FI91960B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91960B
FI91960B FI884968A FI884968A FI91960B FI 91960 B FI91960 B FI 91960B FI 884968 A FI884968 A FI 884968A FI 884968 A FI884968 A FI 884968A FI 91960 B FI91960 B FI 91960B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
dihydro
reaction
oxo
Prior art date
Application number
FI884968A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI884968A0 (fi
FI91960C (fi
FI884968A (fi
Inventor
Masao Kuroda
Hiroshi Kogen
Masaaki Kurabayashi
Kazuo Hasegawa
Hiroshi Kadokawa
Hideshi Kurihara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI884968A0 publication Critical patent/FI884968A0/fi
Publication of FI884968A publication Critical patent/FI884968A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91960B publication Critical patent/FI91960B/fi
Publication of FI91960C publication Critical patent/FI91960C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

91960
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av derivat av oktahydronaftalenoxim som är användbara som läkemedel 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 10
HO
\ / \
• COOH
• OH
\ / 15 o
Il I
• ·
/ \ N
X O
I I CI) • · ch3 20 / \ / N / • · ·
I I I
• · · / \ / \\ / \\ R · · o
II
25 / [jossa: Y-A-0 R on vetyatomi; 30 X on metyylipropyyliryhmä; A on C1-CA-alkyleeniryhmä; Y on fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä tai furyyliryhmä, joka fenyyli-, 35 pyridyyli- tai furyyliryhmä on substituoimaton tai sillä on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituen-tit (d), jotka määritellään seuraavassa; 2 91960 tai ryhmä -A-Y on C3-C6-alkenyleeniryhmä; substituentit (d): 5 halogeeniatomit, nitroryhmät ja C1-C5-alkyyliryhmät, joilla on ainakin yksi substituenteista (f), jotka määritellään seuraavassa; substituentit (f): 10 halogeeniatomit ja hydroksiryhmät; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden ja vastaavien rengassuljettujen laktonien valmistamiseksi.
15 Tämä keksintö liittyy sarjaan uusia oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisia, jotka ovat niiden tunnettujen yhdisteiden johdannaisia, joita merkitään seuraavasti ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B. Näillä yhdisteillä on kyky estää kolesteroolin biosynteesiä in vivo, ja niitä voidaan siksi käyttää veren liiallisen kolesterolipitoisuuden käsit-20 telemiseksi ja ennaltaehkäisemiseksi. Keksintö tarjoaa myös menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja koostumuksia ja menetelmiä näiden käyttämiseksi.
Menneinä vuosina on löydetty joukko yhdisteitä, joiden runkorakenne on 25 3,5-dihydroksi-5-[2-(l-polyhydronaftyyli)etyyli]pentaanihappo. Näistä ensimmäisten yhdisteiden, jotka merkitään ML-236A ja ML-236B, kaavat (i) ja (ii) ovat seuraavat: Uq e \ / \ // • ·
I I
30 · O
\ / • 1 l! (i) • \
HO
35 I I
• · CH3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · \ // \ // • · 3 91960
HO · O
\ / \ // • · 5 » 1
• O
\ / 0 ·
Il I
• · · (ii) / \ / \ \ H3C · O ·
10 III
h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · N // \ // 15 * * ja ne on esitetty US-patenttijulkaisussa nro 3 983 140. Nämä yhdisteet voivat olla joko laktonin muodossa (esitetty edellä olevissa kaavoissa) 20 tai vastaavan vapaan hydroksi-karboksyylihapon muodossa. Ne on eristet-ty ja puhdistettu Penicί11ium-suvun mikro-organismien aineenvaihdunta-tuotteista, varsinkin Peni r.i Ilium citrinum. joka on sinihomelaj i. Niillä on osoittautunut olevan kyky ehkäistä kolesteroolin biosynteesi koe-eläimistä eristettyjen entsyymien tai viljeltyjen solujen avulla kil-25 pailemalla nopeutta rajoittavien entsyymien kanssa, joka vaikuttaa kolesteroolin biosynteesissä, nimittäin 3-hydroksi-3- metyyliglutaryy-li-koentsyymi A reduktaasin kanssa ja tuloksena on merkittävä eläinten seerumin kolesteroliarvojen alentuminen [Journal of Antibiotics 29.
1346 (1976)].
30
Sen jälkeen Monascus-suvun. varsinkin Monascus ruber -suvun, homeen aineenvaihduntatuotteista löydettiin toinen yhdiste, jolla on samantapainen rakenne ja tämä yhdiste, joka on esitetty inter alia englantilaisessa patenttijulkaisussa nro 2 046 737A, voidaan esittää seuraaval-35 la kaavalla (iii): 4 91960
HO · O
\ / \ // • ·
I I
• o 5 \ / 0 ·
il I
• · · / \ / \ \ H3c · o .....
Ill (111) 10 h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · / \ // \ // h3c · · 15 Tähän yhdisteeseen viitataan nimityksellä "Monacolin K" ko. englantilaisessa patenttijulkaisussa, mutta sen jälkeen siihen viitataan ja viitataan tässä nimityksellä ’’MB-530B".
20 Sen jälkeen samantapainen yhdiste, jolla on samantaipainen vaikutus liiallisiin kolesteroolipitoisuuksiin, on esitetty englantilaisessa patenttijulkaisussa nro 2 073 193A ja sille annettiin nimeksi "MB-530A"; tätä yhdistettä voidaan esittää kaavalla (iv):
25 HO · O
\ / \ // • ·
I I
• o \ / <iv> i \ HO ·
I I
• · CH3 / \ / \ / • · ·
35 III
• · · / \ // \ // h3c li 5 91960
Yhdisteiden ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B suoloja ja estereitä on esitetty englantilaisessa patentissa nro 2 073 199, kun taas lisää johdannaisia en esitetty englantilaisessa patenttijulkaisussa nro 2 075 013A.
5
Kaikille näille yhdisteille yhteinen rakenne on alla esitetty kaavana (v), jossa myös on näytetty se numerointisysteemi, jota tässä hakemuksessa käytetään siihen liittyvien ryhmien ja/tai substituenttien paikkojen tunnistamiseksi: 10 17 15 /7 k 11
Kaikilla edellä manituilla yhdisteillä on kaksoissidokset 4- ja 10-25 asemien välillä ja 5- ja 6-asemien välillä. Ne hypoteettiset yhdisteet, joilla on sama rakenne paitsi, että kaksoissidokset ovat 3- ja 4-asemi-en ja 10- ja 5-asemien välillä on nimetty lisäämällä esiliite "iso" ennen kantayhdisteen nimeä. Siten ne "iso"-yhdisteet, jotka vastaavat kaavojen (i) ja (iv) mukaisia yhdisteitä voidaan esittää seuraavilla 30 kaavoilla (vi) ja (ix): 35 6 91960
5 HO · O
\ / \ // ...
. . <vl>
I I
• o \ / • \ HO · I l • · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · \\ / W / • · li 7 91960
5 HO · O
\ / \ // • · I I • o N / 0 ·
Il I • · · / \ / \ \ H3C · o · (vii)
I I I
h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · \\ / \\ / • ·
HO · O
\ / \ // • ·
I I
• o \ / 0 · n I • · · / \ / \ \ H3C · O · (viii)
I i I
h3c · · ch3 / \ / \ / • · ·
1 I I
• · · / w / \\ / h3c · · 8 91960 HO · O \ / \ // • ·
I I
5 · 0 5 N / • \ (ix)
HO
I I
io · · ch3 / \ / \ / • · ♦
I I I
• · · / \\ / \\ / h3c · · 15
Kuten voidaan nähdä seuraavassa, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden nimisysteemi perustuu niihin nimiin, jotka on annettu niille yhdisteille, joiden kaavat ovat edellä mainitut (i) - (iv) ja (vi) - (ix).
20 Olemme nyt löytäneet ryhmän yhdisteitä, jotka ovat ML-236 ja MB-530- yhdisteiden johdannaisia; monilla näistä uusista yhdisteistä on arvokas liiallisen kolesterolipitoisuuden vastainen vaikutus, joidenkin näiden yhdisteiden vaikutusten ollessa ainakin yhden suuruusluokan suurempi kuin tunnettujen yhdisteiden vaikutukset.
25
Edellä kuvatuista primäärisistä yhdisteistä on tekniikan tasossa esitetty lukuisia johdannaisia. Ne tekniikan tason yhdisteet, joiden rakenne uskotaan olevan lähimpänä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, on esitetty Euroopan patenttijulkaisussa nro 76601, jossa on esitetty 30 yhdisteiden ML-236A, ML-236B, MB-530A ja MB-530B johdannaiset, joilla on hydroksi-imino ryhmä 4-asemassa. Nämä yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että 4- ja/tai 3-asemissa olevien ryhmien laatu on erilainen, ja tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus kolesterolin synteesin ehkäisemiseksi on olennaisesti parempi 35 kuin ko. tekniikan tason mukaisten yhdisteiden.
tl 9 91960
Keksinnön avulla voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka käsittää aineen kolesteroolin biosynteesin ehkäisemiseksi yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, jossa mainittu aine on valittu kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, jotka 5 määriteltiin edellä, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista, estereistä ja laktoneista.
Keksintöä voidaan käyttää sellaisen lääkeaineen valmistamiseksi, joka on tarkoitettu nisäkkään käsittelemiseksi, jonka veren kolesteroliarvo 10 on epätasapainossa ja joka käsittää ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen, joka määriteltiin edellä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai laktonin.
Epäilysten välttämiseksi, tämän keksinnön mukaisilla laktoniyhdisteillä 15 on seuraava kaava (II) HO · O \ / \ // • ·
I I
• o \ / 0 · 20 Η | • · / \ \ X O · (II)
I I
• · ch3 / \ / \ / 25 · · ·
1 I I
• · · / \ / \\ / \\
R · · O
II N
30 Y-A-O7 jossa R, X, A ja Y on määritelty kuten edellä.
35 Kun keksinnön mukainen yhdiste on kaavan (I) mukainen hydroksi-karbok-syylihappo, yhdiste on happo ja voi siten muodostaa suoloja ja esterei- 10 91960 tä. Näiden suoloille ja estereille ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, sillä edellytyksellä, että kun niitä käytetään terapeuttisesti niiden pitäisi olla "farmaseuttisesti" hyväksyttäviä, mikä kuten alan ammattihenkilö hyvin tietää, tarkoittaa että niiden aktiivisuus ei saa 5 olla pienempi (tai ei ainakaan liian paljon pienempi) tai ne eivät saa olla myrkyllisempiä (tai ei ainakaan liian paljon myrkyllisempiä) verrattuna vapaisiin happoihin. Kun yhdisteet ovat tarkoitetut ei-tera-peuttiseen käyttöön, esimerkiksi kun ne ovat välituotteita muiden yhdisteiden valmistamiseksi, edes nämä rajoitukset eivät päde.
10
Edulliset esimerkit näistä estereistä ovat: alkyyliesterit, varsinkin C1-C6-alkyyliesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- ja pentyyliesterit; ja aralkyyliesterit, jossa aralkyyliryhmä edullisesti on sellainen kuin aikaisemmin on määritelty 15 ryhmän X yhteydessä, kuten bentsyyli- ja fenetyyliesterit. Näistä edullisimmat ovat metyyli-, etyyli- ja bentsyyliesterit.
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista karboksyylihappojen farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista ovat metallisuolat, aminohapposuolat ja 20 amiinisuolat. Esimerkkejä metallisuoloista ovat: alkaalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-ja magnesium-suolat; ja muut metallisuolat, kuten aluminiumsuolat, rautasuolat, sinkkisuolat, kuparisuolat, nikkelisuolat ja kobolt-tisuolat. Näistä edullisia ovat alkaalimetallisuolat, maa-alkalimetal-25 lisuolat ja alumiinisuolat, ja edullisimmat ovat natriumsuolat, kalium-suolat, kalsiumsuolat ja alumiinisuolat. Esimerkkejä aminohapposuolois-ta ovat suolat emäksisten aminohappojen kanssa, kuten arginiini, lysii-ni, histidiini, a,7 -diaminobutyyrihappo ja ornitiini.
30 Esimerkkejä aminosuoloista ovat t-oktyyliamini-, dibentsyyliamini-, .· disykloheksyyliamini-, morfoliini-, D-fenyyliglysiinialkyyliesteri- ja D-glukosamiinisuolat.
Seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet ovat edullisimmat: 11 35 11 91960 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti ja bentsyyli-1-(2-5 metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-imino-iso- ML-2 3 6A-karboks ilaatt i; 1-(2-metyylibutyryyli-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyyli-propyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, 10 varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4- 8 3 -fenyylipropyy1i)oks i-imino is o-ML-2 3 6A-karboks ilaatt i; 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioks i-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin 15 natrium-1- (2-metyylibutyryyli) -3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy- lioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti ja bentsyyli-1-(2-metyy-1ibutyryyli)-3,4-dihydro- 6-okso-4- furfuryylioks i-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti; 20 1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2- butenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni ja sen suolat ja esterit, varsinkin natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-me tyy1i-2 -butenyy1i)oks i-iminoiso-ML-2 36A-karboks i- laatti.
