CZ2004498A3

CZ2004498A3 - Pyrimidinonové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ2004498A3
Application number: CZ2004498A
Authority: CZ
Inventors: Andrew J. Carpetner; Joel P. Cooper; Anthony L. Handlon; Donald L. Hertzog; Clifton E. Hyman; Yu C. Guo; Jason D. Speake; David Richard Witty
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2004-07-14
Also published as: EP1436267B1; JP2005508966A; ES2279009T3; KR20050043724A; MXPA04003532A; BR0213040A; ATE356119T1; EP1436267A1; CZ2004499A3; DE60218721D1; CN1571774A; WO2003033480A1; HUP0402335A2; MXPA04003534A; ZA200402814B; EP1442025B1; DE60218721T2; CO5580779A2; HUP0402335A3; DE60217147D1

Description

Pyrimidinonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových pyrimidinonových derivátů, které jsou antagonisty receptoru 1 hormonu koncentrujícího melanin (melanin-concentrating hormone receptor 1, MCHR1), který se také označuje jako 11CBy, farmaceutických prostředků s jejich obsahem, způsobů jejich výroby a jejich použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Obezita je stav, který u lidí v řadě zemí světa dosahuje epidemických rozměrů. Jde o stav, který je také spojen nebo který indukuje jiná onemocnění nebo stavy, které narušují životní aktivity a životní styl. Obezita je uznávaná jako vážný rizikový faktor pro jiná onemocnění a stavy jako je diabetes, hypertenze a arterioskleróza. Je také známo, že zvýšená tělesná hmotnost způsobená obezitou může klást vyšší nároky na klouby jako jsou kolenní klouby, což způsobuje artritidu, bolest a ztuhlost.

Protože u většinové populace se staly problémem přejídání a obezita, mnoho jednotlivců má nyní zájem na hubnutí, snižování hmotnosti a/nebo udržování zdravé tělesné hmotnosti a žádoucího životního stylu.

WO 01/21577 (Takeda) se týká sloučeniny vzorce

Ar— X-Ar-ý-N

V

2· ···· ··· - ······ ·· · · · ⁹ kde Ar¹ znamená cyklickou skupinu, která může obsahovat substituenty, X je mezerníková skupina s hlavním řetězcem o délce 1 až 6 atomů, Y je vazba nebo mezerníková skupina s délkou hlavního řetězce 1 až 6 atomů, Ar je monocyklický aromatický kruh, který může být kondenzován s 4 až 8 členným nearomatickým kruhem, a může mít další substituenty; R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku nebo uhlovodíková skupina, která může mít substituenty; R¹ a R² společně se sousedícím atomem dusíku mohou tvořit heterocykl obsahující dusík, který může být substituovaný; R² může tvořit spirokruh společně io se skupinou Ar; nebo R² spolu se sousedícím atomem dusíku může tvořit heterocykl obsahující dusík, který může být substituovaný; nebo jejich soli, přičemž tyto sloučeniny jsou antagonisté hormonu koncentrujícího melanin. Navrhuje se použití těchto sloučenin pro prevenci a léčení obezity.

Konkrétně je známo, že hormon koncentrující melanin (melaninconcentrating hormon, MCH) pochází z hypotalamu a má orexigenní účinky (viz například Nátuře, díl 396, str. 670, (1998).

Existuje trvalá potřeba vyvinout antagonistu hormonu koncentrujícího melanin použitelného při léčení obezity a dalších přidružených nebo souvisejících onemocnění a stavů.

Autoři vynálezu nyní nalezli novou skupinu pyrimidinonových derivátů, které mají použitelný profil aktivity jako antagonisté receptoru hormonu koncentrujícího melanin (MCHR1) popisovaného v Nátuře, díl 400, str. 261 - 265 (1999).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (la):

• · · ·

······ ·· ·

její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:

je aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Ci.₆ alkoxy, kyano, nebo alkylthio;

čárkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu;

q, r, s, a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1;

jestliže q je 1, čárkovaná čára je dvojná vazba;

Q¹ a Q³ jsou každá nezávisle C nebo N; jestliže q je 0, potom Q² je N, S, nebo O; jestliže q je 1, potom Q² je C nebo N; jestliže q je 1 a Q² je N, potom s je 0;

jestliže Q² je S nebo O, s je 0;

jestliže q je 1 a Q² je C, nebo jestliže q je 0 a Q² je N, potom R⁸je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C-|.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, Ci-₆ alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;

jestliže Q¹ nebo Q³ je C, potom každá odpovídající skupina R⁷ je nezávisle zvolena ze skupiny zahrnující atom vodíku, Cv₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃_6 cykloalkyl, 0^6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;

jestliže Q¹ je N, r je 0; jestliže Q³ je N, t je 0;

R⁵ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.6 cykloalkyl, a C1-3 alkylthio;

každá skupina R⁶ je zvolena ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, Ci-₆ alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio, a halo;

a n je 1 až 4;

M je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(O)2, S(O)2NR, N-R,

C(O), C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, a C₃.₆cykloalkyl;

L je C2-3 alkyl, C2-3 alkenyl, nebo -C(O)(CH₂)-;

(i) R¹ a R² jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku,

C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, a 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C-|.₃ alkyl, hydroxy, oxo (tj. =0), alkoxy nebo halo; nebo (ii) R¹ a R² mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6členný heteroaryl obsahující 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou popřípadě 1, 2 nebo 3 x substituovány substituentem zvoleným ze skupiny halo, Ci-₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, Ci.₆ alkenyl, C₃.₆ cykloalkenyl, hydroxy, Ci-₆ alkoxy, oxo (tj. =0), amino, Ci-₆ alkylamino, dialkylamino, Ci.₆ alkylthio, Ci.₆ alkylsulfinyl, a fenyl; nebo (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, kde každá z uvedených skupin 4 až 8-členný • · · • · · · · · ·

heterocyklický kruh a uvedený 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, a kde buď uvedený heterocyklický kruh nebo uvedený bicyklický heterocyklický kruh může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, s jednou až čtyřmi skupinami Ci_₃ alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo (tj.

=0), nebo halo; nebo (iv) R¹ a R² mohou být nezávisle navázány buď na skupinu L nebo mohou být navázány na skupinu M, kde M je zvoleno ze skupiny S(O)₂NR, N-R, C(R)_2i N-C(O)R a N-S(O)₂R, a kde R je C_V6 přímý nebo io rozvětvený alkyl, za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny, který může být popřípadě substituována skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo (tj. =0), nebo halo.

V dalším provedení vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčení, prevenci nebo léčení i prevenci jednoho nebo více stavů nebo indikací, jak se zde uvádějí, který obsahuje sloučeninu vzorce (la) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.

V dalším provedení se poskytují způsoby výroby sloučeniny vzorce (la).

Podrobný popis vynálezu

Jak se zde používá, „sloučenina podle vynálezu“ nebo „sloučenina vzorce (la)“ znamená sloučeninu vzorce (la) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát (jako je např. prekurzor).

Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „alkyl“ a „alkylen“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady skupiny „alkyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n6· ···· · · · - ······ ·· · *· · pentyl, isobutyl, isopropyl, terc-butyl a hexyl. Příklady skupiny „alkylen“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení methylen, ethylen, propylen, butylen a isobutylen. „Alkyl“ také zahrnuje substituovaný alkyl. Alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované skupinami hydroxy, alkoxy, halo, amino, thio a kyano. Skupiny halo, alkoxy a hydroxy jsou zvláště výhodné.

Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „cykloalkyl“ označuje nearomatický karbocyklický kruh obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a žádné dvojné vazby io uhlík-uhlík. „Cykloalkyl“ zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkyl. Cykloalkyl může být popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, kyano, halo, alkoxy a alkyl. Výhodné jsou skupiny halo, hydroxy a alkoxy.

Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenyl“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a alespoň jednu a až tři dvojné vazby uhlík-uhlík. Příklady skupiny „alkenyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení ethenyl a propenyl. „Alkenyl“ také zahrnuje substituovaný alkenyl. 20 Alkenylové skupiny mohou být popřípadě substituované skupinami alkyl, halo, hydroxy, alkoxy a kyano. Výhodné jsou skupiny halo, hydroxy a alkoxy.

Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „cykloalkenyl“ označuje nearomatický karbocyklická kruh obsahující od

3 do 8 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a až 3 dvojné vazby uhlík-uhlík. „Cykloalkenyl“ zahrnuje například cyklobutenyl, cyklopentenyl, a cyklohexenyl. „Cykloalkenyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkenyl. Kruh může být popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny kyano, halo, 30 hydroxy, NH2, -N₃, -CN, -O-C1-3 alkyl, -NH(Ci-3 alkyl), -N(Ci_3 alkyl)2 a C1.3 alkyl (včetně skupiny haloalkyl).

• · · · · ·······

Jak se zde používá, termíny „halo“ nebo „halogen“ znamenají fluor, chlor, brom a jod. Z těchto skupin jsou výhodné chlor (nebo „chloro“) a fluor (nebo „fluoro“).

Pokud není uvedeno jinak, termín „aryl“ označuje monocyklické 5 karbocyklické skupiny a fúzované bicyklické karbocyklické skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku a obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Příklady konkrétních arylových skupin zahrnují bez omezení fenyl a naftyl. „Aryl“ také zahrnuje substituovaný aryl, zvláště substituovaný fenyl. Arylové kruhy mohou být popřípadě substituované io substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny haloalkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, amino, hydroxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxy, karboxamid, sulfonamid, heteroaryl (zkracovaný jako „Het“), amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné arylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení fenyl a substituovaný fenyl. Výhodný substituovaný fenyl je fenyl obsahující jednu nebo více skupin halo, zvláště chlor a fluor.

Termín „heterocykl“, pokud není uvedeno jinak, označuje monocyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické skupiny a fúzované bicyklické nearomatické skupiny s uvedeným počtem členů

2o (např. atom uhlíku a heteroatomy N a/nebo O a/nebo S) v jediném kruhu a obsahující 1, 2, 3 nebo 4 hereroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heterocyklických skupin zahrnují bez omezení tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, pyran, oxetan, thietan, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, 1,3-dioxalan, piperidin, piperazin, tetrahydropyrimidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, thiazolidin, oxazolidin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen apod. „Heterocykl“ také zahrnuje substituovaný heterocykl. Heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupin haloalkyl),

3o alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, perfluoralkyl, alkoxy, amino, hydroxy, alkylhydroxy, alkylamin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, Het, amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné heterocyklické skupiny podle vynálezu • · · · ·

- 8 zahrnují bez omezení substituovaný a nesubstituovaný tetrahydrofuran, pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin a piperazin. Piperidin, morfolin, piperazin, a pyrrolidin jsou zvláště výhodné, přičemž nejvýhodnější je pyrrolidin.

Termín „heteroaryl“, pokud není uvedeno jinak, označuje aromatické monocyklické skupiny a aromatické fúzované bicyklické skupiny s uvedeným počtem členů (např. uhlík a heteroatomy N a/nebo O a/nebo S) s obsahem 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heteroarylových skupin zahrnují bez omezení furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol.

„Heteroaryl“ také zahrnuje substituovaný heteroaryl. Skupina heteroaryl může být popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny perhaloalkyl, např. perfluoralkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, amino, hydroxy, alkylhydroxy, alkylamin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, Het, amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné heteroarylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení substituovaný a nesubstituovaný pyridin, furan, thiofen, pyrrol, imidazol, oxadiazol, pyrazol, oxazol, thiazol a pyrimidin. Nejvýhodnější jsou pyridin, oxadiazol a thiazol.

Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že dále popisovaný jev nebo dále popisované jevy mohou nebo nemusí nastat, a zahrnuje jak jev nebo jevy, které nastanou, tak i jevy, které nenastanou.

Sloučenina vzorce (la) podle vynálezu je podrobněji uváděna dále \__y je aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo,

amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Cve alkoxy, kyano nebo alkylthio. Z těchto skupin jsou výhodné skupiny halo, C1-3 alkyl, a C1.3 alkoxy. Nejvýhodnější jsou fluor, chlor a methoxy. Ve výhodném provedení je uvedená skupina aryl substituovaná skupinou halo, q je

0, Q¹ je atom uhlíku a R⁷ je atom vodíku nebo halo. Například skupina aryl je 4-chlorfenyl a R⁵ a R⁷ jsou každá atom vodíku.

Ve vzorci znamená čárkovaná čára případnou dvojnou vazbu a q, r, s a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1.

Ve vzorci (la) q je 0 nebo 1. Jestliže q je 1, čárkovaná čára mezi 10 skupinami Q² a Q³ ve vzorci (la) znamená dvojnou vazbu. Jestliže q je 0, čárkovaná čára není přítomná, a vazba mezi skupinami Q² a Q³ je jednoduchá vazba. Jestliže q je 0, potom Q² je N, S nebo O. Jestliže q je 1, Q² je C nebo N. Jestliže q je 1 a Q² je N, potom s je 0 a není přítomen žádný substituent R⁸.

Q¹ a Q³ jsou každá nezávisle atom uhlíku (C) nebo atom dusíku (N). V jednom provedení jsou skupiny Q¹, Q² a Q³ atom uhlíku a q, r, s a t jsou 1. V dalším provedení je skupina Q¹ atom uhlíku, Q² je atom síry, qas jsou 0, a r je 1.

Ve vzorci jsou r a t každá nezávisle 0 nebo 1. Jestliže r a t jsou každá nezávisle 0, potom není přítomen žádný substituent R⁷. Jestliže r a t jsou každá nezávisle 1, skupiny Q¹ a Q³ jsou každá nezávisle navázány skupinou R⁷. Každá skupina R⁷ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, Cve přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Cve alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamio, hydroxy, kyano, alkylthio a halo.

Ve vzorci (la) s je 0 nebo 1. Jestliže Q² je S nebo O, potom s je 0 a není přítomna žádná skupina R⁸. Jestliže Q² je C, potom s je 1 a R⁸ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, C1-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino,

hydroxy, kyano, alkylthio a halo. Jestliže Q² je C, s výhodou R⁸ je atom vodíku nebo C-|_₃ alkyl; nejvýhodněji R⁸ je atom vodíku nebo methyl.

Jestliže Q² je N, a s je 1, R⁸ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, Ci-₆ alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio a halo. Jestliže Q²je N, s výhodou R⁸ je atom vodíku nebo Ci.₃ alkyl; nejvýhodněji R⁸ je atom vodíku nebo methyl.

Jestliže kterákoli nebo obě skupiny Q¹ a Q³ jsou C, potom skupina R⁷ je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.6 cykloalkyl, C1-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio a halo. S výhodou, jestliže kterákoli nebo obě skupiny Q¹ a Q³ znamenají C, skupina R⁷ je atom vodíku nebo Ci_₃ alkyl; nejvýhodněji R⁷ je atom vodíku nebo methyl.

Ve vzorci (la) R⁵ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃.₆ cykloalkyl. S výhodou R⁵ je atom vodíku nebo Ci.₃ alkyl; nejvýhodněji R⁵ je atom vodíku nebo methyl.

Ve vzorci (la) R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, Cve alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio a halo a n je

1 až 4. S výhodou R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv₃ alkyl,

Cv₃ alkoxy a halo, a n je 1 nebo 2. Nejvýhodněji R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku a methoxy, a n je 1.

Ve vzorci (la) M je zvoleno ze skupiny O, S, S(O)₂, S(O)₂NR, N-R, C(O), C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃.6 cykloalkyl. S výhodou M je zvoleno ze skupiny O, S, S(O)₂NR, N-R, N-C(O)R a N-S(O)₂R; nejvýhodněji je M zvoleno ze skupiny O, N-R a N-C(O)R. S výhodou R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, Ci-₆přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃-6 cykloalkyl; nejvýhodněji R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃.6 cykloalkyl.

• ·

- 11 L ve vzorci (la) je C2-3 alkyl, C2-3 alkenyl nebo C(O)(CH₂)-. S výhodou L je C2-3 alkyl nebo C2.3 alkenyl; nejvýhodněji L je C2-3 alkyl. Skupina C(O)(CH₂)- je přítomna pouze v případě, jestliže M je N.

Ve skupině (i) R¹ a R² ve vzorci (la) jsou každá nezávisle 5 zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci_₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, fenyl a 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, oxo, alkoxy, nebo halo. S výhodou R¹ a R² jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a C3-6 cykloalkyl. Nejvýhodněji R¹ a R² jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, C1.3 alkyl, a C₃-6 cykloalkyl.

Nebo ve skupině (ii) R¹ a R² mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6-členný heteroaryl obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 x substituentem zvoleným ze skupiny halo, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, C1-6 alkenyl, C₃,₆ cykloalkenyl, hydroxy, C1.6 alkoxy, oxo, amino, Ci.₆alkylamino, C1-6 dialkylamino, alkylthio, C1-6 alkylsulfinyl a fenyl.

S výhodou, jestliže buď R¹ nebo R² je aryl nebo heteroaryl, druhá zbývající skupina R¹ nebo R² je atom vodíku, C1-6 alkyl nebo C₃.₆cykloalkyl.

Dále, ve skupině (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit 4 až 8-členný heterocyklický kruh nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh. 4 až 8-členný heterocyklický kruh a/nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Heterocyklický kruh nebo bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo, nebo halo. Zde není žádná ze skupin R¹ nebo R² navázána zpět na skupinu M nebo L.

• · · · ·· · · ······ ” IZ ’ ······ ·· · ··

S výhodou R¹ a R² společně tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh nebo 8- až 11-členný bicyliklický heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený heterocyklický kruh a uvedený bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě substituované až dvakrát substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo.

Dále, ve skupině (iv) mohou být skupiny R¹ a R² nezávisle navázány buď na skupinu L nebo mohou být navázány na skupinu M, jestliže M je zvolena ze skupiny S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R a io N-S(O)₂R (kde R je Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl), za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny. 3 až 7-členná cyklická skupina může být popřípadě substituovaná skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo. S výhodou jedna nebo obě skupiny R¹ a R² jsou navázány na skupinu M, jestliže M je zvoleno ze skupiny S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R (kde R je Ci ₆přímý nebo rozvětvený alkyl), za vytvoření 4 až 7-členného kruhu. Nejvýhodněji se vytvoří 5 až 7-členný kruh. 5 až 7-členný kruh nebo cyklická skupina mohou být popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo.

Zde je každá ze skupin R¹ nebo R², nebo obě skupiny R¹ a R², navázány zpět na skupinu L. S výhodou je použe jedna ze skupin R¹ a R² navázána zpět na skupinu L.

V jednom provedení, jestliže L je C₂-C₃ alkyl nebo C₂-C₃ alkenyl, jsou ve skupině (i) skupiny R¹ a R² zvoleny ze skupiny atom vodíku,

C1-C3 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-C6 cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halo, alkyl, hydroxy, oxo a alkoxy. Nebo v případě, kdy L je C₂-C3 alkyl nebo C₂-C3 alkenyl, ve skupině (iii) skupiny R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 6-členný heterocyklický kruh, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny jedna až čtyři skupiny C1-C3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo a halo.

···· ·· ·

V dalším provedení, jestliže L je C2O3 alkyl, ve skupině (i) jsou skupiny R¹ a R² každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a C3C₆ cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo. Nebo jestliže L je C2-C3 alkyl, ve skupině (iii) tvoří skupiny R¹ a

R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny jedné nebo dvou skupin oxo a halo. V dalším provedení L je CH2CH2 a ve skupině (iii) tvoří skupiny R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 3 atomem fluoru.

V ještě dalších provedení M je O, N-R nebo N-C(O)R, kde R je atom vodíku nebo C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-C₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C3 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, kyano a halo. S výhodou M je O nebo N-R, jestliže R je atom vodíku a R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C-|-C₂ přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C2 alkoxy, nebo halo. Nejvýhodněji v tomto provedení skupina M je O a R⁶ je methoxy.

Nejvýhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvoleny ze skupiny 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin20 -1-yl)ethoxy]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on a 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3/7)-on.

Některé sloučeniny vzorce (Ia) mohou existovat ve stereoisomerních formách (mohou například obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat isomerii cistrans). V rámci předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty jednotlivé stereoisomery (enantiomery a diastereomery) a směsi těchto látek. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé isomery sloučenin reprezentovaných vzorce (Ia) jako směsi se svými isomery, ve kterých • ·

- 14 * ·»·· ·· · • · ··

• · · ·· · je invertováno jedno nebo více center chirality. Některé sloučeniny vzorce (la) mohou být připraveny jako prostorové isomery. Předkládaný vynález zahrnuje jak směsi prostorových isomerů, tak i jednotlivé sloučeniny. Podobně je zřejmé, že sloučeniny (la) mohou existovat v tautomerních formách jiných než je ukázáno ve vzorci, přičemž tyto formy jsou také zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Je také zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace a podmnožiny konkrétních skupin definovaných výše.

Konkrétní sloučeniny vzorce (la) zahrnují bez omezení sloučeniny uvedené v tabulce I dále, a/nebo. sloučeniny připravené v následujících příkladech.

Příklad No.	Struktura	Název
H1		3-{3-methoxy-4-[2-( 1 -piperidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3H)- -chinazolinon
H2	^.jXrcv TJ	3-{3-methoxy-4-[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl}-7-fenyl- ’4(3H)-chinazolinon
H3		3-(3-methoxy-4-{2-[methyl- -(propyl)amino]ethoxy}fenyl)-7- -fenyl-4(3/-/)-chinazolinon

- 15 ·· · ·♦ · • · · · · · • ··· · ·.·· ·· ······· · » · · • · · · · · ·· · ·· ·

H4	0 Me I II Ϋ OMe	3-(4-{2-[ethyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-7-fenyl- -4(3/7)-chinazolinon
H5	o ιΡυ°^^^ν^λ qAJV	3-{4-[2-(1-azepanyl)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}-7-fenyl-4(3/7)- chinazolinon
H6	i ργ°~^ό	3-(4-{2-[4-(4-chlorfenyl)-1 - -piperidinyl]ethoxy}-3- methoxy- fenyl)-7-fenyl-4(3H)-chinazolinon
H7	Λ Ρχ⁰^''θ	3-(4-{2-[cyklohexyl(methyl)- -amino]ethoxy}-3-methoxyfenyl)- -7-fenyl-4(3H)-chinazolin
H8	0 (Ργ°^Χ/ΧΝ'^₎ 0ΑΑ_ν^	3-{3-methoxy-4-[2-(4-morfolinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3/-/)- chinazolinon
H9	⁰ (ί^ν^Οχχ^Ν^^^ Í^Y^N-^^OMe ^ώβ	3-(3-methoxy-4-{2-[methyl(2- -fenylethyl)amino]ethoxy}fenyl)-7- -fenyl-4(3H)-chinazolinon

- 16 ···· ·» · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · ··· • · · ·*····· · · · · • · · · · · · ··« ·· · · · ·

H10	ΛΑΛΑ». MB υ _ΡΛ>	3-{4-[2-[benzyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-7-(4- -fluorfenyl)-4(3H)-chinazolinon
H11	° ίί^ν^Οχ^Ν'^Μθ ρΆΑ	3-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}-7-(4-fluorfenyl)-4- -(3H)-chinazolinon
H12	ϊ ΓΤ°^>ΎΊ ^Μθ \—/	3-(4-{2T[benzyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
H13	⁰ ίΓγ°^^Ν'^Μθ ^VyV^“ “	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2- -(dimethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyljthieno [3,2-d]- -pyrimidin-4(3/7)-on
H14	Ο Α⁵γ°'-^χχΝ'^Μβ Μβ CI—/ V-4 jf V ^0Μβ	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[ethyl- -(methyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
H15	0 \|Ργ^Ο'-^Ν'^Μθ CI- ΑΛ ι^ΝΖ^~^0Μ6 ^^Μβ\==/	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2- -(diethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on

- 17 9 ···· *· · ·· · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· • · · · · ··· ··» ·· · • · * « to · • · · · • · ··· • » · ·· ·

H16	\=/	3-[4-(2-aminoethoxy)-3-methoxy- fenyl]-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2- -d]-pyrimidin-4(3/7)-on, trifluoracetátová sůl
H17	\==/	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -isopropylbenzyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3_t2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
H18	N	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -isopropylbenzyl)(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
H19	\—/ Χ-Ά^	3-(4-{2-[(4-chlorbenzyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
H20	ϊ a-fy-ČTj^'⁰· “ \==/	3-(4-{2-[(4-chlorbenzyl)(methyl)- -amino]ethoxy}-3-methoxyfenyl)- -6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on
H21	i /Ύθ^Η'Ύ*) a— \=/ χ-Ά^	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -fluorbenzyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on

H22	9 ΓΥ^ΎΤ ''Sr	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -fluorbenzyl)(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on
H23	\==z	4-[({2-[4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-pyrimidin-3(4/-/)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -amino)methyl]benzonitril
H24	» 'Ά» '-'Sr	4-{[{2-J4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-(4H)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -(methyl)amino]methyl}benzonitril
H25	o (ί^νθ^Ν^Ο α-ΖΎ-^Ο'^⁰“’ ^ώβ	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(methylanilino)ethoxy]fenyl}- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on
H26	f^jl S Λ XX^V “* α-θ-^χ^-^^οΜβ Μ_β	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(ethyl-3- -methylanilíno)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrímidin-4(3H)-on
H27	rr“ “-fyXjó^⁰”· \=/ 'Sr	4-[{2-[4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -(methyl)amino]benzonítril

H28	jfT^a »-cxv	3-(4-{2-[4-chlor(methyl)anilino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on
H29	Μθ , ? ίγ⁰^'’ \=/	3-(4-{[(2S)-2-aminopropyl]oxy}-3- -methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on
H30	ο c.-Hfy-YrS^⁰^	6-(4-c.hlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[(1 -methyl-4-piperidinyl)oxy]-fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4- -(3H)-on
11	/Ύ°^Ο	3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1- -ylethoxy)fenyl]-6-fenylthieno[3,2- -cř]pyrimidin-4(3H)-on
I2	^FŤ1_/ ^S J ΓΎ^ΟχΎ>	6-(4-fluorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-py rrolid in-1 -ylethoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidinin(3/7)-on
I3	“XKqY XX^O N+	6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on

14 ^!		6-(4-methoxyfenyl)-3-[3-methoxy- -4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on
15	OMe JXPo ^ciU3%Aá	2-(4-chlorfenyl)-6-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- -7(6H)-on
16	OMe . j? řj ^Οχ)^ι'Λ ^c,-o<a^	6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylprop- oxy)fenyl]thieno{3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
17	OMe í ίτ^Ί'ν NT	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3/7)-on
18	OMe i ly^ry °áXjv	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1 -yl)ethoxy]-3-methoxyfeny!)thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-on
J1	_ fYS-Cč⁰'^'^ OMe cf>\>	3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-[4-(trifluor- methyl)fenyl]-4(3/-/)-chinazolinon

J2	OMe	7-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-{3- -methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-4(3/7)-chinazolinon
J3	pÁn--Q'⁰'^O ΟΜθ	3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-(4-methylfenyl)-4- -(3H)-chinazolinon
J4	ρΛΧ2Γ^0χ^Ο .y OMe (i T n	7-(4-methoxyfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4(3H)-chinazolinon
J5	X^sss-Ax^ík.y ΟΜθ Π ηΓ N cA^	7-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4- -(3H)-chinazolinon
J6	ρΛΐ'Ο'θ'^'Ο jPy-VS/ OMe Cl	7-(3-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4- -(3H)-chinazolinon
J7	ρΛ,ΧΓ'^ο >< A ομθ	7-(4-ethylfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-( 1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}- -4(3/-/)-chinazolinon

• ·'

J8	PrVO'⁰'·''^ °Me	7-(4-fluorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}- -4(3H)-chinazolinon
J9	OMe Cl	7-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-{3- -methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-4(3H)-chinazolinon
J10	jfY^N--C^^0X^O ApV OMe F	7-(3-fl.uorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4(3/-/)-chinazolinon
J11	jhAn-CV^o jp j N	3-{3-chlor-4-[2-(1 -pyrrolidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3H)- -chinazolinon
J12	čyS'O'⁰'^'’C> jPpA? ^Cl F'^J\s=^	3-{3-chlor-4-[2-(1 -pyrrolidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-(4-fluorfe.nyl)- -4(3/-/)-chinazolinon
J13	h A-o ZV^0HΛΛ /V^nAX n-J ^C\|—\_/ ^OMe H	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4- -hydroxypyrrolidinyl]methoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on

J14	2 z=Vo /y^0HaTy/AU ^S,,,V ^C \_Z OMe \|	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidinyl]-methoxy}-3-methoxyfenyl)thíeno-[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on
J15	2 l^slS\^·⁰ /T'^F _αΤΆ-<Τ\| N-A ^S N-J ^C \_/ ^{0Me H}	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4- -fluorpyrrolidinyl]methoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
J16	2 Z^V-O ζ>·^ρ	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4- -fluor-1 -methyl pyrrol id ínyl]- -methoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
J17	_ -O⁰Áa N	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(1-methyi-3-pyrrolidinyl)oxy]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
J18	^Cl~~\__/ XX^ OMe	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- . -[(1 -methyl-3-piperidinyl)-methoxyjfenyl} thieno[3,2-h]-pyrimidin-4(3H)-on
J19	2 ΠΓθ^^ΎΊ TI _3ίΛ_νΛΛο- · H M-_M9va «i	6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-{[5-(4-methylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}ethoxy)-fenyl]thieno[3,2-c/]pyrimidin- -4(3H)-on

K1	^α'Ό^0^^0Μ· Ν	6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)fenyl]-thienoÍ3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
K2	^α_Ό-Ό0''θ'^ΟΜ· Ν	6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
K3	VL^sV^XnAA_oxh₃ Α-<_ν^	6-(4-ctilorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(3-morfolin-4-ylpropoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on
Κ4	CI—\	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklo- propylamino)propoxy]-3-methoxy- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimÍdÍn- -4(3/7)-on
Κ5	_0Ι_£^η^][^^^0Μθ	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklo- butylamino)propoxy]-3-methoxy- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
Κ6	Η α—θΜ^Χ^ί¹^^⁰“⁸	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklopentylamino) propoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on

• · ·

K7	₀ -CKV.	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cykio- hexylamino)propoxy]-3-methoxy- fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
Κ8	^αΥΊ JL<X°^^	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{3-[(2S)-2- -(hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]- -propoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Κ9	I eix^s. o \|«#^ίί\χ^οχχ\^^Ν^	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(dimethyl- amino)propoxy]-3-methoxyfenyl}- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Κ10	^^CH, ^Cl\^ 0 (^γθ^^Ν^θΗ, UL^^_nXX₀'^CH3	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(diethylamino)propoxy]-3-methoxyfenyl}-thieno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
Κ11	Ύι ?rr°—W W-ΛΜ^	3-(4-{3-[benzyl(methyl)amino]- -propoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
Κ12	OH^aiW ^\Α_ν^ - CH,	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{3-[(3R)-3- -hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy}- -3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on

• ·

K13	Civ	c	I s> V	0 Τι N X^i N	nXo ΛΛ_οο C^H3	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl}-2-pyrrolidin-1 -ylacetamid
K14					4V	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-
	Ck			0		-methoxyfenyl)-4-methylbenzen-
			l εν	'Τι'Ν X N	o ³	sulfonamid
K15					oXT	N-(3-b.rompropyl)-N-{4-[6-(4- -chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]-
	Cl_x			0	₍#^#sř'Y^NNX\^Br	-py.rimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxy-
		u	[ Ss V	Ó N	XJL_O'^CH3	fenyl}-4-methy!benzensulfonamid
K16	Cl_x	o	^st XJ	0	ίΓϊ⁰· O=sXX CH_g <Y^Nx^^x^ⁿ'ch₃ <X'^CH3	N-{4-[6’(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl}-N-[3-(dimethyl- amino)propyl]-4-methylbenzen-
					sulfonamid (14)
K17					4-0^	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-
	Cis	ΤΊι		⁰ ř	^Y^N^XxN^CH,	-methoxyfenyl}-N-[3-(diethyl-
			S-s- X3	'tc	amino)propyl]-4-methylbenzen- sulfonamid
K18	Cis				í^V^CH3oJaJ /X zyGUO	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- -methoxyfenyl}-4-methyl-N-(3-
		LO	s- V	\| f	W*»	-piperidin-1 -ylpropyl)benzen-
					sulfonamid

- 27 • ·

K19	Ck	Ό	V-	ο/γ⁰· o-šAJ „	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4F/)-yl]-2- -methoxyfenyl)-4-methyl-N-(3- -pyrrolidin-1-ylpropyl)benzen- sulfonamid
f'N'' L N	c	k-^CH>
K20	Ck	Ό	^s>	if^N L J N	c	cry	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-
			X			-4(3H)-on
K21						F P	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo-
						°y	thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-
	Ck			0		___N. ζχ z\ X_O-^CH. y	-methoxyfenyl}-2,2,2-trifluor-N-
		U	l s«. V-	y	Ά.	-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid
K22	Ck					°γθ	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3₁2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-
	o	s.	6'	Y Ά-	X₀-^ch>	-methoxyfenyl}-N-(2-pyrrolidin-1- -ylethyl)-2-furamid
K23	Ck	o	\ ^s V-	ll N' N	(¢^ Ά-	OyCH, V'^N^'n'> I₀-CH,	N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyfenyl}-N-(2-pyrrolidin-1 - -ylethyl) acetamid
K24						0	4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno-
	Ck	Ό	s^. X-	ll N' N	Az	x^Nyy ^A0'^CH3	-[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl(2’pyrrolidin-1- -ylethyl)formamid

• · ·

K25	Cl	Ό	s· V	o ú N	Ό	?H, L₀'^ch,	(4-chlorfenyl)-3-{3- methoxy-4-[methyl-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)-amino]fenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
K26	Cl_x			0	r^í!#Yr'	__ Cttol 1	6-(4-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]- -methoxy}fenyl)ťhieno[3,2-d]-
			Ss.	/V V		_O.CH₃ CH,	-pyrimidin-4(3H)-on
K27	Cis					?H,	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)-
	O	Ss X.	O Ti“N' A J N	O		-ethoxy]fenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on
K28							6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(3R)-3-
	cis					-hydroxypyrrolidin-1-yl]ethoxy}-3-
		Ol	Sss^ <Jf	JI JI J			-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]-
				‘hr	OH,		-pyrimidin-4(3H)-on
K29	Cis			O	A		6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-2-
		V	Ss	Ίί y'		9 CH,	-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-
			V	V	CH,	-4(3H)-on
K30						JA	3-(4-{[2-(diethylamino)ethyI]- -amino}-3-methoxyfenyl)-6-(4-
				o			-fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-
	F—	cy	S- V	Λ N	A>	^SOMe	-4(3H)-on

K31	f^N' F-/~Yx_x ^SV^N^zJx^CMe	6-(4-fluorfenyl)-3’[3-methoxy-4- -(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]- -thíeno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on
K32		6-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]- -amino}fenyl)thieno[3,2-c/]- -pyrimidin-4(3H)-on
K33	^F~O~\xS^'^0Ma	6-(4-fluorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidín- -4(3H)-on
K34	0 θ/^Αΐ^^ΟΜθ ^Μβ	3-(3-methoxy-4-{[(2R)-1 -methyl- pyrrolidin-2-yl]methoxy}fenyl)-6- -fenylthieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
K35	^H ΓΛ ζ-λ ₈1ΧΎ « ci —Z\_z y M=/	6-(4-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmethyl]’ -amino}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on

K36	\=/	6-(4-chlorfeny)-3-(3-methoxy-4- -{[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl]- -amino}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on
K37	0 \|Ργ°^.ζ) _Ρ-0^γ\ΑΛ°_Μβ «·	6-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]- -methoxy}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/7)-on
L1	9 \|ΓΥ“^Ί?-^Μ° MjKrp “	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{(2- -(dimethylamino)ethyl]amino}- -fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
L2	iyie p ^5ψΝ_χ/χ_Ν,Μβ ^Cl~\ KJ J HCI	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[[2- -(dimethylamino)ethyl](methyl)- -amino]fenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-on hydrochlorid
L3	.wX⁰	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(1- -pyrrolidinyl)ethyl]amino}fenyl)- -thieno[3,2-d)pyrimidin-4(3H)-on
L4	5 p/—O ~ ''Sr	6’(4-chlorfenyl)-3-(4-{:[2-(4- -morfolinyl)ethyl]amino}fenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on

L5	^Ν'^Μβ \	6-(4-chlorfenyl)-3-[4-(4-methyl-1- -piperazinyl)fenyl]thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
M1	i jO^C	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(diethyl- amino)ethyl]sulfanyl}fenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on
M2	o \|^γ'^δχχ^·Ν^/ o ^ci-O-Ou^nxM	6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(4- -morfolinyl)ethyl]suifanyl)fenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
N1	i γϊ^Υλ™ ci—Y/”CjTj ^0Mí	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3- -hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on
N2	1 rX^O“⁰ ^=⁷ ''ί'γ	6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on
01		6-(4-chlorfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidin- -1 -ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on

- 32 • ···· ·· · ·· · • · · · · · · · · ···· · · · · · · · · • · · · · ···· · · · ···

02	ci—V—jfS \==/ Vyl	6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3- -(dimethyiamino)-2,2-dimethyl- prppoxy]-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)~on
03	\=/ \	6-(4-fluorfenyl)-3-{4-[3-(dimethyl- amino)-2.2-dimethylpropoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on
04		5-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno-[3,2’d]-pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolid in-1 -ylethoxy) benzonitril
05		5-[6-(4-fluorfenyl)-4-oxothieno-[3,2-d]-pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)benzonitril
06		6-(4-chlorfenyl)-3-[3-fluor-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-thieno[3,2-d]-pyrimidÍn-4(3H)-on

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také používat ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu (např. prekurzoru). Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce (la) zahrnují běžné soli vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bází stejně jako kvarterní amoniové soli. Konkrétnější příklady vhodných solí ···

·· · ·« · • » · · · · « * · · · 9 9 9 • t ·Β ·· · 9 · ·« · ' • · · 9 9 9

9 99 9 s kyselinami zahrnují soli s kyselinami jako je kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, chloristá, fumarová, octová, propionová, jantarová, glykolová, mravenčí, mléčná, aleová, vinná, citrónová, palmová, malonová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová (mesylát), naftalen-2-sulfonová, benzensulfonová, hydroxynaftoová, jodovodíková, jablečná, sterová, tannová apod.

Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získávání io sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity další kyseliny jako je kyselina šťavelová, které samy o sobě farmaceuticky přijatelné nejsou. Konkrétnější příklady vhodných solí s bázemi zahrnují soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, soli s Ν,Ν’-dibenzyl15 ethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem.

Termín „solvát“, jak se zde používá, označuje komplex s různým stechiometrickým poměrem tvořený rozpuštěnou látkou (sloučenina vzorce (1a)) a rozpouštědlem. Rozpouštědla zahrnují např. vodu, methanol, ethanol a kyselinu octovou.

Termín „fyziologicky funkční derivát“, jak se zde používá, označuje farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester nebo amid sloučeniny vzorce (la), který je po podání živočichovi, zvláště savci jako je člověk, schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její aktivní metabolit, viz například Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vyd., díl 1: Principles and Practice.

Způsoby výroby farmaceutických solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučenin vzorce (la) jsou v oboru známé, viz např.

Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vydání, díl 1:

- 34 « ···· ·· · • ··· • · · • · ··· ··· ·· · • · · • · 9 · • · ·· « · • · · ·· · ·· · • · · • · · · • · · ··· • · a ** «

Principles and Practice.

Sloučeniny vzorce (la) níže se pohodlně připravují podle dále popisovaných reakčních schémat a/nebo způsobů.

Jak bude zřejmé odborníkům v oboru, při způsobech io popisovaných níže pro přípravu sloučenin vžorce (la) mohou být některé meziprodukty ve formě farmaceutických solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny. Tyto termíny aplikované na kterýkoli použitý meziprodukt při způsobu výroby sloučenin vžorce (la) mají stejné významy jak bylo uvedeno výše pro sloučeniny vzorce (la).

