BR112021007982A2 - compostos heterocíclicos como inibidores de bet - Google Patents

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Son Minh Pham
Sarvajit Chakravarty
Jayakanth Kankanala
Jiyun Chen
Anjan Kumar NAYAK
Anup Barde
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE BET. São fornecidos inibidores eo bromodomínio e domínio extraterminal (BET) e métodos terapêuticos para o tratamento de doenças e condições que usam esses inibidores de BET.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE BET”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. No. 62/753.022, depositado em 30 de outubro de 2018, e o Pedido Provisório U.S. No. 62/870.022, depositado em 2 de julho de 2019, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a novos inibidores de bromo- domínio e domínio extraterminal (BET) e a métodos terapêuticos de tra- tamento de condições e doenças usando esses novos inibidores de BET.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A desregulação epigenética tem um papel crucial na condu- ção de expressões aberrantes de gene que levam a vários tipos de cân- cer. Muitos componentes envolvidos na regulação epigenética têm sido alvos atraentes para intervenções terapêuticas. Entre eles, a família de proteínas de bromodomínio e domínio extraterminal (BET) têm atraído muita atenção nos últimos anos. As proteínas da família BET incluem BRD2, BRD3, BRD4 e o BRDT específica para o testículo. Por meio de seus bromodomínios (BRDs), elas se ligam com alta afinidade aos mo- tivos de acetilação, incluindo histonas acetiladas na cromatina, regu- lando dessa maneira a transcrição do gene. Os genes regulados pelas proteínas da família BET incluem muitos oncogenes importantes res- ponsáveis pela sobrevida celular e progressão do ciclo celular.
[004] As proteínas BET são alvos emergentes no câncer, regu- lando diretamente a expressão de oncogenes em tumores hematológi- cos e sólidos. BRD4, além de ocupar promotores de genes, tem uma forte preferência por intensificadores e superintensificadores em genes direcionadores importantes, tais como c-MYC (Loven et al, Cell 2013;
l53 (2): 320-34). As proteínas da família BET também foram implicadas na mediação de respostas inflamatórias agudas através da via canônica de NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), resul- tando na regulação positiva de genes associados à produção de citoci- nas (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). Além disso, a função do bromodomínio tem sido implicada na doença renal (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)). A função de BRD2 tam- bém foi associada a uma predisposição para dislipidemia ou regulação inadequada da adipogênese, perfis inflamatórios elevados e suscetibili- dade aumentada a doenças autoimunes (Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)). O vírus da imunodeficiência humana utiliza BRD4 para iniciar a transcrição de RNA viral a partir de DNA viral estavelmente in- tegrado (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Os inibidores do bromodomínio BET também mostraram reativar a transcrição do HIV em modelos de infecção latente de células T e infecção latente de monóci- tos (Banerjee, et al., J. Leukocyte Biol. Doi: 10.1189/ jlb.0312165). BRDT tem um papel importante na espermatogênese (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)).
[005] Devido a este potencial como um alvo epigenético, vários compostos de moléculas pequenas que inibem a função das proteínas da família BET têm sido desenvolvidos e muitos deles têm demonstrado atividades anticâncer promissoras com malignidades sólidas e hemato- lógicas em estudos pré-clínicos. Isso tem levado a vários ensaios clíni- cos de fase inicial. Incluídos entre estes estão RO6870810 (anterior- mente TEN-010), ZEN003694, BMS-986158, CPI-0610, I-BET762, OTX015, FT-1101, INCB054329, PLX51107, GS-5829 e ABBV-
075. Embora esses esforços sejam promissores, há necessidade de melhor seletividade e durabilidade aperfeiçoada dos inibidores de BET que forneçam eficácia aprimorada enquanto reduzem a toxicidade rela- cionada aos efeitos fora do alvo. A presente invenção refere-se a novos inibidores de BET.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): (I), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos precedentes, em que X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2, R3, R4, , , Z1, Z2 e Z são como detalhados aqui.
[007] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (Ia), (Ia), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[008] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (Ib), (Ib),
ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, R2, G1, G2, Z1, Z2 e Z3, R3 e R4 são como detalhados aqui.
[009] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (Ic), (Ic), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, M1, M2, M3, M4, G1, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[0010] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (II): (II), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[0011] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (III): (III), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[0012] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (IV): (IV), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, G1, G2, R3, R4, Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[0013] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (V): (V), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que X, R1, M1, M2, M3, M4, G1, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como detalhados aqui.
[0014] Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são inibidores de BET que atingem seletivamente e se ligam covalente- mente à proteína de interesse. Em algumas modalidades, os inibidores de BET compreendem um composto de Fórmula (I) ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5) ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das anteriores.
[0015] Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são inibidores de BET que atingem seletivamente e se ligam covalente- mente à proteína de interesse. Em algumas modalidades, os inibidores de BET compreendem um composto da Fórmula (I) ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic- 6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0016] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou de quais- quer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em combinação com pelo me- nos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
[0017] Em algumas modalidades, é fornecida aqui uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores, em combinação com pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um com- posto com a estrutura da Fórmula (I), ou quaisquer fórmulas relaciona- das, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um tautô- mero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores para a fabricação de um medicamento.
[0019] Em algumas modalidades, é fornecido o uso de um com- posto com a estrutura da Fórmula (I) ou de quaisquer fórmulas relacio- nadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos an- teriores para a fabricação de um medicamento.
[0020] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada pela família de proteínas BET em um indivíduo. Em algumas modalidades, tal método compreende a ad- ministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto com a estrutura da Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como as (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautô- mero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores ou uma composição farmacêutica que compre- ende o mesmo, com uma frequência e duração suficientes para fornecer um efeito benéfico para o indivíduo.
[0021] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença mediada pela família de proteínas BET em um indivíduo. Em algumas modalidades, tal método compreende a ad- ministração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto com a estrutura da Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos an- teriores ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, com uma frequência e duração suficientes para fornecer um efeito be- néfico para o indivíduo.
[0022] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir distúrbios que são melhorados pela inibição de BET. Em algumas modalidades, tais métodos compreendem a adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceutica- mente aceitável.
[0023] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar ou prevenir distúrbios que são melhorados pela inibição de BET. Em algumas modalidades, tais métodos compreendem a adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk),
(IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou seu isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, so- zinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0024] Em outro aspecto, os métodos são direcionados a métodos de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória ou câncer ou AIDS. Em algumas modalidades, tais métodos compreendem a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautô- mero ou seu isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em outro aspecto, os métodos são direcionados a métodos de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória ou câncer ou AIDS. Em algumas modalidades, tais métodos compreendem a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
[0026] Em outro aspecto, é fornecido neste documento o uso de um composto de Fórmula (I), ou quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, sozinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico ativo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir condições e distúrbios aqui descritos, com ou sem um transportador farmaceutica- mente aceitável.
[0027] Em outro aspecto, é fornecido aqui o uso de um composto de Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, so- zinho ou em combinação com um segundo agente farmacêutico ativo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir condições e distúrbios aqui descritos, com ou sem um transportador farmaceutica- mente aceitável
[0028] Em outro aspecto, é fornecido um método de síntese para um composto com a estrutura da Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou seu isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, como detalhado aqui.
[0029] Em outro aspecto, é fornecido um método de síntese para um composto com a estrutura da Fórmula (I), ou de quaisquer fórmulas relacionadas, tais como (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) ou (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou seu isômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, como detalhado aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0030] A Figura 1 ilustra os resultados dos ensaios de viabilidade celular em que as células MV4-11 foram incubadas com o composto por 2 ou 4 horas seguido por lavagem do composto e novo plaqueamento das células.
[0031] A Figura 2A, Figura 2B, Figura 2C e a Figura 2D ilustram os resultados da análise por western blot para medir a supressão de c-Myc em células MV4-11 incubadas com o composto por 2 horas e depois cultivadas por mais 6 horas após a lavagem do composto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0032] "Alquila" refere-se a e inclui estruturas de hidrocarbonetos univalentes lineares e ramificadas saturadas e combinações dos mes- mos, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-C10 significa um a dez carbonos). Grupos alquila particulares são aqueles que têm de 1 a 20 átomos de carbono (uma "C1-C20 alquila"). Grupos alquila mais particulares são aqueles com 1 a 8 átomos de carbono (uma "C1-C8 alquila"), 3 a 8 átomos de carbono (uma "C3-C8 alquila"), 1 a 6 átomos de carbono (uma "C1-C6 alquila”), 1 a 5 átomos de carbono (uma "C1-C5 alquila”), ou 1 a 4 átomos de carbono (uma "C1-C4 al- quila”). Exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e semelhantes.
[0033] "Alquenila", como usada aqui, refere-se a uma cadeia de hi- drocarboneto univalente insaturada linear ou ramificada ou combina- ções dos mesmos, tendo pelo menos um sítio de insaturação olefínica (isto é, possuindo pelo menos uma porção da fórmula C = C) e tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-C10 significa dois a dez carbonos). O grupo alquenila pode estar nas configurações "cis" ou "trans" ou, alternativamente, em configurações "E" ou "Z". Grupos al- quenila particulares são aqueles com 2 a 20 átomos de carbono (uma "C2-C20 alquenila"), com 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-C8 alque- nila"), com 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-C6 alquenila") ou que possuem 2 a 4 átomos de carbono (uma "C2-C4 alquenila"). Exemplos de alquenila incluem, mas não estão limitados a grupos tais como ete- nila (ou vinila), prop-1-enila, prop-2-enila (ou alila), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metilbuta-1,3-dienila, seus homó- logos e isômeros e semelhantes.
[0034] "Alquileno", como usado aqui, refere-se aos mesmos resí- duos como alquila, mas que possuem bivalência. Grupos alquileno par- ticulares são aqueles com 1 a 6 átomos de carbono (um "C1-C6 alqui- leno"), 1 a 5 átomos de carbono (um "C1-C5 alquileno"), 1 a 4 átomos de carbono (um "C1-C4 alquileno”) ou 1 a 3 átomos de carbono (um "C1-C3 alquileno "). Exemplos de alquileno incluem, mas não estão limitados a grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (- CH2CH2CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes.
[0035] "Alquinila", como usada aqui, refere-se a uma cadeia de hi- drocarboneto univalente insaturada linear ou ramificada ou combina- ções dos mesmos, que possui pelo menos um local de insaturação ace- tilênica (isto é, tendo pelo menos uma porção da fórmula C≡C) e que possui o número de átomos de carbono designados (isto é, C2-C10 sig- nifica dois a dez átomos de carbono). Grupos alquinila particulares são aqueles com 2 a 20 átomos de carbono (uma "C2-C20 alquinila"), que possuem 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-C8 alquinila"), tendo 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-C6 alquinila") ou com 2 a 4 átomos de car- bono (uma "C2-C4 alquinila"). Exemplos de alquinila incluem, mas não estão limitados a grupos tais como etinila (ou acetilenila), prop-1-inila, prop-2-inila (ou propargila), but-1-inila, but-2-inila, but- 3-inila, seus ho- mólogos e isômeros e semelhantes.
[0036] "Arila" refere-se a e inclui grupos de hidrocarbonetos aromá- ticos poli-insaturados. Arila pode conter anéis fundidos adicionais (por exemplo, entre 1 a 3 anéis), incluindo anéis de arila, heteroarila, cicloal- quila e/ou heterociclila adicionalmente fundidos. Em uma variação, o grupo arila contém de 6 a 14 átomos de carbono anulares. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a fenila, naftila, bifenila e semelhantes.
[0037] "Carbonila" refere-se ao grupo C=O.
[0038] "Cicloalquila" refere-se a e inclui estruturas de hidrocarbone- tos cíclicos univalentes, que podem ser totalmente saturadas, mono- ou poli-insaturadas, mas que são não aromáticas, que possuem o número de átomos de carbono designados (por exemplo, C1-C10 significa um a dez carbonos). Cicloalquila pode consistir em um anel, tal como ciclo- hexila ou anéis múltiplos, tal como adamantila, mas exclui grupos arila. Uma cicloalquila que compreende mais de um anel pode ser fun- dida, espiro ou ligada ou combinações dos mesmos. Uma cicloalquila preferida é um hidrocarboneto cíclico com 3 a 13 átomos de carbono anulares. Uma cicloalquila mais preferido é um hidrocarboneto cíclico que possui de 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma " C3-C8 cicloal- quila"). Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-
hexenil, ciclo-heptila, norbornila e semelhantes.
[0039] "Halo" ou "halogênio" refere-se a elementos da série do Grupo 17 que possuem número atômico de 9 a 85. Grupos halo preferi- dos incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Quando um resíduo é substituído por mais de um halogênio, ele pode ser referido usando um prefixo cor- respondente ao número de porções de halogênio ligadas, por exemplo, di-haloarila, di-haloalquila, tri-haloarila, etc. refere-sem a aril e alquila substituídos por dois ("di" ) ou três (“tri”) grupos halo, que podem ser, mas não são necessariamente o mesmo halo; assim, 4-cloro-3-fluorofe- nila está dentro do escopo de di-haloarila. Um grupo alquila no qual cada hidrogênio é substituído por um grupo halo é referido como um "perhaloalquila". Um grupo perhaloalquila preferido é trifluoralquila (- CF3). Similarmente, "perhaloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi no qual um halogênio toma o lugar de cada H no hidrocarboneto que constitui a porção alquila do grupo alcóxi. Um exemplo de um grupo perhaloalcóxi é trifluormetoxila (-OCF3).
[0040] "Heteroarila" refere-se a e inclui grupos cíclicos aromáticos insaturados que possuem entre 1 a 10 átomos de carbono anulares e pelo menos um heteroátomo anular, incluindo, mas não se limitando a heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os áto- mos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo he- teroarila pode ser ligado ao restante da molécula em um carbono anular ou em um heteroátomo anular. Heteroarila pode conter anéis fundidos adicionais (por exemplo, de 1 a 3 anéis), incluindo anéis de arila, hete- roarila, cicloalquila e/ou heterociclila adicionalmente fundidos. Exem- plos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridila, pirimidila, piridazinila, tiofenila, furanila, tiazolila, pirrolila, pirazolila, oxa- zolila, isooxazolila, imidazolila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, indol, benzotiazolila, benzoxazolila,
benzisoxazolila, imidazopiridinila e semelhantes.
[0041] "Heterociclo" ou "heterociclila" refere-se a um grupo não aro- mático saturado ou insaturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono anulares e de 1 a 4 heteroátomos anulares, tais como nitrogênio, enxo- fre ou oxigênio e semelhantes, em que os átomos de nitrogênio e enxo- fre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opci- onalmente quaternizados. Um grupo heterociclila pode ter um único anel ou múltiplos anéis condensados, mas exclui grupos heteroarila. Um heterociclo que compreende mais de um anel pode ser fundido, espiro ou ligado, ou qualquer combinação dos mesmos. Em sistemas de anéis fundidos, um ou mais dos anéis fundidos podem ser arila ou hetero- arila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas não estão limita- dos a tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, pirro- lidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrooxazolila, di-hi- droisoxazolila, dioxolanila, morfolinila, dioxanila, tetrahidrotiofenila e se- melhantes.
[0042] “Oxo” refere-se à porção =O.
[0043] "Opcionalmente substituído", a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não substituído ou substi- tuído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados para esse grupo, em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os substituintes incluem, mas não estão limitados a alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, acila, amino, amido, amidino, arila, azido, carbamoila, carboxila, éster carboxílico, ciano, guanidino, halo, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloal- quila, hidroxila, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinila, ácido sulfô- nico, alquilsulfonila, tiocianato, tiol e tiona. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem um substituinte. Em outra modali- dade, um grupo opcionalmente substituído tem dois substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem três substi- tuintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo opcional- mente substituído tem 1 a 2, 2 a 5, 3 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 3 a 4, 1 a 3, 1 a 4 ou 1 a 5 substituintes.
[0044] A expressão "BET" refere-se a família de bromodomínio e de domínio extraterminal.
[0045] Como usado aqui, "BRD" refere-se a uma ou mais proteínas da família de domínio extraterminal de bromodomínio (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT).
[0046] "Doença" inclui especificamente qualquer condição insalubre de um animal ou parte dele. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0047] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico hu- mano.
[0048] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido acima e que possuem a atividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e seme- lhantes; ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido pro- piônico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiô- nico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfô- nico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftale- nossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido camforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoheptonico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropionico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido gliconico, ácido glutamico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido muconico e semelhantes.
[0049] Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados quando um próton ácido presente é capaz de reagir com ba- ses inorgânicas ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis in- cluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-me- tilglucamina e semelhantes.
[0050] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquela quan- tidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para afetar esse tratamento para a doença.
[0051] "Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: (1) prevenir a doença de ocorrer em um animal que pode estar predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença; (2) inibir a doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; ou (3) aliviar a do- ença, ou seja, causar a regressão da doença.
[0052] Os compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no ar- ranjo de seus átomos no espaço são denominados "isômeros". Os isô- meros que diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos são denominados "isômeros constitucionais". Os isômeros que diferem apenas no arranjo de seus átomos no espaço são chamados de "este- reoisômeros". Os estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamados de "diastereoisômeros" e os estereoisômeros que são imagens de espelho são chamados de "enantiômeros" ou, às vezes, "isômeros ópticos". Os estereoisômeros que são superpostos em suas imagens de espelho são denominados "aquirais" e aqueles não se superpõem são denominados "quirais". Um átomo de carbono ligado a quatro grupos diferentes é denominado um "centro quiral" ou, alterna- tivamente, um "carbono assimétrico".
[0053] Quando um composto tem um centro quiral, um par de enan- tiômeros de quiralidade oposta é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro quiral e descrito pelas regras de sequenciação R- e S- de Cahn e Prelog (ou seja, como isômeros (R) - e (S) -) ou pela maneira na qual a molécula gira o plano da luz polarizada é designada como dextrorotatória ou levorotatória (isto é, como isômeros (+) e (-) , respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mes- mos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denominada uma "mistura racêmica" ou "racemato" e pode ser descrita como uma mistura (RS) - ou (±) dos mesmos. A menos que indicado de outra forma, a descrição ou denominação de um composto particular no pedido e nas reivindicações pretende incluir ambos os enantiômeros in- dividuais e suas misturas, racêmicas ou não. Convenções para nomen- clatura estereoquímica, métodos para a determinação de estereoquí- mica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 3ª edi- ção março, Jerry, John Wiley e Sons, Nova York, 1985). Compostos
[0054] Em um aspecto é fornecido um composto de Fórmula (I):
(I), ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores, em que: X é O ou S; Y1 é N ou C; Y2 é N ou C, desde que (1) pelo menos um de Y1 e Y2 é N, e (2) quando ambos Y1 e Y2 são N, então G1 é CRa ou CHRa; cada é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que (i) quando Y2 é N e Y1 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação dupla e a entre G1 e Y2 é uma ligação simples, (ii) quando Y1 é N e Y2 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação simples e a entre G1 e Y2 é a ligação dupla, e (iii) quando ambos Y1 e Y2 são N, então a entre G1 e Y1 ea entre G1 e Y2 são ambas ligações simples; R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcional- mente substituída por C1-C6 alquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, desde que quando Y1 é N e G1 é N, então R1 é ciano, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 al- quila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcional- mente substituída por C1-C6 alquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg; G1 é CRa, CHRa ou N, em que: Ra é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; G2 é CRb ou N, em que:
Rb é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11; R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11, ou Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12;
indica um anel saturado, parcialmente insaturado ou totalmente in- saturado; Z1 é CH-W 1-Rc, C-W1-Rc, C=O, NRc, ou N, em que: cada W1 é independentemente -O-, -NRw1-, ou uma ligação, em que: Rw1 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH, ou halogênio, e cada Rc é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 haloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, e hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são independentemente opcionalmente substituídos por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, ciano,
oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 haloalquila, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11; Z2 é CH-W 2-Rd, C-W2-Rd, C=O, NRd, ou N, em que: cada W2 é independentemente -O-, - NRw2-, ou uma ligação, em que: Rw2 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio, e cada Rd é independentemente hidrogênio, heterociclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila; ou Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel D com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R6, em que cada R6 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituída por R12; Z3 é CH-Re, C-Re, C=O, NRe, ou N, em que: cada Re é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, heterociclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila, desde que (1) quando Z2 é C=O, então Z3 é NRe, (2) quando Z3 é C=O, então Z2 é NRd, e (3) não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 são N; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, - NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH,
desde que (a) quando Y2 é C, então pelo menos um de R1, R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, e (b) quando Y2 é N, então (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg , - (CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1- C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, - NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, - S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou - OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por Rc1; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; Rf é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila; W3 é -C(O)- ou -S(O)2-; Rg é -CRg1=CH Rg2 ou -C≡CRg2, em que Rg1e Rg2 são cada um indepen- dentemente hidrogênio, ciano, ou C1-C4 alquila opcionalmente substitu- ída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou por R4 ,quando R4 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg e m é 0, o N, Rf, W3 e Rg em -N(Rf)W3Rg podem ser tomados juntos para formar um anel com 5 a 6 mmbros que possui pelo menos uma ligação dupla e opcio- nalmente substituído por R, em que cada R é independentemente C1-C4 alquila, oxo, halogênio, ou -CN; Rh é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R10 e R11 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4 alquenila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, (C1-C3 alquileno)C3- C6 cicloalquila, (C1-C3 alquileno)heterociclila com 3 a 6 membros,
C(O)R12, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14, ou -C(O)NR13R14, ou R10 e R11 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar uma heterociclila com 3 a 6 membros op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH cada R12 é independentemente halogênio, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14 ou -NR13C(O)R14; R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, hetero- ciclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH, ou R13 e R14 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel de heterociclila com 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH.
[0055] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (I): (I), ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos anteriores, em que: X é O ou S; Y1 é N ou C; Y2 é N ou C, desde que (1) pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, e (2) quando ambos Y1 e Y2 são N, então G1 é CRa ou CHRa; cada é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que (i) quando Y2 é N e Y1 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação dupla e a entre G1 e Y2 é uma ligação simples, (ii) quando Y1 é N e Y2 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação simples e a entre G1 e Y2 é a ligação dupla, e (iii) quando ambos Y1 e Y2 são N, então a entre G1 e Y1 ea entre G1 e Y2 são ambas ligações simples; R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg, desde que quando Y1 é N e G1 é N, então R1 é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; G1 é CRa, CHRa ou N, em que: Ra é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; G2 é CRb ou N, em que: Rb é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11; R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11, ou Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independente- mente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, - NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12;
indica um anel saturado, parcialmente insaturado ou totalmente in- saturado; Z1 é CH-W 1-Rc, C-W1-Rc, C=O, NRc, ou N, em que: cada W1 é independentemente -O-, -NRw1-, ou uma ligação, em que: Rw1 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH, ou halogênio, e cada Rc é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 haloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, e hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são independentemente opcionalmente substituídos por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, ciano, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 haloalquila, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11; Z2 é CH-W 2-Rd, C-W2-Rd, C=O, NRd ou N, em que: cada W2 é independentemente -O-, - NRw2-, ou uma ligação, em que: Rw2 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio, e cada Rd é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; ou Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel D com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R6, em que cada R6 é independente- mente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, - NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -
S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituída por R12; Z3 é CH-Re, C-Re, C=O, NRe ou N, em que: cada Re é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ou C1-C4 alquila, desde que (1) quando Z2 é C=O, então Z3 é NRe, (2) quando Z3 é C=O, então Z2 é NRd, e (3) não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 são N; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, - NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH, desde que (a) quando Y2 é C, então pelo menos um de R1, R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m ou -(CH2)mW3Rg, e (b) quando Y2 é N, então (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1- C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, - NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, - S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, hete- rociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por Rc1; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; Rf é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila; W3 é -C(O)- ou -S(O)2-;
Rg é -CRg1=CH Rg2 ou -C≡CRg2, em que Rg1e Rg2 são cada um indepen- dentemente hidrogênio, ciano, ou C1-C4 alquila opcionalmente substitu- ída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou por R4 ,quando R4 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg e m é 0, N, Rf, W3 e Rg em -N(Rf)W3Rg podem ser tomados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que possui pelo menos uma ligação dupla e opcio- nalmente substituído por R, em que cada R é independentemente C1-C4 alquila, oxo, halogênio, ou -CN; Rh é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R10 e R11 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4 alquenila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila, (C1-C3 alquileno)C3-C6 cicloal- quila, (C1-C3 alquileno) C3-C6 heterociclila, C(O)R12, ou C1-C4 alquila op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14, ou - C(O)NR13R14, ou R10 e R11 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C3-C6 heterociclila opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH; R12 é C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterociclila ou C1-C4 alquila opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH; NR13R14, ou -NR13 C(O)R14, ou R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, C3- C6 heterociclila ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, oxo, -CN, ou -OH, ou R13 e R14 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C3-C6 heterociclila opcionalmente subs- tituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH.
[0056] Em algumas modalidades, no composto de Fórmula (I),
quando Y2 ´C, Rb e R2 são tomados juntos para formar um anel hetero- arila com 5 membros, em que o dito anel heteroarila com 5 membros é diferente de , , e , em que a linha ondu- lada significa pontos de acoplamento com o outro anel.
[0057] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos anteriores, o composto é diferente dos com- postos na Tabela 1X, ou seus tautômeros ou isômeros ou um sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Em algumas mo- dalidades, o composto é diferente do Composto Nos. 1x a 51x na Tabela IX, ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores. Em algumas modalida- des, o composto é diferente do Composto Nos. 1x a 54x na Tabela 1X, ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Entende-se que as condições fornecidas neste documento são aplicáveis a quaisquer fórmulas relaci- onadas, quando aplicável, tais como a Fórmula (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg- 9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb- 1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd- 12’) e (Ve-1 a Ve-5 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. TABELA 1X 1x (6-metil-4-oxo-1-fenil-1,4-di-hidropiridazin-3-il)carbamato de etila 2x (4-oxo-1-(3-(trifluormetil)fenil)-1,4-dihydrocinnolin-3-il)carbamato de terc-butila 3x (6-metil-4-oxo-1-(4-(trifluormetil)fenil)-1,4-di-hidropiridazin-3-il)carbamato de terc-butila 4x (6-metil-4-oxo-1-(3-(trifluormetil)fenil)-1,4-di-hidropiridazin-3-il)carbamato de etila 5x (4-hidróxi-2-(3-metil-4-oxopiridin-1(4H)-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila 6x (4-hidróxi-2-(4-oxopiridin-1(4H)-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila 7x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato de terc-butila 8x (5-(7-cloro-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila 9x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato de terc-butila 10x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila 11x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-etil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato de terc-butila 12x (5-(7-bromo-2-metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila
13x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-fluoro-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila 14x (5-(7-cloro-2-metil-4-oxo-1,8- -1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato terc-butila 15x (5-(7-cloro-3-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila 16x (5-(7-bromo-2-etil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorofenil)carbamato de terc-butila 17x (5-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato de terc-butila 18x (5-(7-bromo-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-2,4-difluorfenil)carbamato de terc-butila 19x (2-(3-ciano-6-metóxi-1-oxo-4-fenilisoquinolin-2(1H)-il)etil)carbamato de terc-butila 20x ((4-mesitil-1-oxoftalazin-2(1H)-il)metil)carbamato de etila 21x metil(2-(1-oxo-4-fenilftalazin-2(1H)-il)etil)carbamato de terc-butila 22x (2-(2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)fenil)carbamato de terc-butila 23x (2-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)carbamato de terc-butila 24x (3-(2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)fenil)carbamato de terc-butila 25x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil)carbamato de etila 26x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)benzil)carbamato de terc-butila 27x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)benzil)carbamato de terc-butila 28x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)carbamato de terc-butila 29x metil(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)carbamato de terc-butila 30x (3-(2-oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)benzil)carbamato de terc-butila 31x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil)carbamato de isobutila 32x (2-metil-5-(3-metil-4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)benzil)carbamato de etila 33x (3-(4-oxo-3,4-di-hidroftalazin-1-il)fenil)carbamato de etila 34x (3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-fenoxifenil)carbamato de etila 35x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil)carbamato de metila 36x (2-ciano-5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)carbamato de etila 37x (5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-2-metil-6-fenilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila 38x (3-(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)fenil)carbamato de butila 39x (5-(1-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)-6-fenilpiridin-3-il)carbamato de terc-butila 40x (1-fenil-4-tioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 41x (1-fenil-4-tioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de metila 42x (7-cloro-4-oxo-1-(p-tolil)-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 43x (4-oxo-1-(p-tolil)-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato 44x (1-(4-clorofenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 45x (7-cloro-4-oxo-1-fenil-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 46x (4-oxo-1-fenil-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 47x (1-(4-clorofenil)-4-tioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 48x (7-cloro-4-tioxo-1-(p-tolil)-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 49x (4-tioxo-1-(p-tolil)-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 50x (7-cloro-1-fenil-4-tioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila 51x (7-cloro-1-fenil-4-tioxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de metila 52x N-(2-(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)etil)but-2-enamida 53x (3-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)benzil)carbamato de terc-butila 54x (4-oxo-1-(p-tolil)-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)carbamato de etila
[0058] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I) ou de quaisquer fórmulas relacionadas (por exemplo, Fórmula (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), quando aplicável), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos an- teriores, (a) quando Y2 é C, pelo menos um de R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -
(CH2)mW3Rg, e (b) quando Y2 é N, (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 halo- alcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, - NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1- C4 alquila opcionalmente substituída com halogênio, oxo, -CN ou –OH, e Z1 é CH-W 1-Rc ou C-W1-Rc, em que W 1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma , independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halo- gênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi.
Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W 1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, hetero- ciclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 mem- bros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6- C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma , in- dependentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W 1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1,
em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1- C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0059] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I) ou de quaisquer fórmulas relacionadas (por exemplo, Fórmula (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), quando aplicável), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos an- teriores, uma, duas, três, quatro ou cinco das seguintes características se aplicam: (1) quando o composto tem a Fórmula (1-X), (1-X), em que X é O ou S, Rh é m ou etila, e Re é H, metila, ou cloro, então R3a é diferente de H e cloro; (2) quando o composto tem a Fórmula (2-X), (2-X), em que R1 é H, flúor ou metila, Ra é H, metila ou etila, e M4 é CH ou N,
então R3a é diferente de cloro, bromo, e , em que a linha ondu- lada indica o ponto de acoplamento ao restante da molécula; (3) quando o composto tem a Fórmula (3-X-1), (3-X-2) ou (3-X-3):
(3-X-1), (3-X-2), ou (3-X- 3) em que m é 0 ou 1 e Rh é C1-C4 alquila, então R2 é diferente de H; (4) quando o composto tem a Fórmula (4-X),
(4-X),
em que G1 é CH, N, ou C-CN, R1 é H, metila, ,
, , ou , R3a é H ou -OCH3, Re é H ou metila, e R4 é H ou , então Rc é diferente de H; e/ou (5) quando o composto tem a Fórmula (5-X),
(5-X), em que Re é H, metila, ou -CN, e Rh é etila ou t-butila, então Rc é dife- rente de fenila.
[0060] Em algumas modalidades, (1) é aplicado. Em algumas mo- dalidades, (2) é aplicado. Em algumas modalidades, (3) é aplicado. Em algumas modalidades, (4) é aplicado. Em algumas modalidades, (5) é aplicado. Em algumas modalidades, (1), (2), (3), (4) e (5) são aplicados.
[0061] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a Fórmula (la), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou seu sal aceitável de qualquer um dos anteri- ores, (Ia), em que X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como definidos aqui para a Fórmula (I).
[0062] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ia), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio, oxo, -CN ou –OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-
C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0063] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a Fórmula (Ib) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores (Ib), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; e
X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, W1, W2, Rc, Rd, e Re são como definidos aqui para a Fórmula (I).
[0064] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ib), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente subs- tituída com halogênio, oxo, -CN ou –OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída com Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros of Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0065] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Ib-1) a (Ib-4): (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), e (Ib-4), ou um tautômero ou isômero dos mesmos ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R2, R3, R4, G2, W1, W2, Rb, Rc, Rd, Rc1 e m são como definidos para a Fórmula (Ib).
[0066] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a Fórmula (Ic) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores, (Ic), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a, ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2aR2b; M3 é N, NR3a, CR3a, CR3aR3b ou ausente;
M4 é O, S, N, NR4a, CR4a, ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 sejam N ou N substituído por R1a, R2a, R3a ou R4a e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a e R4b são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ci- ano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11, ou S(O)2NR10R11; e X, R1, G1, R3, R4, W1, W2, Rc, Rd, Re, R10 e R11 são como definidos para a Fórmula (I).
[0067] Em algumas modalidades, o anel C é arila, na qual M1, M2, M3 e M4 são CH. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual qualquer um de M1, M2, M3 e M4 é N e outros são CH. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual quaisquer dois de M1, M2, M3 e M4 são N e outros são CH. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual qualquer um de M1, M2, M3 e M4 é NH e outros são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual M1 e M2 são NH e M3 e M4 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, no qual M1 é NH, M4 é O, e M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, no qual M1 é O, M4 é NH, e M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual M1 é O, e M2, M3 e M4 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual M4 é O, e M1, M2 e M3 são CH2. Em algumas mo- dalidades, o anel C é heterociclila, no qual M1 e M4 são O, e M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é cicloalquila, na qual M1, M2, M3 e M4 são CH2. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M2 e M4 são CH e M3 está ausente. Em algumas modali- dades, o anel C é heteroarila, na qual M4 é O, M1 e M2 são CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M2 e M4 são CH e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M4 é S, M1 e M2 são CH, e M3 está au- sente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M2 é N, M4 é CH e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M4 é N, M2 é CH e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M4 é O, M2 é N, M1 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é he- teroarila, na qual M1 é O, M4 é N, M2 é CH, e M3 está ausente. Em algu- mas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M4 é O, M1 é N, M2 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é hetero- arila, na qual M4 é S, M1 é N, M2 é CH e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M2 é N, M4 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M4 é N, M2 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modali- dades, o anel C é heteroarila, na qual M4 é S, M2 é N, M1 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M4 é N, M2 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 e M2 são CH, M4 é NH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heteroarila, na qual M1 é CH, M2 é N, M4 é CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual M1 é NH, M2 e M4 são CH e M3 está au- sente. Em algumas modalidades, o anel C é heterociclila, na qual M4 é NH, M1 e M2 são CH, e M3 está ausente. Em algumas modalidades, o anel C é cicloalquila, na qual M1, M2, e M4 são CH2, e M3 está ausente.
[0068] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (Ic), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, (i) pelo menos um de R1, R3 e
R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente subs- tituído com halogênio, oxo, -CN ou –OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são cada um independentemente subs- tituído por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi.
Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são cada um independentemente substituído por Rc1. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi.
Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0069] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Formulas (Ia-1) ta (Ia-12): (Ia-1), (Ia-2), (Ia- (Ia- 3), 4), (Ia-5), (Ia- (Ia- (Ia- 6), 7), 8), (Ia-9), (Ia- (Ia- 10), (Ia-11), e 12), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R1a, R2a, R3a, R4a, W1, W3, Rc, Rf, Rg, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (Ic).
[0070] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Ic-1) a (Ic-19):
(Ic- (Ic- 1), 2), (Ic-3),
(Ic- (Ic-4), (Ic-5) 6),
(Ic- (Ic-8) (Ic-9) 7)
(Ic- (Ic- (Ic-12) 10) 11)
(Ic- (Ic-15) (Ic-14) 13), (Ic-18) (Ic- (Ic-17) 16) (Ic-19) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que G1, R1a, R2a, R4a, Z1, Z2, Z3, X, R1, R3, R4, M1, M2, M3, M4, W1, Rc, Rc1 e m são como defini- dos para a Fórmula (Ic). Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qualquer uma da Fórmulas (Ic-1) to (Ic-6), ou um tautô- mero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
[0071] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a fórmula (II) ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores.
(II), em que X, G1, G2, R1, R2, R3, R4, , Z1, Z2 e Z3 são como definidos para a Fórmula (I).
[0072] Em algumas modalidades, de um composto de Fórmula (II) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores pelo menos um de R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou he- teroarila com 5 a 6 membros em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg. Em algumas mo- dalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0073] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a Fórmula (III) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores, (III), em que Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; e X, R1, R2, G1, G2, R3, R4, W1, W2, Rc, Rd, e Re são como definidos para a Fórmula (I).
[0074] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (II) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, pelo menos um de R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou he- teroarila com 5 a 6 membros em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg. Em algumas mo- dalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0075] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, tem a Fórmula (IV) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores, (IV) em que Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; e X, R1, G1, G2, R3, R4, W1, W2, Rc, Rd, e Re são como definidos para a Fórmula (I).
[0076] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (IV) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, pelo menos um de R3 e R4 é -
(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou he- teroarila com 5 a 6 membros em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são, cada uma, independentemente substituídas por Rc1. Em algu- mas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg. Em algumas mo- dalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0077] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (IV-a) a (IV-k): (IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d),
(IV-e), (IV-f), (IV-g), (IV-h), (IV-j), e (IV-k), (IV-i), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, Rb, G1, G2, W 1, W2, W3, Rc, Rd, Rf, Rg, R3, R4 e m são como definidos para a Fórmula (IV).
[0078] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (IVg-1) a (IVg-9): (IVg-1), (IV-g-2), (IV-g-3), (IV-g-4),
(IV-g-5), (IV-g-6), (IV-g-7), (IV-g-8), e (IV-g-9), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, G1, R10, R11, R12, W1, W 2, Rc, Rd, R3 e R4 são como definidos para a Fórmula (IV).
[0079] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (IV-i-1) a (IV-i-11): (IV-i-1), (IV-i-2), (IV-i-3), (IV-i-6), (IV-i-4), (IV-i-5),
(IV-i-7), (IV-i-8), (IV-i-9), (IV-i-10), e (IV-i-11), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, Rb, G1, G2, W 1, Rc, Rc1, R3, R4 e m são como definidos para a Fórmula (IV).
[0080] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (IV-k-1) a (IV-k-12): (IV-k-3), (IV-k-1), (IV-k-2), (IV-k-5), (IV-k-6), (IV-k-4),
(IV-k-7), (IV-k-8), (IV-k-9), (IV-k-11), e (IV-k-12), (IV-k-10), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, Rb, W1, W3, Rc, Rg, Rf e R3 são como definidos para a Fórmula (IV).
[0081] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de Fór- mula (V): (V), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2a R2b;
M3 é N, NR3a, CR3a, CR3a R3b ou ausente; M4 é O, S, N, NR4a, CR4a ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 são N ou N substitu- ído por R1a, R2a, R3a, ou R4a, e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, e R4b são, cada um, independente- mente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11 ou S(O)2NR10R11; e X, R1, G1, R3, R4, W1, W2, Rc, Rd, Re, R10, e R11 são como definidos aqui para a Fórmula (I).
[0082] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V) ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, pelo menos um de R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, quando R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que a C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são cada um independentemente subs- tituídas por Rc1. Em algumas modalidades, quando R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, R3 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou R4 é -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, então Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é
C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou he- teroarila com 5 a 6 membros, em que a C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são cada um independentemente substituídas por Rc1. Em algumas modalidades, Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituídas por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
[0083] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é arila, na qual M1, M2, M3 e M4 são CH. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual qualquer um de M1, M2, M3 e M4 é N, e outros são CH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual quaiquer dois de M1, M2, M3 e M4 são N, e outros são CH. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é hete- rociclila, na qual qualquer um de M1, M2, M3 e M4 é NH e outros são CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M1 e M2 são NH, e M3 e M4 são CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M1 é NH, M4 é O, e M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M1 é O, M4 é NH, e M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M1 é O, e M2, M3 e M4 são CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M4 é O, e M1, M2 e M3 são CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é he- terociclila, na qual M1 e M4 são O, e M2 e M3 são CH2. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é cicloalquila, na qual M1, M2, M3 e M4 são CH2.
[0084] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M2 e M4 são CH e M3 está au- sente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M4 é O, M1 e M2 são CH e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M2 e M4 são CH e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é he- teroarila, na qual M4 é S, M1 e M2 são CH, e M3 está ausente.
Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é hetero- arila, na qual M1 é O, M2 é N, M4 é CH, e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M4 é N, M2 é CH e M3 está ausente.
Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M4 é O, M2 é N, M1 é CH e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é O, M4 é N, M2 é CH e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M2 é N, M4 é CH, e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M4 é N, M2 é CH, e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M4 é S, M2 é N, M1 é CH, e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é S, M4 é N, M2 é CH e M3 está ausente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 e M2 são CH, M4 é NH, e M3 está au- sente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heteroarila, na qual M1 é CH, M2 é N, M4 é CH, e M3 está au- sente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M1 é NH, M2 e M4 são CH e M3 está au- sente.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é heterociclila, na qual M4 é NH, M1 e M2 são CH, e M3 está au- sente. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (V), o anel C é cicloalquila, na qual M1, M2, e M4 são CH2 e M3 está ausente.
[0085] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Va) a (Ve): (Vb), (Vc), (Va), (Ve), (Vd), e ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, M1, M2, M3, M4, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (V).
[0086] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Va-1) a (Va-12): (Va-1), (Va-2), (Va-3), (Va-4),
(Va-6), (Va-7), (Va-8), (Va-5), (Va-9), (Va-11), e (Va-12), (Va-10), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R1a, R2a, R3a, R4a, W1, W3, Rc, Rf, Rg, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (V).
[0087] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Vb-1) a (Vb-12): e ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R1a, R2a, R3a, R4a, W1, W3, Rc, Rf, Rg, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (V).
[0088] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Vc-1) a (Vc-8): (Vc-1), (Vc-2), (Vc-3), (Vc-4), (Vc-5), (Vc-7), e (Vc-6), (Vc-8), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R1a, R2a, R4a, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (V).
[0089] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Vc-1’) a (Vc-12’):
(Vc-1’), (Vc-2’), (Vc-3’), (Vc-4’), (Vc-5’), (Vc-6’), (Vc-7’), (Vc-8’), (Vc-9’), (Vc-10’), (Vc-11’), e (Vc-12’), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que M1, M2, M4, X, R1, G1, W1, Rc, Rc1, R3, R4 e m são como definidos aqui para a Fórmula (V).
[0090] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Vd-1) a (Vd-6): (Vd-1), (Vd-2), (Vd-4), (Vd-3), (Vd-6), (Vd-5), e ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R2a, R4a, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos para a Fórmula (V).
[0091] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Vd-1’) a (Vd-12’): (Vd-3’), (Vd-4’), (Vd-1’), (Vd-2’), (Vd-5’), (Vd-6’), (Vd-7’), (Vd-8’), (Vd-9’), (Vd-10’), (Vd-12’), (Vd-11’), e ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que M1, M2, M4, X, R1, G1, W1, Rc, Rc1, R3, R4 e m são como definidos aqui para a Fórmula (V).
[0092] Em algumas modalidades, é fornecido um composto de qual- quer uma das Fórmulas (Ve-1) a (Ve-5):
(Ve-2), (Ve-3), (Ve-1), (Ve-4), e (Ve-5), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que X, R1, R3, R4, R1a, R1b, R2a, R2b, R4a, R4b, Rf, W3, Rg, G1, Z1, Z2, e Z3 são como definidos aqui para a Fórmula (V).
[0093] Os valores específicos aqui descritos são valores para um composto de Fórmula I ou quaisquer fórmulas relacionadas, quando aplicável, tais como as Fórmulas (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um tautômero ou isômero do mesmo, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores. Por exemplo, os valores específicos aqui descritos são valores para um composto de Fórmula I ou quaisquer fórmulas relacionadas, tais como as Fórmulas (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu tautômero farmaceuticamente acei-
tável. Deve ser entendido que dois ou mais valores podem ser combi- nados. Assim, deve ser entendido que qualquer variável para um com- posto de Fórmula I ou quaisquer fórmulas relacionadas pode ser com- binada com qualquer outra variável para um composto de Fórmula I ou quaisquer fórmulas relacionadas da mesma forma como se cada com- binação de variáveis fosse especificamente e individualmente listada.
[0094] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é N e Y2 é C. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C e Y2 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula ( I), Y1 e Y2 são ambos N.
[0095] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), X é O. Em algumas modalidades, X é S. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é N; e Y2 é C. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é C; e Y2 é N. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é N; e Y2 é N.
[0096] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi, -CN, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, ou -(CH2)mW3Rg. Em algu- mas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila opcional- mente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, -CN, - (CH2)mN(Rf)W3Rg, ou -(CH2)mW3Rg. Em algumas modalidades, quando Y1 é N e G1 é N, então R1 é C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg; Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (I), R 1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH. Em algumas modalidades, R1 é C1- C4 alquila. Em algumas modalidades, R1 é metila ou isopropila. Em al-
gumas modalidades, R1 é metila.
Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R1 é C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila.
Em algumas modalidades, R1 é ou . Em al-
gumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é C1-C4 haloalquila tal como -CF3. Em algumas modalidades, R1 é C1-C4 alcóxi tal como metoxila.
Em algumas modalidades, R1 é -CN.
Em algumas modalidades, R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg.
Em algumas modalidades, R1 é - (CH2)mW3Rg.
Em algumas modalidades, R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C1-C4 alquila tal como metila, etila, n-pro- pila ou isopropila.
Em algumas modalidades, R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C3-C6 cicloalquila tal como ciclopropila.
Em algumas modalidades, o W3 no -(CH2)mW3Rg de R1 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W 3 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg de R1 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W 3 no - (CH2)mW3Rg de R1 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o W 3 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg de R1 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o Rg no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é -CRg1=CHRg2. Em algumas modalidades, o Rg no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é - C≡CRg2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R1 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, o Rg1 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg of R1 é cyano.
Em algumas modali- dades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg of R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é metila opcionalmente substituída por OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R1 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, o Rg2 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é ciano.
Em algumas modali- dades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o Rg2 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é metila opcionalmente substi- tuída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas moda- lidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg de R1 é 0. Em algu- mas modalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é 0 ou 1. Em algumas modalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R1 é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o m em - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas mo- dalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R1 é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R1 é ou . Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, metila, isopropila, metoxila, , , cloro, -CF3, -CN, , . ou -CH2OH.
[0097] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila ou -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I) R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), R1 é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é metila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mW3Rg. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é C1-C4 al- quila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R f é metila, etila, propila ou isopropila.
Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), Rf é C3-C6 cicloalquila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é ciclopropila.
Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), W3 é -C(O)-. Em algumas moda- lidades de um composto de Fórmula (I), W3 é -S(O)2-. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (I), Rg é -CRg1=CHRg2. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (I), R g é -C≡CRg2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg1 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R g1 é ciano.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg1 é metila opcionalmente substituída com OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3). Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é ciano.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com OH, OCH3, NH2, NHCH3, ou N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Rg2 é metila opcionalmente substituída com OH, OCH3, NH2, NHCH3, ou N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I) R1 é -CO-CH=CH2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I) R1 é -CO-CCH.
Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg é 0, 1, 2 ou
3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[0098] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, ou -(CH2)mW 3Rg. Em algumas mo- dalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mW3Rg. Em al- gumas modalidades, R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é hidrogênio. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C1-C4 alquila tal como metila, etila, n-propila ou isopropila. Em algumas modalidades, R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C3- C6 cicloalquila tal como ciclopropila. Em algumas modalidades, o W3 no -(CH2)mW3Rg de R3 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W3 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg de R3 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W3 no - (CH2)mW3Rg de R3 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o W3 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg de R3 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o Rg no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é -CRg1=CHRg2. Em algumas modalidades, o Rg no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é - C≡CRg2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, o Rg1 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é ciano. Em algumas modali- dades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é metila opcionalmente substituída por OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, o Rg2 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é ciano. Em algumas modali- dades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o Rg2 no -
(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é metila opcionalmente substi- tuída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas moda- lidades, o m no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é 0. Em algu- mas modalidades, o m no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é 0 ou 1. Em algumas modalidades, o m no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R3 é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o m no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas mo- dalidades, o m no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R3 é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, , , , , , , , ou .
[0099] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é hidrogênio, -NR13C(O)R14, -NR13S(O)2R14, -NR13C(O)NR13R14, - NR13S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW 3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, -NR13C(O)R14, -NR13S(O)2R14, - NR13C(O)NR13R14, -NR13S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mW3Rg, -(CH2)mN(Rf)C(O)ORh, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou –OH. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é C1-C4 alquila opcional- mente substituída por halogênio, oxo, -CN ou –OH. Em algumas moda- lidades, R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por –OH, tal como . Em algumas modalidades, R4 é -NR13C(O)R14 tal como . Em algumas modalidades, R4 é -NR13S(O)2R14 tal como ou
. Em algumas modalidades, R4 é -NR13C(O)NR13R14 tal como
. Em algumas modalidades, R4 is -NR13S(O)2NR13R14 tal como . Em algumas modalidades, R4 é - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh.
Em algumas modalidades, R4 é - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh, em que m é 0 e Rf é hidrogênio.
Em algumas mo- dalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg.
Em algumas modalidades, R4 é - (CH2)mW3Rg.
Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é hidrogênio.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C1-C4 alquila tal como metila, etila, n-pro- pila ou isopropila.
Em algumas modalidades, R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e Rf é C3-C6 cicloalquila tal como ciclopropila.
Em algumas modalidades, o W3 no -(CH2)mW3Rg de R4 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W3 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg de R4 é -C(O)-. Em algumas modalidades, o W3 no - (CH2)mW3Rg de R4 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o W3 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg de R4 é -S(O)2-. Em algumas modalidades, o Rg no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é -CRg1=CHRg2. Em algumas modalidades, o Rg no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é - C≡CRg2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R4 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, o Rg1 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é ciano.
Em algumas modali- dades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg1 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é metila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R4 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, o Rg2 no -
(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é ciano. Em algumas modali- dades, o Rg2 no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o Rg2 no - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é metila opcionalmente substi- tuída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas moda- lidades, o m no -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é 0. Em algu- mas modalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é 0 ou 1. Em algumas modalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg de R4 é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o m em - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas mo- dalidades, o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg de R4 é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou .
[00100] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I),
quando R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e m é 0, o N, Rf, W 3 e Rg em -N(Rf)W3Rg podem ser tomados juntos para formar um anel com 5 ou 6 membros que possui uma ligação dupla e opcionalmente substituído por R, em que cada R é independentemente C1-C4 alquila, oxo, halogênio ou CN.
Em algumas modalidades, R4 é ou , em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e p é 0 ou 1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é , em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e p é 0 ou
1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é , em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4 e p é 0 ou 1. Em algumas mo- dalidades R é oxo. Em algumas modalidades R é halogênio. Em algu- mas modalidades R é -CN. Em algumas modalidades R é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades R é metila.
[00101] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é selecionado do grupo de: , , , e .
[00102] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, - S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio,
oxo, CN, ou -OH. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), R4 é hidrogênio e R3 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, - NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, - (CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substi- tuída por halogênio, oxo, CN, ou –OH.
[00103] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 não é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é hidrogênio e R3 não é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é -NR13C(O)R14. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é -NR13S(O)2R14. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é - C(O)NR13R14. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é -S(O)2R13. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é C1-C4 alquila opcional- mente substituída por halogênio, oxo, CN, ou -OH. Em algumas moda- lidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogênio e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é hidro- gênio e R4 é -(CH2)mW3Rg.
[00104] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é hidrogênio e R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é hidrogênio e R3 é -(CH2)mW3Rg.
[00105] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é hidro- gênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 halo- alcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -
NR13S(O)2R14 ou -S(O)2NR13R14, ou C1-C4 alquila opcionalmente substi- tuída por halogênio, oxo, CN ou OH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hi- drogênio; e R4 é -C(O)NR13R14. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hi- drogênio; e R4 é NR13C(O)R14. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hi- drogênio; e R4 é S(O)2R13. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é NR13S(O)2R14. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é -S(O)2NR13R14. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), R1 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou - OH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R1 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH.
[00106] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), em pelo menos um de R1, R3 e R4, tal como um de R1, R3 e R4, dois de R1, R3 e R4 ou todos de R1, R3 e R4, são selecionados do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , em que as linhas onduladas indicam pontos de acoplamento.
[00107] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), em pelo menos um de R1, R3 e R4, tal como um de R1, R3 e R4, dois de R1, R3 e R4 ou todos de R1, R3 e R4, são , , , , , ou .
[00108] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), G1 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), G1 é CRa. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), G1 é CHRa. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), G1 é CRa, em que Ra é hidrogênio. Em algumas modalidades de um com-
posto de Fórmula (I), G1 é CRa, em que Ra é metila. Em algumas moda- lidades, X é O; Y1 é N; Y2 é C; e G1 é CRa, em que Ra é hidrogênio. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é C; Y2 é N; e G1 é CRa, em que Ra é hidrogênio. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é N; Y2 é C; e G1 é N. Em algumas modalidades, X é O; Y1 é C; Y2 é N; e G1 é N.
[00109] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), G2 é N. Em algumas modalidades, G2 é CRb. Em algumas modalidades, Rb é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades, Rb é hidro- gênio, -NR10R11, -C(O)NR10R11, ou -NR10C(O)R11. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Rb é -NR10R11 tal como -NHCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades, Rb é -NHCH3. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (I), Rb é -NR10C(O)R11 tal como -NHCOCH3, -NHCOC2H5, ou -NHCOCH2CH(CH3)2. Em algumas moda- lidades, Rb é -NHCOCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb é -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), Rb é -C(O)NR10R11 tal como -CONH2 ou -CO- NHC2H5. Em algumas modalidades, Rb é -CONH2. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Rb é -CONHC2H5. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb é -NHCOC2H5. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb é - NHCOCH2CH(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb é -OR10 tal como -OCH3.
[00110] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 is hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -NR10R11, - C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, halogênio,
ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, ou C1-C4 haloalcóxi. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 alcóxi, tal como –O-C1 alquila, –O-C2 alquila, –O-C3 alquila, ou –O-C4 alquila. Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 alcóxi tal como -OCH3. Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 alcóxi tal como –OCH3 ou –OCH(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é ciano. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é halogênio tal como F. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 alquila tal como -CH3 ou -CH2CH3. Em algumas modalidades, R2 é C1-C4 haloalquila, tal como uma C1-C4 al- quila substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 halogênios. Em algumas modalida- des, R2 é C1-C4 haloalcóxi, tal como a C1-C4 alcóxi substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 halogênios. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 haloalquila tal como -CF3. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), R2 é -CH2CH3. Em algumas mo- dalidades, R2 é -CH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é -OCF3. Em algumas modalidades, R2 é -OCH3.
[00111] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é -OR10 tal como -OCH3 ou -OCF3. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R 2 é ciano. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é halogênio tal como F. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 alquila tal como -CH3 ou -CH2CH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é C1-C4 haloalquila tal como -CF3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R2 é -
CH2CH3. Em algumas modalidades, R2 é -CH3. Em algumas modalida- des de um composto de Fórmula (I), R2 é -OCF3. Em algumas modali- dades, R2 é -OCH3.
[00112] É entendido que cada descrição de toda variação no anel A (X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2,) pode ser combinada com cada descrição de toda variação no anel B ( R3, R4, Z1, Z2, Z3) igualmente como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. É igual- mente entendido que cada descrição de toda variação no anel A (X, R1, R2, G1, G2) pode ser combinada com cada descrição de toda variação no anel C (M1, M2, M3, M4 ) da mesma maneira como se cada combina- ção fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, é en- tendido que cada descrição de X do anel A pode ser combinada em um aspecto com uma variação do anel B em que R3 é hidrogênio, R4 é , Z2 e Z3 são C-H, e Z1 é C-W 1-Rc, em que -W 1-Rc é e/ou o anel C é fenila substituída ou não substituída. Em outra variação, o anel A é como definido aqui em qualquer variação, o anel B tem variáveis tais como R3 é hidrogênio, R4 é , Z 2 e Z3 são C-H e Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é –O- e Rc é fenila opcionalmente substituída com Rc1.
[00113] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acopla- dos para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independentemente halogênio, C1- C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11,
-NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12.
[00114] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rb e R2 do anel A são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído com R5, em que cada R5 é independente- mente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, - NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído com R12.
[00115] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C saturado com 5 ou 6 membros é heterociclila ou cicloalquila op- cionalmente substituída por R5, em que cada R5 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 mem- bros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heterociclila saturado com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N e O, e opcio- nalmente substituído por oxo ou metila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de cicloalquila saturado com 5 ou 6 membros que é não substituído.
[00116] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C saturado com 5 ou 6 membros é heterociclila ou cicloalquila op- cionalmente substituídas com R5, em que cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com
3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído com R12. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heterociclila saturado com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N e O, e opcionalmente substituído por oxo ou metila. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de cicloalquila saturado com 5 ou 6 membros que é não subs- tituído.
[00117] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é arila ou heteroarila, que é opcionalmente substituída por R5, em que cada R5 é independentemente halogênio, C1- C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1- C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12. Em algumas modalida- des de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heteroarila insaturado com 5 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e opcionalmente substituída por R5, em que cada R5 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, hete- roarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, - NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heteroarila com 5 membros que é furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofe- nila, tiazolila, isotiazolila ou pirrolila opcionalmente substituídas por R5, em que cada R5 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído por R12. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de hetero- arila com 6 membros que contém um ou dois átomos de N em qualquer posição do anel que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 ci- cloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 ha- loalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloal- quila, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, - NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, ou heteroarila com 5 a 10 mem- bros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12. Em algu- mas modalidades, R2 e Rb são tomados juntos com o átomo ao qual eles estão acoplados para formar um anel aromático com 6 membros tal como fenila, opcionalmente substituída por ciclopropila, ciano, -CF3, - OCF3, -N(CH3)2, -CONH2, ou -CONHC2H5.
[00118] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é arila ou heteroarila, que é opcionalmente substituída com R5, em que cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 mem- bros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10,
-C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído com R12. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heteroarila insaturado com 5 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S e é op- cionalmente substituído com R5, em que cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, cyano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído com R12. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heteroarila insaturado com 5 mem- bros é furanila, oxazolila, isoxazolila, tiofenila, tiazolila, isotiazolila ou pir- rolila e opcionalmente substituído com R5, em que cada R5 é indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 mem- bros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, - OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído com R12. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel de heteroarila insatu- rado com 6 membros que contém um ou dois átomos de N em qualquer posição no anel que é opcionalmente substituído com R5, em que cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 ci- cloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 ha- loalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é um anel insaturado com 6 membros tal como fenila, e opcionalmente substituído com ciclopropila, ciano, CF3, OCF3, N(CH3)2, CONH2, ou CONHC2H5.
[00119] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é selecionado do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , em que as linhas onduladas de- notam os pontos de acoplamento com o anel A. Por exemplo, em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula I, Ia, Ib, Ic, II, III ou V, o anel C que contém R2 e Rb é selecionado do grupo que consiste nas porções fornecidas acima.
[00120] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula I, o anel C que contém R2 e Rb é selecionado do grupo que consiste em , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , ,
, , , , ,
, , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , ,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , em que as linhas onduladas deno- tam os pontos de acoplamento com o anel A.
[00121] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel C que contém R2 e Rb é ou . Em algumas modalidades, o anel C que contém R2 e Rb é . Em algumas mo- dalidades, o anel C que contém R2 e Rb é .
[00122] É entendido que cada descrição de toda variação no anel C (M1, M2, M3, M4) pode ser combinada com cada descrição de toda varia- ção no anel A (X, Y1, Y2, R1, G1) da mesma maneira como se cada com- binação fosse especificamente e individualmente listada. É igualmente entendido que cada descrição de toda variação no anel C (M1, M2, M3, M4) pode ser combinada com cada descrição de toda variação no anel B (R3, R4, Z1, Z2, Z3) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, em um aspecto, é entendido que cada descrição de toda variação no anel C pode ser combinada em um aspecto com uma variação do anel A em que X é O, G1 é hidrogênio, Y1 é N, Y2 é C e R1 é metila. Em uma dessas variações, o anel C é como definido em qualquer variação aqui, o anel A tem variáveis tais como X é O, G1 é hidrogênio, Y1 é N, Y2 é C e R1 é metila, anel B tem as variáveis tais como R3 é hidrogênio, R4 é , Z2 e Z3 são C-H e Z1 é C-W1-Rc, em que -W1-Rc é .
[00123] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z1 é CH-W 1-Rc. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z1 é C-W1-Rc. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z1 é C=O. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z1 é NRc. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z1 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W1 é -O-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W1 é NRw1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I),
W1 é NH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W 1 é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W1 é uma ligação e Rc é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), quando W 1 é O, Z1 é C-O-Rc. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), quando W 1 é NRw1, Z1 é C-NRw1-Rc. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), quando W1 é NH, Z1 é C-NH-Rc. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), quando W 1 é uma ligação, Z1 é C-Rc. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), quando W 1 é uma ligação, Z1 é C-H. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw1 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 alquila opcionalmente substitu- ída por oxo, -OH ou halogênio. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), Rw1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw1 é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Rw1 é C1-C4 alquila opcional- mente substituída por oxo, -OH ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw1 é metila.
[00124] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1- C4 haloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou hetero- arila com 5 a 6 membros, em que C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, e heteroarila com 5 a 6 membros de Rc são independentemente opcionalmente substituídos por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, ciano, oxo,C1-C4 alcóxi, C1-C4 halo- alcóxi, C1-C4 haloalquila, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou -S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é hidrogênio. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Rc é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é metila ou isopropila.
Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por Rc1. Em algumas modalida- des de um composto de Fórmula (I), Rc é ciclopropila, ciciclopentila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rc1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é C1-C4 haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é -CF3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é heterociclila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída por Rc1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é piperi- dinila ou pirrolidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por Rc1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é C6-C14 arila opcionalmente substituída por Rc1. Em algumas modalida- des de um composto de Fórmula (I), Rc é fenila opcionalmente substitu- ída por Rc1. Em algumas modalidades, Rc é fenila opcionalmente subs- tituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Rc é fenila substitu- ída por F, metila ou -OCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é heteroarila com 5 a 6 membros opcionalmente subs- tituída por Rc1. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), heteroarila com 5 membros de Rc é tiofenila ou tiazolila, cada uma das quais opcionalmente substituída por F ou metila. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (I), heteroarila com 6 membros de Rc é piridila opcionalmente substituída por fluor ou metila.
[00125] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio, ci- ano, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, , , , , , , ,
, , ou , em que a linha ondulada denota pontos de acoplamento. Em algumas modalidades, Rc é .
[00126] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, F, Cl, ciano, metila, etila, isopropila, CF3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e , em que a linha ondulada denota pontos de acoplamento.
[00127] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc é selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, -CF3,
, , , , , ee .
[00128] É compreendido que cada descrição de Rc pode ser combi- nada com cada descrição de toda variação sobre o anel B (R3, R4, Z1, Z2, Z3) da mesma maneira como se cada combinação fosse especifica- mente e individualmente listada. É similarmente compreendido que cada descrição de Rc pode ser combinada com cada descrição de toda variação sobre o anel A (X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2 ) e/ou cada descrição de toda variação sobre o anel C (M1, M2, M3, M4) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente lis- tada. Por exemplo, em um aspecto, é compreendido que cada descrição de Rc pode ser combinada em um aspecto com uma variação no anel B em que R3 é hidrogênio, R4 é , Z2 e Z3 são C-H, e Z1 é C-O-Rc. Em uma de tais variações, Rc é como definido em qualquer variação aqui, anel B tem as variáveis tais como R3 é hidrogênio, R4 é , Z2 e Z3 são C-H, e Z1 é C-O-Rc, anel A tem as variáveis tais como X é O, G1 é hidrogênio, Y1 é N, Y2 é C, R1 é metila e/ou o anel C é fenila substituída ou não substituída.
[00129] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z2 é CH-W 2-Rd. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z2 é C-W2-Rd. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z2 é C=O. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z2 é NRd. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z2 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W2 é -O-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I),
W2 é NRw2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W2 é NH. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W 2 é NCH3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W 2 é uma ligação. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), quando W2 é uma ligação, Z2 é C-H. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw2 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila ou C1- C4 alquila opcionalmente substituída por oxo, OH ou halogênio. Em al- gumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw2 é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por oxo, OH ou halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rw2 é metila.
[00130] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rd é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rd é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rd é metila.
[00131] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acopla- dos para formar um anel D com 5 a 6 membros, em que o anel D com 5 a 6 membros contendo Rc e Rd é opcionalmente substituído por R6, em que cada R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, 5- to 10-membered heteroarila, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11 ou S(O)2NR10R11. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), o anel D contendo Rc e Rd é arila com 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituída por R6. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o anel D contendo Rc e Rd é heterociclila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por R6. Em algumas moda- lidades de um composto de Fórmula (I), o anel D contendo Rc e Rd é cicloalquila com 5 a 6 membros opcionalmente substituída por R6.
[00132] É compreendido que cada descrição de toda variação sobre o anel D pode ser combinada com cada descrição de toda variação so- bre o anel A (X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. Similar- mente, é compreendido que cada descrição de toda variação sobre o anel D pode ser combinada com cada descrição de toda variação sobre o anel B (R3, R4, Z3) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. Similarmente, é com- preendido que cada descrição de toda variação sobre o anel D pode ser combinada com cada descrição de toda variação sobre o anel C (M1, M2, M3, M4) da mesma maneira como se cada combinação fosse especi- ficamente e individualmente listada. Por exemplo, em um aspecto, é compreendido que cada descrição de toda variação sobre o anel D pode ser combinada, em um aspecto, com uma variação do anel A em que X é O, Y1 é N, Y2 é C, R1 é metila, R2 é hidrogênio, G1 é hidrogênio e G2 é C-NHCH3. Em uma de tais variações, o anel D é como definido em qual- quer variação aqui, o anel A tem variáveis tais como X é O, Y1 é N, Y2 é C, R1 é metila, R2 é hidrogênio, G1 é hidrogênio G2 é C-NHCH3, o anel B tem variáveis tais como R3 é hidrogênio, R4 é e Z3 é C-H e o anel C é fenila substituída ou não substituída.
[00133] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z3 é C-Re. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z3 é C-H. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z3 é C=O. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z3 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Re é hidro- gênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Re é halogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Re é ciano.
[00134] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Z2 é C=O e Z3 é N. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Z2 é N e Z3 é C=O. Em algumas modalidades, Z2 e Z3 são C-H, e Z1 é C-W 1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila opcionalmente substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi. Em algumas modalidades, Z2 e Z3 são C- H, e Z1 é C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é fenila substituída por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 alcóxi.
[00135] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R1 é hidro- gênio, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hidrogênio; e R1 é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R3 é hi- drogênio; e R1 é metila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg; R3 é hidrogênio; e R1 é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg; R3 é hidrogênio; e R1 é ciclopropila.
[00136] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R4 é hidrogênio; e R1 é hidro- gênio, C1-C4 alquila ou C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R4 é hidrogênio; e R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R4 é hidrogênio; e R1 é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um com-
posto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg; R4 é hi- drogênio; e R1 é metila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg; R4 é hidrogênio; e R1 é C3-C6 cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), R3 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg; R4 é hidrogênio; e R1 é ciclopropila.
[00137] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é C1-C4 alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é metila, etila, propila ou isopropila. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Rf é C3-C6 cicloalquila. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rf é ciclopropila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W3 é -C(O)-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), W3 é -S(O)2-. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg é - CRg1=CHRg2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg é -C≡CRg2. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Rg1 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg1 é ciano. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída com OH, OCH3, NH2, NHCH3 ou N(CH3)2. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), Rg1 é metila opcionalmente substituída com -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é hidrogênio. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é ciano. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é C1-C4 alquila opcionalmente subs- tituída com -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas mo- dalidades de um composto de Fórmula (I), Rg2 é metila opcionalmente substituída com -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg é 0. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW 3Rg é 0 ou 1. Em algu- mas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em - (CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), o m em -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg é 0, 1, 2, 3 ou 4. É compreendido que, quando mais do que um de R1, R3, e R4 são -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg, o -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou - (CH2)mW3Rg em R1, R3, e/ou R4 pode ser igual ou diferente.
[00138] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), pelo menos um de R1, R3 e R4, tal como um de R1, R3 e R4, dois de R1, R3 e R4 ou todos R1, R3 e R4, são selecionados do grupo que consiste em , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , ou , em que as linhas onduladas denotam pontos de acoplamento.
[00139] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), pelo menos um de R1, R3 e R4, tal como um de R1, R3 e R4, dois de R1, R3 e R4, ou todos R1, R3 e R4 são , , , , ou .
[00140] É compreendido que cada descrição de R3 e R4 pode ser in- dependentemente combinada com cada descrição de outra variação so- bre o anel B (Z1, Z2, Z3) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. Similarmente, é com- preendido que cada descrição de R3 e R4 pode ser independentemente combinada com cada descrição de outra variação sobre o anel A (X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2 ) e /ou cada descrição de toda variação sobre o anel C da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada.
[00141] É compreendido também que cada descrição de toda varia- ção sobre o anel B (R3, R4, Z1, Z2, Z3) pode ser combinada com descri- ção de cada variação sobre o anel A (X, Y1, Y2, R1, R2, G1, G2) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individual- mente listada. Similarmente, é compreendido que cada descrição de toda variação sobre o anel B (R3, R4, Z1, Z2, Z3) pode ser combinada com cada descrição de toda variação sobre o anel C (M1, M2, M3, M4) da mesma maneira como se cada combinação fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, em um aspecto, É compreendido que cada descrição de toda variação sobre o anel B pode ser combi- nada, em um aspecto, com uma variação do anel A no qual X é O, G1 é CH, Y1 é N, Y2 é C, R1 é metila; e/ou G2 é C-NHCH3, R2 é hidrogênio (quando o anel C está ausente). Em uma de tais variações, o anel B é como definido aqui em qualquer variação, o anel A tem variáveis tais como X é O, G1 é hidrogênio, Y1 é N, Y2 é C, R1 é metila; e/ou G2 é C- NHCH3, R2 é hidrogênio (quando o anel C está ausente), e/ou o anel C é fenila substituída ou não substituída.
[00142] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, - NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, - S(O)2NR13R14, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, oxo, CN ou OH. Em algumas modalidades de um composto de Fór- mula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é NR13R14. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é C(O)NR13R14. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é -NR13C(O)R14. Em algumas modalidades de um com- posto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é -S(O)2R13. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é NR13S(O)2R14. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é S(O)2NR13R14. Em algumas modali- dades de um composto de Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogê- nio, oxo, -CN ou -OH. Em algumas modalidades de um composto de
Fórmula (I), Y1 é C; Y2 é N; R1 é metila; R3 é hidrogênio; e R4 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH.
[00143] Também são fornecidos sais de compostos aqui referidos, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoisoméricas e quaisquer tautômeros ou outras formas dos compostos descritos.
[00144] Um composto como aqui detalhado pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e as composições que compreendem um composto nas formas purificadas são detalhadas aqui. São fornecidas composições que compreendem um composto como detalhado aqui ou um sal do mesmo, tais como composições de compostos substancial- mente puros. Em algumas modalidades, uma composição que contém um composto como detalhado aqui ou seu sal está em forma substan- cialmente pura. A menos que indicado de outra forma, "substancial- mente pura" significa uma composição que não contém mais de 35% de impurezas, em que a impureza denota um composto diferente do com- posto que compreende a maioria da composição ou seu sal. Em algu- mas modalidades, é fornecida uma composição de um composto subs- tancialmente puro ou seu sal, em que a composição não contém mais do que 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% de impurezas. Em algumas moda- lidades, uma composição de um composto substancialmente puro ou seu sal é fornecida, em que a composição contém não mais do que 3%, 2%, 1% ou 0,5% de impurezas.
[00145] Os compostos representativos estão listados na Tabela 1. É entendido que enantiômeros e diastereoisômeros individuais estão in- cluídos na tabela abaixo pelo No. do Composto e suas estruturas cor- respondentes podem ser facilmente determinadas a partir deles. Tabela 1 Compostos Representativos
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
1 2
3 4
5 6
7 8
9 10
11 12
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
13 14
15 16
17 18
19 20
21 22
23 24
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
25 26
27 28
29 30
31 32
33 34
35 36
37 38
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
39 40
41 42
43 44
45 46
47 48
49 50
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
51 52
53 54
55 56
57 58
59 60
61 62
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
63 64
65 66
67 68
69 70
71 72
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
73 74
75 76
77 78
79 80
81 82
83 84
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
85 86
87 88
89 90
91 92
93 94
95 96
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
97 98
99 100
101 102
103 104
105 106
107 108
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
109 110
111 112
113 114
115 116
117 118
119 120
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
121 122
123 124
125 126
127 128
129 130
131 132
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
133 134
135 136
137 138
139 140
141 142
143 144
145 146
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
147 148
149 150
151 152
153 154
155 156
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
157 158
159 160
161 162
163 164
165 166
167 168
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
169 170
171 172
173 174
175 176
177 178
179 180
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
181 182
183 184
185 186
187 188
189 190
191 192
193 194
195 196
197 198
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
199 200
201 202
203 204
205 206
207 208
209 210
211 212
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
213 214
215 216
217 218
219 220
221 222
223 224
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
225 226
227 228
229 230
231 232
233 234
235 236
237 238
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
239 240
241 242
243 244
245 246
247 248
249 250
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
251 252
253 254
255 256
257 258
259 260
261 262
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
263 264
265 266
267 268
269 270
271 272
273 274
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
275 276
277 278
279 280
281 282
283 284
285 286
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
287 288
289 290
291 292
293 294
295 296
297 298
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
299 300
301 302
303 304
305 306
307 308
309 310
311 312
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
313 314
315 316
317 318
319 320
321 322
323 324
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
325 326
327 328
329 330
331 332
333 334
335 336
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
337 338
339 340
341 342
343 344
345 346
347 348
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
349 350
351 352
353 354
355 356
357 358
359 360
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
361 362
363 364
365 366
367 368
369 370
371 372
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
373 374
375 376
377 378
379 380
381 382
383 384
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
385 386
387 388
389 390
391 392
393 394
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
395 396
397 398
399 400
401 402
403 404
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
405 406
407 408
409 410
411 412
413 414
415 416
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
417 418
419 420
421 422
423 424
425 426
427 428
429 430
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
431 432
433 434
435 436
437 438
439 440
441 442
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
443 444
445 446
447 448
449 450
451 452
453 454
455 456
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
457 458
459 460
461 462
463 464
465 466
467 468
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
469 470
471 472
473 474
475 476
477 478
479 480
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
481 482
483 484
485 486
487 488
489 490
491 492
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
493 494
495 496
497 498
499 500
501 502
503 504
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
505 506
507 508
509 510
511 512
513 514
515 516
517 518
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
519 520
521 522
523 524
525 526
527 528
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
529 530
531 532
533 534
535 536
537 538
539 540
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
541 542
543 544
545 546
547 548
549 550
551 552
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
553 554
555 556
557 558
559 560
561 562
563 564
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
565 566
567 568
569 570
571 572
573 574
575 576
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
577 578
579 580
581 582
583 584
585 586
587 588
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
589 590
591 592
593 594
595 596
597 598
599 600
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
601 602
603 604
605 606
607 608
609 610
611 612
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
613 614
615 616
617 618
619 620
621 622
623 624
625 626
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
627 628
629 630
631 632
633 634
635 636
637 638
639 640
641 642
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
643 644
645 646
647 648
649 650
651 652
653 654
655 656
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
657 658
659 660
661 662
663 664
665 666
667 668
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
669 670
671 672
673 674
675 676
677 678
679 680
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
681 682
683 684
685 686
687 688
689 690
691 692
693 694
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura
695 696
697 698
699 700
701 702
703 704
705 706
707 708
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura 709 710
711 712
713 714
715 716
717 718
719 720
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura 721 722
723 724
725 726
727 728
729 730
731 732
Com.
Com.
No.
Estrutura No.
Estrutura 733 734
735 736
737 738
739 740
741 742
743 744
Com. Com. No. Estrutura No. Estrutura 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758
[00146] Em algumas modalidades, são fornecidos aqui os compostos descritos na Tabela 1, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável,
hidrato, solvato, isótopo, isômero individual ou misturas de isômeros dos mesmos e seus usos.
[00147] As modalidades e variações aqui descritas são adequadas para compostos de quaisquer fórmulas aqui detalhadas, quando aplicá- vel.
[00148] Exemplos representativos de compostos detalhados aqui, in- cluindo intermediários e compostos finais de acordo com a presente descrição estão ilustrados aqui. É entendido que em um aspecto, qual- quer um dos compostos pode ser usado nos métodos aqui detalhados, incluindo, quando aplicável, compostos intermediários que podem ser isolados e administrados a um indivíduo.
[00149] Os compostos representados neste documento podem estar presentes como sais, mesmo se os sais não estiverem representados e é entendido que a presente descrição abrange todos os sais e solvatos dos compostos representados aqui, assim como a forma de não sal e de não solvato do composto, como é bem entendido por aquele versado na técnica. Em algumas modalidades, os sais dos compostos forneci- dos aqui são sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando uma ou mais porções de amina terciária estão presentes no composto, os N-óxidos também são fornecidos e descritos.
[00150] Onde as formas tautoméricas podem estar presentes para qualquer um dos compostos descritos aqui, cada forma tautomérica é pretendida, embora apenas uma ou algumas das formas tautoméricas possam ser explicitamente representadas. As formas tautoméricas es- pecificamente representadas podem ou não ser as formas predominan- tes em solução ou quando usadas de acordo com os métodos descritos aqui.
[00151] A presente descrição também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, incluindo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoisoméricas dos compostos descritos. A estrutura ou nome se destina a abranger todos os estereoisômeros possíveis de um com- posto representado e cada estereoisômero único tem um número de composto com um sufixo "a", "b", etc. Todas as formas dos compostos também são abrangidas pela invenção, tais como como formas cristali- nas ou não cristalinas dos compostos. As composições que compreen- dem um composto da invenção também são pretendidas, tais como uma composição de composto substancialmente puro, incluindo uma forma estereoquímica específica do mesmo ou uma composição que compre- ende misturas de compostos da invenção em qualquer proporção, inclu- indo duas ou mais formas estereoquímicas, tais como em uma mistura racêmica ou não racêmica.
[00152] A invenção também é voltada para formas marcadas isotopi- camente e/ou enriquecidas isotopicamente dos compostos aqui descri- tos. Os compostos aqui podem conter proporções não naturais de isó- topos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais com- postos. Em algumas modalidades, o composto é marcado isotopica- mente, tal como um composto de Fórmula (I) marcado isotopicamente ou suas variações aqui descritas, onde uma fração de um ou mais áto- mos é substituída por um isótopo do mesmo elemento. Isótopos exem- plificadores que podem ser incorporados em compostos da invenção in- cluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, en- xofre, cloro, tal como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 O, 17 O, 35 S, 18 F, 36 Cl. Certos compostos marcados com isótopos (por exemplo, 3H e 14C) são úteis no estudo da distribuição do composto ou substrato no te- cido. A incorporação de isótopos mais pesados, como o deutério (2H), pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior esta- bilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou re- quisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidos em alguns casos.
[00153] Os compostos marcados isotopicamente da presente inven- ção podem geralmente ser preparados por métodos e técnicas padroni- zadas conhecidos por aqueles versados na técnica ou por procedimen- tos semelhantes aos descritos nos Exemplos em anexo, substituindo reagentes marcados isotopicamente apropriados no lugar do reagente não marcado correspondente.
[00154] A invenção também inclui qualquer um ou todos os metabo- litos de qualquer um dos compostos descritos. Os metabolitos podem incluir qualquer espécie química gerada por uma biotransformação de qualquer um dos compostos descritos, tais como intermediários e pro- dutos do metabolismo do composto, tais como seriam gerados in vivo após a administração a um ser humano.
[00155] São fornecidos artigos de manufatura que compreendem um composto aqui descrito, ou um sal ou solvato do mesmo, em um recipi- ente adequado. O recipiente pode ser um frasco, ampola, seringa pré- carregada, bolsa i.v. e semelhantes.
[00156] De preferência, os compostos aqui detalhados estão biodis- poníveis por via oral. No entanto, os compostos também podem ser for- mulados para administração parenteral (por exemplo, intravenosa).
[00157] Um ou vários compostos aqui descritos podem ser usados na preparação de um medicamento pela combinação do composto ou compostos como um ingrediente ativo com um veículo farmacologica- mente aceitável, que são conhecidos na técnica. Dependendo da forma terapêutica do medicamento, o veículo pode ter várias formas. Em uma variação, a fabricação de um medicamento é para uso em qualquer um dos métodos aqui descritos, por exemplo, para o tratamento de câncer. Métodos sintéticos gerais
[00158] Os compostos da invenção podem ser preparados por vários processos como descrito abaixo de modo geral e mais especificamente nos Exemplos a seguir (tais como os esquemas fornecidos nos Exem- plos abaixo). Nas descrições do processo a seguir, os símbolos quando usados nas fórmulas representadas devem ser entendidos como repre- sentando aqueles grupos descritos acima em relação às fórmulas aqui.
[00159] Quando é desejado obter um enantiômero particular de um composto, isso pode ser realizado a partir de uma mistura correspon- dente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoisoméricos podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um com- posto quiral apropriado. Os diastereoisômeros podem então ser sepa- rados por quaisquer meios convenientes, por exemplo, por cristalização e o enantiômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido pelo uso de um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.
[00160] A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediá- rios ou produtos finais onde se deseja obter um isômero particular de um composto ou de outra forma purificar um produto de uma reação.
[00161] Solvatos e/ou polimorfos de um composto aqui fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também são contempla- dos. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequi- ométricas de um solvente e são frequentemente formados durante o processo de cristalização. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool.
[00162] Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacota- mento de cristal da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X,
espectro infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e/ou solubili- dade. Vários fatores, como o solvente de recristalização, a taxa de cris- talização e a temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma cristalina domine.
[00163] As abreviações utilizadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos específicos têm os seguintes significados: EtOH para ál- cool etílico, B2Pin2 para (pinacolato) de diboro, KOAc para acetato de potássio, DMSO para dimetilsulfóxido, Pd(dppf)Cl2 para [1,1'-Bis(difenil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); EtOAc para acetato de etila; Et3N para trietilamina; DCM para diclorometano, DIPEA para N,N-Diisopropi- letilamina, THF para tetraidrofurano, T3P para anidrido propilfosfônico, DMAP para 4-Dimetilaminopiridina e HPLC para cromatografia líquida de alto desempenho.
[00164] Os compostos aqui descritos, incluindo compostos de Fór- mula geral (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, através das vias de reação representadas no Esquema. As variáveis R1, R2, R4, Rc1, G1, G2, Z2, Z3, W1 e m usadas no esquema têm os significados como descritos nas seções de sumário e descrição detalhada salvo indicação em contrário.
[00165] Os compostos aqui descritos, incluindo compostos de Fór- mula geral (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) e exemplos específicos, podem ser preparados, por exemplo, através das vias de reação representadas em o esquema.
As variáveis R1, R2, R4, Rc1, G1, G2, Z2, Z3, W 1 e m usadas no esquema têm os significados como descritos nas seções de sumário e descrição detalhada salvo indicação em contrário.
Esquema 1:
Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1
Etapa 5 Etapa 4
Etapa 7
Etapa 6
Legenda: ou; TA Esquema 2:
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Etapa 5
Etapa 7
Etapa 6
Legenda: ou; TA Esquema 3
Etapa 2 Etapa 3
Etapa 1
Etapa 5 Etapa 4
Etapa 7
Etapa 6
Legenda: ou; TA Esquema 4:
Legenda: ou; TA; dioxano
Esquema 5: Legenda: ou; ta; TA; tolueno; álccol benzílico, em éter, etapa Esquema 6: Dioxano, Aquecimento Etapa 2 Etapa 1 Bipiridila Etapa 4 Etapa 3
[00166] É entendido que os Esquemas Sintéticos Gerais 1 a Es- quema 6 e as presentes vias sintéticas que envolvem etapas claramente familiares àqueles versados na técnica, em que os substituintes descri- tos nos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) aqui podem ser variados com uma escolha de materiais de partida apropriados e reagentes utilizados nas etapas apresentadas.
[00167] É entendido que os Esquemas Sintéticos Gerais 1 a Es- quema 5 e as presentes vias sintéticas que envolvem etapas claramente familiares àqueles versados na técnica, em que os substituintes descri- tos nos compostos de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i- 11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc- 1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve- 5) aqui podem ser variados com uma escolha de materiais de partida e reagentes apropriados utilizados nas etapas apresentadas.
[00168] As condições de reação e os tempos de reação ótimos para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes particu- lares empregados e dos substituintes presentes nos reagentes usa- dos. A menos que especificado de outra forma, solventes, temperaturas e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por aquele versado na técnica. Os procedimentos específicos são forneci- dos na seção de Exemplos Sintéticos. As reações podem ser posterior- mente processadas da maneira convencional, por exemplo, eliminando o solvente do resíduo e posteriormente purificadas de acordo com me- todologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, mas não limi- tadas a cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia.
[00169] A menos que descrito de outra forma, os materiais de partida e reagentes estão disponíveis comercialmente ou podem ser prepara- dos por aquele versado na técnica a partir de materiais disponíveis co- mercialmente usando métodos descritos na literatura química.
[00170] Experimentações de rotina, incluindo a manipulação apropri- ada das condições de reação, reagentes e a sequência da via sintética, proteção de qualquer funcionalidade química que pode não ser compa-
tível com as condições de reação e a desproteção em um ponto ade- quado na sequência de reação do método estão incluídos no escopo da invenção. Os grupos de proteção adequados e os métodos para prote- ger e desproteger diferentes substituintes usando tais grupos de prote- ção adequados são bem conhecidos por aqueles versados na téc- nica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ª ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que está incorporado aqui por referência na sua tota- lidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser realizada por métodos análogos àqueles descritos nos esquemas sintéticos descritos acima e em exemplos específicos.
[00171] Os materiais de partida, se não estiverem disponíveis comer- cialmente, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas de química orgânica padronizadas, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente seme- lhantes, ou técnicas que são análogas aos esquemas descritos acima ou procedimentos descritos na seção de exemplos sintéticos.
[00172] Quando uma forma opticamente ativa de um composto da invenção é necessária, ela pode ser obtida pela realização de um dos procedimentos aqui descritos usando um material de partida optica- mente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada), ou pela resolução de uma mistura dos es- tereoisômeros do composto ou intermediários que usam um procedi- mento padronizado (tal como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).
[00173] Da mesma forma, quando um isômero geométrico puro de um composto da invenção é necessário, ele pode ser obtido realizando um dos procedimentos acima, usando um isômero geométrico puro como material de partida ou por resolução de uma mistura de isômeros do composto ou intermediários que usam um procedimento padroni- zado, tal como separação cromatográfica. Composições e Formulações Farmacêuticas
[00174] As composições farmacêuticas de qualquer um dos compos- tos aqui detalhados são abrangidos por esta divulgação. Assim, a pre- sente descrição inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto como detalhado aqui ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitá- veis. Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido, tal como um sal formado com um ácido inorgânico ou orgânico.
[00175] As composições farmacêuticas podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação.
[00176] Um composto como detalhado aqui pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e as composições que compreendem um composto em formas purificada são detalhadas aqui. São fornecidas composições que compreendem um composto como detalhado aqui ou seu sal, tais como composições de compostos substancialmente pu- ros. Em algumas modalidades, uma composição contendo um com- posto conforme detalhado neste documento ou um sal do mesmo está em forma substancialmente pura.
[00177] Em uma variação, os compostos são compostos sintéticos preparados para administração a um indivíduo. Em outra variação, as composições são fornecidas contendo um composto em forma substan- cialmente pura. Em outra variação, a presente descrição abrange com- posições farmacêuticas que compreendem um composto aqui deta- lhado e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, são fornecidos métodos de administração de um composto. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de administração dos compostos são adequados para qualquer composto ou forma deta- lhada aqui.
[00178] Um composto detalhado aqui ou seu sal podem ser formula- dos para qualquer via de liberação disponível, incluindo oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, intramuscular, subcutânea ou intravenosa), tópica ou libera- ção transdérmica. Um composto ou seu sal podem ser formulados com veículos adequados para fornecer formas de liberação que incluem, mas não estão limitadas a comprimidos, cápsulas (tais como cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina macia elástica), drágeas, pílu- las, pastilhas, gomas, dispersões, supositórios, pomadas, cataplasmas (emplastros), pastas, pós, curativos, cremes, soluções, adesivos, aeros- sóis (por exemplo, spray nasal ou inaladores), géis, suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo), soluções e elixi- res.
[00179] Um ou vários compostos aqui descritos ou seus sais podem ser usados na preparação de uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, pela combinação do composto ou compostos ou seus sais, como um ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como aqueles mencionados acima. Dependendo da forma terapêutica do sistema (por exemplo, adesivo transdérmico vs. compri- mido oral), o veículo pode ter várias formas. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizan- tes, agentes umectantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustado- res e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de re- vestimento ou antioxidantes. As formulações que compreendem o com- posto também podem conter outras substâncias que têm propriedades terapêuticas valiosas. As formulações farmacêuticas podem ser prepa-
radas por métodos farmacêuticos conhecidos. As formulações adequa- das podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceu- tical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20thed. (2000), que está aqui incorporado por referência.
[00180] Os compostos como aqui descritos podem ser administrados a indivíduos em uma forma de composições orais geralmente aceitas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gel em uma casca dura ou mole, emulsões ou suspensões. Exemplos de veí- culos, que podem ser usados para a preparação de tais composições, são lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, estearato ou seus sais, etc.
[00181] Os veículos aceitáveis para cápsulas de gel com casca mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e assim por diante. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou an- tioxidantes.
[00182] Qualquer um dos compostos aqui descritos pode ser formu- lado em um comprimido em qualquer forma de dosagem descrita, por exemplo, um composto como aqui descrito ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode ser formulado como um comprimido de 10 mg.
[00183] As composições que compreendem um composto aqui for- necido também são descritas. Em uma variação, a composição compre- ende um composto ou seu sal e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável. Em outra variação, uma composição de um composto substancialmente puro é fornecida. Métodos de Uso
[00184] Os compostos e composições aqui detalhados, tais como uma composição farmacêutica que contém um composto de qualquer fórmula aqui fornecida ou seu sal e um veículo ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável, podem ser usados em métodos de administração e tratamento, como fornecido aqui. Os compostos e composições tam- bém podem ser usados em métodos in vitro, tais como métodos in vitro de administração de um composto ou composição a células para fins de rastreamento e/ou para a realização de ensaios de controle de quali- dade.
[00185] Em outra modalidade, são fornecidos métodos de prepara- ção de uma composição de um composto aqui descrito, incluindo a for- mulação de um composto da invenção com um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o veículo ou di- luente farmaceuticamente aceitáveis é adequado para administração oral. Em algumas dessas modalidades, os métodos podem incluir ainda a etapa de formulação da composição em um comprimido ou cáp- sula. Em outras modalidades, o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis são adequados para administração parenteral. Em algumas dessas modalidades, os métodos incluem ainda a etapa de liofilização da composição para formar uma preparação liofilizada. Em uma moda- lidade, é fornecido o uso de um composto com a estrutura das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um isômero, racemato, hidrato, solvato, isótopo ou sal farmaceutica- mente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento.
[00186] É aqui fornecido um método de tratamento de uma doença em um indivíduo que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (I) ou os presentes compostos ou os compostos detalhados ou descritos aqui)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o indivíduo.
Em algumas modalidades, um método de tratamento de uma doença em um indivíduo é mediado pela família de proteínas BET, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir distúrbios que são melhorados pela inibição de BET.
Em algu- mas modalidades, "tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui: inibir a doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; ou aliviar a doença, ou seja, causar a regressão da doença.
Em algumas modalidades, "tra- tar" ou "tratamento" de uma doença Em algumas modalidades, "trata- mento" ou "tratar" é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos.
Por exemplo, resultados clíni- cos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: aliviar um ou mais sintomas resultantes da doença, diminuir a extensão da doença, estabilizar a doença (por exemplo, pre- venir ou retardar o agravamento da doença), prevenir ou retardar a pro- pagação (por exemplo, metástase) da doença, prevenindo ou retar- dando a recorrência da doença, alentecendo ou retardando a progres- são da doença, melhorando o estado da doença, proporcionando uma remissão (parcial ou total) da doença, diminuindo a dose de um ou mais outros medicamentos necessários para tratar a doença, retardando a progressão da doença, aumentando a qualidade de vida e/ou prolon- gando a sobrevida.
Em referência a um câncer, o número de células cancerosas presentes em um sujeito pode diminuir em número e/ou ta- manho e/ou a taxa de crescimento das células cancerosas pode dimi- nuir.
Em algumas modalidades, o tratamento pode prevenir ou retardar a recorrência da doença.
No caso do câncer, o tratamento pode: (i) re- duzir o número de células cancerosas; (ii) inibir, retardar, desacelerar até certo ponto e, preferivelmente, interromper a proliferação de células cancerosas; (iii) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do câncer; e/ou (iv) aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas asso- ciados ao câncer. Os métodos da invenção contemplam qualquer um ou mais desses aspectos de tratamento.
[00187] Os presentes compostos ou seus sais são considerados efi- cazes para o tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios. Por exemplo, em algumas modalidades, as presentes composições podem ser usadas para tratar uma doença inflamatória, uma doença prolifera- tiva, tal como câncer ou AIDS.
[00188] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para um indi- víduo necessitado. Em certas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mi- eloblástica, adenocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomono- cítica e promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de cé- lulas basais, carcinoma de duto biliar, câncer de bexiga, câncer de cé- rebro, câncer de mama, carcinoma broncogênico, câncer cervical, con- drossarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia lin- focítica crônica, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia mielogênica crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringi- oma, cistadenocarcinoma, linfoma difuso de células B grandes, altera- ções disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrioná- rio, câncer endometrial, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicular, câncer testicular de células germinati- vas, glioma, glioblastoma, gliosarcoma, doença da cadeia pesada, he- mangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata sensível e insensível a hormônios, enzalutamida (XTANDI) e câncer de próstata resistente a abiraterona nos estágios pré e pós-quimio , leiomi- ossarcoma, leucemia, linfoangioendoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin, malignidades e distúrbios mieloproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ová- rios, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides de célula T e célula B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, me- lanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielo- gênico, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, carcinoma NUT da li- nha média (NMC), câncer de pulmão de células não pequenas, oligo- dendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, cân- cer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, polici- temia vera, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glândula se- bácea, seminoma, câncer de pele, carcinoma pulmonar de célula pe- quena, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer do pulmão de células pequenas, câncer de estômago, carcinoma de células escamo- sas, sinovioma, carcinoma das glândulas sudoríparas, câncer de tire- oide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms. Em certas modalidades, os métodos compre- endem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas modali- dades, o agente terapêutico adicional é um agente anticâncer. Em mo- dalidades particulares, os agentes terapêuticos adicionais são selecio- nados do grupo que consiste em citarabina, bortezomib e 5-azacitidina.
[00189] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo necessi- tado.
Em certas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em: neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfocí- tica aguda, leucemia mielocítica aguda (monocítica, mieloblástica, ade- nocarcinoma, angiossarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promielo- cítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células basais, car- cinoma de duto biliar, câncer de bexiga, câncer de cérebro, câncer de mama, carcinoma broncogênico, câncer cervical, condrossarcoma, cor- doma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia mielogênica crô- nica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, cistadenocar- cinoma, linfoma difuso de células B grandes, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrionário, câncer endometrial, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama positivo para receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, linfoma folicu- lar, câncer testicular de células germinativas, glioma, glioblastoma, glio- sarcoma, doença da cadeia pesada, hemangioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata sensível e insensível a hormô- nios, enzalutamida (XTANDI) e câncer de próstata resistente a abirate- rona nos estágios pré e pós-quimio , leiomiossarcoma, leucemia, linfo- angioendoteliosarcoma, linfoangiosarcoma, leucemia linfoblástica, lin- foma (de Hodgkin e não Hodgkin, malignidades e distúrbios mieloproli- ferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele e útero, malignidades linfoides de célula T e célula B, leucemia,
linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiplo, leucemia mielogênico, mieloma, mixos- sarcoma, neuroblastoma, carcinoma NUT da linha média (NMC), câncer de pulmão de células não pequenas, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, câncer pancreático, adenocar- cinomas papilares, carcinoma papilar, policitemia vera, câncer de prós- tata, câncer retal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdomi- osarcoma, sarcoma, carcinoma de glândula sebácea, seminoma, cân- cer de pele, carcinoma pulmonar de célula pequena, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer do pulmão de células pequenas, cân- cer de estômago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carci- noma das glândulas sudoríparas, câncer de tireoide, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, câncer uterino e tumor de Wilms. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a ad- ministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, o agente te- rapêutico adicional é um agente anticâncer. Em modalidades particula- res, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste em citarabina, bortezomib e 5-azacitidina.
[00190] Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Em algumas modalidades, o câncer é qualquer um da oncologia adulta e pediátrica, carcinoma de células redondas e mixoides, tumores local- mente avançados, câncer metastático, sarcomas de tecidos moles hu- manos, incluindo sarcoma de Ewing, metástases de câncer, incluindo metástases linfáticas, carcinoma de células escamosas, particularmente da cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas de esôfago, car- cinoma oral, malignidades de células do sangue, incluindo mieloma múl- tiplo, leucemias, incluindo leucemia linfocítica aguda, leucemia não lin- focítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica e leucemia de células pilosas, linfomas de efusão (linfomas baseados em cavidade corporal), linfoma tímico, câncer de pulmão, incluindo car- cinoma de células pequenas, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do córtex adrenal, tumores pro- dutores de ACTH, canceres de células não pequenas, câncer de mama, incluindo carcinoma de célula pequena e carcinoma ductal, cânceres gastrointestinais, incluindo câncer de estômago, câncer de cólon, cân- cer colorretal, pólipos associados a neoplasia colorretal, câncer de pân- creas, câncer de fígado, cânceres urológicos, incluindo câncer de be- xiga, incluindo tumores superficiais primários de bexiga, carcinoma in- vasivo de células transicionais da bexiga e câncer de bexiga que invade o músculo, câncer de próstata, doenças malignas do trato genital femi- nino, incluindo carcinoma de ovário, neoplasias epiteliais peritoneais pri- márias, carcinoma cervical, câncer de endométrio uterino, câncer vagi- nal, câncer de vulva, câncer uterino e tumores sólidos no folículo ovari- ano, doenças malignas do trato genital masculino, incluindo câncer tes- ticular e câncer peniano, câncer renal, incluindo carcinoma de células renais, câncer cerebral, incluindo tumores cerebrais intrínsecos, neu- roblastoma, tumores cerebrais astrocíticos, gliomas, invasão de células tumorais metastáticas no sistema nervoso central, cânceres ósseos, in- cluindo osteomas e osteossarcomas, cânceres de pele, incluindo mela- noma, progressão tumoral de queratinócitos da pele humana, câncer de células escamosas, câncer de tireoide, retinoblastoma, neuroblastoma, derrame peritoneal, derrame pleural maligno, mesotelioma, tumores de Wilms, câncer de vesícula biliar, neoplasias trofoblásticas, hemangiope- ricitoma e sarcoma de Kaposi.
[00191] Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo tem uma ou mais mutações ou amplificação ou superexpressão dos genes que co- dificam as proteínas BET. Em algumas modalidades, o câncer no indi- víduo tem mutação ou amplificação ou superexpressão de BRD4. Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo tem mutação ou amplifica- ção ou superexpressão de c-MYC. Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo tem mutação ou amplificação ou superexpressão de MYCN. Em algumas modalidades, o câncer no indivíduo é caracteri- zado pela expressão do Receptor de Andrógeno (AR).
[00192] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de um câncer em um indivíduo, o método compreendendo (a) selecionar o indivíduo para tratamento com base em (i) a mutação ou amplificação ou superexpressão de BRD4 ou outros membros da família BET, ou (ii ) presença de mutação ou amplificação ou superexpressão de c-MYC no câncer e administração de uma quantidade eficaz do com- posto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para o indiví- duo. Em algumas modalidades, o câncer é sequenciado para detectar uma ou mais mutações ou amplificações. Em algumas modalidades, o gene é sequenciado do câncer biopsiado. Em algumas modalidades, o gene é sequenciado por sequenciamento de DNA de tumor circulante (ctDNA) do indivíduo.
[00193] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de um câncer em um indivíduo, o método compreendendo (a) selecionar o indivíduo para tratamento com base em (i) a mutação ou amplificação ou superexpressão de BRD4 ou outros membros da família BET, ou (ii ) presença de mutação ou amplificação ou superexpressão de c-MYC no câncer e administração de uma quantidade eficaz do com- posto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’)
e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para o indiví- duo. Em algumas modalidades, o câncer é sequenciado para detectar uma ou mais mutações ou amplificações. Em algumas modalidades, o gene é sequenciado do câncer biopsiado. Em algumas modalidades, o gene é sequenciado por sequenciamento de DNA de tumor circulante (ctDNA) do indivíduo.
[00194] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12),(Ib), (Ib-1 a Ib- 4) (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (Ia), (Ia-1 a Ia-12),(Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic- 19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ao indivíduo necessitado em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: doença de Addison, gota aguda, espondilite anquilosante, asma, aterosclerose, doença de Behcet, doenças bolhosas da pele, doença pulmonar obstru- tiva crônica (DPOC), doença de Crohn, dermatite, eczema, arterite de células gigantes, glomerulonefrite, hepatite, hipofisite, doença inflama- tória intestinal, doença de Kawasaki, nefrite lúpica, esclerose múltipla, miocardite, miosite, nefrite, rejeição de transplante de órgão, osteoar- trite, pancreatite, pericardite, poliarterite nodosa, pneumonite, cirrose bi- liar primária, psoríase, artrite psoriásica, artrite reumatoide, esclerite, co- langite esclerosante, sepse, lúpus eritematoso sistêmico, Arterite de Ta- kayasu, choque tóxico, tireoidite, diabetes tipo I, colite ulcerativa, uveíte, vitiligo, vasculite e granulomatose de Wegener. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicio- nal.
[00195] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de uma doença ou condição renal crônica em um indiví- duo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ao indivíduo necessitado em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia associada ao HIV, glome- rulonefrite, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomeruloesclerose seg- mentar focal, glomerulonefrite membranosa, doença com alteração mí- nima, doença do rim policístico e nefrite tubular intersticial. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêu- tico adicional. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00196] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de doença ou condição renal crônica em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou um sal farmaceuticamente aceitável desses a um indivíduo necessitado, em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia associada ao
HIV, glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomeruloescle- rose segmentar focal, glomerulonefrite membranosa, doença de altera- ção mínima, a doença renal policística e nefrite intersticial tubular. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, os métodos compreen- dem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00197] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de doença ou condição renal crônica em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou um sal farmaceuticamente aceitável desses a um indivíduo necessitado, em que a dita doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em: nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, nefropatia associada ao HIV, glomerulonefrite, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomeruloescle- rose segmentar focal, glomerulonefrite membranosa, doença de altera- ção mínima, a doença renal policística e nefrite intersticial tubular. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, os métodos compreen- dem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00198] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de doença ou lesão renal agudaem um indivíduo, com- preendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou um sal farma- ceuticamente aceitável desses a um indivíduo necessitado, em que a dita lesão ou doença renal aguda é selecionada do grupo que consiste em: induzida por isquemia-reperfusão, induzida por cirurgia cardíaca e principal, induzida por intervenção coronária percutânea, induzida pelo agente de contraste rádio, induzida por sepse, induzida por pneumonia e induzida por toxicidade por drogas. Em certas modalidades, os méto- dos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional. Em cer- tas modalidades, o método ainda compreende administrar uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adi- cional.
[00199] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se métodos de tratamento de uma lesão ou doença ou condição renal em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo necessitado, em que a referida lesão ou doença ou condição renal aguda é selecionada a partir do grupo que consiste em: induzida por isquemia-reperfusão, induzida por cirurgia cardíaca, induzida por intervenção coronária per- cutânea, induzida por agente de contraste rádio, induzida por sepse, induzida por pneumonia e induzida por toxicidade de drogas. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêu- tico adicional. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00200] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se métodos de tratamento de AIDS em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo necessitado. Em certas modalidades, os méto- dos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00201] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de AIDS em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo necessitado. Em certas modalidades, os mé- todos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional.
[00202] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se métodos de tratamento de obesidade, dislipidemia, hipercolesterolemia, doença de Alzheimer, síndrome metabólica, esteatose hepática, diabetes tipo II, re- sistência à insulina, retinopatia diabética ou neuropatia diabética em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo ne- cessitado. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um agente terapêutico adicional.
[00203] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de obesidade, dislipidemia, hipercolesterolemia, doença de Alzheimer, síndrome metabólica, esteatose hepática, diabetes tipo II, resistência à insulina, retinopatia diabética ou neuropatia diabética em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo ne- cessitado. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um agente terapêutico adicional.
[00204] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de prevenção da concepção pela inibição da espermatogênese em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a
Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo ne- cessitado. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um agente terapêutico adicional.
[00205] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de prevenção da concepção pela inibição da espermatogênese em um indivíduo, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo ne- cessitado. Em certas modalidades, os métodos compreendem ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos um agente terapêutico adicional. Terapia de Combinação
[00206] Como fornecido aqui, os compostos presentemente descri- tos ou um sal dos mesmos podem ser combinados com um agente te- rapêutico adicional. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreen- dendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, varia- ção ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-
1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou os presentes compostos ou os compos- tos detalhados ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e um agente terapêutico adicional ao indivíduo. Em algu- mas modalidades, a doença é uma doença proliferativa, tal como o cân- cer.
[00207] Como fornecido aqui, os compostos presentemente descri- tos ou um sal dos mesmos podem ser combinados com um agente te- rapêutico adicional. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de uma doença em um indivíduo, o método compreen- dendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, varia- ção ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou os presentes compostos ou os compos- tos detalhados ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo e um agente terapêutico adicional ao indivíduo. Em algu- mas modalidades, a doença é uma doença proliferativa, tal como o cân- cer.
[00208] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente de imunoterapia contra o câncer. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente imunoestimulador. Em algu- mas modalidades, o agente terapêutico adicional tem como alvo uma proteína de ponto de controle (por exemplo, um inibidor de ponto de controle imunológico). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é eficaz para estimular, aumentar ou melhorar uma resposta imune contra um tumor.
[00209] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19),(Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou os presentes compostos ou os compostos detalha- dos ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com terapia de radiação.
[00210] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo a administra- ção de uma quantidade eficaz de Fórmula (I), (la), (lb), (Ib-l a Ib-4), (Ic) , (Ic-l a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-l a IVg-9), (IV-il a IV-i-11) , (IVk-l a IVk-l2), (V), (Va a Ve), (Va-l a Va-l2), (Vb-l a Vb-l2), (Vc-l a Vc- 8) , (Vc-F a Vc-l2'), (Vd-l a Vd-6), (Vd-G a Vd-l2') e (Ve-l a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto deste (coletivamente, um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou os presentes compostos ou os compostos detalhados ou descritos aqui) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com terapia de radiação.
[00211] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um agente quimioterapêutico. Em al- gumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois ou coadministrada simultaneamente com o agente quimiotera- pêutico. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é admi- nistrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente quimioterapêutico.
[00212] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas(coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente qui- mioterapêutico. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois ou coadministrada simultaneamente com o agente qui- mioterapêutico. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente quimioterapêutico.
[00213] Exemplos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável incluem um agente alquilante do DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clo- rambucil, melfalan, dacarbazina ou nitrosoureias), um inibidor da to- poisomerase(tal como um inibidor da Topoisomerase I (por exemplo, iri- notecan ou topotecan) ou um inibidor da Topoisomerase II (por exemplo, etoposideo ou teniposideo), uma antraciclina (tal como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona ou valrubicina), um inibidor de histona desacetilase (tal como vorinostat ou romidepsina), outro inibidor do bromodomínio, outros inibidores epigenéticos, um ta- xano (tal como paclitaxel ou docetaxel), um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, vismodegib, ibruti- nib), um inibidor de mTor, um inibidor da via de Reparo de Dano do DNA (DDR), tal como um inibidor de PARP, um inibidor de ATM, um inibidor de ATR, um inibidor de Wee1, um inibidor do proteassoma (tal como bortezomib), um inibidor anti-angiogênico, terapia endócrina, terapia anti-estrogênio, terapia anti-androgênio, inibidor do receptor de glicocor- ticoide, um análogo de nucleotídeo ou análogo precursor (tal como aza- citidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluoroura- cil, gemcitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexate, ou tiogua- nina), ou um agente quimioterapêutico baseado em platina (tal como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina), pemetrexed ou uma combina- ção desses.
[00214] Exemplos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável include um agente alquilante do DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfalan,
dacarbazina ou nitrosoureias), um inibidor da topoisomerase(tal como um inibidor da Topoisomerase I (por exemplo, irinotecan ou topotecan) ou um inibidor da Topoisomerase II (por exemplo, etoposideo ou tenipo- sideo), uma antraciclina (tal como daunorubicina, doxorubicina, epirubi- cina, idarubicina, mitoxantrona ou valrubicina), um inibidor de histona desacetilase (tal como vorinostat ou romidepsina), outro inibidor do bro- modomínio, outros inibidores epigenéticos, um taxano (tal como paclita- xel ou docetaxel), um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, vismodegib, ibrutinib), um inibidor de mTor, um inibidor da via de Reparo de Dano do DNA (DDR), tal como um inibidor de PARP, um inibidor de ATM, um inibidor de ATR, um ini- bidor de Wee1, um inibidor do proteassoma (tal como bortezomib), um inibidor anti-angiogênico, terapia endócrina, terapia anti-estrogênio, te- rapia anti-androgênio, inibidor do receptor de glicocorticoide, um aná- logo de nucleotídeo ou análogo precursor (tal como azacitidina, azatio- prina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexate, ou tioguanina), ou um agente quimioterapêutico baseado em platina (tal como cisplatina, carboplatina o oxaliplatina), pemetrexed ou uma combinação desses.
[00215] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um agente que danifica o DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou simultaneamente coadministrar com o agente que danifica o DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes de, depois, de administrar o agente que danifica o DNA.
[00216] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas(coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente que danifica o DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-
1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou simultaneamente coadministrar com o agente que danifica o DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente que danifica o DNA.
[00217] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um agente alquilante do DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfalan, dacarbazina ou nitrosoureias). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente acei- táveis são administradas antes de, depois, ou simultaneamente coad- ministrado com o agente alquilante do DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente al- quilante do DNA.
[00218] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas(coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente alqui- lante do DNA (tal como ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucil, mel- falan, dacarbazina ou nitrosoureias). Em algumas modalidades, as Fór- mulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou simultaneamente coadmi- nistrado com o agente alquilante do DNA. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente alquilante do DNA.
[00219] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor da topoisomerase (um ini- bidor da topoisomerase (tal como um inibidor da Topoisomerase I (por exemplo, irinotecan ou topotecan) ou um inibidor da Topoisomerase II (por exemplo, etoposideo ou teniposideo)). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou co-ad- ministrada simultaneamente com o inibidor da topoisomerase. Em algu- mas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da topoisomerase.
[00220] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas(coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor da topoisomerase (tal como um inibidor da Topoisomerase I (por exemplo, irinotecan ou topotecan) ou um inibidor da Topoisomerase II (por exemplo, etoposideo ou tenipo- sideo)). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a
Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é admi- nistrada antes de, depois, ou coadministrada simultaneamente com o inibidor da topoisomerase. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa to IVk), (IVg-1 to IVg-9), (IV-i-1 to IV-i-11), (IVk-1 to IVk-12), (V), (Va to Ve), (Va-1 to Va-12), (Vb-1 to Vb-12), (Vc-1 to Vc-8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd-6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuti- camente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da topoisome- rase.
[00221] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de uma antraciclina (tal como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mito- xantrona ou valrubicina). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou coadministrada simultaneamente com a antraciclina. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois da antraciclina.
[00222] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) seu sal farmaceuticamente acei- tável, e (b) administrar uma quantidade eficaz de uma antraciclina (tal como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxan- trona ou valrubicina). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é admi- nistrada antes de, depois, ou coadministrada simultaneamente com a antraciclina. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-
12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois da antraciclina.
[00223] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz deum inibidor de histona desacetilase (tal como vori- nostat ou romidepsina). Em algumas modalidades, a Fórmula (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes de, depois, ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de histona desacetilase. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal far- maceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de de- sacetilase.
[00224] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de histona desacetilase (tal como vorinostat ou romidepsina). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadmi- nistrada simultaneamente com o inibidor de histona desacetilase. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibi- dor de histona desacetilase.
[00225] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o taxano. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do taxano.
[00226] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-
1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) a (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um taxano (tal como paclitaxel ou docetaxel). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o taxano. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do taxano.
[00227] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um análogo de nucleotídeo ou análogo precursor (tal como azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, mercaptopurina, metotrexate, ou tioguanina). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o análogo de nucleotídeo ou análogo precursor. Em algumas modalida- des, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic- 19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois análogo de nucleotídeo ou análogo precursor.
[00228] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um análogo de nucleotídeo ou análogo precursor (tal como azacitidina, azatioprina, ca- pecitabina, citarabina, doxifluridina, 5-fluorouracil, gemcitabina, hidro- xiureia, mercaptopurina, metotrexate ou tioguanina). Em algumas mo- dalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal far- maceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadminis- trada simultaneamente com o análogo de nucleotídeo ou análogo pre- cursor. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib- 4), (Ic), (Ic-1 to Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do análogo de nucleotídeo ou análogo precursor.
[00229] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente quimioterapêutico baseado em platina (tal como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina). Em algumas modali- dades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o agente quimioterapêutico base- ado em platina. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois agente quimioterapêutico baseado em pla- tina.
[00230] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente,
Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente quimi- oterapêutico baseado em platina (tal como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o agente quimi- oterapêutico baseado em platina. Em algumas modalidades, as Fórmu- las (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente quimioterapêutico baseado em platina.
[00231] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-
i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de pemetrexed. Em algumas modalidades, as Fórmu- las (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farma- ceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o pemetrexed. Em algumas modalidades, as Fór- mulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal far- maceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do pemetrexed.
[00232] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de pemetrexed. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o pemetrexed. Em algumas mo- dalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal far- maceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do pemetrexed.
[00233] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mes- mas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlo- tinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, vismodegib, ou ibrutinib). Em algu- mas modalidades, a Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de quinase. Em algumas modalidades, a Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como
2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois o inibidor de quinase.
[00234] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase (tal como bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, vismodegib, ou ibrutinib). Em algumas modalidades, a Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coad- ministrada simultaneamente com o inibidor de quinase. Em algumas modalidades, a Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois o inibidor de quinase.
[00235] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (tal como evero- limus). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é admi- nistrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibi- dor de mTOR.
[00236] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR (tal como everolimus). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de mTOR.
[00237] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e(Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K ou Akt. Em algu- mas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, de- pois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de PI3K ou Akt. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib- 1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa to IVk), (IVg-1 to IVg-9), (IV-i-1 to IV-i-11), (IVk-1 to IVk-12), (V), (Va to Ve), (Va-1 to Va-12), (Vb- 1 to Vb-12), (Vc-1 to Vc-8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd-6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é ad- ministrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de PI3K ou Akt.
[00238] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K ou Akt. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de PI3K ou Akt. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de PI3K ou Akt.
[00239] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a
IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um Inibidor de tirosina quinase de Bru- ton (BTK). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de BTK. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de BTK.
[00240] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente,
Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um Inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK). Em algumas modalidades, as Fórmu- las (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de BTK. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de BTK.
[00241] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um Inibidor de quinase dependente de ciclina (CDK), tal como um inibidor de CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 ou CDK9, ou qualquer combinação desses. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de CDK. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibi- dor de CDK.
[00242] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um Inibidor de quinase dependente de ciclina (CDK), tal como um inibidor de CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, ou CDK9, ou qualquer combinação desses. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, de- pois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor de CDK. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibi- dor de CDK.
[00243] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor da via de reparo do DNA (DDR). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12),
(Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é admi- nistrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibi- dor da via de DDR. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia- 1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da via de DDR. Exemplos de inibidores da via de DDR incluem inibidores de poli(ADP-ribose) polime- rase (PARP) (tal como olaparib, rucaparib, niraparib ou talazoparib), ini- bidores da proteína mutada de ataxia telangiectasia (ATM), inibidores da proteína ataxia telangiectasia e relacionados a Rad3 (ATR), inibido- res da quinase 1 de ponto de controle (Chk1) ou combinações dos mes- mos.
[00244] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da via de reparo do DNA (DDR). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente aceitável é administrada antes, depois ou coadministrada simultaneamente com o inibidor da via de reparo de DDR. Em algumas modalidades, as Fórmu- las (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd- 6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seu sal farmaceuticamente acei- tável é administrada 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois o inibidor da via de reparo de DDR. Exemplos de inibidores da via de DDR incluem inibidores de poli(ADP- ribose) polimerase (PARP) (tal como olaparib, rucaparib, niraparib ou talazoparib), inibidores da proteína mutada de ataxia telangiectasia (ATM), inibidores da proteína ataxia telangiectasia e relacionadas a Rad3 (ATR), inibidores da quinase 1 de ponto de controle (Chk1) ou combinações dos mesmos.
[00245] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’e (Ve-1 to Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-
i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PARP (tal como olapa- rib, rucaparib, niraparib, ou talazoparib). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrada antes, depois ou coad- ministradas simultaneamente com o inibidor de PARP. Em algumas mo- dalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de PARP.
[00246] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de PARP (tal como olaparib, rucaparib, niraparib, ou talazoparib). Em algu- mas modalidades, a Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas antes, depois ou co- administrada simultaneamente com o inibidor de PARP. Em algumas modalidades, a Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibi- dor de PARP.
[00247] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto do mesmo (coletivamente, Formula (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor da proteína ATM. Em algu- mas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4),
(Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas an- tes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor da pro- teína ATM. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da proteína ATM.
[00248] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da proteína ATM. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adminis- tradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibi- dor da proteína ATM. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da proteína ATM.
[00249] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor da proteína ATR. Em algu- mas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib-1 to Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas an- tes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor da ATR. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-
1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da proteína ATR.
[00250] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor da proteína ATR. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são adminis- tradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibi- dor da proteína ATR. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor da proteína ATR.
[00251] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de Chk1. Em algumas mo- dalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor de Chk1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de Chk1.
[00252] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor Chk1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor de Chk1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois o inibidor de Chk1.
[00253] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a
IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de Wee1. Em algumas mo- dalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor de Wee1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de Wee1.
[00254] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente,
Fórmulas(I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de Wee1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas an- tes, depois ou coadministradas simultaneamente com o inibidor de Wee1. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib- 4), (Ic), (Ic-1 to Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa to IVk), (IVg-1 to IVg-9), (IV-i-1 to IV-i-11), (IVk-1 to IVk-12), (V), (Va to Ve), (Va-1 to Va-12), (Vb-1 to Vb-12), (Vc-1 to Vc-8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd-6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são admi- nistradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas ou 48 ou mais horas) antes ou depois do inibidor de Wee1.
[00255] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo, o método compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e
(Ve-1 a Ve-5)) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um agente para terapia endócrina. Em algumas modalidades, a terapia endócrina é uma terapia anti-estrogê- nio. Em algumas modalidades, a terapia endócrina é um degradante se- letivo do receptor de estrogênio (SERD, tal como fulvestrant). Em algu- mas modalidades, a terapia endócrina é um inibidor da aromatase (tal como letrozol). Em algumas modalidades, a terapia endócrina é uma terapia anti-androgênio (tal como enzalutamida ou apalutamida). Em al- gumas modalidades, a terapia endócrina é um inibidor de CYP17 (tal como abiraterona). Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia- 1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente acei- táveis são administradas antes, depois ou coadministradas simultanea- mente com o agente para terapia endócrina. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente para terapia endócrina.
[00256] Em algumas modalidades, é fornecido um método de trata- mento de uma doença em um indivíduo compreendendo (a) administrar uma quantidade eficaz das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou qualquer modalidade, variação ou aspecto das mesmas (coletivamente, Fórmulas(I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa to IVk), (IVg-1 to IVg-9), (IV-i-1 to IV-i-11), (IVk-1 to IVk-12), (V), (Va to Ve), (Va-1 to Va-12), (Vb-1 to Vb-12), (Vc-1 to Vc-8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd-6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5)) ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, e (b) administrar uma quantidade eficaz de um agente para terapia endócrina. Em algumas modalidades, a terapia en- dócrina é uma terapia anti-estrogênio. Em algumas modalidades, a te- rapia endócrina é um degradante seletivo do receptor de estrogê- nio(SERD, tal como fulvestrant). Em algumas modalidades, a terapia endócrina é um inibidor da aromatase (tal como letrozol). Em algumas modalidades, a terapia endócrina é uma terapia anti-androgênio (tal como enzalutamida ou apalutamida). Em algumas modalidades, a tera- pia endócrina é um inibidor de CYP17 (tal como abiraterona). Em algu- mas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic- 6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas antes, depois ou coadministradas simultaneamente com o agente para terapia endócrina. Em algumas modalidades, as Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administradas 1 ou mais horas (tal como 2 ou mais horas, 4 ou mais horas, 8 ou mais horas, 12 ou mais horas, 24 ou mais horas, ou 48 ou mais horas) antes ou depois do agente para terapia endócrina.
[00257] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma terapia de combina- ção, na qual um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-
1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais são coadministrados (o que pode ser se- paradamente ou simultaneamente) com um ou mais agentes adicionais que sejam eficazes na estimulação de respostas imunes para dessa maneira intensificar, estimular ou regular positivamente as respostas imunes em um indivíduo.
Por exemplo, é fornecido um método para es- timular uma resposta imune em um indivíduo compreendendo adminis- trar ao indivíduo um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg- 9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb- 1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd- 12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um ou mais anticorpos imunoesti- muladores, tal como um anticorpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti-CTLA-4, tal que uma resposta imune seja esti- mulada no indivíduo, por exemplo, para inibir o crescimento do tumor.
Em uma modalidade, o indivíduo é tratado com um composto das Fór- mulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais e um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o indivíduo é tratado com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD-L1. Em outra modalidade ainda, o indivíduo é tratado com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-
1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais e um anticorpo anti-CTLA-4. Em outra modalidade, o anticorpo imunoestimulador (por exemplo, an- ticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) é um anticorpo humano. Alternativamente, o anticorpo imunoestimulador pode ser, por exemplo, um anticorpo quimérico ou humanizado (por exemplo, preparado a partir de um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4 de camun- dongo).
[00258] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma terapia de combina- ção, na qual um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais são coadministrados (o a que pode ser separadamente ou simultaneamente) com um ou mais agentes adicionais que sejam efica- zes na estimulação de respostas imunes para dessa maneira intensifi- car, estimular ou regular positivamente as respostas imunes em um in- divíduo. Por exemplo, é fornecido um método para estimular uma res- posta imune em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk- 12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc- 1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um ou mais anticorpos imunoestimuladores, tal como um anti- corpo anti-PD-1, um anticorpo anti-PD-L1 e/ou um anticorpo anti-CTLA- 4, tal que uma resposta imune seja estimulada no indivíduo, por exem- plo, para inibir o crescimento do tumor. Em uma modalidade, o indivíduo é tratado com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11),
(IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais e um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o indiví- duo é tratado com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib- 4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD-L1. Em outra modalidade ainda, o indivíduo é tratado com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais e um anticorpo anti-CTLA-4. Em outra modalidade, o anticorpo imunoestimulador (por exemplo, um anti- corpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4) é um anticorpo humano. Alternativamente, o anticorpo imunoestimulador pode ser, por exemplo, um anticorpo quimérico ou humanizado (por exemplo, preparado a partir de um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 e/ou anti-CTLA-4 de camun- dongo).
[00259] Em uma modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo para tratar uma doença proliferativa (por exemplo, câncer), com- preendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto da Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-
1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais são administra- dos em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subterapêutica ou ambos são administrados em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método para alterar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador, com- preendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia- 12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg- 1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e uma dose subterapêutica de um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em certas modalidades, o indi- víduo é um ser humano. Em certas modalidades, anticorpo anti-PD-1 é uma sequência de um anticorpo monoclonal humano.
[00260] Em uma modalidade, a presente descrição fornece um mé- todo para tratar uma doença proliferativa (por exemplo, câncer), com- preendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i- 1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb- 12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto da Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais são administradas em uma dose subtera- pêutica, um anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dose subtera- pêutica, ou ambos são administrados em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método para alterar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiper- proliferativa com um agente imunoestimulador, compreendendo admi- nistrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e uma dose subterapêutica de um anticorpo anti-PD-1 a um indiví- duo. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, um anticorpo anti-PD-1 é uma sequência de um anticorpo monoclonal humano.
[00261] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar um doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer), compreendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD- L1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto da Fórmu- las (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais são administrados em uma dose subterapêutica, o anticorpo anti-PD-L1 é administrado em uma dose subterapêutica, ou ambos são administra- dos em uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente in- venção fornece um método para alterar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imu- noestimulador, compreendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a
Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e uma dose subterapêutica de anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em certas mo- dalidades,, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o an- ticorpo anti-PD-L1 é uma sequência de um anticorpo monoclonal hu- mano.
[00262] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar um doença hiperproliferativa (por exemplo, câncer), compreendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e um anticorpo anti-PD-1 a um indivíduo. Em modalidades adicionais, um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais são administradas em uma dose subtera- pêutica, the anticorpo anti-PD-L1 são administradas em uma dose sub- terapêutica, ou ambos são administrado sem uma dose subterapêutica. Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para al- terar um evento adverso associado com o tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agente imunoestimulador, compreendendo administrar um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais e uma dose subterapêutica de anticorpo anti-PD-L1 a um indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, the anticorpo anti-PD-L1 é uma sequência de um anticorpo monoclonal humano.
[00263] Em certas modalidades, a combinação de agentes terapêu- ticos discutidos aqui pode ser administrada concomitantemente como uma composição única e um veículo farmaceuticamente aceitável ou concomitantemente como composições separadas, cada uma em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a combina- ção de agentes terapêuticos pode ser administrada sequencialmente. Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser administrados sequencialmente, tal como o anticorpo anti-CTLA-4 sendo administrado primeiro e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia- 1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais em segundo lugar ou um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais sendo administrados em primeiro lugar e o anticorpo anti- CTLA-4 em segundo lugar. Adicionalmente ou alternativamente, um an- ticorpo anti-PD-1 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser administrados sequen-
cialmente, tal como o anticorpo anti-PD-1 sendo administrado em pri- meiro lugar e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais em segundo lugar ou um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais sendo administrados em primeiro lugar e um anticorpo anti-PD-1 em se- gundo lugar. Adicionalmente ou alternativamente, um anticorpo anti-PD- 1 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser administrados sequencialmente, tal como anticorpo o anti-PD-L1 sendo administrados em primeiro lugar e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais em segundo lugar ou um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais sendo administra- dos em primeiro lugar e um anticorpo anti-PD-1 em segundo lugar.
[00264] Em certas modalidades, a combinação de agentes terapêu- ticos aqui discutidos pode ser administrada concomitantemente como uma única composição em um veículo farmaceuticamente ativo ou con- comitantemente como composições separadas cada uma em um veí- culo farmaceuticamente ativo.
Em outra modalidade, a combinação de agentes terapêuticos pode ser administrada sequencialmente.
Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais podem ser administrados se- quencialmente, tal como um anticorpo anti-CTLA-4 sendo administrado primeiro e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic- 1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais em segundo lugar ou um composto da Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais sendo administrados primeiro e um anti- corpo anti-CTLA-4 em segundo lugar.
Adicionalmente ou alternativa- mente, um anticorpo anti-PD-1 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser administrados sequen- cialmente, tal como um anticorpo anti-PD-1 sendo administrado primeiro e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic- 6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais em segundo lugar ou um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais sendo administrados primeiro e um anti- corpo anti-PD-1 em segundo lugar. Adicionalmente ou alternativamente, um anticorpo anti-PD-L1 e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib- 1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser administrados sequencialmente, tal como um anticorpo anti-PD-L1 sendo administrado primeiro e um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais em segundo lugar ou um composto da Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i- 11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc- 1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve- 5), ou seus sais sendo administrados primeiro e um anticorpo anti-PD- L1 em segundo lugar.
[00265] Além disso, se mais de uma dose da terapia de combinação for administrada sequencialmente, a ordem da administração sequen- cial pode ser revertida ou mantida na mesma ordem em cada ponto de tempo de administração, administrações sequenciais podem ser combi- nadas com administrações simultâneas, ou qualquer combinação das mesmas.
[00266] Opcionalmente, a combinação de um composto das Fórmu- las (I), (la), (Ia-l a Ia-l2), (lb), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV),
(IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal das mesmas pode ser ainda combinado com um agente imunogênico, tal como células cancerosas, antígenos tumorais purificados (incluindo proteínas recom- binantes, peptídeos e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas estimuladoras da imu- nidade.
[00267] Opcionalmente, a combinação de um composto das Fórmu- las (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser ainda combi- nados com um agente imunogênico, tal como células cancerosas, antí- genos tumorais purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptí- deos e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas de estimulação imunológica.
[00268] Um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV- i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um sal das mesmas também podem ser ainda combi- nados com tratamentos de câncer padronizados. Por exemplo, um com- posto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk- 1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser efetivamente combinados com regimes quimiote- rápicos. Nestes casos, é possível reduzir a dose de outro reagente qui-
mioterápico administrado com a combinação da presente descri- ção. Outras terapias de combinação com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais incluem radia- ção, cirurgia ou privação de hormônio. Os inibidores da angiogênese também podem ser combinados com um composto das Fórmulas (I), (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais. A inibição da an- giogênese leva à morte das células tumorais, que pode ser uma fonte de antígeno tumoral alimentado nas vias de apresentação de antígeno do hospedeiro.
[00269] Um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais, também pode ser ainda combinados com tratamentos de câncer padronizados. Por exemplo, um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais podem ser efetivamente combina- dos com regimes quimioterápicos. Nestes casos, é possível reduzir a dose de outro reagente quimioterapêutico administrado com a combina- ção da presente descrição. Outras terapias de combinação com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12),
(V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais incluem radiação, cirurgia ou privação de hormônio. Os inibidores da angiogênese também podem ser combinados com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais. A inibição da an- giogênese leva à morte das células tumorais, que pode ser uma fonte de antígeno tumoral alimentado nas vias de apresentação do antígeno hospedeiro.
[00270] Em outro exemplo, um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais podem ser usados em conjunto com anticorpos antineoplásicos. A título de exemplo e não de- sejando ser limitado pela teoria, o tratamento com um anticorpo anticân- cer ou um anticorpo anticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte de células cancerosas (por exemplo, células tumorais), o que po- tencializaria uma resposta imune mediada por CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou um composto das Fórmulas ((I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV- i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais. Em uma modalidade exemplificadora, um trata- mento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo, um tumor de cân- cer) pode incluir um anticorpo anticâncer em combinação com um com- posto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-
1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc- 8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais e anticorpos anti-CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, si- multaneamente ou sequencialmente ou qualquer combinação dos mes- mos, 0 que pode potencializar as respostas imunes antitumorais do hos- pedeiro. Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a capaci- dade da resposta imune do hospedeiro podem ainda ser usados em combinação com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg- 9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb- 1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd- 12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais.
[00271] Em outro exemplo, um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou um sal destes podem ser usados em conjunto com anticorpos antineoplásicos. A título de exemplo e não desejando ser li- mitado pela teoria, o tratamento com um anticorpo anticâncer ou um anticorpo anticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte de cé- lulas cancerosas (por exemplo, células tumorais), o que potencializaria uma resposta imune mediada por CTLA-4, PD-1, PD-L1 ou um com- posto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc- 12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais. Em uma modalidade exemplificadora, um tratamento de uma doença hiper- proliferativa (por exemplo, um tumor de câncer) pode incluir um anti- corpo anticâncer em combinação com um composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou um sal do mesmo e anticorpos anti- CTLA-4 e/ou anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, simultaneamente ou sequenci- almente ou qualquer combinação dos mesmos, que podem potenciali- zar as respostas imunes antitumorais do hospedeiro. Outros anticorpos que podem ser usados para ativar a capacidade da resposta imune do hospedeiro podem ainda ser usados em combinação com um composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd- 1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5) ou seus sais.
[00272] Em ainda outras modalidades, o composto das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 a Ia-12), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-19), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va-12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd-1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais é administrado em combinação com outro inibidor BET.
[00273] Em ainda outras modalidades, o composto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ib-1 a Ib-4), (Ic), (Ic-1 a Ic-6), (II), (III), (IV), (IVa a IVk), (IVg-1 a IVg-9), (IV-i-1 a IV-i-11), (IVk-1 a IVk-12), (V), (Va a Ve), (Va-1 a Va- 12), (Vb-1 a Vb-12), (Vc-1 a Vc-8), (Vc-1’ a Vc-12’), (Vd-1 a Vd-6), (Vd- 1’ a Vd-12’) e (Ve-1 a Ve-5), ou seus sais é administrado em combina- ção com outro inibidor BET. Dosagem e Método de Administração
[00274] A dose de um composto administrado a um indivíduo (tal como um ser humano) pode variar com o composto particular ou seu sal, o método de administração e a doença particular, tal como o tipo e estágio do câncer a ser tratado. Em algumas modalidades, a quantidade do composto ou seu sal é uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00275] A quantidade eficaz do composto pode, em um aspecto, ser uma dose entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. As quantidades ou doses eficazes dos compostos da invenção podem ser verificadas por métodos de rotina, tais como modelagem, escalonamento de dose ou ensaios clínicos, levando em consideração fatores de rotina, por exem- plo, o modo ou via de administração ou liberação do medicamento, a farmacocinética do agente, a gravidade e o curso da doença a ser tra- tada, o estado de saúde do indivíduo, condição e peso. Uma dose exemplificadora está na faixa entre de cerca de 0,7 mg a 7 g por dia, ou cerca de 7 mg a 350 mg por dia, ou cerca de 350 mg a 1,75 g por dia, ou cerca de 1,75 a 7 g por dia.
[00276] Qualquer um dos métodos fornecidos aqui pode, em um as- pecto, compreender a administração a um indivíduo de uma composi- ção farmacêutica que contenha uma quantidade eficaz de um composto fornecido aqui ou um sal desse e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00277] Um composto ou composição da invenção pode ser adminis- trado a um indivíduo de acordo com um regime de dosagem eficaz por um período de tempo ou duração desejados, tal como pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 me- ses, pelo menos cerca de 6 meses, ou pelo menos cerca de 12 meses ou mais, o que em algumas variações pode ser ao longo duração da vida do indivíduo. Em uma variação, o composto é administrado em um regime diário ou intermitente. O composto pode ser administrado a um indivíduo continuamente (por exemplo, pelo menos uma vez ao dia) du- rante um período de tempo. A frequência de dosagem também pode ser inferior a uma vez ao dia, por exemplo, uma dosagem semanal. A fre- quência da dosagem pode ser mais de uma vez ao dia, por exemplo, duas ou três vezes ao dia. A frequência de dosagem também pode ser intermitente, incluindo um 'feriado do medicamento' (por exemplo, uma dosagem diária por 7 dias seguida por nenhuma dose por 7 dias, repe- tida por qualquer período de 14 dias, tal como cerca de 2 meses, cerca de 4 meses, cerca de 6 meses ou mais). Qualquer uma das frequências de dosagem pode empregar qualquer um dos compostos aqui descritos juntamente com qualquer uma das dosagens aqui descritas.
[00278] Os compostos fornecidos ou seus sais podem ser adminis- trados a um indivíduo por meio de várias vias, incluindo, por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, oral e transdérmica. Um com- posto fornecido aqui pode ser administrado frequentemente em doses baixas, conhecidas como "terapia metronômica" ou como parte de uma terapia de manutenção usando o composto sozinho ou em combinação com um ou mais medicamentos adicionais. A terapia metronômica ou terapia de manutenção pode compreender a administração de um com- posto aqui fornecido em ciclos. A terapia metronômica ou terapia de ma- nutenção pode compreender a administração intratumoral de um com- posto aqui fornecido.
[00279] Em um aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de câncer em um indivíduo pela administração parenteral ao in- divíduo (por exemplo, um ser humano) de uma quantidade eficaz de um composto ou seu sal. Em algumas modalidades, a via de administração é intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea. Em algumas modalidades, a via de administração é oral. Em ainda outras modalida- des, a via de administração é transdérmica.
[00280] A invenção também fornece composições (incluindo compo- sições farmacêuticas) como aqui descrito para o uso no tratamento, pre- venção e/ou retardo do início e/ou desenvolvimento do câncer e outros métodos aqui descritos. Em certas modalidades, a composição compre- ende uma formulação farmacêutica que está presente em uma forma de dosagem unitária.
[00281] Também são fornecidos artigos de manufatura que compre- endem um composto da descrição ou seu sal, composição e dosagens unitárias descritas aqui em embalagens adequadas para uso nos méto- dos aqui descritos. A embalagem adequada é conhecida na técnica e inclui, por exemplo, frascos, recipientes, ampolas, garrafas, potes, em- balagens flexíveis e semelhantes. Um artigo de manufatura pode ainda ser kits esterilizados e/ou lacrados.
[00282] A presente descrição fornece ainda kits para realizar os mé- todos da invenção, que compreendem um ou mais compostos aqui des- critos ou uma composição que compreende um composto aqui des- crito. Os kits podem empregar qualquer um dos compostos aqui descri- tos. Em uma variação, o kit emprega um composto aqui descrito ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Os kits podem ser usados para qual- quer um ou mais dos usos aqui descritos e, consequentemente, podem conter instruções para o tratamento do câncer.
[00283] Os kits geralmente compreendem embalagens adequa- das. Os kits podem compreender um ou mais recipientes que compre- endem qualquer composto aqui descrito. Cada componente (se houver mais do que um componente) pode ser embalado em recipientes sepa- rados ou alguns componentes podem ser combinados em um recipiente onde a reatividade cruzada e o prazo de validade permitirem.
[00284] Os kits podem estar em formas de dosagem unitária, emba- lagens a granel (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses de subunidade. Por exemplo, podem ser fornecidos kits que contêm do- sagens suficientes de um composto com aqui descrito e/ou um segundo composto farmaceuticamente ativo útil para uma doença aqui detalhada (por exemplo, hipertensão) para fornecer o tratamento eficaz de um in- divíduo por um período prolongado, tal como qualquer um de uma se- mana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir doses unitárias múltiplas dos compostos e instru- ções de uso e ser embalados em quantidades suficientes para armaze- namento e uso em farmácias (por exemplo, farmácias hospitalares e farmácias de manipulação).
[00285] Os kits podem incluir opcionalmente um conjunto de instru- ções, geralmente instruções escritas, embora meios de armazenamento eletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) contendo instruções também sejam aceitáveis, relacionadas ao uso de compo- nente(s) dos métodos da presente invenção. As instruções incluídas no kit geralmente incluem informações sobre os componentes e sua admi- nistração a um indivíduo.
[00286] A invenção pode ser melhor entendida por referência aos se- guintes exemplos, que são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a ser limitantes.
[00287] Certas modalidades representativas são fornecidas abaixo: Modalidade 1. Um composto de Fórmula (I): (I), ou um tautômero ou isômero desse ou um sal farmaceuticamente acei- tável de qualquer um dos precedentes, em que: X é O ou S; Y1 é N ou C; Y2 é N ou C, desde que (1) pelo menos um de Y1 e Y2 é N, e (2) quando ambos Y1 e Y2 são N, então G1 é CRa ou CHRa; cada é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que
(i) quando Y2 é N e Y1 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação dupla e a entre G1 e Y2 é uma ligação simples, (ii) quando Y1 é N e Y2 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação simples e a entre G1 e Y2 é a ligação dupla, e (iii) quando ambos Y1 e Y2 são N, então a entre G1 e Y1 ea entre G1 e Y2 são ambas ligações simples; R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, desde que quando Y1 é N e G1 é N, então R1 é C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, ou -(CH2)mW3Rg; G1 é CRa, CHRa ou N, em que: Ra é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; G2 é CRb ou N, em que: Rb é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11; R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11, ou Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12;
indica um anel saturado, parcialmente insaturado ou totalmente in- saturado; Z1 é CH-W 1-Rc, C-W1-Rc, C=O, NRc, ou N, em que: cada W1 é independentemente -O-, -NRw1-, ou uma ligação, em que: Rw1 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH, ou halogênio, e cada Rc é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 haloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, e hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são independentemente opcionalmente substituídos por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, ciano, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 haloalquila, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11; Z2 é CH-W 2-Rd, C-W2-Rd, C=O, NRd, ou N, em que: cada W2 é independentemente -O-, - NRw2-, ou uma ligação, em que: Rw2 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio, e cada Rd é independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquila; ou Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel D com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R6, em que cada R6 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -
S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituída por R12; Z3 é CH-Re, C-Re, C=O, NRe, ou N, em que: cada Re é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ou C1-C4 alquila, desde que (1) quando Z2 é C=O, então Z3 é NRe, (2) quando Z3 é C=O, então Z2 é NRd, e (3) não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 são N; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, - C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, - NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH, desde que (a) quando Y2 é C, então pelo menos um de R1, R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, e (b) quando Y2 é N, então (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg , - (CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1- C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, - NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, - S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou - OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por Rc1; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; Rf é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila;
W3 é -C(O)- ou -S(O)2-; Rg é -CRg1=CH Rg2 ou -C≡CRg2, em que Rg1e Rg2 são cada um indepen- dentemente hidrogênio, ciano, ou C1-C4 alquila opcionalmente substitu- ída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou por R4 ,quando R4 é -(CH2)mN(Rf)W 3Rg e m é 0, o N, Rf, W3 e Rg em -N(Rf)W3Rg podem ser tomados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que possui pelo menos uma ligação dupla e opcio- nalmente substituído por R, em que cada R é independentemente C1-C4 alquila, oxo, halogênio, ou -CN; ; R10 e R11 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4 alquenila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, (C1-C3 alquileno)C3- C6 cicloalquila, (C1-C3 alquileno)heterociclila com 3 a 6 membros, C(O)R12, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14, ou -C(O)NR13R14, ou R10 e R11 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar uma heterociclila com 3 a 6 membros op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH cada R12 é independentemente halogênio, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14 ou -NR13C(O)R14; R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, hetero- ciclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH, ou R13 e R14 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel de heterociclila com 3 a 6 membros opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 al- quila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH.
Modalidade 2: O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (Ia):
(Ia), Modalidade 3: O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (Ib):
(Ib), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N Modalidade 4. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto é de uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), e (Ib-4).
Modalidade 5. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (Ic):
(Ic), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a, ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2aR2b; M3 é N, NR3a, CR3a, CR3aR3b ou ausente; M4 é O, S, N, NR4a, CR4a, ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 sejam N ou N substituído por R1a, R2a, R3a ou R4a e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a e R4b são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ci- ano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11, ou S(O)2NR10R11. Modalidade 6. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Ic- (Ic-2), 1), (Ic-3), (Ic-4), (Ic-5), e (Ic-6).
Modalidade 7. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (II): (II). Modalidade 8: O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (III): (III),
em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N.
Modalidade 9. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (IV):
(IV), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N.
Modalidade 10. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(IV-a), (IV-b), (IV-c), (IV-d),
(IV-e), (IV-f), (IV-h), (IV-g),
(IV-j), e (IV-k). (IV-i), Modalidade 11. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(IVg-1), (IV-g-2), (IV-g-3), (IV-g-4),
(IV-g-5), (IV-g-6), (IV-g-7), (IV-g-8), e
(IV-g-9). Modalidade 12. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(IV-i-1), (IV-i-2), (IV-i-3),
(IV-i-6), (IV-i-4), (IV-i-5),
(IV-i-7), (IV-i-8), (IV-i-9),
(IV-i-10), e (IV-i-11). Modalidade 13. O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(IV-k-3), (IV-k-1), (IV-k-2),
(IV-k-4), (IV-k-5), (IV-k-6),
(IV-k-8), (IV-k-7), (IV-k-9),
(IV-k-12). (IV-k-10), (IV-k-11), e Modalidade 14: O composto da modalidade 1 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem a Fórmula (V):
(V), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2a R2b; M3 é N, NR3a, CR3a, CR3a R3b ou ausente; M4 é O, S, N, NR4a, CR4a ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 são N ou N substitu- ído por R1a, R2a, R3a, ou R4a, e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, e R4b são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ci- ano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10,
NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11 ou S(O)2NR10R11. Modalidade 15. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vb), (Va), (Vc),
(Vd), e (Ve). Modalidade 16. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Va-2), (Va-3), (Va-1), (Va-4),
(Va-6), (Va-5), (Va-7), (Va-8),
(Va-9), (Va-10), (Va-11), e (Va-12). Modalidade 17. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vb-1), (Vb-2), (Vb-4), (Vb-3),
(Vb-5), (Vb-6), (Vb-7), (Vb-8),
(Vb-9), (Vb-10), (Vb-11), e (Vb-12). Modalidade 18. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vc-1), (Vc-2), (Vc-3), (Vc-4),
(Vc-5), (Vc-7), e (Vc-6), (Vc-8). Modalidade 19. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vc-3’), (Vc-4’), (Vc-1’), (Vc-2’),
(Vc-5’), (Vc-6’), (Vc-7’), (Vc-8’),
(Vc-9’), (Vc-10’), (Vc-12’). (Vc-11’), e Modalidade 20. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vd-1), (Vd-2), (Vd-3), (Vd-4),
(Vd-5), e (Vd-6). Modalidade 21. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
(Vd-3’), (Vd-4’), (Vd-1’), (Vd-2’),
(Vd-5’), (Vd-6’), (Vd-7’), (Vd-8’),
(Vd-9’), (Vd-10’), (Vd-12’). (Vd-11’), e
Modalidade 22. O composto da modalidade 14 ou tautômero ou isô- mero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, em que o composto tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em: (Ve-1), (Ve-2), (Ve-3), (Ve-4), e (Ve-5).
Modalidade 23. O composto da modalidade 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, em que o composto é selecionado do grupo que con- siste nos compostos na Tabela 1. Modalidade 24. Composição farmacêutica que compreende o com- posto de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 23 ou tautô- mero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel. Modalidade 25. Um método de tratamento de uma doença mediada pelo bromodomínio e domínio extraterminal (BET) em um indivíduo ne- cessitado, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das modalida- des 1 a 23 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer um dos anteriores. Modalidade 26. Um método de tratamento de câncer em um indivíduo necessitado, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das modalida- des 1 a 23 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer um dos anteriores. Modalidade 27. Um método de inibição do bromodomínio e domínio extraterminal (BET) em uma célula, compreendendo administrar o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 23 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qual- quer um dos anteriores às células. Modalidade 28. Uso de um composto de qualquer uma das modalida- des 1 a 23 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer um dos anteriores, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo bromo- domínio e domínio extraterminal (BET). Modalidade 29. Um kit que compreende o composto de qualquer uma das modalidades 1 a 23 ou tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Informação Geral
[00288] Os espectros de 1H RMN foram registrados em um espectro- fotômetro Bruker Avance 400 MHz. Os espectros estão relacionados ao clorofórmio residual (δ 7,26, 1H), DMSO (δ 2,54, 1H) ou metanol (δ 3,34, 1 H) a menos que indicado de outra forma. Os desvios químicos são re- latados em ppm (δ); as multiplicidades são indicadas por s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), sext (sexteto), m (mul- tipleto) e br (amplo). As constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. A HPLC analítica foi realizada em um HPLC Agilent 1200 com um detector de arranjo de diodos Agilent G1365D usando uma coluna Agi- lent Eclipse XDB-C18 (4,6 x 150 mm, 5 µm). LCMS analítica foi reali- zada em um Agilent 6410 triplo quadrupolo LCMS. Reagentes e solven- tes comercialmente disponíveis foram usados como recebidos, a menos que indicado de outra forma. Exemplos Sintéticos Exemplo S-1: Síntese de 4-(4-fluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: Intermediário 1 (Procedimento Geral 1) [Etapa 1] [Etapa 2] dioxana, 80ºC [Etapa 3]
[00289] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-1-(4-fluorofenóxi)-4-nitro- benzeno: A uma solução de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (3,0 g, 13,6 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionado 4-fluorofenol (1,9 g, 16,4 mmol) e Cs2CO3 (8,9 g, 27,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110°C por 1 h. A análise por TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas so- bre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-bromo-1-(4-fluorofenóxi)-4-nitrobenzeno (4,5 g, bruto) como um sólido marrom, que foi usado diretamente sem purificação.
[00290] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(4-fluorofenóxi)anilina: A uma solução de 2-bromo-1-(4-fluorofenóxi)-4-nitrobenzeno (4,5 g, bruto) em etanol (25 mL), uma solução de NH4Cl (7,7 g, 144,0 mmol) em água (25 mL) foi adicionada seguida pela adição de ferro em pó (6,4 g, 115,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 1 h. A análise por
TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi fil- trada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 3-bromo-4-(4-fluorofenóxi)anilina (4,5 g, bruto) como um óleo marrom, que foi usado diretamente sem purifica- ção.
[00291] Etapa 3: Síntese de 4-(4-fluorofenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: A uma solução de 3-bromo-4-(4-flu- orofenóxi)anilina (4,5 g, bruto) em dioxana (50 mL) foi adicionado B2Pin2 (4,9 g, 19,1 mmol), KOAc (4,7 g, 48,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,2 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com N2. De- pois a mistura foi agitada por uma noite a 80°C. A análise por TLC indi- cou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o Intermediário 1 (1,5 g, 33% por 3 Etapas) como um óleo marrom. LCMS: 330,2 [M+1]+, TR = 2,71 min; HPLC: 98%, TR = 5,2 min 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,09 – 7,01 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,77 – 6,65 (m, 4H), 5,04 (br s, 2H), 1,05 (s, 12H). Exemplo S-2: Síntese de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 4-(p-tolilóxi)anilina: Intermediário 2
[00292] O Intermediário 2 (1 g, 22% por 3 etapas) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1 e usando p-cresol (1,8 g, 16,4 mmol). LCMS: 326,3 [M+1]+, TR = 2,70 min; HPLC: 99%, TR = 5,2 min 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 6,71 – 6,65 (m, 2H), 6,62 – 6,56 (m, 2H), 4,98 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,05 (s, 12H). Exemplo S-3: Síntese de 4-(4-metoxifenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: Intermediário 3
[00293] O Intermediário 3 (1 g, 21% por 3 etapas) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1 e usando 4-metoxifenol (2.1 g, 16.4 mmol). LCMS: 342,3 [M+1]+, TR = 2,45 min; HPLC: 96%, TR = 4,8 min 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 6,84 – 6,77 (m, 2H), 6,70 – 6,62 (m, 4H), 4,96 (br s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,08 (s, 12H). Exemplo S-4: Síntese de 4-(2, 4-difluorofenóxi)-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina: Intermediário 4
[00294] O Intermediário 4 (36,2 g, 35% por 3 etapas) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1 e usando 2,4-difluorofenol (46 g, 350 mmol). LCMS: 348,1 [M+1]+, TR = 4,4 min; HPLC:99%, TR = 5,5 min 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,09 (br s, 2H), 1,06 (s, 12H). Exemplo S-5: Síntese de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano: Intermediário 5
[00295] O Intermediário 5 (35 g, 57%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 e usando 2-bromo-1-fluoro-4-nitroben- zeno (50 g, 227 mmol).
[00296] HPLC: 99%, TR = 3,56 min;
[00297] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,66 – 8,64 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 8,35 – 8,30 (m, 1H), 7,20 – 7,16 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 12H).
[00298] Exemplo S-6. Síntese de (5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hi- dropiridin-3-il) (metil) carbamato de terc-butila: Intermediário 6
[00299] 13 [Etapa 1] [Etapa 2]
[00300] Etapa 1: Síntese de (5-bromo-1-metil-2-oxo-1, 2-di-hidro- piridin-3-il) carbamato de terc-butila: A uma solução de 3-amino-5- bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (4,7 g, 23,1 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado TEA (7,0 g, 69,3 mmol), DMAP (1,4 g, 11,5 mmol) e Boc2O (7,6 g, 34,8 mmol) a 0°C. Depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. A análise por TLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica para dar (5- bromo-1-metil-2-oxo-1, 2-di-hidropiridin-3-il) carbamato de terc-butila (4,0 g, 57%) como um sólido esbranquiçado.
[00301] Etapa 2: Síntese de (5-bromo-1-metil-2-oxo-1, 2-di-hidro- piridin-3-il) (metil) carbamato de terc-butila: A uma solução de (5-
bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (4,0 g, 13,2 mmol) em DMF (60 mL) foi adicionado NaH (1,6 g, 40,0 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Depois, MeI (5,6 g, 40,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 2 h. A análise por TLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o Interme- diário 6 (5,0 g, bruto) como um sólido esbranquiçado que foi usado di- retamente na próxima etapa. Exemplo S-7: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi) fenil)-1-me- til-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: (Procedimento Geral 2) Intermedi- ário 7 Intermediário 4 [Etapa 1] [Etapa 2] Legenda: dioxano; TR
[00302] Etapa 1: Síntese de (5-(5-amino-2-(2, 4-difluorofenóxi) fenil)- 1-metil-2-oxo-1, 2-di-hidropiridin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila: A solução sob agitação de 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (4 g, 12,61 mmol) em 1,4-Dioxana (30 mL) - H2O (6 mL) foi adicionado o Intermediário 4 (4,81 g, 13,87 mmol, 1,1 eq) e Cs2CO3 (12,3 g, 37,83 mmol, 3 eq) seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2 (0,92 g, 1,26 mmol, 0,1 eq) em TA. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 16 h e monitorada por TLC. A reação foi comple- tada depois de 16 h e a mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com água (250 mL), salmoura (200 mL) secas sobre Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um material bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para forne- cer 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiri- din-3-il(metil)carbamato de terc-butila (2,6 g, 45 %) como um sólido mar- rom.
[00303] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-(2, 4-difluorofenóxi) fe- nil)-1-metil-3-(metilamino) piridin-2(1H)-ona: A uma solução de 5-(5- amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (2,5 g, 5,4 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0°C. Depois a mistura de reação foi agitada em TA por 1 h. TLC mostrou que reação estava completa. Depois a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCO3 saturado aquoso, salmoura, seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o Intermediário 7 (1,75 g, 90%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 358,2 [M+1] +, TR = 2,45 min; HPLC: 96%, TR = 4,4 min 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 – 6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 – 6,70 (m, 1H), 6,69 – 6,66 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,52 (br s, 1H), 5,26 (br s, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). Exemplo S-8: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Ge- ral 3) Composto 1
[00304] A uma solução sob agitação do Intermediário 7 (0,1 g, 0,28 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada trietilamina (28 mg, 0,28 mmol, 1 eq) a 0°C seguida pela adição por gotejamento de cloreto de acriloila (26 mg, 0,29 mmol, 1,05 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura e monitorada por TLC. A reação foi completada de- pois de 10 min e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (75 mL), sal- moura (75 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado por cro- matografia de fase reversa para fornecer o Composto 1 (20 mg, 17 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS : 412 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J =2,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (pd, J = 8,4, 7,9, 5,9 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,49 - 6,32 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Exemplo S-9: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)propiolamida: (Procedimento Geral 4) Composto 2 Legenda: TR
[00305] A uma solução sob agitação de ácido propiolico (19 mg, 0,28 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado uma solução de T3P (50% em EtOAc, 266 mg, 0,84 mmol, 3 eq) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 15 min. DIPEA (216 mg, 1,67 mmol, 6 eq) e Intermediário 7 (100 mg, 0,28 mmol) foram então sucessivamente adicionados à mistura. A mis- tura foi agitada em TA e monitorada por TLC. A reação foi completada depois de 1 h e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL), água (75 mL), salmoura (75 mL) seca sobre
Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o Composto 2 (20 mg, 18 %) como um sólido esbranqui- çado. LCMS: 410 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 18,0, 9,1, 6,0 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Exemplo S-10: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: (Procedi- mento Geral 5) Composto 3 Legenda: TA
[00306] A uma solução sob agitação do Intermediário 7 (0,1 g, 0,28 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado DMAP (7 mg, 0,056 mmol, 0,2 eq) e trietilamina (84 mg, 0,84 mmol, 3 eq) a 0°C seguido pela adição por gotejamento de cloreto de 2-cloroetanossulfonila (50 mg, 0,307 mmol, 1,1 eq) a 0°C. A mistura foi agitada em TA e monitorada por TLC. A reação foi completada depois de 1 h e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (150 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL), água (75 mL), salmoura (75 mL) secas sobre Na2SO4, anidro filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para obter um material bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o Composto 3 (15 mg, 12 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 448 [M+1] +
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (dq, J = 10,8, 4,0, 3,5 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). Exemplo S-11: Síntese de N-(3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridin-3-il)-4-(p-tolilóxi)fenil)etenossulfonamida: (Procedimento Geral 6) Composto 4 Intermediário 2 [Etapa 1] [Etapa 2] [Etapa 3] Legenda: dioxano; TA
[00307] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: A uma solução sob agitação do Intermediário 6 (300 mg, 0,95 mmol) em 1,4- Dioxana (1 mL) foi adicionado o Intermediário 2 (390 mg, 1,04 mmol, 1,1 eq) e Na2CO3 (300 mg, 2,83 mmol, 3 eq) dissolvida em água (0,3 mL) seguida pela adição de Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 0,095 mmol, 0,1 eq) em TA. A mistura de reação foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 100°C e monitorada por TLC. A reação foi completada depois de 45 min e a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavado com água (100 mL), salmoura (150 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um material bruto que foi purificado por cromatografia
CombiFlash para fornecer 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (330 mg, 80%) coo um sólido marrom. LCMS: 436 [M+1] +
[00308] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil- 3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: Ácido clorídrico 2M em MeOH (20 mL) foi adicionado em 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,33 g, 0,79 mmol) e a mistura foi agitada em TA e monitorada por TLC e LC-MS. A reação foi completada depois de 16 h e a mistura foi extinta com uma solução sa- turada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (250 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL), água (100 mL), salmoura (150 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para for- necer 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)- ona (240 mg, 94 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 336 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,08 (d, J = 8,33 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,67 - 6,75 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,51 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 5,10 (br s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 - 2,07 (m, 3H).
[00309] Etapa 3: Síntese de N-(3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)-4-(p-tolilóxi)fenil)etenossulfonamida: Com- posto 4 (6 mg, 4%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin- 2(1H)-ona (0,125 g, 0,373 mmol). LCMS: 426 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,02 - 9,91 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 16,4, 10,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
6,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,60 - 5,52 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,56 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H. Exemplo S-12: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Ge- ral 7) Composto 5 Intermediário 3 [Etapa 1] [Etapa 2] [Etapa 3] Legenda: dioxano; TA
[00310] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-bu- tila: 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiri- din-3-il(metil)carbamato de terc-butila (260 mg, 61 %, sólido marrom) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Inter- mediário 3 (355 mg, 1,04 mmol, 1,1 eq). LCMS: 452 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 778 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 6,81 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,21 Hz, 3H), 6,62 (br s,, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,26 (br s, 9H).
[00311] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)- 1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(4-metoxife- nóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)- piridin-2(1H)-ona (240 mg, 96%, só- lido esbranquiçado) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6,
Etapa 2 usando 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (320 mg, 0,71 mmol). LCMS: 352 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 6,71 (br s, 1H), 6,59 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,52 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 5,08 (br s, 2H), 3,70 - 3,74 (m, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)
[00312] Etapa 3: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Com- posto 5 (18 mg, 13%) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)- piri- din-2(1H)-ona (120 mg, 0,34 mmol). LCMS: 406 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 4H), 6,54 - 6,32 (m, 3H), 5,78 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Exemplo S-13: Síntese de N-(3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridin-3-il)-4-(p-tolilóxi)fenil)acrilamida: Composto 6
[00313] Composto 6 (18 mg, 13%) foi preparado seguindo o Proce- dimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-1-metil-3-(metila- mino)- piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,34 mmol) que foi preparado se- guindo o Procedimento Geral 6, Etapa 1e 2. LCMS: 390 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 2H), 6,52 - 6,33 (m, 4H), 5,79 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H),
3,56 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo S-14: Síntese de N-(4-(4-fluorofenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 7 Intermediário 1 [Etapa 1] [Etapa 2] [Etapa 3] Legenda: dioxano; TA
[00314] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-fluorofenóxi)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(5-amino-2-(4-fluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (230 mg, 55 %, sólido marrom) foi pre- parado seguindo o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermedi- ário 1 (342 mg, 1,04 mmol, 1,1 eq). LCMS: 440 [M+1] +
[00315] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-fluorofenóxi)fenil)-1- metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(4-fluorofe- nóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (175 mg, 99 %) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6, Etapa 2 usando 5-(5- amino-2-(4-fluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(me- til)carbamato de terc-butila (230 mg, 0,52 mmol). LCMS: 340 [M+1] +
[00316] Etapa 3: Síntese de N-(4-(4-fluorofenóxi)-3-(1-metil-5-
(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfona- mida: Composto 7 (7,5 mg, 7 %) foi preparado seguindo o Procedi- mento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-1-metil-3-(meti- lamino)piridin-2(1H)-ona (90 mg, 0,26 mmol). LCMS: 430 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,99 (tt, J = 8,7, 4,9 Hz, 4H), 6,84 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 16,5, 10,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Exemplo S-15: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 8 Legenda: TA
[00317] Composto 8 (4,5 mg, 3%) foi preparado seguindo o Procedi- mento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-1-metil-3- (metilamino)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,34 mmol) que foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7, Etapa 1 e 2. LCMS: 442 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (q, J = 9,2 Hz, 4H), 6,70 (dd, J = 16,5, 10,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Exemplo S-16: N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-4-i)fenil)acrilamida: (Procedimento Geral 8) Composto 9
Intermediário 4 [Etapa 1] [Etapa 2] Legenda: dioxano
[00318] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fe- nil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorofe- noxy)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (330 mg, 83%, sólido marrom) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o In- termediário 4 (401 mg, 0,84 mmol, 1,1 eq). LCMS: 379 [M+1] +
[00319] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 9 (45 mg, 22 %) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 3 usando 4-(5- amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (180 mg, 0,47 mmol). LCMS: 433 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,30 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,61 (m, 2H), 7,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 7,08 (td, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J =8,2 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,0, 2,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H). Exemplo S-17: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 10 Legenda: TA
[00320] Composto 10 (28 mg, 15 %) foi preparado seguindo o Pro-
cedimento Geral 5 usando 4-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-2-me- tilisoquinolin-1(2H)-ona (150 mg, 0,40 mmol) que foi preparado se- guindo o Procedimento Geral 8, Etapa 1. LCMS: 469 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 16,6, 10,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H) Exemplo S-18: Síntese de N-(4-(4-fluorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 11 LegendaTA
[00321] Composto 11 (15 mg, 10%) foi preparado seguindo o Proce- dimento Geral 5 usando 4-(5-amino-2-(4-fluorofenóxi)fenil)-2-metiliso- quinolin-1(2H)-ona (120 mg, 0,33 mmol). 4-(5-amino-2-(4-fluorofe- nóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado seguindo o Proce- dimento Geral 8, Etapa 1 usando o Intermediário 1. LCMS: 451 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 - 6,66 (m, 3H), 6,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H). Exemplo S-19: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 12
Legenda: TA
[00322] Composto 12 (21 mg, 19 %) foi preparado seguindo o Pro- cedimento Geral 5 usando 4-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-2-metili- soquinolin-1(2H)-ona (90 mg, 0.24 mmol). 4-(5-amino-2-(4-metoxife- nóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado seguindo o Proce- dimento Geral 8, Etapa 1 usando o Intermediário 3. LCMS: 463 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,64 (m, 5H), 6,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 3H). Exemplo S-20: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin- 4-il)-4-(p-tolilóxi)fenil)etenossulfonamida: Composto 13 Legenda: TA
[00323] Composto 13 (28 mg, 18 %) foi preparado seguindo o Pro- cedimento Geral 5 usando 4-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-2-metilisoqui- nolin-1(2H)-ona (125 mg, 0,35 mmol). 4-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado seguindo o Procedimento Ge- ral 8, Etapa 1 usando o Intermediário 2. LCMS: 447 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (t, J =
7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 6,72 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,63 - 6,56 (m, 2H), 6,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo S-21: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2,5,6,7,8-hexahidro-2,7-naftiridin-4-il)fenil)etenossulfonamida: (Pro- cedimento Geral 9) Composto 14 [Etapa 1] [Etapa 2] [Etapa 3] [Etapa 4] [Etapa 5] [Etapa 6] [Etapa 7] [Etapa 9] [Etapa 8] Legenda: em; TA; dioxano
[00324] Etapa 1: Síntese de (E)-4-(2-(dimetilamino)vinil)nicotino- nitrila: A uma solução sob agitação de 4-metilnicotinonitrila (10 g, 84,65 mmol, 1 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado DMF-DMA (25 mL) em TA e a mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e monitorada por TLC. A rea- ção estava completa depois de 16 h e à mistura foi adicionada água (200 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner pra fornecer (E)-4-(2-(dimetilamino)vinil)nicotinonitrila (8 g, 54,79 %) pura como um sólido branco. LC-MS: 174 [M+H] +
[00325] Etapa 2: Síntese de 2,7-naftiridin-1(2H)-ona: À (E)-4-(2-
(dimetilamino)vinil)nicotinonitrila (8 g, 46,242 mmol, 1 eq) foi adicionado HBr em AcOH (30-33%; 25 mL) a 0°C e a mistura foi aquecida 130°C e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 40 min e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adi- cionado DCM (100 mL) e o precipitado foi filtrado através de um funil de Büchner, lavado com éter dietílico pra fornecer 2,7-naftiridin-1(2H)-ona (4,6 g, 68,18 %) como um sal de hidrobrometo (sólido marrom). LC-MS: 147 [M+H] +
[00326] Etapa 3: Síntese de 2-metil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona: A uma solução sob agitação de 2,7-naftiridin-1(2H)-ona (4,6 g, 20,264 mmol 1 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado Cs2CO3 (19,77 g, 60,756 mmol, 3 eq) em TA e a mistura foi agitada em TA por 30 min, seguido pela adição de MeI (1,9 mL, 30,396 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação resultante foi agitada em TA e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 1 h e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com MeOH 10% em DCM (300 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (150 mL), se- cas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (1,5 g, 46.29 %) como um só- lido esbranquiçado. LC-MS: 161 [M+H] +
[00327] Etapa 4: Síntese de 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-2,7-naftiri- din-1(2H)-ona: À uma solução de 2-metil-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (1,5 g, 9,375 mmol, 1 eq) em AcOH (20 mL) foi adicionado PtO2 (0,15 g) em TA e a mistura foi hidrogenada usando um balão de H2 e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 1 h e a mistura foi filtrada através de um leito de celite, lavada com EtOAc (500 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-2,7-naftiri- din-1(2H)-ona (1.5 g, 98.03 %) como um sólido marrom. LC-MS: 165 [M+H]
[00328] Etapa 5: Síntese de 7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7- naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução sob agita- ção de 2-metil-5,6,7,8-tetraidro-2,7-naftiridin-1(2H)-ona (1,5 g, 9,13 mmol, 1 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado DIPEA (15,91 mL, 91,35 mmol, 10 eq) em TA e a mistura foi agitada por 10 min. Dicarbonato de di-terc-butila (2,39 g, 10,96 mmol, 1,2 eq) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada em TA e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 4 h e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL).A camada orgânica foi lavada com água (150 mL), salmoura (150 mL) seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida pra fornecer um resíduo bruto que foi purificado usando cromatografia CombiFlash pra fornecer 7-metil-8-oxo-3,4,7,8-te- traidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 74,68 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS: 265 [M+H] +
[00329] Etapa 6: Síntese de 5-bromo-7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetrai- dro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução sob agitação de 7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridin-2(1H)-car- boxilato de terc-butila (1,5 g, 5,674 mmol, 1 eq) em MeCN (20 mL) foi adicionado NBS (1,11 g, 6,242 mmol, 1,1 eq) a 0°C lentamente e a mis- tura foi agitada a 0°C e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 30 min e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com água (150 mL), salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pres- são reduzida pra fornecer um resíduo bruto que foi purificado usando cromatografia CombiFlash pra fornecer 5-bromo-7-metil-8-oxo-3,4,7,8- tetraidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,53 g, 27,31 %) como um sólido esbranquiçado. LC-MS: 343 [M+1] +, 345 [M+2]+
[00330] Etapa 7: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-7-
metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-bu- tila: 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetrai- dro-2,7-naftiridin-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,28 g, 37,53 %, só- lido esbranquiçado) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 4 (0,589 g, 1,698 mmol, 1,1 eq) e 5- bromo-7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,53 g, 1,544 mmol, 1 eq). LC-MS: 484 [M+H] +
[00331] Etapa 8: Síntese de 5-(2-(2,4-difluorofenóxi)-5-(vinilsulfona- mido)fenil)-7-metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxi- lato de terc-butila: 5-(2-(2,4-difluorofenóxi)-5-(vinilsulfonamido)fenil)-7- metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxilato de terc- butila (20 mg, 6,06 %, sólido esbranquiçado) foi preparado seguindo o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenóxi)fenil)-7- metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxilato de terc- butila (280 mg, 0,58 mmol, 1 eq). LC-MS: 574 [M+H] +
[00332] Etapa 9: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenóxi)-3-(2-metil-1- oxo-1,2,5,6,7,8-hexaidro-2,7-naftiridin-4-il)fenil)etenossulfonamida: À uma solução de 5-(2-(2,4-difluorofenóxi)-5-(vinilsulfonamido)fenil)-7- metil-8-oxo-3,4,7,8-tetraidro-2,7-naftiridino-2(1H)-carboxilato de terc- butila (20 g, 0,034 mmol, 1 eq) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (60 mg, 0,51 mmol, 15 eq) a 0°C lentamente e a mistura foi agitada em TA e monitorada por LC-MS. A reação estava completa depois de 48 h e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Composto 14 (12 mg, 72,72 %) como um sal de trifluoracetato (sólido esbranqui- çado). LC-MS: 474 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,62 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,19, 4,38 Hz, 2H), 7,05 - 7,14 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 6,79 - 6,85 (m,
1H), 6,70 (dd, J = 10,09, 16,66 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,40 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 2,92 (br s, 1H), 2,70 (br s, 1H). Exemplo S-22: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-N-metiletenossulfonamida: (Procedimento Geral 10) Composto 15 Legenda: etapa; acetona; dioxano; intermediário; TA
[00333] Etapa 1: Síntese de 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: A uma solução sob agitação do Intermediário 4 (500mg, 1,44 mmol 1 eq) em acetona (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (238 mg, 1,7290 mmol, 1,2 eq) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. Iodeto de metila (245 mg, 1,72 mmol, 1,2 eq) foi então adicionado à mistura em TA e o resultante foi agitado em TA por 48 h. Depois de 48 h, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer um material bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (180 mg, 34,61%) como um líquido viscoso.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (br s, 1H), 6,83 - 6,91 (m, 3H), 6,68 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 5,69 (br s, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 3H), 1,05-1,08 (m, 12H)
[00334] Etapa 2: Síntese de 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metilamino)fenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (85 mg, 41%) (sólido amarelo claro) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 6, Etapa 1 usando 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (140 mg, 0,4413 mmol, 1,0 eq) e o Inter- mediário 6 (174 mg, 0,4855 mmol, 1,1 eq). LCMS: 472 [M+1] +
[00335] Etapa 3: Síntese de 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: Ácido trifluora- cético (1,2 mL) foi adicionado em 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc- butila (85 mg, 0,1804 mmol, 1 eq) a 0°C e a mistura foi agitada em TA por 2 h e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa de- pois de 2 h e a mistura foi extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (150 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (100 mL), água (100 mL), salmoura (150 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida pra fornecer 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(me- tilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (240 mg, 94 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 372 [M+1] +
[00336] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-N-metiletenossul- fonamida: Composto 15 (7 mg, 0,6 %) foi preparado de acordo com o
Procedimento Geral 5 usando 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metilamino)fe- nil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (110 mg, 0,2972 mmol, 1 eq). 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metilamino)fenil)-1-metil-3-(metila- mino)piridin-2(1H)-ona foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 9, Etapas 1-3. LCMS: 462 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,43 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,05 - 7,14 (m, 2H), 7,00 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,69 - 6,77 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,10 - 6,18 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo S-23: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(dimetilamino)-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: (Procedi- mento Geral 11) Composto 16 Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00337] Etapa 1: Síntese de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin- 2(1H)-ona: -amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (280 mg, 83.8 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 9, Etapa 2 usando Intermediário 6 (500 mg, 1,65 mmol). LCMS: 203 [M+1] +, 205 [M+2]+
[00338] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpi- ridin-2(1H)-ona: A uma solução sob agitação de 3-amino-5-bromo-1-
metilpiridin-2(1H)-ona (250 mg, 1,23 mmol, 1 eq) em metanol (12 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (194 mg, 3,09 mmol, 2,5 eq) em porções a 0°C seguido pela adição de formaldeído (0,34 ml) a 0°C lentamente. A mistura foi agitada em TA por 2 h; 2N-HCl (20 mL) foi então adicionado à mistura e agitado por 30 min. A reação foi monito- rada por LC-MS. A reação estava completa depois de 2,5 h e a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida pra fornecer 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (200 mg, 70.42 %) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 231 [M+1] +, 233 [M+2]+
[00339] Etapa 3: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,4-difluor- fenóxi)fenil)-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (220 mg, 76 %, lí- quido viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (180 mg, 0,7826 mmol, 1,0 eq) e o Intermediário 4 (298 mg, 0,86 mmol, 1,1 eq). LCMS: 372 [M+1] +
[00340] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(dimeti- lamino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfona- mida: Composto 16 (25 mg, 18 %) foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-3-(di- metilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (110 mg, 0,2972 mmol, 1 eq). LCMS: 462 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,46 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,12 – 7,02 (m, 2H), 6,98 – 6,82 (m, 3H), 6,71 (dd, J = 16,5, 10,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,80 (s, 6H).
Exemplo S-24: Síntese de N-(3-(5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiri- din-3-il)-4-(2,4-difluorfenóxi)fenil)etenossulfonamida: Composto 17 Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00341] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-ilcarbamato de terc-butila: 5-(5- amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-ilcar- bamato de terc-butila (210 mg, 96 %, sólido viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando Intermediário 6 (150 mg, 0,50 mmol, 1 eq). LCMS: 444 [M+1] +
[00342] Etapa 2: Síntese de 3-amino-5-(5-amino-2-(2,4-difluorfe- nóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 3-amino-5-(5-amino-2-(2,4-diflu- orfenóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (130 mg, 73 %, sólido viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 9, Etapa 3 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- ilcarbamato de terc-butila (230 mg, 0,518 mmol).
[00343] Etapa 3: Síntese de N-(3-(5-amino-1-metil-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridin-3-il)-4-(2,4-difluorfenóxi)fenil)etenossulfonamida: Com- posto 17 (15 mg, 9 %) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 3-amino-5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-1-metilpi- ridin-2(1H)-ona (130 mg, 0,38 mmol, 1 eq). LCMS: 434 [M+1] +
H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,23 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 7,07 (br s, 1H), 6,83 - 6,96 (m, 4H), 6,70 (dd, J = 9,87, 16,44 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H). Exemplo S-25: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-4-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 18 Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00344] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)isoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)isoqui- nolin-1(2H)-ona (70 mg, 29 %, sólido branco pegajoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-bromoisoquino- lin-1(2H)-ona (150 mg, 0,70 mmol, 1 eq). LCMS: 365 [M+1] +, 367 [M+2]+
[00345] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 18 (4 mg, 4,6%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)isoquinolin-1(2H)-ona (70 mg, 0,192 mmol, 1 eq). LCMS: 455 [M+1] +
[00346] 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89 - 6,97 (m, 3H), 6,68 - 6,81 (m, 2H), 6,16 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 9,65 Hz, 1H). Exemplo S-26: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-2-oxo-1,2- di-hidropirimidin-5-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 19
Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00347] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 1-metilpirimidin-2(1H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)iso- quinolin-1(2H)-one (130 mg, 75 %, sólido branco) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 5-bromo-1-metil- pirimidin-2(1H)-ona (100 mg, 0,53 mmol, 1 eq). LCMS: 330 [M+1] +
[00348] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropirimidin-5-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 19 (40 mg, 45 %) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-1-metilpirimidin-2(1H)-ona (70 mg, 0,212 mmol, 1 eq). LCMS: 420 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,33 (br s, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,83 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 10,09, 16,66 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H). Exemplo S-27: Síntese de N-(4-metóxi-3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: (Procedimento Geral 12) Composto 20
Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00349] Etapa 1: Síntese de 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina: 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina (150 mg, 10%, líquido amarelado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-meto- xianilina (1g, 4,94 mmol, 1 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,93 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 3,71 - 3,95 (m, 3H), 1,39 - 1,63 (m, 12H).
[00350] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-metoxifenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(5- amino-2-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carba- mato de terc-butila (150 mg, 82%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando Intermediário 6 (0,150 g, 0,605 mmol, 1,2 eq) e 4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (0,160 g, 0,504 mmol, 1eq). LCMS: 360 [M+1] +
[00351] Etapa 3: Síntese de 5-(5-amino-2-metoxifenil)-1-metil-3- (metilamino)piridina 2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-metoxifenil)-1-metil-3- (metilamino)piridin-2(1H)-ona (110 mg, 99 %, sólido marrom) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 9, Etapa 3 usando 5-(5-
amino-2-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carba- mato de terc-butila (150 mg, 0,417 mmol). LCMS: 260 [M+1] +
[00352] Etapa 4: Síntese de N-(4-metóxi-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Com- posto 20 (2 mg, 1.35 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-metoxifenil)-1-metil- 3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (110 mg, 0,424 mmol). LCMS: 350 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,12 - 7,20 (m, 2H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 9,87, 16,44 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,09 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). Exemplo S-28: Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenilamino)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Pro- cedimento Geral 13) Composto 21 Legenda: etapa; dioxano;
[00353] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-4-nitro- anilina: À uma solução de 2,4-difluoroanilina (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 eq) em DMSO (15 mL) foi adicionado Cs2CO3 (3 g, 13,00 mmol, 3,0 eq) seguido pela adição de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (0,766 g, 5,93 mmol, 1,3 eq). A mistura foi aquecida 110°C por 0,5 h e monitorada por
TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 2 h e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo pra fornecer 2- bromo-N-(2,4-difluorofenil)-4-nitroanilina (0,500 g, 33,33%) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,37 – 7,56 (m, 2H), 7,14 – 7,25 (m, 1H), 6,52 (d, J = 10,52 Hz, 1H)
[00354] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N1-(2,4-difluorofenil)ben- zeno-1,4-diamina: 2-bromo-N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56 %, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-N-(2,4-difluorofenil)-4- nitroanilina (0,500 g, 1,52 mmol, 1,0 eq). LCMS: 299 [M+1] +, 301 [M+2]+
[00355] Etapa 3: Síntese de N1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1-(2,4-difluoro- fenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-(2,4-difluorofe- nil)benzeno-1,4-diamina (230 mg , 0,7744 mmol,1,0 eq). 1 H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,85, 8,55 Hz, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 1H), 1,30 - 1,50 (m, 12H)
[00356] Etapa 4: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorofenila- mino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2- (2,4-difluorofenilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 63,5 %, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,4-difluorofenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (355 mg, 1,02 mmol, 1,3 eq) e 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (200 mg, 0,79 mmol, 1eq). LCMS: 357 [M+1] +
[00357] Etapa 5 Síntese de N-(4-(2,4-difluorofenilamino)-3-(1-me- til-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfona- mida: Composto 21 (30 mg, 16%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4-diflu- orofenilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,420 mmol, 1eq). LCMS: 447 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,11 (dd, J = 6,0, 2,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,95-6,81 (m, 3H), 6,78-6,63 (m, 2H), 6,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,71 (s, 3H) Exemplo S-29: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(metilamino)-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Composto 22 Legenda: etapa; dioxano; intermediário
[00358] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-3-(metilamino)piridin-2(1H)- ona: A uma solução sob agitação de 3-amino-5-bromopiridin-2(1H)-ona (500 mg, 2,64 mmol, 1 eq) em metanol (10 mL) foi adicionado cianoboro-
hidreto de sódio (415 mg, 6,61 mmol, 2,5 eq) em porções a 0°C seguido pela adição de formaldeído (238 mg, 3,17 mmol, 1,2 eq) a 0°C lenta- mente. A mistura foi agitada em TA por 1 h; 2N-HCl (20 mL) foi então adicionado à mistura e agitado por 5 min em TA. A análise por TLC in- dicou que a análise estava completa. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida pra fornecer um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 5-bromo-3- (metilamino)piridin-2(1H)-ona (180 mg, 33,5 %) como um líquido vis- coso. LCMS: 203 [M+1] +, 205 [M+2]+
[00359] Etapa 2: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 33 %, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando In- termediário 4 (371 mg, 1,06 mmol, 1,3 eq) e 5-bromo-3-(metilamino)pi- ridin-2(1H)-ona (180 mg, 0,89 mmol, 1eq). LCMS: 344 [M+1] +
[00360] Etapa 3: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: Com- posto 22 (7 mg, 0,5 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,29 mmol, 1eq). LCMS: 434 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,27 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,19, 8,77 Hz, 1H), 7,05 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,86 (br s, 3H), 6,71 (dd, J = 9,87, 16,88 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,17 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
Exemplo S-30: Síntese de N-(3-(4-fluorofenóxi)-2-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Ge- ral 14) Composto 23 Legenda: etapa; dioxano;
[00361] Etapa 1’: Síntese de metil(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-di-hidropiridin-3-il)carbamato de terc-butila: metil(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1,2-di-hidropiridin-3-il)carbamato de terc-butila (1,2 g, 54%, lí- quido viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)car- bamato de terc-butila (2,0 g, 6,30 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,27 (s, 12H)
[00362] Etapa 1: Síntese de 5-(2-fluoro-6-nitrofenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2-flu- oro-6-nitrofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (800 mg, 59 %, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 2-bromo-1-fluoro-3-nitroben- zeno (0,780 g, 3,54 mmol, 1eq) e metil(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-di-hidropiridin-3-il)carbamato de terc-bu- tila (1,2 g, 3,565 mmol, 1,1 eq).
LCMS: 378 [M+1] +
[00363] Etapa 2: Síntese de 5-(2-(4-fluorofenóxi)-6-nitrofenil)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2-(4-fluorofenóxi)-6-nitrofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (420 mg, 15%, sólido marrom) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 4-flu- orofenol (0,800 g, 7,136 mmol, 1eq) e 5-(2-fluoro-6-nitrofenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,807 g, 2,140 mmol, 0,3 eq). LCMS: 470 [M+1] +
[00364] Etapa 3: Síntese de 5-(2-amino-6-(4-fluorofenóxi)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2-amino-6-(4-fluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila (280 mg, 71%, sólido marrom) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 5-(2-(4- fluorofenóxi)-6-nitrofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)car- bamato de terc-butila (420 mg, 1,13 mmol, 1 eq). LCMS: 440 [M+1] +
[00365] Etapa 4: Síntese de 5-(2-amino-6-(4-fluorofenóxi)fenil)-1- metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(2-amino-6-(4-fluorofe- nóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (200 mg, 62 %, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 9, Etapa 3 usando 5-(2-amino-6-(4-fluorofenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropi- ridin-3-il(metil)carbamato terc-butila (280 mg, 0,612 mmol). LCMS: 340 [M+1] +
[00366] Etapa 5: Síntese de N-(3-(4-fluorofenóxi)-2-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Com- posto 23 (4 mg, 0,32 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(2-amino-6-(4-fluorofenóxi)fenil)- 1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (280 mg, 0,612 mmol).
LCMS: 394 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,51 (br s, 1H), 7,35 – 7,43 (m, 1H), 7,00 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 4,38, 9,21 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,24 - 6,39 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,73 (dd, J = 2,63, 9,21 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). Exemplo S-31: Síntese de N-(4-isopropóxi-3-(1-metil-5-(metilamino)-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Geral 15) Composto 24 Legenda: etapa; dioxano; intermediário;
[00367] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-1-isopropóxi-4-nitroben- zeno: A uma solução sob agitação de 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (1 g, 4,58 mmol, 1eq) em THF (20 mL) foram sucessivamente adiciona- dos propan-2-ol (0,7 mL, 9,17 mmoL, 2 eq), trifenilfosfina (4,26 g, 13,7 mmol, 3 eq) e azodicarboxilato de diisopropila (2,7 mL, 13,7 mmol, 3 eq) em TA. A mistura foi agitada em TA por 16 h e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), salmoura (50 mL) seca sobre Na2SO4 ani- dro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo- 1-isopropóxi-4-nitrobenzeno (600 mg, 51%) como um sólido esbranqui- çado.
LCMS: 260 [M+1] +, 262 [M+2]+
[00368] Etapa 2: Síntese de 2-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: 2-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (300 mg, 42%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 2- bromo-1-isopropóxi-4-nitrobenzeno (600 mg, 2,36 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,63, 9,21 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 4,58 - 4,66 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
[00369] Etapa 3: Síntese de 5-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2- isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carba- mato de terc-butila (160 mg, 48,6%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 4 (250 mg, 0,78 mmol, 1 eq) e 2-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano (292 mg, 0,94 mmol, 1,2 eq). LCMS: 418 [M+1] +
[00370] Etapa 4: Síntese de 5-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil- 3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: Ácido clorídrico 4N em 1,4-Dioxana (2 mL) foi adicionado em 5-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (160 mg , 0,383 mmol, 1eq) e a mistura foi agitada em TA e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 2 h e a mistura foi extinta com solu- ção saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (150 mL × 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para for- necer 5-(2-isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)- ona (120 mg, 99%) como um sólido marrom. LCMS: 318 [M+1] +
[00371] Etapa 5: Síntese de 5-(5-amino-2-isopropoxifenil)-1-me- til-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-isopropoxifenil)-1- metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (95 mg, 88%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 5- (2-isopropóxi-5-nitrofenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,35 mmol, 1 eq). LCMS: 288 [M+1] +
[00372] Etapa 6: Síntese de N-(4-isopropóxi-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 24 (18 mg, 16%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-isopropoxifenil)-1-metil-3-(me- tilamino)piridin-2(1H)-ona (95 mg, 0,33 mmol, 1 eq). LCMS: 342 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,61 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 6,97 - 7,11 (m, 2H), 6,61 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 6,29 - 6,47 (m, 2H), 5,76 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 4,50 - 4,58 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo S-32: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4- il)-4-(p-tolilóxi)fenil)acrilamida: Composto 25 Legenda: etapa; dioxano; intermediário;
[00373] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-2-meti- lisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-2-metilisoquino- lin-1(2H)-ona (120 mg, 53,5%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 2 (225 mg, 0,70 mmol, 1,1 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (150 mg, 0,63 mmol, 1 eq).
LCMS: 357 [M+1] +
[00374] Etapa 2: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolin-4-il)-4-(p-tolilóxi)fenil)acrilamida: Composto 25 (17 mg, 18,5%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(p-tolilóxi)fenil)-2-metilisoquinolin- 1(2H)-ona (80 mg, 0,22 mmol, 1 eq). LCMS: 411 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,64 - 7,75 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,91 - 7,01 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 6,56 - 6,64 (m, J = 8,77 Hz, 2H), 6,31 - 6,49 (m, 2H), 5,78 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) Exemplo S-33: Síntese de N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 26 Legenda: etapa; dioxano; intermediário
[00375] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2-metili- soquinolin-1(2H)-ona (120 mg, 80%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 1 (152 mg, 0,46 mmol, 1,1 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol, 1 eq). LCMS: 361 [M+1] +
[00376] Etapa 2: Síntese de N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 26 (32 mg, 23%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi-
mento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2-metilisoqui- nolin-1(2H)-ona (120 mg, 0,33 mmol, 1 eq). LCMS: 415 [M+1] +
[00377] 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,35 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,68 - 6,73 (m, 2H), 6,33 - 6,48 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 2,19, 9,65 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H). Exemplo S-34: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4- il)-4-(trifluormetoxila)fenil)acrilamida: Composto 27 Legenda: etapa; dioxano
[00378] Etapa 1: Síntese de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-4-(trifluormetoxila)anilina: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-4-(trifluormetoxila)anilina (400 mg, 34%, sólido preto pega- joso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(trifluormetoxila)anilina (1 G, 3,90 mmol, 1 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (s, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 2H), 6,73 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 1,34 (s, 12H)
[00379] Etapa 2: Síntese de 4-(5-amino-2-(trifluormetoxila)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(trifluormetoxila)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 71,5%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 3-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluormetoxila)anilina (140 mg, 0,46 mmol, 1,1 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0.42 mmol, 1 eq). LCMS: 335 [M+1] +
[00380] Etapa 3: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolin-4-il)-4-(trifluormetoxila)fenil)acrilamida: Composto 27 (11 mg, 9,5%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(trifluormetoxila)fenil)-2-metiliso- quinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,3 mmol, 1 eq). LCMS: 389 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,42 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,77 - 7,90 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 6,38 - 6,46 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H). Exemplo S-35: Síntese de N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(2-isopropil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Geral 16) Com- posto 28 Legenda: etapa; 2-iodopropano; intermediário
[00381] Etapa 1: Síntese de 4-bromo-2-isopropilisoquinolin- 1(2H)-ona: A uma solução sob agitação de 4-bromoisoquinolin-1(2H)- ona (200 mg, 0,892 mmol, 1 eq) em DMSO (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (725 mg, 2,23 mmol, 2,5 eq) e a mistura foi agitada em TA por
20 min. Depois, 2-iodopropano (0,303 g, 1,78 mmol 2 eq) foi adicionado à mistura e a mistura foi aquecida a 85°C e monitorada por TLC e LC- MS. A reação estava completa depois de 2 h e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia Combi Flash para fornecer 4-bromo-2- isopropilisoquinolin-1(2H)-ona (140 mg, 59%) como um sólido esbran- quiçado. LCMS: 266 [M+1] +, 268 [M+2]+
[00382] Etapa 2: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2- isopropilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2- isopropilisoquinolin-1(2H)-ona (90 mg, 44%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 1 (191 mg, 0,58 mmol, 1,1 eq) e 4-bromo-2-isopropiliso- quinolin-1(2H)-ona (140 mg, 0,53 mmol, 1 eq). LCMS: 389 [M+1] +
[00383] Etapa 3: Síntese de N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(2-isopropil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 28 (31 mg, 30%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-2-isopropili- soquinolin-1(2H)-ona (90 mg, 0,23 mmol, 1 eq). LCMS: 443 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,35 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,57-6,69 (m, 2H), 6,33-6,50 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 2,19, 9,65 Hz, 1H), 5,20-5,31 (m, 1H), 1,38 (br s, 3H), 1,22 (br s, 3H). Exemplo S-36: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(dimetilamino)-1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 29
Legenda: etapa; dioxano; intermediário; TA
[00384] Etapa 1: Síntese de 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin- 2(1H)-ona: 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (280 mg, 83.8%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 9, Etapa 2 usando o Intermediário 6 (500 mg, 1,65 mmol). LCMS: 203 [M+1] +, 205 [M+2]+
[00385] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpi- ridin-2(1H)-ona: 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (200 mg, 70.42%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 10, Etapa 2 usando 3-amino-5-bromo-1-metilpiri- din-2(1H)-ona (250 mg, 1,23 mmol, 1 eq). LCMS: 231 [M+1] +, 233 [M+2]+
[00386] Etapa 3: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,4-difluor- fenóxi)fenil)-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (220 mg, 76%, lí- quido viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 5-bromo-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (180 mg, 0,7826 mmol, 1,0 eq) e o Intermediário 4 (298 mg, 0,86 mmol, 1,1 eq). LCMS: 372 [M+1] +
[00387] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(5-(dimetila-
mino)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Com- posto 29 (22 mg, 19%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,27 mmol, 1 eq). LCMS: 426 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,88 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,50 (dd, J = 2,41, 8,55 Hz, 1H), 7,09 (br s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 2H), 6,89 (br s, 1H), 6,37 - 6,45 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 3,07, 9,21 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,98 (s, 6H). Exemplo S-37: Síntese de N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 30 Legenda: etapa; dioxano
[00388] Etapa 1: Síntese de 2- bromo-1-(4-fluorfenóxi)-4-nitro- benzeno: 2- bromo-1-(4-fluorfenóxi)-4-nitrobenzeno (4.2 g, 99%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 4-fluorfenol (2 g, 3,05 mmol, 1,2 eq). LCMS: 312 [M+1] +, 314 [M+2]+
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,13 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,84 - 6,90 (m, 2H), 6,77 - 6,84 (m, 2H), 6,60 (d, J = 2,63 Hz, 1H).
[00389] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(4-fluorfenóxi)anilina: 3- bromo-4-(4-fluorfenóxi)anilina (3.7 g, 98%, líquido preto viscoso) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2- bromo-1-(4-fluorfenóxi)-4-nitrobenzeno (4,2 g, 13,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 282 [M+1] +, 284 [M+2]+
[00390] Etapa 3: Síntese de 4-(4-fluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-fluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3.48 g, 81%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3- bromo-4-(4-fluorfenóxi)anilina (3,7 g, 13,12 mmol,1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,08 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,82 - 6,94 (m, 4H), 6,79 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,73 - 6,77 (m, 2H), 1,13 (s, 12H).
[00391] Etapa 4: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3- il(metil)carbamato de terc-butila de (3,48 g, 58%, sólido marrom claro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 3-bromo-4-(4-fluorfenóxi)anilina (3,7 g , 13.,12 mmol, 1,0 eq). LCMS: 440 [M+1] +
[00392] Etapa 5: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-1- metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: Ácido clorídrico 4N em 1,4- Dioxana (3 mL) foi adicionado em 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi)fenil)-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,240 g, 0,54 mmol) e a mistura foi agitada em TA e monitorada por TLC e LC- MS. A reação estava completa depois de 2 h e a mistura foi extinta com solução saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (250 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução satu- rada de NaHCO3 (100 mL), água (100 mL), salmoura (150 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi) fenil)-1-metil-3-(metila- mino)piridin-2(1H)-ona (180 mg, 97%) como um sólido viscoso pega- joso. LCMS: 340 [M+1] +
[00393] Etapa 6: N-(4-(4-fluorfenóxi)-3-(1-metil-5-(metilamino)-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 30 (12 mg, 9%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(4-fluorfenóxi) fenil)-1-metil-3-(metila- mino)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,35 mmol, 1 eq). LCMS: 394 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,81 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,96 - 7,10 (m, 4H), 6,81 - 6,90 (m, 2H), 6,37 - 6,49 (m, 3H), 5,79 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Exemplo S-38: Síntese de N-(4-(4-clorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 31 Legenda: etapa; dioxano
[00394] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-1-(4-clorofenóxi)-4-nitro- benzeno: 2-bromo-1-(4-clorofenóxi)-4-nitrobenzeno (1,4 g, 94 %, lí- quido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 4-clorofenol (0,70 g, 5,4 mmol, 1,2 eq).
H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,36 - 7,48 (m, J = 8,33 Hz, 2H), 6,99 - 7,09 (m, J = 8,77 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9,21 Hz, 1H).
[00395] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(4-clorofenóxi)anilina: 3- bromo-4-(4-clorofenóxi)anilina (1,19 g, 94%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2- bromo-1-(4-clorofenóxi)-4-nitrobenzeno (1,4 g, 4,2 mmol, 1,0 eq). LCMS: 298 [M+1] +, 300 [M+2]+
[00396] Etapa 3: Síntese de 4-(4-clorofenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-clorofenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 72%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3- bromo-4-(4-clorofenóxi)anilina (1,2 g , 4,0 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 6,83 - 6,89 (m, 2H), 6,80 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,73 - 6,77 (m, 1H), 1,12 (s, 12H).
[00397] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-clorofenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-clorofenóxi)fenil)-2-meti- lisoquinolin-1(2H)-ona (0,15 g, 95%, sólido marrom claro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4-clorofe- nóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,17 g, 0,50 mmol,1,2 eq). LCMS: 377 [M+1] +
[00398] Etapa 5: N-(4-(4-clorofenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 31 (20 mg, 17%, só- lido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(4-clorofenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)- ona (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq). LCMS: 431 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8.34 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,72 - 7,79
(m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,07 - 7,19 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,33 - 6,50 (m, 2H), 5,79 (dd, J = 2,19, 9,65 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H) Exemplo S-39: Síntese de N-(4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 32 Legenda: etapa; dioxano; intermediário
[00399] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-4- nitrobenzeno: 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-4-nitrobenzeno (1 g, 64 %, líquido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 13, Etapa 1 usando 4-cloro-3-fluorfenol (0,80 g, 5,4 mmol, 1,2 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,46 – 8,62 (m, 1H), 8,16 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,39 – 7,56 (m, 1H), 6,73 – 7,02 (m, 3H).
[00400] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)ani- lina: 3-bromo-4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)anilina (0,97 g, 94 %, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-4-nitrobenzeno (1,4 g, 4,2 mmol, 1,0 eq). LCMS: 316 [M+1] +, 318 [M+2]+
[00401] Etapa 3: Síntese de 4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-3-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 63%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)anilina (0,97 g, 3,06 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,19 (t, J = 8,77 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,76 - 6,82 (m, 1H), 6,69 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 6,52 - 6,62 (m, 1H), 1,14 (s, 12H).
[00402] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-cloro-3-fluorfe- nóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-cloro-3-flu- orfenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,100 g, 61%, sólido mar- rom claro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)anilina (0,100 g , 0,42 mmol, 1,0 eq). LCMS: 395 [M+1] +
[00403] Etapa 5: N-(4-(4-cloro-3-fluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 31 (15 mg, 13 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 3 usando 4-(5-amino-2-(4-cloro-3-fluorfenóxi)fenil)-2-metilisoquino- lin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol, 1 eq). LCMS: 449 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,75 - 7,84 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 6,55 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 6,48 (br s, 1H), 6,35 - 6,46 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H). Exemplo S-40: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)propiolamida: Composto 74 Legenda: etapa; dioxano; intermediário
[00404] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (330 mg, 83%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando o Intermediário 4 (401 mg, 0,84 mmol, 1,1 eq). LCMS: 379 [M+1] +
[00405] Etapa 2: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)propiolamida: Composto 74 (11 mg, 10%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 4 usando ácido pro- piólico (0,018 g, 0,264 mmol, 1 eq). LCMS: 431 [M+1] + 1 H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 2H), 6,87 - 7,00 (m, 3H), 6,78 (br s, 2H), 3,64 (s, 3H) Exemplo S-41: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 409 Legenda: etapa; dioxano; intermediário
[00406] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-1-(4-metoxifenóxi)-4-nitro- benzeno: 2-bromo-1-(4-metoxifenóxi)-4-nitrobenzeno (1,4 g, 95%, só- lido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 4-metoxifenol (0,677 g, 5,44 mmol, 1,2 eq) LCMS: 324 [M+1] +, 326 [M+2]+
[00407] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(4-metoxifenóxi)anilina: 3- bromo-4-(4-metoxifenóxi)anilina (1,2 g, 94%, sólido marrom) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo- 1-(4-metoxifenóxi)-4-nitrobenzeno (1,4 g, 4,358 mmol, 1 eq). LCMS: 294 [M+1] +, 296 [M+2]+
[00408] Etapa 3: Síntese de 4-(4-metoxifenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-metoxifenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,8 g, 58%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(4-metoxifenóxi)anilina (1,2 g, 4,079 mmol, 1 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (s, 2H), 7,06 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (td, J = 2,58, 8,88 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,60 (s, 3H),1,15 (s, 12H)
[00409] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,09 g, 58%, sólido esbranquiçado) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4- metoxifenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,171 g, 0,504 mmol, 1,2 eq). LCMS: 373 [M+1] +
[0001] Etapa 5: Síntese de N-(4-(4-metoxifenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 409 (9 mg, 9 %, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(4-metoxifenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin- 1(2H)-ona (0,09 g, 0,241 mmol, 1 eq).
LCMS: 427 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,35 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,61 - 7,74 (m, 3H), 7,53 (br s, 1H), 7,45 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,72 - 6,79 (m, 2H), 6,64 - 6,72 (m, 2H), 6,31 - 6,46 (m, 2H), 5,77 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H). Exemplo S-42: Síntese deN-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)but-2-inamida: Composto 393 Legenda: etapa; intermediário; dioxano; ta
[00410] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0.390 g, 98%, sólido esbranquiçado) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(2,4- difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,437 g, 1,26 mmol, 1,2 eq). LCMS: 379 [M+1] + Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-4-il)fenil)but-2-inamida: Composto 393 (0,01 g, 9%, sólido esbranquiçado) LCMS: 445 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,35 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,59 - 7,72 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,87 - 7,00 (m, 3H), 6,77 (br s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Exemplo S-43: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenilamino)-3-(1-metil-5-(me- tilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 288
Legenda: etapa; intermediário; dioxano
[00411] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroa- nilina: 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroanilina (0,500 g, 33,33%, só- lido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 2-bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno (0,766 g, 5,93 mmol, 1,3 eq). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 1H), 6,52 (d, J = 10,52 Hz, 1H).
[00412] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N1-(2,4- difluorfenil)benzeno- 1,4-diamina. 2-bromo-N1-(2,4-difluorofenil)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-N-(2,4- difluorfenil)-4-nitroani- lina (0,500 g, 1,52 mmol, 1,0eq). LCMS: 299 [M+1] +, 300 [M+2]+
[00413] Etapa 3: Síntese de N1-(2,4- difluorfenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1-(2,4-difluorfe- nil)-2-(4,4,5,5-tetrameil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)ben- zeno-1,4-diamina (230 mg , 0,7744 mmol,1,0 eq).
H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,17 – 7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,85, 8,55 Hz, 1H), 6,7 - 6,66 (m, 1H), 1,30 - 1,50 (m, 12H).
[00414] Etapa 4: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenila- mino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2- (2,4-difluorfenilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (90 mg, 46%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,4-difluorfenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (287 mg, 0,82 mmol, 1,5 eq) e 5- bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (120 mg, 0,55 mmol, 1 eq). LCMS: 357 [M+1] +
[00415] Etapa 5: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenilamino)-3-(1-me- til-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: Composto 288 (10 mg, 10%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluor- fenilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (0,09 g, 0,25 mmol, 1 eq). LCMS: 411 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,63 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,43 - 7,53 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 6,83 - 6,93 (m, 2H), 6,73 (br s, 1H), 6,25 - 6,50 (m, 3H), 5,77 (dd, J = 2,19, 9,65 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). Exemplo S-44: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenilamino)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 305
Legenda: intermediário; etapa; dioxano
[00416] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroa- nilina: 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroanilina (0,500 g, 33,33%, só- lido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando 2-bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno (0,766 g, 5,93 mmol, 1,3 eq). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 1H), 6,52 (d, J = 10,52 Hz, 1H).
[00417] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)ben- zeno-1,4-diamina: 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4- nitroanilina (0,500 g, 1,52 mmol, 1,0 eq). LCMS: 299 [M+1] +, 301 [M+2]+
[00418] Etapa 3: Síntese de N1-(2,4-difluorfenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1-(2,4-difluorfe- nil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (230 mg, 56%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)ben- zeno-1,4-diamina (230 mg , 0,7744 mmol,1,0 eq).
H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,85, 8,55 Hz, 1H), 6,7 - 6,66 (m, 1H), 1,30 - 1,50 (m, 12H).
[00419] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenila- mino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfe- nilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 63%, sólido mar- rom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,4-difluorfenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzeno-1,4-diamina (217 mg, 0,63 mmol, 1.5 eq) e 4-bromo-2-metili- soquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol, 1 eq). LCMS: 378 [M+1] +
[00420] Etapa 5: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenilamino)-3-(2-me- til-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 305 (34 mg, 30%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenilamino)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,10 g, 0,26 mmol, 1 eq). LCMS: 432 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d6): δ 10,06 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,52 -7,65 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,01 (d, J =6,14 Hz, 1H), 6,77 – 6,89 (m, 2H), 6,38 (d, J = 10,09, Hz, 1H), 6,20 (dd, J =1,75, 17,10 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 1,75, 10,90 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H). Exemplo S-45: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4- il)-4-(p-tolilamino)fenil)acrilamida: Composto 309
Legenda: intermediário; etapa; dioxano
[00421] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-4-nitro-N-p-tolilanilina: 2- bromo-4-nitro-N-p-tolilanilina (1 g, 72%, líquido amarelado) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 13, Etapa 1 usando p-tolui- dina (0.60g, 5,9 mmol, 1,3 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (s, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 6,94 - 7,00 (m, J = 7,89 Hz, 2H), 6,58 - 6,63 (m, J = 8,33 Hz, 2H).
[00422] Etapa 2.:Síntese de 2-bromo-N1-p-tolilbenzeno-1,4-dia- mina: 2-bromo-N1-p-tolilbenzeno-1,4-diamina (800 mg, 88%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-4-nitro-N-p-tolilanilina (1 g, 3,2 mmol, 1,0 eq). LCMS: 277 [M+1] +, 279 [M+2]+
[00423] Etapa 3: Síntese de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-N1-p-tolilbenzeno-1,4-diamina: 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-N1-p-tolilbenzeno-1,4-diamina (900 mg, 96%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-p-tolilbenzeno-1,4-diamina (800 mg , 2,89 mmol,1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,08 - 7,13 (m, 2H), 7,02 - 7,08 (m, 2H), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,25 - 2,32 (m, 3H), 1,24 (s, 12H)
[00424] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(p-tolilamino)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(p-tolilamino)fenil)-2-metili- soquinolin-1(2H)-ona (50 mg, 34%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N1-p-tolilbenzeno-1,4-diamina (153 mg, 0,50 mmol, 1,2 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,42 mmol, 1eq). LCMS: 356 [M+1] +
[00425] Etapa 5: Síntese de N-(3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolin-4-il)-4-(p-tolilamino)fenil) acrilamida: Composto 309 (11 mg, 19%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 44-(5-amino-2-(p-tolilamino)fenil)-2-metilisoqui- nolin-1(2H)-ona (0,50 g, 0,14 mmol, 1 eq). LCMS: 410 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,06 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,49 - 7,65 (m, 3H), 7,38 - 7,48 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 7,89 Hz, 2H), 6,79 - 6,89 (m, 2H), 6,39 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,66 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) Exemplo S-46: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenilamino)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 313
Legenda: a TA; intermediário; etapa; dioxano Etapa 1: Síntese de 2-bromo-N-(2,6-dimetilfenil)-4-nitroanilina: A uma solução de 2,6-dimetilanilina (2,0 g, 16,58 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado t-BuONa (11 g, 99 mmol , 60 eq) a -60°C se- guido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno (4 g, 18,15 mmol, 1,1 eq). A temperatura da mistura foi gradativamente aumentada até a TA durante um período de 30 min e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 2 h e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado em um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 2-bromo-N-(2,6-dimetilfe- nil)-4-nitroanilina (1,1 g, 21%) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,63, 9,21 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H), 2,10 (s, 6H)
[00426] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)ben- zeno-1,4-diamina: 2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)benzeno-1,4-diamina (1g, 100%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 1, Etapa 2 usando 22-bromo-N-(2,6-dimetilfenil)-4-nitroa- nilina (1,1 g, 3,43 mmol, 1,0 eq).
[00427] LCMS: 291 [M+1] +, 293 [M+2]+
[00428] Etapa 3: Síntese de N1-(2,6-dimetilfenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1-(2,6-dimetil- fenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (0,6g, 52%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)benzeno- 1,4-diamina (1 g, 3,43 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (s, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,10 - 2,25 (s, 6H), 0,02 - 0,11 (m, 12H).
[00429] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenila- mino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,6-dimetil- fenilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,06 g, 39%, líquido mar- rom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,6-dimetilfenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (204 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq) e 4-bromo- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (120 mg, 0,50 mmol, 1 eq). LCMS: 370 [M+1] +
[00430] Etapa 5: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenilamino)-3-(2-me- til-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: Composto 313 (3,5 g, 5%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenilamino)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,60 g, 0,16 mmol, 1 eq). LCMS: 424 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,43 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 3H), 7,31 - 7,40 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 6,24 - 6,43 (m, 2H), 6,11 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 1,97, 9,87 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,09 (s, 6H). Exemplo S-47: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-N-metilacrilamida: Composto 394
Legenda: acetona; TA; etapa; dioxano em HCl
[00431] Etapa 1: Síntese de 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: A uma solução sob agitação de 4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)anilina (1,2 g, 3,45 mmol 1 eq) em acetona (15 mL) foi adicio- nado K2CO3 ( 0,565 g, 410 mmol 1,2 eq ) em TA, seguida pela adição de iodeto de metila (0,589 g, 4,10 mmol, 1,2 eq ) e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi dilu- ída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (400 mL). A camada or- gânica foi lavada com água (200 mL), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina (180 mg, 33,5%) como um sólido marrom viscoso (450 mg, 36%). LCMS: 362 [M+1] +
[00432] Etapa 2: Síntese de 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metilamino)fenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil) carbamato de terc-butila (0,150g, 82%,
líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (204 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq) e 4-(2,4- difluorfenóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ani- lina (140 mg, 0,441 mmol, 1 eq). LCMS: 472 [M+H] +
[00433] Etapa 3: Síntese de 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona : 5-(2-(2,4-difluo- rfenóxi)-5-(metilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (0,110g , 93%, sólido marrom ) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 17, Etapa 5 usando 5-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato terc- butila (( 0,150 g, 0,319 mmol). LCMS: 372 [M+H] +
[00434] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-N-metilacrila- mida:N-(4-(2,4-difluorfenóxi) -3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hi- dropiridin-3-il)fenil)-N-metilacrilamida (0,015 g, 12%, sólido esbranqui- çado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5- (2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metilamino)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin- 2(1H)-ona (0,100 g, 0,297 mmol, 1 eq). LCMS: 426 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,39 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,63, 8,33 Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 3H), 6,90 - 7,00 (m, 2H), 6,54 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,19 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 9,65 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 2,79 (s, 3H). Exemplo S-48. Síntese deN-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 407
Legenda: intermediário; etapa; dioxano
[00435] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona : 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,160g, 65%, líquido marrom vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando o Intermediário 4 (204 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq) e 5-bromo-4-me- tóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (150 mg, 0,688 mmol, 1 eq). LCMS: 359 [M+H] +
[00436] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: . N-(4-(2,4-di- fluorfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrila- mida (0.037 g, 39%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-4- metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,080g, 0,223 mmol, 1 eq). LCMS: 413[M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,57 - 7,64 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,03 (ddd,J = 11,2, 8,6, 2,9Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,77 Hz, 3H), 6,34 - 6,46 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 2,63, 9,21 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). Exemplo S-49. Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 403
Legenda: etapa; dioxano
[00437] Etapa 1: Síntese de 6-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 5-metóxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona: 6-(5-amino-2-(2,4-difluorfe- nóxi)fenil)-5-metóxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,190g, 77%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando o Intermediário 4 (357,93 mg, 1,034 mmol, 1,2 eq) e 6- bromo-5-metóxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (150 mg, 0,086 mmol, 1 eq). LCMS: 360[M+H] +
[00438] Etapa 2; Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: N-(4-(2,4-diflu- orfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrila- mida (0,045 g, 39%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 6-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-5- metóxi-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,100g, 0,273 mmol, 1 eq). LCMS: 414[M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,74 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,01 - 7,11 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,35 - 6,47 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 5,78 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Exemplo S-50: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)-N-metilacrilamida, Composto 396
Legenda: intermediário; acetona; etapa; dioxano
[00439] Etapa 1: Síntese de 4-(2,4-difluorfenóxi)-N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(2,4-difluorfe- nóxi)-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (450 mg, 36% ,sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 10, Etapa-1 usando o Intermediário 4 (1,2 g, 3,45 mmol, 1eq). 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (br s, 1H), 6,83 - 6,91 (m, 3H), 6,68 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 5,69 (br s, 1H), 2,62 - 2,69 (m, 3H), 1,09 (m, 12H).
[00440] Etapa 2: Síntese de 4-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-(metila- mino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5- (metilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (85 mg, 41%, sólido amarelo claro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 10, Etapa 2 usando 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS: 393 [M+1] +
[00441] Etapa 3: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)-N-metilacrilamida: N-(4-(2,4- difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)-N-meti- lacrilamida (0,025 g, 31%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5- (metilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,070 g, 0,178 mmol, 1 eq). LCMS: 447[M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,37 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 2H), 7,30 - 7,38 (m, 2H), 6,96 - 7,11 (m, 3H), 6,87 (br s, 1H), 6,28 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 5,65 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,34 - 3,44 (m, 3H) Exemplo S-51. Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N- etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida:(Pro- cedimento Geral 18) Composto 412 Legenda: etapa; dioxano
[00442] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno: A uma solução sob agitação de 2,6-dimetilfenol (2.0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (0,721 g, 18,00 mmol, 1,1 eq) a 0°C seguido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitroben- zeno (3,49 g, 18,0 mmol, 1,1 eq) e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 10 min e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado em um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 2-(2-bromo-4-nitrofe- nóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,5 g, 68%) como um sólido amarelo. LCMS: 322 [M+1] +, 324 [M+2H]+
[00443] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3,5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292[M+1] +, 294 [M+2]+
[00444] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0 g, 45,6 mmol,1,0 eq) e dicloreto de Bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g, 0,228 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 6,97-7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 6H), 1,23-1,28 (m, 12H).
[00445] Etapa 4’: Síntese de 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida: À 7-bromo-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (0,100 g, 0,498 mmol 1eq) foi adicionado etil amina (2 mL; solução 70% em H2O) e a mistura foi aquecida a 80°C e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 2h e a ela foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado em um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- tieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (100 mg, 67% ) como um sólido mar- rom. LCMS: 315[M+1] +, 317 [M+2]+
[00446] Etapa 4: Síntese de 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxa- mida: 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi) fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,045g, 30%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,162 g, 0,477 mmol, 1,5 eq) e 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,318 mmol, 1 eq). LCMS: 448[M+H] +
[00447] Etapa 5: Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil-5-metil- 4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 7-(5-amino-2-(2,6-dimetil- fenóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carbo- xamida (0,070 g, 0,178 mmol, 1 eq). LCMS: 502[M+H] + 1 H RMN: (400 MHz, Metanol-d4δ 8,15 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,6Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 9,0, 2,6Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,48-6,29 (m, 3H), 5,76 (dd, J = 9,6, 2,4Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (q, J = 7,3Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,3Hz, 3H) Exemplo S-52. Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida, Composto 397
Legenda: etapa; dioxano
[00448] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno:2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 2,6-dimetilfe- nol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq). LCMS: 322 [M+H] +, 324 [M+2]+
[00449] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3,5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292[M+H] +, 294 [M+2]+
[00450] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0g, 45,6 mmol,1,0 eq) e Dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g , 0,228 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 6,97 - 7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 12H).
[00451] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,100 g, 64%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,213 g, 0,630 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS: 371[M+H] +
[00452] Etapa 5: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: N-(4-(2,6-dimetilfe- nóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida (0,029 g, 25%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-2-metiliso- quinolin-1(2H)-ona (0,070 g, 0,178 mmol, 1 eq). LCMS: 425[M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,42 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,64 - 7,75 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 6,92 - 7,13 (m, 3H), 6,28 - 6,47 (m, 3H), 5,76 (dd, J = 2,19, 9,65 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,03 (s, 6H). Exemplo S-53. Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-metil-5-(metila- mino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 411
Legenda: etapa; dioxano, dioxano em HCl
[00453] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno:2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 2,6-dimetilfe- nol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq). LCMS: 322 [M+H] +, 324 [M+2]+
[00454] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3.5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292 [M+H] +, 294 [M+2]+
[00455] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0 g, 45,6 mmol, 1,0 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g , 0,228 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 12H).
[00456] Etapa 4: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc- butila: 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi) fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,065g, 30%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,252 g, 0,745 mmol, 1,5 eq) e 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,496 mmol, 1 eq). LCMS: 450 [M+H] +
[00457] Etapa 5: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,6-dime- tilfenóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (50 mg, 99%, só- lido viscoso espesso) foi preparado de acordo com o Procedimento Ge- ral 17, Etapa 5 usando 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil) terc-butila (0,065 g, 0,144 mmol). LCMS: 350 [M+H] +
[00458] Etapa 6: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: N-(4- (2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-metil-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)fenil)acrilamida (0,009 g, 16%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,6-dimetil- fenóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (0,050 g, 0,143 mmol, 1 eq). LCMS: 404 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,75 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 6,14 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 6,28 - 6,46 (m, 3H), 5,76 (dd, J = 2,41, 9,43 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (s, 6H). Exemplo S-54. Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(6-metil-3,5-dioxo- 3,4,5,6-tetraidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-8-il)fenil)acrilamida, Com- posto 404 Legenda: etapa; dioxano
[00459] Etapa 1: Síntese de 8-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 6-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazino-3,5(4H,6H)-diona: 8-(5-amino-2-
(2,4-difluorfenóxi)fenil)-6-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazino-3,5(4H,6H)- diona (0,145g, 62%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,4-difluorfenóxi)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (243,09 mg, 0,700 mmol, 1,2 eq) e 8-bromo-6-metil-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazino- 3,5(4H,6H)-diona (150 mg, 0,580 mmol, 1 eq). LCMS: 400 [M+H] +
[00460] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(6-metil- 3,5-dioxo-3,4,5,6-tetraidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-8-il)fe- nil)acrilamida: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(6-metil-3,5-dioxo-3,4,5,6-te- traidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-8-il) fenil)acrilamida (0,011 g, 6%, só- lido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 8-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-6-metil-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazino-3,5(4H,6H)-diona (0,145g, 0,363 mmol, 1 eq). LCMS: 454 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d6): δ 10,28 (s, 1H), 7,72 (d, J =2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,51, (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 1,69, 10,1 Hz), 6,25 (dd, J = 16,9, 2,1 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,48 (s, 3H) Exemplo S-55. Síntese de (E)-N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)prop-1-eno-1-sulfonamida, Composto 86 Legenda: etapa; dioxano
[00461] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona : 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,150g, 94%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4- (2,4-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (174,45mg, 0,504 mmol, 1,2 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS: 379 [M+1] +
[00462] Etapa 2: Síntese de (E)-N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil- 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)prop-1-eno-1-sulfonamida: A uma solução sob agitação de 4-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,100 g, 0,263 mmol) em THF ( 5ml ) foram adicionados trietilamina (0,080 g, 0,791 mmol, 3eq) e DMAP (0,010 g, 0,052 mmol, 0,2 eq) seguidos pela adição de cloreto de (E)-prop-1-ene- 1-sulfonila (0,044 g, 0,316 mmol, 1,2 eq) t 0°C e monitorada por TLC & LC-MS. A reação estava completa depois de 2h e a mistura foi diluída com água (100 ml), extraída com EtOAc (250 mL × 2). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (150 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (E)-N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)prop-1-eno-1-sulfonamida (15 mg, 11%) como um sólido viscoso espesso. LCMS: 483 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,35 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 2,63, 8,77 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 6,86 - 6,99 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 1,53, 6,80 Hz, 3H). Exemplo S-56. Síntese de 4-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N- etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida, Com- posto 381
Legenda: etapa; dioxano
[00463] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno: 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,5 g, 68%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 17, Etapa 1 usando 2,6-dimetilfenol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq). LCMS: 322 [M+H] +, 324 [M+2]+
[00464] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3,5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292 [M+H] +, 294 [M+2]+
[00465] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0 g, 45,6 mmol,1,0 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g , 0,228 mmol, 0,05 eq).
H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 – 7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05 – 2,18 (m, 6H), 1,23 – 1,28 (m, 12H).
[00466] Etapa 4’: Síntese de 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida: 4-bromo-N-etil-6-metil-7- oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (350 mg, 70%, só- lido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 4a usando 4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 2-carboxilato de etila (0,500 g, 0,498 mmol, 1 eq). LCMS: 315 [M+H] +, 317 [M+2]+
[00467] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxa- mida: 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi) fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (0,045g, 30%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,162 g, 0,474 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo- 6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,318 mmol, 1 eq). LCMS: 448 [M+H] +
[00468] Etapa 5: Síntese de 4-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2- carboxamida: 4-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil-6-metil- 7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (0,013 g, 14%, só- lido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7- di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (0,080 g, 0.178 mmol, 1 eq). LCMS: 502 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,60 (d, J = 9,21 Hz, 1H), 6,99 - 7,21 (m, 3H), 6,31 - 6,50 (m, 2H), 6,23 (d, J = 19,29 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 11,84 Hz, 1H), 3,62
(s, 3H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,09 (t, J = 7,24 Hz, 3H). Exemplo S-57. Síntese de (E)-4-(dimetilamino)-N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)- 3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)but-2-enamida, Com- posto 410 Legenda: etapa; dioxano; TA
[00469] Etapa 1: Síntese de2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil- benzeno:2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 2,6-dimetilfe- nol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq). LCMS: 322 [M+H] +, 324 [M+2]+
[00470] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3.5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292 [M+H] +, 294 [M+2]+
[00471] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0 g, 45,6 mmol,1,0 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g , 0,228 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,97-7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 6H), 1,23-1,28 (m, 12H).
[00472] Etapa 4: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,220g, 70%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,375 g, 1,26 mmol, 1,5 eq)) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0,843 mmol, 1 eq). LCMS: 371 [M+H] +
[00473] Etapa 5: (E)-4-(dimetilamino)-N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3- (2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)but-2-enamida: A uma solução sob agitação de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoic (0,040 g, 0,340 mmol, 1eq) em DMF (4 ml) foram adicionados HATU (0,264 g, 0,675 mmol, 2eq) e DIPEA (0,32ml, 1,73 mmol, 5eq ) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 20 min seguida pela adição de 4-(5-amino- 2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,128 g, 0,340 mmol, 1 eq) e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 2h e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado em um filtro de Büchner; seco sob vácuo para fornecer (E)-4-(dimetilamino)-N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(2- metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)but-2-enamida (17 mg, 33%). LCMS: 482 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 10,18 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,02 Hz, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H),
7,38 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 6,70 (d, J = 15,35 Hz, 1H), 6,22 - 6,41 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,38 (br s, 6H), 1,98 (br s, 6H), 1,23 (s, 3H). Exemplo S-58. Síntese de N-(4-(2,6-difluorfenilamino)-3-(2-metil-1-oxo- 1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida, Composto 319 Legenda: etapa; dioxano
[00474] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-difluorfenila- mino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,6-difluorfe- nilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,140g, 87%, líquido mar- rom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,6-difluorfenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (291,0 mg, 0,630 mmol, 1,5 eq) e 4- bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS: 378 [M+H] +
[00475] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,6-difluorfenilamino)-3-(2-me- til-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida, Composto 7: N-(4-(2,6-difluorfenilamino)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4- il)fenil)acrilamida (0,0065 g, 4%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,6-difluor- fenilamino)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,140g, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS 432 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,40 - 7,54 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,33 Hz, 1H),
6,91 - 7,07 (m, 3H), 6,82 (br s, 1H), 6,60 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 10,09 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 17,54 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H). Exemplo S-59. Síntese deN-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(2-metil-1- oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida: (Procedimento Geral 19) Composto 408 Legenda: etapa; dioxano
[00476] Etapa 1: Síntese de 4-flúor-2,6-dimetilfenol: Uma solução de 2-bromo-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (5,0 g, 24,7 mmol 1eq) em 1,4- Dioxana : água (25mL:25 mL) foi adicionado KOH (4,15 g, 74,2 mmol, 3 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 15 min. Em outro cenário, t-Bu-X-phos (839 mg, 7,98 mmol 0,08eq) e Pd2(dba)3 (452 mg, 0,49 mmol 0,08 eq) em 1,4-Dioxana : água (10 mL : 10 mL) foi desga- seificado sob nitrogênio por 15 min. Os conteúdos da primeira mistura desgaseificada foram transferidos para a segunda solução desgaseifi- cada e a mistura foi aquecida a 100°C e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi acidificada com 6N-HCl (pH ~2-3) e extraída com EtOAc (700 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL) , salmoura(200 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um resí- duo bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,2 g, 64%) como um sólido marrom viscoso. LCMS: 141 [M+1] +
[00477] Etapa 2: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3- dimetilbenzeno: 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (5,0 g, 94%,) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,2 g, 18,7 mmol, 1,0 eq). LCMS: 340 [M+H] +, 342 [M+2]+
[00478] Etapa 3: Síntese de 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)anilina: 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)anilina (2,5 g, 91%, lí- quido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (3,0 g, 88,4 mmol, 1,0 eq). LCMS: 310 [M+H] +, 312 [M+2]+
[00479] Etapa 4: Síntese de 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-flúor-2,6-di- metilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,5 g, 87%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)ani- lina (0,170 g, 0,242 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 6,87 - 7,07 (m, 2H), 6,63 (d, J = 17,10 Hz, 1H), 6,47 - 6,53 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (br s, 2H), 1,94 - 2,16 (m, 6H), 1,09 - 1,24 (m, 12H).
[00480] Etapa 5: Síntese de 4-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-di- metilfenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,065g, 39%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (225,0 mg, 0,632 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,921 mmol, 1 eq). LCMS: 389 [M+H] +
[00481] Etapa 6: Síntese de N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(2- metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-il)fenil)acrilamida, Composto 7: N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquino- lin-4-il)fenil)acrilamida (0.009 g, 12%, sólido esbranquiçado) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(4- flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,065g, 0,167 mmol, 1 eq). LCMS: 443 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,19 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,44 - 7,65 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,33 - 6,47 (m, 2H), 6,24 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 11,84 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,98 (br s, 6H). Exemplo S-60. Síntese de N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-metil-5- (metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 167
Legenda: etapa; dioxano; HCl em dioxano
[00482] Etapa 1: Síntese de 4-flúor-2,6-dimetilfenol: 4-flúor-2,6-di- metilfenol (2,2 g, 64% sólido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 19, Etapa 1 usando 2-bromo-5-flúor-1,3-di- metilbenzeno (5,0 g, 24,7 mmol, 1eq). LCMS: 141 [M+1] +
[00483] Etapa 2: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3- dimetilbenzeno: 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (5.0 g, 94%,) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,2 g, 18,7 mmol, 1,0 eq). LCMS: 340 [M+H] +, 342 [M+2]+
[00484] Etapa 3: Síntese de 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)anilina: 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)anilina (2,5 g, 91%, lí- quido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno
(3,0 g, 88,4 mmol, 1,0 eq). LCMS: 310[M+H] +, 312 [M+2]+
[00485] Etapa 4: Síntese de 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-flúor-2,6-di- metilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,5 g, 87%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)ani- lina (0,170 g , 0,242 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 - 7,07 (m, 2H), 6,63 (d, J = 17,10 Hz, 1H), 6,47 - 6,53 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (br s, 2H), 1,94 - 2,16 (m, 6H), 1,09 - 1,24 (m, 12H).
[00486] Etapa 5: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila: 5-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,085g, 36%, lí- quido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (271,0 mg, 0,789 mmol, 1,5 eq) e 5- bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-bu- tila (160 mg, 0,506 mmol, 1 eq). LCMS: 468 [M+H] +
[00487] Etapa 6: Síntese de 5-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(4- flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-1-metil-3-(metilamino)piridin-2(1H)-ona (65 mg, 98%, sólido viscoso espesso) foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 17, Etapa 5 usando 5-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetil- fenóxi)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il(metil)carbamato de terc-butila (0,085 g, 0,182 mmol). LCMS: 368 [M+H] +
[00488] Etapa 7: Síntese de N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-
metil-5-(metilamino)-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 7: N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(1-metil-5-(metilamino)- 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil) acrilamida (0,007 g, 7%, sólido es- branquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-1-metil-3-(metila- mino)piridin-2(1H)-ona (0,065g, 0,177 mmol, 1 eq). LCMS: 422 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,11 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 10,96 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,21 Hz, 2H), 6,32 - 6,48 (m, 2H), 6,14 - 6,31 (m, 2H), 5,72 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 5,26 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,55 - 2,82 (m, 3H), 2,05 (s, 6H). Exemplo S-61. Síntese de N-(4-(2,6-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolil-4-il)fenil)acrilamida, Composto 583 Legenda: etapa; dioxano
[00489] Etapa 1: Síntese de 4-(5-amino-2-(2,6-difluorfenóxi)fenil)- 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona: 4-(5-amino-2-(2,6-difluorfenóxi)fenil)-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona (0,150 g, 94%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4- (2,6-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (219 mg, 0,630 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,420 mmol, 1 eq). LCMS: 379[M+H] +
[00490] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,6-difluorfenóxi)-3-(2-metil-1-
oxo-1,2-di-hidroisoquinolil-4-il)fenil)acrilamida: N-(4-(2,6-difluorfe- nóxi)-3-(2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolil-4-il)fenil)acrilamida (0,050 g, 29%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-(2,6-difluorfenóxi)fenil)-2-metiliso- quinolin-1(2H)-ona (0,150g, 0,40 mmol, 1 eq). LCMS: 433 [M+1] + 1 H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H), 7,46 - 7,59 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,06 - 7,26 (m, 3H), 6,82 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 11,74 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H). Exemplo S-62. Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 584 Legenda: etapa; dioxano
[00491] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno: A uma solução sob agitação de 2,6-dimetilfenol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (0,721 g, 18,00 mmol , 1,1 eq) a 0°C seguido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitroben- zeno (3,49 g, 18,0 mmol, 1,1 eq) e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 10 min e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 2-(2-bromo-4- nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,5 g, 68%) como um sólido amarelo. LCMS: 322[M+H] +, 324 [M+2]+
[00492] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3,5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292 [M+1] +, 294 [M+2]+
[00493] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0g, 45,6 mmol,1,0 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio(II) (0,16 g, 0,228 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 12H).
[00494] Etapa 4: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,120 g, 45%, líquido mar- rom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina (0,160 g, 0,73 mmol, 1,5 eq) e 5-bromo-4-metóxi-1- metilpiridin-2(1H)-ona (166 mg, 0,48 mmol, 1 eq). LCMS: 351 [M+H] +
[00495] Etapa 5: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4-metóxi- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: N-(4-(2,6-di- metilfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrila- mida (0,030 g, 21%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-4-
metóxi-1-metil piridin-2(1H)-ona (0,120 g, 0,342 mmol, 1 eq). LCMS: 405 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,09 - 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,27 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,00 (s, 6H). Exemplo S-63: Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenilamino)fe- nil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida, Composto 585 Legenda: a TA; etapa; dioxano
[00496] Etapa 1: Síntese de 2-bromo-N-(2,6-dimetilfenil)-4-nitroa- nilina: A uma solução de 2,6-dimetilanilina (2,0 g, 16,58 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado t-BuONa (11 g, 99 mmol, 60 eq) a - 60°C seguido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno (4 g, 18,15 mmol, 1,1 eq). A temperatura da mistura foi gradativamente aumentada até a TA durante um período de 30 min e monitorada por TLC e LC-MS.
A reação estava completa depois de 2 h e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 2-bromo-N-(2,6-di- metilfenil)-4-nitroanilina (1,1 g, 21%) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,63, 9,21 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H), 2,10 (s, 6H).
[00497] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)ben- zeno-1,4-diamina:2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)benzeno-1,4-diamina (1g, 100%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 1, Etapa 2 usando 22-bromo-N-(2,6-dimetilfenil)-4-nitroa- nilina (1,1 g, 3,43 mmol, 1,0 eq). LCMS: 291 [M+1] +, 293 [M+2]+
[00498] Etapa 3: Síntese de N1-(2,6-dimetilfenil)-2-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1-(2,6-dimetil- fenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (0.6g, 52%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 1, Etapa 3 usando 2-bromo-N1-(2,6-dimetilfenil)benzeno- 1,4-diamina (1 g, 3,43 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (s, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,10-2,25 (s, 6H), 0,02 - 0,11 (m, 12H).
[00499] Etapa 4a: Síntese de 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida: 4-bromo-N-etil-6-metil-7- oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (350 mg, 70%, só- lido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 4a usando 4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 2-carboxilato de etila (0,500 g, 0,498 mmol 1 eq). LCMS: 315 [M+1] +, 317 [M+2]+
[00500] Etapa 4: Síntese de 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenila- mino)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenil amino)fenil)-N-etil-5-metil-
4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,130 g, 92%, lí- quido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando N1-(2,6-dimetilfenil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (214 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq) e 7- bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxa- mida (100 mg, 0,42 mmol, 1 eq). LCMS: 447 [M+1] +
[00501] Etapa 5: Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenila- mino)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfenilamino)fenil)-N-etil-5- metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,016 g, 11%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenilamino)fenil)-N-etil- 5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,130 g, 0,29 mmol, 1 eq). LCMS: 501 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 9,92 (s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 6,98 - 7,13 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,35 (d, J = 10,27 Hz, 1H), 6,18 (br s, 1H), 6,00 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 12,23 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,11 (t, J = 7,09 Hz, 3H). Exemplo S-64: 7-(2-(2,6-dimetilfenóxi)-5-propiolamidofenil)-N-etil-5-me- til-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida, Composto 587
Legenda: a TA; etapa; dioxano
[00502] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno: A uma solução sob agitação de 2,6-dimetilfenol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (0,721 g, 18,00 mmol , 1,1 eq) a 0°C seguido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitroben- zeno (3,49 g, 18,0 mmol, 1,1 eq) e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 10 min e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 2-(2-bromo-4- nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,5 g, 68%) como um sólido amarelo. LCMS: 322 [M+1] +, 324 [M+2]+
[00503] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: A uma solução de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,42 mmol, 1,0 eq) em etanol (20 mL), uma solução de NH4Cl (6,6 g, 124,16 mmol) em água (22 mL) foi adicionada, seguida pela adição de pó de ferro (5,5 g, 99,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 1 h. A análise TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para dar 3-bromo-4-(2,6-di- metilfenóxi) anilina (3,5 g, 97%) como um líquido preto viscoso. LCMS: 292 [M+1] +, LCMS: 294 [M+1] +
[00504] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: A uma solução de 3-bromo-4- (2,6-dimetilfenóxi)anilina (15 g , 51,5 mmol, 1 eq) em 1,4-Dioxana (200 mL) foram adicionados B2Pin2 (20,6g , 77,3 mmol. 1,5 eq), KOAc (16 g, 154,6 mmol, 3 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. PdCl2 (PPh3)2 (3,8 g, 5,1 mmol, 0,1 eq) foi então adicionado à mis- tura e a mistura foi adicionalmente desgaseificada sob nitrogênio por 10 min. A mistura foi aquecida a 80°C por 16 h. A análise TLC indicou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada através de um leito de celite lavando com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 ml × 2), salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(2,6-di- metilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7,0 g, Rendimento: 40%) como um sólido marrom. 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3): δ 6,97 - 7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05 - 2,18 (m, 6H), 1,23 - 1,28 (m, 12H)
[00505] Etapa 4a: Síntese de 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida: 7-bromo-N-etil-5-metil-4- oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (350 mg, 70%, só- lido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 4a usando 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 2-carboxilato de etila (0,500 g, 0,498 mmol, 1 eq). LCMS: 315 [M+1]+, 317 [M+2]+
[00506] Etapa 4: Síntese de 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxa- mida: 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi) fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,130 g, 92%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (214 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq) e 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (100 mg, 0,42 mmol, 1 eq). LCMS: 448 [M+1]+
[00507] Etapa 5: Síntese de 7-(2-(2,6-dimetilfenóxi)-5-propiolami- dofenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-car- boxamida: 7-(2-(2,6-dimetilfenóxi)-5-propiolamidofenil)-N-etil-5-metil-4- oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,014 g, 11%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 4 usando 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5- di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,116 g, 0,26 mmol, 1 eq). LCMS: 500 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,15 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,42 (d, J = 9,0Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,34- 1,19 (m, 3H). Exemplo S-65: 7-(5-acrilamido-2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil- 5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida, Com- posto 588
Legenda: etapa; dioxano
[00508] Etapa 1. Síntese de 4-flúor-2,6-dimetilfenol: Uma solução de 2-bromo-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (5,0 g, 24,7 mmol 1eq) em 1,4- Dioxana : água (25mL : 25 mL) foi adicionado KOH (4,15 g, 74,2 mmol 3eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 15 min. Em outro cenário, t-Bu-X-phos (839 mg, 7,98 mmol 0,08 eq) e Pd2(dba)3 (452 mg, 0,49 mmol 0,08 eq) em 1,4-Dioxana: água (10 mL:10 mL) foi desgasei- ficado sob nitrogênio por 15 min. O conteúdo da primeira mistura des- gaseificada foi transferido para a segunda solução desgaseificada e a mistura foi aquecida a 100°C e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi acidificada com 6N-HCl (pH ~2-3) e extraído com EtOAc (700 mL). A camada orgânica foi lavada com água (300 mL) , salmoura (200 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 4-flúor- 2,6-dimetilfenol (2,2 g, 64%) como um sólido viscoso marrom.
LCMS: 141 [M+1] +
[00509] Etapa 2. Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3- dimetilbenzeno: 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (5.0 g, 94%,) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,2 g, 18,7 mmol, 1,0 eq). LCMS: 340 [M+H] +, 342 [M+2]+
[00510] Etapa 3. Síntese de 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)anilina: 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)anilina (2,5 g, 91%, lí- quido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-5-flúor-1,3-dimetilbenzeno (3,0 g, 88,4 mmol, 1,0 eq). LCMS: 310 [M+H] +, 312 [M+2]+
[00511] Etapa 4. Síntese de 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: 4-(4-flúor-2,6-di- metilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1,5 g, 87%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)ani- lina (0,170 g , 0,242 mmol, 0,05 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,87 - 7,07 (m, 2H), 6,63 (d, J = 17,10 Hz, 1H), 6,47 - 6,53 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,70 (br s, 2H), 1,94 - 2,16 (m, 6H), 1,09 - 1,24 (m, 12H).
[00512] Etapa 5. Síntese de 7-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetil fenóxi)fenil)-N-etil-5- metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,100 g, 68%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.131 g, 0.477 mmol, 1.5 eq) e 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxa- mida (0,100 g, 0,318 mmol, 1 eq).
LCMS: 466 [M+H] +
[00513] Etapa 6. Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(4-flúor-2,6-dimetil- fenóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-acrilamido-2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil- 5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0.007 g,
6.3%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 3 usando 7-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N- etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,100g, 0,215 mmol, 1 eq). LCMS: 520 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,32 - 6,50 (m, 2H), 6,25 (br s, 1H), 5,74 (d, J = 11,74 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,18 - 3,28 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,12 (t, J = 7,09 Hz, 3H). Exemplo S-66: N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4-isopropóxi-1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida, Composto 589 Legenda: etapa; dioxano
[00514] Etapa 1: Síntese de 5-bromo-4-hidróxi-1-metilpiridin- 2(1H)-ona: A 5-bromo-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,300 g, 1,37 mmol, 1,0 eq) foi adicionado HBr (48% em H2O, 15 mL) e a mistura foi aquecida a 120°C e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi neutralizada usando uma solu- ção saturada de NaHCO3 sob condição de água e gelo. A mistura foi extraída com 10% MeOH/ DCM (300 mL ×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100 mL), salmoura (100 mL), se- cas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-4-hidroxi1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,27 g, 97%) como um sólido viscoso espesso.
[00515] LCMS: 204 [M+1]+, 206 [M+2]+
[00516]
[00517] Etapa 2: Síntese de 5-bromo-4-isopropóxi-1-metilpiridin- 2(1H)-ona: A uma solução sob agitação de 5-bromo-4-hidróxi-1-metilpi- ridin-2(1H)-ona (0,300 g, 1,47 mmol, 1,0 eq) em DMF (5 mL) foi adicio- nado K2CO3 (0,405 g, 2,94 mmol, 2,0 eq) em TA e a mistura foi agitada por 30 min. 2-iodopropano (0,50 g, 2,94 mmol, 2,0 eq) foi então adicio- nado à mistura e a mistura foi aquecida a 100°C e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e a mistura foi dilu- ída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL ×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-bromo-4-isopropóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,15 g, 46%) como um sólido viscoso espesso. LCMS: 246 [M+1]+, 248 [M+2]+
[00518] Etapa 3: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 4-isopropoxy-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfe- nóxi)fenil)-4-isopropóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,060 g, 26%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 6, Etapa 1 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina (310 mg, 0,91 mmol, 1,5 eq) e 5-bromo-4-isopropóxi- 1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,15 g, 0,61 mmol, 1 eq).
LCMS: 379 [M+1]+
[00519] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4-isopro- póxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)acrilamida: N-(4- (2,6-dimetilfenóxi)-3-(4-isopropóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)fenil)acrilamida (0,009 g, 16%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 5-(5-amino-2-(2,4-difluor- fenóxi)fenil)-4-isopropóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,05 g, 0,13 mmol, 1 eq). LCMS: 433 [M+1]+ 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 10,06 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (d,J = 2,7Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 2,7Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,06 (dd, J = 8,6, 6,2Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 17,0, 10,1Hz, 1H), 6,26 -6,21 (m, 1H), 6,19 (d, J = 5,3Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 10,0, 2,2Hz, 1H), 4,63 (p, J = 6,0Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,0Hz, 6H) Exemplo S-67: (E)-7-(5-but-2-enamido-2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil- 5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida Composto 611 Legenda: etapa; dioxano
[00520] Etapa 1: Síntese de 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dime- tilbenzeno: 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,5 g, 68%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 1 usando 2,6-dimetilfenol (2,0 g, 16,03 mmol, 1,0 eq). LCMS: 322 [M+H] +, 324 [M+2]+
[00521] Etapa 2: Síntese de 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina: 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (3,5 g, 97%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-(2-bromo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (4,0 g, 12,46 mmol, 1,0 eq). LCMS: 292 [M+1]+, 294 [M+2]+
[00522] Etapa 3: Síntese de 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina: 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,700 g, 66%, líquido preto vis- coso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 3-bromo-4-(2,6-dimetilfenóxi)anilina (1,0 g, 45,6 mmol, 1,0 eq). 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 6,97-7,11 (m, 3H), 6,58 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 2,05-2,18 (m, 6H), 1,23-1,28 (m, 12H).
[00523] Etapa 4a: Síntese de 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida: 7-bromo-N-etil-5-metil-4- oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (100 mg, 67%, sólido marrom) ) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 4a usando 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-car- boxilato de etila (1,0 g, 45,6 mmol, 1,0 eq). LCMS: 315 [M+1]+, 317 [M+2]+
[00524] Etapa 4: Síntese de 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi)fe- nil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxa- mida : 7-(5-amino-2-(2,6-dimetilfenóxi) fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,23 g, 30%, líquido marrom viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 4-(2,6-dimetilfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,807 g, 2,37 mmol, 1,5 eq) e 7-bromo-N-etil-5-metil-4-oxo- 4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (0,50 g, 1,58 mmol, 1 eq). LCMS: 448 [M+1]+
[00525] Etapa 5: Síntese de 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2- carboxamida: 7-(5-acrilamido-2-(2,6-dimetil fenóxi)fenil)-N-etil-5-metil- 4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxamida (12 mg, 10%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 7-(5-amino- 2-(2,6-dimetilfenóxi)fenil)-N-etil-5-metil-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]pi- ridina-2-carboxamida (0.110 g, 0.246 mmol, 1eq) e cloreto de (E)-but-2- enoila (0,028 g, 0,27 mmol, 1,2 eq). LCMS: 516 [M+1]+ 1 H RMN: (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,92 (dq, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 15,2, 2,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,91 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo S-68: 4-(5-acrilamido-2-((2,4-difluorfenil)(metil)amino)fenil)-N- etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida, Com- posto 612
Legenda: etapa; dioxano
[00526] Síntese de 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroanilina: A uma solução de 2,4-difluoranilina (5,0 g, 41,3 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 mL) foi adicionado t-BuONa (20 g, 206 mmol, 5 eq) a -60°C seguido pela adição de 2-bromo-1-flúor-4-nitrobenzeno (10,9 g, 49,5 mmol, 1,2 eq). A temperatura da mistura foi gradativamente aumentada até a TA durante um período de 30 min e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 1 h e à mistura foi adicionada água com gelo (50 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 2-bromo-N-(2,4-difluorfe- nil)-4-nitroanilina (1,2 g, 9,5%) como um sólido amarelo. LCMS: 329 [M+1]+, 331 [M+2]+
[00527] Etapa 2: Síntese de 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-N-metil- 4-nitroanilina: A 2-bromo-N-(2,4-difluorfenil)-4-nitroanilina (0,9 g, 2,73 mmol) e K2CO3 (1,1 g, 8,2 mmol, 3 eq) foi adicionado MeI (1,5 g, 10,94 mmol, 4 eq) em TA e a mistura foi aquecida a 65°C por 16 h. A reação estava completa depois de 16 h e à mistura foi adicionada água (200 mL). A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), sal- moura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi triturado com n-pentano/ éter dietílico (10 mL/ 2 mL) para fornecer 2-bromo-N-(2,4- difluorfenil)-N-metil-4-nitroanilina (0,80 g, 86%) como um sólido ama- relo. 1 H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77-6,93 (m, 3H), 3,34 (s, 3H)
[00528] Etapa 3: Síntese de 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)-N1-me- tilbenzeno-1,4-diamina: 2-bromo-N1-(2,4-difluorfenil)-N1-metilben- zeno-1,4-diamina (0,70 g, 96%, líquido preto viscoso) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 2-bromo-N-(2,4- difluorfenil)-N-metil-4-nitroanilina (0,8 g, 2,33 mmol, 1,0 eq). LCMS: 313 [M+1]+, 315 [M+2]+
[00529] Etapa 4: Síntese de N1-(2,4-difluorfenil)-N1-metil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina: N1- (2,4-difluorfenil)-N1-metil-2-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzeno-1,4-diamina (0,045 mg, 67%, sólido marrom) ) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 7-bromo-5-me- til-4-oxo-4,5-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de etila (1,0 g, 45,6 mmol,1,0 eq). LCMS: 361 [M+1]+ Etapa 4a. Síntese de 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- tieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida: 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-
di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (1,23 g , 95%, sólido branco) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 18, Etapa 4a usando 4-bromo-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (1,5 g, 4,3 mmol, 1 eq). LCMS: 315 [M+1]+, 317 [M+2]+
[00530] Etapa 5: Síntese de 4-(5-amino-2-((2,4-difluorfenil)(me- til)amino)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 2-carboxamida: 4-(5-amino-2-((2,4-difluor fenil)(metil)amino)fenil)-N- etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida (0,04 g, 30%, sólido amarelo pegajoso) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 1, Etapa 3 usando N1-(2,4-difluorfenil)-N1-metil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzeno-1,4-diamina (0,15 g, 0,43 mmol, 1,5 eq) e 4-bromo-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piri- dina-2-carboxamida (0,09 g, 0,28 mmol, 1 eq). LCMS: 469 [M+1]+
[00531] Etapa 6. Síntese de 4-(5-acrilamido-2-((2,4-difluorfe- nil)(metil)amino)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3- c]piridina-2-carboxamida: 4-(5-acrilamido-2-((2,4-difluorfenil)(me- til)amino)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-car- boxamida (0,005 g, 11%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 4-(5-amino-2-((2,4-difluorfenil)(me- til)amino)fenil)-N-etil-6-metil-7-oxo-6,7-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-car- boxamida (0,04 g, 0,085 mmol, 1 eq). LCMS: 523 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,65-6,52 (m, 2H), 6,52-6,30 (m, 3H), 5,77 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo S-69: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin-1(4H)- il)fenil) acrilamida, Composto 613
Legenda: etapa; fenantrolina; formiato de metila
[00532] Etapa 1. Síntese de 2-bromo-1-(2,4-difluorfenóxi)-4-nitro- benzeno: 2-bromo-1-(2,4-difluorfenóxi)-4-nitrobenzeno (1,2 g , 71%, só- lido branco) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 1 usando 2,4-difluorfenol (1 g, 7,6 mmol, 1eq). LCMS: 330 [M+1]+, 332 [M+2]+
[00533] Etapa 2a: Síntese de 1-(2-aminofenil)propan-1-ona: A uma solução sob agitação de 2-aminobenzonitrila (3 g , 25,4 mmol, 1eq) em THF foi adicionado brometo de etil magnésio (1M em THF; 50m8 mL) a 0°C lentamente e a mistura foi agitada em TA por 3 h. A reação estava completa depois de 3 h e a mistura foi extinta com solução satu- rada de NH4Cl (100 mL) lentamente e extraída com EtOAc (300 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL), salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purifi- cado por cromatografia CombiFlash para fornecer 1-(2-aminofenil)pro- pan-1-ona (3,2 g, 85%) como um sólido amarelo. LCMS: 150 [M+1]+
[00534] Etapa 2b. Síntese de 3-metilquinolin-4(1H)-ona: A 1-(2- aminofenil)propan-1-ona (3 g, 20,1 mmol, 1eq) em formato de metila (60 mL) foi adicionado NaH (suspensão 60% em óleo mineral; 2,4 g, 60,4 mmol, 3 eq) em TA e a mistura foi aquecida a 60°C por 16 h. Depois de 16 h a mistura foi resfriada até a TA e diluída com água (100 mL). A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (300 mL × 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por croma- tografia CombiFlash para fornecer 3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,85 g, 26%) como um sólido esbranquiçado. LCMS: 160 [M+1]+
[00535] Etapa 2: Síntese de 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)- 3-metilquinolin-4(1H)-ona: A 2-bromo-1-(2,4-difluorfenóxi)-4-nitroben- zeno (0,5 g, 3,14 mmol, 1eq) e 3-metilquinolin-4(1H)-ona (1,2 g, 3,77 mmol, 1,2 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,85 g, 6,28 mmol, 2 eq) em TA e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. 1,10-fenantrolina (0,11 g, 0,62 mmol, 0,2 eq) e CuI ( 0,06 g, 0,31 mmol, 0,1 eq) foram então adicionados à mistura e a mistura resultante foi aquecida a 100°C por 16 h. A reação estava completa depois de 16 h e à mistura foi adicionada água (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purifi- cado por cromatografia CombiFlash para fornecer 1-(2-(2,4-difluorfe- nóxi)-5-nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,08 g, 13%) como um só- lido amarelo. LCMS: 409 [M+1]+
[00536] Etapa 3: Síntese de 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-
3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-3-me- tilquinolin-4(1H)-ona (0.055 mg, 71%, light sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 1-(2-(2,4-diflu- orfenóxi)-5-nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,08 g, 0,20 mmol,1,0 eq). LCMS: 379[M+1]+
[00537] Etapa 4: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(3-metil-4- oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)acrilamida: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(3- metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il) fenil)acrilamida (0.0055 g, 9.5%, sólido es- branquiçado) ) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 3 usando 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,05 g, 0,13 mmol, 1,0 eq). LCMS: 433 [M+1]+ 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,39-8,32 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68- 7,53 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,00 (m, 3H), 6,96-6,86 (m, 1H), 6,47-6,31 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H). Exemplo S-70: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida, Composto 406 Legenda: etapa; dioxano
[00538] Etapa 1: Síntese de 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona: 5-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)-4-metóxi-1-metil piridin-2(1H)-ona (0.13 g, 66%, sólido esbranqui- çado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 3 usando 5-bromo-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,12 g, 0,55 mmol, 1 eq) LCMS: 359 [M+1]+
[00539] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi- 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)etenossulfonamida: N-(4- (2,4-difluorfenóxi)-3-(4-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fe- nil)etenossulfonamida (26 mg, 16%, sólido esbranquiçado) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 5 usando 5-(5-amino-2-(2,4- difluorfenóxi)fenil)-4-metóxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (130 mg, 0,36 mmol, 1 eq). LCMS: 449 [M+1]+
[00540] 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,52 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz,1H), 7,03 (ddd, J = 11,2, 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,98-6,82 (m, 3H), 6,69 (dd, J = 16,5, 10,0 Hz, 1H), 6,15 (d,J = 16,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). Exemplo S-71: N-(3-(3-cloro-4-oxoquinolin-1(4H)-il)-4-(2,4-difluorfe- nóxi)fenil) etanossulfonamida :(Procedimento Geral 22) Composto 661 Legenda: eterato; TA; etapa
[00541] Etapa 1: Síntese de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno: To
BF3•OEt2 (33,1 mL, 269 mmol, 4,2 eq) foi adicionado 2-flúor-5-nitroani- lina (10 g, 64,6 mmol, 1,00 eq) em THF seco (140 mL) a -20°C seguido pela adição de tert‐butil nitrito (25,3 mL, 211 mmol, 3,3 eq) dissolvido em THF (60 mL) lentamente. A mistura foi gradativamente aquecida até 0°C e então éter dietílico frio (250 mL) foi adicionado à mistura e a mis- tura resultante foi agitada a 0°C por 10 min para obter um precipitado branco que foi filtrado. O precipitado sólido branco obtido foi adicionado em porções a uma solução gelada de iodo (5,7 g, 45,4 mmol, 0,71 eq) iodeto de potássio (10,5 g, 91 mmol, e 1,42 eq) em MeCN (200 mL). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1h e mo- nitorada por TLC. A reação estava completa depois de 1h e à mistura foi adicionada uma solução saturada de Na2S2O3 (150 mL). A camada aquosa foi então extraída com DCM (50 mL × 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno (16 g, 93%) um sólido ama- relo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H).
[00542] Etapa 2: Síntese de 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitro- benzeno: A uma solução de 2,4-difluorfenol (16,0 g, 60 mmol, 1,0 eq) em DMSO (50 mL) foi adicionado K2CO3 (16,5 g, 120,00 mmol , 2,0 eq) seguido pela adição de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno (6,9 mL g, 72 mmol, 1,2 eq). A mistura foi aquecida a 100°C por 2 h e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 2 h e à mistura foi adicionada água com gelo (100 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 1- (2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (20 g, 43%) como um sólido amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,9,
9,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,07-6,92 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 0,9, 9,2 Hz, 1H)
[00543] Etapa 3: Síntese de 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofeni- lamino)fenil)etanona: A 1-(2-aminofenil)etanona (0,50 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) e 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (2,0 g, 5,5 mmol, 1,5 eq) em 1,4-Dioxana(20 mL) foi adicionado K3PO4 (1,5 g, 7,4 mmol , 2,0 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. Cu metálico (0,046 g, 0,74 mmol, 0,2 eq) foi então adicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida até 120°C por 16 h e monitorada por TLC e LC- MS. Depois 16 h, a mistura foi diluída água (100 mL) extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, fil- tradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 1- (2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenilamino)fenil)etanona (0,40 g, 28%). LCMS: 385 [M+1]+
[00544] Etapa 4: Síntese de 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofe- nil)quinolin-4(1H)-ona: A uma solução sob agitação de 1-(2-(2-(2,4-di- fluorfenóxi)-5-nitrofenilamino)fenil)etanona (0,35 g, 0,9 mmol, 1,0 eq) foi adicionado N,N-Dimetilformamida dimetil acetal (8 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 16 h e à mistura foi adicionada água (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para ob- ter um produto bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)quinolin-4(1H)-ona (0,27 g, 75%). LCMS: 395 [M+1]+
[00545] Etapa 5: Síntese de 3-cloro-1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-ni- trofenil)quinolin-4(1H)-ona: A uma solução sob agitação de 1-(2-(2,4- difluorfenóxi)-5-nitrofenil)quinolin-4(1H)-ona (0,12 g, 0,3 mmol, 1,0 eq) em DMF foram adicionados N-clorossuccinimida (0,06 g, 0,47 mmol, 1,5 eq) e AcOH catalítico (0,5 mL) em TA e a mistura foi aquecida a 60°C for 5 h e monitorada por TLC. N,N-Dimetilformamida dimetil acetal (8 mL) e mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e monitorada por TLC e LC-MS. A reação estava completa depois de 5 h e à mistura foi adicio- nada água com gelo (10 mL) para obter um precipitado que foi filtrado através de um funil de Büchner; seco sob vácuo para fornecer 3-cloro- 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)quinolin-4(1H)-ona (0,13 g, 95%). LCMS: 429 [M+1]+
[00546] Etapa 6: Síntese de 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-chloroquinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-3- cloroquinolin-4(1H)-ona (0,12 mg, 96%, sólido marrom escuro) foi pre- parado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 3-cloro- 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)quinolin-4(1H)-ona (0,135 g, 0,3 mmol, 1,0 eq). LCMS: 399 [M+1]+
[00547] Etapa 7: Síntese de N-(3-(3-chloro-4-oxoquinolin-1(4H)- il)-4-(2,4-difluorfenóxi) fenil)etanossulfonamida: N-(3-(3-chloro-4- oxoquinolin-1(4H)-il)-4-(2,4-difluorfenóxi) fenil)etanossulfonamida (0,01 mg, 6,8%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 21, Etapa 5 usando 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-cloroquinolin-4(1H)-ona (0.12 g, 0,3 mmol, 1,0 eq). LCMS: 491 [M+1]+ 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 10,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28-8,20 (m, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,34 (ddd, J = 11,2, 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,29-3,14 (m, 2H), 1,24
(t, J = 7,3 Hz, 3H) Exemplo S-72: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin-1(4H)- il)fenil) etanossulfonamida, Composto 616 Legenda: eterato; TA; etapa; dioxano
[00548] Etapa 1: Síntese de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno:1-flúor- 2-iodo-4-nitrobenzeno (16 g, 93%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 1 usando 2-flúor-5-nitroa- nilina (10 g, 64,6 mmol, 1,00 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H).
[00549] Etapa 2: Síntese de 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitro- benzeno: 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (20 g, 43%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 2 usando 2,4-difluorfenol (16,0 g, 60 mmol, 1,0 eq) e 1-flúor-2-iodo-4- nitrobenzeno (6,9 mL g, 72 mmol, 1,2 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,07-6,92 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 0,9, 9,2 Hz, 1H)
[00550] Etapa 3: Síntese de 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofeni- lamino)fenil)propan-1-ona: À 1-(2-aminofenil)propan-1-ona (0,58 g, 3,9 mmol, 1,0 eq) e 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (2,2 g, 5,83 mmol, 1,5 eq) em 1,4-Dioxana(20 mL) foi adicionado K3PO4 (1,6 g, 7,7 mmol , 2,0 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. Cu metálico (0,12 g, 1,94 mmol, 0,5 eq) foi então adicionado à mis- tura e a mistura resultante foi aquecida até 120°C por 24 h e monitorada por TLC e LC-MS. Depois de 24 h, a mistura foi diluída com água (100 mL) extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL) secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para ob- ter um produto bruto que foi purificado por cromatografia CombiFlash para fornecer 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenilamino) fenil)propan- 1-ona (0,19 g, 12%). LCMS: 399 [M+1]+
[00551] Etapa 4: Síntese de 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)- 3-metilquinolin-4(1H)-ona:1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)-3-me- tilquinolin-4(1H)-ona (0,1 g, 65%) foi preparado de acordo com o Proce- dimento Geral 22, Etapa 4 usando 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofeni- lamino)fenil)propan-1-ona (0,15 g, 0,37 mmol, 1,0 eq). LCMS: 409 [M+1]+
[00552] Etapa 5: Síntese de 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)-3-me- tilquinolin-4(1H)-ona (0,09 mg, 98%, sólido marrom escuro) foi prepa- rado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 1-(2-(2,4- difluorfenóxi)-5-nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,10 g, 0,24 mmol,1,0 eq). LCMS: 379 [M+1]+
[00553] Etapa 6: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(3-metil-4-
oxoquinolin-1(4H)-il)fenil) etanossulfonamida: N-(4-(2,4-difluorfe- nóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)fenil) etanossulfonamida (0,002 mg, 2%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 21, Etapa 5 usando 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)- 3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,9 g, 0,23 mmol,1,0 eq). LCMS: 471 [M+1]+ 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,34 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (td, J = 6,8, 3,3 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,11 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,07-6,93 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 1H), 3,19 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00554] Exemplo S-73: N-(3-(2-acriloil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolil- 4-il)-4-(2,4-difluorfenóxi) fenil)etanossulfonamida, Composto 662 Legenda: etapa; dioxano
[00555] Etapa 1: Síntese de 4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: A uma solução sob agitação de 4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.75 g, 2.16 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado trietilamina (0,65 g, 6,48 mmol, 3 eq) seguida pela adição de cloreto de etanossul- fonila (0,36 g, 2,8 mmol, 1,3 eq) a 0°C e a mistura resultante foi agitada em TA por 16 h. A reação estava completa depois de 16 h e à mistura foi adicionado água (30 mL) e extraída com EtOAc (30ml × 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 (30 mL), salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-(2,4-difluor- fenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,90 g, 95%, bruta) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS:440 [M+1] +
[00556] Etapa 2: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-oxo-1,2- di-hidroisoquinolil-4-il)fenil) etanossulfonamida: N-(4-(2,4-difluorfe- nóxi)-3-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolil-4-il)fenil) etanossulfonamida (0,087 g, 44%, sólido marrom) foi preparado de acordo com o Procedi- mento Geral 2, Etapa 1 usando 4-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (0,25 g, 1,11 mmol, 1 eq) e 4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)anilina (0,95 g, 2,78 mmol, 2,5 eq). LCMS: 457 [M+1] +
[00557] Etapa 3: Síntese de N-(3-(2-acriloil-1-oxo-1,2-di-hidroiso- quinolil-4-il)-4-(2,4-difluorfenóxi)fenil)etanossulfonamida: A uma solução sob agitação de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolil-4-il)fenil) etanossulfonamida (0,07 g, 0,15 mmol, 1 eq) em MeCN (5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (0,073 g, 0,23 mmol, 1,5 eq) a 0°C seguido pela adição por gotejamento de cloreto de acriloila (0,013 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 10 min e a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraído com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (75 mL), sal- moura (75 mL), seca sobre Na2SO4, anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter um material bruto que fi purificado por cro- matografia de fase reversa para fornecer N-(3-(2-acriloil-1-oxo-1,2-di-hi- droisoquinolil-4-il)-4-(2,4-difluorfenóxi)fenil)etanossulfonamida (0,003 g, 3,7%) como um sólido esbranquiçado.
LCMS: 511 [M+1] + 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H) 7,22 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J =9,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,79(q, J = 7,7 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo S-74: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-oxoquinolin-1(4H)-il)fe- nil)etanossulfonamida, Composto 709 Legenda: eterato; TA; etapa
[00558] Etapa 1: Síntese de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno:1-flúor- 2-iodo-4-nitrobenzeno (16 g, 93%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 1 usando 2-flúor-5-nitroa- nilina (10 g, 64,6 mmol, 1,00 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H).
[00559] Etapa 2: Síntese de 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitro- benzeno: 1-(2,4-difluor fenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (20 g, 43%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 2 usando 2,4-difluorfenol (16,0 g, 60 mmol, 1,0 eq) e 1-flúor-2-iodo-4- nitrobenzeno (6,9 mL g, 72 mmol, 1,2 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,9, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,07-6,92 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 0,9, 9,2 Hz, 1H)
[00560] Etapa 3: Síntese de 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofeni- lamino)fenil)etanona: 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenilamino)fe- nil)etanona (0,40 g, 28%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 3 usando 1-(2-aminofenil)etanona (0,50 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) e 1-(2,4-difluorfenóxi)-2-iodo-4-nitrobenzeno (2,0 g, 5,5 mmol, 1,5 eq). LCMS: 385 [M+1] +
[00561] Etapa 4: Síntese de 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)- 3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)-3-me- tilquinolin-4(1H)-ona (0,8 g, 65%). foi preparado de acordo com o Pro- cedimento Geral 22, Etapa 4 usando 1-(2-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitro- fenilamino)fenil)etanona (1,2 g, 3,15 mmol, 1,0 eq). LCMS: 395 [M+1] +
[00562] Etapa 5: Síntese de 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fe- nil)quinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)quinolin- 4(1H)-ona (0,1 mg, 90%, sólido marrom escuro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5- nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,12 g, 0,30 mmol, 1,0 eq). LCMS: 365 [M+H] +
[00563] Etapa 6: Síntese de N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4-oxoqui- nolin-1(4H)-il)fenil)etanossulfonamida: N-(4-(2,4-difluorfenóxi)-3-(4- oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)etanossulfonamida (24 mg, 19%, sólido mar- rom escuro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 21, Etapa 5 usando 1-(5-amino-2-(2,4-difluorfenóxi)fenil)quinolin-4(1H)-ona
(0,1 g, 0,277 mmol, 1,0 eq). LCMS: 457 [M+H] + 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,05 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (qd, J = 8,0, 2,6 Hz, 4H), 7,19 (td, J = 9,3, 5,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,19 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo S-75: N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin- 1(4H)-il)fenil)etanossulfonamida, Composto 570 Legenda: eterato; TA; etapa
[00564] Etapa 1: Síntese de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno:1-flúor- 2-iodo-4-nitrobenzeno (16 g, 93%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 1 usando 2-flúor-5-nitroa- nilina (2 g, 64,6 mmol, 1,00 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H).
[00565] Etapa 2: Síntese de 15-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3- dimetilbenzeno: 5-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (20 g, 43%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento
Geral 22, Etapa 2 usando 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,0 g, 7,5 mmol, 1,0 eq) e 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno (1 g, 9,02 mmol, 1,2 eq). LCMS: 388 [M+1] +
[00566] Etapa 3: Síntese de 1-(2-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5- nitrofenilamino) fenil)propan-1-ona: Á 1-(2-aminofenil)propan-1-ona (0,55 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) e 5-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil- benzeno (2,1 g, 5,53 mmol, 1,5 eq) em 1,4-Dioxana(20 mL) foi adicio- nado K3PO4 (1,7 g, 8,1 mmol , 2,2 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. Cu metálico (0,069 g, 1,1 mmol, 0,3 eq) foi então adicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida até 120°C por 24 h e monitorada por TLC e LC-MS. Depois de 24 h, a mistura foi dilu- ída com água (100 mL) extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatogra- fia CombiFlash para fornecer 11-(2-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi) -5-nitro- fenilamino)fenil)propan-1-ona (0,5 g, 86%). LCMS: 409 [M+1] +
[00567] Etapa 4: Síntese de 1-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5-ni- trofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5- nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,5 g, 97%). foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 4 usando 1-(2-(2-(4-flúor- 2,6-dimetilfenóxi)-5-nitrofenilamino) fenil)propan-1-ona (0,15 g, 0,37 mmol, 1,0 eq). LCMS: 419 [M+H] +
[00568] Etapa 5: Síntese de 1-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dime- tilfenóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0.45 mg, 96%, sólido marrom escuro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona
(0,5 g, 1,2 mmol,1,0 eq). LCMS: 389 [M+H] +
[00569] Etapa 6: Síntese de N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(3- metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)etanossulfonamida: N-(4-(4-flúor- 2,6-dimetilfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)etanossulfona- mida (0.0075 mg, 5%, sólido esbranquiçado) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 21, Etapa 5 usando 1-(5-amino-2-(4-flúor- 2,6-dimetilfenóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,12 g, 0,31 mmol, 1,0 eq). LCMS: 481 [M+H] +, 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,24 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (ddd, J = 8,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 6H), 1,28-1,18 (m, 3H). Exemplo S-76: N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin- 1(4H)-il)fenil)acetamida, Composto 710 Legenda: eterato; TA; etapa
[00570] Etapa 1: Síntese de 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno:1-flúor- 2-iodo-4-nitrobenzeno (16 g, 93%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 1 usando 2-flúor-5-nitroa- nilina (2 g, 64,6 mmol, 1,00 eq). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,67 (dd, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H).
[00571] Etapa 2: Síntese de 15-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3- dimetilbenzeno: 5-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetilbenzeno (20 g, 43%, sólido amarelo) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 2 usando 4-flúor-2,6-dimetilfenol (2,0 g, 7,5 mmol, 1,0 eq) e 1-flúor-2-iodo-4-nitrobenzeno (1 g, 9.02 mmol, 1,2 eq). LCMS: 388 [M+1] +
[00572] Etapa 3: Síntese de 1-(2-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5- nitrofenilamino) fenil)propan-1-ona: À 1-(2-aminofenil)propan-1-ona (0,55 g, 3,7 mmol, 1,0 eq) e 5-flúor-2-(2-iodo-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil- benzeno (2,1 g, 5,53 mmol, 1,5 eq) em 1,4-Dioxana(20 mL) foi adicio- nado K3PO4 (1,7 g, 8,1 mmol , 2,2 eq) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio por 20 min. Cu metálico (0,069 g, 1,1 mmol, 0,3 eq) foi então adicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida até 120°C por 24 h e monitorada por TLC e LC-MS. Depois de 24 h, a mistura foi dilu- ída com água (100 mL) extraída com EtOAc (100 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi purificado por cromatogra- fia CombiFlash para fornecer 11-(2-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5-nitro- fenilamino)fenil)propan-1-ona (0,5 g, 86%). LCMS: 409 [M+1] +
[00573] Etapa 4: Síntese de 1-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5-ni- trofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(2-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-5- nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,5 g, 97%) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 22, Etapa 4 usando 1-(2-(2-(4-flúor- 2,6-dimetilfenóxi)-5-nitrofenilamino) fenil)propan-1-ona (0,15 g, 0,37 mmol, 1,0 eq). LCMS: 419 [M+H] +
[00574] Etapa 5: Síntese de 1-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetilfe- nóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona: 1-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dime- tilfenóxi)fenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,45 mg, 96%, sólido marrom escuro) foi preparado de acordo com o Procedimento Geral 1, Etapa 2 usando 1-(2-(2,4-difluorfenóxi)-5-nitrofenil)-3-metilquinolin-4(1H)-ona (0,5 g, 1.,2 mmol, 1,0 eq). LCMS: 389 [M+H] +
[00575] Etapa 6: Síntese de N-(4-(4-flúor-2,6-dimetilfenóxi)-3-(3- metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)acetamida: A uma solução sob agi- tação de 1-(5-amino-2-(4-flúor-2,6-dimetil fenóxi)fenil)-3-metilquinolin- 4(1H)-ona (0,13 g, 0,334 mmol, 1 eq) in DCM foi adicionado trietilamina (0,1 g, 1,0 mmol, 3 eq) a 0°C seguida pela adição de cloreto de acetila (0,031 g, 0,40 mmol, 1,2 eq) lentamente e a mistura foi agitada em 0°C por 15 min e monitorada por TLC. A reação estava completa depois de 15 min, a mistura foi diluída com água (50 mL) extraída com DCM (50 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL), salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para obter um produto bruto que foi pu- rificado por HPLC de Fase reversa para fornecer N-(4-(4-flúor-2,6-dime- tilfenóxi)-3-(3-metil-4-oxoquinolin-1(4H)-il)fenil)acetamida (0,004 mg, 2,7%, sólido esbranquiçado). LCMS: 431 [M+H] +, 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,44-8,36 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,7, 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,98
(s, 6H).
[00576] É entendido que os compostos da Tabela 1 (33-73, 75-85, 87-166, 168-287, 289- 304, 306-308, 310-312, 314-318, 320-380, 382- 392, 395, 398-402, 405, 413-582, 586, 590-610, 614-615, 617-660, 663- 708, 711-758) são sintetizados usando os Esquemas Sintéticos Gerais 1 a 6 ou usando os procedimentos experimentais descritos acima e as etapas envolvidas nas vias sintéticas são claramente familiares àqueles versados na técnica, em que os substituintes descritos nos compostos das Fórmulas (I), (Ia), (Ia-1 to Ia-12), (Ib), (Ib-1 to Ib-4), (Ic), (Ic-1 to Ic- 19), (II), (III), (IV), (IVa to IVk), (IVg-1 to IVg-9), (IV-i-1 to IV-i-11), (IVk-1 to IVk-12), (V), (Va to Ve), (Va-1 to Va-12), (Vb-1 to Vb-12), (Vc-1 to Vc- 8), (Vc-1’ to Vc-12’), (Vd-1 to Vd-6), (Vd-1’ to Vd-12’) e (Ve-1 to Ve-5) aqui podem ser variados com uma escolha de materiais de partida e reagentes apropriados utilizados nas etapas apresentadas. Exemplo Biológicos Exemplo B-1 Ensaio de Ligação ao Bromodomínio e Domínio Extraterminal (BET)
[00577] Os ensaios de ligação ao bromodomínio foram realizados por Reaction Biology Corp., Malvern, Pennsylvania, EUA (www.reac- tionbiology.com). Os ensaios de ligação a BET foram conduzidos em microplacas de 384 poços em tampão de ensaio (HEPES-HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, BSA 1 mg/ml, CHAPS 0,05% e DMSO 0,5%) com compostos adicionados como estoques de DMSO em uma concentra- ção única ou com titulações de resposta à dose de 10 pontos. A proteína BET ou o tampão de ensaio foram liberados nos poços apropriados da microplaca. O composto de teste foi então liberado por tecnologia acús- tica por meio de um manipulador de líquidos Labcyte Echo550. A micro- placa foi centrifugada por 5 min e pré-incubada por 30 min em TA com agitação cuidadosa. O ligante (peptídeo histona H4 (1-21) K5/8/12/
16Ac-biotina) foi liberado e a microplaca foi novamente centrifugada du- rante 5 min e deixada incubar durante 30 min em TA com agitação cui- dadosa. Esferas doadoras foram então adicionadas na ausência de luz e a microplaca foi centrifugada e agitada suavemente. Após 5 min, es- feras aceptoras foram adicionadas na ausência de luz e a microplaca foi centrifugada e agitada suavemente no escuro por 60 min. A microplaca foi lida usando um leitor de placas Perkin Elmer EnSpire Alpha (Ex/ Em = 680/520-620 nm). O percentual de inibição foi calculado em re- lação aos controles positivos e negativos em uma base por placa. Para experiências de titulação, os valores de IC50 foram determinados ajus- tando o percentual de inibição versus a concentração de composto. Concentrações Finais de Proteína e Ligante Alvo Conc. de Prote- Conc. de Ligante ína (nM) (nM) BRD2-1 40 40 BRD2-2 120 60 BRD3-1 30 40 BRD3-2 75 75 BRD4-1 20 20 BRD4-2 130 70 BRDT-1 60 40
[00578] Os compostos aqui descritos foram ensaiados e foi desco- berto que se ligavam ao bromodomínio e às proteínas do domínio ex- traterminal. O perfil BET para o composto 3 é mostrado na Tabela 2. Tabela 2. IC50 BET (µM) Exemplo de Sín- Composto BRD2-1 BRD2-2 BRD3-1 BRD3-2 BRD4-1 BRD4-2 BRDT-1 tese No. No. S-10 3 0,016 0,012 0,035 0,029 0,024 0,021 0,031
[00579] IC50 de BRD4-1 e BRD4-2 para compostos adicionais da in- venção são mostrados na Tabela 3. ND significa "não determinado."
Tabela 3. IC50 de BRD4-1 e BRD4-2 (µM) Exemplo de Síntese No.
BRD4-1 BRD4-2 Composto No.
IC50 (µM) IC50 (µM)
S-8 1 0,188 0,064
S-9 2 0,052 0,117
S-10 3 0,024 0,021
S-11 4 ND 0,022
S-12 5 ND 0,142
S-13 6 ND 0,120
S-14 7 ND 0,024
S-15 8 ND 0,017
S-16 9 ND 0,319
S-17 10 ND 0,056
S-18 11 ND 0,014
S-19 12 ND 0,037
S-20 13 ND 0,024
S-21 14 ND >10
S-22 15 ND 0,034
S-23 16 0,006 0,026
S-24 17 ND 0,119
S-25 18 ND >10
S-26 19 ND 1,453
S-27 20 ND 3,856
S-28 21 ND 0,011
S-29 22 ND 3,848
S-30 23 ND >10
S-31 24 ND 0,779
S-32 25 ND 0,264
S-33 26 ND 0,281
S-34 27 ND 3,25
S-35 28 ND 17,9
S-36 29 0,030 0,015
S-37 30 0,104 0,057
Exemplo de Síntese No.
BRD4-1 BRD4-2 Composto No.
IC50 (µM) IC50 (µM)
S-38 31 ND 0,413
S-39 32 ND 0,717
S-40 74 ND 0,239
S-41 409 0,479 0,075
S-42 393 ND 0,261
S-43 288 ND 0,889
S-44 305 1,71 2,170
S-45 309 ND 2,120
S-46 313 >10 0,885
S-47 394 ND 0,134
S-48 407 0,183 0,011
S-49 403 ND 0,206
S-50 396 ND 0,298
S-51 412 1,740 0,004
S-52 397 9,710 0,549
S-53 411 0,347 0,010
S-54 404 ND 1,827
S-55 86 ND 0,080
S-56 381 12,520 0,013
S-57 410 ND 0,758
S-58 319 ND 1,800
S-59 408 15,930 0,434
S-60 167 0,424 0,017
S-61 583 ND 0,078
S-62 584 0,226 0,001
S-63 585 5,068 0,043
S-64 587 ND 0,011
S-65 588 2,846 0,006
S-66 589 7,193 0,012
S-67 611 7,370 0,002
S-68 612 ND >10
Exemplo de Síntese No. BRD4-1 BRD4-2 Composto No. IC50 (µM) IC50 (µM) S-69 613 ND 0,027 S-70 406 0,022 0,003 S-71 661 0,020 0,005 S-72 616 0,011 0,004 S-73 662 ND >10 S-74 709 1,208 0,093 S-75 570 1,370 0,011 S-76 710 8,150 0,292 Exemplo B-2 Ensaios de Viabilidade Celular
[00580] Um painel de linhagens celulares sensíveis e insensíveis a BET foi traçado com relação ao efeito sobre a viabilidade celular usando o composto 3. As células foram cultivadas na presença de inibidores em várias concentrações por até 72 horas. Para ensaios de viabilidade ce- lular, conforme descrito anteriormente (Guo Y, et al. 2012. J Hematol Oncol 5:72; Chen Y, et al. 2016. Oncogene 35: 2971-8), 0,08 mg/ml de XTT (2,3-bis-(2-metóxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazólio-5-carboxani- lida) e metil sulfato de fenazina 8 µM (PMS) foram adicionados às célu- las no final do composto de teste ou da duração do tratamento com ve- ículo e a absorbância a 450 nm foi medida após 3 horas de incubação a 37°C. Os ensaios foram realizados em triplicata. Os valores de IC50 foram estimados usando um modelo de efeito misto não linear que ajusta uma curva sigmoide aos dados de resposta à dose experimental (Vis DJ, et al. 2016. Pharmacogenomics l7(7): 691-700). Os valores de IC50 obtidos para o painel de linhagens celulares são mostrados na Ta- bela 4. Tabela 4. IC50 da Viabilidade Celular para o Composto 3 Linhagem Celular IC50 (µM) MV-4-11 0,1
Linhagem Celular IC50 (µM) Molt-4 0,3 MEG-01 0,31 HEL 0,4 SET-2 0,09 OCI-LY18 0,42 U2973 0,24 THP-1 0,25 K562 5 Jurkat 6
[00581] Um painel de linhagens celulares AML e DLBCL foi traçado com relação aos efeitos do composto 3 sobre a viabilidade celular. As células foram semeadas em uma contagem de 3000-8000 células por poço/40 µl em uma placa de 384 poços e incubadas a 37°C, 5% de CO2 por uma noite. As células foram tratadas com compostos de teste em 10 concentrações dentro de uma faixa de concentração desejada (por exemplo, 0,5 nM a 10 µM) para geração de curvas de resposta à dose, pela preparação de diluições em série do composto de teste em DMSO que foram posteriormente diluídos com meio de cultura e então adicio- nados em um volume de 2 µM para cada poço. As células foram culti- vadas na presença de inibidores em várias concentrações durante 72 horas. O ensaio foi terminado pela adição do reagente Cell Titer-Glo 25 µM (Promega, Madison, WI) a cada poço. Os conteúdos foram mistura- dos, a placa foi incubada por 10 min em temperatura ambiente e a lumi- nescência foi medida. O valor de IC50 de cada composto de teste foi calculado com o programa de ajuste de curva XLFit. As densidades de semeadura e os valores de IC50 obtidos para o painel de linhagens ce- lulares são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. IC50 da Viabilidade Celular para o Composto 3 nas linhagens celulares AML e DLBCL Linhagem Celular IC50 (µM) Linhagem Celular IC50 (µM) NOMO-1 0,205 OCI-AML3 0,050 RS4;11 0,128 SU-DHL4 0,022 KOPN-8 0,009 SU-DHL6 0,047 KG-1a 0,285 WSU-DLCL2 0,084
[00582] Os efeitos dos compostos de teste foram estudados em um segundo ensaio de viabilidade celular na linhagem celular de leucemia mieloide aguda humana MV-4-11. As células foram coletadas durante o período de crescimento logarítmico e contadas. As células foram seme- adas em uma contagem de 15.000 células por poço/100 µl. Após a se- meadura, as células foram incubadas a 37°C, CO2 5% durante 1 hora. As células foram tratadas com os compostos de teste em 8 con- centrações dentro de uma faixa de concentração desejada (por exem- plo, 5 nM - 10 µM) para geração de curvas de resposta à dose, prepa- rando diluições em série do composto de teste em DMSO que foram posteriormente diluídas com meio de cultura e então adicionadas a cada poço. A placa foi incubada adicionalmente por mais 72 horas em uma incubadora umidificada a 37°C e CO2 5%. O ensaio foi terminado pela adição do reagente Cell Titer-Glo (Promega, Madison, WI) a 1/4 do vo- lume total de meio por poço. Os conteúdos foram misturados, a placa foi incubada por 10 min em temperatura ambiente e a luminescência foi medida. Os dados de viabilidade celular representados em gráfico usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Além disso, um modelo de regressão não linear com uma resposta à dose sigmoidal e inclinação variável dentro do GraphPad Prism foi usado para calcular o valor de IC50 de compostos de teste individu- ais.
Os valores de IC50 são apresentados na Tabela 6. Tabela 6. IC50 da Viabilidade Celular para os compostos em células MV4-11
Síntese No.
Composto No.
IC50 (µM)
S-10 3 0,028
S-24 17 0,084
S-41 409 0,253
S-48 407 0,051
S-51 412 0,025
S-53 411 0,074
S-55 86 0,273
S-56 381 0,172
S-60 167 0,097
S-61 583 0,254
S-62 584 0,033
S-63 585 0,221
S-64 587 0,045
S-65 588 0,082
S-66 589 0,181
S-69 613 6,019
S-70 406 0,114 S-71 661 0,071 S-72 616 0,038 S-74 709 0,979 S-75 570 0,526 S-76 710 2,458
[00583] Os efeitos dos compostos de teste também foram estudados nas linhagens de células de carcinoma de próstata humano 22Rv 1 e de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231. As células foram co- letadas durante o período de crescimento logarítmico e contadas. As células foram semeadas em uma contagem de 3.000 células (22Rv 1) ou 5.000 células (MDA-MB-231) por poço/100 µl em uma placa de 96 poços. Após a semeadura, as células foram incubadas a 37°C, CO2 5% durante 24 horas. As células foram tratadas com os compostos de teste em 8 concentrações dentro de uma faixa de concentração desejada (por exemplo, 5 nM - 10 µM) para geração de curvas de resposta à dose, preparando diluições em série do composto de teste em DMSO que fo- ram posteriormente diluídas com meio de cultura e então adicionadas a cada poço. A placa foi incubada adicionalmente por mais 72 horas (22Rv 1) ou 96 horas (MDA-MB-231) em incubadora umidificada a 37°C e CO2 5%. O ensaio foi terminado pela adição de resazurina (# R70l7, Sigma). A placa foi incubada durante 4 horas a 37°C, CO2 5% e a fluo- rescência foi medida usando comprimentos de onda de excitação e emissão de 535 e 590 nm, respectivamente. Os dados de viabilidade celular foram representados em gráfico usando GraphPad Prism (Gra- phPad Software, Inc., San Diego, CA). Além disso, um modelo de re- gressão não linear com uma resposta de dose sigmoidal e inclinação variável dentro do GraphPad Prism foi usado para calcular o valor de
IC50 de compostos de teste individuais. Os valores de IC50 são forneci- dos na Tabela 7. Tabela 7. IC50s da Viabilidade Celular para os compostos em células 22Rv 1 e MDA-MB-231 MDA-MB-231 22Rv1 Síntese No. Composto No. IC50 (µM) IC50 (µM) 0,082 S-10 3 0,058 S-75 570 1,270 ND S-76 710 6,658 ND ND: Não determinado
[00584] Os efeitos dos compostos de teste também foram estudados na linhagem de células epiteliais intestinais de rato IEC-6 para avaliar a toxicidade potencial para células não cancerosas. As células foram co- letadas durante o período de crescimento logarítmico e contadas. No Protocolo A, as células foram semeadas em uma contagem de 3.000 células por poço/100 µl em uma placa de 96 poços. Após a semeadura, as células foram incubadas a 37°C, CO2 5% durante 24 horas. As célu- las foram tratadas com compostos de teste em 8 concentrações dentro de uma faixa de concentração desejada (por exemplo, 5 nM - 10 µM) para geração de curvas de resposta à dose, preparando diluições em série do composto de teste em DMSO que foram posteriormente diluí- das com meio de cultura e então adicionadas a cada poço. A placa foi incubada adicionalmente por mais 96 horas em incubadora umidificada a 37°C e CO2 a 5%. O ensaio foi terminado pela adição de resazurina (# R70l7, Sigma). A placa foi incubada durante 4 horas a 37°C, CO2 a 5% e a fluorescência foi medida usando comprimentos de onda de ex- citação e emissão de 535 e 590 nm, respectivamente. Os dados de via- bilidade celular foram representados em gráfico usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Além disso, um mo- delo de regressão não linear com uma resposta de dose sigmoidal e inclinação variável dentro do GraphPad Prism foi usado para calcular o valor de IC50 de compostos de teste individuais. O protocolo B foi o mesmo que o protocolo A, exceto que as células foram semeadas em uma contagem de 4000 células por poço/100 µl em uma placa de 96 poços, e a incubação com o composto de teste foi de 48 horas em vez de 96 horas. Os valores de IC50 são fornecidos na Tabela 8. Tabela 8. IC50s da Viabilidade Celular para os compostos em células IEC-6 Protocolo B Protocolo A Síntese No. Composto No. IC50 (µM) IC50 (µM) 0,173 S-10 3 0,339 0,693 S-48 407 ND 0,273 S-71 661 ND 2,9 S-74 709 ND S-75 570 ND 2,86 S-76 710 ND 7,55 ND: não determinado Exemplo B-3 Ensaios de Viabilidade Celular depois da Lavagem
[00585] Células MV4-11 foram incubadas com composto (em uma concentração de 0,5 ou 2 µM) ou mivebresib (em uma concentração de 0,5 ou 2 mM) por 2 ou 4 horas antes da lavagem com meio de cultura e plaqueadas novamente em meio de cultura fresco por um total de 48 horas. As células foram coradas com FITC-anexina V e 7-AAD antes da análise por citometria de fluxo usando um citômetro de fluxo Stra- tedigm. As células viáveis são negativas para FITC-anexina V e 7- AAD. Os resultados do ensaio são mostrados na Figura 1. O Composto 3 exibe a atividade de inibição sustentada das células após a exposição transitória às células.
[00586] Um ensaio de proliferação de células 22Rv 1 foi usado para avaliar a durabilidade dos efeitos do composto de teste após a exposi- ção transitória do composto de teste às células.
As células 22Rv 1 foram semeadas a 3000 células por poço/ 100 µl em uma placa de 96 poços e incubadas com compostos de teste em diluições especificadas por 2 horas a 37°C e CO2 5%. Após a incubação, o composto de teste foi lavado e o meio de cultura de substituição sem composto de teste foi adicionado.
A lavagem foi realizada por três lavagens com PBS.
As cé- lulas foram incubadas durante 96 horas adicionais a 37°C e CO2 5%. Em paralelo, uma lavagem simulada foi realizada com células que foram tratadas de forma idêntica, exceto que o meio de cultura de subs- tituição continha o composto de teste.
A placa foi incubada durante 4 horas a 37°C, CO2 5% e a fluorescência foi medida usando comprimen- tos de onda de excitação e emissão de 535 e 590 nm, respectiva- mente.
Os dados de viabilidade celular foram representados em gráfico usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Além disso, um modelo de regressão não linear com uma resposta a dose sigmoidal e inclinação variável dentro do GraphPad Prism foi usado para calcular o valor de IC50 de compostos de teste individu- ais.
Os valores de IC50 dados na Tabela 9 mostram a durabilidade do efeito dos compostos de teste 3 e 406 na proliferação celular.
Por com- paração, o composto de ferramenta JQ1 tinha uma IC50 de 0,071 µM com a lavagem simulada e uma IC50 > 10 µM com a lavagem.
Tabela 9. IC50 da Viabilidade Celular para os compostos de teste em células 22Rv1 com ou sem lavagem IC50 Lavagem simulada (µM) Síntese No.
Composto No.
IC50 Lavagem (µM)
0,342 S-10 3 0,096
0,255 S-70 406 0,415
Exemplo B-4 Análise Histológica
[00587] Os efeitos inibitórios dos compostos de teste sobre o cresci- mento de células são demonstrados pela coloração de Wright-Giemsa de células fixadas em lâminas de vidro após a incubação do composto de teste ou veículo com as células por um determinado período (por exemplo, 48 h). Alterações morfológicas de células tratadas associadas à parada do ciclo celular, tais como núcleos condensados e encolhi- mento ou inchaço das membranas celulares, são observadas. Exemplo B-5 Medida da Supressão de c-Myc
[00588] As células MV4-11 foram incubadas com 2 µM de JQ1, mi- vebresib ou um composto de teste durante 2 horas. As células foram então lavadas duas vezes com meio de cultura fresco e posteriormente cultivadas por mais 6 horas. As células foram extraídas com tampões de amostra SDS e, em seguida, submetidas a análise por Western blot para medir c-Myc. Os compostos 2, 3, 12, 17, 409, 411 e 412 foram testados nestes ensaios. Os compostos 3 e 17 tiveram atividade de su- pressão de c-Myc sustentada, enquanto que os compostos restantes tiveram menos atividade de supressão ou atividade menos durá- vel. Como ilustrado na Figura 2A, o composto 3 manteve a atividade de supressão de c-Myc após a lavagem. Como ilustrado na Figura 2B, as células tratadas com mivebresib ou composto 409 mostraram um rebote na expressão de c-Myc após a lavagem. Como ilustrado na Figura 2C, os compostos 3 e 17 tiveram atividade sustentada de supressão de c- Myc, enquanto que os compostos 2, 12, 411 e 412 tiveram menos ativi- dade de supressão ou menor durabilidade. Como ilustrado na Figura 2D, o composto 3 manteve a atividade de supressão de c-Myc, en- quanto que os compostos 407, 584, 585 e 588 tiveram atividade menos durável.
Exemplo B-6 Estudo de Eficácia in vivo
[00589] É realizado um estudo para avaliar a farmacodinâmica do composto de teste no modelo de leucemia sistêmica MV-4-11 em ca- mundongos NOD SCID. Camundongos fêmeas NOD SCID são inocula- dos com células MV-4-11 sistemicamente. Quatro semanas após a ino- culação das células, a cada animal é administrada uma única dose IV do composto de teste ou veículo. O volume de dosagem é de 10 mL/kg (0,200 mL/20 g de camundongo), com o volume ajustado de acordo com o peso corporal. Quatro horas após a dosagem, os animais são sacrifi- cados. A medula óssea e o baço (peso e tamanho são registrados) são dissecados, esmagados em PBS e transformados em suspensões de células individuais para análise por citometria de fluxo para avaliação do enxerto leucêmico. As análises por Western blot de extratos de medula óssea e células do baço com anticorpo contra a proteína doméstica c- Myc são realizadas para animais com enxerto leucêmico bem-suce- dido. Exemplo B-7 Modelo de xenoenxerto em camundongo
[00590] Para examinar a atividade antitumoral in vivo do composto de teste (como um único agente e em combinação com outros agentes, como enzalutamida) em um modelo de camundongo com câncer de próstata resistente à castração, experimentos de crescimento de tumor são realizados em um modelo de xenoenxerto em camundongo da li- nhagem celular VCaP. As células são implantadas por via subcutânea nos flancos de camundongos imunodeficientes machos de 4 semanas de idade (tais como camundongos nus ou SCID) e deixadas crescer. Os tumores são medidos usando um paquímetro e os volumes do tumor calculados usando a fórmula: Volume do tumor = (a x b2 / 2) onde 'b' é o menor diâmetro e 'a' é o maior diâmetro. Uma vez que os tumores estabelecidos atinjam aproximadamente 200 mm3, os camundongos com tumor são castrados cirurgicamente. Os ratos são estratificados em grupos de tratamento, uma vez que os tumores voltem ao tamanho pré- castração. Os grupos de tratamento são, por exemplo: controle com ve- ículo, enzalutamida sozinha, composto de teste sozinho e enzalutamida + composto de teste em 10 camundongos por grupo. Os grupos de tra- tamento exatos, a dose do medicamento e o esquema de dosagem são determinados de acordo com as necessidades específicas do estudo. O crescimento do tumor é monitorado e o volume registrado em intervalos regulares. Quando o tumor individual de cada camundongo atinge um ponto final aproximado (volume do tumor > 1.500 mm3), o camundongo é sacrificado. A inibição do crescimento do tumor (TGI) é calculada com- parando as medições do tumor do grupo de controle com os outros gru- pos de estudo, uma vez que o ponto final predeterminado é alcançado no grupo de controle.
[00591] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de com- preensão, é evidente para aqueles versados na técnica que certas pe- quenas mudanças e modificações serão praticadas à luz dos ensina- mentos acima. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser in- terpretados como limitantes do escopo da invenção.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula (I): (I), ou um tautômero ou isômero do mesmo ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, em que: X é O ou S; Y1 é N ou C; Y2 é N ou C, desde que (1) pelo menos um de Y1 e Y2 seja N, e (2) quando ambos Y1 e Y2 são N, então G1 é CRa ou CHRa; cada é independentemente uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que (i) quando Y2 é N e Y1 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação dupla e a entre G1 e Y2 é uma ligação simples, (ii) quando Y1 é N e Y2 é C, então a entre G1 e Y1 é uma ligação simples e a entre G1 e Y2 é uma ligação dupla, e (iii) quando ambos Y1 e Y2 são N, então a entre G1 e Y1 ea entre G1 e Y2 são ambas ligações simples; R1 é hidrogênio, ciano, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcional- mente substituída por C1-C6 alquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, desde que quando Y1 é N e G1 é N, então R1 é ciano, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 al- quila opcionalmente substituída por -OH, C3-C6 cicloalquila opcional- mente substituída por C1-C6 alquila, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg;
G1 é CRa, CHRa ou N, em que: Ra é hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquila; G2 é CRb ou N, em que: Rb é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 ciclo- alquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11; R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, he- terociclila com 3 a 6 membros, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, - NR10S(O)2R11, ou -S(O)2NR10R11, ou Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R5, em que cada R5 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11 ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12;
indica um anel saturado, parcialmente insaturado ou totalmente in- saturado; Z1 é CH-W 1-Rc, C-W1-Rc, C=O, NRc, ou N, em que: cada W1 é independentemente -O-, -NRw1-, ou uma ligação, em que: Rw1 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH, ou halogênio, e cada Rc é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 haloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, ou heteroarila com 5 a 6 membros, em que C3-
C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, e hetero- arila com 5 a 6 membros de Rc são independentemente opcionalmente substituídas por Rc1, em que cada Rc1 é independentemente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, ciano, oxo, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 haloalquila, -OR10, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11; Z2 é CH-W 2-Rd, C-W2-Rd, C=O, NRd, ou N, em que: cada W2 é independentemente -O-, - NRw2-, ou uma ligação, em que: Rw2 é hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, ou C1-C4 alquila opcio- nalmente substituída por oxo, -OH ou halogênio, e cada Rd é independentemente hidrogênio, heterociclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila; ou Rc e Rd são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel D com 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituído por R6, em que cada R6 é independente- mente halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ciano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -OR10, -NR10R11, - C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -S(O)2R10, -NR10S(O)2R11, ou - S(O)2NR10R11, cada um dos quais é opcionalmente substituído por R12; Z3 é CH-Re, C-Re, C=O, NRe, ou N, em que: cada Re é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, heterociclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila, desde que (1) quando Z2 é C=O, então Z3 é NRe, (2) quando Z3 é C=O, então Z2 é NRd, e (3) não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 são N; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1-C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -
C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, -NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, - NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, -S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH, desde que (a) quando Y2 é C, então pelo menos um de R1, R3 e R4 é - (CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, e (b) quando Y2 é N, então (i) pelo menos um de R1, R3 e R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg , - (CH2)m N(Rf)C(O)ORh, ou -(CH2)mW3Rg, ou (ii) R4 é halogênio, ciano, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi , C1- C4 haloalcóxi, -OR13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -NR13C(O)R14, - NR13C(O)NR13R14, -S(O)2R13, -NR13S(O)2R14, -NR13S(O)2NR13R14, - S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, -(CH2)mN(Rf)C(O)ORh, -(CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou - OH, e Z1 é CH-W1-Rc ou C-W1-Rc, em que W1 é -O- ou -NRw1- e Rc é C3- C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por Rc1; cada m é independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; Rf é hidrogênio, C1-C4 alquila, ou C3-C6 cicloalquila; W3 é -C(O)- ou -S(O)2-; Rg é -CRg1=CH Rg2 ou -C≡CRg2, em que Rg1e Rg2 são cada um indepen- dentemente hidrogênio, ciano, ou C1-C4 alquila opcionalmente substitu- ída por -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, ou -N(CH3)2, ou para R4 ,quando R4 é -(CH2)mN(Rf)W3Rg e m é 0, o N, Rf, W3 e Rg em -N(Rf)W3Rg podem ser tomados juntos para formar um anel com 5 a 6 membros que possui pelo menos uma ligação dupla e opcio- nalmente substituído por R, em que cada R é independentemente C1-C4 alquila, oxo, halogênio, ou -CN;
Rh é C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila; R10 e R11 são cada um independentemente hidrogênio, C1-C4 alquenila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, (C1-C3 alquileno)C3- C6 cicloalquila, (C1-C3 alquileno)heterociclila com 3 a 6 membros, C(O)R12, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14, ou -C(O)NR13R14, ou R10 e R11 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar uma heterociclila com 3 a 6 membros op- cionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH cada R12 é independentemente halogênio, C3-C6 cicloalquila, heteroci- clila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, -OH, -NR13R14 ou -NR13C(O)R14; R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C3-C6 cicloalquila, hetero- ciclila com 3 a 6 membros, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH, ou R13 e R14 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel de heterociclila com 3 a 6 mem- bros opcionalmente substituído por halogênio, oxo, -CN, -OH, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN, ou -OH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (Ia): (Ia),
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (Ib): (Ib) em que: Z1 é C-W1Rc ou N; Z2 é C-W2Rd ou N; Z3 é C-Re ou N.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (II): (II)
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (III): (III)
em que: Z1 é C-W1Rc ou N; Z2 é C-W2Rd ou N; Z3 é C-Re ou N.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que X é O.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por - OH, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, C1- C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, CN, -(CH2)mN(Rf)W 3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por -OH.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, -(CH2)mN(Rf)W3Rg ou -(CH2)mW3Rg.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, -NR13C(O)R14, -NR13S(O)2R14, - NR13C(O)NR13R14, -NR13S(O)2NR13R14, -(CH2)mN(Rf)W3Rg, - (CH2)mW3Rg, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, oxo, -CN ou -OH.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 é N.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G1 é CRa, em que Ra é hidrogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G2 é N.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que G2 é CRb, em que Rb é hidrogênio, -NR10R11, -C(O)NR10R11 ou - NR10 C(O)R11.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 haloal- quila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Rb e R2 são tomados junto com os átomos aos quais eles estão acoplados para formar um anel C com 5 ou 6 membros, que é opcional- mente substituído por R5.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou tautô- mero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (Ic), (Ic), em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a, ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2aR2b; M3 é N, NR3a, CR3a, CR3aR3b ou ausente; M4 é O, S, N, NR4a, CR4a, ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 sejam N ou N substituído por R1a, R2a, R3a ou R4a e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a e R4b são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ci- ano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11, ou S(O)2NR10R11.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, ou tautô- mero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (V):
(V), ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos anteriores, em que: Z1 é C-W1-Rc ou N; Z2 é C-W2-Rd ou N; Z3 é C-Re ou N; M1 é O, S, N, NR1a, CR1a ou CR1aR1b; M2 é N, NR2a, CR2a, ou CR2a R2b; M3 é N, NR3a, CR3a, CR3a R3b ou ausente; M4 é O, S, N, NR4a, CR4a ou CR4a R4b, desde que (1) não mais do que três de M1, M2, M3 e M4 sejam N ou N substituído por R1a, R2a, R3a, ou R4a, e (2) se M3 está ausente, então pelo menos um de M1 e M4 não é O ou S; e R1a, R1b, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, e R4b são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila com 3 a 6 membros, C6-C14 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, ci- ano, oxo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, OR10, NR10R11, C(O)OR10, C(O)NR10R11, NR10C(O)R11, S(O)2R10, NR10S(O)2R11 ou S(O)2NR10R11.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Z1 é C-W1-Rc.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, ou tautô- mero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que W1 é O e Rc é fenila opcionalmente substituída por Rc1.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 20, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Z2 é CH.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de que Z3 é CH.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos da Ta- bela 1.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores e um veículo far- maceuticamente aceitável.
25. Método de tratamento de uma doença mediada pelo bro- modomínio e domínio extraterminal (BET) em um indivíduo necessitado do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
26. Método de tratamento de câncer em um indivíduo neces- sitado do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
27. Método de inibição do bromodomínio e domínio extrater- minal (BET) em uma célula, caracterizado pelo fato de que compreende administrar o composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo ou sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer um dos anteriores, às células.
28. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal far- maceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo bromodomínio e domínio extraterminal (BET).
29. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende o com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23, ou tautômero ou isômero do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
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