25 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät tai voivat sisältää useita asymmetrisiä hiiliatomeja, ja näistä voi olla tuloksena erilaisia isomeerejä. Oksimiosuuden läsnäolon (-N0-A-Y) takia kaikissa keksinnön mukaisissa yhdisteissä on myös svn- ja anti- stereoisomeerit olemassa 30 sekä kaavan (I) mukaiset sekä vapaat hapot sekä niiden suolat ja este-1 rit ja kaavan (II) mukaiset laktoniyhdisteet. Vaikka nämä isomeerit kaikki esitetään yhdellä ainoalla tasokaavalla, on ymmärrettävä, että tämä keksintö sisältää sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset.
35 12 91960
Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan (VI') mukaisen yhdisteen: 5 R50 \ / \
COOH
• OH
10 w \ (VI’) z
I I
15 ' * CH3 / \ / \ / • · ·
I I I
• · · / \ / \\ / \\ r3 * . o li 20 2' (jossa: Z on kaavan -0-C0-X mukainen ryhmä, jossa X on määritelty kuten edellä tai hydroksiryhmä; 25 kun Z on mainitun kaavan -0-C0-X mukainen ryhmä, Z' on happiatomi; kun Z on mainittu hydroksiryhmä, Z' on kaavan -NO-A-Y- mukainen ryhmä, jossa A ja Y on määritelty kuten edellä; 30 R3 on vetyatomi; ja R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä)
35 reagoida joko, kun Z on mainittu kaavan -O-CO-X mukainen ryhmä, kaavan H2N0-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinin johdannaisen kanssa (jossa A ja Y
li 13 91960 on määritelty kuten edellä) tai, kun Z on mainittu hydroksiryhmä, kaavan X-COOH mukaisen orgaanisen hapon kanssa (jossa X on määritelty kuten edellä) tai mainitun hapon aktiivisen johdannaisen kanssa, 5 jolloin saadan kaavan (IX) mukainen yhdiste:
RsO
\ / \
• COOH
10 · OH
\ / 0
» I
• · / \ \ X o 15 1 1 (IX) • · CH, / \ / \ / • · ·
1 I I
• · ♦ / \ / w / \\
20 R ' * O
ω II
N
/ Y-A-0 25 (jossa A,X,Y,R3 ja R5 on määritelty kuten edellä) ja (b) poistetaan suoja mainitusta kaavasta (IX); 30 (c) tarvittaessa tehdään sen laktoonituote happamaksi vapaan hapon tuottamiseksi, ja (d) tarpeen vaatiessa muodostetaan vapaan hapon suola tai esteri.
35 14 91960
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukaiset karboksyyli-hapot, sen esterit ja farmakologisesti hyväksyttävät suolat, ja kaavan (II) mukaiset laktoniyhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa A: 5
II
91 960 n 15
Reaktiokaavio A
JL vaihe Δ1 / (IV)
CH-Tr 0 1 --~ R ? S
CHj CH3Α>γε*3 AJvCH3
R
(III) ^ vaihe Δ2/ J vaihe A5 R50^~y>0 ' [| R50 γ^γ-ο '" V ran
R^O S
ill
., R^'V^O
vaihe Aj g vaihe Δ5 11 β5οΥΎ° "50γ-γ0
O V V
Χ^Ό IVD HQ \ IVIID
rVrCH3 rWH3 Η3>γ^Α0 ^AjAA,,
O Y-A-OH
vaihe iU / vaihe tn t / 16 91960 ο V° XA0 k (ix) ΓτΎ™3 R3/yAA0 Υ-Δ-0Ν vaihe A8
T
χΑ0 \ UI) \Nvaihe A9 AXc»3 ^ R AAsA» ho
K H α >^C00H
y-A-011 0 Aoh x-^o (I) aAa
R
Υ-Δ-0Ν 17 91960
Edellä olevissa kaavoissa: R,X,A ja Y ja kaavan -A-Y mukainen ryhmä on määritelty kuten edellä; 5 R3 on vetyatomi; R4 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä; ja R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä.
10
Edellä olevan reaktiokaavion lähtöaine on kaavan (III) mukainen yhdiste. Sellainen yhdiste, jossa R on vetyatomi kuvataan, sekä sen yksityiskohtainen valmistus, esimerkiksi US-patentissa nro 3,983,140 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 51992/1981. Sellainen, jossa R 15 on metyyliryhmä kuvataan, sekä sen yksityiskohtainen valmistus, esimerkiksi UK-patenttijulkaisussa nro 2,046,737. Sellainen, missä R on hyd-roksiryhmä, kuvataan, sekä sen yksityiskohtainen valmistus, esimerkiksi US-patentissa nro 4,346,227, nro 4,448,979 ja nro 4,537,859 ja japanilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 155995/1982 ja 10572/1983.
20
Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R3,R4 ja R5 jokainen tarkoittaa vetyatomia, sekä sen yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi japanilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 136888/1976 ja 83290/1982; ja sellainen jossa R3 on metyyliryhmä ja R4 ja R5 molemmat tarkoittavat *: 25 vetyatomia, sekä sen yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 139396/1980.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi, metyyliryhmä tai hydroksiryhmä; X on 1-metyylipropyyliryhmä; ja R5 on vetyatomi, on sama 30 kuin yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, joka kuvataan edellä. Yhdisteitä, joissa X on joku muu ryhmä kuin 1-metyylipropyyliryhmä, sekä niiden yksityiskohtainen valmistus, kuvataan esimerkiksi UK-patentti-julkaisussa nro 2,0739,193, Euroopan patenttijulkaisuissa nro 215,665 ja 33538 ja japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 175450/1984.
35 18 91960
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä; X on 1-metyylipropyyliryhmä; ja R5 on vetyatomi tai hydroksiryhmää suojaa-va ryhmä kuvataan US-patenttijulkaisuissa nrot 4,361,515, 4,604,472 ja 4,733,003.
5
Kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja R* ja R5 kumpikin ovat vetyatomeja tai hydroksia suojaavia ryhmiä on kuvattu japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 55443/1983.
10 Vaiheessa AI, kaavan (IV) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (III) mukaisesta lähtöaineesta seuraavalla tavalla: (1) eliminoidaan 2-metyylibutyryyliryhmä kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä; ja 15 (2) tarvittaessa, kun R on hydroksiryhmä, suojataan tämä hydroksiryhmä (R3:n edustaman ryhmän muodostamiseksi).
Reaktio (1) 2-metyylibutyryyliryhmän eliminoimiseksi voidaan suorittaa 20 saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste kontaktiin ei vähemmän kuin kahden alkaalimetallihydroksidin ekvivalentin kanssa (kuten natrium-hydroksidin, kaiiumhydroksidin ja/tai litiumhydroksidin) . Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei 25 ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, propanoli tai etyleeniglykoli; eetterit, kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani; ja vesiseokset yhden tai useamman edellä mainitun orgaanisen liuottimen kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla 30 lämpötilaalueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen \ keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa, joka on alueella n. huoneenlämpötila - 100°C, edullisesti 60-100°C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monesta tekijästä, joista mainittakoon reaktion lämpötila ja reagenSsien laatu.
35 Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteis- 19 91960 sa, jotka on mainittu edellä, 3-48 tuntia, edullisemmin 5-24 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Useimmissa tapauksissa, tämä reaktio johtaa samanaikaisesti laktoni-5 osuuden desyklisointiin ja 2-metyylibutyyliryhmän eliminoimiseen, jolloin muodostuu alkalimetallisuola, jossa metalli on johdettu siitä alkalimetallihydroksidista, jota käytettiin 2-metyylibutyyliryhmän eliminoimiseksi. Sen mukaisesti on mahdollista käyttää tässä reaktiossa avorenkaista metallikarboksylaattia lähtöaineena kaavan (III) mukaisen 10 laktoniyhdisteen sijasta. Vaikka avorenkaista metallikarboksylaattia, joka on saatu suoraan reaktiosta (1), voidaan käyttää sellaisenaan senjälkeiseen reaktioon, olemme huomanneet, että parempia saantoja saadaan, jos käytetään laktoniyhdistettä.
15 Siksi on yleensä edullista laktonisoida reaktiosta (1) saatu yhdiste. Yleisesti ottaen, tämä voidaan suorittaa tekemällä reaktiosta (1) saatu reaktioseos happamaksi. Yksityiskohtaisemmin, reaktiosta (1) saatu reaktioseos jäähdytetään ja epäorgaaninen happo, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo, lisätään jäähdytettyyn reaktioseokseen, sen pH-arvon 20 säätämiseksi arvoon n. 3. Seos uutetaan sitten veteen sekoittumattoraal-la orgaanisella liuottimella. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta yhdisteisiin ja että se on veteen sekoittumaton. Esimerkkejä sopivista liuottimista uuttoa varten ovat: orgaaniset esterit, kuten 25 etyyliasetaatti; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten dietyylieetteri; ja halogenisoidut hiilivedyt, edulliset! halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Näistä etyliasetaatti, bentseeni tai metyleenikloridi ovat edulliset. Liuotin tislataan sitten tuloksena saadusta uutteesta avo-30 renkaisen karboksyylihappotuotteen tuottamiseksi.
Näin saadun avoinrenkaisen karboksyylihappotuotteen laktonisointi voidaan saada saattamalla se suoraan kontaktiin hapon kanssa liuottimen läsnäollessa, ilman siihen kohdistuvaa puhdistusta, tai dehydratisoi-35 maila kuumentaen. Kun laktonisointi suoritetaan saattamalla se kontaktiin hapon kanssa, happo on edullisesti vahva orgaaninen happo, kuten 20 91960 trifluorietikkahappo tai £-tolueenisulfoonihappo, ja reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagensseihin. Esi-5 merkkejä sopivista liuottimista ovat: orgaanisen hapon esterit, kuten etyyliasetaatti; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella, ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä 10 pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100°C, edullisemmin n. huoneenlämpötila - 60°C. Reaktiolle vaadittu aika vaihtelee myös laajasti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien luonne. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa, jotka esitettiin edellä, 30min. - 10 tuntia, 15 edullisemmin 1-5 tuntia, kuitenkin on yleensä riittävä.
Reaktion mentyä loppuun tuloksena saatu laktonituote voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisia keinoin. Eräs sopiva talteenottokaavio käsittää esimerkiksi; kun veteen sekoittumatonta liuotinta käytetään 20 reaktion liuottimena, natriumbikarbonaatti-vesiliuoksen lisääminen 2-metyylibutyyrihapon poispesemiseksi (joka on muodostunut sen reaktion tuloksena, jossa 2-metyylibutyryyliryhmä eliminoidaan) ja happokataly-saattorin lisääminen; sitten seoksen peseminen vedellä ja lopuksi liuottimen poistaminen reaktioseoksesta halutun tuotteen saamiseksi.
25
Toinen vaihtoehtoinen talteenottokaavio, käytettäessä veteen sekoittuvaa liuotinta reaktion liuottimena käsittää: natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen lisääminen reaktioseoksen neutralisoimiseksi; liuottimen pois-tislaaminen seoksesta; tuloksena saadun jäännöksen liuottaminen taas 30 veteen sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen; tuloksena saadun liuoksen peseminen vedellä 2-metyylibutyyrihapon poistamiseksi (joka on muodostunut sen reaktion tuloksena, jossa eliminoidaan 2-metyylibutyryyliryhmä) ja happo katalysaattorin lisääminen, ja lopuksi liuottimen tislaaminen reaktioseoksesta.
35 li 21 91960
Vaihtoehtoisesti, kun laktonisointi aiotaan saada dehydraatiolla kuumentaen, karboksyylihappotuote kuumennetaan palautuksessa sopivassa liuottimessa, joka esimerkiksi on aromaattinen hiilivety, kuten toluee-ni tai bentseeni, käyttämällä Dean-Stark-laitteistoa veden erottamisek-5 si jatkuvasti reaktiosta. Reaktioon vaadittu aika vaihtelee laajasti riippuen monesta tekijästä, varsinkin reaktiossa käytetyistä ragens-seista ja reaktion lämpötilasta; yleensä 2-8 tuntia, edullisemmin 3-5 tuntia, riittää.
10 Kun reaktio on mennyt loppuun, tuloksena saatu laktonituote voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenotto-tekniikka käsittää esimerkiksi: reaktioseoksen jäähdyttämisen; natrium-bikarbonaattivesiliuoksen lisäämisen siihen 2-metyylibutyyrihapon peseminen pois, joka on muodostunut sen reaktion seurauksena, joka eliminoi 15 2-metyylibutyryyliryhmän; ja sitten liuottimen tislaamisen reaktioseoksesta. Näin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, jos toivotaan, käyttämällä erilaisia tavanomaisia menetelmiä, kuten jälleenki-teytystä, jälleensaostamista tai erilaisia kromatografisia tekniikoita, kuten kolonnikromatografiaa.
20
Tietysti, jos toivottu lopputuote on yhdiste, jossa X-GO- on 2-metyyli-butyryyliryhmä, silloin reaktio (1) voi olla tarpeeton ja voidaan jättää pois.
25 Reaktio (2) voi myös olla tarpeeton, jos R on metyyliryhmä tai vetyatomi. Se sisältää R:n tarkoittaman hydroksiryhmän suojaamisen. Se voidaan suorittaa antamalla sen yhdisteen, joka on saatu reaktion (1) tuloksena 2-metyylibutyyriryhmän eliminoimiseksi yhdisteen kanssa, joka muodostaa hydroksia suojaavan ryhmän. Suojatun hydroksiryhmän muodosta-30 miseen käytetyn reaktion laatu riippuu tietysti suojaavan ryhmän laadusta, kuten on hyvin tunnettua alalla.
Esimerkkejä yhdisteistä suojatun hydroksiryhmän muodostamiseksi ovat: silyyliyhdisteet, kuten trimetyylisilyylikloridi, dimetyyli-t-butyyli-35 silyylikloridi tai difenyyli-t-butyylisilyylikloridi; heterosykliset yhdisteet, kuten dihydropyraani, dihydrotiopyraani, dihydrotiofeeni tai 22 91960 4-metoksi-5,6-dihydro(2H)pyraani; ja tyydyttämättömät yhdisteet, kuten etyylivinyylieetteri tai metoksi-l-syklohekseeni.
Kun käytetään silyyliyhdistettä reaktio suoritetaan edullisesti or-5 gaanisen emäksen läsnäollessa (kuten trietyyliamiinin, dimetyy- liaminopyridiinin, imidatsolin tai pyridiinin) tai sulfidiyhdisteen (kuten litiumsulfidin (Li2S)). Kun käytetään heterosyklistä yhdistettä tai tyydyttämätöntä yhdistettä, reaktio suoritetaan edullisesti pienen happomäärään läsnäollessa: esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten kloo-10 rivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon; toisen epäorgaanisen happaman yhdisteen, kuten fosforioksikloridin; tai orgaanisen hapon, kuten j>-tolueenisulfonihapon, trifluorietikkahapon, pikriinihapon tai bent-seenisulfonihapon. Joka tapauksessa reaktiot suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti 15 rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinä oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: etterit, kuten terahydrofuraani; nitriilit, kuten asetnitriili; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ja rasvahappoamidit, 20 varsinkin dialkyyliformamidit, kuten dimetyyliformamidi. Myöskin, varsinkin kun käytetään silyyliyhdistettä, orgaanista amiinia, kuten pyri-diiniä tai trietyyliamiinia voidaan käyttää liuottimena. Joka tapauksessa reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme edul-25 lisena suorittaa reaktio suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esim.
lämpötilassa n. 0°C - huoneenlämpötila. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista mainittakoon reaktiolämpötila ja reagenssien laatu. Mutta sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa jotka kerrottiin edellä, 30 yleensä n. 30 min. - 8 tunnin aika riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Tyydyttävä talteenottotekniikka käsittää esimerkiksi seuraavan: reaktioseokseen lisätään vesi; veteen sekoittumaton 35 orgaaninen liuotin lisätään halutun tuotteen uuttamiseksi, uute pestään vedellä ja lopulta liuotin tislataan uutteesta halutun tuotteen saarni- 23 91960 seksi. Näin saadut toivotut tuoteet voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten esim. jälleenkiteyttämisellä, jälleensaostamisella tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografiällä. Tässä vaiheessa haluttu hydroksiryhmä voidaan 5 suojata selektiivisesti valitsemalla sopiva yhdiste, jota käytetään suojatun ryhmän muodostamiseksi hydroksiryhmää varten.
Vaiheessa A2 valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 on vetyatomi, sisällyttämällä kaavan ΧΙΟ CO- mukainen ryhmä kaavan (IV) mukaiseen yhdisteeseen. Tämä prosessi on valinnainen. Siten, kun X on esimerkiksi 1-metyylipropyyliryhmä, kaavan (V) mukainen yhdiste on sama kuin kaavan (III) mukainen yhdiste, paitsi että ensin mainitulla on suojaava ryhmä. Tämä vaihe ei siksi ole olennainen prosessi.
15 Tässä vaiheessa kaavan R40- mukainen ryhmä 1-asemassa korvataan kaavan X-CO- mukaisella ryhmällä, jossa X on joku toinen ryhmä kuin 1-metyylipropyyliryhmä. Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste (jossa R4 on vetyatomi ja jossa R5 ja R7 toivon mukai-20 sesti kumpikin ovat hydroksia suojaavia ryhmiä) kontaktiin orgaanisen hapon kanssa, jonka kaava on X-COOH tai sen happoanhydridin kanssa tai sen jonkun muun reaktiivisen johdannaisen kanssa, kuten happohalidin.
Kun käytetään orgaanista happoa, reaktio edullisesti suoritetaan kon-densaattiaineen läsnäollessa, joka esimerkiksi on N,N-disykloheksyyli-. 25 karbodi-imidi, (edullisesti määrässä 1-3 ekvivalenttia per ekvivalent tia kaavan (IV) mukaista yhdistettä) ja jos tarpeellista, orgaanisen emäksen läsnäollessa, joka esim. on 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrro-lidiinipyridiini tai 4-hydroksibentsotriatsoli (edullisesti määrässä 1/10 - 3/10 ekvivalenttia per kaavan (IV) mukaista yhdistettä. Reaktio 30 suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinä käytettäviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amiinit, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut 35 alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; rasvahappo-amidit, erityi- 24 91960 sesti dialkyyliformamidit, kuten dimetyyliformamidi; ja dialkyylisul-foksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole keksinnölle kriittinen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa, 5 joka on alueella huoneenlämpötila - 60°C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella paljon riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suroitetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa n. 5-48 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
10
Kun käytetään happoanhydridiä tai happohalidia käytetty määrä on edullisesti 3-5 ekvivalenttia happoanhydridiä tai happohalidia per ekvivalentti kaavan (IV) mukaista yhdistettä. Tarpeen vaatiessa reaktio voidaan suorittaa orgaanisen emäksen läsnäollessa, joka on esimerkiksi 15 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-pyrrolidiinopyridiini tai 4-hydroksibent-sotriatsoli, edullisesti määrässä 1/10 - 2/10 ekvivalenttia per ekvivalenttia kaavan (IV) mukaista yhdistettä.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 20 liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinä käytettäviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amiinit, kuten pyridiini tai trietyyliamiini; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 25 kloroformi; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnössä. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa n. 0-100°. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion 30 lämpötila ja reagenssien luonne. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edullisissa olosuhteissa, jotka määriteltiin edellä, n. 3-25 tuntia yleensä kuitenkin riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta 35 tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää esimerkiksi seuraavaa: lisätään veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reak-
II
25 91960 tioseokseen halutun yhdisteen uuttamiseksi; uute pestään peräkkäin vesipitoisella happamalla liuoksella ja vedellä; ja lopuksi tislataan liuotin pois uutteesta halutun tuotteen saamiseksi. Haluttu näin saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarvittaessa tavanomaisin keinoin, 5 joita ovat esimerkiksi jälleenkiteytys, jälleensaostus tai erilaisilla kromatograafisillä tekniikoilla, kuten kolonnikromatografiällä.
Vaiheessa A3 valmistetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, joka on saatu vaiheessa A2, hapettamalla kaavan 10 (V) mukainen yhdiste. Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste kontaktiin hapetusaineen ja liuottimen kanssa. Käytettävien hapetusaineiden laatua ei erityisesti rajoiteta tässä reaktiossa sillä edellytyksellä, että ne eivät häiritse muita kaavan (V) mukaisen yhdisteen molekyyliosia, ja mitä vain yhdistettä jota 15 käytetään alalla tämän tyyppisessä reaktiossa voidaan samalla tavalla käyttää täällä. Esimerkkejä ovat: kromianhydridin ja orgaanisen emäksen välinen kompleksi (kuten kromianhydridin ja pyridiinin välinen kompleksi (Collinin reagenssi), pyridiinidikromaatti tai pyridiinikloorikro-maatti) tai kromianhydridin ja rikkihapon välinen kompleksi (Jonesin 20 reagenssi). Näistä kromianhydridin ja pyridiinin välinen kompleksi on edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: 25 halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; ja rasvahappoamidit, erityisesti dialkyyliformamidit, kuten dimetyyli-formamidi, ja dialkyyliasetamidit, kuten dimetyyliasetamidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpöti-30 la ei ole keksinnössä kriittinen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa n. -10...50°C, edullisesti n. 0°C.. .huoneenlämpötila. Reaktiolle vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssi-en laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä maini-35 tuissa edullisissa olosuhteissa n. 1-48 tuntia, edullisesti n. 8-16 tuntia, yleensä kuitenkin riittää.
26 91960
Vaiheessa A4 valmistetaan kaavan (IX) mukainen oksiimijohdannainen saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste kontaktiin kaavan H2NO-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa (jossa A ja Y on määritelty kuten edellä).
5
Kaavan H2NO-A-Y mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen, jota käytetään tässä reaktiossa voi olla kaupallisesti saatavissa tai se voidaan syntetisoida seuraavan menetelmän mukaan, joka on kuvattu artikkelissa "Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae", Voi. 84, s. 167 (1975) 10 tai julkaisussa "Synthesis", s. 682 (1976). Kaavan H2N0-A-Y mukainen hydroksyyliamiinijohdannainen voidaan käyttää sellaisenaan tai suolansa muodossa epäorgaanisen hapon kanssa kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai typpihapon, edullisimmin kloorivedyn muodossa.
15 Tämä vaihe suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa reaktion helpottamiseksi. Emäksen laatu ei ole kriittinen sillä edellytyksellä, että se ei haittaa reagensseja, ja esimerkkejä ovat tertiääriset alkyy-liamiinit, kuten trietyyliamiini tai tributyyliamiini; aromaattiset amiinit kuten pyridiini tai lutidiini; etikkahapon alkaalimetal-20 lisuolat, kuten natriumasetaatti tai kaliumasetaatti; ja alkaalimetal-libikarbonaatit tai karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti. Edullisimmat emäkset ovat trietyyliamini, pyridiini ja natriumasetaatti .
. 25 Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siinä käytettäviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraa-' 30 ni tai dioksaani; ja veden ja jonkun tai useamman näiden orgaanisten liuosten seokset.
Koska kaavan (VI) mukainen yhdiste, jota käytetään tässä vaiheessa raaka-aineena, sisältää diketoniosuuden, kaavan (IX) mukainen yhdiste 35 voidaan selektiivisesti valmistaa kontrolloimalla huolellisesti hydroksyyliamiinijohdannaisen määrää, joka on oksiimin muodostava aine. Eri- 27 91960 tyisesti käyttämällä 1-1,2 ekvivalenttia hydroksyyliamiinijohdannaista jokaisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohden, kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa selektiivisesti pääaineena. Jos käytetään suurempia määriä hydroksyyliamiinijohdannaista kuin mitä 5 tässä on suositeltu, niin hydroksyyliamiinijohdannaisen määrän lisääntyessä dioksiimi-sivutuotteen määrä pyrkii myös lisääntymään, mikä on ei - toivottavaa.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella, ja täsmällinen reak-10 tiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10...100°C, edullisesti 0...50°C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella paljon, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu.
Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä mainituissa edul-15 lisissä olosuhteissa, 30 min. - 10 tuntia, edullisesti 1-5 tuntia yleensä kuitenkin riittää.
Reaktion mentyä loppuun toivottu yhdiste voidaan kerätä reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Yksi sopiva taiteenottotekniikka käsittää 20 esimerkiksi seuraavaa: lisätään veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reaktioseokseen, pestään tuloksena saatu seos vedellä ja lopulta tislataan pois liuotin halutun yhdisteen saamiseksi. Näin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, jos tarpeellista, tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteytyksellä, jälleensaostamisella tai erilai-• 25 silla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografiällä.
Vaiheessa A5, joka on vaihtoehtoisen reaktiosarjan alku kaavan (IX) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, kaavan (VII) mukainen yhdiste valmistetaan hapettamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste. Tämä reaktio si-30 sältää samat toimenpiteet ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu vaiheessa A3.
Vaiheessa A6 kaavan (VIII) mukainen yhdiste valmistetaan:
35 (1) saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste kontaktiin kaavan H2N0-A-Y
mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, ja jos tarpeellista, 28 91960 (2) eliminoidaan R4-ryhmä, jos se on hydroksia suojaava ryhmä.
Nämä kaksi reaktiota voidaan suorittaa missä järjestyksessä vain, eli joko reaktio (1) tai (2) voi olla ensimmäinen, minkä jälkeen seuraa 5 toinen.
Reaktio (1) suoritetaan saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste kontaktiin kaavan H2N0-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa samoissa olosuhteissa kuin vaiheessa A4.
10
Reaktio (2), jossa RA-ryhmä eliminoidaan, kun se on hydroksia suojaava ryhmä, voidaan suorittaa käyttämällä mitä vain alalla tunnettua menetelmää, vaikkakin täsmällinen valittu reaktio riippu hydroksia suojaavan ryhrunän laadusta. Kun hydroksia suojaava ryhmä on esim. tri-alempi 15 alkyylisilyyliryhmä, di-fenyyli-alempi alkyylisilyyliryhmä tai fenyyli-di-alempi alkyylisilyyliryhmä, jossa jokainen alkyyliryhmä (joka voi olla samanlainen tai erilainen) edullisesti sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten trimetylisilyyli-, dimetyyli-t-butyylisilyyli- tai difenyyli-t-butyylinsilyyliryhmän, reaktio suoritetaan edullisesti käsittelemällä 20 yhdistettä yhdisteellä, joka tuottaa fluoridi-ioneja (kuten tetrabutyy-liammoniumfluoridi- tai fluorivetyhappo) tai hapon kanssa, kuten tri-kloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista ·, 25 vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Kun käytetään fluoridi-ioneja, voidaan halutessa lisätä orgaaninen happo (kuten etikkahappo tai propionihappo) reaktion nopeuttamiseksi. Reaktio voi tapahtua laa-30 jalla lämptila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole keksin-*’ nölle kriittinen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpöti lassa n. -10°C...huoneenlämpötila. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että 35 reaktio suoritetaan edellä mainituissa edullisissa olosuhteissa, n. 2-10 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Il 29 91960
Vaihtoehtoisesti, kun hydroksia suojaava ryhmä on esim. heterosyklinen ryhmä (kuten 2-tetrahydropyranyyli-, 2-tetrahydrotiopyranyyli-, 2-tet-rahydrotienyyli- ja 4-metoksitetrahydropyran-4-yyliryhmät) tai alkoksi-substituoitu hiilivetyryhmä (kuten 1-etoksietyyli- ja 1-metoksisyklo-5 heksaan-l-yyliryhmät), tällainen eliminointi voidaan tehdä helpommaksi saattamalla tuloksena saatu yhdiste kontaktiin hapon katalyyttisen määrän kanssa. Ne hapot, joita voidaan käyttää reaktiossa ovat edullisesti: orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propioni-happo, butyyrihappo, oksaalihappo tai maloniinihappo tai j>-tolueeni-10 sulfonihappo tai epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivety-happo tai rikkihappo. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 15 ovat: vesi; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja veden tai yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole keksinnölle kriittinen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa n. huo-20 neenlämpötila - käytetyn reaktion refluksointilämpötila, varsinkin huoneenlämpötila. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä mainituissa edullisissa olosuhteissa, n. 1-5 tuntia kuitenkin yleen-·; 25 sä riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan kerätä rektioseoksesta tavanomaisin keinoin. Yksi sopiva talteenottotekniikka sisältää seuraa-vat vaiheet: lisätään veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin reak-30 tioseokseen, pestään tuloksena saatu seos vedellä; ja lopulta tislataan pois liuotin halutun yhdisteen saamiseksi. Niin saatu toivottu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteytyksellä, jälleensaostuksella ja erilaisilla kromato-grafiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografiällä.
35 30 91960
Vaiheessa A7 kaavan (IX) mukainen yhdiste valmistaan sisällyttämällä kaavan X-CO- mukainen ryhmä kaavan (VIII) mukaiseen yhdisteeseen. Reaktio on olennaisesti sama kuin ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin ne reaktiot, jotka kuvattiin vaiheessa A2.
5
Vaiheessa A2 kaavan (II) mukainen yhdiste valmistetaan eliminoimalla kaavojen R5 ja/tai R7 mukainen/mukaiset ryhmä(t) kun ne ovat hydroksia suojaavia ryhmiä. Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu vaiheessa A6.
10
Vaiheessa A9 valmistetaan kaavan (I) mukainen karboksyylihappo, tai sen esteri tai farmakologisesti hyväksyttävä suola haluttaessa konvertoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste karboksyylihapon tai esterijohdannaisen metallisuolaksi, jolloin jokaisessa on desyklisoitu laktooni-15 osuus, käyttämällä tavanomaisia reaktioita tähän tarkoitukseen, kuten hydrolyysiä tai solvolyysiä.
Karboksyylihapon metallisuolan valmistus voidaan suorittaa altistamalla laktoniyhdiste tavanomaiselle hydrolyyttiselle käsittelylle. Laktoni-20 yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa kontaktiin sopivan emäsyhdisteen kanssa kuten haluttujen metallien, varsinkin alkaali- tai maa-alkaali-metallien, hydroksidin tai karbonaatin, kuten natriumhydroksidin, ka-liumhydroksidin, kalsiumhydroksidin tai natriumkarbamaatin kanssa, sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vedessä tai vesipitoisessa orgaani-• 25 sessa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa, vesipitoisessa asetonissa tai vesipitoisessa dioksaanissa halutun yhdisteen saamiseksi. Alkaalimetallihydroksidin tai vastaavan määrä, jota yleensä käytetään reaktiossa, on yleensä 1-1,5 moolia per moolia kaavan (II) mukaista yhdistettä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täs-30 mallinen käytetty reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle.
Yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio n. huoneenlämmössä. Reaktiolle vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä mainituissa 35 edullisissa olosuhteissa, n. 1-5 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
31 91960
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottotekniikka käsittää: liuottimen poistislaamisen reaktioseoksesta alennetussa paineessa; ja sitten jäännöksen jäähdytyskuivaamisen, halutun yhdisteen saamiseksi. Näin 5 saatu toivottu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteytyksellä, jälleensaostuksella ja erilaisilla kromatografiatekniikoilla, kuten kolonnikromatografiällä .
10 Karboksyylihappoesterijohdannaisen valmistus voidaan suorittaa altistamalla kaavan (II) mukainen laktoniyhdiste tavanomaiselle solvolyytti-selle käsittelylle.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi saattaa kontaktiin 15 alkoholin, kuten metanolin, etanolin, propanolin tai isopropanolin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, joka esim. on epäorgaaninen happo, esim. kloorivetyhappo tai rikkihappo; Lewisin happo, kuten boo-ridifluoridi; tai hapan ioninvaihtohartsi. Reaktio suoritetaan sopivan inerttisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen 20 laadulle ei aseteta erityisiä rajoituksia sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni; eetterit, kuten dietyylieetteri; ja halo-genisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilive-; 25 dyt, kuten kloroformi. Näistä pidämme edullisena käyttää käytetyn alko holin ylimäärää reagenssina kuten liuottimena. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella, ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio kuumentaen, esim. lämpötila-alueella n. 50°C . . . reaktioväliaineen 30 kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä mainituissa edullisissa olosuhteissa, jotka määriteltiin edellä, muutama tunti kuitenkin yleensä riittää.
35 32 91960
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Kun esimerkiksi käytetään ioninvaihtohartsia katalysaattorina, haluttu yhdiste voidaan saada suodattamalla reak-tioseos ja sitten poistamalla liuotin suodoksesta; kun taas käytetään 5 epäorgaanista happoa tai Lewisin happoa se voidaan saada tislaamalla liuotin neutralisoinnin, sopivalla liuottimella tapahtuvan uuttamisen ja liuottimen tislaamisen jälkeen. Näin saatu haluttu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa, tarpeen vaatiessa tavanomaisin keinoin, joista mainittakoon jälleenkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, 10 kuten kolonnikromatografia.
Lisäksi tuloksena saadusta yhdisteestä voidaan esimerkiksi muodostaa suola tai se voidaan esteröidä tavanomaisin kemiallisin keinoin haluttaessa, jotta se voitaisiin helposti kerätä.
15 Nämä menetelmät ovat hyvin tunnettuja ja ne voidaan esimerkiksi kuvata seuraavalla tavalla:
Kaavan (I) mukainen karboksyylihappo voidaan saada säätämällä karbok-20 syylihapon metallisuolaliuos pH-arvoon 4 tai vähemmän, edullisesti pH-arvoon 3-4. Käytettyjen happojen laatu reaktiossa ei ole erityisen kriittinen prosessille sillä edellytyksellä, että ne ei haittaa haluttua yhdistettä ja orgaanista happoa tai mineraalihappoa voidaan käyttää. Edullisia ovat esimerkiksi trifluorietikkahappo, kloorivetyhappo 25 tai rikkihappo.
Näin saatu saatu karboksyylihappo voidaan uuttaa, pestä, dehydratisoida tai altistaa jollekin muulle tavanomaiselle toimenpiteelle ennen kuin sitä käytetään sen jälkeisessä reaktiossa.
30
Kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon aminosuola voidaan saada saattamalla amiini kontaktiin edellä saadun karboksyylihapon kanssa vesipitoisessa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutus-35 ta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista vesipitoisista liuottimista ovat; vesi tai veden ja orgaanisen 33 91960 liuottimen seos, esim. alkoholi (kuten metanoli tai etanoli), eetteri (kuten tetrahydrofuraani) tai nitriili (kuten asetnitriili); vesipitoinen asetoni on edullinen. Reaktio suroitetaan edullisesti pH-arvossa 7-8,5. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen 5 reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa, joka ei ole korkeampi kuin huoneenlämpötila, varsinkin lämpötilassa 5-10°C. Reaktio menee normaalisti keskeytyksettä loppuun. Vaihtoehtoisesti samaa yhdiste voidaan saada esim. liuottamalla karboksyylihapon metallisuola, joka on saatu kuten 10 on edellä kuvattu, vesipitoiseen liuottimeen ja sitten lisäämällä haluttu mineraalihapon amiinisuola (esim. vetykloriidi) siihen edellä mainituissa olosuhteissa suolanvaihtoreaktion aikaansaamiseksi.
Kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon aminohapposuola voidaan saada 15 saattamalla aminohappo kontaktiin aminohapon kanssa vesipitoisessa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että se ei haittaa reaktiota tai siihen sisältyviä reagensseja. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi ja veden ja orgaanisen liuottimen väliset seokset, esim. alkoholi (kuten me-20 tanoli tai etanoli) tai eetteri (kuten tetrahydrofuraani). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio kuumentamalla esim. lämpötilassa n. 50-60°C.
·; 25 Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisen karboksyylihapon alkyyliesteri voidaan saada saattamalla edellä saatu karboksyylihappo kontaktiin diatsoalkaanin kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti käyttämällä diatsoalkaanin eetteriliuosta. Vaihtoehtoisesti esteri voidaan saada saattamalla edellä kuvatulla tavalla saatu karboksyylihapon metalli-30 suola kontaktiin alkyylihalidin kanssa. Molemmat reaktiot suoritetaan edullisesti liuoksessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytykselle, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: rasvahappoamidit, kuten dialkyyliformamidit, 35 kuten dimetyyliformamidi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani; sulfoksi-dit, kuten dimetyylisulfoksidi; ja ketonit, kuten asetoni.
34 91960
Kaikki nämä reaktiot voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktiot n. huoneenlämmössä, vaikka ne voidaan suorittaa kuumentamalla, toivottaessa, riippuen reaktiosysteemin luon-5 teestä.
Näin saatu haluttu yhdiste voidaan kerätä, erottaa ja puhdistaa yhdistämällä mitä vain sopivia tavanomaisia tekniikoita, esim. adsorptiolla käyttämällä erilaisia kantaja-aineita kuten aktivoitua hiiltä tai sili-10 kageeliä; ioninvaihtokromatografiällä; geelisuodatuksella käyttämällä Sephadex-kolonnia (tavaramerkki) tai uuttamalla käyttämällä orgaanista liuotinta, kuten dietyylieetteriä, etyyliasetaattia tai kloroformia.
Erityisesti isomeerien erottaminen voidaan suorittaa käyttämällä ero-15 tus- ja puhdistusmenetelmiä missä vain sopivassa järjestyksessä ja miten vain yhdistelemällä.
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistamiselle tarkoitettu vaihtoehtoinen reitti kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä käsittää kaavan (V) 20 mukaisen yhdisteen altistamisen peräkkäin epoksidoinnille, diolisoin-nille ja hapetukselle. Nämä reaktiot kuvataan seuraavassa reaktiokaa-viossa B:
II
35 91960
Reaktiokaavio B
r5o r5°y^° 0 V 0 V° A0 k valhe B-·' - χΑ0 k rVrCH3 (\rch IV] , 0 IX) RS0Vs^«s^0 vaihe 82 X'^'O ^ vaihe B3 -* JkXC»3 Λρ^ι 0H (XI)
«5°v^V
x-^o r^rV^3 0 (VI) 36 91960
Edellä olevissa kaavoissa R3,R5 ja X on määritelty kuten edellä.
Vaiheessa B1 kaavan (V) mukainen yhdiste epoksoidaan antamalla sen reagoida orgaanisen perhapon kanssa, edullisesti liuottimen läsnäolles-5 sa kaavan (X) mukaisen epoksiyhdisteen saamiseksi. Orgaaniset perhapot, joita voidaan käyttä tässä reaktiossa, esim. ovat peretikkahappo, per-bentsoehappo, m-klooriperbentsoehappo ja peroksiftaalihappo, edullisesti m-klooriperbentsoehappo. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta 10 sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; orgaanisen hapon 15 esterit, kuten etyyliasetaatti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio lämpötilassa -20...50°C, edullisesti 0°C...huoneenlämpötila. Reaktiolle vaadittu aika voi myös vaihdella suuresti riippuen monesta tekijästä, joista huomat-20 takoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa suotuisissa olosuhteissa, n. 1-10 tuntia, edullisesti 3-6 tuntia, yleensä kuitenkin riittää.
Vaiheessa B2 kaavan (X) mukainen epoksiyhdiste muunnetaan kaavan (X) 25 mukaiseksi dihydroksiyhdisteeksi.
Tämä konversio voidaan aikaansaada saattamalla kaavan (X) mukainen epoksiyhdiste, joka on saatu edellä mainitulla tavalla, kontaktiinhapon vesipitoisen liuoksen kanssa (esim. 1 % p/p vesipitoista kloorivety-30 happoa tai rikkihappoa) vaiheen B1 mukaisen epoksidointireaktion mentyä loppuun, eristämättä sitä reaktioseoksesta. Kaavan (XI) mukainen seos voidaan sitten eristää reaktioseoksesta saattamalla se kontaktiin natriumbikarbonaatin vesipitoisen liuoksen kanssa ja sitten tislaamalla pois liuotin reaktioseoksesta.
li 35 37 91960
Vaihessa B3 kaavan (XI) mukainen dihydroksiyhdiste muunnetaan kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi hapettamalla kaavan (XI) mukainen dihydroksiyhdiste. Reaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin ne, jotka kuvailtiin edellä vaiheen A3 yhteydessä.
