Ester etílico del ácido 4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo- 3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-d1imidazol-4-carboxílico A una solución del producto del ejemplo 76 (100 mg, 0.2 mmol) en THF (3 mi) a-78 °C se añadió NaHMDS ( 81 mI , 0.2 mmol) y la mezcla se agitó a-78 °C durante 15 min . Clorocarbonato de etilo (86 mI, 0.9 mmol) se añadió a-78 ° C y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NH4CI acuoso, luego se diluyó en EtOAc y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0,1 por ciento en agua, B = CH3CN) . tR: 1.39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 624.4/626.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 1 17: _ 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - ((R)-2-hidrox¡-1 -metil-etih-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 11 .2 pero utilizando el producto del paso 1 17.1. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano / MeOH, 80:19:1 ® 8:88:4). tR: 1 .06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.3/556.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0,05 (CH2CI2/MeOH, 20:1 ).
Paso 1 17.1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-in-1 -((R)-1 -met¡l-2-triisopropilsilaniloxi-etil)-5,6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 1 11 .3 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 70:30 ® 0: 100). tR: 1 .58 min (LC-MS 2); ESI-MS: 710.5/712.5 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano/EtOAc, 1 :4).
Ejemplo 1 18: 4-f2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-5-iN-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 94.2 y el intermedio U. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 miti; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 20-40 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .01 min (LC-MS 2); ESI-MS; 514.3/516.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 1 19: 4-f6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pir imidin-5-il)-1 - ¡sopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-p¡rrolor3.4-dlimidazol-5-il 1-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 94.2 y el ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.12 min (LC-MS 3); ESI-MS: 529.2/531 .3 [M + H]+ (LC-MS 3).
Ejemplo 120: 4-Cloro-2-r6-(4-cloro-fenin-2-(2.4-dimetoxi-Pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4 6-d¡hidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-5-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 120.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna Diol, 250 x 30 mm , 5 mm , flujo 100 ml/min, grad 15-20 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549.2/551 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 120.1 : 2-f2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-4-cloro-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso 120,2. El producto se trituró en Et20 y la suspensión resultante se filtro para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. tR: 1.17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 489.1/491 .2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 120.2: Ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-2-ciano-fenilamino)-(4-cloro-fenih-metill-1 - isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 120.3. tR: 1 , 17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 507.2/509.1/51 1 .1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 120.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-2-ciano-fen¡laminoM4-cloro-fenin-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando intermedio B y 2-amino-4-clorobenzonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se extrajo con HCI 1 M y con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se trituró en Et20, la suspensión se filtró y el sólido se secó ¡n HV. tR: 1 .36 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535.2/537.2/539.1 [M+H]+ (LC-MS 2). hidroxi-etil)-metil-aminol-5-metoxi-Dirimidin-4-ill-1 -i il-5,6-d -4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 12 pero utilizando el producto del paso 121.1 . El producto se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP y EP-4, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 17-22 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 1 .15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581 .3/583.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 121 .1 : 2-(2-Cloro-5-metoxi-pirimidin-4-iO-5-(5-cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-R?GGOIOG3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.1 pero utilizando el intermedio E. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.2/544.2/546.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 2-dihidro- -3-¡n-6-H -cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimid¡n-5-il)-1 -i il-5,6-dihidro-1 H-p na El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 97 pero utilizando el producto del paso 122.1. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .3/543.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122.1 : 5-f5-Cloro-1 -/4-metoxi-bencil)-2-oxo-1.2-dihidro-piridin- 3-ill-6-(4-cloro-fenih-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 122.2 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La reacción se realizó a 1 10 °C durante 30 min . El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 1 :1 y se lavó con CH2CI2/MeOH, 95:5) El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna 2-etíl píridína, 250 x 30 mm, 5 miti, flujo 100 ml/min, grad 13-18 por ciento) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 661.4/663.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122 2: 2-Bromo-5-r5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 .2-dihidro-piridm-3-iH-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona i El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso 122.3. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 601.2/603.3/605.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122.3: Ácido 2-Bromo-5-rf5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-ilamino1-(4-cloro-feniD-met¡H-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 122.4. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .20 mín (LC-MS 2); ESI-MS: 619.3/621 .3/623.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-fí5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-ilaminol-(4-cloro-feniO-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 122.5. Despues del tratamiento, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.39 min (LC-MS 2); ESI-MS: 647.2/649.3/651 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122.5: 3-Amino-5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-piridin-2-ona .
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.4 pero utilizando el producto del paso 122.6. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.86 min (LC-MS 2); ESI-MS: 265.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 122 6: 5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-3-nitro-1 H-piridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.5 pero utilizando cloruro de 4-metoxibencilo. El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 295,2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 123: Metilamida del ácido 4-í6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pir¡m¡din-5-iD-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-5-il1-piperidina-1 -carboxílico A una solución del producto del paso 123.1 en CH2CI2 (1 .2 mi) en un vial de microondas se añadió Et3N (88 I, 0.6 mmol) e isocianato de metilo (18 mg, 0.3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se añadió cloroformato de 4-nitrofenil (59 mg, 0.3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió metilamina 2 M en THF (837 pl, 1 .7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y a 50 h °C durante 1 .5. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min). El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ÍR: 0.90 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.6/556.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 123.1 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2 4-dimetoxi-pirimidin-5-i0-1- ¡sopropil-5-p¡peridin-4-il-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 123.2 (500 mg, 0,8 mmol) se añadió una solución 4 M de HCI en dioxano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h . A 0 °C, el pH se ajustó a 7-8 con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuosa se saturó con NaCI y se extrajo con THF/AcOEt 1 :3. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 497.3/499.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 123.2: Ester terbutílico del ácido 4-r6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-dl i midazol-5-ill-pi pe rid i n a- 1 -carboxílico l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 123.3. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 80:20 ® 0:100). Una segunda cromatografía ultra rápida se realizó (CH2CI2/MeOH, 100:0 90: 10). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (C18) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597.4/599.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 123.3: Ester terbutílico del ácido 4-[2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-in-piperidina- 1 -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 pero utilizando el producto del paso 123.4. El crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 80:20 0: 100). tR: 1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.3/539.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 123,4: Ester terbutílico del ácido 4-ír(2-Bromo-5-carboxi-3- ¡sopropil-3H-imidazol-4-ilM4-cloro-fenil)-metill-amino)-piperidina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 123.5. tR: 0.94 mín (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 123,5: Ester terbutílico del ácido 4-(f(2-Bromo-5-etoxicarbonil- 3-isopropil-3H-imidazol-4-il)-(4-cloro-fenin-metill-amino>-piperidina- 1 -carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.3 pero utilizando el intermedio B y N-(4-aminociclohexil) pivalamida. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 0: 100). tR: 1.41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583.3/585.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 124: 4-f5-(5-C loro- 1 -metí l-2-oxo-1 2-d ih id ro-D¡ rid in-3-i -2- (2.4-dimetoxi-p irimidin-5-il)-3-isoproDil-6-oxo 3,4,5,6-tetrahidro-pirrolof3.4-d1im idazol-4-ill-benzonitrilo , El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 100.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). La espuma resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 mm ; TFA-agua/acetonitrilo al 0, 1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 20-60 por ciento en 20 min). El sólido resultante se purificó mediante cromatografía SFC (columna de sílice H ILIC , 100 mm, gradiente de 25-30 por ciento). El residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.86 min (LC-MS 2); ESI-MS: 546.3/548.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 125: Ester metílico del ácido 4-f6-(4-Cloro-fenjl)-2-(2,4-d i me toxi-p irim ¡din - 5 -j I ) -i - i so propil-4-oxo-4.6-d¡hidro-1 H-p¡rroloí3,4- carboxílico A una solución del producto del paso 123.1 (1 18 mg, 0,2 mmol) en CH2CI2 se añadió Et3N (168 mI, 12 mmol), y metil clorocarbonato (37 mI, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se apagó con H2O y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (C18). tR: 1 .02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.4 [M + H] + (LC-MS 2).
Ejemplo 126: 2-(4-l5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4 5 6-tetrahidro-pirrolof3.4-d1imidazol-2-in-5-metoxi-piridin-2-il)-N-metil-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 126.1 y el intermedio G. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH/NH3 acuoso, 200: 10: 1 ). tR: 1 ,02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582.4/584.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 126.1 : 2-r5-metoxi-4-(4.4 5 5-tetrametil-H .3.21 dioxaborolan-2-il)- p i rid i h-2-ill-N -metí l-aceta mida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F, pero utilizando el producto del paso 126.2. La reacción se realizó a 90 °C. El producto se utilizó sin purificación adicional. 126.2:2 Paso- (4-cloro-5-metoxi-p¡ rid i h-2-iP-N-met i l-aceta mida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F, pero utilizando el producto del paso 126.3 y metanamina. La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de NaHC03, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 ® 90:10). El residuo se trituró en Et20 y CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.58 min (LC-MS 2); ESI-MS: 215.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 126.3: Ácido (4-cloro-5-metoxi-piridin-2-in-acetico A una suspensión de 2-(4-cloro-5-metoxipiridin-2-il) acetonitrilo (150 mg, 0.8 mmol) en EtOH (2 mi) se añadió una solución de KOH (184 mg, 3.3 mmol) en H2O (2 mi) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1.5 h . a 0 °C, el pH se ajustó a 3-4 con HCI 1 M . Se añadió cloruro de sodio, THF y EtOAc se separaron las fases. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0,59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 202.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6- -4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 97 pero utilizando el producto del paso 127.1. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se trituró en CH2CI2 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.3/556.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 127.1 : 5-r5-Cloro-1 -(4-metoxi-benci0-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin- 3-il1-6-(4-cloro-fenin-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-i0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 127.2 y el intermedio W. La reacción se realizó a 1 10 °C. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 30-70 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 674.4/676.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 127.2: 2-Bromo-5-í5-cloro-1 -(4-metoxi-bencih-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il1-6-(4-cloro-fen¡D-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 127.3. Despues de la extracción, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 601 .3/603.3/605.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 127.3: Ácido 2-Bromo-5-f[5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ilaminol-(4-cloro-fenin-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 127.4. Despues de la extracción, el residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619.3/621 .3/623.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 127.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-rr5-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-6-oxo-1.6-dihidro-pir¡din-3-¡lamino1-(4-cloro-feniO-metil1-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando intermedio B y el producto del paso 127.5. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 1 : 1 ). El producto se trituró luego en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 647.3/649.4/651.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 127 5: 5-Amino-3-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-piridin-2-ona Una solución acuosa saturada de NH4CI (99 mi) se añadió a una solución del intermedio preparado en el paso 127.6 (6.8 g, 23.0 mmol) en EtOH (300 ml_). Despues de unos 15 min de agitación, se añadió polvo de hierro (6.4 g, 1 15 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, se agitó durante 1 h, se concentró, se diluyó con EtOH, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 ® 96.5:3.5). tR: 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 265.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.53 (CH2CI2/MeOH , 9:1 ).
Paso 127.6: 3-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-5-nitro-1 H-piridin-2-ona Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (5.0 mi, 34.4 mmol) a una solución fría (0 °C) mezcla de 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina (5 g, 28.6 mmol) y K2CO3 (7.9 g, 57.3 mmol) en DMF (25 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h, se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante trituración en EtOAc. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 295.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 128: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-5- (1 .3-dimetM-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 128.1 y el intermedio U. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.80 min (LC-MS 2); ESI-MS: 525.4/527.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 128.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenih-5-(1 .3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimid¡n-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 128.2. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se extrajo con H2O y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se trituró en diisopropileter/EtOAc 10: 1 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 480.1 /482.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 128.2: Ácido 2-Bromo-5-í(4-cloro-fenin-(1 .3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilamino)-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico ; l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 128.3. tR: 0.79 min (LC-MS 2); ESI-MS: 498.2/500.3/502.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 128,3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fen¡ 3-dimetil- ü-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilamino)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando intermedio B y el producto del paso 128.4. La mezcla de reacción se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc/Et3N, 100:0: 1 0: 100: 1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 526.3/528.3/530.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 128.4: 5-Amino-1 .3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona Una mezcla del compuesto preparado en el paso 128.5 (2.5 g, 1 1 .1 mmol) y Pd/C 10 por ciento (500 mg) en EtOH (70 mi) se agitó durante 13.5 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a traves de una almohadilla de Celite, se lavó con THF y MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con HCI 1 N frío. La fase acuosa se alcalinizó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada. La fase acuosa resultante se extrajo con 3: 1 CH2CI2/isopropanol. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. ESI-MS: 144.1 [M + H]+ (MS 1 ).
Paso 128,5: 5-azido-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona A una solución del producto del paso 128.6 (3.2 g, 14.3 mmol) en DMF (75 mi) a temperatura ambiente se añadió azida de sodio (1 .9 g, 28.7 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 13 h. La mezcla se diluyó con 3: 1 CH2CI2/isopropanol y se extrajo con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. ESI-MS: 170.1 [M + H]+ (MS 1 ).
Paso 128.6: Ester 1 .3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-iMco del ácido metanosulfónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 128.7. La mezcla de reacción se diluyó con H2O y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con 3:1 CH2CI2/isopropanol. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. ESI-MS: 223.1 [M+H]+ (MS 1 ).
Paso 128.7: 5-hidroxi-1 ,3-dimetil-tetrahidro-pirimidin-2-ona A una solución del producto del paso 128.8 (9.1 g, 28 mmol) en EtOH (70 mi) se añadió una HCI 1 M (140 mi, 140 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas a 70 °C. La mezcla se concentró, y el pH de la fase acuosa resultante se ajustó a 5 con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa se saturó con NaCI y se extrajo con 3:1 CH2CI2/isopropanol. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 145.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 128.8: 1.3-Dimetil-5-triisoprop¡lsilanilox¡-tetrahidro-pirimidin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.5 pero utilizando el producto del paso 128.9. La mezcla de reacción se apagó por adición de agua, y se extrajo con tolueno. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se utilizó sin purificación adicional. tR: 1 .33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 301 ,3 [M + H]+ (LC-MS 2).
P 128 9 5 t ii ilsilaniloxi-tetrahidro-pirimidin-2-ona A una solución del producto preparado en la etapa 128.10 (27.8 g, 1 13 mmol) en MeOH (450 mi), se añadió S, S-dimetil carbonoditioato (17.7 mi, 169 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 20 h . La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 ® 5: 1 ) para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 273.3 [M + H]+ (LC-MS-2 inyección de flujo).
Paso 128.10: 2-trMsopropilsilaniloxi-propano-1 .3-diamina A una solución de 1 ,3-diaminopropan-2-ol (19.4 g, 215 mmol) en CH2CI2 (250 mi) a 0 °C se añadió TIPS-CI (50.2 mi, 237 mmol) y Et3N (90 mi, 646 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. ESI-MS: 247,3 [M + H]+ (LC-MS-2 inyección de flujo).
Ejemplo 129: 6-(4-C loro-fe nil)-2-(2-d i metilamino-4-metoxi-pirimidin-5-iD-5-P .3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 128.1 y el intermedio W. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo se trituró en éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.4/555.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 130: 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-2-(5-cianometil-2-metoxi-feni0-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-d1imidazol-4-¡n-benzonitrilo l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 130.1 y el intermedio AB. La reacción se realizó a 80 °C. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 80:20 - 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.4/542.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 130.1 : r4-metoxi-3-(4.4.5.5-tetrametil-f1 3 21 dioxaborolan-2-ih-fenill-acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando (3-bromo-4-metoxi-fenil)-acetonitrilo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con salmuera, luego se lavó con H2O. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/EtOAc, 95:5 ® 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .03 min (LC-MS 2).
Ejemplo 131 : 4-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-c¡anomet¡l 2-metoxi-pir¡din-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4.5,6-tetrahidro-Dirrolof3 4-d limidazol- 4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H y el producto del paso 131 .1. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 0: 100). ÍR: 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.4/539.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 131.1 : r6-metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-n .3.21 dioxaborolan-2-il)-piridin-3-in-acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 131 .2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con salmuera, luego se lavó con H2O. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 70:30 ® 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 275.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 131 .2: (5-Bromo-6-metoxi-Diridin-3-il)-acetonitrilo A una suspensión del producto del paso 131 .3 (3.9 g, 14.0 mmol) en H20 se añadió NaCN (750 mg, 15.3 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 1 .5 h. Se añadió CH2CI2 y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 ® 0:100). tR: 0.88 min (LC-MS 2).
Paso 131 .3: 3-bromo-5-bromometil-2-metoxi-piridina A una solución del producto del paso 131 .4 (3.0 g, 14.7 mmol), se añadió NBS (3.1 g, 17.6 mmol) y AIBN (121 mg, 0.7 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. Se añadió H20 y CH2CI2 y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 95:5 ® 0: 100). tR: 1 .10 min (LC-MS 2). Paso 131 ,4: 3-Bromo-2-metoxi-5-metil-piridina A una solución de 3-bromo-2-cloro-5-metilpiridina (5 g, 24.2 mmol) en MeOH (80 mi) se añadió una solución de 5.4 M de metóxido de sodio en MeOH (25 mi, 135 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 32 h. La suspensión resultante se filtró y el agua madre se concentró. Se añadió Et20 y H2O y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc: 90: 10 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .03 min (LC-MS 2).
Ejemplo 132: 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metox¡-piridin-3-il)-3-¡sopropil-6-oxo-3.4.5 6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB y el producto del paso 131 .1 . La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 0: 100). tR: 1 .03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .3/543.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 133: i5-i5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrahidro-p¡rrolor3.4-dl¡midazol-2-ill-6-metoxi-piridin-3-il>-acetonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio G y el producto del paso 131 .1 . La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 - 0: 100). tR: 1 .17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.3/552.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 134: 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-p¡r¡din-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4 5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dl¡midazol- 4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB y el producto del paso 93.4. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04.), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 ® 0:98:2). tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541.4/543.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 135: 4-f5-f5-Cloro-2-metil-fenil)-2-f2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isoprop¡l-6-oxo-3.4 5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol- 4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H y el producto del paso 93.4. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 0:98:2). tR: 1 .00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.4/539.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 136: (4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1- ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-5-metox¡-pirid¡n-2-il}-acetonitr¡lo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio G y el producto del paso 93.4. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc/MeOH, 10:88:2 ® 0:98:2). tR: 1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.2/552.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 137: Ester etílico del ácido f5-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-p¡rrolof3.4-dlimidazol-2-in-6-metoxi-piridin-3- acetico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H y el producto del paso 137.1 . La reacción se realizó a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 :4). tR: 1 , 13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 584.3/586.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 137.1 : Ester etílico del ácido f6-metoxi-5-(4.4 5.5-tetrametil- H 3 21 dioxaborolan-2-in-p¡rid¡n-3-¡H-acetico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 137.2 y PdCI2 (PPh2) ferroceno.CH2CI2. La reacción se realizó a 90 °C. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 322,3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 137.2: Ester etílico del ácido (5-Bromo-6-metoxi-pirid¡n-3-il)-acético A una solución del producto del paso 137.3 (400 mg, 1 .6 mmol) en CH2CI2 (0.8 mi) se añadió EtOH (285 m!_, 4.8 mmol) de DCC (18 mg, 0.09 mmol) y DMAP (una espátula) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió H2O y EtOAc y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 85: 15 0: 100). tR: 1.05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 274.1 /276.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 137.3: Acido (5-Bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-acético El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 126.3 pero utilizando el producto del paso 131.2. Después el pH se ajustó a 3 con HCI 1 M, se añadió CH2CI2 y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.75 min (LC-MS 2); ESI-MS: 243.9/245.9 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 138: Ácido fS-rS-O-Cloro^-fluoro-fenin-S-^-ciano-fenih-l -isopropil-4-oxo-1 .4 5 6-tetra h i d ro-pirrolof3.4-dl¡midazol-2-in-6-metoxi-piridin-3-il)-acetico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 140 pero utilizando el producto del ejemplo 138.1. tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 560.4/562.5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 138.1 : Ester etílico del ácido (5-í5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenih-1 -isoprop¡l-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-in-6-metoxi-Piridin-3-il>-acético El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio AB y el producto del paso 137.1 . La reacción se realizó a 70 °C. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 0: 100). tR: 1 ,12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 588.4 [M + H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 139: Amida del ácido 4-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill- 5-metoxi-pirimidina-2-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 94.1 pero utilizando el producto del ejemplo 170. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-90 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. ÍR : 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551.3/553.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 140: Ácido {5-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-iH-6-metoxi-piridin-3-il)-acetico A una solución del producto del paso 140.1 (1 19 mg, 0.2 mmol) en THF/MeOH (0.8 mi, 1 : 1 ) se añadió LiOH (394 mI, 0.8 mmol, 2 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min . La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido cítrico 1 M, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 569.3/571 .3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 140 1 : Ester etílico del ácido {5-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-p¡rrolor3.4-dlimidazol- 2-ill-6-metoxi-piridin-3-iU-acetico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 137.1 y el intermedio G. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 4: 1 ). tR: 1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597.3/599.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 141 : Ácido (5-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5.6-tetrahi ro-pirrolo|3.4-dlimidazol-2-in-6-metoxi-piridin-3-il}-acetico Una solución del producto del paso 141 .1 (1 15 mg, 0.17 mmol) en TFA (1 mi) se agitó en un horno microondas a 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) y después se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.88 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .3/543.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5).
Paso 141.1 : 5-r5-Cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin- 3-¡H-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetox¡-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 127.2 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). Luego el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 25-70 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN..). tR: 1.08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 661.5/663.5 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.10 (CH2CI2/MeOH , 92.5:7.5). Ejemplo 142: 4-r(S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenin-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlim¡dazol-4-¡H-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 53. tR: 12.90 min (columna:Chiralpak AD-H, flujo 2,0 ml/min heptano/EtOH 1 : 1 Detección: UV 210 nm). tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518.4/520.3 [M + H]+ (LC-MS 2); ? RMN-(DMSO-cí6, 400 MHz) d ppm 8, 10 (s, 1 H) , 4,83 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7, 19 (m, 1 H), 7,08 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 4, 1 1 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0,49 (d, 3H).
Ejemplo 143: 4-r(R)-2-(2-Amino-4-metoxi i din- 5 - i I ) - 5-(3-c I o r o - 2 -fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 53. tR: 8.92 min (columna:Chiralpak AD-H, flujo 2,0 ml/min heptano/EtOH 1 : 1 Detección: UV 210 nm). tR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518.4/520.3 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-c/6, 400 MHz) d ppm 8, 10 (s, 1 H) , 4,83 (d, 2H), 7,52 a 7,44 (m, 4H), 7, 19 (m, 1 H), 7,08 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 4,1 1 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0,49 (d, 3H).
Ejemplo 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-2-r3-(2-metil-3H-imidazol-4-il)-fenín-5.6-dihidro-1 H-p¡rrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 144.1 y el intermedio E. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo:30 mL/min. gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). El residuo se trituró en eter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título. tR: 1.02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556.3/558.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 144.1 : 2-Metil-5-f3-(4.4,5.5-tetrametil-f1 3.21 dioxaborolan-2-il)-fenill-1 H-imidazol El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 144.2. La reacción se realizó a 1 15 °C . La mezcla de reacción se disolvió en tolueno, se filtró sobre Celite y el agua madre se concentró para proporcionar el compuesto del título (50 por ciento de pureza). tR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 285.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 144,2: 5-(3-bromo-fenil)-2-metil-1 H-imidazol A una solución del producto del paso 144.3 (2.3 g, 8.7 mmol) en xileno (45 mi) se añadió acetato de amonio (3.4 g, 463.6 mmol) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 234.9/237.0 [M + H (LC-MS 2).
Paso 144.3: N-f2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etill-acetamida A una solución del producto del paso 144.4 (4 g, 13.6 mmol), AcOH (854 mI, 14.9 mmol) y HATU (6.2 g, 16.3 mmol) en DMF (45 mi) se añadió DIEA (9.5 mi, 54.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 30:70 ® 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.73 min (LC-MS 2); ESI-MS: 256,0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 144,4: Hidrobromuro de 2-Amino-1 -(3-bromo-fen¡n-etanona A una solución de HBr (18.2 mi, 161 mmol) en MeOH (100 mi) se añadió el producto del paso 144.5 (22.5 g, 53.7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y se enfrió a 0 °C. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.49 min (LC-MS 2); ESI-MS: 213.9/216.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 144,5: Hidrobromuro de 1 - -bromo- -2-oxo- i 11 - 3,5,7-triaza-1 -azonia-tri ciclo G3.3.1 .1 * 3,7 *1 decano A una solución de hexametilentetramina (8.2 g, mmol 58.4) en CHCI3 (150 mi) se añadió 2,3 '-dibromoacetofenona (15.2 g, 53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió TNME y el sólido resultante se filtró, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.55 min (LC-MS 2); ESI-MS: 337.1/339.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2 4-dimetoxi-pirimid¡n-5-il)-5-(1 .3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimid¡n-5-ih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 128.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo se liofilizó en dioxano para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.91 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.4/542.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Á enil)-1 - - - El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 140 pero utilizando el producto del ejemplo 137. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 556.3/558.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 147: 2-{5-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirroloí3 4-dlimidazol-2-iH-6-metoxi-piridin-3-il)-N-metil-acetamida — l A una suspensión del producto del paso 140 (105 mg, 0.18 mmol), EDC (44 mg , 0.23 mmol) y HOBT (21 mg, 0.14 mmol) en DM F (1 .8 mi) se añadió Et3N (89 mI, 0.64 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió hidrocloruro de metilamina (18 mg, 0.27 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 20 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCO3 acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 96:4 - 95:5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582.4/584.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 148: 2-f5-i5-(3-Cloro-2-fluoro-fenih-6-(4-ciano-fenin-1 -isoDropil-4-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolor3,4-dlimidazol-2-ill-6-metoxi -o i rid i n-3-il)-N -metí l-aceta mida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 147 pero utilizando el producto del ejemplo 138. tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573.3/575.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 149: 5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4- dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-((S)-2-hidroxi-1 -metíl-etil)-5.6-dih¡clro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 1 1.2 pero utilizando el producto del paso 149.1. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 — 95:5). tR: 1.06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.3/556.4 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.24 (CH2CI2/MeOH, 95:5). Paso 149.1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenih-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((S)-1 -metil-2-tr¡isopropilsilaniloxi-etil)-5 6-d¡h¡dro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 149.2 y ácido 2,4-dimetoxipirimidin,-5-ilboronico. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano / EtOAc, 60:40 ® 0: 100). tR: 1.59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 710.5/712.5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 149.2: 2-Bromo-5- _(5-cloro-2-metil- fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -((S)- 1 -met¡l-2-tr¡isopropilsilaniloxi-etin-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 149.3. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 2:1 ). El residuo se trituró luego en eter diisopropílico, se filtró y se concentró. tR: 1.65 min (LC-MS 2); ESI-MS: 650.3/652.3/654.4 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.25 (heptano/EtOAc, 2: 1 ).
Paso 149 3: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-met¡l-fenilaminoM4-cloro-fenil)-metil1-1 -((S)-1 -metil-2-triisopropils¡laniloxi-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 149.4. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 20:1 ). tR: 1 .66 min (LC-MS 2); ESI-MS: 668.3/670.4/672.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 149,4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metill-1 -((S)-1 -metil-2-tnisopropilsilaniloxi-eti I)- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.3, pero utilizando el producto del paso 149.5 y 5-cloro-2-metilanilina. ÍR: 1.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 696.4/698.4/700.4 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano/EtOAc, 4: 1 ).
Paso 149.5: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-feniO-hidroxi-metill-1 -((S)-1 -metil-2-triisoprop¡lsilaniloxi-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando el producto del paso 149.6 y 4-clorobenzaldehído. La reacción se apagó con una solución 1 M NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 4: 1 ). tR: 1 .65 min (LC-MS 2); ESI-MS: 573.3/575.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (heptano/EtOAc, 3: 1 ).
Paso 149 6: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -((S)-1 -metil-2-triisopropilsilaniloxi-etin-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 1 1.7 pero utilizando el producto del paso 149.7. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 5:1 ® 3:1 ). tR: 1 .49 min (LC-MS 2); ESI-MS: 433.3/435.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (heptano/EtOAc, 3:1 ).
Paso 149.7:Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -((S)-2-hidroxi-1 -metil-etiH-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio A, pero utilizando el producto del paso 149.8. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 4 días. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc/MeOH, 01 :05:00 0:98:2). El residuo se trituró en TBM E, luego se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 :5). t : 0.61 min (LC-MS 2); ESI-MS: 277.1/279.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.27 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Paso 149.8: Ester etílico del ácido 1 -((S)-2-hidroxi-1 -meti l-eti I)- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 11 .9 pero utilizando L-alaninol. tR: 0.48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 199.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 150: Ester etílico del ácido (5-í5-(3-Cloro-2-fluoro-feniD-6- (4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-in-6-metoxi-piridin-3-¡ll-acetico A una solución del intermedio AB (80 mg, 0.17 mmol) y el producto del paso 137.1 (82 mg, 0.25 mmol) en DM E (1.7 mi) se añadió K3P04 (71 mg, 0.33 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0.01 mmol) y S-Phos (10 mg, 0.02 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en EtOAc y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc: 80:20 - 0:100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 588.4/590.3 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.21 (CH2CI2/EtOAc 1 :4).
Ejemplo 151 : 2-(5-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1-isopropil-4-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-6-metoxi-piridin-3-ill-N-metil-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 147 pero utilizando el producto del ejemplo 146 y clorhidrato de metilamina. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 569.3/571.3 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.15 (CH2CI2/MeOH, 20:1 ).
Ejemplo 152: Ester etílico del ácido (5-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6- (4-cloro-fen¡0-1 -isoprop¡l-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirroloí3.4-dlimidazol-2-¡n-6-metox¡-piridin-3-ill-acet¡co El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio G y el producto del paso 137.1 . La reacción se realizó a 80 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 :4). tR: 1.26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597.3/599.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - isoproDil-6-metil-5.6-dihidro-1 H-RIGGOIOG3.4- A una solución del producto del ejemplo 76 (100 mg, 0.18 mmol) en THF (2 mi) a-78 °C se añadió KHMDS (217 mI, 0.22 mmol, 1 M en THF) y la mezcla se agitó a-78 °C durante 15 min. Se añadió yoduro de metilo (34mI, 0.54 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de ácido cítrico al 5 por ciento. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, luego el residuo se liofilizó en dioxano. tR: 1.25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 566.3/568.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 154: 2-(3-í5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ilM-metoxi-fenil>-N-metil-acetamida l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F, pero utilizando el producto del paso 154.1 y metilamina (2 M en THF). La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; TFA-agua/acetonitrilo al 0,1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577.4/579.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 154, 1 : Ácido {3-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-feni -1 -isopr ¡I-4-OXO-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-ill-4-metox¡-fen¡l}-acet¡co El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 64.1 , pero utilizando el producto del paso 154.2. La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con 5 por ciento de ácido cítrico. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. tR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564.4/566.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 154 2: Ester metílico del ácido (3-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fen¡n-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-Dirrolof3.4-dl¡midazol- 2-¡n-4-metoxi-fenil)-acético l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 , pero utilizando intermedio E y el producto del paso 154.3. tR: 1.26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 578.3/580.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 154,3: Ester metílico del ácido r4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,21 dioxaborolan-2-il)-fenill-acetico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 154.4. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc). tR: 1 .07 min (LC-MS 2); Rf: 0.47 (hexano/EtOAc 2: 1 ).
Paso 154.3: Ester etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi-feni0-acético Una solución de ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético (7.5 g, 30.6 mmol), MeOH (24 mL) y H2SO4 (0.8 mi) se agitó a 75 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se vertió en H2O y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (NaSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.99 min (LC-MS 2).
Ejemplo 155: 2-(3-í5-(3-C loro-2-flu oro-fe n i 0-6-(4-clo ro-fe n ¡I )- 1 -isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-il1-4-metoxi-fenil)-N.N-dimetil-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F, pero utilizando el producto del ejemplo 162 y dimetilamina (2 M en THF). La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; TFA-agua/acetonitrilo al 0, 1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 595.4/597.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 156: 5 - ( 5 - C I o r o - 2 - m e t i I - f e n i I ) - 6 - ( 4 -cloro-fe ni I ) - 2 - (2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-í(S)-2-metoxi-1-metil-etil)-5 6-dihidro-1 H- irrolof3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 156.1 . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 - 0: 100). tR: 1.18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568.5/570.5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156.1 : 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -(ÍS)- 2-metoxi-1 -metil-etil1-5.6-dihidro-1 H -pirro ,4-dli idazol-4-ona Una solución del producto del paso 156.2 (850 mg, 1 ,3 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 60:40) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.19/1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508.2/510.2/521 .3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156,2: Ester benzotriazol-1 -ílico del ácido 2-Bromo-5-í(5-cloro- 2-metil-fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metin-1 -((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 156.3. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 60:40). tR: 1 .45 min (LC-MS 2); ESI-MS: 643.3/645.1/647.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156.3: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilaminoM4-cloro-fenil)-metill-1 -((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 156.4. La reacción se realizó en EtOH a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió EtOH se retiró a 0 °C a una solución de ácido cítrico, se extrajo con CH2CI2, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. t : 1.25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 526.1/528.1 /530.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156 4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro-fenil)-met¡n-1 -((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 156.5 y 5-cloro-2-metilanilina. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 70:30). tR: 1 .44/1 .47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.2/556.3/558.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156 5: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(SM4-cloro-fenil)-hidroxi-metill-l -((S)-2-metox¡-1 -met¡l-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando el producto del paso 156.6. La reacción se apagó con una solución 1 M NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 60:40). tR: 1 .11 min (LC-MS 2); ESI-MS: 431.2/433.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156.6: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descritp para el intermedio A, pero utilizando el producto del paso 156.7. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 - 1 :1 ). tR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 291.2/293.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 156,7: Ester etílico del ácido 1 -((S)-2-metoxi-1 -m eti l-eti P- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 11 .9 pero utilizando (S)-1 -metoxi-2-propilamina. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 0: 100). tR: 0.59 min (LC-MS 2); ESI-MS: 213.2 [M + H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 157: 2-(3-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5 6-tetrahidro-p¡rrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio F, pero utilizando el producto del Ejemplo 162 y metilamina (2 M en THF). La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; TFA- agua/acetonitrilo al 0, 1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581 .3/583.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-¡h-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 158.1 y el intermedio W. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con una solución saturada de NH4CI acuoso y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99: 1 - 94:6). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 ,06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.2/556.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.42 (CH2CI2/MeOH 9: 1 ).
Paso 158.1 : 2-Bromo-5-(5-cloro-2-oxo-1 .2-dihidro-p¡ridin-3-ih-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 158.2. La reacción se concentró y se diluyó con una solución acuosa saturada de NH CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99: 1 ® 96:4). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; TFA-agua/acetonitrilo al 0,1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 481.1 /483.1 /485.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.33 (CH2CI2/MeOH 9:1 ).
Paso 158.2: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3- ¡laminoM4-cloro-fenil)-metil1-1-isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 158.3. La reacción se concentró y se diluyó con una solución acuosa saturada de N H4CI y se extrajo con CH2CI2/MeOH 9: 1 . La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 499.1/501.1 /503.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 158.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-í(5-cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-Mamino)-(4-cloro-fenil)-metin-1 -isopropM-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando intermedio B y 3-amino-5-cloropiridin-2-ol. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99: 1 — 97:3). ÍR: 1 .15-1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527.1 /529.1/531.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.41 (CH2CI2/MeOH 9: 1 ).
Ejemplo 159: 2-(2-Amino-4-metoxi-p¡rimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2- oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro- fenil)-1 -isoprop i I-5 , 6-d i h id ro- 1 H-pirrolo[3,4-dl¡midazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 101 .1 y el intermedio U. La reacción se realizó a 1 10 °C durante 30 min. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.7:7.2). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; TFA-agua/acetonitrilo al 0,1 por ciento; gradiente de acetonitrilo 20-60 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.2/542.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.10 (CH2CI2/MeOH 92.7:7.5); 1H-RMN (DMSO -d6 , 400 MHz) d ppm 8,08 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H) , 7,06 (s, 2H), 6,68 (s, 1 H), 4.10 a 4.4 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 1 ,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).
Ejemplo 160: 4-r(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 100 (Columna.Chiralpak ¡A, 20 x 250 mm Flujo 13 ml/min hexano/EtOH 50:50). tR: 29.2 min (columna:Chiralpak ¡A, 4.6 x 250 mm Flujo 1 ml/min hexano/EtOH 50:50).
Ejemplo 161 : 4-í(R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 2-dihidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metoxi-p¡r¡mid¡n-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-benzon¡trilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 100 (Columna.Chiralpak ¡A, 20 x 250 mm Flujo 13 ml/min hexano/EtOH 50:50). tR: 6.4 min (columna:Chiralpak iA, 4.6 x 250 mm Flujo 1 ml/min hexano/EtOH 50:50).
Ejemplo 162: Ácido -Cloro-2-fluoro-fenil)-6- cl o ro-fe n i I)- 1 -is il-4-oco 4 5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-fenill-acético El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 64.1 pero utilizando el producto del ejemplo 165. La reacción se realizó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con 5 por ciento de ácido cítrico. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. tR: 1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568.2/570.3 [ + H]+ (LC- MS 2).
Ejemplo 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenin-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 158.
(Columna: .. Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm Flujo 80 ml/min scCO2/MeOH 70:30). tR: 5.1 1 min (columna:.. Chiralpak AS-l· , 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/MeOH 70:30).
Ejemplo 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-il)-6- -cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 - isopropil-5.6 d i h i dro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 158. (Columna: Chiralpak AS-H, 30 x 250 mm Flujo 80 ml/min scC02/MeOH 70:30). tR: 1.69 min (columna:. Chiralpak AS-H, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/MeOH 70:30.).
Ejemplo 165: Éster metílico del ácido 3-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6- (4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirroloí3.4-dlimidazol-2-¡H-4-metoxi-fen¡l>-acét¡co El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 , pero utilizando el intermedio G y el producto del paso 154.3. tR: 1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582.3/584.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 166: 4-í(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-oirimidin-5-il)-3-isooropil-6-oxo-3.4,5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo despues de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 79. (Columna: . Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/EtOH 70:30.). tR: 3.50 min (columna: . Chiralpak AD-H, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/EtOH 70:30.).
Ejemplo 167: 4-r5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-p¡rrolor3.4-dlimidazol-4-in-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 167.1 y ácido 2.4-dimetoxi-5-ilboronico. Después de la purificación mediante HPLC preparativa, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551.3 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 167.1 : 4-r2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenin-3-isoDroDil-6-oxo- 3 -4-¡ll-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 144.3 pero utilizando el producto del paso 167.2. La reacción se realizó a 80 °C durante 5 h. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 0:100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 491.1 /493.1 [M + H]+ (LC-MS 2)· Paso 167 2: Ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano- 3-fluoro-fenil)-metill-1 -isoproD¡l-1 H-imidazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 167.3. tR: 1.09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 167.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-metill-1 -isoDroDil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 167.4 y 3-cloro-4-fluoroanilina. La mezcla se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (NazSO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 60:40). tR: 1 .27 min (LC-M S 2); ESI-MS: 537.2/539.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 167.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-metiH-1 - isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando el intermedio A y 4-ciano-3-fluorobenzaldehído. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 0:100). Luego residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título en forma de espuma blanca. ÍR: 1.03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 410.1/412.1 [M + H]* (LC-MS 2).
Ejemplo 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 27. (Columna: . Chiralpak OD-H , 30 x 250 m m Flujo 100 ml/min scCO2/EtOH 65:35.). tR: 2.39 min (columna:. Chiralpak OD-H, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/EtOH 60:40.).
Ejemplo 169: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4^ dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirroloí3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 27. (Columna:. Chiralpak OD-H, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scC02/EtOH 65:35.). tR: 1 .77 min (columna: Chiralpak OD-H, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/EtOH 60:40).
Ejemplo 170: 4-r5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-OXQ-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-d1imidazol-2-ill-5-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo A una solución del producto del paso 121 .1 (1 15 mg, 0,2 mmol) en DM F (2 mi) se añadió Pd (PPh3)2 (73 mg, 0.06 mmol) y Zn (CN)2 (17 mg, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se trituró en acetonitrilo y MeOH y se filtró. El agua madre se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-90 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.2/535.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 171 : _ 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso W1 pero utilizando el producto del paso 96.1 . La reacción se realizó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H20. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía SFC luego mediante HPLC preparativo (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 mm ; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 25-45 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 171 pero utilizando el producto del paso 121 .1 . tR: 1 .28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551.3/553.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 173: 3-r5-(3-Cloro-4-fluoro-fenih-6-(4-cloro-fen¡0-1 -isopropil- 4-oxo- 1.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-benzamida l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 173.1 y el intermedio Q. El producto se purificó mediante cromatografía SFC (columna DEAP, 250 x 30 mm , 5 mm , flujo 100 ml/min, grad 23-28 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.3/555.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 173.1 : 4-metoxi-3-(4.4.5.5-tetrametil-í1.3.21 dioxaborolan-2-il)-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio U pero utilizando 3-bromo-4-metoxibenzamida. La reacción se realizó a 100 °C durante 17 h. ESI-MS: 278.1 [M + H]+ (MS 1 ).
Eiemolo 174: 3-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-iH-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 173.1 y el intermedio G. La reacción se realizó a 80 °C durante 3 h. Después de un tratamiento acuoso, el producto se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm , 5 mm , flujo de 100 ml/min, grad 18-23 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.3/555.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 175: 3-r5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-feniD-1 -isopropil- 4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3 4-dlimidazol-2-ill-4-metox¡-benzamida l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 173.1 y el intermedio E. La reacción se realizó a 80 °C durante 3 h. Después de un tratamiento acuoso, el producto se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo de 100 ml/min, grad 18-23 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 553.3/555.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 176: 3-í5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-d¡h¡dro-piridin-3-iD-6-(4- cloro-fe n i I)- 1 -i i I -4 -oxo-1 ,4 5.6-tetrahidro- 4-dlimidazol- 2-ill-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207, pero utilizando el producto del paso 173.1 y el intermedio J. La reacción se realizó a 1 10 °C durante 10 min bajo irradiación de microondas. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563.2/565.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metox¡-2-met¡lamino-pirimidin-5-il)-5.6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona .
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 158.1 y el intermedio Z. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH , 92,5:7,5), y luego mediante HPLC preparativa (columna: Sunfire . C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo: 30 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). ÍR: 0,92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 540.3/542.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.13 (CH2CI2/MeOH, 92,5:7,5); 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 12,21 (s, 1 H), 8.25-8.3 (m, 1 H), 7,60-7,20 (m, 7H), 6,70 (s, 1 H), 4.13-4.3 (m, 1 H), 3.95-3,72 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 1 ,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).
Ejemplo 178: 5-r6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-5-ill-1 .3-dimetil-1 H-pirim¡dina-2.4-diona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 178.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La reacción se realizó a 1 10 °C durante 30 min. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 30-60 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.93 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552.3/554.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (CH2CI2/MeOH, 95:5); 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,48 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 2H), 6,10 (s, 1 H), 04.15-04.05 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3, 15 (s, 3H), 1 ,29 (d, 3H), 0,51 (d, 3H).
Paso 178.1 : 5-í2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-p¡rrolor3,4-dlimidazol-5-ill-1 3-dimetil-1 H-pirimidina-2 4-diona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo E, pero utilizando el producto del paso 178.2. Después de la extracción, el residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.92/0.95 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492.2/494.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 178.2: ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fenil)-(1 .3-dimetil-2.4-dioxo-1 .2,3.4-tetrah¡dro-pirimidin-5-ilamino)-met¡n-1 -isopropil-1 H-imidazol- 4-carboxilico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 178.3. Despues de la extracción, el residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.94 min (LC-MS 2); ESI-MS: 510.2/512.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 178.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fenilW1.3-dimetil-2 4-dioxo-1 .2.3.4-tetrahidro-Dirimidin-5-ilaminol-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando intermedio B y el producto del paso 178.4. La mezcla de reacción se agitó a-10 °C durante 18 h. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 60:40). tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.2/540.2 [M+H]+ (LC-MS 2), R, = 0.22 (hexano/EtOAc, 4:6).
Paso 178.4: 5-Amino-1 .3-dimetil-1 H-pirimidina-2 4-diona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100,4 pero utilizando el producto del paso 178.5. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 67.5 h. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH/NH3, 99:1 : 1 97:3:1 ). tR: 0.31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 156.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.47 (CH2CI2/MeOH, 9:1 ).
Paso 178.5: 1 3-Dimetil-5-nitro-1 H-pirimidina-2 .4-diona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.5 pero utilizando 5-nitrouracilo. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró en CH2CI2. La suspensión resultante se filtró y el sólido se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 94:6). tR: 0.41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 186, 1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.55 (CH2CI2/MeOH, 9: 1 ). Ejemplo _ 179: _ 5-r6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-iD-1 -isopropil-4-oxo-4 6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol- 5-M1-1 ,3-d¡ metí 1-1 H-Dirim¡d¡na-2.4-diona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 178.1 y el intermedio W. La reacción se realizó a 1 10 °C durante 30 min. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 30-70 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 565.4/567.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.19 (CH2CI2/MeOH , 95:5).
Ejemplo 180: 5-f2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-5-ill-1 ,3-d i metí 1-1 H-pirimidina-2.4-diona — : - El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 178.1 y el intermedio U . La reacción se realizó a 1 10 °C durante 30 min. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2Cl2/MeOH, 92,5:7,5). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min gradiente 5-100 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN), luego el residuo se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.81 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.3/538.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.28 (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5).
Ejemplo 181 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenin-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclopropil-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 181 .1 . El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 20:80). tR: 1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 536.4/538.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-cí6, 400 MHz) d ppm 8,52 (s, 1 H) , 7,41 -7,21 (m, 6H), 6,36 (s, 1 H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1 ,28 (m, 3H), 0,59 (m, 3H).
Paso 181 ,1 : 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclopropil-5,6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio E, pero utilizando el producto del paso 181 .2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 1 : 1 ). tR: 1.23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 576.2/478.1 /480.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 181.2: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-cloro-fen¡l)-metill-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 156.3 pero utilizando el producto del paso 181 .3. tR: 1.27 en (LC-MS 2); ESI-MS: 494.2/496.2/498.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 181.3: Éster etílico del ácido 2-Bromo-5-í(5-clorc -2-metil-fenilaminoM4-cloro-feniO-met¡n-1 -c¡clopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso AN2 y 5-cloro-1 -metilanilina. La reacción se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 1 : 1 ). tR: 1 .48 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522.1/524.1 /526.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 182: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-Dirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4 5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-in-3-metil-benzonitrilo .
- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 182.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-75 por ciento en 25 min). El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2CI2/MeOH, 9: 1 ). El residuo se liofilizó en dioxano. El residuo se trituró en éter diisopropílico, proporcionando el compuesto del título. tR: 1 .07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 547.3/549.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.52 (CH2CI2/MeOH, 9: 1 ).
Paso 182.1 : 4-f2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5.6-tetrahidro-Dirrolor3,4-dlimidazol-4-ill-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 144.3 pero utilizando el producto del paso 182.2. La reacción se realizó a 80 °C durante 3 h. El residuo se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHC03 solución/H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 10:90). El residuo se liofilizó en dioxano para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .1 1 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487.1/489.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.22 (hexano/EtOAc, 1 :2).
Paso 182.2: Ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-c¡ano- 2-metil-fenil)-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 182.3. tR: 1.13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 505.0/507.2/509.0 [M + HG (LC-MS 2).
Paso 182 3: Éster etílico del ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-2-metil-fenil)-metiN-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 182.4. La mezcla resultante se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 95:5 ® 80:20). tR: 1.30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.1/535.2 [M + H]+ (LC-MS 2), Rf = 0.42 (hexano/EtOAc, 1 :1 ).
Paso 182.4: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(4-ciano-2-metil-fenih-hidroxi-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B usando el producto del paso 182.5. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 ® 60:40). tR: 1.01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 406.1 /408.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 182.5: 4-formil-3-metil-benzonitrilo A una solución de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (20 g, 102 mmol) en TH F (500 mi) a-100 °C se añadió lentamente una solución de n-BuLi 1 .6 M en hexanos (70 mi, 1 12 mmol). DM F (1 1 mi, 143 mmol) se añadió entonces y la mezcla se dejó calentar a-50 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó con salmuera. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 80:20) del residuo se trituró en Et20/hexano 90: 10 para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.86 min (LC-MS 2); Rf = 0.40 (hexano/EtOAc, 8:2).
Ejemplo 183: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ill-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 182.1 y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-75 por ciento en 25 min). tR: 1.13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 515.3/516.4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 184: _ 5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡n-6-(4-cloro-fenin-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 - isoprooil-5,6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios G y W. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-¡0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios Q y W. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente acetonitrilo 50-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.3/557.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 186: 3-í5-(5-Cloro-2-met¡l-fenih-6-(4-ciano-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso y 186.1 intermedio M. La mezcla se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante H PLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm , 5 mm ; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-75 por ciento en 25 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582.2/584.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 186.1 : 4-r2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3 4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-¡n-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 182.1 pero utilizando el producto del paso 186.2. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 7:3 - 3:7) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 483.1 /485.0 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.69 (EtOAc).
Paso 186.2: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano- 2-metil-fenil)-met¡H-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 186.3. tR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 501.2/503.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 186.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano-2-metil-feni0-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 182.4. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 95:5 ® 80:20) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .33 min (LC-MS 2); ESI-MS: 529.2/531.1 [M + H] + (LC-MS 2).
Ejemplo 187: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(1 -etil-5-metoxi-2-oxo-1 .2-dih¡dro-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5 6-tetrahidro-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio H y el producto del paso 187.1 . La reacción se realizó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.2/544.3 [M + H]+ (LC-MS 2), Rf = 0.23 (CH2CI2/MeOH , 9: 1 ); 1 H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d ppm 7.88-7.74 (m, 3H), 7,58-7,41 (m, 3H), 7.28 a 7.3 (m, 2H), 6,69 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4.19-4,05 (m, 1 H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 1 ,97-1 ,83 (m, 3H), 1.36-1 .21 (m, 6H), 0.60-0.40 (m, 3H).
Paso 187.1 : ácido 1 -etil-5-metoxi-2-oxo-1 2-dihidropiridin-4-il) borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio S pero utilizando el producto del paso 187.2. La reacción se realizó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 90: 10) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 198.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 187.2: 1 -Etil-4-vodo-5-metoxi-1 H-piridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.5 pero utilizando el producto del paso 187.3 y yoduro de etilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99: 1 97:3) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.69 min (LC-MS 2); ESI-MS: 280.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.60 (CH2CI2/MeOH , 9: 1 ).
Paso 187.3: 4-Yodo-5-metox¡-1 H-piridin-2-ona Una solución del producto del paso 187.4 (440 mg, 1.2 mmol) y TFA (457 mI, 5.9 mmol) en OH2OI2 (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se apagó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La suspensión resultante se filtró y el sólido se secó para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.55 min (LC-MS 2); ESI-MS: 252.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 187.4: 4-Yodo-5-metoxi-2-(4-metoxi-benciloxi)-Diridina A una solución de 4-metoxibencil alcohol (342 mg, 2.1 mmol) en DMF (5 mi) a 0 °C se añadió proporciones NaH (108 mg, mmol 2.5) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió el producto del paso 187.5 (545 mg, 2.1 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 98:2 ® 95:5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.28 min (LC-MS 2); ESl-MS: 372.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.28 (heptano/EtOAc, 9:1 ).
Paso 187.5: 2-Fluoro-4-vodo-5-metoxi-piridina Una solución del producto del paso 187.6 (730 mg, 3.0 mmol), K2CO3 (1 .3 g, 9.2 mmol) y yoduro de metilo (573 mI, 9.2 mmol) en DMF (3 mi) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 95:5 t 97,5:2,5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.94 min (LC-MS 2); Rf = 0.32 (heptano/EtOAc, 9:1 ). Paso 187.6: Ácido 6-fluoro-4-vodo-piridin-3-ol Una solución del producto del paso 187.7 (886 mg, 3.1 mmol) y HCI 6 M (3.1 mi, 18.8 mmol) en THF (5 mi) se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 0.75 min (LC-MS 2); ESl-MS: 240.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 187.7: 2-Fluoro-4-vodo-5-metoximetoxi-piridina A una solución del producto del paso 187.8 (1 g, 6.4 mmol) en THF (20 mi) a-78 °C se añadió por goteo t-BuLi 1 .7 M en hexanos (7.5 mi, 12.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Luego se añadió yodo (4.2 g, 9.5 mmol) en THF (10 mi). La mezcla se dejó calentar y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 95:5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 284.0 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.31 (heptano/EtOAc, 9: 1 ).
Paso 187.8: 2-Fluoro-5-metoximetoxi-piridina A una solución de 5-fluoro-2-hidroxipiridina (4.9 g, 43.2 mmol) en DMF (50 mi) a 0 °C se añadió por porciones NaH (2.3 g, 52.2 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Se añadió eter metílico de clorometilo (3.6 mi, 47.5 mmol) por goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 97,5:2,5 92,5:7,5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.71 min (LC-MS 2); ESI-MS: 158.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano/EtOAc, 9: 1 ).
Ejemplo 188: 4-r5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-i I ) - 3 - i so propil-6-oxo-3,4.5.6-tetrahidro-pirrolo[3,4-dlimidazol-4-iH-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 186.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc), luego mediante TLC preparativa (CH2CI2/MeOH, 9: 1 ). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-75 por ciento en 13 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .09 min (LC-MS 2); ESI-MS: 543.4/545.2 [M + H]+ (LC-MS 2), Rf: 0.24 (EtOAc).
Ejemplo 189: 3-f(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N,N-d¡met¡l-benzamida El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 23. (Columna: . AD-H, 20 x 200 mm Flujo de 7 ml/min n-heptano/EtOH 50:50.). tR: 9.1 min (columna:. AD-H, 4,6 x 250 mm Flujo 1 ml/min n-heptano/EtOH 50:50.).
Ejemplo 190: 3-r(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenih-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrah¡dro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida — El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante H PLC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 23. (Columna: . AP-H, 20 x 200 mm Flujo de 7 ml/min n-heptano/EtOH 50:50.). tR: 4.3 min (columna:.. AD-H, 4,6 x 250 mm Flujo 1 ml/min n-heptano/EtOH 50:50). 191 E j e m pío: 4-r5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-3-isop roe il-2-(2-metox¡-fenil) - 6- oxo - 3.4 5.6-tetrahidro-p¡rrolor3.4-dlimid a z o I -4 - i -3-metil-benzonitrilo - El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 186.1 y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 40-85 por ciento) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.13/1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1.3/513.4 [M + H]+ (LC-MS 2), Rf: 0.57 (EtOAc). Ejemplo 192: 2-(2-Am¡no-4-metoxi-pir¡midin-5-i0-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4- El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios G y U. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 25-45 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527.2/529.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 193: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-feni0-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios Q y U. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante H PLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm , 5 mm ; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 25-45 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527.2/529.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 194: 3-r5-(3-Cloro-4-fluoro-fen -6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-in-4-metoxi-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio Q y ácido 5-ciano-2-metoxifenilborónico. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 20-25 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 1 .24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 535.2/537.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-f2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonin-fenín-5.6-díhídro-1 H-RIGGOIOG3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios Q y O. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo de 100 ml/min, grad 17-22 por ciento durante 6 min). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 50-70 por ciento B en 16 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) . tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 623.3/625.3 [M+H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 196: 5-(5-C loro- 1 -metí l-2-oxo-1 .2-dihidro-pirídin-3-i0-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-i0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio W y el producto del paso 101.1 . La reacción se realizó a 1 10 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 mm de flujo: 30 ml/min Gradiente 30-70 por ciento B en 20 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN). El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (Columna 2-EP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 13-18 por ciento durante 1 1 min). tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 568.3/570.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.15 (CH2CI2/MeOH, 95:5); 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,19 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6,68 (s, 1 H), 4.13 a 4.3 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 1 ,31 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).
Ejemplo 197: 3-r5-(3-Cloro-4-fluoro-feniD-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-OXO-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los intermedios Q y M. La reacción se realizó a 1 10 °C. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Columna: Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm de flujo: 30 ml/min Gradiente 30-70 por ciento B en 16 min; A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = CH3CN) . tR: 1 .14 min (LC-MS 3); ESI-MS: 581.3/583.3 [M + H]+ (LC-MS 3).
Ejemplo 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-¡n-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona I El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el intermedio Q y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La reacción se realizó a 110 °C. El residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna D i o 1 , 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 22 por ciento durante 7 min). tR: 1 .22 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.2/544.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 199: 4-f(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3,4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación quiral preparativa SFC del producto racémico del Ejemplo 79 (columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, flujo de 100 ml/min, scCO2/EtOH 70:30). tR: 4.73 min (columna: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, flujo de 3 ml/min, scC02/EtOH 70:30).
Ejemplo 200: 3-r5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 2-dihidro-piridin-3-in-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-Dirrolor3.4-d1imidazol- 2-ill-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida .
El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 101 .1 y el intermedio M. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y después se secaron (Na2SO4) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.99 min (LC-MS 2); ESI-MS: 594.3/596.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.15 (CH2CI2/MeOH 92.5:7.5).
Ejemplo 201 : 5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-r iridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil l)-2-f2-(3-hidroxi-azetid¡n-1 -il)-4-metoxi· )irimidin-5-ill-1 -isopropil-5.6- d i h i d r o-1 H-p irrolof3,4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 101.1 y AE intermedio. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y después se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7.5). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 20-60 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 596.3/598.3 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.14 (CH2CI2/MeOH 92.5:7.5). Ejemplo 202: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-2-(4-metoxi-2-metilam¡no-pirimidin-5-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso 101 .1 y el intermedio Z. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 92.5:7,5). El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 30-60 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.2/556.2 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf: 0.15 (CH2CI2/MeOH 92.5:7.5). Ejemplo 203: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-¡l)-6-(4-cloro-feníl)-1 -isopropíl-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 159. (Columna: Chiralpak IA, 30 x 250 m m Flujo de 140 g/min scCO2 / (MeOH/DCM, 9:01 + 0.1 por ciento IPAM), 60:40). tR: 4.3 min (columna: Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Cau 3 ml/min scC02/(MeOH/DCM, 9:01 IPAM 1 por ciento), 65:35..).
Ejemplo 204: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1-m etil-2-oc o -1 .2-dihid r o-p¡ridin-3-il)-6-(4-clor o-fen¡0-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona .
El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 159. (Columna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm Flujo de 140 g/min scC02/(MeOH/DCM , 9:01 + 0.1 por ciento IPAM), 60:40..). tR: 3.1 min (columna: Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02 /(MeOH/DCM, 9:01 + 1 por ciento IPAM), 65:35).
Ejemplo 205: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metM-feniD-6-(4-cloro-fenin-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 37. (Columna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm Flujo 140 g/min scCO2/MeOH, 72:28). tR: 4,35 min (columna: Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/MeOH, 70:30).
Ejemplo 206: (R)-2-(2-Am¡no-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3 4-dlimidazol-4-ona . l El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 37. (Columna: Chiralpak IA, 30 x 250 mm Flujo 140 g/min scC02/MeOH, 72:28). tR: 3.22 min (columna: Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/MeOH, 70:30).
Ejemplo 207: 3-r6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piri in-3-il)-1 - isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N.N- dimetil-benzamida A una solución del intermedio AF (75 mg, 0.16 mmol) en DME/agua/EtOH (1 mi, 286 mI, 143 mI) se añadió el intermedio M (72 mg, 0.32 mmol) y Na2CO3 (52 mg, 0.49 mmol). La mezcla se desgasificó 5 min y luego se añadió Pd(PPh3)2CI2 (12 mg, 0.02 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 20 min. Se añadió EtOAc y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 564.2/566.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡n-6-(4-cloro-feniD-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el intermedio G y ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 miti; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 30-70 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del titulo. tR: 1.17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.2/544.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 209: 3-r5-(5-cloro-2-metil-feniD-6-(4-cloro-fenih-1 -isopropil-4-oxo- 1.4.5.6-tetrahidro-pirrolo f3.4-dl imidazol-2-in-N-isopropil-4-metox¡-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 209.1 y el intermedio M. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 37. (Columna: . Diol, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/MeOH, gradiente de MeOH 23-28 por ciento en 6 min.). para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591.1 /593.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 209, 1 : (R)-2-bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1-isopropil-5 .6-dihidro-1 H-pirrolo í3.4-dl imidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa de la mezcla racémica intermedio E. (Columna: Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm Flujo de 140 g/min scC02/MeOH, 70:30). tR: 5.1 min (columna: Chiralcel OD-H, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/Me0H , 70:30.).
Ejemplo 210: 5-(3-Cloro-feni0-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207 pero utilizando el intermedio AG y ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron , se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524.2/526.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 21 1 : 3-r5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo- 1.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-d1imidazol-2-ill-4-metoxi-benzonitr¡lo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207 pero utilizando el intermedio AG y ácido 5-ciano-2-metoxifenil borónico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 517.2/519.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 212: Ácido 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil) -6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirroloí3,4-dlimi Jazol-2-ill-3-metoxi-benzoico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el intermedio E y ácido 4-carboxi-2-metoxifenilborónico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-100 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.2/552.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-í2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonin-feniH-5.6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207 pero utilizando el intermedio O y el producto del paso 214.1 . La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 619.3/621 .4 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo _ 214: _ 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207, pero utilizando el producto del paso 214.1 y ácido 2,4-dimetoxipirimidin-5-borónico La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.2/540.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 214.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenih-1 - i El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 64 pero utilizando el producto del paso 214.2. La reacción se apagó con NaHCO3 saturado y luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 9: 1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 478.2/480.1/482.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 214.2: Ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-2-met¡l-feniP-(3-cloro-fenilamino)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 214.3. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.28 mln (LC-MS 2); ESI-MS: 496.1 /498.1 /500.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 214 3: Éster etílico del ácido 2-Bromo-5-í(4-cloro-2-metil-fenil)-(3-cloro-fenilamino)-metiH-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 con el intermedio C y el 3-cloroanilina. La mezcla de reacción se diluyó en DCM/agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 9:1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 524.0/526.0/528.2 [M + H] + (LC-MS 2).
Ejemplo 215: 3-r6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenin-1 -isopropil- 4-oxo- 1.4.5.6-tetrahidro-pirrolo í3.4-dl imidazol-2-ill-4-metoxi-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 207, pero utilizando el producto del paso 214.1 y ácido 5-ciano-2-metoxifenilborónico La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 35-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.29 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531.3/533.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 216: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-feni0-1 -isopropil- 4-oxo- 1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-2-ill-3-metoxi-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando los intermedios E y S. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-100 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. t : 1.23 min (LC-MS 2); ESI-MS: 531.2/533.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 217: 3-r(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenin-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5,6-tetrahidro-pirrolor3.4-d1imidazol-2-ill-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se obtuvo despues de la separación preparativa cromatografía quiral del ejemplo racémico 11 . (Columna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 85: 15 + 0.1 por ciento de DEA). tR: 1 .10/1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.3/609.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 218: 3-r(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isoprop¡l-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se obtuvo despues de la separación preparativa cromatografía quiral del ejemplo racémico 11 . (Columna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 85: 15 + 0,1 por ciento de DEA). tR: 1.10/1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.3/609.3 [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fen¡n-5-(5-cloro-2-metil-fen¡h-1 -isopropil-4-oxo-1 4,5,6-tetrahidro-pirroloí3,4-dlimidazol-2-ül-N-(2-hidroxi-etil)-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando intermedio F y el producto del paso 219.1. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante SFC: tR (Columna DEAP, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/MeOH, gradiente de MeOH al 20-25 por ciento en 6 min.): 1.09/1 .12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.4/609.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 219.1 : Ácido (4-((2-hidroxiet¡n carbamom-2-metoxifenih borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K del ácido 4-carboxi-2-metoxifenil y etanolamina. El disolvente se eliminó y luego se añadió agua y EtOAc. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se trituró en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.42 min (LC-MS 2); ESI-MS: 240.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 220: 4-r6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrah¡dro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-N-isopropil-3-metoxi-benzamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando intermedio F y el producto del paso 220.1 . La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-100 por ciento en 16 min). El residuo se purificó mediante SFC (columna:. DEAP, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/MeOH, gradiente de MeOH: 15 a 20 por ciento en 6 min). para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 605.4/607.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 220.1 : ácido (4-(isopropilcarbamoi0-2-metoxifenih borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio K a partir de ácido 4-carboxi-2-metoxifenil borónico y isopropilamina. El disolvente se eliminó y luego se añadió agua y EtOAc. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se trituró en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.63 min (LC-MS 2); ESI-MS: 238,5 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 221 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2- etil-fenil)-2-(2-eti I f i I ) 1 i il 5,6-dihidro-1 H-oirrolor3.4-dlimidazol-4-ona l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando intermedio F y ácido 2-etilfenilborónico. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 95:5 — *· 1 : 1 ). El residuo se purificó mediante SFC (columna:.. NH2 Reprosil 70, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/MeOH, gradiente de MeOH al 15-20 por ciento en 6 min). para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .42/1 .47 min (LC-MS 2); ESI-MS: 518.2/520.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 222: 3-r(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenin-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolo[3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida El compuesto del título se obtuvo después de la separación preparativa cromatografía quiral del racémico ejemplo 9. (Columna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 65:35). tR: 1.17/1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591 .3/593.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 223: 3-r(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5.6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlim¡dazol-2-ill-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida El compuesto del título se obtuvo después de la separación preparativa cromatografía quiral del racémico ejemplo 9. (Columna: Chiralcel OD, 30 x 250 mm, heptano/EtOH, 65:35). tR: 1.17/1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 591 .3/593.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenih-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenih-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-R?GGOIOG3,4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando I intermedio y producto del paso 224.1 . La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 50-90 por ciento en 16 min). El residuo se purificó mediante SFC (columna:. 2-EP, 30 x 250 mm Flujo 100 ml/min scCO2/MeOH, gradiente de MeOH: 20 a 25 por ciento en 6 min). para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.25 min (LC-MS 2), ESI-MS: 537.2/539.2 [M + H]+ (LC-MS 2)· Paso 224.1 : Ácido (4-(isopropilcarbamoi0-2-metoxifenil) borónico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 18 a partir de ácido 5-formil-2-metoxi-fenilborónico. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S0 ) y se concentró para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 0.49 min (LC-MS2); ESI-MS: 364.6 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 225: 3-r(R -6-(4-Cloro-2-metil-fenih-5-(5-cloro-2-metil-feniD- 4 -oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro -2-ill-N- -metox i-be nzam ida El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC q u i ral preparativa del ejemplo racémico 12. (Columna: Chiralcel OD-H , 30 x 250 mm Flujo 80 ml/min scCO2/EtOH/2-propilamina, 75:25:0.25.). tR: 8.06 min (columna:.. Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Flujo 3 ml/min scC02/EtOH/2-propilamina, 80:20:0.2). ESI-MS: 605.3.3/607.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 226: 3-f(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fen¡l)- 1 -¡sopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrah¡dro-pirrolof3.4-d1imidazol-2-ill-N-isopropil-4-metoxi-benzamida El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del ejemplo racémico 12. (Columna:. Chiralcel OD-H, 30 x 250 mm Flujo 80 ml/min scC02/Et0H/2-propilamina, 75:25:0.25.). tR: 4.67 min (columna:.. Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm Flujo 3 m l/min scCCVEtOH^-propilamina, 80:20:0.2). ESI-MS: 605.3.3/607.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin-3-il)- 1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)- 6-d i h id ro- 1 H-pirrolof3,4-dlimidazol-4-ona l A una solución del producto del paso 227.1 (100 mg, 0.18 mmol) y HATU (106 mg, 0.28 mmol) en DMF (1 .5 mi) se añadió DIPEA (66 mI, 0.38 mmol) y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 105 °C durante 30 min. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .25 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521 .2/523.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 227.1 : Ácido 1 : 5-r(4-Cloro-2-metil-fenih-(5-cloro-2-metil-piridin-3-ilamino)-metiH-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del producto del paso 227.2 (220 mg, 0.39 mmol) en dioxano/H2O (3.7 mi, 4:1 ) se añadió LiOH. H20 (25 mg, 0.60 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido cítrico al 10 por ciento y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc). tR: 1.16 min (LC-MS2); ESI-MS: 539.2/541 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 227.2: Ester etílico del ácido 5-r(4-Cloro-2-metil-fen¡l)-(5-cloro- 2-metil-piridin-3-ilamino)-metíll-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del producto del paso 227.6 (300 mg, 0.576 mmol) en CH2CI2 (5 mi) se añadió el producto del paso 227.3 (200 mg, 1 .403 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con ácido cítrico (10 por ciento). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc). tR: 1.40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567.2/569.2 [M + H]+ (LC-MS 2) ..
Paso 227.3: 5-cloro-2-metil-piridin-3-ilamina El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 100.4 usando el producto del paso 227.4. La reacción se realizó en EtOH a temperatura ambiente, durante 20 h. Despues de la extracción, el producto se utilizó sin purificación. tR: 0.42 min (LC-MS2); ESI-MS: 143.0/145.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 227.4: 5-cloro-2-metil-3-nitro-piridina A una suspensión del producto del paso 227.5 (9.9 g, 23.4 mmol) en H2O (25 mi) se añadió HCI concentrado (25 mi, 304 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa. tR: 0.80 min (LC-MS 2).
Paso 227.5: Éster dietílico del ácido 2-(5-cloro-3-nitro-Piridin-2-il)-malónico A una solución de NaH (2 g, 50 mmol) en DM F (30 mi) se añadió malonato de dietilo (7.9 mi, 52 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una solución de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (5 g , 25.9 mmol) en DM F (10 mi) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en H2O y el pH se ajusto a 7 con HCI 2M. La solución acuosa se extrajo con Et20. La capa orgánica se lavó con H20, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc). tR: 1.07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 317.2/319.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 227.6: Éster etílico del ácido 5-f(4-Cloro-2-metil-fenil)-metanosulfoniloxi-metill-l -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del intermedio D (3.3 g, 7,6 mmol) y Et3N (2.6 mi, 18.7 mmol) en CH2CI2 a 0 °C se añadió MsCI (1 .2 mi, 15.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 1 .44 min (LC-MS 2); ESI-MS: 457 (reacción con MeOH) [M+H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 228: N-{3-í6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-feni 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5,6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi-bencil)-2-hidroxi-acetamida El producto del paso 228.1 (106 mg, 0.16 mmol) se disolvió en MeOH (2.7 mi) con K2CO3 (56 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó en EtOAc/agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se trituró en EtOAc para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .15 min (LC-MS 2); ESI-MS: 607.3/609.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 228.1 : Ester (3-r6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenih-1 -isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-Dirrolor3.4-dlimidazol-2-ill- 4-metoxi-bencilcarbamoil)-metílico del ácido acetico El producto del ejemplo 16 (90 mg, 0.6 mmol) se disolvió en TH F (1.6 mi) con TEA (27m I, 0.20 mmol) y luego se añadió cloruro de acetoxiacetilo (19 mI, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 649.3/651.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 229: 5-r5-Cloro-1 -(2-hidroxi-etil)-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-iH-6-(4-cloro-2-metil-fenih-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 227 usando el producto del paso 229.1 . La reacción se realizó a 1 10 °C durante 45 min.tR: 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 567.2/569.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 229 1 : Ácido 5-rr5-Cloro-1 -(2-hidroxi-etin-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ilaminol-(4-cloro-2-metil-feniD-metill-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.1 usando el producto del paso 229.2. tR: 0.93 min (LC-MS 2); ESI-MS: 585.2/587.2 [M + H]+ (LC- MS 2).
Paso 229.2: Ester etílico del ácido 5- [5-Cloro-1 -( -hidroxi-e -6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilaminol-(4-cloro 2-metil-feni -metill-1 -i il 2 (2 t i f il)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.2 utilizando los productos de los pasos 227,6 y 229.3. tR: 1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 613.2/615.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 229 3: 5-Amino-3-cloro-1 -(2-hidroxi-etil)-1 H-piridin-2-ona Una mezcla del compuesto preparado en el paso 229.4 (3,4 g, 18.1 mmol), polvo de hierro (3 g, 54.3 mmol), EtOH (68 mi), y una solución acuosa saturada de NH4CI (17 mi) se agitó durante 1 h a reflujo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 99:1 ) para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 189 [M+H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.17 (CH2CI2/MeOH, 99: 1 ).
Paso 229,4: 3-cloro-1 -(2-h id roxi-etil)-5-n itro- 1 H-Diridm-2-ona Se añadió 2-bromo-etanol (17,2 g, 138 mmol) por goteo a una solución fría (0 °C) del compuesto preparado en la etapa 229.5 (12 g, 69 mmol) y K2CO3 (19 g, 138 mmol) en DMF (60 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 48 h, se enfrió a 0 °C, se apagó por adición lenta de agua enfriada con hielo, y se agitó durante 2 h. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar 1 1 g del compuesto del título. ESI-MS: 217 [MH]-(LC-MS 2); Rf = 0.27 (CH2CI2/MeOH, 95:5). Paso 229.5: 3-Cloro-5-nitro-piridin-2-ol A una solución caliente (50 por ciento) de 2-hidroxi-5-nitro-piridina (17 g, 121 mmol) en HCI concentrado (80 mi) se añadió por goteo NaCI03 (4.5 g, 42.5 mmol) en agua (70 mi) , manteniendo la temperatura interna por debajo de 60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y después se enfrió a 0 °C. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío y se secó para proporcionar 19.7 g del compuesto del título. ESI-MS: 173 [M H]-(LC-MS 2); Rf = 0.55 (hexano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 230: 5-f5^Cloro-1 -(2-metoxi-etil)-6-oxo-1 6-dihidro-piridin-3-ill-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isoproDil-2-(2-metoxi-fenih-5.6-dihidro- 1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona - El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 227 usando el producto del paso 230.1 . El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 581.2/583.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 230 1 : Ácido 5-rí5-Cloro-1-(2-metoxi-etin-6-oxo-1 .6-dihidro-p¡ridin-3-ilam¡nol-(4-cloro-2-metil-fenin-met¡n-1 -¡sopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.1 usando el producto del paso 230.2. La mezcla de reacción se disolvió en CH2CI2 y clorhidrato de dimetilamina (1 eq) y se añadió una gota de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 1 h, despues se concentró. El residuo se suspendió en CH2CI2 y se filtró. El agua madre se concentró. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 599.3/601.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 230.2: Ester etílico del ácido 5-IT5-Cloro-1 -(2-metoxi-etil)-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ilaminol-(4-cloro-2-metil-fenin-metill-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fen¡0-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.2 utilizando los productos de los pasos de 227.6 y 230.3. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 ® 0: 100). tR: 1.28 min (LC-MS 2); ESI-MS: 627.3/629.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 230,3: 5-Amino-3-cloro-1 -(2-metoxi-etil)-1 H-oiridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el paso 229.4 pero utilizando el compuesto preparado en el paso 230.4. El material crudo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (CH2CI2/MeOH, 95:5) para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 203 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.28 (CH2CI2/MeOH, 99.75:0.25).
Paso 230 4: 3-cloro-1 -(2-metoxi-etil)-5-nitro-1 H-piridin-2-ona l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el paso 229.5 pero utilizando 1 -bromo-2-metoxi-etano. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h, se calentó a 70 °C, se agitó durante 4 h, y se apagó por adición de agua enfriada con hielo. El precipitado resultante se recogió mediante filtración al vacío para proporcionar el compuesto del título. ESI-MS: 233 [M H]-(LC-MS 2); Rf = 0.33 (CH2CI2/MeOH, 95:5).
Ejemplo 231 : 5-(5-Cloro -1 -metil-6-oxo-1.6-dih¡dro-Pirid¡n-3-¡n- 6-Í4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isoprc DPil-2-(2-metoxi-feníl)-5.6-dihidro-1 H- 2 -ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 227 usando el producto del paso 231 .1 . La reacción se realizó a 1 10 °C durante 45 min. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.2/539.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 231 .1 : Ácido 5-f(5-Cloro-1-metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-ilam¡noM4-cloro-2-metil-fenil)-metill-1 -isoprop¡l-2-(2-metoxi-feni0- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 230.1 usando el producto del paso 231 .2. tR: 0.97 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.2/557.2 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 231 2: Ester etílico del ácido 5-í(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metill-1 -isopropil-2- midazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.2 utilizando los productos de los pasos de 227.6 y J3. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 :1 — > 0:100). tR: 1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583.2/585.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 232: 5-(5-Cloro-1 -etil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-met¡l-fenil)-1 -isopropíl-2-(2-metoxi-fenil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 227 usando el producto del paso 232.1 . La reacción se realizó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 5.5 h y a 1 10 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de ácido cítrico al 10 por ciento y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551.2/553.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 232.1 : Anión del ácido 5-r(5-Cloro-1 -etil-6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metin-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.1 usando el producto del paso 232.2. Después de terminar, la mezcla de reacción se concentró. La sal de litio resultante se utilizó sin más purificación. tR: 1.04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 569.2/571.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 232,2: Ester etílico del ácido 5-f(5-Cloro-1 -etil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metill-1 -isopropil-2- dazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.2 utilizando los productos de los pasos de 227.6 y 232.3. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 7:3 ® 0:100). tR: 1.30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 597.3/599.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 232.3: 5-Amino-3-cloro-1 -etil-1 H-piridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el paso 229.4 pero utilizando el compuesto preparado en el paso 232.4. El material crudo se purificó mediante cromatografía de resolución rápida (CH2CI2/MeOH , 95:5) para proporcionar el compuesto del título. tR: 2.39 min (HPLC 3); Rf = 0.14 (CH2CI2/MeOH, 9:1 ).
Paso 232.4: 3-Cloro-1 -etil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito en el paso 229.5 pero utilizando yoduro de etilo. El material crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 92:8) para proporcionar el compuesto del título. tR: 3.49 min (HPLC 2); ESI-MS: 203 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.49 (hexano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 233: 2-(2-Amino-piridin-4-¡n-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando intermedio G y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) piridina-2-amina.
Después del tratamiento, el residuo se trituró en Et20 y hexano para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 496.2/498.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-r5-(1 - hidroxi-2-metil-propil)-2-metoxi-fenill-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H- pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 234.1 (90 mg, 0.17 mmol) en THF (3 mi) a 0 °C se añadió bromuro de isopropilmagnesio 1 M (1 .1 mi, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 h . La mezcla de reacción se apagó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 20:80) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 582.3/584.3 [M + H]+ (LC-MS 2)· Paso 234.1 : 3-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 4-oxo- 1 4.5.6-tetrahidro-D¡rrolor3.4-dlimidazol-2-ill-4-metoxi- benzaldehído El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio G y ácido 5-formil-2-metoxifenilborónico. El crudo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH , 100:0 90: 10) y luego se purificó mediante MPLC (columna: XBridge C18, 30 x 100 mm, flujo:. 30 ml/min 5-60 por ciento de B en 4 min, A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = 0, 1 por ciento de TFA en CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 1.17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 538.3/540.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenih-2-r5-(1 -hidroxi-etiO-2-metoxi-fen¡H-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 234 usando bromuro de metilmagnesio. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante M PLC (columna: XBridge C18, 30 x 100 mm, flujo; 30 ml/min 5-60 por ciento de B en 4 min a 100 por ciento de B en 3 min, A = TFA al 0.1 por ciento en agua, B = TFA al 0.1 por ciento en CH3CN) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 554.3/556.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenih-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-piridin-3-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio G y ácido 2-metoxi-5-piridinaboronico. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 40-80 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 237: 5-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenih-1 -isopropil- 4-oxo- 1 .4.5.6-tetrahidropirroloí3.4-dlimidazol-2-il)-6-metoxi-N.N-dimetilpiridazina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el intermedio G y el producto del paso 237.1. La reacción se realizó a 90 °C. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante MPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 mhti; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-80 por ciento en 16 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 583.1/585.1 [M+H]+ (LC-MS 2).
Paso 237.1 : (6-(dimetilcarbamoil)-3-metoxip¡ridazin-4-ih-zinc El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.2 usando el producto del paso 237.2.
Paso 237.2: 6-metoxi-N , N-dimetilpiridazina-3 carboxam da A una solución de ácido 6-metoxipiridazina-3-carboxílico (1.56 g, 10.12 mmol) en THF (21 mi) a 5 0 C se añadió 1 -cloro-N, N ,2-trimetil-1 -propenilamina (1 .87 mi, 14.17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. 2 M de dimetilamina en THF (20.2 mi, 40.5 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 182.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 238: 2-(4-(5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metilfeniD-1 -isopropil-4-oxo-1 .4.5.6-tetrahidropirrolor3.4-d1imidazol-2-il)-5-metoxipiridin-2-il)acetonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando los productos de los pasos de 238.1 y 238.4. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 ® 40:60). tR: 1.00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 577.1 /579.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 238.1 : 2-bromo-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-il)- 6-(4-cloro-2-metilfenil)-1 -isopropil-5,6-dihidropirrolor3,4-dlimidazol- El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso 238.2. La mezcla de reacción se extrajo con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 106 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509.0/51 1.0/513.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 238.2: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-pirid¡n-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fen¡h-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 227.1 pero utilizando el producto del paso 238.3. La reacción se realizó a temperatura ambiente. tR: 1 .06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 527.0/529.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 238.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(5-cloro-1 -metil-2-oco- 1.2-dihidro-piridin-3-ilamino)-(4-cloro-2-metil-fenil)-metin-1 -isopropil- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso intermedio y 100,4 °C. La mezcla de reacción se extrajo con H2O. Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 ® 0: 100). tR: 1.26 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.0/557/0.559.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 238.4: 2-(5-metox¡-4- ,4,5,5-tetrametil-1 3,2-dioxaborolan-2- etonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía ai procedimiento descrito para el 2 usando intermedio S-(4-cloro-5-metoxipiridin-2-il) acetonitrilo. La reacción se realizó a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se filtró a traves de Hyflo, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo 239: 4-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-metox¡p¡ridin-4-in-3-isopropil-6-oxo-3.4,5,6-tetrahidropirrolor3,4-d1imidazol-4-in-3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 pero utilizando los productos de los pasos de 239.1 y 238.4. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/CH2CI2/MeOH, 90:9.5:0.5 ® 15:81 :4). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm , 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min). El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 ® 90:10) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 555.2/557.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 239.1 : 4- (2-bromo-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4,5,6-tetrahidropirrolor3,4-dlimidazol-4-il)-3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 239.2. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se trituró en hexano para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .06 min (LC-MS 2); ESI-MS: 487.0/489.0 [M + H]* (LC-MS 2).
Paso 239.2: Ácido 2-bromo-5-((3-cloro-2-fluorofenilamino)(4-ciano-2-metilfenil)metil)-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 239.3. tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 505.0/507.0 [M + H]+ (LC-MS 2)· Paso 239.3: 2-bromo-5-((3-cloro-2-fluorofenilamino)(4-ciano-2-metilfenil)metil)-1 - isooropil-1 H-imidazol-4-carboxilato de etilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 182.4 y 3-cloro-2-fluoroanilina. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 90:10 ® 0: 100). tR: 1 .30 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.0/535.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 240: 4-(5-(3-cloro-4-fluorofeniD-2-(2-(cianometil)-5-metoxipirid¡n-4-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidropirrolo[3.4-d1imidazol-4-il)benzon¡trilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 pero utilizando el producto de los pasos de 238.4 y el intermedio AC. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/CH2CI2/MeOH , 90:9.5:0.5 - 15:81 :4). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min). tR: 1.00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .1 /543.2 [M + H]+ (LC-MS 2) Ejemplo 241 : H-r5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡soprop¡l-4-oxo-1 .4.5.6-tetrah¡dro-p¡rrolof3.4-dlimidazol-2-in-5-metoxi-piridin-2-il>-acetonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 pero utilizando los productos de los pasos de 241 .1 y 238.4. La reacción se realizó a 80 °C. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/CH2Cl2/MeOH, 90:9.5:0.5 ® 15:81 :4). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 5-100 por ciento en 20 min). tR: 1 .14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.2/552.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.21 (CH2CI2/MeOH, 20: 1 ).
Paso 241 .1 : 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feniP-1-isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo AK pero utilizando el producto del paso 241.2. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 2:1 ). tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 482.1 /484.1/486.1 [M + H]+ (LC-MS 2) Paso 241 2: 2-Bromo-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-((4-clorofenil)(hidroxi)metil)-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso AK1 pero utilizando intermedio B y 3-cloro-4-fluoroanilina. Despues de terminar, la mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se extrajo con una solución de ácido cítrico 1 M. Las capas orgánicas se lavaron con una NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2). tR: 1 .43 min (LC-MS 2); ESI-MS: 500.0 [M + H]+ (LC-MS 2) Ejemplo 242: 4-f5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dl¡midazol-4-iH-3-metil-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 pero utilizando los productos de los pasos de 186.1 y 238.4. La reacción se realizó a 80 °C. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (CH2CI2/MeOH, 100:0 97:3). El residuo se trituró en CH2CI2/TBME para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .05 min (LC-MS 2); ESI-MS: 551 .2/553.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 243: 6-(4-Cloro-fenih-5-(2.6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1.2-dihidro-piridin-4-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando los productos de los pasos de 262.1 y 105.1 . Despues de la extracción, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 20-40 por ciento en 16 min). Luego el residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna DEAP, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad 10-15 por ciento durante 6 min) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.89 min (LC-MS 2); ESI-MS: 519.2/521 .2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(3-metoxi-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridazin-4-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 , pero utilizando el intermedio G y el producto del paso 244.1. La reacción se realizó a 90 °C durante 1.5 h. Después de una purificación mediante HPLC preparativa, el residuo se purificó mediante cromatografía SFC (columna: Reprosil 70 NH2, 250 x 30 mm, 5 mm, flujo 100 ml/min, grad por ciento 5-50) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 542.1 /544.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 244.1 : (3-metoxi-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidropiridazin-4-il)-zinc El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.2 usando el producto del paso 244.2.
Paso 244,2: 6-metoxi-2-metil-2H-piridazin-3-ona El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 105.2 pero utilizando 3-cloro-6-metoxipiridazina. La reacción se realizó a 50 °C durante 2 h. Se añadió solución 1 M NaOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se extrajo con H2O. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.48 mín (LC-MS 2); ESI-MS: 141 .1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 245: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-( i-cloro-piridin-2-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopro il-5 6-dihidro-1 H- l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 29 pero utilizando el producto del paso intermedio 245.1 y W. Despues de la extracción, el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa. El residuo se trituró en éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título. ÍR : 1.19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 552.3 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 245. : 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenin-6-(5-cloro-piridin-2-in- 1 -isopropil-5 6-dihidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona A una solución del producto del paso 245.2 (440 mg, 638 mmol) en EtOH (15 mi) se añadió Mo (CO)6 (253 mg, 958 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se concentró despues se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 479.0/481 .1/483.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 245.2: 2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-1 -oxi-piridin- 2-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 245.3. Después de la terminación, la mezcla de reacción se apagó con MeOH y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 ® 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.96 min (LC-MS 2); ESI-MS: 494.9/497.0/499.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 245.3: Ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(5-cloro-1 -oxi-piridin-2-il)-metill-1 -isooropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 245.4. Despues se ajustó el pH a 5, la mezcla se concentró y la suspensión resultante se filtró. El sólido resultante se secó para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 513.0/515.0/517.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 245.4 Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(5-cloro-1 -oxi-piridin-2-in-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol- 4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 245.5 y 5-cloro-2-metilanilina. La mezcla de reacción se extrajo con una solución de NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.24 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541 .0/543.1/545.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 245.5: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-f(5-cloro-1 -oxi-Diridin- 2 il) hid i till 1 i ¡1-1 H-imidazol-4-carboxílico A una solución del producto del paso 245.6 (12.7 g, 31 .5 mmol) en CHCI3 a 0 °C se añadió m-CPBA (17.7 g, 103 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y I a extracción con una solución saturada de Na2C03. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional para la siguiente etapa. tR: 0.78 min (LC-MS 2); ESI-MS: 418.0/420.0 [M + H]+ (LC-MS 2)· Paso 245.6: Ester etílico del ácido 2-bromo-5-r(5-cloro-p¡r¡din-2-il)-hidroxi-metill-l -isopropil-l H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando 5-cloro-2-formilpiridina. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 0: 100) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.00 min (LC-MS 2); ESI-MS: 402.0/404.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 246: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilam¡no-p¡rimidin-5-il)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dl¡midazol-4-in-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 246.1 y el intermedio Z. La reacción se realizó a 100 °C. El residuo se purificó mediante H PLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 mm ; 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 15-65 por ciento en 20 min) y después mediante TLC preparativa (EtOAc/MeOH , 85: 15) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .03 (LC-MS 2); ESI-MS: 550.1 /552.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.32 (EtOAc/MeOH, 85:15).
Paso 246.1 : 4-r2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo- 3,4 5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 , pero utilizando el producto del paso 246.2. Después de la extracción, el residuo se trituró en MeOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título. El resto del agua madre se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 30-80 por ciento en 20 min proporcionar el compuesto del título tR:. 1.07 (LC-MS 2); ESI-MS: 491.1 /493.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 246.2: Ácido 2-Bromo-5-f/3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-f4-ciano- 3-fluoro-feni0-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 246.3. tR: 1 .13 min (LC-MS 2); ESI-MS: 509.3/51 1.1 /513.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 246.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-met¡H-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 167.4 y 3-cloro-2-fluoroanilina. La mezcla se extrajo con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (hexano/EtOAc, 100:0 ® 0: 100). tR: 1.31 min (LC-MS 2); ESI-MS: 537.2/539.2/541.2 [M + H]* (LC-MS 2).
Ejemplo 247: 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-p i rimidin-5 - i I ) - 3 - isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolof3.4- zonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso intermedio 246.1 y W. La reacción se realizó a 100 °C. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm¡ 0.1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 38-60 por ciento en 20 min) y después se trituró en éter diisopropílico, proporcionando el título compuesto. tR: 1.13 (LC-MS 2); ESI-MS: 564, 1 [M + H]+ (LC-MS 2). Ejemplo 248: 4-í5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4 5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ill-2-fluoro-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 246.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilboronico. La reacción se realizó a 100 °C. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0,1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-65 por ciento en 20 min) y después se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc/EtOH, 85: 15) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.06 (LC-MS 2); ESI-MS: 551 .1/553.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.41 (EtOAc/EtOH, 85: 15).
Ejemplo 249: Dimetilamida del ácido 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feniD-1-isopropil-4-oxo-1.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-2-ill-5-metoxi-pirimidina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.1 pero utilizando el intermedio G y el producto del paso y el producto del paso 249.1 . La reacción se realizó a 90 °C. Después de la extracción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 mm ; 0, 1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 in) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.06 (LC-MS 2); ESI-MS: 583.1/585.1 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 249 1 : (2-(dimet¡lcarbamoil)-5-metoxipirimidin-4-ih-zinc El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 96.2, pero utilizando el producto del paso 249.2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Paso 249.2: Dimetilamida del ácido 5-metoxi-pirimidina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 237.2 pero utilizando ácido 5-metox¡-2-pirimidina-carboxíllco. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con H2O. Se añadió NaCI a la capa acuosa y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.44 min (LC-MS 2); ESI-MS: 182.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 250: i4-i(S)-5-(3-Clpro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -i s o p rop ¡I-4-OXO-1 .4,5.6-tetrahidro-pirrolor3,4-dlimidazol-2-¡n-5-metoxi-piridin-2-il>-acetonitrilo El compuesto del título se obtuvo despues de la separación SFC quiral preparativa (columna: Chiralpak AD-H, 30 x 250 mm, flujo de 140 g/min, CO2/EtOH 75:25, Detección: UV 210 nm, tiempo de ciclo 12 min) de la mezcla racémica producto del ejemplo 136. tR: 4.25 min (columna: Chiralpak AD-H, 4.6 x 250 mm, flujo 3 ml/min C02/EtOH 7:3, detección: . UV 210 nm). tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.1 /552.1 400 MHz) d ppm 8,57 (s, 1 H) , 7,51 (s, 1 H), 7,49-7,20 (m, 7H), 6,58 (s, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4.14-4.6 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H), 1 ,34 (d , 3H), 0,50 (d, 3H). Ejemplo 251 : (4-í(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 4.5.6-tetrahidro-p¡rrolof3.4-dlimidazol-2-ill-5-metoxi-piridin-2-il)-acetonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa (columna: Chiralpak AD-H , 30 x 250 mm, flujo de 140 g/min, CO2/EtOH 75:25, Detección: UV 210 nm, tiempo de ciclo 12 min) de la mezcla racémica producto del ejemplo 136. tR: 5.27 min (columna: Chiralpak AD-H, 4.6 x 250 mm, flujo 3 ml/min C02/EtOH 7:3, detección:. UV 210 nm). tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 550.1 /552.1 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-cfe, 400 MHz)d ppm 8,57 (s, 1 H) , 7,51 (s, 1 H), 7,49-7,20 (m, 7H), 6,58 (s, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4.14-4.6 (m, 1 H), 3,93 (s, 3H), 1 ,34 (d , 3H), 0,50 (d, 3H). Ejemplo 252: 4-r(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-pirid¡n-4-il)-3-¡sopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-p¡rrolof3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa (columna: IA 20 mm, 30 x 500 mm , flujo 60 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 66:17: 17, detección: UV 210 nm) del producto racémico de ejemplo 135. tR: 13,01 min (columna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, flujo 1 ml/min heptano/EtOH/MeOH 70:15: 15, detección: . UV 220 nm). tR: 1 ,01 min (LC-MS 2). ESI-MS: 537.2/538.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,58 (s, 1 H), 7,88-7,76 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7.21 -7.12 (m, 2H), 6,74 (s, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4.14-4.6 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 1 ,93 (s , 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0.55-0.43 (m, 3H).
Ejemplo 253: 4-r(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo después de la separación mediante HPLC quiral preparativa (columna: IA 20 pm, 30 x 500 mm, flujo 60 ml/min, heptano/EtOH/MeOH 66: 17:17, detección: UV 210 nm) del producto racémico del ejemplo 135. tR: 25.19 min (columna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, flujo 1 ml/min heptano/EtOH/MeOH 70:15: 15, detección:. UV 220 nm). tR: 1.01 min (LC-MS 2). ESI-MS: 537.2/538.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1 H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,58 (s, 1 H), 7,88 a 7,76 (m, 3H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7.21 -7.12 (m, 2H), 6,74 (s, 1 H), 4,22 (s, 2H), 4.14 a 4.6 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 1 ,93 (s , 3H), 1 ,33 (d, 3H), 0.55-0.43 (m, 3H).
Ejemplo 254: 4-r(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa (columna: Chiralpak AS-H 5 m, 20 mm x 250, 15 de detección de flujo ml/min, heptano/EtOH/MeOH 80:10: 10,: UV 210/254 nm) del producto racémico del Ejemplo 134. tR: 17.82 min (columna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, flujo 1 ml/min heptano/EtOH/MeOH 80: 10: 10, detección:. UV 210 nm). tR: 0,98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541.1 /543.2 [M + H]+ (LC-MS 2); 1H RMN-(DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 8,35 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (t, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4, 10 (s, 2H), 4,08 (s , 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,35 (d, 3H), 0,52 (d, 3H).
Ejemplo 255: 4-f(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-iH-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo despues de la separación mediante HPLC quiral preparativa (columna: Chiralpak AS-H 5 m, 20 mm x 250, 15 de detección de flujo ml/min, heptano/EtOH/MeOH 80:10:10,: UV 210/254 nm) del producto racémico del Ejemplo 134. tR: 23,77 min (columna: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, flujo 1 ml/min heptano/EtOH/MeOH 80:10: 10, detección:. UV 210 nm). tR: 0.98 min (LC-MS 2); ESI-MS: 541.1 /543.2 [M + H]+ (LC-MS 2); ? RMN-(DMSO-de, 400 MHz) d ppm 8,35 (s, 1 H) , 7,93 (s, 1 H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (t, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4, 10 (s, 2H), 4,08 (s , 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,35 (d, 3H), 0,52 (d, 3H).
Ejemplo 256: 4-r5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-in-3-((Rl-2-metox¡-1 -metil-etil)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-p¡rroloí3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 256.1. Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 0: 100). tR: 1.00/1 .02 min (LC-MS 2); ESI-MS: 563.2/565.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.07 (heptano/EtOAc, 1 :4).
Paso 256.1 : 4-f2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-((R)-2-metoxi-1 -metil-et¡l)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-d1imidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 , pero utilizando el producto del paso 256.2. Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 0: 100). tR: 1.00/1 .03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 503.0/505.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.14 (heptano/EtOAc, 1 :2).
Paso 256.2: Ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metill-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-et¡l)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 256.3. El producto se utilizó sin purificación despues de la extracción. tR: 1.08 mín (LC-MS 2); ESI-MS: 519.0/521 .0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 256.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-metin-1 -((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 256.4 y 3-cloro-2-fluoroanilina. Después de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con H2O y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 ® 52:48). tR: 1.27 min (LC-MS 2); ESI-MS: 549.1/551 .0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.31 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ). Paso 256,4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-í(4-ciano-fenil)-hidroxi-m toxi-1 -metí l-eti I)- 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 1 1 1 .6 pero utilizando el producto del paso 256.5. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 — * 20:80). tR: 0.92 min (LC-MS 2); ESI-MS: 422.0/424.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.33 (heptano/EtOAc, 1 :2).
Paso 256 5: Ester etílico del ácido 2-Bromo-1 -((R)-2-metox¡-1 -metil-eti I ) - 1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio A, pero utilizando el producto del paso 256.6. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 6 días. El producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 100:0 40:60). tR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 291 .0/293.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.0.41 (CH2CI2/MeOH, 20:1 ).
Paso 256.6: Ester etílico del ácido 1 -((R)-2-metoxi-1 -metí l-eti l)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el paso 100.5 pero utilizando el producto del paso 1 1 1 .9. Despues de la extracción, el residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/CH2Cl2/MeOH, 100:0:0 85:14: 1 ) para proporcionar el compuesto del título. tR: 0.60 (LC-MS 2); ESI-MS: 213.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 257: 4-r5-(5-cloro-2-metil-feni0-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-ih-3-((Rl-2-metoxi-1 -metil-etih-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolor3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 257.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilborónico. Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 ® 0: 100). tR: 1 .02/1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 559.1 /561.2 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.09 (heptano/EtOAc, 1 :4).
Paso 257.1 : 4-f2-Bromo-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-((Rl-2-metoxi-1 -metil-etil)-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ill-benzonitrilo El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 , pero utilizando el producto del paso 257.2. Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 ® 0: 100). tR: 1 .03/1 .04 min (LC-MS 2); ESI-MS: 499.0/501.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.18 (heptano/EtOAc, 1 :2).
Paso 257.2: Ácido 2-Bromo-5-í(5-cloro-2-metil-fenilaminoM4-ciano-fenil)-metill-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 257.3. El producto se utilizó sin purificación despues de la extracción. tR: 1.12 min (LC-MS 2); ESI-MS: 517.0/519.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 257.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(5-cloro-2-metil-fenilamino)-(4-ciano-fenil)-met¡n-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 256.4 y 5-cloro-2-metilanilina. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con H2O y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 1 : 1 ). tR: 1 .30/1 .32 min (LC-MS 2); ESI-MS: 545.1 /547.1 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.30 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-pmmidm-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 258.1 . Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 : 1 - 5:95). tR: 1 .14/1 .16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572.1/574.1 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.09 (heptano/EtOAc, 1 :4).
Paso 258.1 : 2-Bromo-5-(3-cloro-2-fluoro-fenih-6-(4-cloro-fenil)-1 -f(R)-2-metoxi-1-metil-etil)-5.6-dihidro-1 H-Dirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 , pero utilizando el producto del paso 258.2. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 ® 25:75). tR: 1 .15/1.17 min (LC-MS 2); ESI-MS: 512.0/514.0/516.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.09 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ).
Paso 258 2: Ácido 2-bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro-fenilam¡nol-(4-cloro-fenil)-metill-1 -((R)-2-metoxi-1 -metí l-eti 0-1 H-imidazol-4-carboxílico l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 258.3. El producto se utilizó sin purificación después de la extracción. tR: 1 .21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530.1/531 .9/534.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 258 3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(3-cloro-2-fluoro- fenilamino)-(4-cloro-fenil)-metill-1 - -2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 258.4 y 3-cloro-2-fluoroanilina. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con una solución saturada de NaHCO3 y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 90:10 — * 0: 100). tR: 1 .40/1.46 min (LC-MS 2); ESI-MS: 558.0/560.0/562.0 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.37 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ).
Paso 258.4: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-í(4-cloro-fenil)-hidroxi-metill-l - ((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al procedimiento descrito para el intermedio B, pero utilizando 4-clorobenzaldehído y el producto del paso 256.5. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se apagó con una solución de NH4CI 1 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 20:80) para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .08 min (LC-MS 2); ESI-MS: 431.1/433.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-d¡metoxi-pir¡m¡din-5-i0-1 -(( R)-2-metoxi-1 - metil-etil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 97.1 , pero utilizando el producto del paso 259.1 . Después de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 1 :1 0: 100). tR: 1 .16/1.18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 572.1 /574.1 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.10 (heptano/EtOAc, 1 :4).
Paso 259.1 : 2-Bromo-5-(3-cloro-4-fluoro-fenih-6-(4-cloro-fenil)-1 - ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.1 , pero utilizando el producto del paso 259.2. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 80:20 25:75). tR: 1 .17/1.20 min (LC-MS 2); ESI-MS: 51 1 .9/514.0/516.0 [M + H]+ (LC-MS 2); R, = 0.1 1 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ).
Paso 259.2: Ácido 2-Bromo-5-í(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-(4-cloro-fen ¡I)- metí 11-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-1 H-imidazol-4-carboxílico l El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 93.2, pero utilizando el producto del paso 259.3. El producto se utilizó sin purificación después de la extracción. tR: 1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 530.0/532.0/534.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 259 3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-r(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-(4-cloro-fenil)-metin-1 - ((R)-2-metox¡-1 -metil-etiO-1 H- imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2, pero utilizando el producto del paso 258.4 y 3-cloro-4-fluoroanilina. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con una solución saturada de NaHCO3 y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida (heptano/EtOAc, 90: 10 - 0: 100). tR: 1 .37/1 .41 min (LC-MS 2); ESI-MS: 558.0/560.0/562.0 [M + H]+ (LC-MS 2); Rf = 0.37 (heptano/EtOAc, 1 : 1 ).
Ejemplo 260: 6-(4-Cloro-fen¡n-2-(2.4-d¡metoxi-p¡rimid¡n-5-il)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol- 4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 260.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilborónico. Después de la extracción, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm , 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 min). tR: 1 ,16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 522.2/524.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 260.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(4-fluoro-3-met¡l-feni -1 -i 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 260.2. La extracción se realizó en CH2CI2. El producto se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1 .18 min (LC-MS 2); ESI-MS: 462.1/464.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 260.2: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fenih-(4-fluoro-3-met¡l-fenilamino)-metin-1 - isopropil-1 H-imidazol-4-carboxHico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 , pero utilizando el producto del paso 260.3. tR: 1 .19 min (LC-MS 2); ESI-MS: 480.0/482.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 260,3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fenin-i4- : El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando intermedio B y 4-fluoro-3-metilanilina. Después de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con HCI y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 1.37 min (LC-MS 2); ESI-MS: 508.1/510.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 261 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pir¡m¡din-5-in-1-isopropil-5-(2-metoxi-5-metil-feniP-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 261 .1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilborónico. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante H PLC preparativa (Waters Sun Fire C 18, 30 x 100 mm, 5 mm ; 0, 1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 min). tR: 1.14 min (LC-MS 2); ESI-MS: 534.2/536.2 [M + H]+ (LC-MS 2). Paso 261 .1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-5.6-dihidro-1 H-pirroloí3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91 .1 , pero utilizando el producto del paso 261 .2. La extracción se realizó en CH2CI2. El producto se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.16 min (LC-MS 2); ESI-MS: 474.0/476.0 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 261 ,2: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fenilM2-metoxi-5-metil-fenilamino)-metin-1 -isopropíl-l H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 261.3. tR: 1.21 min (LC-MS 2); ESI-MS: 492.0/494.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 261 3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-í(4-cloro-fen¡l)-(2-metoxi-5-metil-fenilamino)-metin-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando el intermedio B y 2-metoxi-5-metilanilina. Despues de la terminación, la mezcla de reacción se extrajo con HCI y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 1 .40 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520.1/522.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 262: 6-(4-Cloro-feni0-2-(2.4-dimetoxi-pirim¡din-5-¡l)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lof 3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando el producto del paso 262.1 y ácido 2,4-dimetoxi-5-ilborónico. Despues de la extracción, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0, 1 TFA-agua/acetonitrilo por ciento; gradiente de acetonitrilo 20-40 por ciento en 16 min). tR: 1.07 min (LC-MS 2); ESI-MS: 520.2/522.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 262.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(2.6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso 91.1 , pero utilizando el producto del paso 262.2. La extracción se realizó en CH2CI2· El producto se trituró en Et20 para proporcionar el compuesto del título. tR: 1.10 min (LC-MS 2); ESI-MS: 460.0/462.0/464.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 262.2: Ácido 2-Bromo-5-r(4-cloro-fenih-(2,6-dimetil-pirimidin-4-ilamino)-metill-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 , pero utilizando el producto del paso 262.3. Despues de la purificación acídica, el producto quedo en la capa acuosa. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 a la capa acuosa y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. ÍR: 0.76 min (LC-MS 2); ESI-MS: 478.1/480.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Paso 262.3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fenil)-(2.6-d¡metil-pirimidin-4-ilamino)-metiN-1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 pero utilizando intermedio B y 4-amino-2 ,6-dimetilpirimidina. Después de terminar, la mezcla de reacción se extrajo con HCI 1 M y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se utilizó sin purificación adicional. tR: 0.82 min (LC-MS 2); ESI-MS: 506.0/508.1 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 263: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 193 (Columna: IC 20 mm, 50 x 106 mm, flujo 50 ml/min, heptano/EtOH/MeOH, 60:20:20, detección UV 210 nm). tR: 7.15 min (columna: Chiralpak IC, 20 pm, 4,6 x 250 mm Flujo:.. 2 ml/min heptano/EtOH/MeOH, 75: 15: 15, detección UV 220 nm).
Ejemplo 264: (Rl-2-(2-Amino-4-metoxi-p¡rimidin-5-in-5-(3-cloro-4-fluoro-fenill-6-(4-cloro-fen¡D-1-isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lof 3 4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 193 (Columna: IC 20 mm, 50 x 106 mm, flujo 50 ml/min, heptano/EtOH/MeOH, 60:20:20, detección UV 210 nm). tR: 18.22 min (columna: Chiralpak IC, 20 pm, 4.6 x 250 mm Flujo: .. 2 ml/min heptano/EtOH/MeOH, 75: 15: 15, detección UV 220 nm).
Ejemplo 265: (S)-2-(2-Amino-4-metox¡-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo después de la separación SFC quiral preparativa del producto racémico del Ejemplo 192 (Columna: IC 20 pm, 50 x 106 mm, flujo 30 ml/min, heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, detección UV 210 nm). tR: 5,67 min (columna: Chiralpak IC, 20 pm, 4.6 x 250 mm Flujo: 2 ml/min heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, detección UV 220 nm).
Ejemplo 266: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H -pirro lo 13.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se obtuvo despues de la separación SFC quíral preparativa del producto racémico del Ejemplo 192 (Columna: IC 20 mm, 50 x 106 mm, flujo 30 ml/min, heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, detección UV 210 nm). tR: 15.35 min (columna: Chiralpak IC, 20 pm, 4.6 x 250 mm Flujo: 2 ml/min heptano/EtOH/MeOH, 50:25:25, detección UV 220 nm).
Ejemplo 267: 6-(4-Cloro-feniD-5-(4-fluoro-3-nnetil-fenil)-1-isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-4-M)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando los productos de los pasos de 260.1 y 105.1 . Después de la extracción, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 m , 5 mm ; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 min). tR: 1 .03 min (LC-MS 2); ESI-MS: 521 .2/523.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 268: 6-(4-Cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oco- 1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5-(2-metoxi-5-metil-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 pero utilizando los productos de los pasos de 261 .1 y 105.1 . Después de la extracción, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters Sun Fire C18, 30 x 100 mm, 5 pm; 0.1 por ciento TFA-agua/acetonitrilo; gradiente de acetonitrilo 40-60 por ciento en 16 min). El residuo se disolvió en MeOH y se filtró sobre un cartucho de SPE de Stratosphere (PL-tiol MP SPE) para retirar el paladio. tR: 1 .01 min (LC-MS 2); ESI-MS: 533.2/535.2 [M + H]+ (LC-MS 2).
Ejemplo 269: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenih-1 -isopropil-2-(2-metoxi-pirim¡din-5-¡n-5.6-d¡hidro-1 H-pirroloí3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el producto del Intermedio 5 y ácido (2-metoxi-pirimidin-5-il) borónico como materiales de inicio. La reacción se realiza en presencia de PdC ídppf) (15 por ciento en moles) como catalizador. Í : 0.90 min (LC-MS 4); ESI-MS: 527.0 [M + H]+ (LC-MS 4) 0.1H-RMN (DMSO-cf6, 400 MHz) d ppm 8,85 (s, 2H), 7,93 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 7,51 -7,43 (m, 2H), 7,39 (d, J = 7,09 Hz, 2H), 6,51 (s, 1 H), 4,42 (qum, J = 6,66 Hz, 1 H) , 4,01 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1 ,40 (d, J = 6,72 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,72 Hz, 3H) .
Ejemplo 270: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-¡l)-6-(4-cloro-2-metil-fenih-1 -isopropil-2-(2-metoxi-p¡ridina-3-il)-5.6-dihidro- 1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 usando el producto del intermedio 5 y ácido (2-metoxi-piridina-3-il) borónico como materiales de inicio. La reacción se realizó en presencia de PdCI2(PPh3)2 (20 por ciento en moles) como catalizador. tR: 0.98min (LC-MS 4); ESI-MS: 526,3 [M + H]+ (LC-MS 4).
Ejemplo 271 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol- 4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 utilizando el producto del paso 271.1 ácido (2-metoxi-pir¡midin-5-il)borónico como materiales de inicio. La reacción se realizó en presencia de PdCI2(dppf) (15 por ciento en moles) como catalizador. ÍR: 0.87 min (LC-MS 4); ESI-MS: 505,3 [M + H]+ (LC-MS 4).
Paso 271.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenin-5-(1 .5-dimetil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-¡n-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3 4-dlimidazol- 4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio Fs utilizando el producto del paso 271.2 como material de inicio. tR: 0.92 min (LC-MS 4); ESI-MS: 477,2 [M + H]+ (LC-MS 4); 1 H RMN-(CDCI3, 400 MHz) d ppm 7,35 (d, 5 = 8,59 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 6,69 (dd, J = 2,73 Hz, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,58 (qum, J = 6,83 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3H); 2,05 (s, 3H), 1 ,45 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,03 Hz, 3H).
Paso 271 ,2: Ácido 2-Bromo-5-r(-4-cloro-fenil)-(1.5-dimetil-6-oxo-1.6-dihidro-piridin-3-ilaminol-met¡ll-1 -isoproDil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E1 usando el producto del paso 271.3. tR: 0.91 min (LC-MS 4); ESI-MS: 495.2 [M + H]+ (LC-MS 4).
Paso 271 3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5-f(4-cloro-fenil)-(1 ,5- dimetil- -oxo-1 6-dihidro piridin-3-ilamino)-metill- 1 -isopropil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando éster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (producto de paso AK2) y el producto del paso 271.4 como materiales de inicio. tR: 1.09 min (LC-MS 4); ESI-MS: 523.2 [M + H]+ (LC-MS 4).
Paso 271 .4: 5-Amino-1 .3-dimetil-1 H-piridin-2-ona El compuesto preparado en la etapa 271 .5 (15.6 g, 93 mmol), se disolvió en THF / MeOH (1 : 1 , 400 mi) y se hidrogenó sobre Pd-C (10 por ciento BASF 4505 D / R; 2.0 g, 18 mmol) a temperatura ambiente durante 4.5 h. El catalizador se eliminó por 2 filtraciones consecutivos a través de Celite y una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. tR: 0.23 min (LC-MS 4); ESI-MS: 139,1 [M + H]+ (LC-MS 4). 1 H-RMN (DMSO -d6, 400 MHz) d ppm 6,94 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 4, 14 (bs, 2H), 3,29 (s, 3H), 1 ,92 (s, 3H).
Paso 271 .5: 1 ,3-Dimetil-5-nitro-1 H-piridin-2-ona Se añadió yoduro de metilo (9.1 mi, 146 mmol) a una mezcla de solución fría (0 ° C) de 3-cloro-2-hidroxi-5-nitropiridina (15 g, 97 mmol) y K2CO3 (26.9 g, 195 mmol) en DMF (100 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 12 h, se apagó por adición de agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. tR: 0.58 min (LC-MS 4); 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 9,05 (d, 5 = 3, 1 Hz, 1 H), 8,09-7,98 (m, 1 H), 3,45 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 272: 6-(4-C loro-fe ni 0-5- (1.5-dimetil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin- 3- i 0-1 -isopropil-2-(2-metoxi-piridm-3-iP-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 utilizando el producto del paso 271 .1 y ácido (2-metoxi-piridina-3-il) borónico como materiales de inicio. La reacción se realizó en presencia de PdCI2 (dppf) (15 por ciento en moles) como catalizador. tR: 0.95 min (LC-MS 4); ESI-MS: 504.3 [M + H]+ (LC-MS 4).
Ejemplo 273: 6-(4-Cloro-2- ) - 2 - ( 2 , 4 - d i m e t o x i - p i r i m i d i n -5-il)-5-(1 .5 -dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-pi -3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p a El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 utilizando el producto del paso 271.1 y ácido (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il) borónico como materiales de inicio. tR: 0.92 min (LC-MS 4); ESI-MS: 535.3 [M + H]+ (LC-MS 4).
Ejemplo 274: 6-(4-Cloro-2-fenin-1 -c¡clobutil-2-(2.4-d¡metoxi-pirimidin- 5-il)-5-(1 .5-dimetil-6-oxo-1 .6-dihidro-piridin-3-il)-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-dlimidazol-4-ona El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el ejemplo 1 utilizando el producto del paso 274.1 y ácido (2,4-dimetox¡-pirimidin-5-il)borónico como materiales de inicio. tR: 0.96 min (LC-MS 4); ESI-MS: 547.3 [M + H]+ (LC-MS 4).
Paso 274.1 : 2-Bromo-6-(4-cloro-fenil)-5- 5-dimetil-6-oxo-1 6-dihidro-piridin-3-il)-1 -ciclobutil-5,6-dihidro-1 H-p olor3,4-dlimidazol- 4-ona i El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el intermedio Fs utilizando el producto del paso 274.2 como material de inicio. tR: 0.96 min (LC-MS 4); ESI-MS: 489.2 [M + H]+ (LC-MS 4).
Paso 274.2: Ácido 2-Bromo-5-r(-4-cloro-fenin-M .5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-ilaminol-metill-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E 1 usando el producto del paso 274.3. tR: 0.94 min (LC-MS 4); ESI-MS: 507.0 [M+H]+ (LC-MS 4).
Paso 274,3: Ester etílico del ácido 2-Bromo-5 -r(4-cloro-fen¡IW1 ,5-dimetil-6-oxo-1 .6-dihidro-pir¡din-3-ilamino)-metiH- 1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al procedimiento descrito para el paso E2 usando áster etílico del ácido 2-bromo-5-[(4-clorofenil)-hidroxi-metil]-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-4-carboxílico (producto de paso AK2) y el producto del paso 271.4 como materiales de inicio. t : 1.13 min (LC-MS 4); ESI-MS: 535.3 [M+H]+ (LC-MS 4).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento o metodos conocidos en la literatura usando los materiales de inicio apropiados y métodos conocidos por los expertos en la téenica: ¡ i il , i i . i Los compuestos seleccionados se han cristalizado y caracterizado adicionalmente. Los procedimientos experimentales y la descripción del método e instrumento se describen a continuación: Nombre del Instrumento: Difractómetro de ravos X Modelo: D8 Advance Fabricante: Bruker AXS GMBH Longitud de onda: 1 ,5406 A (Cu) Ajuste del Generador: 30 Kv, 40 mA Monocromador Detector: PSD-Lynx Eye Método Experimental: Grados 2-theta de inicio: 2,0 grado Grados 2-theta de finalización: 40,0 grados Tamaño de paso de Integración: 0,0157 grados Tiempo de registro: 13.02 min Tem peratura: Temperatura ambiente Los siguientes métodos A a G a continuación describen métodos para obtener ciertas formas cristalinas de los compuestos de ejemplo descritos en la presente.
A. 4-f5-(3-Cloro-2-fluoro-fenih-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-in-3-isopropil-6-oxo-3.4.5.6-tetrahidro-pirrolol3.4-dlimidazol-4-in-benzonitrilo(Eiemplo 79) Forma Cristalina A El Compuesto del Ejemplo 79 se trituró en diisopropileter y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, y el sólido incoloro se secó a alto vacío durante la noche a temperatura ambiente para proporcionar la forma de material cristalino A. Ángulo valor d Intensidad 2-teta 0 Angstrom 6,54 13,50 Medio 10,00 8,83 Bajo 10,88 8, 13 Bajo 14,29 6,19 Medio 15,72 5,63 Medio 16,78 5,28 Alto 17.82 4,97 Medio 19,41 4,57 Alto 20, 10 4,41 Medio 20,67 4,29 Medio 23,65 3,76 Alto 25.82 3,44 Alto B. 4- -5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-p¡r¡ idin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolof3,4-d -4-ill-b orma Cristalina A El Compuesto del Ejemplo 199 (2,20 g) se disolvió en 25 mi de acetato de etilo bajo agitación. Se formó un sólido incoloro nuevamente y la suspensión se agitó durante una hora adicional. Bajo agitación se agregó 25 mi de eter diisopropílico y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con éter diisopropílico (dos veces 10 mi). El sólido incoloro se secó en la bomba de alto vacío durante la noche a 50 ° C para obtener 2,03 g de cristales incoloros Forma A. Ángulo valor d Intensidad 2-theta Angstrom 6,25 14,13 Medio 9,44 9,36 Bajo 10,34 8,55 Medio 14,02 6,31 Bajo 14,83 5,97 Medio 15,33 5,77 Medio 15,84 5,59 Medio 16,96 5,22 Alto 19, 16 4,63 Medio 19,50 4.55 Medio 20,94 4,24 Medio 22.32 3,98 Medio 25,05 3.55 Medio 25.74 3,46 Medio 27.33 3,26 Bajo (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-in-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-in-1 -isopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona (Ejemplo 1021 Forma Cristalina A (solvato de etanol) El Compuesto del Ejemplo 102 (2,02 g, 99,8 por ciento ee) se recogió en etanol y la mezcla se calentó a reflujo con agitación para obtener una solución transparente (etanol cantidad total utilizada: 48 mi). La solución amarillenta transparente se dejó enfriar a temperatura ambiente con agitación durante la noche. El precipitado se separó por filtración y se secó a alto vacío para obtener 1 ,78 g de sólido incoloro solvato de etanol. El sólido contiene etanol al 7.5 por ciento (1 equivalente), observado por 1 H-RMN. Ángulo valor d Intensidad 2-theta 0 Angstrom 9,44 9,36 Bajo 9,89 8,94 Alto 10,69 8,27 Bajo 12,33 7,17 Medio 14,61 6,06 Medio 16,21 5,46 Medio 16,66 5,32 Medio 17,50 5,07 Medio 17,78 4,98 Medio 19,83 4,47 Medio 20,56 4,32 Medio 22,35 3,97 Medio 22,98 3,87 Medio 25,81 3,44897 Medio D. (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1.2-dih¡dro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-feniD-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isoprop¡l-5.6-dihidro-1 H-pirrolof3.4-d1imidazol-4-ona (Ejemplo 102) Forma Cristalina B (co-cristal de ácido succínico) El Compuesto del Ejemplo 102 (100 mg) se disolvió en 2 mi de acetato de etilo y se calentó a 55°C. 25,5 mg (1 ,2 equivalentes), se agregó ácido succínico a la solución y la mezcla se enfrió a 5 °C y se calentó de nuevo a 55°C 4 veces en un día. El precipitado formado se separó por filtración y se secó a 40 °C al vacío durante 4 horas para proporcionar el producto como un polvo incoloro forma B, forma de ácido succínico (estequiometría por RMN 1 ,04 ácido succínico a forma libre I). Ángulo valor d Intensidad 2-theta ° Angstrom 9,037 9,78 Alto 11 ,64 7,60 Bajo 14.55 6,08 Bajo 15.14 5,85 Bajo 15,60 5,68 Bajo 16.55 5,35 Bajo 17,27 5, 13 Alto 19,52 4,54 Medio 19,87 4,46 Bajo 20,85 4,26 Medio 21.14 4,20 Medio 23,42 3,80 Medio 23,67 3,76 Medio 24,54 3,62 Medio 26,95 3,31 Medio E (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 .2-dihidro-piridin-3-in-6-(4-cloro-fenil)-2-(2.4-dimetoxi-pirimidin-5-iD-1-¡sopropil-5.6-dihidro-1 H-pirrolor3.4-d1imidazol-4-ona (Ejemplo 102) Forma Cristalina C (hidrato) El Compuesto del Ejemplo 102 (10 mg) se disolvió en 0, 1 mi de IPA (alcohol isopropílico) con agitación o calentamiento a 50 ° C. Se formó un sólido blanco despues de la sonicación durante 5 segundos y la suspensión se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El sólido se separó por centrifugación y se secó a 40°C al vacío durante 2 dias para obtener solvato IPA. Dicho solvato IPA (8 mg) se suspendió en 0,2 mi de MeOH: H2O (1 : 9, v/v) bajo agitación durante 2 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se separó por centrifugación y se secó al aire durante 2 horas para proporcionar el hidrato Forma C como polvo blanco.
Alternativamente, el solvato de etanol a partir del Método C anterior se disolvió en metanol, y se obtuvo una solución clara después de 10 minutos con agitación continua a temperatura ambiente. Se añadió agua y se observó precipitación después de 10 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añadió más agua mientras se agitó durante hasta 24 horas. El sólido resultante se separó por centrifugación, luego se secó a temperatura ambiente para proporcionar el hidrato Forma C. Ángulo valor d Intensidad 2-theta Angstrom 8,14 10,86 Bajo 10,09 8,76 Medio 11 ,92 7,42 Bajo 14,52 6, 10 Medio 14,88 5,95 Medio 16,93 5,23 Medio 17,56 5,05 Medio 17,98 4,93 Bajo 19, 18 4,62 Medio 20,46 4,34 Alto 20,87 4,25 Medio 21 ,86 4,06 Medio 25,00 3,56 Alto 25,68 3,47 Medio 25,95 3,43 Bajo 28,57 3,12 Medio 32, 17 2,78 Medio F. 4-í(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pinmidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro- -4-ill-benzonitrilo 160lForma Cristalina A.
El Compuesto del Ejemplo 160 (473 mg) se trituró en dietileter y se agitó. Despues de 1 hora, el sólido se separó por filtración y se secó para proporcionar el material incoloro cristalino, Forma A. Ángulo valor d Intensidad 2-theta ° Angstrom 7,57 11,67 Medio 9,11 9,70 Medio 10,25 8,62 Alto 11,16 7,92 Alto 12,18 7.26 Medio 14,47 6,12 Medio 17,38 5,10 Alto 18,37 4,83 Alto 19,03 4,66 Medio 20,78 4.27 Alto 21,94 4,05 Medio 23,53 3,78 Medio 24,09 3,69 Medio G (S)-5-(3-cloro-4-fluorofeniO-6-(4-clorofenin-2-(2.4-dimetoxipirimidin-5-in-1 -((R)-1-metoxipropan-2-il)-5.6-dihidropirrolof34- -4(1 l-U-ona Forma Cristalina A El Compuesto del Ejemplo 317 (486 mg, 0,849 mmol) se trituró durante 2 horas en 24 mi de una mezcla de agua/etanol (95/5), después se sometió a sonicación y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a alto vacío a 50°C durante 24 horas para proporcionar 416 mg de sólido incoloro, Forma A. Ángulo valor d Intensidad 2-theta Angstrom 6,76 13,07 Bajo 8,48 10,42 Bajo 9,98 8,85 Medio 12,56 7,04 Medio 14,58 6,07 Alto 14,95 5,92 Medio 15,55 5,70 Medio 16,62 5,33 Bajo 17,08 5, 19 Alto 17,44 5,08 Alto 19,72 4,50 Medio 23,83 3,73 Medio 25,78 3,45 Medio 26,26 3,39 Medio Descripción de las Figuras: La Figura 1 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X para la forma sólida obtenida del ejemplo 79 utilizando un método A en la presente.
La Figura 2 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X de la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 199 en la presente utilizando el método B.
La Figura 3 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X de la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 102 usando el método C en la presente.
La Figura 4 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X de la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 102 utilizando el método D en la presente.
La Figura 5 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X de la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 102 en este documento usando el método E.
La figura 6 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X de la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 160 utilizando el método F en la presente.
La figura 7 describe los datos de difracción de polvos de rayos-X para la forma sólida obtenida a partir del Ejemplo 317 utilizando el método G en la presente.
A continuación se describen una serie de modalidades (EX) del primer aspecto de la invención.
EX1 En una modalidad de la Invención se proporciona una forma cristalina de cualquiera de: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]- benzonitrilo 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)- 3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -meti!-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona EX2 Una forma cristalina según EX1 , que consta esencialmente de dicha forma, como se describe en la presente.
EX3 Una forma cristalina según EX1 , en donde dicha forma como se describe en la presente, está en forma sustancialmente pura.
EX4 La forma cristalina A de 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2, 4-dimetoxi-pirim idi n-5-il)-3-iso propil-6-oxo-3,4, 5, 6-tetrah id ro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo, según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 6.54 ±0.2, 14.29 ±0.2, 15.72 ±0.2, 16.78 ±0.2, 17.82±0.2, 19.41 ±0.2, 20.10 ±0.2 °, 20.67±0.2, 23.65±0.2 y 25.82±0.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C, en particular 16.78 ±0.2, 19.41 ±0.2, 23.65±0.2 y 25.82±0.2.
EX5 La forma cristalina A de 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que com prende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 6.25 ±0.2, 10.34 ±0.2, 14.83±0.2, 15.33 ±0.2, 15.84 ±0.2, 19.16 ±0.2, 19.50 ±0.2°,20.94±0.2, 22.32±0.2, 25.05±0.2 y 25.74 ±0.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
EX6 La forma cristalina A de (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.89 ±0.2, 12.33 ±0.2, 14.61 ±0.2, 16.21 ±0.2, 16.66 ±0.2, 17.50 ±0.2, 17.78 ±0.2, 19.83±0.2 , 20.56±0.2 , 22.35±0.2, 22.98±0.2 a una temperatura de aproximadamente 22°C.
EX7 La forma cristalina B de (S)-5-(5-Cloro-1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.04±0.2 , 17.27 ±0.2, 19.52 ±0.2, 20.85 ±0.2, 21.14 ±0.2, 23.42 ±0.2, 23.67 ±0.2, 24.54 ±0.2, 26.95 ±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C EX8 La forma cristalina C de (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-íl)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 10.09 ±0.2, 14.52 ±0.2, 14.88 ±0.2, 16.93 ±0.2, 17.56 ±0.2, 19.18 ±0.2, 20.46 ±0.2, 20.87 ±0.2, 21.86 ±0.2, 25.00 ±0.2 25.68 ±0.2 , 28.57±0.2 , 32.17±0.2° a una temperatura de aproximadamente 22°C.
EX9 La forma cristalina A de 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 7.57 ±0.2, 9.1 1 ±0.2,10.25 ±0.2, 1 1.16 ±0.2, 12.18 ±0.2, 14.47 ±0.2, 17.38 ±0.2, 18.37±0.2 , 19.03±0.2 , 20.78 ±0.2, 21.94 ±0.2 , 23.53 ±0.2 y 24.09 ±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C.
EX10 La forma cristalina A de (S)-5-(3-cloro-4-f!uoro-fenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona según cualquiera de EX1 a EX3, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 theta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.98 ±0.2, 12.56 ±0.2, 14.58 ±0.2, 14.95 ±0.2, 15.55 ±0.2, 17.08 ±0.2, 17.44 ±0.2, 19.72 ±0.2, 23.83 ±0.2, 25.78 ±0.2 , 26.26 ±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C, en particular 14.58 ±0.2, 17.08 ±0.2 y 17.44 ±0.2.
En otro aspecto de la invención, se proporciona cualquier compuesto, sal o forma sólida del mismo, como se define en la presente.
Datos Biológicos Ensayo de Tiempo de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta (TR-FRET) La inhibición de interacciones p53-MDM2 y p53-MDM4 es medida por la transferencia de energía de fluorescencia resuelta en tiempo (TR-FRET). Transferencia de energía de fluorescencia (o transferencia de energía de resonancia Foerster) describe una transferencia de energía entre moleculas fluorescentes donantes y aceptoras. Para este ensayo, la proteína MDM2 humana (aminoácidos 2-188) y proteína MDM4 humana (aminoácidos 2-185), etiquetadas con una fracción de biotina C-terminal, se utilizan en combinación con una estreptavidina marcada con Europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EE.UU.) que sirve como el fluoróforo donante. El péptido Cy5-TFSDLWKLL rotulado con Cy5 y derivado de p53 (p53aa 18-26) es el aceptor de energía. Tras la excitación de la molécula donante a 340 nm, interacción de unión entre MDM2 o MDM4 y el péptido p53 induce la transferencia de energía y una mayor respuesta a la longitud de onda de emisión de aceptor a 665 nm . La interrupción de la formación del complejo p53-MDM2 o p53-MDM4 debido a una molécula inhibidora que se une con el sitio de unión p53 de MDM2 o MDM4 resulta en emisión donante aumentada a 620 nm . La lectura del ensayo radiométrico se calcula a partir de datos sin procesar de las dos señales de fluorescencia distintas medidas en el modo de tiempo resuelto (fluorescencia 665 nm / fluorescencia 620 nm x 1000).
La prueba es realizada en placas blancas de 384 pozos (Greiner Bio-ona, referencia 781207) en un volumen total de 60 pL mediante la adición de 1 mI de los compuestos probados a diferentes concentraciones diluidas en DMSO al 100 por ciento (1 ,7 por ciento concentración final de DMSO) en buffer de reacción (PBS, 125 mM NaCI, 0,001 por ciento Novexin (consta de polímeros de carbohidratos), diseñado para aumentar la estabilidad y solubilidad de las proteínas; Expedeon Ltd . , Cambridgeshire, Reino Unido), 0.01 por ciento gelatina, 0,01 por ciento 0,2 por ciento, Pluronic F-127 (copolímero de bloque de etilenoxido y propilenoxido), 1 mM DTT). Después de la adición de 0, 1 nM MDM2-biotinilado o 2,5 nM MDM4 biotinilado (preparaciones internas, tanto MDM2 como MDM4 están biotinilados en el extremo-C del constructo peptídico), y 0, 1 nM (ensayo p53-MDM2) o 0.625 nM (ensayo p53-MDM4) estreptavidina marcada con Europio (Perkin Elmer), respectivamente, la solución es pre-incubada durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se agrega péptido Cy5-p53 10 nM (preparación interna, el tinte Cy5 es directamente unido a la parte N-terminal del constructo peptídico p53) antes de una incubación a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de la lectura de la placa. Para la medición de las muestras, un lector de microplacas Víctor II (Perkin Elmer) es utilizado con los siguientes parámetros en el ensayo p53 MDM4: Excitación 340 nm , Emisión Donante 620 nm y Emisión Aceptor 665 nm . Tecan Genios Pro se utiliza como un lector de microplacas para las mediciones de fluorescencia en el ensayo de p53-MDM2. Los valores de IC5o se calculan utilizando el ajuste de curvas XLfit. Si no se especifica, los reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Buchs, Suiza. n.d. = no determinado Tambien hay ensayos que se podrían utilizar para demostrar el efecto de los compuestos de esta invención en un contexto celular. Ensayo de proliferación celular en células SJSA-1 y SAOS-2 basado en tinción de yoduro ®-1 YO-PRO El efecto de inhibidores de PPI (interacción proteína-proteína) en el crecimiento celular de p53 de tipo silvestre o células mutantes o es evaluado en un ensayo de proliferación basado en la tinción de yoduro YO-PRO ® (J Immunol Methods 1995; 185 (2) :249-58). Lo principal de este ensayo es el uso del colorante intercalante de ADN yoduro YO-PRO ®-1 que tras la unión a ADN emite una fuerte señal de fluorescencia. Además, el colorante o tinte no permea la membrana y por lo que se pueden distinguir las células apoptóticas de la población de células viables durante el mismo ensayo. En ausencia de permeabilización celular, el tinte solo entra en las células que están comenzando a experimentar apoptosis. Después del tratamiento de las células con un buffer de lisis, el número total de células se puede estimar.
Para probar los inhibidores de la PPI en el crecimiento celular, células SJSA-1 (células p53 tipo silvestre) y células SAOS-2 (células nulas p53) se siem bran en placas de microtitulación de 96 pozos-y se trataron con concentraciones decrecientes de los compuestos. Después de un período de incubación de 72 horas, 2,5 mM de yoduro YO-PRO ®-1 es añadido directamente a las células y una primera lectura es realizada utilizando un lector de placas de fluorescencia estándar (ajuste del filtro 485/530 nm) que revela el número relativo de células apoptóticas Posteriormente, las células se permeabilizaron mediante adición directa de buffer de lisis que contiene el detergente NP40, EDTA y EGTA para obtener concentraciones finales de 0.01 por ciento y 5 mM, respectivamente. Después de completar la permeabilización, el número total de células es cuantificado en una segunda lectura con el lector de placas de fluorescencia con la misma configuración.
La invención también incluye cualquier variante de estos procesos, en los cuales un producto intermedio obtenible en cualquier etapa de los mismos se utiliza como material de partida y el resto de pasos se llevan a cabo, o en los que los materiales de partida se forman in situ bajo condiciones de reacción, o en los cuales los componentes de reacción se utilizan en la forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención y los intermedios tambien se pueden convertir unos a otros según métodos generalmente conocidos por expertos en el estado de la téenica.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas son dadas en grados centígrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones son realizadas bajo presión reducida, preferiblemente entre 15 mm Hg y 100 mm Hg aproximadamente (=20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de inicio es confirmada por métodos analíticos estándar, ej . , microanálisis y características espectroscópicas, ej., MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de inicio, componentes fundamentales (materia prima), reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos del presente invento están comercialmente disponibles o pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por alguien con habilidad común en el estado de la técnica (Houben-Wcyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21 ). Además, los compuetos de la presente invención pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en el estado de la téenica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Experimentos In vivo También hay experimentos que pueden demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la fórmula (I) in vivo.
Por ejemplo, ratones hembra nu/nu Harían atímicos (Indianapolis, Indiana, EE.ÜU.) con tumores SJSA-1 de osteosarcoma humano trasplantado s.c. se puede utilizar para determinar la actividad anti-tumoral de inhibidores de la interacción p53/MDM2. En el día 0, con los animales bajo Forene® peroral (1 -cloro-2, 2,2-trifluoroetildifluormetiléter, Abbot, Wiesbaden, Alemania), narcosis, 3x106 células se inyectan bajo la piel en el flanco izquierdo de los animales. Cuando los tumores alcanzan un volumen de 100 mm3, los ratones se dividieron al azar en grupos de 6-8 animales y el tratamiento comienza. El tratamiento se realiza por un período de 2-3 semanas con administración peroral, intravenosa o intra-peritoneal dos veces al día (o menos frecuentemente) de un compuesto de la fórmula (I) en un vehículo adecuado a dosis definidas. Los tumores se miden dos veces a la semana con un calibrador y el volumen de los tumores es calculado.
Como alternativa a la línea celular SJSA-1 , otras líneas celulares también se pueden usar de la misma manera, por ejemplo, • la línea celular de carcinoma de colon HCT116 (ATCC No. CCL-247); • el clon FGC de la línea celular de carcinoma de próstata LNCaP (ATCC No. CRL-1740); • la línea celular de carcinoma de colon RKO (ATCC No.CRL-2577); • la línea celular de fibrosarcoma HT1080 (ATCC No. CCL- 121 ); • la línea celular de melanoma maligno A375 (ATCC No. CRL-1619), • la línea celular de carcinoma pulmonar de celulas grandes NCI-H460 (ATCC No. HTB-177); • el coriocarcinoma JEG-3 (ATCC No. HTB-36) el carcinoma ductal de mama ZR-75-1 (ATCC No. CRL-1500)

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, (l) en donde A se selecciona a partir de: B se selecciona a partir de: cada R1 se selecciona independientemente a partir de halo y metilo; R2 se selecciona a partir de cloro, fluoro, trifluorometilo, metilo y ciano; R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, ciclobutilo y ciclopentilo, o R3 es: en donde R22 se selecciona a partir de OH, OCH3, NH2, NHMe, NMe2, NHCOMe y NHCOH; R4 se selecciona a partir de: en donde R15 se selecciona independientemente a partir de OCH3, CH2CH3, OH, OCF3 y H; R16 se selecciona a partir de H,-O-(C1-C4)alquilo, halo, OCF3, CN,-C(O)NR9R10,-C(O)-morfolinil-4-ilo, hidroxi-azetidin-1 -il-carbonilo,-CH2NR9R10,-CH2NR9-C(O)R10, CH2CN, metil-imidazolil-,-CH2C(O)NR9R10,-CH2C(O)OH,-C(O)OH ,-CH2C(O)O-(?1-?4)alquilo,-N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquilo,-NR9R1° y (C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 OH; R17 se selecciona a partir de H, 0(Ci-C )alquilo,-CH2C(O)NR9R10,-CH2C(O)O-(C1-C4)alquilo,-CH2C(O)OH,-NR9R10,-C(O)NR9R10,-CH2NR9R10,-C(O)OCH3 y -CH2CN ; R18 se selecciona a partir de H, 0(Ci-C4)alquilo, OH, CH2NR9R10,-NR9R10 y azetidin-1 -ilo, dicho azetidin-1 -ilo es sustituido por OH o ambos CH3 y OH, R19 se selecciona a partir de H, 0(?1-?4)alquilo, (Ci-C4)alquilo, -NR9R10,-N(R9)-C(O)-(C1-C4)alquilo y-C(O)NR9R1°; R20 se selecciona a partir de H, CH3 y-CH2CH3; R21 se selecciona a partir de -NR9R10,-CH2NR9R10, C(O)NR9R1° y CN; R5 se selecciona a partir de: • H, • heterocielilo1 -C(0)-(CH2)n-, • (Ci-C4)alquilo-, dicho (Ci-C^alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • heterociclilo1-(Ci-C4)alquilo-, en donde dicho alquilo de heterociclilo1-(C1-C4)alquilo-es opcionalmente sustituido por 1 ó 2 OH, y dicho heterociclilo1 puede ser opcionalmente sustituido por metilo o etilo, • (Ci-C4)alquilo-O-C(0)-(CH2)m-, y • ciano; R6 se selecciona a partir de: • H, • (Ci-C )alquilo-, opcionalmente sustituido por (C-r C )alcoxilo, • (C1-C )alcoxilo, opcionalmente sustituido por (C-r C )alcoxilo, • (Ci-C4)alcoxi(C1-C4)alcoxi(C1-C )alquilo-, • halo, • R9(R10)N-C(O)-(CH2)m-, • ciano, • R9(R10)N-(CH2)m-, • R9(R10)N-(CH2)n-O-(CH2)m-, • (C1-C4)alqu¡lo-C(O)-(R10)N-(CH2)m-, • -O-(CH2)p-heteroarilo2¡ R7 se selecciona a partir de: • H, • halo, y • (?1-?4)alquilo-, opcionalmente sustituido por (Ci- C4)alcoxilo; cada R8 se selecciona independientemente a partir de H, metilo, etilo, hidroxietilo y metoxietilo-, en donde dicho metilo o etilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2 6 3 sustituyentes fluoro; cada R9 se selecciona independientemente a partir de H, metilo o etilo; cada R10 se selecciona independientemente a partir de H y (Ci-C4) alquilo en donde dicho (Ci-C4) alquilo es opcionalmente sustituido por 1 6 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de metoxilo, etoxilo, hidroxilo y halo; o R9 y R10, junto con el átomo N al cual están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende además átomos de carbono cíclicos y opcionalmente un heteroátomo cíclico independientemente seleccionado a partir de N, O y S, y en donde, cuando el anillo contiene un átomo S, dicho S es opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes oxo; R1 1 es H, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo o halo; R12 es H o halo; R13 se selecciona a partir de NH2,-C(O)0H,-NH(C(O)-CH3) y-C(0)-NH(CH3); R14 se selecciona a partir de-C(0)-NR9(R1°), (Cr C4)alquilo,-C(0)(C1-C4)alquilo,-C(0)0(?1-?4)alquilo; cada R23 se selecciona independientemente a partir de H , halo, ciclopropilo y (C1-C4)alquilo; n es 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 , 2, ó 3; heterociclilo1 es un grupo monocíclico completamente saturado o parcialmente saturado de 3, 4, 5 ó 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 ó 2 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionado a partir de N, O y S; heteroarilo2 es un grupo monocíclico completamente insaturado de 5 ó 6 miembros que comprende átomos de carbono cíclicos y 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos cíclicos independientemente seleccionados a partir de N, O y S, en donde el número total de átomos de S cíclicos no excede 1 , y el número total de átomos de O cíclicos no excede 1 ; y m es 0, 1 ó 2. * indica el punto de fijación al resto de la molecula.
2. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación! , en donde A se selecciona a partir de:
3. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde A se selecciona a partir de:
4. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde B se selecciona a partir de:
5. Un compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1 o reivindicación 4, en donde cada R1 se selecciona independientemente a partir de cloro, fluoro y metilo.
6. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona a partir de cloro y ciano.
7. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R3 se selecciona a partir de isopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo, 2-metoxi-1 -metil-etilo y 2-hidroxi-1 -metil-etilo.
8. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R4 se selecciona a partir de
9. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R4 se selecciona a partir de:
10. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 se selecciona a partir de
11 . Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R5 se selecciona a partir de: H, • (C1-C4)alquilo-, dicho (C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de OH, =0, • (C1-C )alquilo-O-C(O)-(CH2)m-, y • ciano.
12. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en donde R5 es H.
13. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4-12, en donde R6 se selecciona a partir de: • H, • metilo, metoxilo fluoro cloro ciano y -C(O)NH2
14. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5 a 13, en donde R7 se selecciona a partir de H y (?1-?4)alquilo-, en particular H y metilo.
15. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IA):
16. Un compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de la fórmula (I) tiene la estereoquímica mostrada en la fórmula (IB):
17. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, seleccionado a partir de: 1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fen¡l)-2- (5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5,6,-dihidro-1 H -pirro lo [3, 4-d]imidazol-4-ona 2: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (6-fluoro-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-5,6,-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 3: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-trifluorometoxi-fenil)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 4: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4 -oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 5: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fen¡l)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 6: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fen¡l)-2- (4-metoxi-pyridin-3-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 7: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H -pirrólo [3,4-d]imidazol-4-ona 8: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2-metoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 9: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-feml)- 1 -isoprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N.N-dimetil-benzamida 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N-metil-benzamida 1 1 : 3-[5-(5-Cloro-2-metM-feml)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-benzamida 12: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropM-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-¡sopropil-4-metoxi-benzamida 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡soprop¡l-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 14: 5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [5-(3-hidroxi-azetidina-1 -carbonil)-2-metoxi-fenil]1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(3-metoxi-piridin-4-il)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 16: 2-(5-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 17: N-{3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-acetamida 18: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6 (4-cloro-2-metil-fenil)-2- (5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 19: 5-(5-Cloro-2-metil-fenM)-6-(4-cloro-fenM)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 20: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 21 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -iso pro pi I-5, 6-d i h ¡d ro- 1 H -pirro lo[3 ,4-d]imidazol-4-ona 22: 5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -iso pro p i I-5, 6-d ih ¡ d ro- 1 H-p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 23: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-M]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 24: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenM)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 25: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfol¡na-4-carbonil)-fen¡l]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡m¡dazol-4-ona 26: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzonitrilo 27: 5-(5-Cloro-2-metil-fenM)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 28: 5-(5-Cloro-2-metil-fenM)-6-(4-cloro-fenil)-2-(3,6-piridazin-4-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 29: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 30: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metM-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 31 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenM)-1 -isopropil 2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 32: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol 4-ona 33: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol 4-ona 34: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-M]-4-etil-benzonitrilo 35: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 36: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isoprop¡l-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 37: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -iso pro pil-5,6-dihid ro-1 H -pirro lo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 38: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metoxi-pirimidin-5-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 39: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-hidroxi-etil amino)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 40: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-M)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 4-il]-benzonitrilo 41 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi- 2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 42: 4-[5-(5-Clo ro-2 -m eti 1-fe nil)-2-(2-dimetilamino-4- metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-benzonitr¡lo 43: 4-[5-(5-Cloro-1 - met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)- 2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 44: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)- 3-isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-M]-benzonitrilo 45: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pinmidm-5-il)-5-(5-cloro-1 -met¡l-6-oxo-1 .e-dihidro-piridin-S-i -S-isopropil-e-oxo-S^.S.e-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 46: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡sopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 47: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- (2-etil-6-metoxi-piridin-3-il)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 48: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenM)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 49: 3-[5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 - isopropil -4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-etil-benzonitrilo 50: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 2-(4-metoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 51 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- {2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metoxi-pirimidm-5-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 52: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [2-(2-hidroxi-etil amino)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6 dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 53: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 54: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi 2-metilammo-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 55: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahi ro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 56: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 57: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(4-metoxi 2-metilamino-pirimidin-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 58: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilammo-4-metoxi-pirimidin-S-i -S-isopropil-e-oxo-S^S^-tetrahidro-pirrolotS^-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 59: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3- hidroxi-3-metil-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-M]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 60: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [2-(3-hidroxi-3-met¡l-azetidin-1 -il)-4-metoxi-p¡ rim ¡di n-5-il]-1 -isopropil-5,6 -dihidro-1 H-pir rolo [3, 4-d]imidazol -4 -ona 61 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 62: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2- [2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 63: 2-(4-Amino metil-2-metoxi-fenil-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 64: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 - ¡soprop¡l-2-(2-metoxi-fen¡l)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]imid azol-4-ona 65: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -iso pro pil-5,6-dih id ro-I H-pirro lo[3, 4 -d]imidazol-4-ona 66: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 - isopropil-5 , 6-d i h i d ro - 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 67: 2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -m etil -6-oxo -1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6- d i h id ro- 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 68: 3-[5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N, N-dimetil-benzamida 69: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)fenil]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 70: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5, 6-tetrahidro pirro lo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 71 : 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-pirimidin-2-il)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 72: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 73: 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzamida 74: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 75: (S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 76: (ft)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-M)-1 -isopropil-5,6,-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 77: 4-[5-(5-Cloro-2-metM-feml)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 78: 4-[5-(5-Cloro-2-metM-fenil)-2-(2-hidroxi-fenil)-3- ¡sopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 79: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropM-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ii]-benzonitrilo 80: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 81 : 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi- N, N-d¡ metí l-benza mida 82: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 83: 6-(4-Cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenM)-5-(1 -metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 84: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - ¡sopropil-5-(1 - metil-6-oxo-piperidin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 85: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ciclobutil-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 86: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -ciclobutil-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dih¡dro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 87: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fen¡l)-3-ciclobutil-2-(2,4-d¡metoxi-p¡rim¡din-5-¡l)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 88: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -ciclopropil-2-(2,4-dimetox¡ pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 89: (S)-5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1-isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 90: (f?)-5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-2-met¡l-fenM)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 91 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-d¡metilam¡no-4-metox¡-pirimidin-5-M)-5-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 92: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pir¡m¡d¡n-5-il)-5- (2,5-dimet¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 93: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1-isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-2-M]- 5-metoxí-píríd¡n-2-¡l}-acetonítrílo 94: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzamida 95: 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzamida 96: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-2-(5-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirim¡din-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 97: 5-(4-Amino-ciclohexyl)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pinmidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 98: Ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin- 5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexanocarboxilico 99: N-{4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexil}-a ceta mida 100: 4-[5-(5-C lo ro- 1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 101 : 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2 4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-d ihid ro-I H-pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 103: (R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-p¡r¡m¡d¡n-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihid ro-I H-pirro lo[3, 4 -djimidazol -4 -ona 104: Metilamida del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-ciclohexanocarboxilico 105: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 106: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fen il)-1 -isopropil -4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 107: {4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 108: {4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-acetonitrilo 109: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 10: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil- 2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-d¡h¡dro-piridin-4-il)-5,6-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 1 1 1 : 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-5,6-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 1 12: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidroxi-et¡l)-metil-amino]-5-metoxi-p¡r¡m¡din-4-il}-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]¡m¡dazol-4-ona 1 13: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-hidroxi-1 -metil-et¡l)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 1 14: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-h¡droxi-etil)-metil-amino]-5-metox¡-pir¡m¡d¡n-4-¡l}-1 -isopropil-5,6-d i id ro- 1 H-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 1 15: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-6-(4-met¡l-c¡clohexil)-5,6-d¡hidro-1 H -pirro lo [3,4-d]¡midazol-4-ona 1 16: Ester etílico del ácido 4-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5- (5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-p¡r¡m¡din-5-il)-3-¡sopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-carboxílico 1 17: 5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - ((R)-2-hidrox¡-1 -metil-etll)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imldazol-4-ona 1 18: 4-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)- 1 - isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-¡l]-3- metil-benzonitrilo 1 19: 4-[6-(4-Cloro-feml)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - ¡soprop¡l-4-oxo-4,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-3-metil-benzonitrilo 120: 4-Cloro-2-[6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-M)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-benzonitrilo 121 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5-metoxi-pirimidin-4-il}-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 122: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dih idro-piridi n-3-il)-6-(4-clo ro ten il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 123: Metilamida del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-piperi ina-1-carboxilico 124: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 125: Ester metílico del ácido 4-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico 126: 2-{4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-piridin-2-il}-N -metí l-aceta mida 127: 5-(5-Cloro-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 128: 2- (2-Amino-4-m etoxi-pirim ¡din -5-¡l)-6-(4-clo rote nil)-5-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 129: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahídro-pír¡mid¡n-5-¡l)-1-¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 130: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metoxi-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 131 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(5-cianometil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-isopropM-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-'4-il]-benzonitrilo 132: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(5-cianometil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 133: {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acetonitrilo 134: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 135: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5- metoxi-p¡ridin-4-il)-3-¡sopropil-6-oxo-3 4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzon¡trilo 136: {4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-2-¡l]-5-metoxi-pirid¡n-2-¡l}-acetonitrilo 137: Ester etílico del ácido {5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil) 6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 138: Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fe n i I)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 139: Amida del ácido 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4 cío ro -fe n i I)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol 2-il]-5- etoxi-pirimidina-2-carboxílico 140: Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluo ro-fe nil)-6-(4-cloro-fenil) 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 141 : Ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil) 1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-p¡ridin-3-il}-acético 142: 4-[(S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 143: 4-[(R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 144: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropíl-2-[3-(2-metil-3H-¡mídazol-4-il)-fen¡l]-5,6-d¡h¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 145: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 146: Ácido {5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil) 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 147: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-N-metil-acetamida 148: 2-{5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-N-metil-acetamida 149: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((S)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 150: Ester etílico del ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil) 6-(4-ciano-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acético 151 : 2-{5-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-ciano-fenil)-1 -isoprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-m etoxi-pi rid i n-3-il}-N -metí l-a ceta mida 152: Ester etílico del ácido {5-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)- 6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-6-metoxi-piridin-3-il}-acét¡co 153: 6-(4-Cloro-2-metil-fen¡l)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-6-metil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 154: 2-{3-[5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-m etoxi -fe n i l}-N-met¡ l-aceta mida 155: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fenilJ-N .N-dimetil-acetamida 156: 5-(5-Cloro-2-metil-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - ((S)-2-metoxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 157: 2-{3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-m etoxi -fe n i l}-N -metí l-aceta mida 158: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 159: 2-(2-A ino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 160: 4-[(S )-5-(5-CI oro- 1 -metí l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin- 3-il)-2-(2-dimetMammo-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo- 3 4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]ímidazol-4-il]-benzonitrílo 161 : 4-[(R)-5-(5-Cloro-1 -metíl-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-¡l)-2-(2-d¡metilamino-4-metoxi-pirimid¡n-5-il)-3-¡soprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]¡m¡dazol-4-il]-benzon¡tr¡lo 162: Ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fenilj-acético 163: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-díhidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 164: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-píridin-3-il)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 165: Ester metílico del ácido {3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-fenil}-acético 166: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 167: 4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 168: (R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- d]imidazol-4-ona 169: (S)-5-(5-ClQro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H- p i r ro I o [3 , 4-d]imidazol-4-ona 170: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-feml)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-5-metoxi-pirimidma-2-carbo nitrito 171 : 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feml)-2-(2-dimetilamino-5-metoxi-pirimidin-4-il)-1 -isoprop¡l-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 172: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-5-metoxi-pirimidin-4-M)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 173: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 174: 3-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - ¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 175: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 176: 3-[5-(5-Cloro-1 -metM-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzamida 177: 5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 178: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1 ,3-di metil-1 H-pirimidina-2,4-diona 179: 5-[6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-¡l)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡m¡dazol-5-i I]- 1 , 3-d ¡metí 1-1 H-pirimidina-2,4-diona 180: 5-[2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-4,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-1 ,3-dimetil-1 H-pirimidina-2,4-diona 181 : 5-(5-C lo ro-2-m etil-fe n il)-6-(4-cloro-fe ni I)- 1 -ciclopropil-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]¡midazol-4-ona 182: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidm-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 183: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitrilo 184: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 185: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2- dimetilamino-4-metox¡-p¡r¡mid¡n-5-il)-1 -isoprop¡l-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 186: 3-[5-(5-Cloro-2-met¡l-feníl)-6-(4-c¡ano-2-metil-fenil)-1 -i so pro p i I -4-oxo- 1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 187: 4-[5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-2-(1 -etil-5-metoxi-2-oxo- 1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-benzonitr¡lo 188: 4-[5-(5-Cloro-2-met¡l-fen¡l)-2-(2,4-dimetox¡-pirimidin-5-il)-3-¡sopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-3-met¡l-benzon¡tr¡lo 189: 3-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4 5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 190: 3-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metox¡-N ,N-dimet¡l-benzamida 191 : 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-6-oxo-3,4 5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-3-met¡l-benzonitrilo 192: 2-(2-Amino-4-metoxi-p¡rimidin-5-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-5,6-d¡hidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 193: 2-(2-Amino-4-metox¡-p¡rimid¡n-5-¡l)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3, 4- d]imidazol-4-ona 194: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 195: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-feml)-1 -isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 196: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5 , 6-d i h i d ro- 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 197: 3-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenM)-1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 198: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 200: 3-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)- 6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 201 : 5-(5-Cloro-1 -metí I -2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-[2-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 202: 5-(5-Cloro-1 -metí I-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-metilamino-pirimidm-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 203: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pinmidin-5-il)-5-(5-cloro-1 -metil-2 -oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-M)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 204: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro- 1 - metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 205: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro- 2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 206: (R)-2-(2-Amino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 207: 3-[6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-cloro-piridin-3-il)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 208: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 209: 3-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-4-metoxi-benzamida 210: 5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi- pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 21 1 : 3-[5-(3-Cloro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 212: Ácido 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5, 6-tetrahidro-p irrolo [3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzoico 213: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-[2-metoxi-5-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 214: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 215: 3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(3-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-benzonitrilo 216: 4-[5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-3-metoxi-benzonitrilo 217: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida 218: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-benzamida 219: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fen¡l)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-(2-h id rox i-et¡ l)-3-metox i-be nza mida 220: 4-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N-isopropil-3-metoxi-benzamida 221 : 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2-etil-fen il)- 1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 222: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benzamida 223: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fe n i I )- 1 -isopropil-4-oxo-1 4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-N ,N-dimetil-benz amida 224: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(4-cloro-piridin-2-il)-2-(5-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 225: 3-[(R)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5 6-tetrahidro-pirrolo[3 4-d]imidazol-2-il]-N-iso pro pil-4-metoxi-benza mida 226: 3-[(S)-6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)- 1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-N -iso pro pil-4-metoxi-benza mida 227: 6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-piridin- 3 -i I )- 1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4- d]¡m¡dazol-4-ona 228: N-{3-[6-(4-Cloro-2-metil-fenil)-5-(5-cloro-2-metil-fenil)-1 - isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-2-hidroxi-acetamida 229: 5-[5-Cloro-1 - (2-hidroxi-etil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 230: 5-[5-Cloro-1 -(2-metoxi-etil)-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il]-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 231 : 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-2-met¡l-fenil)-1 -¡soprop¡l-2-(2-metoxi-fen¡l)-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 232: 5-(5-Cloro-1 -etM-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(2-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 233: 2-(2-Amino-piridin-4-il)-5-(3-cloro-2-fluoro-feml)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 234: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 -h¡drox¡-2-met¡l-propil)-2-metoxi-fenil]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 235: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-[5-(1 -hidrox¡-etil)-2-metoxi-fenil]-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -p irrolo [3,4-d]imidazol-4-ona 236: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 - isoprop¡l-2-(4-metoxi-p¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 237: 5-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-metoxi-N,N-dimetilpiridazina-3-carboxam¡da 238: 2-(4-(5-(5-cloro-1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-d¡hidropmdm-3-il)-6-(4-cloro-2-metilfen¡l)-1 -¡soprop¡l-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-5-metoxipiridin-2-¡l)aceton¡tr¡lo 239: 4-(5-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(2-(cianomet¡l)-5-metoxip¡r¡d¡n-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahídropirrolo[3,4-d]imidazol-4-il)-3-metilbenzon¡trilo 240: 4-(5-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(2-(cianometil)-5-metox¡p¡ridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l)benzonitrilo 241 : {4-[5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]¡m¡dazol-2-¡l]-5-metox¡-piridin-2-il}-acetonitrilo 242: 4-[5-(5-Cloro-2-met¡l-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-p¡r¡d¡n-4-¡l)-3-¡sopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-3-metil-benzonitr¡lo 243: 6-(4-Cloro-fen¡l)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 - ¡sopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-d i h i d ro - 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 244: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isopropil-2-(3-metoxi-1 -metil-6-oxo-1 ,6-d¡hidro-piridaz¡n-4-il)-5,6- dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 245: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pmmidm-5-M)-1 - isopropil-5,6-d¡hidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 246: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-3-¡sopropil-2-(4-metox¡-2-metilammo-pinmidm-5-il)-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-2-fluoro-benzon¡tr¡lo 247: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimet¡lam¡no-4-metoxi-pirimidin-S-i -S-isopropil-e-oxo-S^.S.e-tetrahidro-pirrolotS^-d]imidazol-4-¡l]-2-fluoro-benzonitrilo 248: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-(2,4-d¡metoxi-pirimidin-5-¡l)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 249: Dimetilamida del ácido 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡sopropil-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-2-¡l]-5-metoxi-pirim¡d¡na-2-carboxíl¡co 250: {4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -¡sopro pM-4-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-¡l]-5-metox¡-pirid¡n-2-M}-acetonitrilo 251 : {4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-4-oxo-1 4,5 6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-2-il]-5-metoxi-pir¡d¡n-2-il}-acetonitrilo 252: 4-[(S)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-p¡ridin-4-il)-3-isoprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzon¡tr¡lo 253: 4-[(R)-5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-il)-3-isoprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzon¡tr¡lo 254: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-cianometil-5-metoxi-piridin-4-M)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-benzonitr¡lo 255: 4-[(R)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-2-(2-cianomet¡l-5-metoxi-p¡ridin-4-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzonitr¡lo 256: 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pir¡midin-5-il)-3-((R)-2-metox¡-1 -metil-et¡l)-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-¡l]-benzonitr¡lo 257: 4-[5-(5-cloro-2-met¡l-feníl)-2-(2,4-dimetoxi-p¡rimidin-5-¡l)-3-((R)-2-metox¡-1 - met¡l-etil)-6-oxo-3,4,5,6-tetrah¡dro-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-il]-benzonitrilo 258: 5-(3-Cloro-2-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-etil)-5,6-dihidro-1 H- irrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 259: 5-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirim¡din-5-il)-1 -((R)-2-metoxi-1 -metil-et¡l)-5,6-d¡hidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 260: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetox¡-pirimid¡n-5-il)-5- (4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -isoprop¡l-5,6-dih¡dro-1 H -pirrólo [3,4-d]¡midazol-4-ona 261 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pir¡midin-5-¡l)-1 - isoprop¡l-5-(2-metox¡-5-met¡l-fen¡l)-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 262: 6-(4-Cloro-fenM)-2-(2,4-dimetoxi-pinmidin-5-M)-5- (2,6-dimet¡l-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 263: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-p¡r¡m¡din-5-il)-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 264: (R)-2-(2-Amino-4-metox¡-pirimidin-5-il)-5-(3-cloro- 4-fluoro-fen¡l)-6-(4-cloro-fen¡l)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 265: (S)-2-(2-Amino-4-metoxi-p¡rim¡d¡n-5-il)-5-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]imidazol-4-ona 266: (R)-2-(2-Ammo-4-metox¡-p¡rim¡d¡n-5-il)-5-(3-cloro- 2-fluoro-fenil)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 267: 6-(4-C lo ro-fe nil)-5-(4-fluoro-3-metil-fenil)-1 -isopropil-2-(5-metox¡-1 -metil-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona, y 268: 6-(4-Cloro-fen¡l)-1 -isoprop¡l-2-(5-metox¡-1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-¡l)-5-(2-metox¡-5-met¡l-fen¡l)-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona. 269: 5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-1 -isoprop¡l-2-(2-metoxi-p¡rimid¡n-5-¡l)-5,6-dihidro-1 H- pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 270: 5-(5-Cloro-1 -met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidro-p¡ridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-1 -¡soprop¡l-2-(2-metoxi-p¡ridina-3-il)-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 271 : 6-(4-Cloro-2-fenil)-5-(1 ,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-dih¡dro-p¡ridin-3-¡l)-1 -isoprop¡l-2-(2-metoxi-p¡rimid¡n-5-¡l)-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 272: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(1 ,5-dimet¡l-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dro-piridi h-3-il)- 1 -isopropil-2-(2-metoxi-piridin-3-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-ona 273: 6-(4-Cloro-2-fen¡l)-2-(2,4-d¡metoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 274: 6-(4-Cloro-2-fenil)-1 -ciclobutil-2-(2,4-d¡metoxi-pir¡m¡d¡n-5-il)-5-(1 ,5-dimetil-6-oxo-1 ,6-dih¡dro-p¡rid¡n-3-¡l)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 275: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-pir¡din-2-M)-2-(2-dimetilam¡no-4-metoxi-pir¡midin-5-il)-1 -¡sopropil-5,6-dihidro-1 H-p¡rrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 276: 5-(5-Cloro-2-metil-fenil)-6-(5-cloro-piridin-2-¡l)-2-(2,4-dimetox¡-p¡rim¡din-5-M)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H -pirro lo [3,4-d]im¡dazol-4-ona 277: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilam¡no-4-metoxi-p¡r¡m¡din-5-il)-3-¡soprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluorobenzonitrilo 278: 4-[5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 279: (S)-5-(5-Cloro-1 -metM-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il) 6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dihidroxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro 1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 280: (R)-5-(5-Cloro-1 -metM-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il) 6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil 5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 281 : (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridm-3-il) 6-(4-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil 5.6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 - isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 283: (R)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 284: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 - metil-2-oco- 1.2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 285: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 - metil-2-oco- 1.2-dihidro-pindin-3-M)-2-(2-dimetilammo-4-metoxi-pirimidin-5-M)-1 -isopropil-5,6-dih¡dro-1 H -pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 286: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6- (4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-6-metil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 287: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 - metil-6-oco-1 6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -¡so pro p¡ I-5, 6-d i hid ro- 1 H -pirro lo[3,4-d]imidazo l-4-ona 288: 4-[(R)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3 il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4 5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 289: 4-[(S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3 il)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo- 3.4.5.6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-2-fluoro-benzonitrilo 290: 6-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oco- 1 .6-dihidro-piridin-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 291 : 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,4-dimetil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-2-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 292: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,5-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 293: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(1 ,5-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-1 -isopropil 5.6-dihidro-1 H -pirro lo[3,4-d]imidazol-4-ona 294: 5-(5-Cloro-1 -difluorometil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin- 3-¡l)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-p¡r¡mid¡n-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 295: 5-(5-Cloro-1 -metil-d3-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 296: 5-(5-Cloro-1 -etil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridm-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-d¡metox¡-p¡rim¡din-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 297: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidm-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 298: 5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pindin-3-M)-6-(4-cloro-fenil)-1 -isopropil-2-(4-metoxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-5-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 299: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 300: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -¡soprop¡l-5-(3-metoxi-6-metil-pir¡daz¡n-4-il)-5,6-dih¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 301 : 5-(5-Cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropM-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 302: 6-(4-Cloro-fenM)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5-(3-metoxi-6-metil-piridazin-4-il)-5,6- dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]¡midazol-4-ona 303: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidm-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 304: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oco-1 2-dihidro-piridin-3-¡l)-2-(2,4-dimetoxi-pir¡m¡din-5-il)-1 -isop ro p i I -5 , 6 -dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 305: 6-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oco-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-2-(2-dimetMamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3, 4-d]imidazol-4-ona 306: 6-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-4-metoxi-pirimidin-5-il)-5-(4-fluoro-2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 307: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5, 6-dihid ro-I H-pirro lo[3, 4 -d]imidazol -4-o na 308: (R)-5-(5-Cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-p irrolo [3,4 -d]imidazol -4 -o na 309: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 310: 6-(4-Cloro-fenil)-5-(5-ciclopropil-4-fluoro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -isopropil-2-(5-metoxi-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 31 1 : 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-(1 , 1 -dioxo-1 -tiomorfolin-4-il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il}-benzonitrilo 312: 4-{5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-[2-((S)-3-hidroxi-piperidin-1 -il)-4-metoxi-pirimidin-5-il]-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3 4-d]imidazol-4-il}-benzonitrilo 313: 2-(2-amino-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 314: 2-(2-ammo-4-metoxipirimidin-5-il)-5-(5-cloro-2-metilfenil)-6-(4-clorofenil)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazo 1-4(1 H)-ona 315: (R)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4 dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 316: (S)-5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4 dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -hidroxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4 dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 318: (R)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4 dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 319: 5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropindin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-d¡metoxipirimidin-5-¡l)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 320: 5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-M)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-d¡hidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 321 : 5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidm-5-il)-1 -((R)-1 -metox¡propan-2-il)-5,6-dih¡dropirrolo[3,4-d]¡midazol-4(1 H)-ona 322: (S)-5-(5-cloro-1 -met¡l-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -m etoxi p ropa n -2-¡ l)-5, 6-d ih i dro pirrólo [3, 4-d]im id azo 1-4(1 H)-ona 323: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-¡l)-5, 6-dih id ropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 324: (R)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona 325: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimid¡n-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona y 326: (R)-5-(5-cloro-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2-(dimetilamino)-4-metoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona.
18. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, seleccionado a partir de: 102: (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-pmdin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5 6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 199: 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropM-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo 282: (S)-5-(5-Cloro-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-piri idm-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona 317: (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazo 1-4(1 H)-ona, y 322: (S)-5-(5-cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidropindm-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona.
19. La forma cristalina A de 4-[5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-2- (2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isoprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 teta seleccionados a partir del grupo que consta de 6.54 ±0.2, 14.29 ±0.2, 1 5.72 ±0.2, 16.78 ±0.2, 17.82±0.2, 19.41 ±0.2, 20.10 ±0.2 °, 20.67±0.2, 23.65±0.2 y 25.82±0.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C, en particular 16.78 ±0.2, 19.41 ±0.2, 23.65±0.2 y 25.82±0.2.
20. La forma cristalina A de 4-[(S)-5-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)- 2-(2,4-dimetoxi-p¡rim¡din-5-¡l)-3-isoprop¡l-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]im¡dazol-4-¡l]-benzon¡tr¡lo, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 teta seleccionados a partir del grupo que consta de 6.25 ±0.2, 10.34 ±0.2, 14.83±0.2, 15.33 ±0.2, 15.84 ±0.2, 19.16 ±0.2, 19.50 ±0.2°,20.94±0.2, 22.32±0.2, 25.05±0.2 y 25.74 ±0.2, a una temperatura de aproximadamente 22°C.
21 . La forma cristalina A (solvato de etanol) de (S)-5-(5-Cloro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2 teta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.89 ±0.2, 12.33 ±0.2, 14.61 ±0.2, 16.21 ±0.2, 16.66 ±0.2, 17.50 ±0.2, 17.78 ±0.2, 19.83±0.2 , 20.56±0.2 , 22.35±0.2, 22.98±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C.
22. La forma cristalina B (co-cristal de ácido succínico) de (S)-5-(5-C!oro-1 -metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2-teta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.04 ±0.2 , 17.27 ±0.2, 19.52 ±0.2, 20.85 ±0.2, 21.14 ±0.2, 23.42 ±0.2, 23.67 ±0.2, 24.54 ±0.2, 26.95 ±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C.
23. La forma cristalina C (hidrato) de (S)-5-(5-Cloro-1 -metil- 2-oxo- 1 ,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2-teta seleccionados a partir del grupo que consta de 10.09 ±0.2, 14.52 ±0.2, 14.88 ±0.2, 16.93 ±0.2, 17.56 ±0.2, 19.18 ±0.2, 20.46 ±0.2, 20.87 ±0.2, 21 .86 ±0.2, 25.00 ±0.2 25.68 ±0.2, 28.57±0.2, 32.17±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C.
24. La forma cristalina A de (S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimi in-5-il)-1 -((R)-1 -metoxipropan-2-M)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona, caracterizada por un patrón de difracción de polvos de rayos-X que comprende 4 o más valores 2-teta seleccionados a partir del grupo que consta de 9.98 ±0.2, 12.56 ±0.2, 14.58 ±0.2, 14.95 ±0.2, 15.55 ±0.2, 17.08 ±0.2, 17.44 ±0.2, 19.72 ±0.2, 23.83 ±0.2, 25.78 ±0.2 , 26.26 ±0.2 ° a una temperatura de aproximadamente 22°C, en particular 14.58 ±0.2, 17.08 ±0.2 y 17.44 ±0.2.
25. Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para utilizar como un farmaceutico.
26. Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la actividad de MDM2 y/o MDM4.
27. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad en un sujeto mediado por la actividad de MDM2 y/o M DM4.
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórm ula (I) o sal del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
29. Un método de modular actividad de M DM2 y/o M DM4 en un sujeto, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, tal cual se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
30. Un método para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la actividad de M DM2 y/o MDM4, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo tal cual se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
31 . Un compuesto para utilizar, un uso, o método, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 26, 27 o 30, en donde el trastorno o enfermedad mediada por la actividad de MDM2 y/o M DM4 es un cáncer.
32. Un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos.
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