Způsoby výroby farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů těchto meziproduktů jsou v oboru známé a jsou analogické způsobu výroby farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučenin vzorce (la). Pokud není uvedeno jinak, skupiny

, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

Sloučeniny vzorce (la) mohou být tedy připraveny reakcí anilinu vzorce (II) níže se sloučeninou vzorce (III), kde skupiny

R⁸,R⁷, R⁶,R⁵, R²,R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

Sloučeniny vzorce (la), kde R⁵ je H, mohou být připraveny z formamidinového esteru (III) zahříváním s vhodným anilinem (II) v rozpouštědle jako je ethanol nebo dekalin, přičemž skupiny , R⁸,R⁷,R³ R⁵,R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

¹⁵

Sloučeniny vzorce (la) mohou také být připraveny amidovou vazbou odpovídající aminokyseliny (IV) a požadovaného anilinu (II) v rozpouštědle jako je methylenchlorid, s činidly umožňujícími vytvoření amidové vazby jako je EDO, a následnou cyklizací v karboxyiových kyselinách za varu pod zpětným chladičem, jako je kyselina mravenčí, a kde skupiny vU , ^rS- ^r6· ^r5· ^r2· ^r1> ^M’ ^L’ ^q1- ^q2, Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

(^R7)r (la)

Sloučeniny vzorce (la) sloučeniny vzorce (Va) mohou také být připraveny reakcí

se sloučeninou schopnou zavést skupinu <3 , a kde skupiny (^) , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, r²,r¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.

Sloučeniny vzorce (la) mohou být tedy připraveny ze sloučeniny vzorce (Va) s použitím kyseliny boronové a paladiového katalyzátoru s použitím Suzukiho vazebné reakce nebo s organostannanem a paladiovým katalyzátorem s použitím Stilleho vazebné reakce.

- 37 Sloučeniny vzorce (la), kde R⁵ je atom vodíku, mohou také být připraveny reakcí sloučeniny obsahující síru, jako je sloučenina VI, s redukčním činidlem jako je Raneyův nikl, v rozpouštědle jako je ethanol, a kde skupiny ⁵ (Z)· ^r8’ ^{r7, r6, r5}’ ^{r2, r1, m}’ ^l’ ^{q1> q2, q3, q}’^r’^s’^{a n js}°^{u jakje} definováno ve vzorci (la).

<^R7)r (VI) (R⁷)_r (ia)

Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny redukcí odpovídající 15 nitroaromatické sloučeniny (VII) s použitím vodíku a katalyzátoru (např. 10% Pd na uhlí), chloridu cínatého nebo dithioničitanu sodného

kde R⁶, M, L, R¹ a R², a n mají významy definované ve vzorci (la) nebo může jít o skupiny na výše definované skupiny převoditelné. Sloučeniny vzorce VII, kde M je O a R⁶, L, R¹, R², a n mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny z haloaromatických sloučenin (VII), kde X je chlor nebo fluor a alkoholu vzorce (IX), v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan česný, uhličitan draselný

- 38 nebo hydríd sodný a polárního aprotického rozpouštědla jako je DMF nebo DMSO, a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R\ M definováno ve vzorci (la).

L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak

HO_X^NR¹R² (IX) io Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (VII), kde M je O a R ,

L, R¹, R², a n mají významy definované ve vzorci (la), připraveny z fenolů vzorce (X) a alkoholů vzorce (IX) Mitsunobuovou reakcí.

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VII, kde M je O nebo S a R⁶, L, R¹, R², a n mají významy definované ve vzorci (la), připraveny z fenolů vzorce (X) a thiofenolů vzorce (XI) alkylací sloučeninou vzorce (XII), kde T je odštěpitelná skupina jako je chlor, brom, tosylát nebo mesylát.

(XI) (XII)

- 39 Sloučeniny vzorce (VII), kde M je N a R⁶, L, R¹, R², a n mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny z haloaromatických sloučenin (Vlil), kde X je chlor nebo fluor, a aminu vzorce (XIII), v přítomnosti báze, jako je nadbytek aminu (XIII) nebo trialkylamin.

H₂N^_l/NR¹R² (Xlll)

Sloučeniny vzorce (VII), kde M je S(O)₂NR a R⁶, L, R¹, R², a n 10 mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny reakcí aminu (XIII) s 4-nitrobenzensulfonylchloridem.

Sloučeniny vzorce (la), kde M je N-S(O)2R, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce' (la), kde M je NH, se sulfonylchloridy v přítomnosti terciárního aminu jako je triethylamin.

Sloučeniny vzorce (la) mohou být připraveny alkylací aminu vzorce (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XIV), kde M je O, T je odštěpitelná skupina a R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (la).

(XIV)

H-NFťR² (XV)

Sloučeniny vzorce (la), kde M je N(CO)R, mohou být připraveny 25 acylací anilinu obecného vzorce (XVI) acylačním činidlem vzorce (XVII), a kde R⁹ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl,

Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃.₆ cykloalkyl.

Sloučeniny vzorce (la), kde M je N, mohou být připraveny redukční alkylací anilinu obecného vzorce (XIX) aldehydem vzorce (XVIII) v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo vodíku a katalyzátoru, kde skupina L vzorce (XVIII) je CH₂ nebo CH2CH2 a kde skupiny ^A J , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

Sloučeniny vzorce (la), kde M je O, mohou být připraveny alkylací fenolu vzorce (XX) alkylačním činidlem vzorce (XXI), kde T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

(XX) (XXI)

Alternativně mohou být sloučeniny tohoto typu vyrobeny redukční aminací aldehydu vzorce (XXII) aminem vzorce (XV) v přítomnosti redukčního činidla jako je borohydrid nebo vodík a katalyzátoru, a kde L je CH₂ nebo CH₂CH₂ a skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

(XXII)

Sloučeniny vzorce (XXII) mohou být připraveny působením kyseliny na acetal vzorce (XXIII), kde R¹⁰ je alkyl, a kde skupiny (J), R⁸, R⁷, R⁶, R⁵· R². R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).

R (XXIII)

HO, ,10

O'

-R (XXIV)

Sloučeniny vzorce (XXIII) mohou být připraveny alkyiací alkoholu vzorce (XX) sloučeninou vzorce (XXIII) podle protokolu popsaného výše.

Sloučeniny vzorce (la), kde M je O a skupiny

-42 10 (\Aj , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R¹, M, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak je definováno ve vzorci (la), mohou být připraveny redukční alkylací aminů vzorce (XXV) aldehydem, a kde pro vzorec (XXV) skupina G je H a skupiny

Q , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t, a n jsou jak je definováno ve vzorci (ia). Aminy vzorce (XXV) mohou být připraveny působením kyseliny na N-t-butoxykarbonylovou skupinu chráněné deriváty vzorce (XXVI), které mohou být zase připraveny alkylací alkoholů vzorce (XXVII), kde G je t-butoxykarbonyl, sloučeninou vzorce (Vlil), použitím protokolu popsaného výše.

HO^NR¹G (XXVII) (XXV) G = H (XXV|)G = BOC

Sloučeniny vzorce (la), kde L je -C(O)CH₂-, mohou být připraveny 20 reakcí aminu vzorce (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XXVIII), kde T je odštěpitelná skupina, jako je chlor nebo brom, a kde skupiny _r8_{> R}7 _r6 _R ⁵, _r2 _R1 _{Mi l} q\ q2 q3_ _{r> s> t> a n} j_sou jak je definováno ve vzorci (la).

Předpokládá se, že sloučeniny vzorce (la) mají úlohu při léčení obezity a/nebo diabetů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty MCHR1 a mohou být použity pro léčení onemocnění připisovatelného hormonu koncentrujícímu melanin. Sloučeniny podle vynálezu mohou snižovat pocit hladu, potlačovat chuť k jídlu, kontrolovat přijímání potravy a/nebo navodit pocit sytosti.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou používat pro léčení některých stavů nebo onemocnění jako je obesita, diabetes, deprese (např. těžké deprese a/nebo bipolární poruchy), a/nebo úzkosti. Takové léčení zahrnuje krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), včetně soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Léčení může také zahrnovat krok podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (la), včetně soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Jak se zde používá, termín „léčení“ označuje zmírnění specifikovaného stavu, odstranění nebo omezení příznaků stavu, zpomalení nebo odstranění postupu stavu a prevenci nebo zpoždění návratu stavu u dříve postiženého pacienta nebo subjektu.

2o Jak se zde používá, termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny vzorce (la), které je u pacienta, kterému se podává, dostatečné pro vyvolání biologické nebo léčebné reakce buněčné kultury, tkáně, systému, živočicha (včetně člověka), u kterých je reakce požadována, např. výzkumným pracovníkem nebo klinikem.

Přesné terapeuticky účinné množství sloučenin vzorce (la) bude záviset na řadě faktorů, včetně bez omezení věku a hmotnosti léčeného subjektu, přesné povaze poruchy vyžadující léčení a její vážnosti, povaze formulace a způsobu podávání, a konečné rozhodnutí bude na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři.

Typicky se bude sloučenina vzorce (la) podávat pro léčení v rozmezí dávek 0,1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (živočicha) za den

a obvykleji v rozmezí dávek od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Přijatelné denní, dávky mohou být od přibližně 0,1 do přibližně 200 mg/den, a s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 100 mg/den.

Podávání sloučenin podle vynálezu živočichovi, zvláště savci jako je člověk, se může provádět orálním (včetně sublingválního), parenterálním, nazálním, rektálním nebo transdermálním podáváním. Výhodné je orální podávání.

I když je možné, aby se pro použití při léčení podávalo terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (la) ve formě io samostatné chemické látky, typicky se sloučenina podává jako účinná složka farmaceutického prostředku nebo formulace. Vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (la). Farmaceutický prostředek může dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv a/nebo pomocných látek.

Nosiče, řediva a/nebo pomocné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jednou nebo více složkami formulace a nejsou škodlivé pro příjemce.

Podle dalšího provedení vynálezu se také poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku, který zahrnuje míchání sloučeniny vzorce (la) s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy a/nebo pomocnými látkami.

Farmaceutické prostředky mohou být předkládány ve formě jednotkové dávky obsahující předem určené množství účinné složky v jednotkové dávce. Taková jednotka může obsahovat terapeuticky účinnou dávku sloučeniny vzorce (la) nebo část terapeuticky účinné dávky tak, že v daném čase může být podán větší počet jednotkových dávkových forem pro dosažení požadované terapeuticky účinné dávky. Výhodné formulace jednotkových dávek jsou takové formulace, které obsahují denní dávku nebo subdávku účinné složky jak bylo uvedeno výše, nebo jejich příslušnou část. Tyto farmaceutické formulace mohou být dále připraveny kterýmkoli způsobem známým v oboru

-45 farmacie.

Farmaceutické formulace mohou být přizpůsobeny pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, například orálním (včetně bukálního nebo sublingválního), rektálním, nazálním, topickým (včetně bukálního, sublingválního nebo transdermálního), vaginálním nebo parenterálním (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního nebo intradermálního) podáváním. Tyto formulace mohou být připraveny jakýmkoli způsobem známým v oboru farmacie, např. přivedením do styku účinné složky s nosičem (nosiči), ředivem (ředivy) a/nebo pomocnou látkou (pomocnými látkami).

Farmaceutické formulace upravené pro orální podávání mohou být předkládány jako diskrétní jednotky jako jsou kapsle nebo tablety; prášky nebo granule; roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; jedlé pěny nebo našlehané přípravky; kapalné emulze olej ve i5 vodě nebo voda v oleji. Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být účinná složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Prášky se připravují rozdrcením sloučeniny na vhodnou velikost částic a mícháním s podobným způsobem rozdrceným farmaceutickým nosičem, jako je jedlý uhlohydrát, jako například škrob nebo mannitol. Mohou být také přítomny příchuti, ochranné látky, dispergační látky a barviva nebo barevné pigmenty.

Kapsle se vyrábějí tak, že se připraví prášková směs jako bylo popsáno výše, a touto směsí se naplní předem vytvořené želatinové obaly. Do práškové směsi se mohou před operací plnění přidávat kluzné látky a maziva, jako je koloidní oxid křemičitý, talek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo pevný polyethylenglykol. Pro zvýšení dostupnosti léčiva při polknutí kapsle se může také přidávat rozvolňovadlo nebo solubilizační prostředek, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný.

• 9 · ·

Kde je to žádoucí nebo nezbytné, mohou se navíc do směsi přidávat vhodná pojivá, maziva, rozvolňovadla a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo betalaktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mezi maziva používaná v těchto dávkových formách patří oleát sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla (desintegrační činidla) zahrnují bez omezení škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou gumu apod. Tablety se formulují např. přípravou práškové směsi, granulací nebo vytvořením a rozdrcením předlisků (slugging), přidáním maziva a rozvolňovadla a lisováním do tablet. Prášková směs se připraví mícháním sloučeniny ve vhodně rozdrceném stavu s ředivem nebo základem, jak bylo popsáno výše, a popřípadě s pojivém jako je karboxymethylcelulóza, alginát, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, látkou zpomalující rozpouštění jako je parafin, látkou urychlující resorpci jako je kvarterní z

sůl nebo absorpční látkou jako je bentonit, kaolin nebo fosforečnan vápenatý. Prášková směs se může granulovat navlhčením pojivém jako je sirup, škrobová pasta, akáciový sliz nebo roztoky celulózových nebo polymerních materiálů, a protlačováním sítem. Jako alternativa ke granulací může být prášková směs zpracována na tabletovacím stroji a získané nedokonalé předlisky se mohou rozbít na granule. Tyto granule mohou být lubrikovány pro zabránění nalepování na raznice vytvářející tablety přidáním kyseliny stearové, stearanové soli, talku nebo minerálního oleje. Lubrikovaná směs se potom lisuje na tablety. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány se sypkým inertním nosičem a lisovány do tablet přímo, bez použití kroků granulace nebo předlisování. Tablety mohou být také opatřeny čirým nebo zakaleným ochranným povlakem složeným z těsnicího povlaku šelaku, povlaku cukru nebo polymerního materiálu a leštícího povlaku vosku. Do těchto povlaků mohou být pro odlišení • ···· ·· · ·· « • « · » · · · * · • · · · · · · · '· · ·'· · · · · · · ···» » · · ····

- 47 - · ······· * ······ ·· · ·· · různých jednotkových dávek přidána barviva.

Orální kapaliny jako jsou roztoky, sirupy a elixíry, mohou být připraveny v jednotkových dávkových formách, přičemž dané množství obsahuje určené množství účinné složky. Sirupy se mohou připravovat rozpuštěním sloučeniny ve vhodně ochuceném vodném roztoku, zatímco elixíry se připravují použitím netoxického alkoholového vehikula. Suspenze se mohou formulovat dispergací sloučeniny v netoxickém vehikulu. Mohou se také přidávat solubilizátory a emulgátory, jako jsou ethoxylované isostearylalkoholy a polyoxyethylensorbitolové ethery, ochranné látky, příchuti jako je mátový olej nebo přírodní sladidla nebo sacharin, nebo jiná umělá sladidla apod.

Kde je to vhodné, mohou být jednotkové dávkové formulace pro orální podávání ve formě mikropouzder. Formulace může být také připravena pro prodloužení nebo zpoždění uvolňování, např. potahováním nebo zapouzdřováním materiálu ve formě částic do polymerů, vosku apod. Sloučenina vzorce (la) může být také přidávána do bonbonů, oplatek a/nebo proužku na jazyk pro podávání ve formě „rychle rozpustného“ léku.

Předkládaný vynález dále zahrnuje sloučeninu vzorce (la) v kombinaci s alespoň jednou další skupinou léčiv zvolených ze skupiny látky pro léčení diabetů, látky pro léčení hypertenze a látky pro léčení arteriosklerózy.

Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro ilustrační účely a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu, který je definován následujícími nároky.

Reakční činidla jsou komerčně dostupná nebo se připravují postupy popsanými v literatuře.

-48 Příklady provedení vynálezu

Příklad H1

3-{3-Methoxv-4-í2-(1-piperidinvl)ethoxv1fenvl)-7-fenyl-4(3/-/)chinazolinon

OEt

4-(2,2-Diethoxyethoxv)-3-methoxvanilin

K roztoku 2,2-diethoxyethanolu (50 mmol, 6,71 g) byl přidán

60% hydrid sodný (50 mmol, 2,0 g) a roztok byl míchán 10 min a v tomto okamžiku byl po kapkách přidán roztok 2-chlor-5-nitroanisolu (50 mmol, 9,38 g) v DMF. Reakční směs byla míchána 18 h. DMF byl odstraněn na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zakoncentrována. Hlavní složka byla vyčištěna chromatografií na koloně silikagelu. Produkt byl zpracován redukcí po dobu 18 h s použitím 1 atm (0,1 MPa) vodíku a 10% Pd na uhlí. Po odebrání teoretického množství vodíku pro reakci byl katalyzátor odstraněn filtrací. Filtrát byl zakoncentrován za získání meziproduktu (5,21 g, 41 %). ¹H NMR (DMSO-D6): δ 1,12 (6H, t), 3,62 - 3,81 (9H, m), 4,73 (3H, m), 6,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,63 (1H, m). LCMS m/z = 278 (m+Na⁺).

• 9 · ·

- 49 • · · · · ··· • ♦ · · ···· · · · ····

Cl

4-Chlor-/V-f4-(2,2-diethoxvethoxv)-3-methoxyfenvn-2-nitrobenzamid

K roztoku kyseliny 2-nitro-4-chlorbenzoové (5,09, 25,2 mmol) v DCM (100 mí) byl přidán oxalylchlorid (16,8 ml, 34 mmol, 2M v DCM) a DMF (5 kapek). Roztok byl míchán 1 h a potom zakoncentrován na rotační odparce. Získaný chlorid kyseliny byl rozpuštěn v DCM. ίο K roztoku 4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyanilinu (5,36 g, 21 mmol), triethylaminu (4,2 g) a DMAP (0,48 g) v DCM byl při 0 °C přidán roztok chloridu kyseliny ve 4 částech v průběhu 15 min. Reakční směs byla míchána 18 h a led byl ponechán roztát. Rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za poskytnutí meziproduktu jako žluté pevné látky (7,91 g, 86 %).

¹H NMR (DMSO-D6): δ 1,18 (6H, t, J = 6,9 Hz), 3,57 (2H, q, J =

12.1 Hz), 3,67 (2H, q, J = 12,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,91 (2H, d, J =

5.1 Hz), 4,79 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,00 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, s), 10,57 (1H, d). LCMS m/z = 461 (m+Na⁺).

Cl

OEt

7-Chlor-3-F4-(2,2-diethoxvethoxv)-3-methoxyfenvn-4(3H)-chinazolinon

Meziprodukt z příkladu výše (2,52 g, 5,74 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (40 ml), vodě (40 ml) a hydroxidu amonném (8 ml). K tomuto roztoku byl přidán dithioničitan sodný (Na2S₂O₄, 8 ekv., 8,0 g). Reakční směs byla míchána 20 min. Dioxan byl odstraněn na rotační odparce. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta foztokem soli a zakoncentrována, za poskytnutí bílé pevné látky. Ta byla přidána k triethylorthoformátu (30 ml) a směs byla zahřívána při 100 °C 16 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a potom byla rozdělena mezi zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva byla zakoncentrována na rotační odparce za získání zbytku, který byl smísen s petroletherem. Pevné podíly byly zfiltrovány za poskytnutí čistého produktu (1,90 g, 79%). ¹H NMR (DMSO-D6): δ 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, q, J =

12,2 Hz), 3,69 (2H, q, J = 12,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,00 (2H, d, J = 5,2

Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz),

7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, s). LCMS m/z= 419 (m+H⁺).

3-f4-(2,2-Diethoxvethoxv)-3-methoxvfenyl1-7-fenyl-4(3/-/)-chinazolinon

Arylchlorid z předchozího kroku (0,80 g, 1,92 mmol), kyselina fenylboronová (0,35 g, 1,5 ekv.), bis-t-butylbifenylfosfin (114 mg, 20 mol, %), octan paladnatý (46 mg, 10 mol. %) a fluorid draselný (0,334 g, 1 ekv.) byly přidány do suché kulové baňky. Ke směsi byl přidán odplyněný dioxan (20 ml) a diisopropylethylamin (0,32 ml). Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 3 h. Reakční směs byla

- 51 • ·»·« ·» · «·· ·· · · · · ·*· ···· · · · · « · · · • · · · · ·*·· · · · ···· • · · · * · · · ······ ·· · · · · zředěna etherem, promyta 1N NaOH a vodou. Vodné promývací roztoky byly zpětně extrahovány dvakrát etherem. Organická část byla sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání meziproduktu (0,36 g, 41 %). ¹H NMR s (DMSO-D6): δ 1,20 (6H, t), 3,60 (2H, q, J = 12,2 Hz), 3,70 (2H, q, J =

12,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,02 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,0

Hz), 7,05 (1H, m), 7,04 - 7,22 (3H, m), 7,45 - 7,58 (3H, m), 7,83 - 7,94 (4H, m), 8,27 (d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 461 (m+H⁺).