5
Vaihtoehtoisesti ja edullisesti reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa käyttämällä hapettavana aineena: aktiivista orgaanista halo-geeniyhdistettä, kuten N-bromiasetamidia, N-kloorisuksiini-imidiä tai N-bromiftaali-imidia; tai muita tavanomaisia hapetusainesysteemejä, 10 kuten dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-imidiä, dimetyylisul-foksidioksalyylikloridia, dimetyylisulfoksidi-trifluorietikka-anhydri-diä tai dimetyylisulfoksidi-pyridiinirikkihapon anhydridiä. Happokata-lysaattoria, kuten fosforihappoa tai trifluorietikkahappoa voidaan käyttää kun käytetään dimetyylisulfoksidi-disykloheksyylikarbodi-imi-15 diä; kun taas emäskatalysaattoria kuten tertiääristä alkyyliaminia, esim. trimetyyliamiinia voidaan käyttää kun käytetään dimetyylisulfok-sidioksalyylikloridia, dimetyyli-sylfoksiditrifluorietikkahapon anhydridiä tai dimetyylisulfoksidi-pyridiini-rikkihappon anhydridiä. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen 20 laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesipitoiset orgaaniset liuottimet, varsinkin vesipitoiset alkoholit (kuten vesipitoinen t-bu-tanoli), vesipitoiset ketonit (kuten vesipitoinen asetoni) ja vesipi-‘. 25 toiset orgaaniset amiinit (kuten vesipitoinen pyridiini) kun käytetään aktiivista orgaanista halogeniyhdistettä. Kun käytetään dimetyylisul-foksidi-disykloheksyylikarbodi-imidiä-, dimetyylisulfoksidi-oksalyyli-kloridia-, dimetyylisulfoksidi-trifluorietikka-anhydridiä tai dimetyy-lisulfoksidi-pyridiinirikkihapon anhydridiä, sopivia liuottimia ovat: 30 sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; ja halogenisoidut hiilivedyt, edullisesti halo-genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä kuitenkin edul-35 linen reaktiolämpötila riippuu käytetyn hapetusaineen laadusta reaktiossa. Kun esimerkiksi käytetään dimetyylisulfoksidi- oksalyyliklori- 38 91960 dia tai dimetyyli-sulfoksiditrifluorietikka-anhydridiä reaktion lämpötila on edullisesti -70...40°C, edullisemmin -50°C... huoneenlämpötila. Kun käytetään muita reagensseja kuin edellä mainitut reaktion lämpötila on edullisesti 0-50°C, edullisemmin 10-30°C. Reaktiolle vaadittu aika 5 voi myös vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista mainittakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 min. - 6 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
10 Reaktion mentyä loppuun, haluttu yhdiste voidaan kerätä reaktioseok- sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenottotekniik-kakäsittää: veteen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen lisäämisen reaktioseokseen halutun yhdisteen uuttamiseksi; uutteen pesemisen vedellä; ja sitten liuottimen poistislaamisen uutteesta halutun yhdisteen 15 saamiseksi. Haluttu yhdiste voidaan siten edelleen puhdistaa, tarvittaessa tavanomaisin keinoin kuten jälleenkiteytyksellä, jälleensaostuk-sella tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla kuten kolonnikromato-grafiällä.
20 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat kolesteroolin synteesin inhiboimiseksi, ja alentavat siten veren lipidiarvoja. Niitä voidaan siksi käyttää hyväksi terapiassa, kuten esimerkiksi veren rasvaniukkuu-den hoidossa käytettävänä aineena tai vaitimonkovetustaudin ennaltaehkäisyssä .
25 Näitä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, esimerkiksi kapsyylien, tablettien, ruiskujen tai muiden tavanomaisien annostelukeinojen muodossa. Tämän yhdisteen annostelu riippuu potilaan iästä, kunnosta ja ruumiinpainosta kuten myös oireiden 30 luonteesta ja ainutlaatuisuudesta, mutta normaalisti ehdottaisimme 0,5 mg - 500 mg:n päiväannostusta aikuiselle ihmispotilaalle, joka voidaan antaan yhtenä annoksena tai jaetuissa annoksissa, edullisesti jaetuissa annoksissa, esim. 2-4 annoksena päivittäin. Sitä voidaan kuitenkin käyttää suuremmissakin määrissä tarvittaessa.
11 35 39 91960
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan ja annostellaan edullisesti tavanomaisissa farmaseuttisissa formuloinneissa sekoitettuna yhteen tai useampaan tavanomaisiin täyteaineisiin, kantajiin tai laimentimiin, jotka ovat tunnettuja käytettäviksi yhdessä yhdisteiden kanssa, joilla 5 on tämän tyyppinen vaikutus.
Keksintöä kuvataan lisäksi seuraavilla esimerkeillä, jotka kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista. Sen jälkeiset valmistusesimerkit kuvaavat useiden keksinnön mukaisten yhdisteiden 10 valmistuksessa käytettyjen lähtöaineiden valmistusta.
Seuraavissa esimerkeissä yhdiste, johon viitataan nimellä "dioksoyh-diste" on 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236A-laktooni. Tämän yhdisteen valmistus ja 15 ominaisuudet on kuvattu Euroopan patenttijulkaisun nro 76601 esimerkissä l(i), jossa siihen viitataan vaihtoehtoisella nimellä 16-t-butyyli-dimetyylisilyylioksi-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236B-laktooni.
Esimerkki 1(a) 20 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-bentswlioksi-imino-iso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 1) 15 g (28 mM) diokso-yhdistettä liuotettiin 150 mg:aan etanolia ja 4,48 25 g (29 mM) Q-bentsyylihydroksyyliamiinivetykloridia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. 2,76 g (33,6 mM) vedetöntä natriumasetaattia lisättiin sitten pieninä annoksina samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäällä. Reaktioseosta sekoitettiin sitten 2 tunnin ajan, jonka jälkeen siihen lisättiin vettä ja sitä uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pes-30 tiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 18,6 g jäännöstä. Koko tämä jäännös puhdistettiin lohkaisemalla silika-geeli leimahduskromatografian avulla (käyttämällä dietyylieetterin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 3:2 eluenttina), jolloin saatiin 11 35 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
40 91960 2,74 g 16-t-butyylidimetyylisilyylioksi-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu edellä) liuotettiin sitten 28 ml:aan fluorivetyhappo/aset-nitriili-liuokseen (liuos joka käsittää 5 ml 50 % p/v vesipitoista 5 fluorivetyhappoliuosta liuotettuna 95 ml:aan asetnitriiliä), ja tuloksena saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäällä ja neutralisoitiin sitten lisäämällä natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Liuotin tislattiin sitten alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös 10 uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin silikagee-li-liekityskromatografialla (käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 4:1 eluenttina), jolloin saatiin 1,46 15 g otsikkoyhdistettä värittömän vaahdon muodossa.
Ydinmagnettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7.36 (5H); 20 6.54 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (1H, yksi ainoa piikki); 5,20 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4.37 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 25 3,17 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) v max c“·1: 3450, 1725, 1660.
30
Esimerkki Kb) 41 91960
Natrium-1- (2-metwlibutyryvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-bentsvvli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5 525 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyylioksi-iminoiso-ML236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 1(a)) liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja sitten 10 ml (1 ekvivalentti) 0,1 N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta lisättiin siihen. Tuloksena saa-10 tua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen etanoli poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kylmäkuivattiin, jotta saataisiin 530 mg otsikkoyhdistettä vaaleanruskean hygroskooppisen pulverin muodossa.
15 Esimerkki Hei
Bentswli -1- (2-metwlibutvrvvlil -3. 4-dihvdro-6-okso-4-bentswli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 1 280 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyliok- si-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 1(b)) liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten 120 mg (1,4 ekvivalenttia) bentsyylibromidia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan.
·; 25 Tämän jälkeen vesi lisättiin reaktioseokseen, joka sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin uutteesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-liekityskromatografialla (käyttämällä etyyliasetaatin 30 ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 15:85 eluenttina), jolloin saatiin 340 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena viskoottisena materiaalina.
91S60 42
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,35 (10H); 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5 5,50 (1H, yksi ainoa piikki); 5,20 (2H, kaksoispiikki); 5.15 (2H, yksi ainoa piikki) 4,26 (1H, moninkertainen piikki); 3,79 (1H, moninkertainen piikki); 10 3,18 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) v max cm-1: 3450, 1730, 1660, 1575.
15
Esimerkki 2(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-(4-metoksi-bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 6) 20
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 5,3 g (lOmM) diokso-yhdistettä ja 1,9 g (10 mM) O-(4-metoksibentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 1,76 g otsik-koyhdistettä vaaleankeltaisena viskoottisena materiaalina.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,31 (2H); 6,91 (2H); 30 6,55 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,13 (1H, nelinkertainen piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 35 3,81 (3H, yksi ainoa piikki); 3.16 (1H, moninkertainen piikki); 43 91960
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) v max c“‘1: 3450, 1725, 1655.
5 Esimerkki 2(b)
Natrium-1- ('2-metwlibutvrwli)3.4-dihvdro-6-okso-4-(4-metoksibentswli')oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 10 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 180 mg l-(2-metyy1ibutyryy1i)-3,4-dihydro-6-oksi-4-(4-metoksibentsyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 2(a)) käytettiin, jolloin saatiin 180 mg otsikkoyhdistettä vaalean purppurin värisenä pulverina.
15
Esimerkki 3(a) 1-(2-metvvlibutvrvvli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-(4-fluori-bentsvvli1oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 129) 20
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 180 mg (1 mM) 0-(4-fluoribentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä värittömän vaahdon muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,0-7,3 (4H); 6,52 (1H, kaksoispiikki); 30 5,46 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,15 (2H, nelinkertainen piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki); 35
Esimerkki 3(1)1
Natrium-1 -^-metvvlibutvrvvlil-3.4-dihvdro-6-okso-4- (4-fluoribentsvvli')oksi- iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 44 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 60 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-fluoribentsyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 3(a)) käytettiin, jolloin saatiin 57 mg otsikkoyhdistettä vaaleanrus-10 keana pulverina.
Esimerkki 4(a) 1- (2-metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-nitrobentswli) -15 oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 15)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 210 mg (1 raM) 0-(4-nitrobentsyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 115 mg otsik-20 koyhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,3-8,4 (4H); _ 25 6,58 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,30 (2H, yksi ainoa piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 30 3,18 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm·1: 3400, 1725, 1650, 1530.
35
Natrium· 1 - (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-nitro- bentsvvliloksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Esimerkki 4(b) 45 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 80 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-nitrobentsyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 4(a)) käytettiin, jolloin saatiin 80 mg otsikkoyhdistettä vaaleanpunai-10 sena pulverina.
Esimerkki 5(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-trifluori-15 metwlibentswli)oksoiminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 119)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 230 mg (1 mM) 0-(3-trifluoribentsyy-li)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 410 mg 20 otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,5-7,7 (4H); \ 25 6,51 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,24 (2H, yksi ainoa piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 30 3,14 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1725, 1660.
35
Esimerkki 5fb") 46 91960
Natrium-1-(2-metvvlibutvrvvli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-(3-trifluorimetvvlibentsvvliloksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 240 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-trifluorimetyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 5(a)) käytettiin, jolloin saatiin 240 mg otsikkoyhdistettä 10 värittömänä pulverina.
Esimerkki 6(a~) 1- (2-metwlibutvrwlil - 3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksimetwli-15 bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktooni (yhdiste nro lii
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 5,3 g (lo mM) diokso-yhdistettä ja 1,9 g (10 mM) 0-(2-hydroksimetyyli-bentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 3,7 20 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 7,4 (4H, moninkertainen piikki); 25 6,48 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,31 (2H, yksi ainoa piikki); 4,76 (2H, yksi ainoa piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 30 4,38 (1H, moninkertainen piikki); ·' 3,12 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) vmax cn'1: 35 3500, 1720, 1665.
Natrium-l-(2-metwlibutvrwli)-3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksimetvvlibentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 47 91960
Esimerkki 6(b) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 1,0 g 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-hydroksimetyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 6(a)) käytettiin, jolloin saatiin 980 mg otsikkoyhdistettä 10 värittömänä pulverina.
Esimerkki 7(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-hvdroksi-15 bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 5)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettä ja 535 mg (3 mM) 0-(3-hydroksibentsyy-li)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 430 mg 20 otsikkoyhdistettä vaaleanpunaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,8-7,3 (4H); 25 6,55 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,17 (2H, nelinkertainen piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 30 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) vaax cm"1: 3650, 3400, 1720, 1660, 1610.
35
Esimerkki 8(ai 48 91960 1- (2-metwlibutvrwli) -3 ^-dihvdro-S-okso^-fenwlioksi-imino-iso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 161 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 145 mg (1 mM) 0-(3-fenyylihydroksyy-li-amiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 420 mg otsikkoyhdis-tettä värittömänä vaahtona.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,1-7,4 (5H); 6,70 (1H, kaksoispiikki); 15 5,52 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,30 (1H, moninkertainen piikki); 3,40 (1H, moninkertainen piikki); 20 Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm_1: 3400, 1725, 1660, 1600.
Esimerkki 8(b~) 25
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-fenwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 30 220 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-fenyylioksi- • iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 8(a)) käytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
Esimerkki 9(ai 49 91960 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- O-fenwlipropwlil -oksi-5 iminoiso-ML-236A-laktoni fvhdiste nro 18)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 190 mg (1 mM) 0-(3-fenyylipropyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 480 mg otsik-10 koyhdistettä vaaleankeltaisena, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7,25 (5H); 15 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,20 (1H, moninkertainen piikki); 20 3,08 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1730, 1660.
·; 25
Esimerkki 9(b1
Natrium-1- ^-metwlibutvrwlll - 3.4-dihvdro-6-okso-4-(S-fenwliproPwliloksi - iminoiso-ML- 236A-karboksilaatti 30
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 160 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 9(a)) käytettiin, jolloin saatiin 165 mg otsikkoyhdistettä värittömänä 35 pulverina.
Esimerkki 10(ai 50 91960 1- (2 -metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4 - (3-pvridwli-metwli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 37) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 1,1 g (2 mM) diokso-yhdistettä, 400 mg (2 mM) 0-(3-pikolyyli)hydroksyy-liamiinidivetykloridia ja 500 mg (6 mM) vedetöntä natriumasetaattia käytettiin, jolloin saatiin 680 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena, 10 viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 8,62 (2H); 15 7,72 (1H); 7,31 (1H); 6,50 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,21 (2H, yksi ainoa piikki); 20 4,63 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm_1: 25 3500, 1725, 1660,1620.
Esimerkki 10(b)
Natrium-l-^-metvvlibutvrwlD-l^-dihvdro^-okso^- (3-pvridwlimetwli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 51 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 420 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-pyridyylimetyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 10(a)) käytettiin, jolloin saatiin 430 mg otsikkoyhdistettä vaalean-10 punaisena pulverina.
Esimerkki 11(a) 1- (2-metwlibutvrwli') - 3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwlioksi-15 iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 39)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettä, 450 mg (3 mM) O-furfuryylihydroksyyli-amiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 1,42 g otsikkoyhdistettä 20 vaaleanruskeana, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,43 (1H); 1: 25 6,41 (2H) ; 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 30 4,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,61 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) ι/Ββχ Cl”'1: 35 3450, 1725, 1650.
Esimerkki llfbl 52 91960
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurvvli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 450 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksii-minoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 11(a)) käytettiin, jolloin saatiin 450 mg otsikkoyhdistettä vaaleanruskeana 10 pulverina.
Esimerkki lKcl
Bentswli-1- (2-metwlibutvrwli-) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-15 oksi -iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(c) toistettiin paitsi, että 550 mg natriuml-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryyliok-siiminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 11(b)) 20 ja 240 mg bentsyylibromidia käytettiin, jolloin saatiin 590 mg otsikko-yhdistettä vaaleanruskeana, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 25 7,45 (1H); 6,42 (2H); 7,35 (5H); 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 30 5,20 (2H, yksi ainoa piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,28 (1H, moninkertainen piikki); 3,75 (1H, moninkertainen piikki); 3,45 (1H, moninkertainen piikki); 35 li 53 91960
Infrapuna-absorptiospektri (nestemäinen) i/max cnrl: 3450, 1730, 1660.
5 Esimerkki 11(d)
Etwli-1- (2-metwlibutvrwli) - 3 4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 10 320 mg natrium-l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy- lioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 11(b) liuotettiin 5 ml:aan dimetyyliformamidia ja 200 mg etyyli-jodidia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen vettä lisät-15 tiin tuloksena saatuun reaktioseokseen, jonka jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla. Näin saatu uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin uutteesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-liekityskromatografialla käyttämällä etyyli-20 asetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 310 mg otsikkoyhdistettä värittömänä viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: ;· 25 7,43 (1H); 6,42 (1H); 6,38 (1H); 6,52 (1H, kaksoispiikki); 30 5,50 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,27 (1H, moninkertainen piikki); 4,17 (2H, nelinkertainen piikki); 3,83 (1H, moninkertainen piikki); 35 3,14 (1H, moninkertainen piikki); 54 91960
Infrapuna-absorptiospektri (neste) umax cn,"1: 3500, 1720, 1660.
5 Esimerkki 11(e) 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-furfurwli-oksi-iminoiso-ML-236A-karbokswlihappo ia didyklohekswliarniinisuola 10 280 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryyli- oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on esitetty esimerkissä 11(B)) liuotettiin 5 ml:aan vettä ja riittävästi 10-prosenttista p/v vesipitoista rikkihappoa lisättiin tuloksena saatuun liuokseen liuoksen tekemiseksi happamaksi. Liuos uutettiin sitten etyyliasetaa-15 tiliä. Saatu uute pestiin kyllätetyllä vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten uutteesta tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saattin 243 mg (0,46 mM) 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksyylihappoa viskoottisena ainee-20 na.
Kaikki tämä 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksyylihappo liuotettiin välittömästi 1 ml:aan etyyliasetaattia ja 83 mg (0,46 mM) disykloheksyyliamiinia lisättiin • 25 tuloksena saatuun liuokseen, jonka jälkeen liuotin poistettin tislaa malla alennetussa paineessa. Dietyylieetteriä lisättiin tuloksena saatuun jäännökseen kiteiden saostamiseksi, jotka suodatettiin pois ja pestiin vielä dietyylieetterillä. Tuloksena saadut kiteet jälleenki-teytettiin heksaanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 230 mg 30 otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisina prismoina, joiden hajoamispiste oli .! 145-146°C.
Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu kaavalle CiloH62N2Og: C, 67,20 %; H, 8,74 %; N, 3,92 %.
tl 55 91960 Löydetty: C, 66,89%; H, 8,71 %; N, 3,92%.
Esimerkki 12(a) 5 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-tetrahvdro- furwlimetvYli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 45)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 155 mg (1 mM) 0-(2-tetrahydrofuryy-10 limetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 410 mg otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena materiaalina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 15 6,52 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 4,20 (2H, moninkertainen piikki); 20 3,80 (2H, moninkertainen piikki); 3,18 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max c“_1: ; 25 3450, 1730, 1660.
Esimerkki 12(b)
Natrium-1-(2-metvvlibutvrvvli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-30 (2-tetrahvdrofurvvlimetwli)-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 210 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-tetrahydrofuryy-limetyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esi-35 merkissä 12(a)) käytettiin, jolloin saatiin 215 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-tetrahvdro-
Dvranwlimetvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 47),
Esimerkki 13(a) 56 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 170 mg (1 mM) 0-(2-tetrahydropy-ranyylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 380 mg otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 6,52 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 15 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,0-4,2 (3H, moninkertainen piikki); 3,65 (1H, moninkertainen piikki); 3,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,20 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/max cm'1: 3450, 1730, 1660.
1 25 Esimerkki 13(b)
Natrium-1- ^-metwlibutyryvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-tetra-hvdropvranvvlimetvvli)-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että ^ 200 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-tetrahydropy- ranyylimetyyli)-oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 13(a)) käytettiin, jolloin saatiin 200 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
35 1- (2-metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-svklohekswli- metwli')oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 60)
Esimerkki 14(a) 57 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 3,2 g (6 mM) diokso-yhdistettä ja 1.0 mg (6 mM) 0-(2-sykloheksyylime-tyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 2,8 g otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,46 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 15 4,60 (1H, moninkertainen piikki); 4,29 (1H, moninkertainen piikki); 4,00 (2H, moninkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki); 20 Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max cm'1: 3450, 1725, 1660.
Esimerkki 14(b) \ 25
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli)-3.4-dihvdro-6-okso-4-svklohekswlimetvvlioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 30 1,4 g 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-sykloheksyylimetyy- lioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 14(a)) käytettiin, jolloin saatiin 1,45 g otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
35 1- ^-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (sis-4-hvdroksisvklo- heksvvlimetYvli')oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 61)
Esimerkki 15(ai 58 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 1,6 g (3 mM) diokso-yhdistettä ja 550 mg (3 mM) 0-(sis-4-hvdroksisvklo-heksyylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 15 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,39 (1H, moninkertainen piikki); 4,07 (2H, kaksoispiikki); 4,03 (1H, moninkertainen piikki); 3,16 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) t/max cm*1: 3450, 1725, 1665.
1 25 Esimerkki 15(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli) - 3.4-dihvdro-6-okso-4-(sis-4-hvdroksisvklohekswlimetvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 320 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(sis-4-hydroksisyk-loheksyylimetyylioksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 15(a)) käytettiin, jolloin saatiin 330 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
II
35
Bentswli-1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (sis-4- hvdroksisvklohekswlimetwli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 5
Esimerkki 15(01 59 91960
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(c) toistettiin paitsi, että 200 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(sis-4-hvd-roksisykloheksyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 15(b)) ja 82 mg bentsyylibromidia käytet-10 tiin, jolloin saatiin 210 mg otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena, viskoottisena aineena.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 15 7,35 (5H); 6,52 (1H, kaksoispiikki); 5,51 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,15 (2H, yksi ainoa piikki); 4,28 (1H, moninkertainen piikki); 20 4,03 (3H, moninkertainen piikki); 3,80 (1H, moninkertainen piikki); 3,13 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) umax cn1'1: 25 3500, 1730, 1660.
1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (1.3-dioksaani-5-wli- metwli')oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 54") 60 91960
Esimerkki 16(a) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 170 mg (1 mM) 0-(1,3-dioksaani-5-yylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 380 mg otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 6,50 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 15 4,85 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 4,25 (2H, kaksoispiikki); 4,02 (2H, moninkertainen piikki); 20 3,75 (2H, moninkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max CB’'1: 25 3450, 1725, 1660.
Esimerkki 16(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli') -3,4-dihvdro-6-okso-4-30 (1.3-dioksaani-5-vvlimetwli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 220 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(1,3-dioksaani-5-yylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esi-35 merkissä 16(a)) käytettiin, jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
n 1- ^-metwlibutyryvli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (3-metwli-2- butenwli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 64)
Esimerkki 17 (a~) 61 91960 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 1,1 g (2 mM) diokso-yhdistettä ja 170 mg (1 mM) 0-(3-etyyli-2-butenyy-li)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 780 mg otsikkoyhdistettä värittömänä, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 15 5,43 (1H, kolminkertainen piikki); 4,68 (2H, kaksoispiikki); 4,64 (2H, moninkertainen piikki); 4,38 (2H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/max cm‘1; 3450, 1725, 1660.
25 Esimerkki 17 CM
Ma tr i nm-1 - (2 -metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4-(3-metwli-2-butenwli~) )oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 280 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-bu-tenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 17(a)) käytettiin, jolloin saatiin 290 mg otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina.
35
Esimerkki 18(a) 1- (2-metwlibutvrvvli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (4-hvdroksi-3- metwli-2-butenvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 651 5 62 91960
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 160 mg (1 mM) 0-(4-hydroksi-3-metyyli -2 -butenyyli) -hydroksyyliaraiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 410 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,71 (1H, kolminkertainen piikki); 15 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,76 (2H, kaksoispiikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,08 (2H, yksi ainoa piikki); 20 3,15 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (neste) i/nax α""1: 3550, 1730, 1660.
25
Esimerkki 18(b)
Natrium-1- (2-metwlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (^-hvdroksi-3-metyyli - 2-butenwli) )oksi- iminoiso-ML-236A-karboksilaatti 30
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että 200 mg 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-hydroksi-3-metyy-li-2-butenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia (saatu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)) käytettiin, jolloin saatiin 210 mg otsikkoyhdistettä 35 hygroskooppisena pulverina.
li
Esimerkki 19(ai 63 91960 1- ('2-metvvlibutvrwlil - 3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-hvdroksi- 2- fenwlietvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 22) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 190 mg (1 mM) 0-(2-hydroksi-2-fenyy-lietyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 280 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena, viskoottisena aineena.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7,40 (5H); 6,52 (1H, kaksoispiikki); 15 5,49 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,09 (1H, moninkertainen piikki); 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,29 (1H, yksi ainoa piikki); 20 3,20 (1H, moninkertainen piikki);
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) i/max c“'1: 3500, 1725, 1660.
. . 25 1- (2-metvvlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (1-naftvvli- metwli1oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 341 5
Esimerkki 20^1 64 91960
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 530 mg (1 mM) diokso-yhdistettä ja 210 mg (1 mM) 0-(1-naftyylimetyyli)-hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 430 mg otsik-koyhdistettä vaaleanruskeana vaahtona.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 5 ppm: 7,4-8,1 (7H); 6,58 (1H, kaksoispiikki); 15 5,66 (2H, nelinkertainen piikki); 5,45 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,62 (1H, moninkertainen piikki); 4,37 (1H, moninkertainen piikki); 3,12 (1H, moninkertainen piikki); 20
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) cnrl: 3450, 1720, 1660, 1590.
25 Esimerkki 21^1 1- (2 -metwlibutvrwli) - 3.4-dihvdro-6-okso-4 - (4-metyyli-bentsvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 123) 30 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että • 3,30 g (6,2 mM) diokso-yhdistettä ja 1,18 g (6,8 mM) O-(4-metyylibetn- syyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 1,0 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
35 65 91960
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 7,28 (2H, kaksoispiikki); 7,17 (2H, kaksoispiikki); 5 6,54 (1H, kaksoispiikki); 5,47 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,16 (2H, nelinkertainen piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,39 (1H, moninkertainen piikki); 10 3,16 (1H, moninkertainen piikki); 2,35 (3H, yki ainoa piikki);
Alkuaineanalyysi;
Laskettu kaavalle C3A1O7N: 15 C, 68,99 %; H, 7,66 %; N, 2,60 %.
Löydetty C, 68,67 %; H, 7,59 %; N, 2,56 %.
Esimerkki 22(a) 20 1- (2 -metvvlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2.5-dimetwli- bentswli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 124) 1,1 g (2,6 mM) l-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-4,6-dioksoiso-ML-236A-laktonia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 6 US-patentissa • 25 nro 4 361 515) liuotettiin 10 ml:aan etanolia, ja 516 mg (2,7 mM) 0- (2,5-dimetyylibentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia lisättiin tuloksena saatuun liuokseen. 320 mg (3,9 mM) vedetöntä natriumasetaattia lisättiin sitten seokseen, samalla kun jäähdytettiin jäällä lämpötilassa -20°C, ja seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen vettä 30 lisättiin reaktioseokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin sitten vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,46 g jäännöstä. Jäännös puhdistettiin hajoittamalla osiin käyttämällä silikageeli-liekityskromatografiaa (käyttämällä 35 etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 2:1 66 91960 eluenttina), jolloin saatiin 450 mg otsikkoyhdistettä värittömän vaahdon muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) δ ppm: 5 7,0-7,2 (3H); 6,55 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,20 (2H, nelinkertainen piikki); 10 4,64 (1H, moninkertainen piikki); 4,40 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki); 2,33 (6H, yksi ainoa piikki).
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C32H4307N: C, 69,42 %; H, 7,83 %; N, 2,53 %.
Löydetty C, 69,21 %; H, 7,79 %; N, 2,37 %.
20 Esimerkki 23(a) 1-(2-metyylibutvryyli)- 3.4-dihydro-6-okso-4-f 2 -(1-hvdroksi-l-metwlietwlilbentsvvli 1 oksi - iminoiso-ML- 236A- laktoni (yhdiste nro 1251 25
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 22(a) toistettiin paitsi, että 1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettä ja 517 mg (2,4 mM) 0-[2-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)bentsyyli]hydroksyyliamiinivetyklo-ridia käytettiin, jolloin saatiin 640 mg otsikkoyhdistettä värittömänä 30 vaahtona.
li 67 91960
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 7,25-7,45 (4H); 6,50 (1H, kaksoispiikki); 5 5,63 (1H, moninkertainen piikki); 5,48 (2H, nelinkertainen piikki); 4.63 (1H, moninkertainen piikki); 4.37 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki); 10 1,67 (3H, yksi ainoa piikki) 1,65 (3H, yksi ainoa piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C33H4508N: 15 C, 67,90 %; H, 7,77 %; N, 2,40 %.
Löydetty C, 69,59 %; H, 7,52 %; N, 2,16 %.
Esimerkki 24fai 20 1- (2-metwlibutvrvvli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-etoksibentswli) - oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 126)
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 22(a) toistettiin paitsi, että 1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettä ja 490 mg (2,4 mM) 0-. 25 (2-etoksibentsyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 560 mg otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 8 ppm: 6,8-7,4 (4H); 30 6,56 (1H, kaksoispiikki); ‘ 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,30 (2H, yksi ainoa piikki); 4.64 (1H, moninkertainen piikki); 4.38 (1H, moninkertainen piikki); 35 4,07 (4H, nelinkertainen piikki); 3,20 (1H, yksi ainoa piikki).
68 91960
Alkuaineanalyysi :
Laskettu kaavalle C32H4308N: C, 67,47 %; H, 7,61 %; N, 2,46 %.
Löydetty C, 69,21 %; H, 7,50 %; N, 2,27 %.
5
Esimerkki 25(a) 1- (2-metwlibutvrwli) -3.4-dihvdro-6-okso-4- (4-butoksibentswli') -oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 1271 10
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(a) toistettiin paitsi, että 4,0 g (7,5 mM) diokso-yhdistettä ja 1,74 g (7,5 mM) 0-(4-butoksibent-syyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jolloin saatiin 2,4 g otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 7,31 (2H, kaksoispiikki); 6,90 (2H, kaksoispiikki); 20 6,55 (2H, kaksoispiikki); 5,47 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 5,12 (2H, nelinkertainen piikki); 4,66 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); .. 25 3,96 (2H, kolminkertainen piikki); 3,14 (1H, moninkertainen piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle 034Η4708Ν: 30 C, 68,32 %; H, 7,93 %; N, 2,34 %.
Löydetty C, 69,10 %; H, 7,91 %; N, 2,36 %.
Esimerkki 26(ai 69 91960 1- (2-metwlibutvrwli') - 3.4-dihvdro-6-okso-4 - (5-isoksatsolwli-metvvli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 128) 5
Samantapainen menettely kuin esimerkissä 22(a) toistettiin paitsi, että 1,0 g (2,4 mM) desilyylisoitua diokso-yhdistettä ja 360 mg (2,4 mM) 0-(5-isoksatsolyylimetyyli)hydroksyyliamiinivetykloridia käytettiin, jonka jälkeen reaktiotuote puhdistettiin lohkaisemalla käyttämällä 10 Lobar-kolonnia (LiChroprep RP-18 koko B, liuotin: asetnitriilin ja veden seos tilavuussuhteessa 6:4), jolloin saatiin 640 mg otsikkoyhdis-tettä vaaleankeltaisena vaahtona.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) 6 ppm: 15 8,24 (1H, kaksoispiikki); 6.48 (1H, kaksoispiikki); 6,32 (1H, kaksoispiikki); 5.48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 20 5,28 (2H, yksi ainoa piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,38 (1H, moninkertainen piikki); 3,15 (1H, moninkertainen piikki).
· 25 Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C27H36N208: C, 62,78 %; H, 7,02 %; N, 5,42 %.
Löydetty C, 62,50 %; H, 7,06 %; N, 5,11 %.
30
Esimerkki 27(a) 70 91960 1- ('2-metwlibutvrwli') -3.4-dihvdro-6-okso-4- (2-morfoliinoetwli) -oksi-iminoiso-ML-236A-laktoni (yhdiste nro 122) 5
Samantapainen menetelmä kuin esimerkissä 1(a) paitsi, että 2,65 g (4,96 mM) diokso-yhdistettä ja 1,3 g (5,9 mM) 0-(2-morfoliinoetyyli)hydrok-syyliamiinidivetykloridia annettiin reagoida toistensa kanssa, jonka jälkeen reaktiotuote puhdistettiin lohkaisemalla silikageeli-liekitys-10 kromatografialla (käyttämällä etyyliasetaatin ja etanolin välistä seosta tilavuussuhteessa 3:1 eluenttina), jolloin saatiin 1,06 g otsikkoyh-distettä värittömän vaahdon muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13, 270 MHz) S ppm: 15 6,53 (1H, kaksoispiikki); 5,48 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 4,65 (1H, moninkertainen piikki); 4,3-4,5 (3H, moninkertainen piikki); 20 3,74 (4H, moninkertainen piikki); 3,13 (1H, moninkertainen piikki).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavalle C29Hz,«08N2: 25 C, 63,48 %; H, 8,08 %; N, 5,11 %.
Löydetty C, 63,22 %; H, 7,97 %; N, 5,05 %.
Esimerkit 21(M - 27(b) 30 Samantapainen menettely kuin esimerkissä 1(b) toistettiin paitsi, että ·* jokaisessa tapauksessa yhtä esimerkkien 21(a) - 27(a) laktoniyhdistettä käytettiin yhdessä ekvivalentissa vesipitoisessa 0,1N natriumhydroksi-diliuoksessa, joka oli liuotettu etanoliin, jolloin saatiin vastaavat natriumkarboksylaatit, jotka on kuvattu seuraavassa: 35
Esimerkki 21(1)1 71 91960 170 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-metyyli-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin värittömänä 5 pulverina 180 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-metyylibentsyyli)oksi -iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 22(bl 10 100 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2,5-dime- tyylibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin värittömänä pulverina 100 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2,5 -dimetyylibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
15 Esimerkki 23(b) 110 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-[2-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)bentsyyli]oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purppuranvärisenä pulverina 110 mg:sta 1-(2-metyyli-20 butyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-[2-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)bentsyy-1i]oks i-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 24(b) • 25 125 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-etoksi- bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purppuranvärisenä pulverina 120 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-etoks ibentsyyli)oks i-iminoiso-ML-2 36A-laktonia.
30 Esimerkki 25(b) 160 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(4-butoksi-bentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin vaalean purppuranvärisenä pulverina 160 mgrsta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-35 6-okso-4-(4-butoksibentsyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 26(b) 72 91960 110 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(5-isoksat-solyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin värittömä-5 nä pulverina 110 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(5-isoksatsolyylimetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-laktonia.
Esimerkki 27(b) 10 565 mg natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-morfo- liinoetyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia saatiin värittömänä pulverina 550 mg:sta 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(2-morfo1iinoetyy1i)oksi-iminoiso-ML-236A-1aktonia.
15 Valmistusesimerkki 1 44,6 g natrium-3-hydroksi-ML-236B-karboksilaattia (yhdiste, jonka yleinen kaava on edellä mainittu kaava (III), jossa R on hydroksyyliryhmä; joka on sama kuin se yhdiste, joka on kuvattu japanilaisessa patentti-20 julkaisussa nro 13699/1986, jossa sitä kutsutaan nimityksellä "M-4 Na-suola") laitettiin 2 l:n pulloon ja 600 ml natriumhydroksidin 1/3N vesiliuosta lisättiin siihen. Tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 3 tunnin ajan, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi natrium-3-hydroksi-ML-236A-25 karboksilaattia, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 1) Ydinmagneettinen resonanssispektri (D2o> 270 MHz) S ppm: 0,69 (3H, kaksoispiikki); 30 3,65 (1H, moninkertainen piikki); ·' 3,93 (1H, moninkertainen piikki); 4,22 (1H, moninkertainen piikki); 4,34 (1H, moninkertainen piikki); 5,33 (1H, yksi ainoa leveä piikki); 35 5,85 (2H, moninkertainen piikki).
n 73 91960 2) Alkuaineanalyys i:
Laskettu kaavalle C18H2706Na H20 C, 56,83 %; H, 7,68%.
Löydetty C, 57,02 %; H, 7,64%.
5
Liuos, joka sisältää natrium-3-hydroksi-ML-236A-karboksilaattia (joka on saatu kuten on kuvattu edellä) säädettiin pH-arvoon 3,0 lisäämällä 6N vesipitoista kloorivetyhappoa ja kyllästettiin natriumkloridilla. Se uutettiin sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla (1,5 1 kaksi kertaa, 10 1,0 1 yhden kerran). Uutteet yhdistettiin ja pestiin 300 ml:11a kylläs tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla, jolloin saatiin liuos, joka sisältää 3-hydrok-si-ML-236A-karboksyylihappoa, jonka fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: 15 1) tarkka nestekromatografia retentioaika: 5,81 min. seuraavissa olosuhteissa:
Kolonni: Novapak C 18 (saatavissa Waters'ista), jonka sisähalkaisija on 8 mm ja pituus 10 cm 20 Liikkuva faasi: 18 % t/t-asetnitriili/0,2 % t/t-trietyyliamiini- fosfaattipuskuriliuosta (pH 3,3)
Virtausnopeus: 2 ml/min.
Detektori; UV 238 nm.
• 25 Liuos, joka sisältää 3-hydroksi-ML-236A-karboksyylihappoa (saatu kuten on kuvattu edellä) väkevöitiin lämpötilassa 50°C haihduttamalla alennetussa painessa n. 2 l:n tilavuuteen ja 2,0 ml trifluorietikkahappoa lisättiin väkevöityyn liuokseen. Tuloksena saatu seos kuumennettiin lämpötilassa 50-60°C n. kahden tunnin ajan. Tämän jälkeen 1 1 etyyli-30 asetaattia lisättiin reaktioseokseen. Tuloksena saatu seos pestiin vuorostaan natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella p/t-vesiliuoksella (400 ml yhden kerran, 200 ml yhden kerran) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (200 ml kaksi kertaa) ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten reaktioseosta tis-35 laamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 18 g raakakiteitä. Nämä raakakiteet jälleenkiteytettiin sitten pienestä määrästä asetonia, 74 91960 jolloin saatiin 11,7 g 3-hydroksi-ML-236A-laktoonia värittöminä amorfisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 158-161°C ja joiden fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraavat: 5 1) Massa-analyysi m/e - 286 (M-H20), 268 (M-2H20) 2 ) Alkuaineanalyys i:
Laskettu kaavalle C18H260s: 10 C, 67,06 %; H, 8,13 %.
Löydetty C, 66,89 %; H, 7,95 %.
3) Infrapuna-absorptiospektri (Nujoi-tavaramerkki) cm-l.
* max 15 3430, 3330, 3220,1730.
4) 1H Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3)2C0 + CD30D, 90 MHz) S ppm: 0,9 (3H, kaksoispiikki); 20 2,65 (2H, kaksoispiikki); 4,2-4,9 (4H, moninkertainen piikki); 5,55 (1H, moninkertainen piikki); 5,9 (2H, moninkertainen piikki).
25 5) 13c Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD30D, 22,5 MHz) δ ppm: 14,0, 63,15, 65,44, 66,89, 78,10, 127,35, 128,94, 135,89, 136,03, 173,44 30 6) Ohutkerroskromatografia
Rf-arvo: 0,27
Adsorbentti: silikageelilevy nro 5719 (saatavissa Merck & Co., Inc:lta)
Kehitettävä liuotin: 35 bentseeni/asetoni/etikkahappo - 50:50:3 tilavuussuhteet li 75 91960
Biologinen aktiivisuus Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkittävä kyky alentaa seerumin kolesterooliarvoja. Erityisesti entsyymisysteemissä tai koe-eläi-5 mestä eristetyssä viljellyssä solusysteemissä esiintyvä kolesteroolin biosynteesi inhiboidaan kilpailemalla nopeutta rajoittavalla 3-hydrok-si-3- metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin entsyymin kanssa. Tämä antaa viitteen siitä, että yhdisteillä on vahva seerumin kolesteroolia alentava vaikutus kun sitä käytetään ihmisen ja muiden eläimien käsittelys-10 sä. Yhdisteiden inhiboivan aktiivisuuden määrittämisessä käytettiin menetelmää, joka on kuvattu artikkelissa Kuroda et ai ["Biochimica et Biophysica Acta" Voi. 486, s. 70-81 (1977)], joka on muunnelma tunnetusta menetelmästä, joka on kuvattu julkaisussa D.J. Shapiro et ai ["Analytical Biochemistry" Voi. 31, s. 383-390 (1969)] muutamin paran-15 nuksin.
Toistimme kokeen käyttämällä seuraavia tunnettuja yhdisteitä Euroopan patenttijulkaisussa nro 76 601, jotka valittiin parhaimpina ja edusta-vimpina tekniikan tason yhdisteiksi.
20
Yhdiste A: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-hydroksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Yhdiste B: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-metoksi-* 25 iminoiso-ML-236A-karboksilaatti
Tulokset on näytetty taulukossa 2, jossa IC50 on se konsentraatio, jolla saavutetaan 3-hydroksi-3-metyyli-glutaryyli-CoA-reduktaasin 50%:nen inhibiitio (nM).
30 76 91960
Taulukko 2
Testiyhdiste IC50 5 ...........................................................
Esimerkin 1(b) yhdiste 18,5
Esimerkin 1(c) yhdiste 33,1
Esimerkin 3(b) yhdiste 26,5
Esimerkin 4(b) yhdiste 21,0 10 Esimerkin 6(b) yhdiste 18,4
Esimerkin 10(b) yhdiste 31,4
Esimerkin 11(b) yhdiste 36,0
Esimerkin 17(b) yhdiste 21,3 15 Yhdiste A 35,7
Yhdiste B 39,5
Taulukosta 2 voidaan nähdä, että esillä olevan keksinnön yhdisteillä on 20 eriomainen aktiivisuus verrattuna kahteen tunnettuun yhdisteeseen, mitä tulee siihen konsentraatioon, mikä vaaditaan aikaansaamaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin 50-prosenttinen inhibiitio.
<

Claims (14)

77 91960
1. I • * · / \ / \\ / \\
25 R · · 0 II N / Y-A-0 30 jossa R,X,A ja Y on määritelty kuten vaatimuksessa 1.
1. I • · · / \ / \\ / \\ R3 · . o » i / Y-A-0 35 (jossa A,X,Y,R3 ja R5 on määritelty kuten edellä) ja 80 91960 (b) poistetaan suoja mainitusta kaavasta (IX); (c) tarvittaessa tehdään sen laktoonituote happamaksi vapaan hapon tuottamiseksi, ja 5 (d) tarpeen vaatiessa muodostetaan vapaan hapon suola tai esteri.
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseks i: 5 HO · N / \ • COOH • OH \ /
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavan kaavan (II) 10 mukaisen yhdisteen tuottamiseksi: HO · O \ / \ // • · 15 | | • O \ / 0 ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolan muodostus suoritetaan emäksisellä natriumyhdisteellä nat- 35 riumsuolan tuottamiseksi. 81 91960
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esteröinti suoritetaan bentsyyliyhdisteellä bentsyyliesterin tuottamiseksi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, että tuotetaan: 1 - ( 2 -metyylibutyryy 1 i ) - 3,4 - dihydro - 6 - okso-4 -bentsyylioksi - iminoiso-ML-10 236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, että tuotetaan: 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyyli)oksi-20 iminoiso-ML-236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, että tuotetaan: 1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-30 236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi. 82 91960
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet ovat valitut niin, että tuotetaan: 5 1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-butenyyli)- oksi -iminoiso-ML-236A-laktonia; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien vastaavien vapaiden happojen suolojen tai estereiden valmistamiseksi. 10
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyli-oksi-15 iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: 20 bentsyyli-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-bentsyyli-oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
10 O . il I • · / \ \ X o I 1 CI) • · ch3 15 / \ / \ / • · · I I I • · · / \ / \\ / \\ r · · o II 20 * [jossa: Y-A-0 R on vetyatomi; 25. on metyylipropyyliryhmä; A on C1-C4-alkyleeniryhmä; Y on fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä tai furyyliryhmä, joka fenyyli-, 30 pyridyyli- tai furyyliryhmä on substituoimaton tai sillä on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituen-tit (d), jotka määritellään seuraavassa; tai ryhmä -A-Y on C3-C6-alkenyleeniryhmä; 35 78 91960 substituentit (d): halogeeniatomit, nitroryhmät ja C1-C5-alkyyliryhmät, joilla on ainakin yksi substituenteista (f), jotka määritellään seuraavassa; 5 substituentit (fl: halogeeniatomit ja hydroksiryhmät; 10 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden ja vastaavien rengassuljettujen laktonien valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: (a) annetaan kaavan (VI') mukaisen yhdisteen: 15 R50 \ / \ • COOH • OH 20 N CVI') z I I • · ch3 25 / \ / \ / • · · i I I • · · / \ / \\ / \\ H3 · · o II Z1 30 (jossa: Z on kaavan -O-CO-X mukainen ryhmä, jossa X on määritelty kuten edellä tai hydroksiryhmä; 35 kun Z on mainitun kaavan -O-CO-X mukainen ryhmä, Z' on happiatomi; 79 91960 kun Z on mainittu hydroksiryhmä, Z' on kaavan -NO-A-Y- mukainen ryhmä, jossa A ja Y on määritelty kuten edellä; R3 on vetyatomi; ja 5 R5 on vetyatomi tai hydroksia suojaava ryhmä) reagoida joko, kun Z on mainittu kaavan -O-CO-X mukainen ryhmä, kaavan H2NO-A-Y mukaisen hydroksyyliamiinin johdannaisen kanssa (jossa A ja Y 10 on määritelty kuten edellä) tai, kun Z on mainittu hydroksiryhmä, kaavan X-COOH mukaisen orgaanisen hapon kanssa (jossa X on määritelty kuten edellä) tai mainitun hapon aktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin saadan kaavan (IX) mukainen yhdiste: 15 RsO \ / \ • COOH on · 0H 20 \ / 0 M I • · / \ \ X o I I (ix)
25. CH3 / \ / \ / • · ·
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: ’ 25 natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-(3-fenyylipropyy-li)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
11 I • · / \ \
20. O · i I • · ch3 (II) / \ / \ / • ♦ ·
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 30 että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)-3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryylioksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: 83 91960 bentsyy1i-l-(2-me tyy1ibutyryy1i)- 3,4-dihydro-6-okso-4-furfuryy1ioks i-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan niin, että tuotetaan: natrium-1-(2-metyylibutyryyli)- 3,4-dihydro-6-okso-4-(3-metyyli-2-bu-tenyyli)oksi-iminoiso-ML-236A-karboksilaattia. 10 84 91960
FI884968A 1987-10-27 1988-10-27 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi FI91960C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27151287 1987-10-27
JP27151287 1987-10-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI884968A0 FI884968A0 (fi) 1988-10-27
FI884968A FI884968A (fi) 1989-04-28
FI91960B true FI91960B (fi) 1994-05-31
FI91960C FI91960C (fi) 1994-09-12

Family

ID=17501103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI884968A FI91960C (fi) 1987-10-27 1988-10-27 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4997848A (fi)
EP (1) EP0314435B1 (fi)
KR (1) KR950001633B1 (fi)
AT (1) ATE95178T1 (fi)
AU (1) AU605925B2 (fi)
CA (1) CA1336598C (fi)
DE (2) DE314435T1 (fi)
DK (1) DK599388A (fi)
ES (1) ES2011427T3 (fi)
FI (1) FI91960C (fi)
GR (1) GR890300123T1 (fi)
HK (1) HK1005734A1 (fi)
IE (1) IE63960B1 (fi)
ZA (1) ZA888008B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US5280032A (en) * 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
ZA933359B (en) * 1992-05-15 1993-12-08 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol biosynthesis inhibition, their preparation and use
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
IL108432A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6544974B2 (en) 1999-09-23 2003-04-08 G.D. Searle & Co. (R)-chiral halogenated substituted fused heterocyclic amino compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
KR101686301B1 (ko) * 2014-11-10 2016-12-28 동부대우전자 주식회사 세탁기용 터브의 제조장치 및 제조방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (fi) * 1974-06-07 1981-03-18
JPS5840476B2 (ja) 1975-05-12 1983-09-06 三共株式会社 新生理活性物質ｍｌ−２３６ｃおよびその製造法
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法
JPS55139396A (en) 1979-04-13 1980-10-31 Akira Endo Monacolin j, new type of physiologically actice substance, and its preparation
JPS5651992A (en) 1979-10-03 1981-05-09 Sankyo Co Ltd Preparation of physiologically active substance ml-236b
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
JPH0692381B2 (ja) * 1980-03-31 1994-11-16 三共株式会社 Ｍｂ−５３０ａ誘導体
JPS56142236A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Ml-236a and mb-530a derivative
JPS56150037A (en) 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
JPS5783290A (en) 1980-11-13 1982-05-25 Sankyo Co Ltd Preparation of ml-236a and its derivative
JPS57155995A (en) 1981-03-20 1982-09-27 Sankyo Co Ltd Preparation of ml-236b derivative
JPS5810572A (ja) 1981-07-07 1983-01-21 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製造法
JPS5855443A (ja) * 1981-09-25 1983-04-01 Sankyo Co Ltd オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
JPS59175450A (ja) 1983-03-24 1984-10-04 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体
JPS6113699A (ja) 1984-06-28 1986-01-21 三菱電機株式会社 電気機器のシ−ルド
EP0215665B1 (en) 1985-09-13 1991-11-21 Sankyo Company Limited Hydroxy-ml-236b derivatives, their preparation and use
US4997848A (en) * 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition

Also Published As

Publication number Publication date
DE3884555T2 (de) 1994-04-21
US4997848A (en) 1991-03-05
AU2439788A (en) 1989-05-04
AU605925B2 (en) 1991-01-24
EP0314435A2 (en) 1989-05-03
IE63960B1 (en) 1995-06-28
FI884968A0 (fi) 1988-10-27
CA1336598C (en) 1995-08-08
KR950001633B1 (ko) 1995-02-27
DE314435T1 (de) 1989-10-05
US5658942A (en) 1997-08-19
US5403860A (en) 1995-04-04
IE883251L (en) 1989-04-27
FI91960C (fi) 1994-09-12
KR890006578A (ko) 1989-06-14
GR890300123T1 (en) 1990-01-31
DK599388D0 (da) 1988-10-27
EP0314435B1 (en) 1993-09-29
ZA888008B (en) 1990-07-25
FI884968A (fi) 1989-04-28
ATE95178T1 (de) 1993-10-15
DE3884555D1 (de) 1993-11-04
EP0314435A3 (en) 1990-05-16
ES2011427A4 (es) 1990-01-16
ES2011427T3 (es) 1994-11-16
DK599388A (da) 1989-04-28
HK1005734A1 (en) 1999-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91960B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi
EP0216785B1 (en) Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
EP3686196B1 (en) Polycyclic compound acting as ido inhibitor and/or ido-hdac dual inhibitor
FI79706B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara derivat av 3,5-dihydroxi-5-2(1-polyhydro naftyl)etylpentansyra.
JPH0347167A (ja) メバロノラクトンの複素環同族体
EP0323867B1 (en) Novel hmg-coa reductase inhibitors
DK157543B (da) Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse
US4857547A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
JPH02745A (ja) 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤
JPH0136471B2 (fi)
Brouillette et al. Soft drugs. 21. Design and evaluation of soft analogs of propantheline
US5011854A (en) Hydroxamic acid derivatives and use thereof in combatting lipoxygenase-mediated diseases
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
BG107475A (bg) Лактонизационен метод за получаване на симвастатин
US6797831B2 (en) Process for lactonization to produce simvastatin
CZ200450A3 (cs) Methylové analogy simvastatinu jako například nové inhibitory HMG@CoA reduktázy
EP1487814B1 (en) Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones
EP0306263A2 (en) Novel HMG-COA reductase inhibitors
FI85375C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat.
MXPA01010721A (es) Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina.
HU184950B (en) Process for preparing new 13-oxa-prostacyclin derivatives
HUT54133A (en) Process for producing tetrahydropyranones with 3-keto hmg-coa reductase inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPS63115881A (ja) ２，６−エポキシ−３，４，５，６，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−２Ｈ−ナフタセノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１６−ジオン誘導体
BE622072A (fi)
JPS60197662A (ja) カ−バメ−ト及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED