KR950001633B1 - 콜레스테롤 합성 저해용 옥타히드로 나프탈렌 옥심 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물 - Google Patents

콜레스테롤 합성 저해용 옥타히드로 나프탈렌 옥심 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

콜레스테롤 합성 저해용 옥타히드로 나프탈렌 옥심 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물
본 발명은 WL-236A, ML-236B, MB-530A 및 MB-530B로 명명된 공지된 화합물의 유도체인 일련의 신규한 옥타히드로나프탈렌 옥심유도체에 관한 것이다.
이들 화합물은 생체내 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 활성을 가지므로 과콜레스테린혈증의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 사용하는 조성물과 방법을 제공한다.
최근에 3, 5-디히드록시-5-[2-(1-폴리히드로나프틸)에틸]페타노산의 기본적 골격구조를 갖는 다수의 화합물이 발견되었다. 이들중 처음 발견된 것은 ML-236A 및 ML-236B로 명명된 것으로, 각각 하기 구조식(ⅰ)및 (ⅱ)를 가지며, 미합중국 특허명세서 제3 983 140호에 기재되어 있다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
이들 화합물은 락톤의 형태(상기 일반식으로 나타냄), 또는 상응하는 유리 히드록시-카르복실산으로 존재할 수 있다. 그들은 페니실륨(Penicillium) 속이 미생물, 특히 푸른 곰팡이의 일종인 페니실륨 시트리늄(Penicillium citrinum)의 대사생성물로부터 분리 및 정제된다. 그들은 콜레스테롤 생합성에서 활성인 속도제한 효소, 즉 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타아제와 경쟁시킴으로써 실험 동물로부터 분리된 배양세포 또는 효소에 의한 콜레스테롤의 생합성을 저해하여 결과적으로 동물의 혈청 콜레스테롤 수준을 현저하게 감소시킨다[Journal of Antibiotics 29, 1346(1976)].
계속하여, 유사한 구조를 갖는 다른 화합물이 모나스커스(Monascus) 속의 곰팡이, 특히 모나스커스 루보(Monascus ruber)의 대사 생성물에서 발견되었는데, 영국 특허 명세서 제2 046 737A호에 기재된 이 화합물은 하기 구조식(ⅲ)으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00003
이 화합물은 상기 영국 특허 명세서에서는 ＂모나콜린 K＂＂로 명명되었으나, 이후 ＂MB-530B＂로 불리워졌으며 본 명세서에서도 ＂MB-530B＂로 명명한다.
계속하여, 유사한 과콜레스테린혈증 억제활성을 갖는 유사한 화합물이 영국 특허명세서 제2 073 193A호에 기재되었으며 ＂MB-530A＂로 명명되었다 : 이 화합물을 하기 구조식(ⅳ)로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00004
ML-236A, ML-236B, MB-530A 및 MB-530B의 염 및 에스테르가 영국 특허명세서 제2 073 199호에 기재되어 있으며, 그외 유도체는 영국 특허 명세서 제2 075 013A호에 기재되어 있다.
이들 화합물 모두에 공통적인 구조를 하기 구조식(ⅴ)로 나타내어지는데, 결합 및/또는 치환되는 점을 구별하기 위하여 이 구조식에 본 명세서에서 사용되는 넘버링 시스템(numbering system)도 나타내었다.
Figure kpo00005
상기 언급된 모든 화합물은 4-와 10-위치사이 및 5-와 6-위치 사이에 이중결합을 갖는다. 3-과 4-위치사이 및 10-과 5-위치사이에 이중결합이 있는 것을 제외하고는 동일한 구조인 가설의 화합물을 특히 화합물의 이름 앞에 접두어 ＂이소＂를 붙여 명명한다. 즉 구조식(ⅰ) 내지 (ⅳ)의 화합물에 상응하는 ＂이소＂화합물을 각각 하기 일반식(ⅵ) 내지 (ⅸ)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
하기에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 명명법은 상기 언급된 일반식(ⅰ) 내지 (ⅳ) 및 (ⅵ)내지 (ⅸ)를 갖는 화합물에 붙여진 이름들을 기본으로 한다.
본 발명자들은 ML-236 및 MB-530화합물의 유도체인 일련의 화합물을 발견하기에 이르렀는데, 이들 신규의 화합물 중 많은 화합물이 유용한 과콜레스테린혈증 억제 활성을 가지며, 이들 화합물중 일부의 활성은 적어도 공지된 화합물의 활성치보다 크다.
상기 서술된 주요 화합물의 각종 유도체가 종래의 분야에 기재되었다. 본 발명의 화합물에 구조적으로 밀접하다고 믿어지는 종래 분야의 화합물은 유럽특허공보 제76 601호에 기재되어 있는데, 여기에는 4-위치에 히드록시이미노기를 갖는 ML-236A, ML-236B, MB-530A 및 MB-530B 유도체가 기재되었다. 이들 화합물은 4-및/또는 3-위치에 있는 기의 특성으로 인하여 본 발명의 화합물과는 다르며, 본 발명의 화합물은 이들 종래 분야의 화합물보다 실질적으로 좀더 우수한 콜레스테롤 합성 저해 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약학적 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤을 제공한다 :
Figure kpo00010
[상기식 중, R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록식이고; X는 C₁~C10알킬기, C₃~C10알케닐기, C₃~C10시클로알킬기, C6~C10아릴기, C7~C12아르알킬기, 또는 1 내지 3개가 질소, 산소, 및 황 원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 도는 하기 서술된 치환기(b)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; A는 단일결합, C₁~C10알킬렌기, C₃~C10알케닐렌기, C₃~C10알키닐렌기 또는 C5~C10알카디에닐렌기로서, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(c)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖고; Y는 수소원자, C6~C14아릴기, C₁~C10시클로알킬기, 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환원자를 갖는 헤테로사이클기, 또는 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 가지며 벤젠환으로 융합된 헤테로사이클기로서, 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클기는 비치환 되거나 또는 하기 서술된 치환기(d)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 가지는데; 단, X가 1-메틸프로필기이고 -A-Y가 수소원자 또는 알킬기일 경우, R은 히드록시기이다;
치환기(a) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄알콕시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기;
치환기(b) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄알콕시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C6알킬기 및 C₁~C6할로알킬기;
치환기(c) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄알콕시기, C6~C14아릴옥시기, C7~C9아르알킬옥시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, C7~C15방향족 카르복실아실옥시기, 아미노기, C₁~C₄알킬아미노기, 각 알킬기가 C₁~C₄인 디알킬아미노기, C6~C14아릴아미노기, 각 아릴기가 C6~C14인 디아릴아미노기, C7~C9아르알킬아미노기, 각 아르알킬기가 C7~C9인 디아르알킬아미노기, C₂~C5지방족 카르복실아실아미노기, C7~C15방향족 카르복실아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이며, 여기서 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실 아실옥시, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족카르복실아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(e)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는다;
치환기(d) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄알콕시기, C6~C14아릴옥시기, C7~C8아르알킬옥시기, C₂~C5지방족 카르복실아실옥시기, C7~C15방향족 카르복실아실옥시기, 메르캅토기, C₁~C₄알킬티오기, C6~C14아릴티오기, C7~C9아르알킬티오기, 아미노기, C₁~C₄알킬아미노기,
각 알킬기가 C₁~C₄인 디알킬아미노기, C6~C14아릴아미노기, 각 아릴기가 C6~C14인 디아릴아미노기, C7~C9아르알킬아미노기, 각 아르알킬기가 C7~C9인 디아르알킬아미노기, C₂~C5지방족 카르복실아실아미노기, C7~C15방향족 카르복실아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C₁~C5인 알킬기 및 하기 서술된 치환기(f) 로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는 C₁~C5인 알킬기이며, 이중 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시, 방향족 카르복실 아실옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아르알킬아미노, 디아르알킬아미노 및 방향족 카르복실아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(e)로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는다;
치환기(e) :
C₁~C₄알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기;
치환기(f) :
할로겐원자, 히드록시기, C₂~C5지방족 카르복실아실옥시기]
본 발명은 콜레스테롤 생합성 저해제를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물 형태로 함유하는 약학적 조성물도 제공하는데, 여기서 상기 콜레스테롤 생합성 저해제는 상기 서술된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 락톤으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 혈증 콜레스테롤 불균형으로 인한 질병으로 고생하는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 서술된 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 락톤으로 구성된 그룹으로부터 선택된 콜레스테롤 생합성 저해제를 상기 포유동물에 유효량 투여함을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법도 제공하는데, 이 방법은 하기에서 보다 상세하게 서술된다.
당연히, 본 발명의 락톤화합물은 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는다 :
Figure kpo00011
[상기식중, R, X, A 및 Y는 상기 서술된 바와 같다.]
상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 X가 알킬기일 경우, X는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기로서, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1, 1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1, 1-디메틸프로필, 2, 2-디메틸프로필, 1, 2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1, 1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 1-메틸-1-에틸부틸, 2-메틸-2-에틸부틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-에틸헥실, 1, 1, 3, 3-테트라메틸부틸, 노닐, 데실, 또는 3, 7-디메틸옥틸기 일 수 있다.
X가 알케닐기일 경우, X는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7인 직쇄 또는 측쇄의 알케닐기로서, 예를들면 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-헥세닐, 5-헵테닐, 2-옥테닐, 4-옥테닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 3-데세닐 또는 5-데세닐기일 수 있다.
X가 시클로알킬기일 경우, X는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬기일 수 있으며 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예, 바이시클릭)기로서, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실기일 수 있다.
X가 아릴기일 경우, X는 탄소수가 6 내지 10을 가질 수 있으며, 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기이며, 바람직한 것은 페닐기이다.
X가 아르알킬기일 경우, X는 총 탄소수가 7 내지 12, 바람직하게는 7 내지 9로서, 그의 알킬부분이 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 가장 바람직하게는 탄소수 1 내지 2; 및 아릴부분은 바람직하게는 탄소수 6 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 6 내지 10일 수 있고, 가장 바람직하게는 페닐기이다. 그러한 기의 예로는 벤질, 1-메틸벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1, 1-디메틸벤질, 4-메틸부틸, 1-메틸-3-페닐프로필, 5-페닐펜틸 및 6-페닐헥실기가 있다.
X가 헤테로사이클기일 경우, X는 1 내지 3개가 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소 원자인 5 또는 6환 원자를 함유한다. X는 완전히 불포화된 헤테르 시클기일 수 있으며, 그러한 기의 예로는 2-푸릴, 3-푸필, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤리, 3-피리딜, 4-피리딜,ㅡ 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라닐, 4-피라닐, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴기가 있다. 이와는 달리, X는 전체적으로 또는 부분적으로 포화된 기일 수 있으며, 그 예로는 2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로티에닐, 1-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페라질, 피페리디노, 2-피페리딜, 모르폴리노, 3-모로폴리닐, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1, 4-디옥산-2-일, 1, 3-디옥산-4-일 또는 1, 3-디옥산-5-일기가 있다. 이들 중에서, 1 내지 3개가 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자로 구성되는 5- 및 6원 불포화 헤테로사이클기가 바람직하다.
X가 알킬기 또는 알케닐기인 경우, 그러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환될 경우 치환기는 상기 서술된 치환기(a)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 원칙적으로 치환 가능한 위치와 갯수 및, 혹은 입체적 제한에 의해 지적된 것을 제외하고는, X로 나타낸 알킬 또는 알케닐기 상에 치환기의 갯수에는 제한이 없다.
그러나 통상적으로 이들 치환기가 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2인 것들이 바람직하다. 그러한 치환기가 2 또는 그 이상인 경우, 이들은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 그 예로는 하기의 기 및 원자가 있다 :
염소 브롬 및 불소원자와 같은 할로겐 원자; 히드록시기; 메톡시 및 에톡시기와 같은
C₁~C₄알콕시기; C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 특히 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시기와 같은 C₂~C5알카노일옥시기; 아미노기; 카르복시기; 보호기가 바람직하게는 하기 서술된 바와 같은 보호된 카르복시기.
카르복시기용 보호기는 본 분야에서 이미 공지된 것이고, 숙련자는 어떤기가 사용될 수 있는지를 결정하는데 어려움이 없다. 실례로서, 그러한 기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하는 저급(예, C₁~C₄)알킬기; 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 2-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하는 아르알킬기(바람직하게는 X로 나타낼 수 있는 기로서 상기 서술된 바와 같다); 알릴옥시카르보닐 또는 2-클로로알릴옥시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하는 저급(예, C₂~C₄)알케닐기 및 할로알케닐기; 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하는 저급(예, C₁~C₄)알로알킬기; 및 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기와 같은 보호된 기를 형성하는 것으로 치환기가 바람직하게는 C₁~C₄알킬기 및/또는페닐기이고 알킬기가 C₁~C₄인 트리(치환된)실릴알킬기가 있다.
이들 치환기 중에서, 가장 바람직한 것은 할로겐원자, 히드록시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이고; 그중에서도 가장 바람직한 것은 할로겐원자 및 카르복시기이다.
X가 시클로알킬기, 아릴기, 아르알킬기 또는 헤테로사이클기일 경우 그러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환될 경우 치환기는 상기 서술된 치환기(b)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 원칙적으로 치환가능한 위치의 갯수 및, 혹은 입체적 제한에 의해 지적된 것을 제외하고는 X로 나타낸 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클기상에 치환기의 갯수에는 제한이 없다. 그러나 통상적으로 이들 치환기가 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 2인 것이 바람직하다. 그러한 치환기가 2 또는 그 이상인 경우, 이들은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 예로는 하기의 기 및 원자가 있다;
염소, 브롬 및 불소원자와 같은 할로겐원자; 히드록시기; 메톡시 및 에톡시기와 같은 C₁~C₄알콕시기; C₂~C5지방족 카르복실아실옥시기, 특히 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시기와 같은 C₂~C5알카노일옥시기; 아미노기; 카르복시기; 보호기가 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디페닐에톡시카르보닐, 4-니트로벤조일옥시카르보닐, 2-니트로벤조일옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐기와 같은 치환기(a)의 보호된 기용으로 상기 서술된 바와 동일한 보호된 카르복시기; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 펜틸기와 같은 C₁~C5알킬기; 및 트리플루오로메틸기와 같은 할로겐-치환된 C₁~C5알킬기.
이들 치환기 중에서, 가장 바람직한 것은 할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄알콕시기, C₂~C5지방족 카르복실아실옥시기, C₁~C5알킬기 및 할로겐-치환된 C₁~C5알킬기이고, 그중에서도 가장 바람직한 것은 할로겐원자 및 할로겐-치환된 C₁~C5알킬기이다.
A가 이가의 포화된 비고리 탄화수소기인 경우, A는 탄소수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5인 알킬렌기일 수 있다. 이 기는 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있고, 두개의 ＂유리＂원자가는 동일한 탄소원자상에 있을 수 있거나 (이 경우에, 이 기는 때때로 ＂알킬리덴＂기로 알려져 있다), 또는 다른 탄소원자 상에 있을 수 있다. 그러한 기의 예로는 메틸렌, 에틸리덴, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1, 2-디메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-프로필에틸렌, 1-에틸-2-메틸에틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1, 3-디메틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1-부틸에틸렌, 1-메틸-2-프로필에틸렌, 1, 2-디에틸에틸렌, 1-메틸-1-프로필에틸렌, 2-프로필트리에틸렌, 1-에틸-3-메틸트리메틸렌, 1-에틸테트라메틸렌, 2-에틸테트라메틸렌, 1, 3-디메틸테트라메틸렌, 1-메틸펜타메틸렌, 2-메틸펜타메틸렌, 3-메틸펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 1-펜틸에틸렌, 1-부틸-2-메틸에틸렌, 1-에틸-2-프로필에틸렌, 1-부틸트리메틸렌, 2-부틸트리메틸렌, 1, 3-디에틸트리메틸렌, 1-메틸-3-프로필트리메틸렌, 1-프로필트리메틸렌, 2-프로필테트라메틸렌, 1-에틸-4-메틸테트라메틸렌, 3-에틸-1-메틸테트라메틸렌, 1-에틸펜타메틸렌, 3-에틸펜타메틸렌, 1, 3-디메틸펜타메틸렌, 1-메틸헥사메틸렌, 3-메틱헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 1-헥실에틸렌, 1-메틸-2-펜틸에틸렌, 1-부틸-2-에틸에틸렌, 1, 2,-디프로필에틸렌, 1-펜틸트리메틸렌, 2-펜틸트리메틸렌, 1-부틸-3-메틸트리메틸렌, 1-부틸-2-메틸트리메틸렌, 1-에틸-3-프로필트리메틸렌, 1, 2-디메틸-3-프로필트리메틸렌, 1-부틸트리메틸렌, 1-메틸-4-프로필테트라메틸렌, 1-프로필펜타메틸렌, 3-프로필펜타메틸렌, 2-에틸-4-메틸펜타레틸렌, 1-에틸헥사메틸렌, 3-에틸헥사메틸렌, 1, 3-디메틸헥사메틸렌, 1-메입헵타메틸렌, 4-메틸헵타메틸렌, 옥타메틸렌 및 2, 6-디메틸옥타메티렌이 있다.
A가 이가의 불포화된 비고리 탄화수소기일 경우, A는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 7, 가장 바람직하게는 탄소수 3 내지 5인 알케닐렌기일 수 있다. 이 기는 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있고, 두개의 ＂유리＂원자가는 동일한 탄소원자 상에 있을 수 있거나, 또는 다른 탄소원자 상에 있을 수 있다. 그러한 기의 예로는 2-프로페닐렌, 2-메틸-2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 2-메틸-2-부테닐렌, 2-헥세닐렌, 2-헵테닐렌, 3-메틸-2-헥세닐렌, 3-에틸-2-펜테닐렌, 2-메틸-3-헥세닐렌, 2-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 3-메틸-헵테닐렌, 3, 5-디메닐-2-헥세닐렌, 2-노네닐렌, 3-메틸-2-옥테닐렌, 3, 5-디메틸-3-헵테닐렌, 2-데세닐렌 및 3, 7-디메틸-2-옥테닐렌기가 있다. 이와는 달리, A는 탄소수 5 내지 10, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8인 알카디에닐렌기일 수 있다. 이 기는 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있고, 두개의 ＂유리＂원자가는 동일한 탄소원자 상에 있을 수 있거나, 또는 다른 탄소원자 상에 있을 수 있다. 그러한 기의 예로는 2, 4-펜타디에닐렌, 2, 4-헥사디에닐렌, 4-메틸-2, 4-펜타디에닐렌, 2, 4-헵타디에닐렌, 2, 6-헵타디에닐렌, 3-메틸-2, 4-헥사디에닐렌, 2, 6-옥타디에닐렌, 3-메틸-2, 6-헵타디에닐렌, 2-메틸, 2, 4-헵타디에닐렌, 2, 8-노나디에닐렌, 3-메틸-2, 6-옥타디에닐렌, 2, 6-데카디에닐렌, 2, 9-데카디에닐렌 및 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디에닐렌기가 있다. A가 또는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5인 알카닐렌기일 수 있다. 이 기는 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있고, 두개의 ＂유리＂원자가는 동일한 탄소원자 상에 있을 수 있거나, 또는 다른 탄소원자상에 있을 수 있다. 그러한 기의 예로는 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 2-헥시닐렌, 4-메틸-2-펜티닐렌, 2-헵티닐렌, 3-옥티닐렌 및 4-데시닐렌기가 있다.
이들 이가의 포화 또는 불포화된 비고리 탄화수소기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환될 경우 치환기는 상기 서술된 치환기(c)로 구성된 그룹으로 부터 선택된다. 원칙적으로, 치환 가능한 위치의 갯수 및, 혹은 입체적 제한에 의해 지적된 것을 제외하고는, 그러한 기 상에 치환기의 갯수에는 제한이 없다. 그러나 통상적으로 이들 치환기가 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 2인 것이 바람직하다. 그러한 치환기가 2 또는 그 이상일 경우, 이들은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며, 그 예로는 하기의 기 및 원자가 있다 :
염소, 브롬 및 불소 원자와 같은 할로겐원자; 히드록시기; 메톡시 및 에톡시기와 같은 C₁~C₄알콕시기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어, C₁~C₄알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 4-톨릴옥시, 4-히드록시펜옥시, 4-클로로펜옥시, 4-플루오로펜옥시, 4-메톡시펜옥시, 4-카르복시펜옥시, 4-메톡시카르보닐펜옥시 및 4-아미노펜옥시기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가지는 것으로서 펜옥시, 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시기와 같은 C6~C14아릴옥시기; 아릴잔기가 비치환될 수 있거나 또는 예를들어, C₁~C₄알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(a)로 구성된 그룹으로부터 선택된 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 4-메틸벤질옥시, 4-히드록시벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 4-카르복시벤질옥시, 4-메톡시카르보닐벤질옥시 및 4-아미노벤질옥시가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 것으로서, 아릴부가 바람직하게는 페닐기이고 알킬부가 바람직하게는 C₁~C₃인, 벤질옥시 또는 펜에틸옥시기와 같은 C7~C9아르알킬옥시기; C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 특히 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시기와 같은 C₂~C5알카노일옥시기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어 C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 서술된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시, 4-메틸벤조일옥시, 2-히드록시벤조일옥시, 4-히드록시벤조일옥시, 4-클로로벤조일옥시, 4-메톡시벤조일옥시, 4-카르복시벤조일옥시, 4-메톡시카르보닐벤조일옥시 및 4-아미노벤조일옥시기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 것으로서, C7~C15방향족 카르복실 아실옥시기, 특히 치환 또는 비치환된 벤조일옥시 및 나프토일옥시기; 아미노기; 메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기와 같은 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬 치환된 아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 서술된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 동일 또는 상이할 수 있는치환기(그러한 기의 예로는 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노, 4-톨릴아미노, 4-히드록시페닐아미노, 4-클로로페닐아미노, 4-메톡시페닐아미노, 4-카르복시페닐아미노, 4-메톡시카르보닐페닐아미노 및 4-아미노페닐아미노기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 것으로서, 모노-및 디-C6~C14아릴 치환된 아미노기, 특히 치환 또는 비치환된 페닐아미노 및 나프틸 아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 서술된 것과 같음) 및 아미노기와 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤질아미노, 펜에틸아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-히드록시벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 4-메톡시카르보닐벤질아미노 및 4-아미노벤질아미노기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 것으로서, 모노-및 디-C7~C9아르알킬 치환된 아미노기, 특히 치환 또는 비치환된 벤질아미노기 및 펜에닐타미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실 치환된 아미노기, 특히 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도기와 같은 C₂~C5아카노일아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기에서 서술된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤즈아미도, 나프토일아미도, 4-메틸벤즈아미도, 4-히드록시벤즈아미도, 4-클로로벤즈아도, 4-메톡시벤즈아미도, 4-카르복시벤즈아미도, 4-메톡시카르보닐벤즈아미도 및 4-아미노벤즈아미도기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 것으로서, C7~C15방향족 카르복실 아실 치환된 아미노기, 특히 치환 또는 비치환된 벤즈아미도 및 나프토일아미도기; 카르복시기; 및 보호기가 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 1-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐 및 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐기와 같은 치환기(a)의 보호된 기용으로 상기 서술된 바와 동일한 보호된 카르복시기.
이들 치환기 중에서 바람직한 것은, 할로겐원자; 히드록시기; C₁~C₄ 알콕시기, C6~C14아릴옥시기(여기서 아릴잔기는 C₁~C₄ 알킬, 히드록시, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노와 같은, 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다); C₂~C5지방족 카르복실 아실 옥시기; 아미노기; 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬 치환된 아미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실 치환된 아미노기; C7∼C15방향족 카르복실 아실 치환된 아미노기(여기서 아릴 잔기는 C1∼C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1∼C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노와 같은, 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질수 있다); 카르복시기; 및 보호된 카르복시기이고; 보다 바람직한 것은, 할로겐원자; 히드록시기; C1∼C4알콕시기; 아미노기; 모노-또는 디 C1∼C4알킬 치환된 아미노기; 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실 치환된 아미노기이며; 가장 바람직한 것은, 히드록시기 및 C₁~C₄ 알콕시기이다.
Y가 아릴기일 경우, Y는 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10인 아릴기일 수 있고, 그 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐 및 펜안트레닐기가 있는데 이것은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환될 경우 상기 서술 및 하기 예시된 치환기(d)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는다.
Y가 시클로알킬기일 경우, Y는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 가장 바람직하게는 탄소수 5 내지 7인 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예. 바이시클릭 또는 트리시클릭) 시클로알킬기 (본 명세서에서 사용되는 이 용어는 테르페닐 탄화수소기를 포함한다)일 수 있고, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 이다민틸, 피나닐, 보르닐 및 멘틸기가 있는데 이것은 치환 또는 비치환 될 수 있으며, 치환될 경우 상기 서술 및 하기 예시된 치환기(d)로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는다.
Y가 헤테로사이클기인 경우, Y는 1 내지 3개가 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 간단한 5-또는 6-원 불포화된 헤테로사이클기일 수 있는데 이것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 비치환된 기의 예로는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-디아졸릴, 4-티아졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라닐, 4-피라닐, 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴기가 있다.
이와는 달리, Y는 1 내지 3개의 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5-또는 6-원포화된 헤테로사이클기일 수 있으며 이것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 비치환된 기의 예로는 2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로티에닐, 1-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피페라질, 피페리디노, 2-피페리딜, 모르폴리노, 3-모르폴리닐, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일 및 1,3-디옥산-5-일기가 있다.
이와는 달리, Y는 1 내지 3개의 산소원자 및/또는 황원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5-또는 6-원포화된 헤테로사이클기가 벤젠환에 축합 헤테로사이클기일 수 있다. 그러한 환 시스템의 헤테로사이클 부분은 완전히 불포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 이 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 비치환된 기의 예로는 2-벤조푸라닐, 2-2H-크로메닐, 2-벤조티에닐, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐, 2-디히드로벤조푸라닐, 2-크로마닐, 1, 4-벤조디옥산-2-일, 4-퀴놀릴 및 1-이소퀴놀릴기가 있다.
이들 헤테로사이클기는 바람직하게는 1 또는 2개의 산소원자 및/또는 질소원자를 갖는 5-또는 6-원 불포화, 포화 또는 축합된 헤테로사이클기이고, 가장 적합하게는 1또는 2개의 산소원자 및/또는 질소원자를 함유하는 5-또는 6-원 포화 또는 불포화된 헤테로사이클기이다. 이들 헤테로사이클기중 어떤 것은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 경우 이들은 상기 서술 및 하기 예시된 치환기(d)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상이 치환기를 갖는다.
Y로 나타낸 이들 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클기는 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 경우, 치환기는 상기 서술된 치환기(d)로 구성된 그룹으로 부터 선택된다. 원칙적으로, 치환 가능한 위치의 갯수 및 혹은 입체적 제한에 의해 지적된 것을 제외하고는 그러한 모든 기상의 치환기의 갯수는 제한되지 않는다. 그러나 통상적으로, 이들 치환기가 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 또는 2인 것이 바람직하다. 그러한 치환기가 2 또는 그 이상일 경우, 이들은 서로 동일 또는 상이할 수 있으며 그 예로는 하기의 기 및 원자가 있다;
염소, 브롬 및 불소원자와 같은 할로겐원자; 히드록시기; 메톡시 및 에톡시기와 같은 C₁~C₄ 알콕시기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들어 C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C1 콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환된(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 4-톨릴옥시, 4-히드록시펜옥시, 4-클로로펜옥시, 4-플루오로펜옥시, 2-메톡시펜옥시, 4-메톡시펜옥시, 4-카르복시펜옥시, 4-메톡시카르보닐펜옥시 및 4-아미노펜옥시기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 펜옥시, 1-나프틸옥시 및 2-나프틸옥시기와 같은 C6~C14아릴옥시기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있다. 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 4-메틸벤질옥시, 4-히드록시벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 4-카르복시벤질옥시, 4-메톡시카르보닐벤질옥시 및 4-아미노벤질옥시기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질수 있는 것으로서 아릴부분이 바람직하게는 페닐기이고 알킬부분이 바람직하게는 C₁~C₃인, 벤질옥시 및 펜에틸옥시기와 같은 C7~C9아르알킬옥시기; C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 특히 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시기와 같은 C₂~C5일카노일옥시기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를 들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시, 4-메틸벤조일옥시, 2-히드록시벤조일옥시, 4-히드록시벤조일옥시, 4-클로로벤조일옥시, 4-카르복시벤조일옥시, 4-메톡시카르보닐벤조일옥시 및 4-아미노벤조일옥시기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 C7~C15방향족 카르복실 아실옥시기, 특히 치환 또는 비치환된 벤조일옥시 및 나프토일옥시기, 메르캅토기; 메틸티오 및 에틸티오기와 같은 C₁~C₄ 알킬티오기; 아릴잔기가 비치환 될 수 있거나, 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 페닐티오, 1-나프틸티오, 2-나프틸티오, 4-톨릴티오, 4-히드록시페닐티오, 4-클로로페닐티오, 4-메톡시페닐티오 4-카르복시페닐티오, 4-메톡시카르보닐페닐티오 및 4-아미노페닐티오기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 C6~C14아릴티오기, 특히 치환 또는 비치환된 벤조일옥시 및 페닐티오 및 나프틸오기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤질티오, 펜에틸티오, 4-메틸벤질티오, 4-히드록시벤질티오, 4-클로로벤질티오, 4-메톡시벤질티오, 4-카르복시벤질티오, 4-메톡시카르보닐벤질티오 및 4-아미노벤질티오기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 C7~C9아르알킬티오기, 특히 치환 또는 비치환된 벤질티오 및 펜에틸티오기; 아미노기; 메틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노기와 같은 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬 치환된 아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노, 4-톨릴아미노, 4-히드록시벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 4-메톡시페닐아미노, 4-카르복시페닐아미노, 4-메톡시카르보닐페닐아미노 및 4-아미노벤질아미노기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 모노-및 디-C6~C14아릴 치환된 아미노기, 특히 치환 또는 비치환된 페닐아미노 및 나프틸아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어, C1∼C4알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환된 (a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환된(e) 로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤질아미노, 펜에틸아미노, 4-메틸벤질아미노, 4-히드록시벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 4-메톡시벤질아미노, 4-카르복시벤질아미노, 4-메톡시카르보닐벤질아미노 및 4-아미노벤질아미노기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 가질 수 있는 모노, 및 디-C7∼C9아르알킬 치환된 아미노기, 특히 치환된 또는 비치환된 벤질아미노 및 펜에틸아미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실 치환된 , 특히 아세트아미도, 프로피온아미도 및 부티르아미도기와 같은 C₂~C5알카노일아미노기; 아릴 잔기가 비치환될 수 있거나, 또는 예를들어, C₁~C₄ 알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기(예. 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것과 같음) 및 아미노기와 같은 치환기(e)로 구성된 그룹으로 부터 선택된, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 치환기(그러한 기의 예로는 벤즈아미도, 나프토일아미도, 4-메틸벤즈아미도, 4-히드록시벤즈아미도, 4-클로로벤즈아미도, 4-메톡시벤즈아미도, 4-카르복시벤즈아미도, 4-메톡시카르보닐벤즈아미도 및 4-아미노벤즈아미도기가 있다)를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 가질 수 있는 C7~C15방향족 카르복실 아실 치환된 아미노기, 특히 치환 또는 비치환된 벤즈아미도 및 나프토일아미도기; 니트로기; 시아노기; 카르복시기; 보호기가 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2-클로로알릴옥시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐 및 2-(트리메틸실릴)-에톡시 카르보닐기와 같은 치환기 (a)의 보호된 기 용도로 상기 서술된 바와 같은 보호된 카르복시기; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸기와 같은, 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있는 C₁~C₄ 알킬기; 트리플루오로메틸기와 같은, 직쇄 또는 측쇄의 기일 수 있는 할로겐-치환된 C₁~C₄ 알킬기; 히드록시메틸 및 히드록시에틸기와 같은 C₁~C₄ 히드록시알킬기; 및 C₂~C₄ 지방족 카르복실 아실옥시 치환기를 하나이상, 바람직하게는 하나만을 갖는 C₁~C5알킬기로서 알킬기의 예로는 치환기 (b)의 관련하여 상기 예시된 것을 포함하고, 아실옥시기의 예로는 치환기(a)와 관련하여 상기 예시된 것을 포함하는데, 이들 아실옥시알킬기의 예는 아세톡시메틸, 1-및 2-프로피오닐옥시에틸 및 5-부티릴옥시펜틸기를 포함하는 기.
이들 치환중 바람직한 것은 할로겐원자; 히드록시기; C₁~C₄ 알콕시기; C6~C14아릴옥시기(여기서 아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 C₁~C₄ 알킬, 히드록시, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노 치환기와 같은, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질수 있다); C7∼C9아르알킬옥시기(여기서 아릴 잔기는 비치환 되거나 또는 C1∼C4알킬, 히드록시, 할로겐, C1∼C4알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노 치환기와 같은, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다 : C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기; C1∼C15방향족 카르복실 아실옥시기(여기서 아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 C₁~C₄ 알킬, 히드록시, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노기와 같은, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질수 있다); 메르캅토기; C₁~C₄ 알킬티오기;아모노기; 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복시기; 보호된 카르복시기; C₁~C5알킬기; 할로겐-치환된 C₁~C5알킬기; C₁~C5히드록시알킬기; 및 C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시-치환된 C₁~C5알킬기이다.
이들 중에서, 보다 바람직한 치환기는 할로겐원자; 히드록시; C₁~C₄ 알콕시기; C6~C14아릴옥시기(여기서 아릴 잔기는 비치환되거나 또는 C₁~C₄ 알킬, 히드록시, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노기와 같은, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질수 있다); C7~C9아르알킬옥시기(여기서 아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 C₁~C₄ 알킬, 히드록시, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시, 카르복시, 보호된 카르복시 및 아미노기와 같은, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 가질수 있다); 아모노기; 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복시기; 보호된 카르복시기; C₁~C5알킬기; C1∼C5알로알킬기, C₁~C5히드록시알킬기; 및 C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시-치환된 C₁~C5알킬기, 특히 C₂~C5알카노일옥시 C₁~C5알킬기이다.
이중에서도 가장 바람직한 것은 할로겐원자; 히드록시; C₁~C5알콕시기; 아미노기; 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기; C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기; 니트로기; C₁~C5할로알킬기; 및 C₁~C5히드록시알킬기이다.
본 발명의 화합물이 일반식(Ⅰ)의 히드록시-카르복실산일 경우, 화합물이 산이므로 염 및 에스테르를 형성할 수 있다. 그러한 염 및 에스테르가 치료상의 용도로 사용됨에 있어서 본 분야에 숙련자들에게는 이미 공지된 바와 같이 ＂약학적으로 허용 가능＂하다면, 그러한 염 및 에스테르의 특성에 따른 특별한 제한은 없으며, ＂약학적으로 허용 가능＂하다는 것은 그러한 염 및 에스테르가 유리산과 비교하여 감소된 활성(즉, 허용불가능하게 감소된 활성) 및 증가된 특성(즉, 허용 불가능하게 증가된 독성)을 가지지 않음을 의미한다. 화합물이 치료상의 용도가 아닐경우, 예를들어 다른 화합물의 제조에서 중간체로 사용될 경우에는, 이러한 제한이 적용되지 않는다.
그러한 에스테르의 바람직한 예로는 알킬 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 이소부틸, 및 펜틸 에스테르와 같은 C₁~C6알킬 에스테르; 및 아르알킬기가 바람직하게는 X와 관련하여 상기 서술된 바인 것으로 벤질 및 펜에틸 에스테르와 같은 아르알킬 에스테르가 있다. 이들 중에서, 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 벤질 에스테르이다.
일반식(Ⅰ)의 카르복실산의 약리학적으로 허용 가능한 염으로는 금속염, 아미노산염 및 아민염을 들 수 있다. 금속염의 예로는 나트륨 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염; 및 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염 및 코발트염과 같은 기타의 금속염이 있다. 이들 중에서 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 알루미늄염이 바람직하고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 알루미늄염이 가장 바람직하다. 아미노산염의 예로는 아르기닌, 리진, 히스티딘,
Figure kpo00012
,
Figure kpo00013
-디아미노부티르산 및 오르니틴과 같은 염기성 아미노산의 염이 있다. 아민염의 예로는 t-옥틸아민, 디벤질아민, 다시클로헥실아민, 모르폴린, D-페닐글리신 알킬 에스테르 및 D-글루코사민염이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 하기의 것들이 있다 :
(A) R이 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고; X는 C₁~C10알킬기, C₃~C10알케닐기, C₃~C10시클로알킬기, 페닐기, C7~C9아르알킬기 또는 1 또 2개가 산소, 황 및 질소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환원자를 갖는 불포화된 에테로사이클기인데, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 헤테로 사이클기는 비치환되거나 또는 상기 서술된 치환기(b)로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가지며; A는 단일 결합, C₁~C10알킬렌기, C₃~C10알케닐렌기, C₃~C10알카디에닐렌기 또는 C₃~C10알키닐렌기인데, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(C')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가지며; Y는 C6~C10아릴기 또는 C₃~C8시클로알킬기인데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(d')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤 :
치환기(a') :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기;
치환기(c') :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기, C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7~C15방향족 카르복실 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이며, 이중 상기 아릴옥시기 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 하기 서술된 치환기(c')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다;
치환기(d') :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, C6~C14아릴옥시기, C7~C9아르알킬옥시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, C7~C15방향족 카르복실 아실옥시기, 메르캅토기, C₁~C₄ 알킬티오기, 아미노기, 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기, C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C₁~C5알킬기, C₁~C5할로알킬기, C₁~C5히드록시알킬기 및 C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시 치환기를 갖는 C₁~C5알킬기이며, 이중 상기 아릴옥시아르알킬옥시 및 방향족 카르복실아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(e')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는다; 및
치환기(e') :
C₁~C5알킬기, 히드록시기, 할로겐, C₁~C₄ 알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기 :
R 및 X는 상기 (A)에서 정의된 바와 같고; A는 C₁~C10알킬렌기, C₁~C10알카디에닐렌기, C₃~C10알케닐렌기 또는 C₃~C5알키닐렌기인데, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나 또는 상기 (A)에서 서술된 치환기(c')로 구성된 그룹으로 부터 1 또는 2개의 치환기를 가지며; Y는 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기, 또는 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖고 벤젠 환에 융합된 헤테로사이클기인데, 상기 헤테로 사이클기는 비치환되거나 또는 상기 (A)에서 서술된 치환기(d')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤;
(C)R 및 X는 상기 (A)에서 서술된 바와 같고; A는 C₃~C10알케닐렌기, C5~C10알카디에닐렌기 또는 C3∼C10알키닐렌기인데, 상기 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알카닐렌기는 비치환되거나 또는 상기 (A)에서 서술된 치환기(c')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가지며; Y는 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤;
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 하기의 것들이 있다 :
(D)R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시기이고; X는 C₁~C10알칠기, C3∼C10알케닐기 또는 C₃~C7시클로알킬기인데, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a'')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며; A는 단일 결합, C₁~C5알킬렌기, C₃~C5알케닐렌기 또는 C5~C8알카디에닐렌기인데, 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환 되거나 하기 서술된 치환기(c＂)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 C6~C10아릴기 또는 C5~C7시클로알킬기인데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(d＂)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤 :
치환기(a＂) :
할로겐원자, 히드록시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기;
치환기(b')
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기, C₁~C5알킬기 및 C₁~C5할로알킬기;
치환기(c＂) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, 아미노기, 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기 및 C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기; 및
치환기(d＂) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, C6~C14아릴옥시기, C7~C9아르알킬옥시기, 아미노기, 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기, C₂~C5지방족 카르복실아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C₁~C5알킬기, C₁~C5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C₂~C5지방족 카르복실 아실옥시기 치환기를 갖는 C₁~C5알킬기.
(E)R 및 X는 상기 (D)에서 서술된 바와 동일하고; A는 C₁~C5알킬렌기, C₃~C5알케닐렌기 또는 C5~C8알카디에닐렌기인데, 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 상기 (D)에서 서술된 (c＂)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며; Y는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기 또는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖고 벤젠환에 융합된 헤테로사이클기인데, 상기 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는 상기 (D)에서 서술된 치환기(d＂)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르 및 페환 락톤 :
(F) R 및 X는 상기 (D)에서 서술된 바와 동일하고; A는 C₃~C10알케닐렌기 또는 C5~C10알카디에닐렌기인데, 상기 알케닐렌, 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 상기 (D)에서 서술된 (c＂)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지며; Y는 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 페환 락톤 :
상기 서술된 본 발명의 화합물중 보다 더 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
(G)R은 수소원자이고; X는 C₁~C7알킬기, C₃~C5알케닐기 또는 C3∼C7시클로알킬기인데, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(aⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b＂)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; A는 단일 결합, C₁~C5알킬렌기 또는 C₃~C5알테닐렌기인데, 이들 각각은 비치환 될 수 있거나 또는 하기 서술된 치환기(cⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 C6~C10아릴기 또는 C5~C7시클로알킬기인데, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 또는 하기 서술된 치환기(dⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 페환 락톤 :
치환기(aⅳ) :
할로겐원자 및 카르복시기;
치환기(b''') :
할로겐원자 및 C₁~C5할로알킬기;
치환기(cⅳ) :
히드록시기 및 C₁~C₄알콕시기;
치환기(dⅳ) :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, 아미노기, 모노-및 디-C₁~C₄ 알킬-치환된 아미노기, C₂~C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, C₁~C5알킬기, C₁~C5할로알킬기 및 C₁~C5히드록시알킬기;
(H)R 및 X는 상기 (G)에서 서술된 바와 동일하고; A는 C₁~C5알킬렌기, C₃~C5알케닐렌기인데, 이들 각각은 비치환될 수 있거나, 또는 (G)에서 서술된 치환기(cⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며; Y는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기인데, 이것은 비치환될 수 있거나 또는 상기 (G)에서 서술된 치환기(dⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤 :
(I)R 및 X는 상기 (G)에서 서술된 바와 동일하고; A는 C3~C7알케닐렌기, C₃~C8알카디에닐렌기인데, 이들 각각은 비치환되거나 또는 (G)에서 서술된 치환기(cⅳ)로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며; Y는 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르 및 상응하는 페환 락톤 : 보다 더 바람직한 것들은 하기와 같다 :
(J) R은 수소원자이고; X는 C₁~C10알킬기, C₃~C10알케닐기 또는 C₃~C10시클로알킬기인데, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a＂')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b＂)로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; A는 단일 결합, C₁~C10알킬렌기, C₁~C10알케닐렌기인데, 상기 알킬렌, 알케닐렌기는 비치환되거나 하기 서술된 치환기(c＂')로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 가지며; Y는 수소원자, C6~C14아릴기, C₃~C10시클로알킬기, 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기 또는 1 내지 3개가 질소, 산소 및 황 헤테로-원자로 구성된 그룹으로 부터 선택된 헤테로원자인 5또는 6환 원자를 갖고 벤젠 환에 융합된 헤테로사이클기인데, 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클기인 비치환되거나 하기 서술된 치환기(d＂')로 구성된 그룹으로 부터 각각 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; 단, X가 1-메틸프로필기일 경우, -A-Y는 수소원자 또는 알킬기가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 페환 락톤 :
치환기(a＂') :
할로겐원자, 카르복시기 및 보호된 카르복시기;
치환기(b＂') :
할로겐원자, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C₁~C5알킬기 및 C₁~C5할로알킬기;
치환기(c＂') :
할로겐원자, 히드록시기 및 C₁~C₄ 알콕시기; 및
치환기(d'''') :
할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₄ 알콕시기, 아미노기, C₁~C₄ 알킬아미노기, 각 알킬기가 C₁~C₄인 디알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 보호된 카르복시, C₁~C5알킬기, 및 할로겐원자 및 히드록시기로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 치환기를 갖는 C₁~C5알킬기.
본 발명의 구체적 화합물의 예로는 R, X, Y 및 A가 하기의 표 1에 서술된 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 있다. 본 발명의 화합물은 하기와 같고, 이 표에서는 화합물들에 번호를 붙여 구별하다. 이 표에서는, 하기의 약어를 사용한다 :
Figure kpo00014
[표 1]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기 나열된 화합물 중, 하기 화합물들 즉, 화합물 번호 1, 6, 11, 17, 18, 22, 37, 39, 45, 47, 54, 60, 61, 64, 65, 120, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 및 134가 바람직하고, 하기의 화합물이 가장 바람직하다 :
1. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트 및 벤질 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
18. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필) 옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필) 옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
39. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트 및 벤질 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
54. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(1, 3-디옥산-5-일-메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(1,3-디옥산-5-일메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
60. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실-메틸옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실-메틸옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
61. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트;
64. 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 그의 염과 에스테르, 특히 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
본 발명의 화합물은 여러개의 비대칭 탄소원자를 함유하거나 또는 함유할 수 있고, 이들은 여러개의 광학이성질체를 형성할 수 있다. 또한, 옥심 잔기(=NO-A-Y)가 존재하기 때문에, 본 발명의 모든 화합물, 즉 일반식(Ⅰ) 유리산 및 그의 염과 에스테르, 및 일반식(Ⅱ)의 락톤 화합물 모두 신(syn) 및 안티(anti)입체 이성질체가 존재한다. 본 명세서에서는 이들 이성질체가 모두 단일 평면식에 의해 나타나지만, 본 발명에서는 각기 분리된 이성질체 및 그의 혼합물 모두가 고려된다는 것을 주시되어야 한다.
한가지 바람직한 양태로서, 일반식(Ⅰ)의 카르복실산, 에스테르 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 일반식(Ⅱ)의 락톤 화합물은 하기의 반응 도식 A에서 서술된 방법으로 제조될 수 있다.
[반응도식 A]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
상기 일반식에서, R, X, A, Y 및 일반식-A-Y기는 상기 서술된 바와 동일하고 : R3는 수소원자, 메틸기 또는 일반식 R7O 기(식중, R7은 수소원자 또는 히드록시-보호기이다)이며 : R4는 수소원자 또는 히드록시-보호기이고 : R5는 수소원자 또는 히드록시-보호기이다.
상기 반응 도식의 출발물질은 일반식(Ⅲ)의 화합물이다. R이 수소원자인 그러한 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면 미합중국 특허 명세서 제3 983 140호 및 일본국 특허 공개 공보 제 51992/1981호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고자료로서 본 명세서에 인용한다. R이 메틸기인 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면 영국특허 명세서 제2 046 737호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고 자료로서 본 명세서에 인용한다. R이 히드록시기인 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면 미합중국 특허 명세서 제4 346 227, 4 448 979 및 4 537 859호, 및 일본국 특허 공개 공보 제155995/1982 및 10572/1983호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고 자료로서 본 명세서에 인용한다.
R3, R4및 R5가 각각 수소원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면 일본국 특허 공개 공보 제136885/1976 및 83290/1982호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고자료로서 본 명세서에 인용하고; R3가 메틸기이고, R4및 R5가 각각 수소원자인 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면 일본국 특허 공개공보 제139396/1980호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고자료로서 본 명세서에 인용한다.
R3가 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고, X가 1-메틸프로필기이며, R5가 수소원자인 일반식(Ⅴ)의 화합물은 상기 서술된 상기 일반식(Ⅲ)을 갖는 화합물과 동일하다. X가 1-메틸프로필기 이외의 다른 기인 화합물 및 그의 상세한 제조법은, 예를들면, 1986. 9. 10일자 출원된 영국 특허 명세서 제2 073 193호 및 미합중국 특허원 제906 034호, 유럽 특허공보 제33 538호 및 일본국 특허 공개 공보 제175450/1984호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고 자료로서 본 명세서에 인용한다.
R3가 수소원자 또는 메틸기이고, X가 1-메틸프로필기이며, R5가 수소원자 또는 히드록시기용 보호기인 일반식(VI)의 화합물은 미합중국 특허 명세서 제 4 361 515, 4 604 472 및 4 733 003호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고자료로서 본 명세서에 인용한다.
R3가 수소원자 또는 메틸기이고 R4및 R5가 각각 수소원자인 또는 히드록시기용 보호기인 일반식(ⅥI)의 화합물은 일본국 특허 공개공보 제 55443/1983호에 기재되어 있는데, 그 내용을 참고 자료로서 본 명세서에 인용한다.
단계A1에서, 일반식(Ⅳ)의 화합물, (1) 일반식(Ⅲ)의 화합물로 부터 2-메틸부티릴기를 제거하고 : (2) 필요한 경우, 즉 R이 히드록시기인 경우에는 히드록시기를 보호(R3인 기를 형성한다)하여 일반식(Ⅲ)의 출발물질로 부터 제조한다.
2-메틸부티릴기를 제거하기 위하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 2당량 이상의 알칼리 금속 수산화물(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화 리튬)과 접촉시킴으로서 반응(1)을 수행할 수 있다. 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없을 경우, 사용되는 용매의 특성에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌글리콜과 같은 알콜 : 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 및 물과 상기 언급된 하나 또는 그 이상의 유기용매의 혼합물이 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응온도는 중요하지 않다. 통상적으로는, 반응이 실온정도 내지 100℃, 보다 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 3 내지 48시간, 보다 바람직하게는 5 내지 24시간이면 통상적으로 충분할 것이다.
대개의 경우에, 이 반응은 2-메틸부티릴기의 제거와 동시에 락톤 잔기를 탈고리화 시킴으로써 알칼리 금속염을 형성하는데, 알칼리 금속염에서는 금속은 2-메틸부티릴기를 제거하는데 사용되는 알칼리 금속 수산화물로 부터 유도된 것이다. 따라서, 본 반응에서는 일반식(Ⅲ)의 락톤 화합물 대신 출발 물질로서 개환된 금속 카르복실레이트를 사용할 수 있다. 반응(1)로 부터 직접 수득되는 개환된 금속 카르복실레이트를 후속 반응에 사용할 수는 있지만, 락톤 화합물이 사용될 경우에 좀더 높은 수율이 얻어진다는 것을 발견하였다.
따라서, 통상적으로 반응(1)에서 수득된 화합물을 락톤화하는 것이 바람직하다. 통상적 조건에서, 이 반응은 반응(1)로 부터의 반응 혼합물을 산성화시켜 수행할 수 있다. 보다 상세하게, 반응(1)에서 수득된 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산 또는 황산과 같은 무기산을 냉각된 반응 혼합물에 가하여 pH를 약 3으로 조절한다. 이어서 혼합물을 수-불혼화성시켜 유기용매로 추출한다. 사용되는 용매가 화합물에 역효과를 보이지 않고 수-불혼화성이라면, 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한 은 없다. 추출용의 적당한 용매의 예로는 에틸아세테이트와 같은 유기산 에스테르 : 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 : 디에틸에테르와 같은 에테르 : 및 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소가 있다. 이들 중에서, 에틸 아세테이트, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 이어서 생성되는 추출물로 부터 용매를 증류시켜 개환된 카르복실산 생성물을 수득한다.
이렇게 수득된 카르복실산 생성물의 락톤화는 개환된 카르복실산 생성물을 정제시키지 않고도 용매의 존재하에서 산과 직접 접촉시키거나 또는 가열하여 탈수시킴으로써 수행될 수 있다. 락톤화가 산과의 접촉에 의해 수행될 경우, 산은 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 강 유기산이 바람직하며, 반응은 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 에틸아세테이트와 같은 유기산 에스테르, 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 및 아세토니트릴 같은 니트릴이 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로, 0 내지 100℃ 보다 바람직하게는 실온 정도 내지 60℃의 온도에서 반응이 수해되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 약술된 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면 30분 내지 10시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상적으로 충분할 것이다.
반응 완결 후, 생성되는 락톤 생성물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를 들어, 한가지 적당한 회수 방식은, 수-불혼화성 용매가 반응 용매로서 사용될 경우, 중탄산나트륨 수용액을 가하여 2-메틸부티르산(2-메틸부티릴기의 제거반응 생성물로서 형성됨) 및 산 촉매를 세척한 다음, 혼합물을 물로 세척하고, 마지막으로 반응 혼합물로 부터 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 수득함을 특징으로 한다.
또 다른 회수방식은, 수-불온화성 용매가 반응용매로서 사용될 경우, 중탄산나트륨 수용액을 가하여 반응 혼합물을 중성화시키고, 혼합물로 부터 용매를 증류제거하고, 생성되는 잔류물을 다시 수-불온화성 유기 용매에 용해시키고, 생성되는 용액을 물로 세척하여 2-메틸부티르산(2-메틸부티릴기의 제거 반응 생성물로서 형성됨) 및 산 촉매를 제거하여, 마지막으로 반응 혼합물로 부터 용매를 증류함을 특징으로 한다.
이와는 달리, 락톤화가 가열하여 탈수시킴으로써 수행될 경우, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 적당한 용매(예. 톨루엔 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소)중에서 카르복실산 생성물을 환류하에 가열함으로써 반응중에 물을 연속적으로 분리한다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응에 사용되는 시약 및 반응 온도에 따라 광범위하게 변할 수 있으며, 통상적으로는 2 내지 8시간, 보다 바람직하게는 3 내지 5시간이면 충분하다.
반응 완결 후, 생성되는 락톤 생성물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들어, 한가지 적당한 회수 기법은 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 중탄산나트륨 수용액을 가하여 2-메틸부티릴기를 제거하는 반응의 생성물로서 형성되는 2-메틸부티르산을 세척하여 제거한 다음, 반응 혼합물로 부터 용매를 증류함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적하는 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법, 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
물론, 목적하는 최종 생성물이 X-CO-가 2-메틸부티릴기인 화합물일 경우, 반응(1)은 불필요한 것이며 생략될 수 있다.
R이 메틸기 또는 수소원자일 경우에는 반응(2) 또한 불필요할 것이다. 반응(2)는 R로 나타낸 히드록시기를 보호하는 것과 관련된 반응이다. 반응(2)는 반응(1)에서 2-메틸부티릴기를 제거하여 수득한 화합물을 히드록시-보호기를 형성하는 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다. 보호된 히드록시기를 형성하는데 사용되는 반응의 특성은 물론 본 분야에서 이미 공지된 바와 같이 보호기의 특성에 따라서 결정된다.
보호된 히드록시기를 형성하는 화합물의 예로는, 트리메틸실릴 클로라이드, 디메틸-t-부틸실릴 클로라이드 또는 디메틸-t-부틸실릴 클로라이드와 같은 실릴 화합물 : 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로티오펜 또는 4-메톡시-5, 6-디히드로(2H)피란과 같은 헤테로사이클 화합물; 및 에틸비닐에테르 또는 메톡시-1-시클로헥센과 같은 불포화된 화합물이 있다.
실릴 화합물이 사용될 경우, 반응은 바람직하게는 유기염기(예. 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸 또는 피리딘) 또는 술피드 화합물[예. 리듐 술피드(Li2S)]의 존재하에 수행된다. 헤테로 사이클 화합물 또는 불포화된 화합물이 사용될 경우, 반응은 바람직하게는 소량의 산, 예를들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산; 옥시염화인과 같은 또 다른 무기 산성 화합물; 또는 p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 피크르산 및 벤젠술폰산과 같은 유기산의 존재하에 수행된다. 어떠한 경우에도, 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 및 지방산 아미드, 특히 디메틸포름아미드와 같은 디알킬포름아미드가 있다. 또한, 특히 실릴 화합물이 사용될 경우에는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기아민이 용매로서 사용될 수 있다. 어떠한 경우에도, 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 비교적 저온, 예를들면 약 0℃ 내지 실온에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 30분 내지 8시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수지할 수 있다. 예를 들면, 만족스러운 회수기법은 반응 혼합물에 물을 가하고, 수-불온화성 유기 용매를 가하여 목적하는 화합물을 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 마지막으로 추출물로부터 용매를 증류하여 목적하는 생성물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법, 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 공지의 방법에 의해 더욱 정재될 수 있다. 이 반응 단계에서, 목적하는 히드록시기는 히드록시기용 보호기를 형성하는데 사용되는 화합물을 적절하게 선택하여 선택적으로 보호될 수 있다.
단계 A2에서, 일반식(Ⅴ)은 화합물은 일반식 X-CO-기를 일반식(Ⅳ)의 화합물로 이입시킴으로써 R4가 수소원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 제조된다. 이 반응은 선택적이다. 즉, X가 예를 들어 1-메틸프로필기인 경우, 일반식(Ⅴ)의 화합물이 보호기를 갖는다는 것을 제외하고는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물과 동일하다. 따라서, 이 반응 단계는 필수적 반응은 아니다.
이 반응단계에서, 1-위치의 일반식 R4O-기는 일반식 X-CO-기[여기서 X는 1-메틸프로필기가 아닌 다른 기이다]로 대체된다. 이 반응은 일반식(Ⅳ)의 화합물(식중, R4는 수소원자이고, R5및 R7은 각각 바람직하게는 히드록시-보호기이다)을 일반식 X-COOH를 갖는 유기산 또는 그의 산무수물 또는 산할라이드와 같은 그의 다른 반응성 유도체와 접촉시켜 수행할 수 있다. 유기산이 사용될 경우, 반응은 바람직하게는 N, N-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제[바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1당량당 1 내지 3당량], 및 필요에 따라서는 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 또는 4-히드록시베트리아졸과 같은 유기산[바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1당량당 1/10 내지 3/10당량]의 존재하에 수행된다. 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민; 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 지방산 아미드, 특히 디메틸포름아미드와 같은 디알킬포름아미드; 및 디메틸 술폭시드와 같은 디알킬 술폭시드가 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로 반응이 실온 정도 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 5 내지 48시간이면 통상적으로 충분하다.
산무수물 또는 산할라이드가 사용될 경우 사용량은 일반식(Ⅳ)의 화합물 1당량당 산무수물 또는 산할라이드 3 내지 5당량이 바람직하다. 필요에 따라서는 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘 또는 4-히드록시벤조트리아졸과 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있고, 바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1당량당 1/10 내지 2/10당량의 양으로 사용된다.
반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민; 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르가 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 3 내지 24시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들면, 한가지 적당한 회수기법은 수-불온화성 유기 용매를 반응 화합물로 추출하고, 추출물을 산성 수용액 및 물로 연속하여 세척하며, 마지막으로 용매를 추출물로 부터 증류하여 목적하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법, 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
단계 A3에서는, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 단계 A2에서 수득된 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 용매의 존재하에 산화제와 접촉시켜 수행할 수 있다. 일반식(Ⅴ) 화합물 분자의 다른 부분에 피해를 주지 않는다면 산화제의 특성상에 특별한 제한은 없고, 본 분야에서 이러한 반응형태에 통상적으로 사용되는 그러한 화합물을 본 발명에서 동일하게 사용할 수 있다. 그 예로는 크롬산 무수물과 유기 염기와의 착화물[예. 크롬산 무수물과 피리딘과의 착화물(콜린시약), 피리디늄 디크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트] 또는 크롬산 무수물과 황산과의 착화물(존스 시약)이 있다. 이들 중에서, 크롬산 무수물과 피리딘과의 착화물이 바람직하다. 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면, 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는, 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 1, 2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소; 및 지방산 아미드, 특히 디메틸포름아미드와 같은 디알킬포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 디메틸아세트아미드가 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로 반응이 -10 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 정도의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 1 내지 48시간, 바람직하게는 8 내지 16시간이면 통상적으로 충분하다.
단계 A4에서, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식 H2NO-A-Y(식중, A 및 Y는 상기 서술한 바와 동일하다)의 히드록실아민 유도체와 접촉시켜 일반식(Ⅸ)의 옥심 유도체를 제조한다.
이 반응에서 사용되는 일반식 H2NO-A-Y의 히드록실아민 유도체는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 문헌[Acta Chimica Academiae Scieniarum Hungaricae, Vol. 84, p.167(1975)] 또는 문헌[synthesis, p.682(1976)]에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다. 일반식 H2NO-A-Y의 히드록실아민 유도체는 그 자체로서, 또는 염산, 황산 또는 질산과 같은 무기산과의 염 형태로서 사용될 수 있는데, 가장 바람직한 것은 염산염의 형태이다. 이 반응 단계는 반응을 용이하게 하기 위하여 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 염기가 시약에 피해를 주지 않는다면 염기의 특성은 특별히 제한되지 않으며, 그의 예로는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 3급 알킬아민; 피리딘 또는 루티딘과 같은 방향족아민; 아세트산 나트륨 또는 아세트산 칼륨과 같은 아세트산의 알칼리 금속염; 및 중탄산 나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염 또는 탄산염이 있다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 아세트산 나트륨이다.
반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 및 물과 하나 또는 그 이상의 이들 유기 용매와의 혼합물이 있다.
이 반응 단계에서 원료 물질로 사용되는 일반식(Ⅵ)의 화합물이 디케톤 잔기를 함유하기 때문에, 옥심 형성제인 히드록실아민 유도체의 양을 조심스럽게 조절함으로써 일반식(Ⅸ)의 화합물을 선택적으로 제조할 수 있다. 구체적으로, 일반식(Ⅵ )의 화합물 1당량에 대하여 히드록실아민 유도체 1 내지 1.2당량을 사용함으로써 일반식(Ⅸ)의 화합물을 주요 생성물로서 선택적으로 제조할 수 있다. 히드록실아민 유도체가 상기 언급된 범위 이상의 양으로 사용될 경우, 히드록실아민 유도체의 양이 증가함에 따라 디옥심 부산물의 양 또한 증가하는 경향이 있는데, 이것은 바람직하지 않다.
반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로 반응이 -10 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 30분 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들어, 한가지 적당한 회수 기법은 수-불온화성 유기 용매를 반응 혼합물에 가하고, 생성되는 혼합물을 물로 세척하며, 마지막으로 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법, 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 또 다른 반응 순서의 초기 단계인 A5에서는, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 단계 A3에서 서술된 바와 동일한 조작으로 행하며, 그와 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
단계 A6에서, (1) 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 H2NO-A-Y의 히드록실아민 유도체와 접촉시키고, 필요에 따라서는 (2) R4기가 히드록시-보호기일 경우, R4기를 제거함으로써 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조한다. 이들 두 반응은 순서에 관계없이, 즉 반응(1) 또는 (2)중 하나가 먼저 수행되고, 나머지가 다음에 수행됨으로써 수행될 수 있다.
반응(1)은 단계 A4에서 서술된 바와 동일한 조건하에서 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 H2NO-A-Y의 히드록실아민 유도체와 접촉시켜 수행된다.
선택된 정확한 반응이 히드록시-보호기의 종류에 따라 결정되기는 하지만, R4가 히드록시-보호기인 경우 R4기가 제거되는 반응(2)는 본 분야에서 공지된 어떠한 방법으로도 수행될 수 있다. 히드록시-보호기가 예를 들어, 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴 또는 디페틸-t-부틸실릴기와 같이 트리-저급 알킬실릴기, 디페닐-저급 알킬실릴기 또는 페닐-디-저급 알킬실릴기로서 각 알킬기(동일 또는 상이할 수 있음)가 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소수를 갖는 기일 경우, 반응은 바람직하게는 화합물을 플루오라이드 이온을 생성하는 화합물(예. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 플루오르화 수소산), 또는 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 수행된다. 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면, 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴이 있다. 플루오라이드 이온이 사용될 경우, 필요에 따라서는 반응을 가속화하기 위해 유기산(예. 아세트산 또는 프로피온산)을 가할 수 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로 반응이 -10℃ 내지 실온정도의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 2 내지 10시간이면 통상적으로 충분하다.
이와는 달리, 히드록시 보호기가 예를들어, 헤테로사이클기(예. 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로티에틸 및 4-메톡시테트라히드로피란-4-일기) 또는 알콕시-치환된 탄화수소(예. 1-에톡시에틸 및 1-메톡시시클로헥산-1-일기)일 경우, 그러한 제거반응은 생성되는 화합물을 촉매량의 산과 접촉시킴으로써 용이해질 수 있다. 이 반응에 사용될 수 있는 산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 및 염산, 브롬화수소산 또는 황산과 같은 무기산이 바람직하다. 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면, 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 및 물과 하나 또는 그 이상의 유기 용매와의 혼합물이 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로 반응이 실온 내지 사용되는 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 1 내지 5시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를 들어 한가지 적당한 회수 기법은 수-불혼화성 유기 용매를 반응 혼합물에 가하고, 생성되는 혼합물을 물로 세척하며, 마지막으로 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적하는 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
단계 A7에서, 일반식 X-CO-기를 일반식(Ⅷ)의 화합물로 이입하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 필수적으로 단계 A2에서 서술한 바와 동일해야 하며, 그와 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
단계 A8에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R5및/또는 R7이 히드록시-보호기인 경우, R5및/또는 R7기를 제거함으로써 제조된다 .이 반응은 단계 A6에서 서술한 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
단계 A9에서, 일반식(Ⅰ)의 카르복실산, 또는 그의 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 필요에 따라서는 가수분해 또는 가용매 분해와 같이 이러한 목적을 위한 공지의 반응을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 탈고리화된 락톤 잔기를 갖는 카르복실산의 금속염 또는 에스테르 유도체로 전환시킴으로써 제조된다.
카르복실산의 금속염의 제조는 락톤 화합물을 통상의 가수분해 처리하여 수행될 수 있다. 예를들어, 적당한 용매(예. 물이나 또는 액상 알콜, 액상 아세톤 또는 액상 디옥산과 같은 액상 유기 용매)에서 락톤 화합물을 목적으로 금속, 특히 알칼리 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염과 같은 적당한 염기성 화합물(예. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 탄산나트륨)과 접촉시켜 목적하는 화합물을 수득한다.
반응에 통상적으로 사용되는 알칼리 금속 수산화물 등의 양은 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 1 내지 1.5몰이다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 반응에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 실온 정도의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 1 내지 5시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들어, 한가지 적당한 회수 기법은 반응 혼합물로부터 용매를 감압하에 증류하고, 이어서 잔류물을 동결 건조하여 목적하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적하는 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법, 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
카르복실산 에스테르 유도체의 제조는 일반식(Ⅱ)의 락톤 화합물을 통상의 가용매 처리하여 수행될 수 있다.
예를들어, 무기산(예. 염산 또는 황산); 삼플루오르화 붕소와 같은 루이스산; 또는 산성 이온 교환수지와 같은 산 촉매의 존재하에, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜과 접촉시킬 수 있다. 반응을 적당한 불활성 유기 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르와 같은 에테르; 및 할로겐화된 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소가 있다. 이들 중에서, 용매로 사용되는 시약으로서, 과량의 알콜을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 반응에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 가열과 함께, 즉 약 50℃ 내지 반응 매질의 비점인 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 수시간이면 통상적으로 충분하다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 수거할 수 있다. 예를들어, 이온 교환수지가 촉매로 사용될 경우, 반응 혼합물을 여과하여 목적하는 화합물을 수득한 다음, 여액으로 부터 용매를 제거하고; 반면에 무기산 또는 루이스산을 사용할 경우, 중화, 적당한 용매로 추출 및 용매의 증류 후에 용매를 증류하여 목적하는 화합물을 수득한다. 이렇게 수득된 목적 화합물은, 필요에 따라서는 재결정법 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 여러가지 공지의 방법에 의해 더욱 정제될 수 있다.
또한, 생성되는 화합물에, 필요에 따라서는 예를들어 공지의 화학적 방법에 의한 염 형성 또는 에스테르화를 추가로 행하여 목적하는 화합물을 용이하게 수거한다.
이들 방법은 모두 이미 공지되었고, 예를들어 하기와 같이 설명할 수 있다.
일반식(1)의 카르복실산은 카르복실산의 금속염의 용액을 pH값 4미만, 바람직하게는 pH값 3 내지 4로 조절하여 수득할 수 있다. 이 반응에서 사용될 수 있는 산이 목적하는 화합물에 영향을 주지 않는다면 그의 특성이 반응에 특별히 결정적이지는 않으며, 유기산 또는 광산이 사용될 수 있다. 예를들어, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산이 바람직하게 사용된다.
이렇게 수득된 카르복실산을 후속 반응에 사용하기 전에 추출, 세척, 탈수하거나 또는 공지의 다른 공정을 행할 수 있다.
아민을 액상 용매중에서 상기 수득된 카르복실산과 접촉시켜 일반식(1)의 카프복실산의 아민염을 수득할 수 있다. 관련된 반응 또는 시약상에 역효과가 없다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 액상 용매의 예로는, 물; 또는 물과 유기 용매, 예를들어 알콜(예. 메탄올, 에탄올), 에테르(예. 테트라히드로푸란) 또는 니트릴(예. 아세토니트릴)의 혼합물이 있으며, 액상 아세톤이 바람직하다. 반응은 pH값 7 내지 8.5에서 바람직하게 수행된다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 반응에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 실온 이하의 온도, 바람직하게는 5 내지 10℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 통상적으로 반응은 즉시 완결된다. 이와는 달리, 상기 서술한 바와 같이 수득한 카르복실산의 금속염을 액상 용매에 용해시킨 다음, 상기 서술한 조건하에서 목적하는 광산 아민염(예. 인산염)을 가하여 염 교환 반응시킴으로써 상기의 화합물을 수득할 수 있다.
아미노산을 액상 용매중에서 카르복실산과 접촉시켜 일반식(1)의 카르복실산의 아미노산 염을 수득할 수 있다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약상에 역효과를 가지지 않는다면, 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물; 물과 유기 용매, 예를들면 알콜(예. 메탄올 또는 에탄올) 또는 에테르(예. 테트라히드로푸란)의 혼합물이 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 가열과 함께, 예를들면 약 50 내지 60℃의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다.
이와는 달리, 상기 수득된 카르복실산을 디아조알칸과 접촉시켜 일반식(1)의 카르복실산의 알킬 에스테르를 수득할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 디아조알칸의 에테르 용매를 사용하여 수행된다. 이와는 달리, 상기 서술한 바와 같이 수득한 카르복실산의 금속염을 알킬 할라이드와 접촉시켜 에스테르를 수득할 수 있다. 두 반응 모두 용액중에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약상에 역효과를 가지지 않는다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 지방산 아미드, 특히 디메틸포름아미드와 같은 디알킬포름아미드; 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드; 및 아세톤과 같은 케톤이 있다.
이들 반응은 모두 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 필요에 따라서는 반응 시스템의 특성에 따라서 가열하에 반응을 수행할 수 있기는 하지만, 통상적으로는 반응이 실온 정도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다.
이렇게 수득된 목적하는 화합물을 공지의 기법, 예를들면 활성화된 탄소 또는 실리카겔과 같은 각종 담체를 사용하는 흡착법; 이온 교환 크로마토그래피; 세파댁스(상품명) 컬럼을 사용하는 겔여과법; 또는 디에틸에테로, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 유기 용매를 사용하는 추출범을 적당히 조합하여 수거, 분리 및 정제할 수 있다.
특히, 이성질체의 분리는 상기 언급된 분리 및 정제방법을 적절한 순서로 조합하여 수행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 연속적으로 에폭시화, 디올화 및 산화시킴을 특징으로 한다. 이들 반응을 하기의 반응 도식 B로 설명한다.
[반응도식 B]
Figure kpo00022
상기 일반식에서, R3, R5및 X는 상기 서술한 바와 동일하다.
단계 B1에서, 바람직하게는 용매의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 화합물을 유기 과산화 반응시킴으로써 일반식(Ⅴ)의 화합물을 에폭시화시켜서 일반식(Ⅹ)의 에폭시 화합물을 수득한다. 이 반응에서 사용될 수 있는 유기 과산에는, 예를들어 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산 및 퍼옥시프탈산이 있으며, 바람직하기로는 m-클로로퍼벤조산이다. 이 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매가 관련된 반응 또는 시약상에 역효과를 가지지 않는다면 그의 특성상에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소; 할로겐화된 탄화수소, 바람직하기로는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소, 및 에틸 아세테이트와 같은 유기산의 에스테르가 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 통상적으로는 반응이 -20 내지 50℃ 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간 또한 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 1 내지 10시간, 바람직하게는 3 내지 6시간이면 통상적으로 충분하다.
단계 B2에서, 화합물(Ⅹ)의 에폭시 화합물은 일반식(XI)의 디히드록시 화합물로 전환된다. 이러한 전환은 상기 서술된 바와 같이 수득된 일반식(Ⅹ)의 에폭시 화합물을 단계 B1의 에폭시화 반응 완결후 반응 혼합물로부터 분리되지 않은 산 수용액(예, 1% v/v의 액상 염산 또는 황산)과 접촉시켜 수행할 수 있다. 이어서 일반식(XI)의 화합물을 중탄산나트륨 수용액과 접촉시켜 반응 혼합물로부터 분리한 후, 반응 혼합물로부터 용매를 증류제거 한다.
단계 B3에서, 일반식(XI)의 디히드록시 화합물을 산화시켜 일반식(XI)의 디히드록시 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 전환시킨다. 이 반응은 단계 A3와 관련하여 상기 서술한 것과 동일한 조건하에서 수행된다.
이와는 달리, 산화제로서 N-브로모아세트아미드, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모프탈이미드와 같은 활성 유기할로겐 화합물, 또는 디메틸 술폭시드-디시클로헥실카르보디이미드, 디메틸술폭시드-옥살릴클로라이드, 디메틸 술폭시드-트리플루오로 아세트산 무수물 또는 디메틸 술폭시드-피리딘-황산 무수물과 같은 다른 공지의 산화제 시스템을 사용하는 용매의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 디메틸 술폭시드-디시클로헥실카르보디이미드가 사용될 경우, 인산 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산촉매가 사용될 수 있고, 반면에 디메틸 술폭시드-옥살릴클로라이드, 디메틸 술폭시드-트리플루오로 아세트산 무수물, 또는 디메틸 술폭시드-피리딘-황산 무수물이 사용될 경우, 3급 알킬아민(예, 트리메틸아민)과 같은 염기 촉매가 사용될 수 있다. 반응을 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매가 관련된 반응 및 시약상에 역효과를 가지지 않는다면 사용되는 용매의 특성상에 특별한 제한은 없다. 활성 유기 할로겐 화합물이 사용될 경우, 적당한 용매의 예로는 액상 유기용매, 특히 액상 알콜(예, 액상 t-부탄올), 액상 케톤(예, 액상 아세톤) 및 액상 유기아민(예, 액상 피리딘)이 있다. 디메틸 술폭시드-디시클로헥실카르보디이미드, 디메틸 술폭시드-옥살릴 클로라이드, 디메틸 술폭시드-트리플루오로 아세트산 무수물 또는 디메틸-술폭시드-피리딘-황산 무수물이 사용될 경우, 적당한 용매의 예로는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 및 할로겐화된 탄화수소, 바람직하기로는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소가 있다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응온도는 중요하지 않다.
그러나, 통상적으로 바람직한 반응온도는 반응에 사용되는 산화제의 종류에 따라 결정된다. 예를들어, 디메틸 술폭시드-옥살릴 클로라이드 또는 디메틸 술폭시드-트리플루오로 아세트산 무수물일 경우, 반응온도는 바람직하게는 -70 내지 40℃, 보다 바람직하게는 -50℃ 내지 실온이다. 상기 언급된 것들 외에 다른 시약을 사용할 경우, 반응온도는 바람직하게는 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 10 내지 30℃이다. 반응에 사용되는 시간 또한 여러 가지 요인, 특히 반응온도 및 시약의 특성에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 약술된 바람직한 조건하에서 수행된다면 10분 내지 6시간이면 통상적으로 충분할 것이다.
반응 완결 후, 목적하는 화합물을 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다. 예를들어, 한가지 적당한 회수기법은 수-불혼화성 유기 용매를 반응 혼합물에 가하여 목적하는 화합물을 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 추출물로부터 용매를 증류제거하여 목적하는 화합물을 수득함을 특징으로 한다. 이렇게 수득된 목적 화합물을, 필요에 따라서는 재결정법, 재침전법 또는 컬럼 크로마토그래피 같은 각종 크로마토그래피 기법과 같은 공지의 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 클레스테롤의 생합성을 저해하는 작용을 하므로 혈중 지질의 수준을 감소시킨다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 예를들어, 저지방 혈중제 또는 동맥 경화증 예방제로서 치료용으로 유용하다.
이들 화합물은 예를들어, 캡슐, 정제, 주사제 또는 다른 공지의 투여형태로 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 증상의 특성 및 정도 뿐만 아니라 환자의 나이, 상태 및 체중에 따라 결정되나, 통상적으로 성인 환자의 투여량은 1일에 0.5mg 내지 500mg으로서, 한번에 또는 나누어서 투여하는데, 바람직하게는 1일에 2 내지 4번 나누어서 투여한다. 그러나, 필요에 따라서는 상기 범위량 이상을 사용할 수 있다.
이러한 형태의 활성을 갖는 화합물을 사용함에 있어서 이미 공지된 바와같이, 본 발명의 화합물은 공지 부형제, 담체, 또는 희석제 하나 이상과 혼합된 공지의 약학적 제형으로 투여될 수 있으며, 이것이 바람직하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세히 설명되며, 실시예에서는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 후속의 제조법은 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 특정의 출발물질을 제조하는 방법을 설명한다.
이하의 실시예에서 ＂디옥소 화합물＂이라고 언급되는 화합물은 16-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-4,6-디옥소이소-ML-236A 락톤이다. 본 화합물의 제조법 및 특성은 유럽 특허 명세서 제 76 601호의 실시예 1(ⅰ)에 기재되어 있는데, 여기서는 다른 명칭 즉, ＂16-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4-디히드로-4,6-디옥소이소-ML-236B 락톤＂으로 명명된다. 유럽 특허 명세서 제76 601호의 기재 내용을 참고 자료로서 본 명세서에 인용한다.
[실시예1(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이모노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 1)
15g(28mM)의 디옥소 화합물을 150ml의 에탄올에 용해시키고, 4.48g(28mM)의 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드를 생성하는 용액에 가한다. 이어서 2.76g(33.6mM)의 무수 아세트산 나트륨을 교반 및 빙냉하에 조금씩 가한다.
그런다음 반응 혼합물을 2시간동안 교반한 후, 물을 가하고, 그것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 추출물로부터 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하여 18.6g의 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물 전부를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로 디에틸에테르와 헥산의 3 : 2 부피비 혼합물을 사용함)에 의해 분별하여 정제하여 11g의 16-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 락톤을 수득한다.
2.74g의 16-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 락톤(상기에 서술한 바와 같이 수득함)을 28ml의 플루오르화 수소산/아세토니트릴 용액(95ml의 아세토니트릴에 용해시킨 5ml의 50% v/v) 플루오르화 수소산 수용액을 함유하는 용액)에 용해시키고, 생성된 용액을 1시간동안 실온에서 교반한다. 1시간 지나면, 반응 혼합물을 빙냉하고, 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 중화한다. 계속하여 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 증류하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 수세하고 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 용매를 추출물로부터 감압하에 증류하여 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래시크로마토그래피(용리액으로 에틸아세테이트와 헥산의 4 : 1 부피비 혼합물을 사용함)로 정제하여 무색 거품의 표제 화합물 1.46g을 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.36(5H), 6.54(1H, 이중선), 5.47(1H, 단일선), 5.20(2H, 사중선), 4.66(1H, 다중선), 4.37(1H, 넓은 단일선), 3.17(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(CDCl3)υmaxcm-1: 3450, 1725, 1660.
[실시예1(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질시이모노이소-ML-236A 카르복실레이트
525mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질시이모노이소-ML-236A 락톤[실시예(1a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 10ml의 에탄올에 용해시킨 다음, 10ml(1당량)의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 2시간이 지나면, 감압하에 증류하여 반응 혼합물로부터 에탄올을 제거한 다음, 생성된 잔류물을 동결 건조하여 담갈색의 흡습성 분말인 530mg의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예1(c)]
벤질 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
280mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이모노이소-ML-236A 카르복실레이트[실시예1(b)에서 서술한 바와같이 수득함]을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 120mg(1.4당량)의 벤질 브로마이드를 생성된 용액에 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 5시간이 지나면, 물을 반응 혼합물에 가한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음, 감압하에서 증류하여 추출물로부터 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로 에틸 아세테이트와 헥산의 15 : 85 부피비 혼합물을 사용함)로 정제하여 담황색의 점성물질인 표제 화합물을 340mg을 얻는다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.35(10H), 6.53(1H, 이중선), 5.50(1H, 단일선), 5.20(2H, 이중선), 5.15(2H, 단일선), 4.26(1H, 다중선), 3.79(1H, 다중선), 3.18(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(액체)υmaxcm-1: 3450,1725,1655.
[실시예2(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 6)
5.3g(10mM)의 디옥소 화합물 및 1.9g(10mM)의 O-(4-메톡시벤질)-히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성 물질인 표제 화합물 1.76g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.31(2H), 6.91(2H), 6.55(1H,이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 5.13(2H, 사중선), 4.63(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.81(3H, 단일선), 3.16(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3450,1725,1655.
[실시예2(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르 복실레이트
180mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A
락톤[실시예 2(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 연한 보라색 분말인 표제 화합물을 180mg을 수득한다.
[실시예3(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-플루오로벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 129)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 180mg(1mM)의 O-(4-플루오로벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 220mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.0∼7.3(4H), 6.52(1H, 이중선), 5.46(1H, 넓은 단일선), 5.15(2H, 사중선), 4.63(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.14(1H, 다중선)
[실시예3(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-플루오로벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
60mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-플로오로벤질)-옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예 3(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담갈색 분말인 표제 화합물 57mg을 수득한다.
[실시예4(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-니트로벤질)-옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 15)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 210mg(1mM)의 O-(4-니트로벤질)-히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색 거품의 표제 화합물 115mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.3∼8.4(4H), 6.58(1H, 이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 5.30(2H, 단일선), 4.64(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.18(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(CDCl3)υmaxcm-1: 3400,1725,1650,1530
[실시예4(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-니트로벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
80mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-니트로벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예4(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담적색 분말인 표제화합물 80mg을 수득한다.
[실시예5(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-트리플루오로메틸벤젠)옥시이미노이소-ML-236A
락톤(화합물번호 119)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물과 230mg(1mM)의 O-(3-트리플루오로메틸벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 410mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.5∼7.7(4H), 6.51(1H, 이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 5.24(2H, 단일선), 4.63(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.14(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(CDCl3)υmaxcm-1: 3450, 1725, 1660.
[실시예5(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3, 4-디히드로-6-옥소-4(3-트리플루오로메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-트리플루오로메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A
240mg의 락톤[실시예5(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 분말인 표제 화합물 240mg을 수득한다.
[실시예6(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-히드록시메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 11)
5.3g(10mM)의 디옥소 화합물 및 1.9g(10mM)의 O-(2-히드록시메틸벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성물질인 표제 화합물 3.7g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.4(4H, 다중선), 6.48(1H, 이중선), 5.46(1H, 넓은 단일선), 5.31(1H, 단일선), 4.76(2H, 단일선), 4.63(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.12(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3500, 1720, 1665.
[실시예6(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-히드록시메틸벤질)-옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
1.0g의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-히드록시메틸벤질)-옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예6(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 분말인 표제 화합물 980mg을 수득한다.
[실시예7(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-히드록시벤질)-옥신이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호5)
1.6g(3mM)의 디옥소 화합물 및 535mg(3mM)의 O-(3-히드록시벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 , 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담적색 거품의 표제 화합물 430mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 6.8∼7.3(4H), 6.55(1H,이중선)5.46(1H, 넓은 단일선), 5.17(2H, 사중선), 4.65(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.15(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3650,3400,1720,1660,1610.
[실시예8(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-페닐옥시이미노이소-ML236A 락톤(화합물 번호16)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 145mg(1mM)의 O-페닐히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 420mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 7.1∼7.4(5H), 6.70(1H,이중선), 5.52(1H, 넓은 단일선), 4.63(1H, 다중선), 4.30(1H, 다중선), 3.40(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3400,1725,1660,1600.
[실시예8(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-페닐옥시이미노이소-ML-236A카르복실레이트
220mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-페닐옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예8(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물220mg을 수득한다.
[실시예9(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)-옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 18)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 190mg(1mM)의 O-(3-페닐프로필) 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성 물질인 표제 화합물 480mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 7.25(5H), 6.53(1H, 이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 4.64(1H, 다중선), 4.38(1H, 넓은 단일선), 4.20(2H, 다중선), 3.08(1H, 다중선),
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3450, 1730, 1660.
[실시예9(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
160mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)옥시이미노이소-ML-236A
락톤[실시예9(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물165mg을 수득한다.
[실시예10(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)-옥시이미노이소-ML-236 락톤(화합물 번호 37)
1.1g(2mM)의 디옥소 화합물, 400mg(2mM)의 O-(3-피콜린)히드록살아민 디히드로클로라이드를 및 500mg(6mM)의 무수 아세트산나트륨을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성 물질인 표제 화합물 680mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 8.62(2H), 7.72(1H), 7.31(1H), 6.50(1H, 이중선), 5.48(1H넓은 단일선), 5.21(2H, 단일선), 4.63(1H,다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.15(1H, 다중선),
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3500, 1725, 1660, 1620.
[실시예10(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-피리딜메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
420mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-피리딜메틸)옥시이미노이소-ML-236A
락톤[실시예10(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 같이 유사한 공정을 반복하여 담적색의 분말인 표제 화합물430mg을 수득한다.
[실시예11(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호39)
1.6g(3mM)의 디옥소 화합물 450mg(3mM)의 O-퍼푸릴히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담갈색의 점성 물질인 표제 화합물 1.42g을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 7.43(1H), 6.41(2H) 6.53(1H,이중선), 5.47(1H넓은 단일선), 5.12(2H, 사중선), 4.64(1H,다중선), 4.40(1H, 다중선), 3.61(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3450, 1725, 1650.
[실시예11(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
450mg의1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예11(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담갈색의 분말인 표제 화합물450mg을 수득한다
[실시예11(c)]
벤질 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
550mg의 소듐1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트[실시예11(b)에서 서술된 바와같이 수득함]을 240ml의 벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(c)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담갈색의 점성 물질인 표제 화합물 590mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.45(1H), 7.35(5H), 6,54(1H, 이중선), 5.48(1H,넓은 단일선), 5.20(2H, 단일선), 5.12(2H, 사중선), 4.28(1H,다중선), 3.75(1H, 다중선), 3.45(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(액체) υmaxcm-1: 3450,1730,1660.
[실시예11(d)]
에틸 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
320mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트[실시예11(b)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 200mg의 에틸 요오다이드를 생성된 용액에 가한다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 6시간이 지나면, 물을 생성된 반응 혼합물에 가한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
이렇게 수득된 추출물을 수세하고, 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음, 감압하에 증류하여 용매를 추출물로부터 제거한다. 생성된 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로 에틸아세테이트와 헥산의 1 : 1 부피비 혼합물을 사용함)로 정제하여 무색의 점성물질인 표제 화합물 310mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 7.43(1H), 6.42(1H) 6.38(1H), 6.52(1H, 이중선), 5.50(1H, 넓은 단일선), 5.12(2H, 사중선), 4.27(1H, 다중선), 4.17(2H, 사중선), 3.83(1H, 다중선), 3.14(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3500,1720,1660.
[실시예11(e)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실산 디시클
280mg의 소듐 1-(2-메틸부틸릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트[실시예 11(b)에서 서술한 바와 같이 수득함]를 5ml의 물에 용해시키고, 10％ w/v 황산수용액을 충분히 생성된 용액에 가하여 산성으로 만든다. 그런 다음 용액에 에틸아세테이트로 추출한다.
수득된 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 이어서 감압하에 증류하여 추출물로부터 용매를 제거하여 243mg (0.46mM)의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실산을 점성물질로서 수득한다.
상기의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실산 전부를 즉시 1ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 83mg (0.46mM)의 디시클로헥실아민을 생성된 용액에 가한 다음 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 디에틸에테르를 생성된 잔류물에 가하여 결정을 침전시키고, 이것을 여과 제거하고, 추가의 디에틸에테르로 세척한다. 생성된 결정을 헥산과 에탄올의 혼합물로부터 재결정하여, 145 내지 148℃의 분해점을 갖는 담황색의 프리즘상의 표제 화합물 230mg을 수득한다.
원소분석 C40H62N2O9:
계산치(％) : C; 67.20, H; 8.74, N; 3.92
실측치(％) : C; 66.89, H; 8.71, N; 3.92
[실시예12(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로푸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호45)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 155mg(1mM)의 O-(2-테트라히드로푸릴메틸) 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 점성 물질인 표제 화합물 410mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 6.52(1H,넓은 단일선), 5.48(1H,넓은 단일선),4.66(1H, 다중선), 4.38(1H,다중선),4.20(2H,다중선), 3.8(2H, 다중선), 3.18(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3)υmaxcm-1: 3450, 1730, 1660.
[실시예 12(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로푸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
210mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로푸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예12(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물215mg을 수득한다.
[실시예13(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로피라닐메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호47)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 170mg(1mM)의 O-(2-테트라히드로피라닐메틸) 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 점성 물질인 표제 화합물 380mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz)δppm : 6.52(1H,이중선), 5.48(1H,넓은 단일선),4.64(1H, 다중선), 4.38(1H,다중선),4.0∼4.2(3H,다중선), 3.65(1H, 다중선), 3.40(1H, 다중선).3.20(1H,다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(액체)υmaxcm-1: 3450, 1730, 1660.
[실시예13(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로피라닐메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
200mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-테트라히드로피라닐메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예13(a)에서 서술된 바와같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물200mg을 수득한다.
[실시예14(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실메틸옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 60)
3.2g(6mM)의 디옥소 화합물 및 1.0g(6mM)의 O-(시클로헥실메틸) 히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 부색의 점성 물질인 표제 화합물 380mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CHCl3, 270MHｚ) δppm : 6.54(1H,이중선), 5.46(1H,넓은 단일선), 4.60(1H,다중선), 4.29(1H,다중선), 4.00(2H,다중선), 3.14(1h,다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3) υmaxcm-1: 3450, 1725, 1660.
[실시예 14(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-시클로헤실메틸옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
1.4g의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실메틸옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예 14(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물 1.45g을 수득한다.
[실시예 15(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 61)
1.6g (3mM)의 디옥소 화합물과 550mg (3mM)의 O-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)히드록실아민히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 점성 물질인 표제 화합물 1.32g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, 270MHz) δppm : 6.53(1H,이중선), 5.48(1H,넓은 단일선), 4.64(1H,다중선), 4.39(1H,다중선), 4.07(2H,다중선), 4.03(1H,다중선), 3.16(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CHCl3) υmaxcm-1: 3450, 1725, 1665.
[실시예 15(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
320mg의 1-(2-메틸부틸릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A-락톤[실시에 15(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제화합물 330mg을 수득한다.
[실시예 15(c)]
벤질 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
200mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스-4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트[실시예 15(b)에서 서술된 바와 같이 수득함] 및 82mg의 벤질브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(c)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성 물질인 표제 화합물 210mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.35(5H), 6.52(1H, 이중선), 5.51(1H, 넓은 단일선), 5.15(2H, 단일선), 4.28(1H, 다중선), 4.30(3H, 다중선), 3.80(1H, 다중선), 3.13(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(액체) υmaxcm-1: 3500, 1730, 1660.
[실시예16(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1, 3-디옥산-5-일메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 54)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 170mg (1mM)의 O-(1,3-디옥산-5-일메틸)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 점성물지인 표제 화합물 380mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼[CDCl3,270MHz) δppm : 6.50(1H,이중선), 5.48(1H,넓은 단일선), 4.85(2H,사중선), 4.66(1H,다중선), 4.38(1H, 다중선), 4.25(2H,이중선), 4.02(2H,다중선), 3.75(2H,다중선), 3.14(1H,다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(액체)υmaxcm-1: 3450,1725,1660.
[실시예16(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1,3-디옥산-5-일메틸)-옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
220mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1,3-디옥산-5-일메틸)-옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예 16(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물 200mg을 수득한다.
[실시예17(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 64)
1.1g(2mM)의 디옥소 화합물 및 280mg(2mM)의 O-(3-메틸-2-부테닐)-히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 점성 물질인 표제 화합물 780mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 6.54(1H, 이중선), 5.47(1H, 넓은 단일선), 5.43(1H, 삼중선), 4.68(2H,이중선), 4.64(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 3.15(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(액체) υmaxcm-1: 3450,1725,1660.
[실시예17(b)]
소듐1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
280mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-263A 락톤[실시예 17(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 분말인 표제 화합물 290mg을 수득한다.
[실시예18(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-히드록시-3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236a 락톤(화합물 번호 65)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 160mg(1mM)의 O-(4-히드록시-3-메틸-2-부테닐)히드록실아민히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성물질인 표제 화합물 410mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 6.53(1H,이중선), 5.71(1H,삼중선), 5.48(1H,넓은 단일선), 4.76(2H,이중선), 4.66(1H,다중선), 4.38(1H,넓은 단일선), 4.08(2H,단일선), 3.15(1H, 다중선)
적외선 흡수 스펙트럼(액체) υmaxcm-1: 3550,1730,1660.
[실시예18(b)]
소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-히드록시-3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트
200mg의 1-(2-메틸부티릴)-2,4-디히드로-6-옥소-4-(4-히드록시-2-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 락톤[실시예18(a)에서 서술된 바와 같이 수득함]을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 흡습성 분말인 표제 화합물 210mg을 수득한다.
[실시예19(a)]
1-(2-에틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-히드록시-3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물 번호 22)
530mg(1mM)의 디옥소화합물 및 190mg(1mM)의 O-(2-히드록시-2-페닐에틸)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색의 점성 물질인 표제 화합물 280mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.40(5H), 6.52(1H, 이중선), 5.49(1H, 넓은 단일선), 5.09(1H, 단일선), 4.64(1H, 다중선), 4.38(1H, 넓은 단일선), 4.29(1H, 다중선), 3.20(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CDCl3) υmaxcm-1: 3500,1725,1660.
[실시예20(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1-나프틸메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 34)
530mg(1mM)의 디옥소 화합물 및 210mg(1mM)의 O-(1-나프틸메틸)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담갈색의 거품인 표제 화합물 430mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.4∼8.1(7H), 6.58(1H, 이중선), 5.66(2H, 사중선), 5.45(1H, 단일선), 4.62(1H, 다중선), 4.37(1H, 다중선), 3.12(1H, 다중선).
적외선 흡수 스펙트럼(CDCl3) υmaxcm-1: 3450,1720,1660,1590.
[실시예21(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤화합물번호 123)
3.30g(6.2mM)의 디옥소 화합물 및 1.18g(6.8mM)의 O-(4-메틸벤질)히드록시아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색의 거품인 표제화합물 1.0g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.28(2H, 이중선), 7.17(2H, 이중선), 6.54(1H, 이중선), 5.47(1H, 넓은 단일선), 5.16(2H, 사중선), 4.65(1H, 다중선), 4.39(1H, 다중선), 3.16(1H, 다중선), 2.35(3H, 단일선).
원소분석 C31H41O7N
계산치 : C; 68.99%, H; 7.66%, N; 2.60%
실측치 : C; 68.67%, H; 7.59%, N; 2.56%
[실시예22(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2,5-디메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 124)
1.1g(2.6mM)의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-4,6-디옥소이소-ML-236A 락톤(미합중국 특허 제4 361 515의 실시예6에 서술된 바와 같이 제조됨. 그의 기재내용을 참고자료로서 본 명세서에서 인용함)을 10ml의 에탄올에 용해시키고, 516mg(2.7mM)의 O-(2,5-디메틸벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 생성된 용액에 가한다. -20℃에서 빙냉하면서,320mg(3.9mM)의 무수 아세트산나트륨을 혼합물에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 2시간이 지나면, 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고, 무수황산나트륨상에서 건조한 후, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여 1.46g의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로 에틸아세테이트와 헥산의 2 : 1 부피비 혼합물을 사용함)를 사용하여 분별함으로써 정제하여 무색 거품의 표제 화합물 450mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.0∼7.2(3H), 6.55(1H, 이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 5.20(2H, 사중선), 4.64(1H, 사중선), 4.40(1H, 다중선), 3.15(1H, 다중선), 2.33(6H, 단일선).
원소분석 C32H43O7N
계산치 : C; 69.42%, H; 7.83%, N; 2.53%
실측치 : C; 69.21%, H; 7.79%, N; 2.37%
[실시예23(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 125)
1.0g(2.4mM)의 탈실릴화된 디옥소 화합물 및 517mg (2.4mM)의 O-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예22(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 640mg을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.25∼7.45(4H), 6.50(1H, 이중선), 5.63(1H, 다중선), 5.48(1H, 사중선), 4.63(1H, 다중선), 4.37(1H, 다중선), 3.15(1H, 다중선), 1.67(3H, 단일선), 1.65(3H, 단일선).
원소분석 C33H45O8N
계산치 : C; 67.90%, H; 7.77%, N; 2.40%
실측치 : C; 67.59%, H; 7.52%, N; 2.16%
[실시예24(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-에톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 126)
1.0g(2.4mM)의 탈실릴화된 디옥소 화합물 및 490mg(2.4mM)의 O-(2-에톡시벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예22(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색 거품의 표제 화합물 560mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 6.8∼7.4(4H), 6.56(1H, 이중선), 5.48(1H, 넓은 단일선), 5.30(2H, 단일선), 4.64(1H, 다중선), 4.38(1H, 다중선), 4.07(2H, 사중선), 3.20(1H, 다중선).
원소분석 C32H43O8N
계산치 : C; 67.47%, H; 7.61%, N; 2.46%
실측치 : C; 67.21%, H; 7.50%, N; 2.27%
[실시예25(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-부톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤화합물번호 127)
4.0g(7.5mM)의 디옥소 화합물 및 1.74(7.5mM)의 O-(4-부톡시벤질)히드록실아민 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 2.4g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 7.31(2H, 이중선); 6.90(2H, 이중선); 6.55(1H, 이중선); 5.47(1H, 넓은 단일선); 5.12(2H, 다중선); 4.66(1H, 다중선); 4.38(1H, 사중선); 3.96(2H, 삼중선); 3.14(1H, 다중선)
원소분석 C34,H47,O8N
계산치 : C; 68.32%, H; 7.93%, N; 2.34%
실측치 : C; 68.10%, H; 7.91%, N; 2.36%
[실시예26(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(5-이속사졸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A (화합물번호 128)
1.0g(2.4mM)의 탈실릴화된 디옥소 화합물 및 360mg(2.4mM)의 O-(5-이속사졸릴메틸)히드록실아민 히드로클로라이드를 함께 반응시킨 후, 그 반응 생성물을 로바(Lobar)컬럼(Lichroprep RP-18 크기 B, 용매; 아세토니트릴 및 물의 6 : 4부피비 혼합물)으로 분별하여 정제하는 것을 제외하고는, 실시예22(a)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 담황색 거품의 표제 화합물 640mg을 수득한다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm : 8.24(1H, 이중선); 6.48(1H, 이중선); 6.32(1H, 이중선); 5.48(1H, 넓은 단일선); 5.28(2H, 단일선); 4.65(1H, 다중선); 4.38(1H, 다중선); 3.15(1H, 다중선).
원소분석 C27H36N2O8
계산치 : C; 62.78%, H; 7.02%, N; 5.42%
실측치 : C; 62.50%, H; 7.06%, N; 5.11%
[실시예27(a)]
1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-모르폴리노에틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤(화합물번호 122)
2.65g(4.96mM)의 디옥소 화합물 및 1.3g(5.9mM)의 O-(2-모르폴리노에틸)히드록실아민 디히드로클로라이드를 함께 반응시킨 후, 반응 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로 에틸아세트와 에탄올의 3 : 1 부피비 혼합물을 사용함)로 분별하여 정제하는 것을 제외하고는, 실시예1(a)에서 서술한 바와 유사한 공정을 반복하여 무색 거품의 표제 화합물 1.06g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,270MHz) δppm :
6.53(1H, 이중선); 5.48(1H, 넓은 단일선); 4.65(1H, 다중선); 4.3∼4.5(3H, 다중선); 3.13(1H, 다중선).
원소분석 C29H44O8N2:
계산치 : C; 63.48%, H; 8.08%, N; 5.11%
실측치 : C; 63.22%, H; 7.97%, N; 5.05%
[실시예21(b) 내지 27(b)]
실시예21(a) 내지 27(a)의 락톤 화합물 각각을 에탄올에 용해된 0.1N의 수산화나트륨 수용액1 당량의 용액에서 사용하는 것을 제외하고는, 실시예1(b)에서 서술된 바와 유사한 공정을 반복하여 하기와 같이 상응하는 소듐 카르복실레이트를 수득한다.
[실시예21(b)]
무색의 분말인 170mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 180mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[실시예22(b)]
무색의 분말인 100mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2,5-디메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 100mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2,5-디메틸벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[실시예23(b)]
연한 보라색의 분말인 100mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 110mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[실시예24(b)]
연한 보라색의 분말인 125mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-에톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 120mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-에톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[실시예25(b)]
연한 보라색 분말인 160mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-부톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 160mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(4-부톡시벤질)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로 부터 수득한다.
[실시예26(b)]
무색의 분말인 110mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(5-이속사졸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 100mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(5-이속사졸릴메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[실시예27(b)]
무색의 분말인 565mg의 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-모르폴리노에틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트를 550mg의 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(2-모르폴리노에틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤으로부터 수득한다.
[제조예1]
44.6g의의 소듐 3-히드록시-ML-236B 카르복실레이트(R이 히드록실기인 상기 일반식(Ⅲ)을 갖는 화합물; 이는 일본국 특허 공보 제 13699/1986호에 ＂M-4 Na염＂으로 기재된 화합물과 동일하다)를 2리터 플라스크 속에 넣고, 600ml의 1/3N 수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각하여 소듐 3-히드록시-ML-236A 카복실레이트를 함유하는 용액을 수득한다. 그 물리적 성질은 하기와 같다.
1) 핵자기 공명 스펙트럼(D2O, 270MHz) δppm : 0.69(3H, 이중선); 3.65(1H, 다중선); 3.93(1H, 다중선); 4..22(1H, 다중선); 4.34(1H, 다중선); 5.33(1H, 넓은 단일선); 5.85(2H, 다중선).
2) 원소분석 C18H27O6NaH2O
계산치 : C; 56.83%, H; 7.68%
실측치 : C; 57.02%, H; 7.64%
소듐 3-히드록시-ML-236A 카르복실레이트를 함유하는 용액에(상기 서술된 바와 같이 수득함)에 6N 수용성 염산을 가하여 pH값을 3.0으로 조절하고, 염화나트륨으로 포화시킨다. 이어서 에틸아세테이트로 3번 추출한다(1.5리터 2회, 1.0리터 1회). 추출물을 합하여 300ml의 염화나트륨 포퐈수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 3-히드록시-ML-236A-카르복실산을 함유하는 용액을 수득한다. 그 물리적 성질은 하기와 같다.
1) 고-성능 액체 크로마토그래피
유보시간 : 하기 조건하에서 5.81분
컬럼 : 내경이 8mm이고 길이가 10cm인 노바팩(Novapack)C18(Waters에서 시판)
이동상 : 18%v/v 아세토니트릴/0.2%v/v 트리에틸아민-인산 완충용액(pH 3.3)
유속 : 2ml/분
감지기 : UV 238nm
3-히드록시-ML-236A 카르복실산을 함유하는 용액(상기 서술한 바와 같이 수득함)을 50℃에서 감압하에서 증발시켜 약 2리터의 용적으로 농축시키고, 2.0ml의 트리플루오로아세트산을 농축용액에 가한다. 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 약 2시간 동안 가열하다. 2시간이 지나면, 1리터의 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물은 10% w/v의 중탄산나트륨 수용액(400ml 1회, 200ml 1회) 및 염화나트륨 포화 수용액(200ml 2회)으로 차례로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 이어서 감압하에 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하여 18g의 조 결정을 수득한다. 계속하여 상기의 조 결정을 소량의 아세톤으로부터 재결정하여 융점이 158∼161℃이고, 하기와 같은 물리적 성질을 갖는 무색의 무정형 결정인 3-히드록시-ML-236A-락톤 11.7g을 수득한다.
1) 질량분석
m/e=286(M-H2O), 268(M-2H2O)
2) 원소분석 C18H26O5:
계산치 : C; 67.06%, H; 8.13%
실측치 : C; 66.89%, H; 7.95%
3) 적외선 흡수 스펙트럼(누졸(Nujol)-상표) υmaxcm-1: 3430, 3330, 3220, 1730
4)1H핵자기공명 스펙트럼((CD3))2CO+CD3OD,90MHz) δppm :
0.9(3H, 이중선); 2.65(2H, 이중선); 4.2∼4.9(4H, 다중선); 5.55(1H, 다중선); 5.9(2H, 다중선).
5)13C 핵자기공명 스펙트럼(CD3OD, 22.5MHz) δppm : 14.0, 63.15, 65.44, 66.89, 78.10, 127.35, 128.94, 135.89, 136.03, 173.44
6) 박층 크로마토그래피
Rf치 : 0.27
흡착제 : 실리카겔 프레이트번호 5719(Merck ＆ Co., Inc에서 시판)
전개용매 : 벤젠/아세톤/아세트산=50 : 50 : 3 부피비
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 혈청 콜레스테롤의 수준을 낮추는 현저한 활성을 갖는다. 특히, 효소계 또는 실험 동물로부터 분리된 배양 세포계에서는 콜레스테롤의 생합성이 속도 제한 효소인 3-히드록시-3-메틸 글루타릴-조효소 A 리덕타아제와의 경쟁을 통해 저해된다. 이것은 이 화합물을 사람이나 다른 동물의 치료에 사용할 경우 강력한 혈청 콜레스테롤 감소효과를 나타냄을 의미한다. 화합물의 저해적 활성은 디이, 제이, 사피로(D.J.Shapiro)등에 의해 공지된 방법[＂Analytical Biochemistry＂ Vol. 31, pp. 383∼390(1969)]을 몇가지 개선하여 수정한 구로다(Kuroda)등에 의한 방법[＂Biochimica et Biophysica Acta＂ Vol. 486, pp.70∼81(1977)]을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명자들은 종래의 분야에서 기재된 가장 우수하고 가장 대표적인 화합물로서 선택된, 유럽 특허 명세서 제76 601로부터 공지된 하기의 화합물을 사용한 실험을 반복하였다.
화합물 A : 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-히드록시이미노소-ML-236A 카르복실레이트.
화합물 B : 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-메톡시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
표 2에 결과를 나타내었는데, 표에서 IC50은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A리덕타아제(nM)가 50% 저해되는 농도이다.
[표 2]
Figure kpo00023
표 2에서, 3-히드록시-3-메틸 글루타릴-조효소 A 리덕타아제가 50% 저해를 나타내는데 필요한 농도를 볼 때 본 발명의 화합물이 공지된 두 개의 화합물보다 우수한 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.

Claims (32)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 :
    Figure kpo00024
    [상기식중, R은 수소원자, 메틸기 또는 히드록시이고, X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C10시클로알킬기, C6∼C|10아릴기, C7∼C12아르알킬기, 또는 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a)중 하나 이상을 가지고, 상기 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b)중 하나이상을 가지며; A는 단일결합, C1∼C10알킬렌기, C3∼C10알케닐렌기, C3∼C10알키닐렌기 또는 C5∼C10알카디에닐렌기로서, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 도는 하기 서술된 치환기(c)중 하나 이상을 가지고; Y는 수소원자, C6∼C14아릴기, C3∼C10시클로알킬기, 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로 사이클기, 또는 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 헤테로사이클기로서, 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기 (d)중 하나 이상을 가지며; 단, X가 1-메틸프로필기 및 -A-Y가 수소원자 또는 알킬기인 경우, R은 히드록시기이다; 치환기(a) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기,C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(b) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 이미노기, 카르복시기 보호된 카르복시기, C1∼C5-알킬기 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(c) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C|9아르알킬옥시기, C2∼C5지방족카르복실 아실옥시기, C7∼C15방향족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, C1∼C|4알킬아미노기, 각 알킬기가 C1∼C4인 디알킬아미노기, C6∼C14아릴아미노기, 각 아릴기가 C6∼C14인 디아릴아미노기, C7∼C9아르알킬아미노기, 각 아르알킬기가 C7∼C9디아르알킬아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복실기이며, 여기서 상기 알릴옥시기, 아르알킬옥시기, 방향족 카르복실 아실옥시기, 아릴아미노기, 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(e)중 하나이상의 치환기를 갖는다; 치환기(d) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C|9아르알킬옥시기, C2∼C5지방족 카르복실아실옥시기, C7∼C15방향족 카르복실 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼C|4알킬티오기, C6∼C14아릴티오기, C7∼C9아르알킬티오기, 아미노기, C1∼C4알킬아미노기, 각 알킬기가 C1∼C4인 디알킬아미노기, C6∼C14아릴아미노기, 각 아릴기가 C6∼C14인 디아릴아미노기, C7∼C9아르알킬아미노기, 각 아르알킬기가 C7∼C9인 디아르알킬아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기 및 하기 서술된 치환기(f)중 하나 이상의 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기이며, 여기서 상기 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 방향족 카르복실아실옥시기, 아릴티오기, 아르알킬티오기, 아릴아미노기, 디아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 디아르알킬아미노기 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(e)중 하나이상의 치환기를 갖는다; 치환기(e) : C1∼C4알킬기, 히드록시기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시기, 카르복시기, 보호된카르복시기 및 아미노기; 치환기(f) : 할로겐원자, 히드록시기, 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기].
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 화합물.
    Figure kpo00025
    [상기식중, R, X, A 및 Y는 제1항에서 서술된 바와 동일하다.]
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼C9아르알킬기 또는 1 또는 2개가 산소 및/또는 황 및/또는 질소 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 불포화된 헤테로사이클기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a')중에서 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나, 또는 제1항에서 서술된 치환기 (b)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 가지며; A는 단일결합, C1∼C10알킬렌기, C3∼C10알케닐렌기, C5∼C10알카디에닐렌기 또는 C3∼C5알키닐렌기로서, 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(c')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 가지며; Y는 C6∼C10아릴기 또는 C3∼C8시클로알킬기로서, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(d')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤; 치환기(a') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(c') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이며, 이중 상기 아릴옥시 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(e')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1내지 3개의 치환기를 갖는다; 치환기(d') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, C2∼C|5지방족 카르복실 아실옥시기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 메르캅토기, C1∼C4알킬티오기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기 C1∼C|5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기이며, 이중 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실 아실옥시기의 아릴기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(e')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1내지 3개의 치환기를 갖는다; 및 치환기(e') : C1∼C4알킬기, 히드록시기, 할로겐, C1∼C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복사기 및 아미노기.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼C9아르알킬기 또는 1 또는 2개가 산소 및/또는 황 및/또는 질소 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 불포화된 헤테로사이클기로서, 이중 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(a')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나, 또는 제1항에서 서술된 치환기(b)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 4개의 치환기를 가지며; A는 C1∼C10알킬렌기, C5∼C10알카디에닐렌기, C|3∼C10알케닐렌기, 또는 C3∼C5알키닐렌기로서, 이중 상기 알킬렌, 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(c')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기, 또는 1 내지 3개가 질소 및/또는 황 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖고 벤젠환에 융합된 헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(d')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤; 치환기(a') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(c') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C|2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이며, 이중 상기 아릴옥시 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아실기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(e')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1내지 3개의 치환기를 갖는다; 치환기(d') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, C7∼C15방향족 카르복실 아실옥시기, 메르캅토기, C1∼C4알킬티오기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기, C1∼C|5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기이며, 이중 상기 아릴옥시, 아르알킬옥시 및 방향족 카르복실 아실옥실기의 아릴기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(e')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 갖는다; 및 치환기(e') : C1∼C4알킬기, 히드록시기, 할로겐 C1∼C4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C10시클로알킬기, 페닐기, C7∼C9아르알킬기 또는 1 또는 2개가 산소 및/또는 황 및/또는 질소 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 불포화된 헤테로사이클기로서, 이중 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(a')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬, 페닐, 아르알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나, 또는 제1항에서 서술된 치환기(b)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 4개의 치환기를 가지며; A는 C3∼C10알케닐렌기, C5∼C10알카디에닐렌기 또는 C3∼C10알키닐렌기로서, 이중 상기 알케닐렌, 알카디에닐렌 및 알키닐렌기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(c')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 수소원자인 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(a') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C|5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(c') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 아미노기, 모노 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, C7∼C15방향족 카르복실 아실아미노기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기이며, 이중 상기 아릴옥시 및 방향족 카르복실 아실아미노기의 아릴기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기 (e')로 부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 내지 3개의 치환기를 갖는다; 치환기(e') : C1∼C4알킬기, 히드록시기, 할로겐, C1∼C|4알콕시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기 및 아미노기.
  6. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C7시클로알킬기로서, 이중 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나거나, 또는 하기 서술된 치환기(b')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가지며; A는 단일결합, C1∼C5알킬렌기, C3∼C5알케닐렌기 또는 C5∼C8알카디에닐렌기로서, 이중 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(c＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 C6∼C10아릴기 또는 C5∼C7시클로알킬기로서, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(d＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(a＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(b') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(c＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기; 및 치환기(d＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C|5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기 C1∼C5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C2∼C5지방족 카르복실 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기.
  7. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기, C3∼C7시클로알킬기로서, 이중 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가지며; A는 C1∼C5알킬렌기, C3∼C5알케닐렌기 또는 C5∼C|8알카디에닐렌기로서, 이중 상기 알킬렌, 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(c＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가지며; Y는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기, 또는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖고 벤젠환에 융합된 헤테로사이클기로서, 상기 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(d'')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환락톤 : 치환기(a＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(b') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(c＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기; 및 치환기(d＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기, C1∼C5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C2∼C5지방족 카르복실 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기.
  8. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자, 메틸기, 또는 히드록시기이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기 또는 C3∼C7시클로알킬기로서, 이중 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 하기 서술된 치환기(b')로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가지며; A는 C3∼C10알케닐렌기 또는 C5∼C10알카디에닐렌기로서, 이중 상기 알케닐렌 및 알카디에닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(c＂)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가지며; Y는 수소원자인 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(a＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(b') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C2∼C5지방족 카르복실 아실옥시기, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(c＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기; 및 치환기(d＂) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C6∼C14아릴옥시기, C7∼C9아르알킬옥시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기, C1∼C5할로알킬기, C1∼C5히드록시알킬기 및 C2∼C5지방족 카르복실 아실옥치 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기.
  9. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자이고; X는 C1∼C7알킬기, C3∼C5알케닐기 또는 C3∼C7시클로알킬기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(aⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 서술된 치환기(b＂')로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; A는 단일결합, C1∼C5알킬렌기 또는 C3∼C5알케닐렌기로서 이들 각각은 비치환될 수 있거나 또는 하기 서술된 치환기(cⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고; Y는 C6∼C10아릴기 또는 C5∼C7시클로알킬기로서, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 또는 하기 서술된 치환기(dⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(aⅳ) : 할로겐원자 및 카르복시기; 치환기(b＂') : 할로겐원자 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(cⅳ) : 히드록시기 및 C1∼C4알콕시기; 치환기(dⅳ) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, C1∼C5알킬기, C1∼C5할로알킬기 및 C1∼C5히드록시알킬기.
  10. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자이고; X는 C1∼C7알킬기, C3∼C5알케닐기 또는 C3∼C7시클로알킬기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(aⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로 알킬기는 비치환되거나 하기 서술된 치환기(b＂')로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; A는 C1∼C5알킬렌기 또는 C3∼C5알케닐렌기로서, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 하기에서 서술한 치환기(cⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며; Y는 1 또는 2개가 질소 및 산소 헤테로-원자로 구성된 그룹으로부터 선택된 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기로서, 이들 각각은 비치환될 수 있거나 하기에서 서술된 치환기(dⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖는 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(aⅳ) : 할로겐원자 및 카르복시기; 치환기(b＂') : 할로겐원자 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(cⅳ) : 히드록시기 및 C1∼C4알콕시기; 치환기(dⅳ) : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C|4알콕시기, 아미노기, 모노- 및 디-C1∼C4알킬-치환된 아미노기, C2∼C5지방족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, C1∼C5알킬기, C1∼C5할로알킬기 및 C1∼C|5히드록시알킬기.
  11. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자이고; X는 C1∼C7알킬기, C3∼C5알케닐기 또는 C3∼C7시클로알킬기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(aⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 갖고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 하기 서술된 치환기(b＂')로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가지며; A는 C3∼C7알케닐렌기 또는 C3∼C8알카디에닐렌기로서, 이들 각각은 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(cⅳ)로부터 선택된 동일 또는 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있으며; Y는 수소원자인 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(aⅳ) : 할로겐원자 및 카르복시기; 치환기(b＂') : 할로겐원자 및 C1∼C5할로알킬기; 및 치환기(dⅳ) : 히드록시기 및 C1∼C4알콕시기.
  12. 제1 또는 2항에 있어서, R은 수소원자이고; X는 C1∼C10알킬기, C3∼C10알케닐기 또는 C3∼C10시클로알킬기로서, 상기 알킬 및 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(a＂')로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클로알킬기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(b＂)로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; A는 단일결합, C1∼C10알킬렌기 또는 C3∼C10알케닐렌기로서, 상기 알킬렌 및 알케닐렌기는 비치환되거나 또는 하기 서술된 치환기(c＂')로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있고; Y는 수소원자, C6∼C14아릴기, C3∼C|10시클로알킬기, 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로-원자인 5 또는 6환 원자를 갖는 헤테로사이클기, 또는 1 내지 3개가 질소 및/또는 산소 및/또는 황 헤테로원자인 5 또는 6환 원자를 갖고 벤젠환에 융합된 헤테로사이클기로서, 상기 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클기는 비치환되거나 하기 서술된(d＂')중 하나 이상의 치환기를 가지며; 단, X가 1-메틸프로필기일 경우, -A-Y는 수소원자 또는 알킬기가 아닌 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 에스테르 및 상응하는 폐환 락톤 : 치환기(a＂') : 할로겐원자, 카르복시기 및 보호된 카르복시기; 치환기(b＂') : 할로겐원자, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기 및 C1∼C5할로알킬기; 치환기(c＂') : 할로겐원자, 히드록시기 및 C1∼C4알콕시기; 및 치환기(d＂') : 할로겐원자, 히드록시기, C1∼C|4알콕시기, 아미노기, C1∼C4알킬 아미노기, 각 알킬기가 C1∼C4.인 디알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, C1∼C5알킬기, 및 할로겐원자 및 히드록시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 C1∼C5알킬기.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염이 나트륨 염인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 에스테르가 벤질 에스테르인 화합물.
  15. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  16. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  17. 벤질 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-벤질옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  18. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  19. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-페닐프로필)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  20. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  21. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  22. 벤질 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-퍼푸릴옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  23. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1, 3-디옥산-5-일-메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  24. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(1, 3-디옥산-5-일-메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  25. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실메틸옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  26. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-시클로헥실메틸옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  27. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스--4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  28. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(시스--4-히드록시시클로헥실메틸)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  29. 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 락톤 및 상응하는 유리산의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르.
  30. 소듐 1-(2-메틸부티릴)-3,4-디히드로-6-옥소-4-(3-메틸-2-부테닐)옥시이미노이소-ML-236A 카르복실레이트.
  31. 제1 내지 30항중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물인 콜레스테롤 생합성 저해제를 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유하는 약학적 조성물.
  32. (a) 하기 일반식(Ⅵ')의 화합물을, Z가 일반식 -O-CO-X기인 경우에는 일반식 H2NO-A-Y기(식중, A 및 Y는 제1항에서 서술한 바와 동일하다)의 히드록실아민 유도체와 반응시키거나, 또는 Z가 히드록실기인 경우에는 일반식 X-COOH(식중, X는 제1항에서와 서술한 바와 동일하다)의 유기산 또는 유기산의 활성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, (b) 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 탈보호하고, (c) 필요할 경우, 그의 락톤 생성물을 산성화시켜 유리산을 생성하고, (d) 필요할 경우, 유리산을 염화하거나 또는 에스테르화하는 단계를 특징으로 하는, 제1 내지 30항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    [상기식중, Z는 일반식 -O-CO-X기(식중, X는 제1항에서 서술한 바와 동일하다), 또는 히드록시기이고; Z'는 Z가 일반식 -O-CO-X기인 경우 산소원자이고, Z가 히드록시기인 경우, 일반식 =NO-A-Y기(식중, A 및 Y는 제1항에서 서술된 바와 동일하다)이며; R3는 수소원자, 메틸기 또는 일반식 R7O기(식중, R7은 수소원자 또는 히드록시-보호기이다)이고, R5는 수소원자 또는 히드록시-보호기이다].
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