3-(3-Methoxv-4-[2-(1-piperidinvl)ethoxv1fenvl)-7-fenyl-4(3H)15 -chinazolinon

K roztoku diethylacetalu z předchozího kroku (30 mg, 0,065 mmol) byly přidány DCM (5 ml) a TFA (1 ml). Roztok byl míchán 15 min a rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v THF (3 ml). K tomuto roztoku byl přidán piperidin (16 mg,

3 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (41 mg, 3 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (30 mg, 76 %). ¹H NMR (DMSO-D6): δ 1,20 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,02 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,64 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (3H, m), 7,73 - 7,78 (3H, m), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,44 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 456 (m+H⁺).

- 52 ·· · • · · • · · · « · · · · · · • · · • A « » · · » · · · ft · ····

Příklady H2 - H15 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu H1.

Příklad H2 -

3~f3-Methoxv-4-í2-(4-fenvl-1-piperidinvl)ethoxvlfenyl)-7-fenyl-4(3/-/)-,

-chinazolinon ¹H NMR (DMSO-De) δ 2,01 (3H, m), 2,60 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,90 (5H, m), 4,72 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (1H, m), 7,28 (5H, m),. 7,50 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz). LCMS m/z = 532 (m+H⁺).

Příklad H3

OMe

N

Me ,Me

- 53 ··· • ·*» *9 · • · · • · · · • · ···» • · · ·« · «· 9 • · · • » · r • ·»«·» • · · ·· 9

3-(3-Methoxv-4-(2-fmethvl(propvl)aminolethoxv}fenvl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,89 (3H, br s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, br s), 7,15 (3H, s m), 7,56 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,36 (3H, m). LCMS m/z = 444 (m+H⁺).

Příklad H4

3-(4-{2-íEthvl(methvl)amino1ethoxvT-3-methoxvfenyl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, br s), 3,32 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,21 (2H, br s), 7,16 (3H, m), 7,51 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 430 (m+H⁺).

Příklad H5

- 54 • ·<·· ·< · ·« · ·· · ··· β · · ··· · · · « · ··· * · · · ·····«· · · ·· · • · · · · ·«· ··· ··· ·« · ·· ·

3-{4-[2-( 1 -Azepanvl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)-7-fenvl-4(3/-/)-chinazolinon ¹Η NMR (DMSO-De) δ 1,22 (4H, m), 1,60 (6H, m), 2,82 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, br s), 7,14 (3H, m), 7,56 (3H, m), ₅ 7,92 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H⁺).

Příklad H6

3-(4-{2-[4-(4-Chlorfenvl)-1-piperidinvnethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-fenyl15 -4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,00 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,52 (2H, br s), 6,92 - 7,07 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,73 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 566 (m+H⁺).

Příklad H7

OMe

- 55 3-(4-{2-fCvklohexvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-fenyl-4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (CDCL₃) δ 1,15 - 2,35 (CeHu), 2,90 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,61 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = s 8,2 Hz), 7,53 (3H, m), 7,73 - 7,83 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,3 Hz),

8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,4 Hz). LCMS m/z.= 484 (m+H⁺).

Příklad H8

3-{3-Methoxv-4-í2-(4-morfolinvl)ethoxvlfenvl)-7-fenyl-4(3/-/)15 -chinazolinon ¹H NMR (CDCIs) δ 3,21 (2H,m), 3,58 (2H, br s), 3,74 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,32 (2H, t), 4,71 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 - 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,5 Hz), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,41 (1H, d, J =

8,5 Hz). LCMS m/z = 458 (m+H⁺).

Příklad H9

3-(3-Methoxv4-{2-[methvl(2-fenvlethvl)amino1ethoxv)fenyl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,99 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6,99 (2H, m),

7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,36 (5H, m), 7,44 - 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 506 (m+H⁺).

Příklad H10

3-(4-{2-(Benzyl(methyl)amino|ethoxy)-3-methoxyfenyl)-7-(4-fluorfenyl)-4(3/-/)-chinazolinon

3-(4-(2,2-Diethoxvethoxy)-3-methoxyfenyl1-7-(4-fluorfenvl)-4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (DMSO-De) δ 1,08 (6H, t), 3,59 - 3,65 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, d), 4,85 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,03 - 7,16 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,92 (3H, m), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s).

- 57 • · ·

LCMS m/z = 501 (m+Na⁺).

'5

3-(4-{2-fBenzvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-(4-fluorfenyl)-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (DMSO-Dg) δ 2,75 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,91 (3H, s), io 4,25 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,96 - 7,09 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,63 - 7,77 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H,

s), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 510 (m+H⁺).

Příklad H11

3-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxv1-3-methoxyfenyl}-7-(4-fluorfenyl)-4(3/7)-chinazolirion ¹H NMR (DMSO-De) δ 2,51 (6H, s), 3,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,35 (2H, br s), 7,04 - 7,20 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,91 - 8,01 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 434 (m+H⁺)·

- 58 • · · · · · · ··· · · · · · · · ·

Příklad H12

3-(4-{2-ÍBenzvl(methyl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenvl)-thieno[3,2-tflpyrimidin-4-(3/-/)-on

6-(4-Chlorfenvl)-3-r4-(2,2-diethoxyethoxv)-3-methoxvfenvnthienof3,215 rfl-pyrimidin-4(3/-/)-on

K roztoku methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (2,0 g, 7,47 mmol, Maybridge, lne.) v ethanolu (20 ml) byl přidán dimethylformamiddimethylacetal (2,5 ml, 2,5 ekv., Aldrich). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem v olejové lázni 90 °C 3 h, a potom byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Společné odpaření s toluenem odstranilo nadbytek dimethylformamiddimethylacetalu. K získanému zbytku byl přidán ethanol (20 ml) a 4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyanilin (2,3 g, 1,2 ekv., příklad H1). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C 36 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a produkt byl čištěn chromatografii na koloně a potom rekrystalizován z horkého MeOH za získání meziproduktu (0,82 g, 22 %). ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,22 (6H, t), 3,63 3,83 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,2

- 59 Hz), 6,97 (2H), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, br, s). LCMS m/z = 501 (m+H⁺).

°^N

Me

OMe

3-(4-{2-ÍBenzvfmethvl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenvl)io -thieno[3,2-rflpyrimidin-4(3H)-on

Redukční aminace produktu z předcházejícího kroku N-methyl-N-benzylaminem podle postupu popsaného v příkladu H1 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu. ¹H NMR (CDCI3) δ 2,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,02 (2H), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz),

7,28 (2H, s), 7,48 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, m), 8,19 (s, 1H). LCMS m/z = 532 (m+H⁺).

Příklady H13 - H15 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu H12.

Příklad H13

- 60 6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[2-(dimethvlamino)ethoxv1-3-methoxvfenyl}thieno-F3,2-cf|pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 3,03 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, 5 d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s).

LCMS m/z = 456 (m+H⁺).

Příklad H14

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{2-íethvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenyl)15 -thienoí3,2-enpvrimidín-4(3/-/)-on ¹H NMR (CDCI3) δ 1,54 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H⁺).

Příklad H15

°'^χχΧ^'Ν'^'Μβ OMe ^Me

- 61 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f2-(diethvlamino)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thieno-í3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on ¹H NMR (CDCb) δ 1,54 (6H, m), 3,027 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, m), 6,99 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 5 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J, = 8,5 Hz), 8,21 (1H,

s). LCMS m/z = 484 (m+H⁺).

Příklad H16

3-[4-(2-Aminoethoxv)-3-methoxvfenvn-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-cn15 -pyrimidin-4-(3/-/)-on, trifluoracetátová sůl

OMe o₂n

7erc-butvl-2-(2-methoxv-4-nitrofenoxv)ethylkarbamát

K roztoku 4-nitrogujakolu (5,0 g, 30 mmol), řerc-butyl-2-hydroxyethylkarbamátu (5,3 g, 33 mmol) a trifenylfosfinu (9,8 g, 37,5 mmol) v THF (50 mmol) byl po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylát (7,4 ml, 37,5 mmol). Reakční směs byla míchána

1 den. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn v chlorformu a nanesen na kolonu silikagelu. Produkt byl eluován 50% ethylacetátem v petroletheru za získání produktu jako bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,46 (9H, s), 3,63 (2H, dd, J = 5,4

Hz, J’ = 10,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,17 (2H, dd, J = 5,3 Hz, J’ = 10,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J’ = 2,6 Hz). LCMS m/z = 335 (m+Na⁺).

7~efc-butyl-2-(4-amino-2-methoxyfenoxv)ethvlkarbamát

Materiál z předcházajícího kroku byl rozpuštěn v ethanolu io a redukován s použitím tlaku 1 atm (0,1 MPa) vodíku a katalyzátoru 10% Pd na uhlíkovém prachu. Směs byla míchána přes noc. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován a produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání produktu (5,7 g, 68% výtěžek). ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,46 (9H, s), 3,49 (2H, m),

3,83 (3H, s), 4,01 (2H, m), 5,30 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), LCMS m/z = 305 (m+Na⁺).

7'erc-butvl-2-í4-(6-(4-chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-cnpvrimidin-3(4H)-vl)-2-methoxyfenoxvlethylkarbamát ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,48 (9H, s), 3,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (2H, m), 5,15 (1H, br s), 6,93 - 7,08 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz),

7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 550 (m+Na⁺). Vypočteno: C, 59,14, H, 4,96, N, 7,96. Nalezeno: C, 58,85, H, 5,03, N, 7,85.

- 63 • · » · · ·· · • ··· • · * • · »·····

3-[4-(2-Aminoethoxv)-3-methoxvfenyl1-6-(4-chlorfenvl)thieno[3,2-cf|-pyrimidin-4(3/-/)-yl)-on, trifluoracetátová sůl

K materiálu z předcházejícího kroku (100 mg, 0,19 mmol) byly přidány DCM (1 ml) a kyselina trifluoroctová (1 ml). Reakční směs byla míchána 20 min a rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce a zbytek byl vyčerpán na vysoké vakuum. Byla získána v názvu uvedená sloučenina jako světlehnědá pevná látka (105 mg, 100% výtěžek). ¹H NMR (CDCIs) 3,27 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,24 (2H, m), 7,09 - 7,29 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 - 8,03 (3H, m), 8,41 (1H, s). LCMS m/z = 428 (m+H⁺).

Příklad H17

6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-f(4-isopropylbenzvl)amino1ethoxy)-3-methoxyfenvl)thienof3,2-c/lpvrimidin-4(3H)-on

V názvu uvedená sloučenina z příkladu H16 (30 mg,

0,055 mmol) byla rozpuštěna v DMF (1 ml). K tomuto roztoku byly přidány 4-isopropylbenzaldehyd (10 mg, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (23 mg, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h a potom nanesena na kolonu silikagelu. Produkt byl eluován 20% ethanolem/DCM za získání sloučeniny uvedené v názvu (12 mg, 40 %). ¹H NMR(CDCI₃) δ 1,25 (6H, d), 2,90 (1H, m), 3,22 (2H, m), 3,85 ····

- 64 ·· · • · · · · · · ··· · ··· · ··· • · « · ···· · · · ···· • · · · · · · ··· ·· · ·· * (3H, s), 4,36 (2H, m), 6,91 - 7,09 (3H, m), 7,25 (3H, m), 7,46 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,67 (2H, m), 8,14 (ΪΗ, s). LCMS m/z = 560 (m+H⁺).

Příklad H18

OMe

. 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-(2-[(4-isopropylbenzvl)(methvl)amino1ethoxv)-3io -methoxvfenyl)thienoí3,2-ďlpyrimidin-4-(3fí)-on

Produkt z příkladu H17 (12 mg) byl rozpuštěn v 37% formaldehydu (1 ml) a 88% kyselině mravenčí (1 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem 2 h. Rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce a produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (10 mg, 81 %). ¹H NMR (CDCI3) δ 1,25 (6H, d), 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, m), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 - 7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (1H, s). LCMS m/z = 574 (m+H⁺).

Příklady H19 - H24 byly připraveny podle postupů pro příklady H17 a H18.

Příklad H19

3-(4-{2-r(4-Chlorbenzvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thienoí3,2-ď1pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 3,85 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,36 (2H, m), 4,43 (2H, m), 6,91 - 7,17 (3H, m), 7,28 - 7,53 (5H, m), 7,57 - 7,84 (4H, m),

8,26 (1H, s). LCMS m/z = 552 (m+H⁺).

Příklad H20

3-(4-(2-í(4-chlorbenzvl)(methvOamino1ethoxy)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenyl)thienoí3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,38 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64 15 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,96 (3H, m), 7,32 (4H,

m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz),

8,16 (1H, s). LCMS m/z = 566 (m+H⁺).

Příklad H21

6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4-fluorbenzyl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenyl)25 -thienof3,2-cnPvrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR(CDCI₃) δ 2,10 (2H, s), 3,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,30 (2H, m), 6,91 - 7,12 (5H, m), 7,44 - 7,53 (5H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 558 (m+Na⁺)·

- 66 Příklad H22

6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-f(4-fluorbenzvl)(methyl)aminolethoxy)-3-methoxvfenyl)thienoF3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,39 (3H,s), 2,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,67 (2H, io s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91 - 7,06 (5H, m), 7,32 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz),

8,16 (1H, s). LCMS m/z = 550 (m+H⁺).

Příklad H23

4-r({2-[4-(6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-tflpyrimidin-3(4/-/)-vl)-220 -methoxvfenoxy1ethyl)amino)methyllbenzonitril ¹H NMR (CDCb) δ 3,10 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,93 - 7,05 (3H, m), 7,46 - 7,56 (5H, m), 7,67 (3H, m), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 565 (m+Na⁺).

Příklad H24

4-([{2-[4-(6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ď1pyrimidin-3(4H)-yl)-25 -methoxvfenoxvíethyl)(methyl)amino]methvl)benzonitril ¹H NMR (CDCI3) δ 2,38 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 - 7,01 (3H, m), 7,45 - 7,56 (5H, m), 7,62 - 7,71 (4H, m), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 579 (m+Na⁺).

¹⁰

Příklad H25

6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-í2-(methvlanilino)ethoxv1fenyl)thieno-[3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on

K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onu (96 mg, 0,25 mmol, jehož příprava je v příkladu K1) v DMF byly přidány 2-(methylanilino)ethyltoluensulfonát (153 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (104 mg, 80 %). ¹H NMR (DMSO-De) δ 3,01 (3H, s), 3,78 (5H, m), 4,18 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,02 - 7,20 (5H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). LCMS m/z = 518 (m+H⁺). Vypočteno pro C₂8H₂4CIN₃O3S x 1H₂O: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84. Nalezeno: C,

62,76, Η, 4,65, Ν, 7,82.

Příklad Η26

6-(4-Chlorfenvl)3-{4-r2-(ethvl-3-methylanilino)ethoxv1-3-methoxvfenvl)-thienof3,2-cflPvrimidin-4(3/7)-on ίο K roztoku 6-(4-cblorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3W)-onu (96 mg, 0,25 mmol, jehož příprava se popisuje v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány N-(2-chlorethyl)-N-ethyl-3-methylanilin (99 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání na 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (58 mg, 42 %). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 3,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, d, J = 5,8 Hz),

3,79 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,43 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,57 (2H, m), 7,02 - 7,20 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). LCMS m/z = 546 (m+H⁺).

Příklad H27

4-f{2-f4-(6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ď1pvrimidin-3(4/-7)-yl)-2-methoxvfenoxv1ethyl)(methvl)amino]benzonitril

K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-onu (96 mg, 0,25 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidán 2-[4-kyano(methyl)anilino]ethyl-p-toluensulfonát (165 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání na 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (133 mg, 98 %). ¹H NMR (DMSO-Ds) δ 3,10 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 3,7 Hz), 4,21 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,58 (4H, m), 7,99 (3H, m), 8,38 (1H, s). LCMS m/z = 543 (m+H⁺). Vypočteno pro C29H23GIN4O3S x 1HCI: C, 60,11, H, 4,17, N, 9,67. Nalezeno: C,

Příklad H28

59,78, H, 4,18, N, 9,44.

Cl—γ \

3-(4-{2-[4-chlor(methy1)anilino1ethoxv}-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)thienof3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on

K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-onu (96 mg, 0,25 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány 2-[4-chlor(methyl)anilino]ethyl-p-toluensulfonát (170 mg, 0,50 mmoi) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C 12 h. Reakční _ 7η · ··· · · · · · · · ι \j - · ··· »······ · · · • ¢999 · · ······ ·· · · · směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (136 mg, 98 %). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 3,00 (3H, s), 3,77 (5H, m), 4,21 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 - 7,20 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (3H, m), 8,39 (1H, s). Vypočteno pro C28H23CI2N3O3S x 3HCI: C, 50,81, H, 3,96, N, 6,35. Nalezeno: C, 50,91, H, 3,95, N, 6,23.

Příklad H29

Me

3-(4-{f(2S)-2-Aminopropvl1oxv)-3-methoxy.fenvl)-6-(4-chlorfenyl)thieno-f3,2-ďlpyrimidin-4(3B)-on

7érc-butyl-(1Š)-2-f4-(6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ďlpyrimidin-3(4/-/)-vl)-2-methoxvfenoxv1-1-methvlethylkarbamát

K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-{3,2-ďJpyrimidin-4(3H)-onu (0,29 g, 0,75 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány (2S)-2-[(íerc-butoxykarbonyl)amino]propyltoluensulfonát (0,5 g, 1,50 mmol) a uhličitan česný (0,72 g, 2,25 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C

- 71 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit bylo přidáno 25 ml roztoku 20% voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiitrována a sušena ve vakuu za získání produktu (200 mg, 49 %). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,40 (9H, s), 3,79 (6H, m), 7,22 s - 7,20 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 7,99 (3H, m), 8,40 (1H,

s). LCMS m/z = 542 (m+H⁺).

. 3-(4-{[(2S)-2-Aminopropvlloxv)-3-methoxvfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thieno-F3,2-ď|pyrimidin-4-(3H)-on

K materiálu z předcházejícího kroku (62 mg, 0,11 mmol) byly přidány DCM (4 ml) a kyselina trifluoroctová (4 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 min. Rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce. K získané gumě byl přidán 1N NaOH a roztok byl 3 x extrahován etherem. Organické extrakty byly sušeny a zakoncentrovány za získání v názvu uvedené sloučeniny (44 mg, 87 %). ¹H NMR (methanol-D4) δ 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,91 (3H, s),

4,05 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,370 (1H, s). LCMS m/z = 442 (m+H⁺).

Příklad H30

OMe

N-Me

- 72 • « .

4' · • · • · «

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-f(1-methvl-4-piperidinyl)oxy1ferivl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

3-Methoxv-4-f(1-methyl-4-piperidinvl)oxv1anilin

K roztoku 4-[4-nitro-2-methoxyfenoxy]’1-methylpiperidinu (2,17 g, 8,15 mmol) v ethanolu (150 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (400 mg). Směs byla redukována při tlaku 1 atm (0,1 MPa) vodíku io za míchání přes noc. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla poskytlo produkt (1,75 g, 91 %). ¹H NMR(CDCl3) δ 1,81 2,04 (4H, m), 2,34 (5H, m), 2,81 (2H, m), 3,56 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 4,04 (1H, s), 6,20 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J’ = 8,4 Hz), 6,29 (1H, d, J = 2,5

Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 237 (m+H⁺).

6-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxv-4-f(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl)2o -thienof3,2-tflpyrimidin-4(3/-/)-on

K roztoku methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (0,27 g, 1,0 mmol, Maybridge, lne.) v ethanolu (5 ml) byl přidán dimethylformamiddimethylacetal (0,33 ml, 2,5 ekv., Aldrich). Reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem v 90 °C olejové lázni 3 h, a potom byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Společné odpaření s toluenem odstranilo nadbytek dimethylformamiddimethylacetalu. K získanému zbytku byly přidány ethanol (5 ml) a produkt z předcházejícího kroku (3-methoxy-4-[(1-methyl-4piperidinyl)oxy]anilin, 0,28 g, 1,2 ekv.). Reakční směs byla zahřívána

při 100 °C 24 hod. Při ochlazení na laboratorní teplotu se utvořila sraženina, která byla zfiltrována a promyta ethanolem. Šedý prášek byl sušen ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,10 g, 21 %). ¹H NMR (CDCIs) δ 1,68 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,18, 5H, m), s 2,64 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J’ =

2,3 Hz), 7,20 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (3H, m), 8,41 (1H, s). LCMS m/z = 482 (m+H⁺). Vypočteno pro C25H24CI2N3O3SCI x 0,65 H₂O: C, 60,82, H, 5,17, N, 8,51. Nalezeno: C, 60,82, H, 5,04, N, 8,41..

Příklad 11

3-r3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenvU-6-fenvlthieno[3,2-tfl-pyrimidin-4(3/-/)-on .

no₂

Kyselina 5-brom-3-nitrothiofen-2-karboxylová

5-Brom-3-nitrothiofen-2-karbaldehyd (0,5953 g, 2,5012 mmol, připravený podle Soně, C., Matsuki Y., Bull. Chem. Soc., Japonsko, 1963, 36(5), 618 - 20) byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) a bylo přidáno

Jonesovo činidlo (1,5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h. Reakční směs byla zředěna vodou (30 ml) a extrahována EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (4 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány

- 74 • · • · • ·« za získání 0,4993 g (1,9892 mmol, 80 %) produktu jako světležluté pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,58 (s, 1H). LRMS M-H 250.

5-Brom-N-[3-methoxv-4-(pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvn-3-nitrothiofenkarboxamid

Kyselina 5-brom-3-nitrothiofen-2-karboxylová (0,4993 g, 1,9892 mmol) a 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-eylethoxy)ani!in (0,4695 g, 1,9892 mmol) byly rozpuštěny v CH₂CI₂ (10 ml). Byly přidány HOBT (0,2960 g, 2,1881 mmol) a Hunigova báze (0,866 ml, 4,9730 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 10 min a potom byl přidán EDC (0,4576 g, 2,3870 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 72 h. Reakční směs byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena nad MgSCL, zfiltrována a zakoncentrována. Surový materiál byl čištěn na chromatatronu (95 : 5 CH₂CI₂ : MeOH, s 0,1% NEt₃) za získání 0,2926 g (0,6239 mmol, 31 %) produktu jako tmavé červené gumy. ¹H NMR(CDCI₃) δ 10,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (s,1H), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,88 (d,1H, J = 8,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,8 - 2,6 (bs, 4H), 1,9 1,7 (bs, 4H).

- 75 6-Brom-3-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvl1thieno[3_l2-cn-pyrimidin-4(3/-/)-on

5-Brom-N-[3-methoxy-4-(pyrrolídin-1-ylethoxy)fenyl]-3-nitrothiofenkarboxamid (0,2926 g, 0,6239 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml). Byl přidán monohydrát chloridu cínu (0,7038 g, 3,1195 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Směs byla míchána 30 min, ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována. Byly přidány ethylacetát (20 ml) a nasycený roztok vínanu sodnodraselného (20 ml) a směs byla míchána 2 h. Organické podíly byly odstraněny a sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Směs byla převedena do kyseliny mravenčí (5 ml), míchána pod zpětným chladičem 1 h a potom zakoncentrována za získání 0,1182 g (0,2633 mmol, 42 %) produktu. ¹H NMR (CDCb) δ 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,44 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28 - 3,2 (bs, 4H), 2,01 -1,9 (bs, 4H).

o

3-[3-Methoxy-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenyl1-6-fenylthieno[3,2-d1-PVrimidin-4(3/7)-on

6-Brom-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-on (0,0386 g, 0,086 mmol) a kyselina fenylboronová (0,011 g, 0,091 mmol) byly rozpuštěny ve směsi THF (3 ml) a EtOH (1 ml). Reakční směs byla probublávána dusíkem 5 min. Byly přidány Pd(dppf)2CÍ2 a 1M Na2CCb (1 ml). Reakční směs byla zahřívána na 75 °C a míchána 30 min. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (20 ml) a EtOAc (20 ml). Organické podíly byly odstraněny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn na

- 76 chromatatronu (98 : 2 CH₂CI₂ : MeOH) za získání 0,005 g (0,011 mmol, 13 %) produktu jako světlehnědé pevné látky. ¹H NMR/CDCb) δ 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 3H), 7,02 (d, 1H J = 8,2 Hz), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 6,0 Hz),

3,88 (s, 3H), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,8 - 2,6 (bs, 4H), 1,9-1,7 (bs,

4H).

Příklady I2 - I4 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu 11.

Příklad I2

6-(4-Fluorfenvt)-3-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)fenvnthieno-f3,2-djpvrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (D₆-DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 7,93 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz),

7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,26 (bs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (bs, 2H), 2,8

- 2,7 (bs, 4H), 1,9-1,7 (bs, 4H). LCMS Μ = H 467.

Příklad 13

6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvnthieno-[3,2-cGpyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,94 - 6,90 (m, s 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,01 (t, 6,2 Hz), 2,8 - 2,7 (bs, 4H), 1,9 - 1,7 (bs, 4H). LCMS M+H 482.

V názvu uvedená sloučenina z příkladu I3 byla také připravena následujícím způsobem: Methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylát (12,06 g, 0,03735 mol, io jehož příprava se popisuje v příkladu J13) byl míchán v absolutním ethanolu (60 ml) a byl přidán 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-anilin (8,82 g, 0,03735 mol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 72 h a potom ochlazena na 4 °C a udržována při této teplotě 16 h. Získaná sraženina byla oddělena na nálevce se skleněnou fritou a sraženina byla potom sušena ve vakuové sušárně přes noc při 50 °C za poskytnutí 9,57 g šedé pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (80 ml) a k získané směsi byla přidána kyselina maleinová (2,88 g, 24,8 mmol) v methanolu (9 ml). Směs byla míchána 5 min při teplotě laboratoře a potom byl přidán diethylether (7 ml). Směs byla míchána 10 min při teplotě laboratoře. Získaná sraženina byla oddělena na skleněné fritě, promyta etherem a sušena při 50 °C přes noc ve vakuové sušárně za získání 8,18 g v názvu uvedené sloučeniny jako její maleátové soli, teplota tání 214 215 °C. ¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 8,14 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz,

2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 6,27 (s,

2H), 4,45 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,89 - 4,0 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,10 - 2,23 (m, 4H).

Příklad I4

φ' φ'φ'' · • « · · φ φ φ φ · * · · t »· · · * * · · φ φ

6-(4-Methoxyfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-ylethoxv)fenvn5 -thieno[3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on ¹H NMR(CDCb) δ 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 5H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (t, 6,2 Hz), 2,8 - 2,7 (bs, 4H), 1,9 - 1,7 (bs, 4H). LCMS M+H 478.

2-(4-Chlorfenyl)-6-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)fenyl1f1,31-thiazolí4,5-c/lpvrimidin-7(6H)-on

Cl

Methyl-4-amino-2-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-karboxylát

Methyl-4-chlorbenzenkarbodithioát (0,690, 3,4158 mmol) a kyanamid (0,1436 g, 3,1458 mmol) byly vloženy do suchého methanolu (10 ml). Byl přidán methoxid draselný (0,2396 g, 3,4158 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 h. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha za získání červené pevné látky.

-79 Směs byla převedena do DMF (10 ml) a byl přidán methyljodid (0,727 g, 5,123 mmol). Reakční směs byla míchána 2 h, potom zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Směs byla převedena do suchého methanolu (10 ml) a byl přidán methylester thioglykolátu (0,739 g, 9,96 mmol), potom triethylamin (1,3 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Sraženina byla oddělena za získání 0,16 g (0,5970 mmol, 17 %) produktu. ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,89 (bs, 2H), 3,85 (s, 3H).

2-(4-Chlorfenvl)-6-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenyllí1,3]-thiazolí4,5-ďlpvrimidin-7(6H)-on

Methyl-4-amino-2-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazoí-5-karboxylát (0,4589 g, 1,7123 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformaiddimeťhylacetalu (5 ml) a zahříván na 100 °C. Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována do sucha. Ke zbytku byl přidán 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)anilin (0,404 g, 1,7123 mmol) v bezvodém ethanolu (2 ml). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C a míchána 18 h. Sraženina byla oddělena a čištěna na chromatatronu (3 : 1 hex : EtOAc až 9 : 1 CH₂CI₂ : MeOH) za získání 0,0978 g (0,2029 mmol, 12 %) produktu jako krémově zbarvené pevné látky. V názvu uvedená sloučenina byla rozpuštěna v CH₂CI₂ (4 ml) a methanolu (0,5 ml). Byla přidána kyselina maleinová (0,025 g, 0,2130 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 h. Reakční směs byla zakoncentrována a byl přidán čerstvý CH₂CI₂ (3 ml). Pevné podíly byly potom odděleny za získání 0,066 g maleátové soli. ¹H NMR (CDCL)

- 80 !·' · • · « (volná báze) δ 8,28 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03, (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,93 (bs, 2H), 4,27 (bs, 2H), 3,88 (s,

3H), 3,05 (bs, 2H), 2,74 (bs, 4H), 1,86 (bs, 4H). ¹H NMR (D_s-DMSO) (maleátová sůl) δ 9,67 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28, (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz) 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,00 (s, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (bs, 2H), 3,20 (bs, 4H), 2,0 - 1,90 (bs, 4H). LRMS M+H 469.

Příklad I6

N

6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-vlpropoxy)-fenvnthieno[3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on

Ethvl-2-methyl-2-pvrrolidin-1-vlpropanoát

Ethyl-2-brom-2-methyipropanoát (0,6800 g, 3,4861 mmol) byl přidán k pyrrolidinu (4 ml) a směs byla zahřívána na 70 °C. Reakční směs byla míchána 18 h a potom zakoncentrována. Směs byla převedena do EtOAc (100 ml) a promyta vodou (1 x 100 ml), sušena nad MgSO₄, zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí 0,4754 g (2,5697 mmol, 74 %) produktu. ¹H NMR (CDCI₃) 4,16 (q, 2H, J = 7,1

Hz), 2,76 (bs, 4H), 1,76 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, 2H, J = 7,1 Hz).

* · * • · · i· » · ·♦· • · '·· · • ’· · · • · · .· • · ··· » · · ··

OH

2-Methyl-2-pvrrolidin-1-ylpropan-1-ol

Ethyl-2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropanoát (0,6162 g, 3,3308 5 mmol) byl vložen do suchého THF (5 ml). Po kapkách byl přidán 1M roztok LAH v THF (3,7 ml, 3,6639 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 18 h. Směs byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a pomalu byl přidán methanol (5 ml). Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována Et₂O (2 x 50 ml). Organické podíly byly io zakoncentrovány probubláváním pomalého proudu N2 baňkou, za získání 0,3578 g (2,0682 mmol, 62 %) produktu jako světlehnědého oleje. ¹H NMR (CDCI₃) δ 3,22 (s, 2H), 2,61 (bs, 4H), 1,79 (bs, 4H),

1,01 (s,6H).

OMe

O₂N

1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)-1,1-dimethylethvljpyrrolidin

2-Methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol (0,3776 g, 2,0682 mmol) byl vložen do bezvodého DMF (5 ml). Byl přidán hydrid sodný (0,083 g 60% disperze, 2,0682 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě, dokud nebyl ukončen vývoj plynu. Byl přidán 1-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,3578 g, 2,0682 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 72 h. Ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml) a promyta vodou (3 x 50 mi). Organické podíly byly sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn na chromatatronu (100% CH2CI2 až 95 : 5 CH₂CI₂ : MeOH) za získání 0,075 g (0,2551 mmol, 12 %) produktu. ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73 (s,

- 82 • φ'φ' φ ·♦’ · ·· · ’ · · · · ^}· · • ··· φ · · · φ · · φ v * · · · ···· « · -· ··· • φ Φ · !> φ . Φ · ·«· ··· Φ φ · Φ ·' Φ

Η), 7,15 (d, 1 Η, J = 8,8 Ηζ), 3,88 (s, 3Η), 2,76 (s, 2Η), 2,68 (bs, 4Η), 1,75 (bs, 4H), 1,38 (s, 6H).

3-Methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilin

1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)-1,1-dimethylethyl]pyrrolidin (0,075 g, 0,2551 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (10 ml). Bylo přidáno io 10% Pd/C (0,007 g) a reakce byla hydrogenována za tlaku 1 atm (0,1 MPa) H2. Reakční směs byla míchána 18 h, zfiltrována přes celit, promyta EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické podíly byly zakoncentrovány za poskytnutí 0,063 g (0,2386 mmol, 93 %) produktu. ¹H NMR (CDCb) δ 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,22 (s, 1H), 6,18 (d, 1H, 1 = 8,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 2,68 (bs, 6H), 1,78 (bs, 4H),

1,22 (s,6H).

6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-í2-methvl-2-pvrrolidin-1-vlpropoxy)-fenyl1thienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,639 g, 0,2390 mmol) byl vložen do DMF-DMA (3 ml) a zahříván na 110 °C.

Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována. Ke zbytku byl přidán 3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)anilin (0,0631 g, 0,2390 mmol) v absolutním ethanolu (3 ml) a směs byla potom zakoncentrována. Byl přidán čerstvý absolutní ethanol (1 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs

- 83 byla míchána 18 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina byla oddělena za poskytnutí 0,010 g (0,020 mmol, 8 %) produktu jako bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J =

8,3 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,83 (s, 3H, 2,77 (s,

2H), 2,72 (bs, 4H), 1,78 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H). LRMS M+H 511.

Příklad I7

OMe

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f2-(3^,,3-difluorpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thienoí3,2-cflpvrimidin-4(3B)-on

3-Fluorpyrrolidin a 3,3-difluorpyrrolidin

3-Fluorpyrrolidin a 3,3-difluorpyrrolidin byly připraveny 20 následujícími postupy popsanými v literatuře: Giardina, G., Dondio, G.,

Grugni, M., Synlett, 1995, (1), 55 - 57.

OMe

O_ZN • i * ·

- 84 ··· ·· « • · ''» · |· ·

9 9 · ·'·:'* · > ♦ · · 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9, «' 9 9 9

1-(2-Bromethoxv)-2-methoxy-4-nitrobenzen

4-Nitroguajakol (1,0171 g, 6,0134 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (20 ml). Byly přidány uhličitan česný (3,9207 g, 12,0268 mmol) a 1,2-dibromethan (2,07 ml, 24,0534 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (100 ml), promyta vodou (3 x 100 ml) a organické podíly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl zfiltrován přes 75 mm lože bazické aluminy (100% CH₂CI₂) za získání 0,7075 g (2,5634 mmol, 42 %) io produktu jako bílé pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 6,4 Hz),

3,96 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J = 6,5 Hz).

OMe

3,3-Difluor-1-í2-(2-methoxv-4-nitrofenoxv)ethvnpyrrolidin

3,3-Difluorpyrrolidin (0,4589 g, 2,0859 mmol) a 1-(2-bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,5757 g, 2,0859 mmol) byly spojeny v DMF (5 ml). Byl přidán triethylamin (0,6332 g, 6,2577 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (1 :

1 hex : EtOAc) za získání 0,173 g (0,5728 mmol, 27 %) produktu jako světležlutého oleje. ¹H NMR(CDCI₃) δ 7,90 (d, 1H, 9 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 13,3 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,28 (m, 2H).

4-f2-(3,3-Difluorpvrrolidin-1-vl)ethoxyj-3-methoxvanilin

3,3-Difluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,173 g, 0,5728 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (5 ml). Bylo přidáno 10% Pd/C (0,017 g). Reakční směs byla míchána při tlaku 1 atm (0,1 MPa) H2 18 h. Směs byla potom zfiltrována přes celit a celit byl promyt EtOAc (3 x 10 ml). Organické podíly byly zakoncentrovány za získání

0,1389 g (0,5107 mmol, 89 %) produktu jako červeného oleje. ¹H NMR (CDCb) δ 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H0, 3,04 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 2,87 (m, 4H), 2,27 (m, 2H).

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-í2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenvl)thienof3,2-tflpyrimidin-4(3/-/)-on

Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,1367 g,

0,5107 mmol) byl vložen do dimethylformamdiddimethylacetalu (3 ml) a zahříván na 110 °C. Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována. Ke zbytku byl přidán 4-[2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxyanilin (0,1389 g, 0,5107 mmol) v absolutním ethanoíu (3 ml) a směs byla zakoncentrována. Byl přidán čerstvý absolutní ethanol (1 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs byla míchána 18 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina byla oddělena za získání 0,058 g (0,1120 mmol, 22 %) produktu jako bílé pevné látky. ¹H NMR (D₆- 86 ·«· · » · • · · • ····

DMSO) δ 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H, 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J =

8,6 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (m, 2H). LRMS M+H.

Příklad I8

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-í2-(3-fluorpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxvfenvl)-thienoí3,2-dlpyrimidin-4(3H)-on .

3-Fluor-1-[2-(2-methoxv-4-nitrofenoxy)ethvl1pyrrolidin

1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,2346 g, 0,8499 mmol) a 3-fluorpyrrolidin (0,3187 g, 2,5496 mmol) byly spojeny v DMF (5 ml). Byl přidán triethylamin (0,43 g, 4,2495 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO₄, zfiitrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (98 : 2 CH2CI2 : MeOH). Produkt byl hydrogenován s použitím 10% Pd/C v atmosféře 1 atm (0,1 MPa) H₂. Reakční směs byla míchána 18 h a potom byla zfiitrována přes celit a celit byl promyt EtOAc (2x10 ml). Organické

- 87 φφφφ ·«' φ ··' ·' • '· · · »· · φ · · · · φ φ ,,φ · · · φ • »·· · ··♦· · · · ·*· • ···'» · · · '··· ··· ·· φ φφ ·.' podíly byly zakoncentrovány za získání 0,0442 g (0,1740 mmol, 20 %) produktu. ¹H NMR (CDCI₃) δ 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10 - 2,78 (m, 6H), 2,27 - 2,05 (m, 2H).

OMe

Cl

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[2-(3-fluorpvrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)io -thienoí3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on

3-Fluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,0442 g, 0,1740 mmol) a methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(1H)-(dimethylamino)-methyliden]amino}thiofen-2-karboxylát (0,056 g, 0,1740 mmol)- byly ' vloženy do baňky. Byl přidán fenol (1 g) a reakční směs byla zahřívána 15 na 200 °C. Reakční směs byla míchána 45 min, dokud výchozí materiál nebyl spotřebován. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna CH₂CI₂ (30 ml) a promyta 1N NaOH (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml), roztokem soli (1 x 30 ml), sušena nad MgSO₄, zfiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (98 : 2 CH₂CI₂ : MeOH) za získání 0,010 g (0,020 mmol, 11 %) produktu jako světlehnědé pevné látky. ¹H NMR (CDCI3) δ 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 5,29 - 5,13 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,12 - 2,93 (m, 5H), 2,68 (bs,

1H), 2,25 - 2,06 (m, 2H). LRMS M+H 500.

Příklad J1

OMe

- 88 ** · »· · • · · · · · • · · · . · « · · • » ·· V « · « · · · · • » · · · * ·· * ·· ·

3-{3-Methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenyl)-7-f4-(trifluormethvl)-fenyl1-4(3/-/)-chinazolinon

4-Chlor-A/-f3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-2-nitrobenzamid

K roztoku 3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilin (43 mmol,

10,0 g) v DCM byl přidán triethylamin (52 mmol, 5,2 g) a 4-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (9,5 g, 43 mmol). Roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla extrahována 2N HCI. Získaný kyselý vodný roztok byl zalkalizován přidáním 2N NaOH. Spojené bazické vodné roztoky byly extrahovány DCM. Organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena a zakoncentrována za získání v názvu uvedené sloučeniny (11,5 g, 69 %). ¹H ŇMR (DMSO-D₆) δ 1,66 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, s), 10,55 (1H, s). LCMS m/z = 420 (m+H⁺).

2-Amino-4-chlor-/\/~f3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvlfenvl)-benzamid

K roztoku 4-chlor-A/-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-fenyl}-2-nítrobenzamidu (11,9 mmol, 5,0 g) v ethanolu byl přidán

- 89 • ···· • · • ··· ·· · ·· « « · * · · · • · · · · · · · • · ♦ ·»· · · · ··* • · · · * · ·· « ·· · dihydrát chloridu cínatého (35,8 mmol, 8,1 g). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 h a potom zakoncentrována na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a byl opakovaně promyt tetrahydrátem vínanu sodnodraselného. Surový produkt byl nejprve extrahován 2N HCI, potom zalkalizován přidáním NaOH za chlazení ledem. Spojené bazické vodné roztoky byly extrahovány DCM. Organický extrakt byl promyt roztokem soli, sušen a zakoncentrován za získání produktu (4,5 g, 97 %). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 1,67 (4H, m), 2,48 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (3H, s), io 4,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 8,17 (1H, d,

8,6 Hz), 8,35 (1H, s). LCMS m/z = 390 (m+H⁺).

OMe

7-Chlor-3-{3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon

2-Amino-4-chlor-A/-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}20 -benzamid (11,6 mmol, 4,5 g) byl rozpuštěn v 90 ml 88% kyseliny mravenčí a směs byla zahřívána 3 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí produktu (4,2 g, 91 %). ¹H NMR (DMSO-De) δ 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,89 - 6,91 (2H, překrývající se), 7,01 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, d, 8,7 Hz). LCMS m/z = 400 (m+H⁺).

3-{3-Methoxv-4-[2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenvl)-7-f4-ftrifluormethvl)-fenyl1-4(3H)-chinazolinon

Arylchlorid z předcházejícího kroku (150 mg, 0,38 mmol), kyselina trifluormethylfenylboronová (130 mg, 1,5 ekv.), bis-t-butylbifenylfosfin (24 mg, 20 mol. %), octan paladnatý (9 mg, 10 io mol. %) a fluorid draselný (65 mg, 3 ekv.) byly přidány do suché kulové baňky. Ke směsi byl přidán bezvodý THF (2,0 ml). Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 3 h. Reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl zředěn ethylacetátem a byl promyt 1N NaOH a vodou. Vodné promývací roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány ethylacetátem:

Organická část byla sušena a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu s elucí 10% acetonem v DCM s 1% triethylaminem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,36 g, 61 %). ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,98 (4H, m), 3,02 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se),

7,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76 - 7,83 (5H, překrývající se), 7,99 (1H, s),

8,16 (1H, s), 8,44 (1H, d, 8,3 Hz). LCMS m/z = 510 (m+H⁺).

Příklady J2-J12 byly připraveny postupy popsanými v příkladu J1.

- 91 ··· ··· ··· ···· · · · · · · · · fr · · · · ···· · · · ··· • ·· ·· ··· ··· ··· ·· · ·· ·

7-(4-Fluor-3-methvlfenvl)-3-{3-methoxv-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxvh

-fenyl)-4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (CDCIs) δ 2,05 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,42 (2H, m), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 - 7,54 (2H, překrývající se), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, d, 8,5), 8,45 (1H, bs). LCMS m/z = 474 (m+H⁺).

Příklad J3

3-{3-Methoxv-4-f2-(1-pyrrolidinvl)ethoxvlfenyl}-7-(4-methylfenyl)-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,14 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, 8,3 Hz), 8,48 (1H, s). LCMS m/z = 455 (m+H⁺).

Příklad J4

MeO

-92 7-(4-Methoxvfenvl)-3-{3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (CDCb) δ 1,85 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,04 (2H, t, J =

6,1 Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,94 - 7,05 (5H, překrývající se), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz),

7,93 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,37 (1H, d, 8,2 Hz). LCMS-m/z = 472 (m+H⁺).

Příklad J5 .

7-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-f2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy1fenyl)-4(3H)15 -chinazolinon ¹H NMR (CDCb) δ 1,97 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,27 (2H, t, J =

5,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,95 - 6,96 (2H, m, překrývající se), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s),

8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, s). LCMS m/z = 476 (m+H⁺).

Příklad J6

Cl

- 93 7-(3-Chlorfenvl)-3-(3-methoxy-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxy1fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (CD3OD) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,14 (4H, bs), 3,47 - 3,54 (4H, bs), 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,40 (2H, t,

J = 4,8 Hz), 6,24 (2H, s, kyselina maleinová), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 - 7,25 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,45 - 7,54 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 8,33 - 8,37 (2H, m, překrývající se vrcholy). LCMS m/z = 476 (m+H⁺).

Příklad J7

7-(4-Ethvlfenvl)-3-(3-methoxv-4-[2-(1-pyrrolidinvl)ethoxv|fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon ¹H NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,87 (3H, s),

4,22 (2H, t, J = 3,6 Hz), 6,91 - 7,02 (3H, m, překrývající se vrcholy),

7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 470 (m+H⁺).

Příklad J8

OMe

F ···· ·· · ·· · · · · · · ·

QA · ··· · ··· · · · *

W*T · · · · · ···· · · · ···

7-(4-Fluorfenvl)-3-í3-methoxv~4-í2-(1-pvrrolidinyl)ethoxvífenvl)-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR(CDCI₃) δ 1,83 (4H, bs), 2,66 (4H, bs), 2,99 (2H, d, J =

6,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92 - 6,95 (2H, m, 5 překrývající se vrcholy), 7,20 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,67 - 7,71 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,3

Hz). LCMS m/z = 460 (m+H⁺)·

Příklad J9

7-(3-Chlor-4-fluorfenvl)-3~f3-methoxv-4-[2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenyl}15 -4(3H)-chinazolinon . , ¹H NMR (CDCI₃) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,05 (4H, bs), 3,18 (4H, bs), 3,34 (2H, bs), 3,89 (3H, s), 4,46 (2H, bs), 5,58 (2H, s, kyselina maleinová), 6,93 - 6,97 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, překrývající se vrcholy CDCI₃), 7,58 (1H,

m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,9 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 494 (m+H⁺).

Příklad J10

F

7-(3-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-í2-f1-pyrrolidinvl)ethoxv1fenvl)-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (CDCL) δ 1,94 (4H, bs), 2,94 (4H, bs), 3,19 (2H, bs), 3,88 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,92 - 7,05(2H, m, překrývající se 5 vrcholy), 7,11 (1H, m), 7,39 - 7,50 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,74, (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J =

8,5 Hz). LCMS m/z = 460 (m+H⁺).

Příklad J11

3~í3-Chlor-4-í2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvífenvl)-7-fenyl-4(3H)-chinazolinon ¹H NMR (CDCL) δ 1,84 (4H, bs), 2,73 (4H, bs), 3,04 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6), 7,44 - 7,53 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,72 (2H, d, J =

7,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 446 (m+H⁺).

Příklad J12

- 96 3-{3-Chlor-4-r2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvlfenyl)-7-(4-fluorfenvl)-4(3/-/-chinazolinon ¹H NMR (CDCI3) δ 1,84 (4H, bs), 2,75 (4H, bs), 3,05 (3H, t, J =

5,5 Hz), 4,28 (3H, t, J = 5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,29 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,47 (1H, s), 7,66 - 7,73 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 464 (m+H⁺).

Příklad J13

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4/?)-4-hvdroxvpyrrolidinvHmethoxv)-315 -methoxvfenyl)thieno[3,2-cflpvrimidin-4(3/-/)-on

Methvl-5-(4-chlorfenvl)-3{f(£)-(dimethvlamino)methyliden1amino)-2-thiofenkarboxylát

Směs 3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (37,3 mmol, 10,0 g) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (74,7 mmol, 8,9 g) v ethanolu (350 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 3 h.

Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Ke zbytku bylo přidáno 15 ml toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. To bylo opakováno třikrát. K získanému lepkavému zbytku bylo přidáno 20 ml hexanů, a potom následovalo postupné přidávání

ethylacetátu při O °C až do ztuhnutí. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací za získání produktu <11,9 g, 98,9 %). ¹H NMR (CDCI₃) δ 3,08 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,81 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J =

8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, s). LCMS m/z = 323 (m+H⁺).

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f(2S,4R)-4-hvdroxvpyrrolidinvnmethoxv)-3-methoxvfenvl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on

Methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]-amino}-2-thiofenkarboxylát (857 mg, 2,66 mmol) byl míchán s terc-butyl(2S,4/^:?)-2-[(4-amino-2-methoxyfenoxy)methyl]-4-hydroxy15 pyrrolidin-1-karboxylátem (900 mg) ve fenolu (1,0 g) při 120 °C 15 min. Zpracování a čištění reakční směsi poskytlo 650 mg řerc-butyl(2S,4/^:?)-2-({4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-c/]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxyfenoxy}methyl)-4-hydroxypyrrolidin-1 -karboxyíátu. Část tohoto materiálu (105 mg, 0,179 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 1 : 1 dichlormethanu a kyselina trifluoroctová. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 10 min a potom byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, roztokem soli, sušen (Na₂SO₄) a zakoncentrován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,80 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,9,

4.3 Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 - 4,00 (3H, m, překrývající se vrcholy), 4,50 (1H, m), 6,89 - 6,94 (2H, m, překrývající se vrcholy), 6,99 (1H, d, J =

8.4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 484 (m+H⁺).

- 98 Příklad J14

Cl

N

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hvdroxv-1-methylpyrrolidinvH-methoxv)-3-methoxyfenvl)thieno[3, 2-ďlpyrimidin-4(/-/)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla získána zpracováním sloučeniny uvedené v názvu příkladu J13 postupem popsaným v příkladu H18. ¹H NMR (CDCI₃) 5 2,03 - 2,10 (1H, m), 2,40 - 2,43 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,02 - 3,18 (2H, m), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,98 - 4,05 (2H, m, překrývající se vrcholy), 4,49 (1H, m), 6,90 - 6,98 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,73 (1H, s). LCMS m/z = 498 (m+H⁺).

Příklad J15

Cl

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f[(2S,4S)-4-fiuorpvrrolidinvljmethoxv}-3-methoxvfenyl) thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on

N

- 99 7~erc-butvl-(2S,4S)-4-fluor-2-(hvdroxvmethvl)-1-pyrrolidinkarboxylát

K THF roztoku (20 ml) 1-terc-butyl-2-methyl (2S,4S)-4-fluor-1,2-pyrrolidindikarboxylátu (950 mg, 3,9 mmol) při 0 °C bylo pomalu přidáno 5,8 ml 2M LiBH₄ (11,6 mmol, 3 ekv.). Získaná směs byla ponechána míchat přes noc, zatímco teplota byla ponechána vyrovnat na teplotu laboratoře. Reakce byla ukončena 50% kyselinou octovou s ledovou lázní. Směs byla zředěna ethylacetátem. Do směsi bylo přidáno 50 ml silikagelu a byla míchána 10 min. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován za získání meziproduktu (780 mg, 93 %). io ¹H NMR (CDCb) δ 1,48 (9H, s), 1,98 - 2,29 (2H, m, překrývající se vrcholy), 4,48 - 8,17 (5H, m, překrývající se vrcholy), 5,15 (1H, d, J =

Hz).

o

-s-o

II O

.....O

7'erc-butvl(2S,4S)-4-fluor-2-({í(4-methylfenvl)sulfonynoxv)methyl)-1-pyrrolidinkarboxylát

Reakce produktu z předcházejícího kroku s p-toluensulfonyl20 chloridem za standardních podmínek poskytla produkt. ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,42 (9H, s), 2,04 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,58 (2H, m, překrývající se vrcholy), 3,85 (1H, m), 4,11 - 4,31 (2H, m, překrývající se vrcholy), 5,19 (1H, d, J = 52,8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz).

H

- 100 ···

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f[(2S,4S)-4-fluorpvrrolidinvl1methoxv)-3-methoxyfenyl)thieno|3,2-cflpyrimidin-4(3B)-on

Alkylace 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3B)-onu (jehož příprava se popisuje v příkladu K1) s produktem z předcházejícího kroku, následovaná odstraněním skupiny BOC směsí 1 :, 1 dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové poskytla v názvu uvedenou sloučeninu. ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,98 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,00 - 3,12 (1H, ddd, J = 34,9, 13,0, 4,0), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, m), 5,18 - 5,34 (1H, d, J = 54,4 Hz), io 6,88 - 6,95 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, s). LCMS m/z = 486 (m+H⁺).

Příklad J16

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluor-1-methylpyrrolidinyl1methoxv)20 -3-methoxvfenvl)thieno[3.2-cflpyrimidin-4(3/-/)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny uvedené v názvu příkladu J15 postupy popsanými v příkladu H18. ¹H NMR (CD3OD) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,26 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,40 - 3,52 (1H, dd, J = 39,6, 13,0

Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,27 (1H, t, J = 9,9 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,0, 3,5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,24 (2H, s, kyselina maleinová), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 - 7,22 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s). LCMS m/z = 500 (m+H⁺).

- 101 • ···· ·· · ··· ·· · · · · · « '· • ··· · ··· · ··· • · « · · ···· · · · ··· ····♦· ·· · · · ·

Příklad J17

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-[(1-methvl-3-pyrrolidinvl)oxvlfenvl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla získána postupy analogickými k příkladu H30. ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,06 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,53 (1H, m), 2,78 (2H, m) 2,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,88 (1H, m), 6,89 - 6,93 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,43 (2H, d, J =

8,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, s). LCMS m/z = 468 (m+H⁺).

Příklad J18

6-(4-Chlorfenyl)-3-f3-methoxy-4-f (1 -methyl-3-piperidinyl)methoxv1-fenyl)thieno[3,2-.cnpvrimidin-4(3H)-on

Roztok obsahující 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3W)-on (77 mg, 0,20 mmol, přípravu je možno nalézt v příkladu K1) a 3-(chlormethyi)-1-methylpiperidin (74 mg) byly míchány s Cs2CO₃ (261 mg, 0,80 mmol) a získaná směs byla zahřívána na 85 °C 3 h. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným roztokem NaHCO₃ a roztokem soli, sušena (MgSO₄) a zakoncentrována za

- 102 • · • · 4 • ··<

• · sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografii na koloně za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. ¹H NMR (CDCb) δ 1,15 (1H, m), 1,69 - 2,03 (5H, m), 2,23 - 2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H, m), 6,86 - 6,98 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 496 (m+H⁺).

Příklad J19

6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-{í5-(4-methylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-y11amino}ethoxv)fenvl1thienoí3,2-Jjpyrimidin-4(3H)-on

6-(4-Chlorfenyl)-3-f4-(2-isothiokyanatoethoxy)-3-methoxyfenynthieno20 -f3,2-dlpvrimidin-4(3H)-on

Primární amin z příkladu H16 (0,82 mmol, 350 mg) byl ponechán reagovat s dipyridylthionokarbonátem (0,82 mmol, 190 mg) v DCM (10 ml) přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii s od samotného DCM do

10% acetonu v DCM za získání sloučeniny uvedené v názvu (385 mg,

100 %). ¹H NMR (CDCI3) δ 3,91 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,9 Hz),

- 103 • · · · ··· · ··· • · · · ···· · · · ···· • · · · · · · • ft · ·· · ·· ·

7,54 (1H, s), 7,66 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H⁺).

6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-{í5-(4-methvlfenvl)-1,3,4-oxadiazol-2-vnamino)ethoxv)fenvllthienoí3,2-cnpvrimidin-4(3/-/)-on

Produkt z předcházejícího kroku (0,18 mmol, 85 mg) byl io ponechán reagovat s 4-methylbenzohydrazidem (0,20 mmol, 30 mg) ve 2 ml DMSO s 4 ekv. EDC přes noc. Reakční směs byla zředěna DCM a promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po usušení nad síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce. Konečný produkt byl čištěn rekrystalizaeí za získání v názvu uvedené sloučeniny (86 mg, 82 %). ¹H NMR(CDCI₃) δ 2,39 (3H, s), 3,88 (5H, m, překrývající se vrcholy), 4,31 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, m, překrývající se vrcholy with CDCI₃), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d,

J = 8,7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 586 (m+H⁺).

Příklad K1

····

- 104 • · · · ♦ · ··» » · · · · * · » · · · · · · · · · · • · · · · ···· · · · ♦··· • ···· · · · ··· ··· ·· * ·· ·

6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-vlpropoxv)fenyllthieno-í3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

OH

OMe

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-hvdroxv-3-methoxyfenvl)thieno[3,2-cnpvrimidin-4(3H)-on

Dioxanový roztok (20 mi) 2-methoxy-4-nitrofenolu (6,76 g, io 0,04 mol) s Pd(OH)₂/C (0,1 g) byi míchán na Parrově přístroji při tlaku 45 psi (310 kPa) vodíku 2 hod. Reakční směs byla odstraněna z atmosféry dusíku, zfiltrována přes celit a přidána jako dioxanový roztok (30 ml) k methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(1Z)-(dimethylamino)-methyliden]amino}thiofen-2-karboxylátu (5,4 g, 0,02 mol, jehož příprava je uvedena v příkladu J13). Tento roztok byl zakoncentrován a vařen pod zpětným chladičem přes noc jako 40 ml roztoku absolutního ethanolu. Když byla reakční směs na teplotě laboratoře, vysrážená pevná látka byla zfiltrována a smíšena s ethanolem a potom diethyletherem za získání bílé pevné látky (2,7 g, 0,007 mol, 35 %).

LCMS m/z 385 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.

- 105 w ···· ·· · • ··· • · • · ··· ··· ·« · • · • · · • ···· • · · ·· * «» · • · 9 · · · • · ···· • · · ·· ·

3-[4-(3-Brompropoxv)-3-methoxvfenvn-6-(4-chlorfenyl)thiení3,2-cn-pyrimidin-4(3/-/)-on

Směs uhličitanu česného (1,7 g, 0,0052 mol), 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-onu (0,5 g,

0,0013 mol), 1,3-dibrompropanu (2,01 g, 0,010 mol) a DMF (30 ml) byla zahřívána za přerušovaného míchání na 75 °C přes noc. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna směsí etheru a vody. Vysrážená pevná látka byla zfiltrována a potom smísena s etherem za získání bílého prášku (0,60 g, 92 %). LCMS m/z 506 , ίο (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,30 (m, 2H) ppm.

6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-vlpropoxy)fenvnthieno-[3,2-cf|pvrimidin-4(3/-/)-on

2o Roztok DMF (0,25 ml) meziproduktu z předcházejícího kroku (0,050g, 0,0001 mol) a pyrrolidinu byl míchán při teplotě laboratoře přes noc, zředěn etherem/vodou, zfiltrován za získání žluté pevné látky (0,026 g, 53 %). LCMS m/z 496 (MH+).

Příklady K2 - K12 byly připraveny podle postupů uvedených v příkladu K1.

- 106 -

Příklad K2

6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(3-piperidin-1-ylpropoxv)fenvl1thieno-f3,2-ď1pyrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z 510 (MH+).

Příklad K3

6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(3-morfolin-4-vlpropoxy)fenynthieno-[3,2-cflpyrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z 512 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),

7,02 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.

Příklad K4

O

- 107 ···· ·· · ·· · • · · · · · · ··· · ··· · · · ·

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f3-(cvklopropvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-.

-thieno[3,2-ďlpvrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z 482 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), s 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,25 (br, 1H), 2,09 (t, 1H), 1,90 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) ppm.

Příklad K5

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(cvklobutvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-cf|pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 496 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s,

1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,61 (m, 4H) ppm.

Příklad K6

- 108 ··· · · · · « ··· • · · · ··<· « β · ··· • · · · · · · ··· ·· · ·· · g-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f3-(cvklopentvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-ďlPVrimidin-4(H)-on

LCMS m/z 510 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),

7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H)ppm.

Příklad K7

6-(4-Chlorfenyl)-3-{4-f3-(cvklohexvlamino)propoxv1-3-methoxyfenvl)15 -thienof3,2-cnpvrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z 524 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_s) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m,

2H) ppm.

Přiklad K8

O

- 109 • · · · · · · · · · · φ · · φ · · · · · ···· · ··· · ··· • · · · ······· β ee β ς

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{3-[(2S)-2-(hvdroxymethvl)pvrrolidin-1-yn-propoxy)-3-methoxvfenyl)thienof3,2-d1-pvrimidin-4(3/7)-on

LCMS m/z 526 (MH+).

Příklad K9

6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-f3-(dimethylamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-tflpyrimidin-4(3-/7)-on

LCMS m/z 470 (MH+).

Příklad K10

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(diethvlamino)propoxy1-3-methoxyfenyl)thieno-f3,2-ďlpvrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 498 (MH+).

Příklad K11

- 110 -

3-(4-{3-fBenzvl(methvl)amino1propoxv)-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thieno[3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z 546 (MH+).

Příklad K12 _0H chirální

io 6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{3-í(3/^:?)-3-hvdroxvpvrrolidin-1-vl1propoxv,)-3-methoxyfenvl)thienoí3,2-rf|pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z 512 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,22 - 2,70 (m, 2H), 1,90 (m,

2H) ppm.

Příklad K13

N-(4-r6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-rf|pyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxv25 fenyl}-2-pvrrolidin-1-ylacetamid

- 111 -

NHj ,CH,

3-(4-Amino-3-methoxvfenvl)-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-ď|pvrimidin-4(3H)-on

Produkt byl připraven podobným způsobem jako 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on (příprava je uvedena v příkladu K1), s použitím 2-methoxybenzen-1,4io -diaminu, za získání produktu jako žlutého prášku (0,19 g, 50 %). LCMS m/z 384 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), ppm.

N-{4-í6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-ď|pvrimidin-3(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamid

Materiál z předcházejícího kroku byl ponechán reagovat s chloracetylchloridem, potom s pyrrolidinem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako zlatavého prášku (0,028 g, 44 %). LCMS m/z 495 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.

Příklad K14

N-{4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothieno[3,2-ď|pvrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxvfenyl)-4-methylbenzensulfonamid

Pyridinový roztok (1 ml) 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-ďjpyrimidin-4(3/-/)-onu (0,050 g, 0013 mol, příprava je uvedena v příkladu K13) a p-toluensulfonylchlorid byly míchány přes io noc při teplotě laboratoře, potom zředěny vodou a zfiltrovány za získání bílého prášku (0,056 g, 81 %). LCMS m/z 538 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s, 1H),

7,05 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)ppm.

¹⁵

Příklad K15

N-(3-Brompropvl)-N-{4-í6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ďlpvrimidin-3(4/-/)-yl1-2-methoxvfenyl}-4-methylbenzensulfonamid

Směs uhličitanu česného (2,9 g, 0,0088 mol), N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-tfjpyrimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxyfenyl}-4-methyl25 benzensulfonamidu (1,2 g, 0,0022 mol, v názvu uvedená sloučenina z příkladu K14), 1,3-dibrompropanu (3,6 g, 0,018mol) a DMF (30 ml) byla zahřívána za přerušovaného míchání na 75 °C přes noc a potom při teplotě laboratoře zředěna směsí etheru a vody. Vysrážená pevná

- 113 • · · · tea látka byla zfiltrována a potom smísena s etherem za získání bílého prášku (1,2 g, 83 %).. LCMS m/z 659 (MH+). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,58 (t,

2H), 3,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (t, 2H) ppm.

- N-(4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-ď|pyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxyfenyl)-N-r3-(dimethvlamino)propvn-4-methylbenzensulfonamid

V názvu uvedená sloučenina byla připravena reakcí N-(3-brom15 propyl)-N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyfenyl}-4-methylbenzensulfonamid (titulní sloučenina z příkladu K15) a dimethylaminu. LCMS m/z 623 (MH+).

Příklady K17 - K19 byly připraveny postupy analogickými 20 příkladu K16.

Příklad K17

Ν' ♦ · · ·

- 114 N-(4-f6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-ďjpyrimidin-3(4/7)-yn-2-methoxyfenvl)-N-[3-(diethylamino)propvn-4-methvlbenzensulfonamid

LCMS m/z 651 (MH+).

Příklad K18

w N-{4-[6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3.2-cnPVrimidin-3(4/7)-yn-2-methoxyfenyl)-4-methyl-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzensulfonamid

LCMS m/z 663 (MH+).

Příklad K19

N-{4-f6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothienoí3.2-ďlpyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxy20 fenyl)-4-methvl-N-(3-pvrrolidin-1-vlpropyl)benzensulfonamid

LCMS m/z 649 (MH+).

Příklad K20

Cl

- 115 6-(4-Chlorfenyl)-3-(3-methoxv-4-f(2-pvrrolidin-1-vlethvl)amino1fenyl)-thieno[3,2-ď|pyrimidin-4-(3B)-on

• · a a a	• a		•	a a	•
• ·	•	•	•	•	• a
• · · a		•	• ·	'·	• · a
* a	• ·	a	a a a a	• a	a a · a
• · a a a	• ·		•	• ·	•

2-Methoxy-4-nitro-A/-(2-pvrrolidin-1-vlmethvl)anilin

Směs samotných 1-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (2,0 g, 10,7 mmol) a 2-pyrrolidin-1-ylethanaminu (2,5 g, 22 mmol) byla zahřívána na 75 °C přes noc, potom čištěna chromatograficky na silikagelu s io ethanolem (100 %) za získání žluté pevné látky (0,67 g, 24 %). LCMS m/z 266 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,77 (m,

2H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) ppm.

6-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-f(2-pyrrolidin-1-ylethvl)aminojfenyl}20 Hhienof3,2-cf|pvrimidin-4(3B)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu z předcházejícího kroku postupem analogickým jako v příkladu H30. LCMS m/z 481 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m,

4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Příklady K21-K23 byly připraveny reakcí titulní sloučeniny z příkladu K20 s příslušným acylačním činidlem.

N-{4-f6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3₁2-cf|pvrimidin-3(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-pvrrolidin-1-vlethyl)acetamid

LCMS m/z 577 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), io 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H),

2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Příklad K22

N-{4-[6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-ď|pyrimidin-3(4H)-vl1-2-methoxvfenvl)-N-(2-pyrrolidin-1-vlethvl)-2-furamid

LCMS m/z 575 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.

Příklad K23

N-{4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ď|pvrimidin-3(4H)-vH-2-methoxyfenyl)-N-(2-pvrrolidin-1-vlethyl)acetamid

LCMS m/z 523 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), io 7,22 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 2,40 (m,

4H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.

Příklad K24 o

r

4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ďlpyrimidin-3-(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl(2-pvrrolidin-1-vlethyl)formamid

2o Roztok 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-amino]fenyl}thieno[3,2-ď]pyrimidin-4(3/7)-onu (0,050g, 0,1 mmol) v kyselině mravenčí (88 %, 2 ml) byl vařen pod zpětným chladičem, zakoncentrován a potom zředěn vodným hydroxidem sodným (0,1 N, 2 ml) za vysrážení produktu jako bílé pevné látky (0,051 g, 100%).

LCMS m/z 509 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_e) δ 8,50 (s, 1H),

8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 2H),

2,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.

- 118 -

Příklad K25

Cl

N

6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-fmethvl(2-pyrrolidin-1-vlethvl)aminol-fenyl)thienoí3,2-cflpvrimidin-4(3/-/)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním 10 sloučeniny z příkladu K20 postupy popsanými v příkladu H18. LCMS m/z 495 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 4H) ppm.

PříkladK26

chirální

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{í(2S)-1-methvlpvrrolidin-2-vl1-methoxv)fenvl)thienof3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on

chirální • 9 ··»·

-119 - : ···..: :

• · · · ······ ·· (2S)-2-f(2-Methoxv-4-nitrofenoxv)methvll-1-methvlpyrrolidin

Směs [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanolu (11,5 g, 0,10 mol), DMF (150 ml) a NaH (4,0 g, 60% v minerálním oleji, 0,1 mol) byla míchána 30 min v atmosféře dusíku. Byl přidán DMF (100 ml) roztok 15 chlor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (18,7g, 0,10mol) a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Směs byla zakoncentrována, zředěna ethylacetátem, extrahována třikrát vodou, sušena, zfiltrována, potom zakoncentrována za získání produktu jako světlehnědého oleje (16,78 g, 63 %). LCMS m/z 267 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,88 ίο (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m,

3H)ppm.

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{f(2S)-1-methvlpvrrolidin-2-vU-methoxv)fenyl)thienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu 20 z předcházejícího kroku analogickým způsobem jako v příkladu H30. LCMS m/z 482 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 - 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (t, 1H), 2,60 (m, 1H),

2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H) ppm.

Příklad K27

- 120 ···· ’· ·

CH, i ³

V^CH3

6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-[2-(1-methylpvrrolidin-2-vl)ethoxy1-fenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on

CH, 1 3

2-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl1-1-methylpyrrolidin

Tento meziprodukt byl připraven za použití analogického postupu jako v příkladu K26. LCMS m/z 281 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.

6-(4-Chlorfenvl)-3~f3-methoxv-4-[2-(t-methvlpvrrolidin-2-vl)ethoxyj-fenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogického postupu jako bylo popsáno v příkladu K26. LCMS m/z

496 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),

7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 2H), 4,10 d (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m,

- 121 * · · · · · · • · · · · · · '4 « -· · • · · « ···· · · · ··· • · · · · · · ··· ·· · ·· ·

1H), 1,70 (m, 4H) ppm.

Příklad K28

chirální .OH

6-(4-ΟήΙοΓΪ6ηνΙ)-3-(4-{2-[(37?)-3-ίΊνάΓθχνρνΓΓθ^ίη-1-νΗθ11~ιοχν)-3-methoxyfenyl)thienoí3,2-tf|pyrimidin-4(3H)-on

1-(2-Bromethoxv)-2-methoxy-4-nitrobenzen

Směs uhličitanu draselného (27,6 g, 0,2 mol), 2-methoxy-4-nitrofenolu (16,9 g, 0,1 mol), 1,2-dibromethanu (94 g, 0,50 mol) a acetonitrilu byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 dny, zakoncentrována, extrahována v ethylacetátu vodou třikrát, sušena, zfiitrována, zakoncentrována na bílý prášek, smísena s etherem, zfiitrována, potom zakoncentrována za získání bleděžlutého prášku (15,8 g, 58 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, 2H) ppm.

chirální

- 122 ·*·· • · · · · · * e «<· · · · β · e · 9 ·· · · ···· · · · ···· · · · · « · 9 (3R)-1-f2-(2-Methoxv-4-nitrofenoxv)ethylpvrrolidin-3-ol

Směs produktu z předcházejícího kroku (5,52 g, 0,02 mol), (3R)-pyrrolidin-3-olu (3,48 g, 0,04 mol) a dioxanu byla míchána při laboratorní teplotě přes noc, zředěna vodným NaOH (20 ml, 1N), extrahována v ethylacetátu třikrát vodou, sušena, zfíltrována a zakoncentrována na zlatý viskózní olej (3,08 g, 0,011 mol). LCMS m/z 283 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,6 (q, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (m, ίο 1H) ppm.

chiráln í

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{2-í(3R)-3-hvdroxvpyrrolidin-1-vllethoxv)-3-methoxvfenvl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu z předcházejícího kroku s použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu H30. LCMS m/z 498 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz,

DMSO-de) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,20 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,58 (m, 3H) ppm.

Příklad K29

Cl

o ch₃

N'V

6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvn-2-methvlthienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

3-Amino-5-(4-chlorfenyl)-/V-[3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)-fenyljthiofen-2-karboxamid

Vodný NaOH (4 ml, 1N) byl přidán k DMSO roztoku 6-(410 -chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-ď]-pyrimidin-4(3H)-onu (0,50 g, 0,001 mol) při 170 °C. Po 5 min byla rumovitá sraženina smísena s vodou a ztuhla na světlehnědou pevnou látku (0,30 g, 60 %). LCMS m/z 472 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSOd₆) δ 9,20 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (d, 1H),

7,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,63 (br s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H),

2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,65 (m, 4H)ppm.

6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-ylethoxv)fenyn-2-methylthienof3,2-cnpyrimidin-4(3H)-on

Směs 3-amino-5-(4-chlorfenyl)-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thiofen-2-karboxamidu a ledové kyseliny octové byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc, zakoncentrována za jantarový viskózní olej, smísena s vodou a potom zfiltrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny soli a kyselinou octovou jako světlehnědé pevné látky (0,032 g, 64 %). LCMS m/z 496 (MH⁺). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,35 (br, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d,

2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.

Příklad K30

3-(4-{[2-(Diethvlamino)ethvl1amino)-3-methoxvfenvl)-6-(4-fluorfenvl)-thieno|3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on

V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.

LCMS m/z = 467 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,38 (s, 1H),

7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,00 (t, 6H).

Přiklad K31

6-(4-Fluorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(4-methvlpiperazin-1-vl)fenvnthieno-|3,2-ď|pyrimidin-4(3B)-on

V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických

- 125 • ···· *· · • ece • · • · ··· ··· ·· · • · • · e « • · ···· • · · ·· · ·· * • · • · « • ···< • · · ·· · postupů jako bylo popsáno v příkladu K20. LCMS m/z = 451 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-Dg) δ 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).

6-(4-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{í3-(2-oxopvrrolidin-1-yl)propynamino)-fenyl)thienoF3.2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on

V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických 15 postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.

LCMS m/z = 493 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H),

7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,28 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,12 (q, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,95 (qnt, 2H), 1,77 (m, 2H).

Příklad K33

- 126 6-(4-Fluorfenvl)-3-{3-methoxv-4-í(2-piperidin-1-vlethvl)amino1fenyl)-thienoí3₁2-rf|pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z = 479 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H),

7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 1,37 - 1,60 (m, 6H).

ίο Příklad K34

3-(3-Methoxy-4-(í(2/^:?)-1-methvlpvrrolidin-2-vnmethoxv)fenvl)-6-fenylthienoí3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K26.

LCMS m/z = 448 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H), 20 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,20 (s,

1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 2,00 (m,

1H), 1,65 (m, 2H), 1,60 (m, 1H).

- 127 -

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{f(2R)-pvrrolidin-2-vlmethyl1amino)-fenyl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z = 467 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H),

7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 1,98 (m, 4H).

Příklad K36

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxy-4-{[(2S)-pvrrolidin-2-v1methvnamino)-fenyl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on

LCMS m/z = 467 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H), 15 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 1,98 (m, 4H).

Příklad K37

6-(4-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{[(2R)-1-methvlpvrrolidin-2-vH-methoxv}fenyl)thienof3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on

LCMS m/z = 466 (m+H⁺). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,40 (s, 1H),

- 128 • · • · · · ·

8,00 (d z d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d z d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 - 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H) ppm.

Příklad L1

Ν'^Μθ

Me

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f2-(dimethvlamino)ethyl1amino)fenvl)thienor3,2-rf|pyrimidin-4(3H)-on

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkjadu K20.

¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,81 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,16 (q, 2H), 2,46 (q, 2H), 2,20 (s, 6H). LCMS m/z = 425 (m+H⁺). Vypočteno: C, 62,18; H, 4,98; N, 13,18. Nalezeno C, 62,02; H, 4,97; N, 13,06.

Příklad L2

6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-H2-(dimethvlamino)ethvlKmethyl)amino1fenvl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on hydrochlorid

V názvu uvedená sloučenina z příkladu L1 (0,12 g) byla rozpuštěna v 88% kyselině mravenčí (1 ml) a 37% formaldehydu (2 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Směs byla zakoncentrována na rotační odparce za získání bílé pasty. Pasta byla rozpuštěna v methanolu a byl přidán 1 ekv. HCI v dioxanu. Hydrochloridová sůl byla smísena s etherem a zfiltrována za získání produktu jako pevné látky (0,11 g). ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,37 (s, 1H), io 7,99 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (s,

6H). LCMS m/z = 437 (m+H⁺). ~

Příklady L3 - L5 byly připraveny použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.

Příklad L3

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[2-(1-pvrrolidinvl)ethvnamino)fenvl)thienof3,2-ď|-pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (DMSO-D₆) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J 25 = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,90 (t,

1H, J = 5,4 Hz), 3,19 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,51 (s, 4H), 1,71 (s, 4H). LCMS m/z = 451 (m+H⁺). Vypočteno: C, 63,98; H, 5,14; N, 12,42.

Nalezeno C, 63,87; H, 5,18; N, 12,37.

-130 Příklad L4

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-fí2-(4-morfolinyl)ethyl]amino)fenvl)thienoí3,2-ďl-pyrimidin-4(3H)-on ¹H NMR (DMSO-De) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J io = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,87 (t, 1H, J -= 5,4 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,19 (q, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,50 (m, 4H). LCMS m/z = 467 (m+H⁺). Vypočteno: C, 61,73; H, 4,96; N, 12,00.

Nalezeno C, 61,80; H, 4,96; N, 11,93.

Příklad L5

2o 6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-(4-methvl-1-piperazinyl)fenvl1thienof3,2-rf|-pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (DMSO-De) δ 8,38 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,22 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, 2,24 (s, 3H). LCMS m/z = 437 (m+H⁺). Vypočteno:

(0,1 H₂O) C, 62,96; H, 4,87; N, 12,77. Nalezeno C, 62,75; H, 4,82; N,

12,55.

- 131 -

Příklad M1

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{í2-(diethvlamino)ethvl1sulfanvl)fenvl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on h₂n

4-{í2-(Diethvlamino)ethvl1sulfanyl)anilin

K roztoku 4-aminothiofenolu (23,0 mmol, 2,88 g) v DMF (23 ml) byl přidán 2-(diethylamino)ethylchlorid hydrochlorid <11,5 mmol,

1,98 g) a uhličitan česný (34,5 mmol, 11,2 g). Získaná směs byla zahřívána na 60 °C 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíi s elucí 5% methanolem v dichlormethanu s 1% triethylaminem, za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,26 g, 49 %). ¹H NMR(CDCI₃) δ 0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (4H, q, J = 7,1 Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). LCMS m/z = 225 (m+H⁺).

- 132 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f2-(diethvlamino)ethvHsulfanyl)fenvl)thienof3,2-cnpyrimidin-4(3H)-on

Směs 4-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfnyl}anilinu (1,0 mmol, 271 mg), amidinu (methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(dimethylamino)5 -methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylátu, 1,0 mmol, 322 mg, jehož příprava je v příkladu J13) a fenolu (350 mg) byla zahřívána na 190 °C 20 min. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a potom promyta methanolem. Surový pevný produkt byl oddělen filtrací a potom rozpuštěn v minimálním množství dichlotmethanu. Po pomalém přidání io methanolu a stání přes noc se vysrážela v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (180 mg, 39 %). ¹H NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (4H, q, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H⁺).

Příklad M2

6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-(í2-(4-morfolinyl)ethvl1sulfanvl)fenvl)thienoí3,2-ďl-pyrimidin-4(3/-/)-on

Příklad M2 byl připraven použitím postupů popsaných v příkladu

M1.

¹H NMR (CDCI3) δ 2,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,68 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,52 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,56 Hz), 8,10 (1H, s). LCMS m/z = 484 (m+H⁺).

- 133 Příklad N1

6-(4-Chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-hvdroxvpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d1pyrimidin-4(3/-/)-on

1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxv)ethvPpyrrolidin-3-ol

1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,756 g, 2,7395 mmol), 3-pyrrolidinol (0,477 g, 5,479 mmol) a triethylamin (0,554 g, 5,479 mmol) byly spojeny v DMF (10 ml) a zahřívány na 80 °C. Reakční směs byla míchána 2 h, ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (100 ml) a promyta vodou (2 x 100 ml). Organické podíly byly sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí 0,3967 g (1,407 mmol, 51 %) požadovaného produktu jako tmavého hnědého oleje. ¹H NMR (CDCb) δ 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 - 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H).

OH

- 134 • · · ·

1-f2-(4-Amino-2-methoxvfenoxy)ethvl1pyrrolidin-3-ol

1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,169 g, 0,583 mmol) byl vložen do EtOAc (5 ml) a bylo přidáno 10% Pd/C (0,016 g). Reakční směsí byl probubláván vodík a potom byla umístěna v atmosféře vodíku. Byla míchána přes noc, zfiltrována přes celit a zakoncentrována za získání 0,118 g (0,470 mmol, 81 %) požadovaného produktu. ¹H NMR (CDCI₃) δ 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,03 - 2,83 (m, 5H), 2,63 - 2,59 (m, 1 H), 2,42 - 2,38 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).

OMe

OH

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f2-(3-hydroxvpyrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on

Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,126 g, 0,470 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (1 ml) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (1 ml) a míchán při 110 °C 2 h. Směs byla potom zakoncentrována do sucha. Byl přidán 1-[2-(4-amino-2-methoxyfenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,118 g, 0,470 mmol, popsaný v předcházejícím kroku) v bezvodém ethanolu (2 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v olejové lázni. Směs byla míchána 18 h a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina oddělena a promyta chladným ethanolem (2x5 ml) za získání 0,039 g (0,078 mmol, 17 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,14 (s, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H),

- 135 -

2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H). LCMS M+H 498.

Příklad N2

6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-í2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy1fenyl)-thienoí3,2-ďlpvrimidin-4(3H)-on io Oxalylchlorid (0,042 g, 0,33 mmol) byl vložen do baňky s methylenchloridem (2 ml). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C. Byl přidán DMSO (0,052 g, 0,67 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min. K reakční směsi byl přidán 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-ď]pyrimidin-4(3/-/)-on (0,064 g, 0,13 mmol) v methylenchloridu (2 ml) a směs byla míchána h při -78 °C. Byl přidán triethylamin (0,13 g, 1,29 mmol) a reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna methylenchloridem (10 ml) a promyta vodou (2 x 50 ml). Organické podíly byly sušeny nad MgSO₄) zfiltrovány a zakoncentrovány. Získaný zbytek byl čištěn na chromatatronu (90 : 10 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,019 g (0,038 mmol, 30 %) požadovaného produktu jako světležluté pevné látky. ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,14 (s, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,09 - 3,05 (m,

4H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS M+H 497.

Příklad 01

- 136 ♦ *

6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenvHthienof3,2-ďi|-pyrimidin-4(3H)-on

Roztok 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu v THF byl po kapkách přidáván ke kaši NaH v THF v atmosféře N₂ při 25 °C v průběhu 5 min. Směs byla míchána při 25 °C 30 min, přičemž barva roztoku se změnila na tmavěhnědou. Po kapkách byl přidán roztok 4nitrofluorbenzenu v THF a získaná směs byla míchána 25 °C 48 h. Reakce v tmavohnědém roztoku byla opatrně zastavena přidáním nasyceného vodného NaHCO₃ a byl zředěn EtOAc. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x) a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaHCO₃, roztokem soli (2 x), sušeny nad MgSO₄a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí bledějantarového oleje, který byl použit bez čištění. Roztok 1-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidinu v EtOH byl pod N₂ smísen s 10% Pd/C a umístěn v atmosféře H₂ v Parrově přístroji. Směs byla míchána 3 h při tlaku vodíku ~45 psi (310 kPa) a potom byla probublána N₂, zfíltrována přes lože celitu (promytí EtOAc/EtOH) v N₂ za získání tmavého hnědého oleje. Čištění oleje bleskovou chromatografií (12 g hotová kolona silica gel ISCO column, 0 - 15% CH₃OH/CH₂CI₂) poskytlo 4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)anilin jako hnědý olej. Roztok methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)-methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylátu (příklad J13) a anilinu v EtOH pod N₂ byl míchán a zahříván pod zpětným chladičem 48 h. Směs byla zfíltrována a bílá pevná látka byla promyta EtOH a sušena ve vakuu. Čištění chromatografií s reverzními fázemi (Gilson, 10 - 95% acetonitril/voda) a zakoncentrování lyofiiizatcí poskytlo požadovaný produkt jako TFA sůl. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,80 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H),

- 137 -

7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). LCMS m/z = 452(M⁺+H).

Příklady 02-06 byly připraveny analogickými postupy jako bylo popsáno v příkladu 01.

Příklad 02

6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(dimethyiamino)-2,2-dimethvlpropoxv1-3-methoxvfenvl)thieno[3,2-tf|pvrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). LCMS m/z 499 (M+H⁺).

Příklad 03

OMe • ·

- 138 999 · · · · « 9 9 9

9 9 9999 9 · « 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9

999 999 99 9 99 9

6-(4-Fluorfenvl)-3-{4-r3-(dimethvlamino)-2,2-dimethylpropoxy1-3-methoxvfenvl}thienof3,2-cf|pyrimidin-4(3/-/)-on

Charakterizován jako HCI sůl. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,92 (s,

1H), 7,36 (zdánlivý t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (d,

J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (br s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,15 (s, 6H). LCMS m/z 482 (M+H⁺).

Příklad 04 . .

5-r6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothieno[3.2-ď]pvrimidin-3(4/-/)-yl1-2-(215 -pvrrolidin-1-ylethoxy)benzonitril

Charakterizován jako HCI sůl. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,65 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (nezřetelný d, J = 9,2, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 4H), 3,17 (m, 2H),

2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 2H). LCMS m/z 477 (M+H⁺).

Příklad Q5

• · · ·

- 139 • · · · ···· · · · ···« • · · · · · · • · · · · ·

5-r6-(4-Fluorfenvl)-4-oxothieno[3,2-ďlpyrimidin-3(4B)-vH-2-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)benzonitril

Charakterizován jako HCI sůl. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,59 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m,

4H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (zdánlivý t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60 (t,

J = 4,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). LCMS m/z 461 (M+H⁺).

Příklad 06

6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-fluor-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)fenvnthieno[3,215 -tf|pyrimidin-4(3/-/)-on ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,51 (brs, 4H), 1,86 (m, 4H). LCMS m/z 471 (M+H⁺).

Aktivita sloučenin používaných v předkládaném vynálezu se může testovat funkčním testem MCHR1 následujícím způsobem:

Materiály

Černé, 96-jamkové destičky upravené pro tkáňovou kultivaci 25 (#3904) byly získány od firmy Corning Costar (Cambridge, MA), testovací kit LucPIus™ Luciferase Reportér Gene Assay Kit (#6016969) od firmy Packard (Meriden, CT), víčka na destičky (#09705-00006) od firmy Beckman/Sagian (Fullerton, CA). Médium

- 140 • · • ···· ·· · « • ··· · • · · • ··· «

DMEM/F12 (#11039-021), fetální bovinní sérum (#16140-071), Lglutamin (#25030-081), 0,05% trypsin (#25300-054), G418 (#10131035) a dPBS (#4190-144) byly získány od firmy Gibco BRL (Gaithersburg, MD). Thrombin (T7009) byl získán od firmy Sigma

Chemical Co (St. Louis, MO), peptid MCH (H-1482) byl od firmy BaChem California (Torrance, CA). Buňky vaječníků čínského křečka (CHO-K1) byly získány ze sbírky American Type Culture Collection (Rockville, MD).

io Metody

Buňky CHO, stabilně exprimující reporterový gen elkgal4-luc⁺(hostitel) byly transfekovány elektroporací lidským receptorem 1 hormonu koncentrujícího melanin. Pro testy funkčního antagonismu byl vybrán stabilní klon použitím G418. Buňky MCH1R-elkgal4-luct

CHO byly pomnoženy v kompletním médiu (DMEM/F12, 5% FBS', 2 mM L-glutamin) v baňkách T225. Čtyřicet osm hodin před testem byly buňky sklizeny s použitím 2 ml 0,05% trypsinu, promyty kompletním médiem a vysety na koncentraci 10 000 buněk/jamku v kompletním médiu do černých 96-jamkových destiček. Osmnáct hodin před testem bylo médium z buněk odstraněno odsátím a nahrazeno 90 μΙ/jamku bezsérového média DMEM/F12. Na konci testu byly do média pipetovány antagonistické sloučeniny (1 μΙ, 100% DMSO) ve formátu desetibodových koncentračních křivek a destičky byly inkubovány 45 min při 37 °C v inkubátoru pro buněčné kultury. Po této inkubaci bylo k médiu přidáno 10 μΙ MCH v koncentraci EC₈o a destičky byly inkubovány 5 h při 37 °C v inkubátoru pro buněčné kultury. Médium bylo vakuově odsáto a potom bylo přidáno 50 μΙ směsi 1 : 1 LucPIus™ a dPBS/1 mM CaCb/1 mM MgCb. Byl proveden krok odsátí pro zabránění potenciální interference při testu působením

3o sloučenin, které by mohly inhibovat nebo stimulovat luciferázovou aktivitu nebo by mohly inhibovat světelný signál. Destičky byly • «toto

141 ·« · ·to · • · · · · » • «to· · ·· · • ····>·· · ··· · • · · · · · •· · ·· * uzavřeny a byla provedena adaptace na tmu při teplotě laboratoře 10 min před měřením aktivity luciferázy na scintilačním čítači pro mikrotitrační destičky TopCount™ (Packard) s použitím doby čítání 3 s/jamku. Schopnost antagonistů inhibovat EC₈o odpověď MCH byla kvantifikována analýzou nelineární regresí použitím programu pro prokládání křivek založeném na programu Microsoft ExCel. Specificita odpovědi MCHR1 byla zjišťována použitím stejného protokolu měřením schopnosti uvedených antagonistů inhibovat odpověď EC₈o thrombinu (endogenní) v hostitelských buňkách.

io Sloučeniny popsané v příkladech mají hodnotu PIC50 vyšší než

7. Např. pro sloučeniny z příkladů H1, J1 a I3 jsou příslušné hodnoty plC₅₀ MCHR1 ukázány v tabulce níže.

Příklad	plC₅₀ MCHR1
H1	7,1
J1	7,2
I3	9,1

Zastupuje:

- 142 10 ····

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučenina vzorce (la):

NR¹R² (R⁷), (la) ·« · • · · · • · · · · • · ···· · · • · • · · • ♦·« · • · ·· '· její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:

í^{e ar}y' ^neb° heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až 15 čtyřmi skupinami C-i-β přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Ci_₆ alkoxy, kyano, nebo alkylthio;

čárkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu; q, r, s, a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1;

jestliže q je 1, čárkovaná čára je dvojná vazba;

Q¹ a Q³ jsou každá nezávisle C nebo N; jestliže q je 0, potom Q² je N, S, nebo O; jestliže q je 1, potom Q² je C nebo N; jestliže q je 1 a Q² je N, potom s je 0; jestliže Q² je S nebo O, s je 0;

- 143 - jestliže q je 1 a Q² je C, nebo jestliže q je O a Q² je N, potom R⁸ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci„6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, Cv₆ alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;

5 jestliže Q¹ nebo Q³ je C, potom každá odpovídající skupina R⁷ je nezávisle zvolena ze skupiny zahrnující atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, Cv₆ alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo; jestliže Q¹ je N, r je 0; jestliže Q³ je N, t je 0;

io R⁵ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, a C1.3 alkylthio;

každá skupina R⁶ je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C-|.₆ alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio,

15 a halo; a n je 1 až 4;

M je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(O)₂, S(O)₂NR, N-R, C(O), C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, C-i-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a C₃.6 cykloalkyl;

20 L je C₂.₃ alkyl, C₂.₃ alkenyl, nebo -C(O)(CH₂)-;.

(i) R¹ a R² jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃.₆ cykloalkyl, a 5- nebo 6členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl,

25 jednou až čtyřmi skupinami Ci.₃ alkyl, hydroxy, oxo, alkoxy nebo halo;

nebo (ii) R¹ a R² mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6členný heteroaryl obsahující 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou

30 popřípadě 1, 2 nebo 3 krát substituovány substituentem zvoleným

- 144 ze skupiny halo, Ci_₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, C1-6 alkenyl, C₃.₆ cykloalkenyl, hydroxy, Ci_₆ alkoxy, oxo, amino, Ci-₆ alkylamino, dialkylamino, CL.6 alkylthio, Ci-₆ alkylsulfinyl, a fenyl;

5 nebo (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, nebo 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, kde každá z uvedených skupin 4 až 8-členný heterocyklický kruh a uvedený 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy

10 zvolené ze skupiny N, O a S, a kde buď uvédený heterocyklický kruh nebo uvedený bicyklický heterocyklický kruh může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C_V3 alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo, nebo halo;

nebo (iv) R¹ a R² mohou být nezávisle navázány buď na skupinu

15 L nebo mohou být navázány na skupinu M, kde M je zvoleno ze skupiny S(O)₂NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R, a kde R je C-i-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny, který může být popřípadě substituována skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy,

20 alkoxy, oxo, nebo halo.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina je aryl substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny halo, Ci_₃

25 alkyl a C1.3 alkoxy.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde uvedený aryl je substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny fluor, chlor a mqthoxy.

- 145 -
4. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedený aryl je substituovaný skupinou halo; q je 0; Q¹ je C; a R⁷ je atom vodíku nebo halo.

5. Sloučenina podle nároku 4, kde uvedený aryl je 4-chlorfenyl;

5 skupiny R⁵ a R⁷ jsou každá atom vodíku.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde Q¹, Q² a Q³ jsou C; a q, r, s a t jsou 1.

io

7. Sloučenina podle nároku 1, kde Q¹ je N; Q² je S a q, r a s jsou 0.

8. Sloučenina podle nároku 1, kde Q¹ je C; Q² je S; q a s jsou 0; a r je 1

9. Sloučenina podle nároku 1, kde L je C₂-3 alkyl nebo C₂-3 alkenyl.

10. Sloučenina podle nároku 9, kde L je C₂.₃ alkyl.

2o

11. Sloučenina podle nároku 1, kde M je zvoleno ze skupiny O, S,

S(O)₂NR, N-R, N-C(O)R a N-S(O)₂R.

12. Sloučenina podle nároku 11, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, Ci-₆ přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃-₅ cykloalkyl.

13. Sloučenina podle nároku 12, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.

- 146

14. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ je atom vodíku nebo C1.3 alkyl.

15. Sloučenina podle nároku 14, kde R⁵ je atom vodíku nebo methyl.

5 .

16. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1.3 alkyl, C1-3 akoxy a halo; a n je 1 nebo 2.

17. Sloučenina podle nároku 16, kde R⁶ je zvoleno ze skupiny atom

10 vodíku a methoxy; a n je 1.

18. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (i) výše jsou skupiny R¹ a R² zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.

19. Sloučenina podle nároku 18, kde v bodu (i) výše jsou skupiny R¹a R² zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, C1-3 alkyl a C3-6 cykloalkyl.

20 20. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (iii) výše skupiny R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6členný heterocyklický kruh nebo 8- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený heterocyklický kruh a uvedený

25 bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě až dvakrát substituovány substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo.

• · ·

- 147 '· ·

21. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (iv) mohou být skupiny R¹a R² nezávisle navázány na skupinu M, kde M je zvolena ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)₂, N-C(O)R a N-S(O)₂R, a kde R je Ci-₆ přímý nebo rozvětvený alkyl, za vytvoření 5- nebo 7-členné

5 cyklické skupiny, která může být popřípadě substituovaná skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C-|.₃ alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo.

22. Sloučenina podle nároku 1, kde L je C₂-C₃ alkyl nebo C₂-C₃ io alkenyl;

v bodu (i) jsou R¹ a R² zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, C1-C3 přímý nebo rozvětvený alkyl, C₃-C₆ cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující halo, alkyl, hydroxy, oxo a alkoxy; nebo

15 v bodu (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4- až 6-členný heterocyklický kruh, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující jednu až čtyři skupiny Ci-C₃ alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo a halo.

23. Sloučenina podle nároku 22, kde L je C₂-C₃ alkyl;

v bodu (i) R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku a C₃-C₆ cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující oxo a halo; nebo

25 v bodu (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující jednu až dvě skupiny oxo a halo.

- 148 -

24. Sloučenina podle nároku 23, kde L je CH₂CH₂ a v bodu (iii) R¹ a R² spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 3 atomem fluoru.

25. Sloučenina podle nároku 1, kde M je O, N-R nebo N-C(O)R, kde skupina R je atom vodíku nebo C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl a skupina R⁶ je zvolena ze skupiny atom vodíku, C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C3 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, io kyano a halo.

26. Sloučenina podle nároku 25, kde M je O nebo N-R, kde R je atom vodíku a R⁶ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-C₂ přímý nebo rozvětvený alkyl, Ci-C₂ alkoxy nebo halo.

27. Sloučenina podle nároku 26, kde M je O a R⁶ je methoxy.

28. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je zvolena ze skupiny 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy20 -fenyl}thieno[3,2-ďjpyrimidin-4(3/-/)-on a 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-ď|-pyrimidin-4(3/-/)-on.

29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, ₂5 vyznačující se tím, že provede reakce anilinu vzorce (II)

H₂N' .M^NFČR².

(H)

- 149 • · · se sloučeninou vzorce (III) (lil) za zahřívání v rorpouštědle; kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, ta n jsou jak je definováno ve vzorci (la); a Me je methyl.

30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (IV) s anilinem vzorce (II) v rozpouštědle v přítomnosti alespoň jednoho reakčního činidla pro vytvoření sloučeniny vzorce (V) • ·

- 150 • · · a provede se cyklizace sloučeniny vzorce (V) za vytvoření' sloučeniny vzorce (la), a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Va)

15 se sloučeninou schopnou zavést skupinu (A ), a kde skupiny ^{A J} R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.

20

32. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Va) (R⁷)r (Va)

- 151 s boronovou kyselinou a paladiovým katalyzátorem s použitím Suzukiho vazebné reakce nebo s organostannanem a paladiovým katalyzátorem s použitím Stilleho reakce, a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.

33. Způsob výroby sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde R⁵ je atom vodíku, vyznačující se tím, že se provede io reakce sloučeniny s obsahem síry vzorce (VI)

15 s Raneyovým niklem jako redukčním činidlem v přítomnosti rozpouštědla, a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede alkylace aminu vzorce (XV)

H—NR¹R² (XIV) alkylačním činidlem vzorce (XIV)

- 152 -

5 kde M je O, T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

10 35. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je

N(CO)R, vyznačující se tím, že se provede acylace anilinu vzorce (XVI) acylačním činidlem vzorce (XVII)

I (XVII) a kde , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a R⁹ je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, Ci.₆ přímý nebo rozvětvený alkyl a C₃.6 cykloalkyl.

- 153 Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je N, vyznačující se tím, že se provede redukční alkylace anilinu vzorce (XIX) (XIX) aldehydem vzorce (XVIII) _hJL_lAR¹R² (XVIII) v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo vodíku a katalyzátoru, a kde skupina L ve vzorci (XVIII) je CH2 nebo CH2CH2, a kde skupina jak je definováno ve vzorci (la).

Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je O, vyznačující se tím, že se provede alkylace fenolu vzorce (XX) (^R7)r alkylačním činidlem vzorce (XXI) _t__lX.nr’r² (xxi)

- 154 • ·«· · ·· · ··· • · · · · · · « · ···· » · · · · · · · • · · · ······· ····· kde Τ je odštěpitelná skupina, a kde skupiny (J) , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je • definováno ve vzorci (la).

5 38. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je

O, vyznačující se tím, že se provede redukční aminace aldehydu vzorce (XXII) nebo CH₂CH₂ a skupiny aminem vzorce (XV)

H—NR¹R² - (XV) v přítomnosti redukčního činidla a katalyzátoru, a kde L je CH₂ , R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹,

Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

39. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (ía) podle nároku 1, kde M je O, vyznačující se tím, že se provede redukční

20 alkylace aminu vzorce (XXV) aldehydem, a kde pro vzorec (XXV) G je H, a skupiny

- 155 ······ · · ··· • · · · « (aJ, R⁸, R⁷, R⁶, R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

40. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, ve kterém 5 L je -C(O)CH2-, vyznačující se tím, že se provede reakce aminu vzorce (XV)

H—NR¹R² (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XXVIII) kde T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny R⁸· R⁷. R⁶R⁵, R², R¹, M, L, Q¹, Q², Q³, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).

41. Způsob léčení obezity, diabetů, deprese nebo úzkosti u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo

20 fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.

42. Způsob podle nároku 41, kde uvedeným savcem je člověk.

43. Způsob léčení obezity, diabetů, deprese nebo úzkosti u savce,

25 který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát uvedenému savci.

···· • · • · • ·

- 156

44. Způsob podle nároku 43, kde uvedeným savcem je člověk.

45. Sloučenina vzorce (la), její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát v kombinaci s alespoň jednou látkou zvolenou ze skupiny
5 zahrnující prostředek pro léčení diabetů, prostředek pro léčení hypertenze a prostředek pro léčení arteriosklerózy.

Zastupuje: