JP3002484B2 - ４―ヒドロキシ―６―オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン―２―オン誘導体 - Google Patents
４―ヒドロキシ―６―オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン―２―オン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （発明の技術分野） 本発明は一般式 （式中、Ｒは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表
わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−６−オクタヒド
ロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２−オン誘導体
に関する。
わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−６−オクタヒド
ロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２−オン誘導体
に関する。
（産業上の利用分野） 本発明は、コレステロール低下剤および脂質低下剤と
して有用な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明
は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ
リダクターゼ（HMG−CoAリダクダーゼ）の阻害作用を有
する前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシ−６
−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２
−オン誘導体に関する。
して有用な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明
は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ
リダクターゼ（HMG−CoAリダクダーゼ）の阻害作用を有
する前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシ−６
−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２
−オン誘導体に関する。
（従来の技術） 動脈硬化の発生の大きな因子として高レベルの血液コ
レステロールおよび血液脂質が関与していることが知ら
れている。
レステロールおよび血液脂質が関与していることが知ら
れている。
従って、コレステロールの生合成を阻害することによ
り血液中コレステロール値を低下させるのが動脈硬化の
治療につながる有効な方法となると考えられる。コレス
テロールの生合成において、その律速酵素としてHMG−C
oAリダクターゼが知られており、この酵素と競合するこ
とによりコレステロール生合成を阻害し、動物の血液コ
レステロールの低下作用を示すML−236B（コンパクチ
ン）が知られている。（特開昭50−155690号参照）。
り血液中コレステロール値を低下させるのが動脈硬化の
治療につながる有効な方法となると考えられる。コレス
テロールの生合成において、その律速酵素としてHMG−C
oAリダクターゼが知られており、この酵素と競合するこ
とによりコレステロール生合成を阻害し、動物の血液コ
レステロールの低下作用を示すML−236B（コンパクチ
ン）が知られている。（特開昭50−155690号参照）。
このML−236B以降：血中脂質低下作用を有する様々な
４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格をもつ化合物が報
告されている（例えば、特開昭63−88179号、特開平１
−26535号等参照）。
４−ヒドロキシピラン−２−オン骨格をもつ化合物が報
告されている（例えば、特開昭63−88179号、特開平１
−26535号等参照）。
（発明が解決しようとする問題点） HMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有する化合物は、動
脈硬化症、家族性高コレステロール血症にも有効とされ
ており、各種の化合物が開発されているものの未だ充分
な作用を有しておらず、新たな化合物が求められてい
た。
脈硬化症、家族性高コレステロール血症にも有効とされ
ており、各種の化合物が開発されているものの未だ充分
な作用を有しておらず、新たな化合物が求められてい
た。
（問題を解決するための手段） 本発明者は、動脈硬化症、家族性高コレステロール血
症にも有効なHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有する前
記一般式（Ｉ）で表わされる新規な４−ヒドロキシ−６
−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２
−オン誘導体を見出し本発明を完成した。
症にも有効なHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有する前
記一般式（Ｉ）で表わされる新規な４−ヒドロキシ−６
−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２
−オン誘導体を見出し本発明を完成した。
前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒは
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基で表される基であ
る。こ芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基としては、
フェニル基、ナフチル基、２−チアゾリル基、２−オキ
サゾリル基、２−ベンズイミダゾリル基、２−トリアゾ
リル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基等を表わす
ものである。
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基で表される基であ
る。こ芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基としては、
フェニル基、ナフチル基、２−チアゾリル基、２−オキ
サゾリル基、２−ベンズイミダゾリル基、２−トリアゾ
リル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基等を表わす
ものである。
本発明によれば、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は、一般式 で表わされるエポキシ化合物と一般式 Ｒ−SH （III） （式中、Ｒは前記と同じ基を表わす）で表わされるチオ
ール誘導体とを反応させることにより製造することがで
きる。すなわち前記一般式（III）で表わされるチオー
ル誘導体を前記一般式（II）で表わされるエポキシ化合
物への直接付加反応により製造するものである。
物は、一般式 で表わされるエポキシ化合物と一般式 Ｒ−SH （III） （式中、Ｒは前記と同じ基を表わす）で表わされるチオ
ール誘導体とを反応させることにより製造することがで
きる。すなわち前記一般式（III）で表わされるチオー
ル誘導体を前記一般式（II）で表わされるエポキシ化合
物への直接付加反応により製造するものである。
製造にあたって、前記一般式（II）で表わされる化合
物１モル当り前記一般式（III）で表わされる化合物は
少なくとも１当量、好ましくは１〜２当量、さらに好ま
しくは１〜1.2当量で使用することができる。
物１モル当り前記一般式（III）で表わされる化合物は
少なくとも１当量、好ましくは１〜２当量、さらに好ま
しくは１〜1.2当量で使用することができる。
反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に
不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧力には特に制
約はなく、使用する原料物質等により変化させることが
できるが、通常、反応温度は約０℃ないし還流温度、好
ましくは０℃〜室温である。また反応は必要に応じ塩の
存在下行なうことができ、例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム、が挙げられる。また、使用する量
は、前記一般式（II）表わされる化合物１モル当り、1/
100〜1/5当量、好ましくは1/50〜1/10当量で使用するこ
とができる。
不活性溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧力には特に制
約はなく、使用する原料物質等により変化させることが
できるが、通常、反応温度は約０℃ないし還流温度、好
ましくは０℃〜室温である。また反応は必要に応じ塩の
存在下行なうことができ、例えば、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ピリジニウム、が挙げられる。また、使用する量
は、前記一般式（II）表わされる化合物１モル当り、1/
100〜1/5当量、好ましくは1/50〜1/10当量で使用するこ
とができる。
上記の前記一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシ
−６−オクタヒドロナフチルテトラヒドロピラン−２−
オン誘導体を製造するに当り、出発原料として用いられ
る前記式（II）で表わされる化合物は、式 で表わされる化合物を過酸化物でエポキシ化することに
より製造することができる。この反応において出発原料
として用いることのできる前記一般式（IV）で表わされ
る化合物は、公知の化合物であり、モナコリンＫと呼ば
れており、特公昭59−25599号に記載の方法に従い製造
することができる。
−６−オクタヒドロナフチルテトラヒドロピラン−２−
オン誘導体を製造するに当り、出発原料として用いられ
る前記式（II）で表わされる化合物は、式 で表わされる化合物を過酸化物でエポキシ化することに
より製造することができる。この反応において出発原料
として用いることのできる前記一般式（IV）で表わされ
る化合物は、公知の化合物であり、モナコリンＫと呼ば
れており、特公昭59−25599号に記載の方法に従い製造
することができる。
上記反応において、前記過酸化物としては、メタクロ
ロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、
過酢酸等を使用することができる。
ロ過安息香酸、過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、
過酢酸等を使用することができる。
使用する過酸化物の量は、前記一般式（IV）１モルに
対して、１〜２当量、好ましくは１〜1.2当量使用する
ことができる。この反応は、アルカリ化合物の存在下行
なうことが好ましく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩を使用することができる。使用するアル
カリ化合物の量は、使用する前記一般式（IV）１モルに
対して１〜10当量、好ましくは１〜２当量使用すること
ができる。アルカリ化合物は、粉末として反応に用いて
も、あるいは水溶液として用いてもよい。
対して、１〜２当量、好ましくは１〜1.2当量使用する
ことができる。この反応は、アルカリ化合物の存在下行
なうことが好ましく、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩を使用することができる。使用するアル
カリ化合物の量は、使用する前記一般式（IV）１モルに
対して１〜10当量、好ましくは１〜２当量使用すること
ができる。アルカリ化合物は、粉末として反応に用いて
も、あるいは水溶液として用いてもよい。
反応は一般に不活性有機溶媒中で行なうことが好まし
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の中で行
なうのが好ましい。通常、反応温度は０℃〜80℃、好ま
しくは０〜30℃の範囲である。
く、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジグライム等のエーテル類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の中で行
なうのが好ましい。通常、反応温度は０℃〜80℃、好ま
しくは０〜30℃の範囲である。
（作用） 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキシ−
６−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−
２−オン誘導体は、何れも優れたHMG−CoAリダクターゼ
阻害作用にもとづくコレステロール生合成抑制作用を有
しており、動脈硬化症の治療に用いることができる。
６−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン−
２−オン誘導体は、何れも優れたHMG−CoAリダクターゼ
阻害作用にもとづくコレステロール生合成抑制作用を有
しており、動脈硬化症の治療に用いることができる。
これらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下ま
たは筋肉内に投与し得る。それがために、これらの化合
物は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体ま
たは坐薬等の形で使用することができる。
たは筋肉内に投与し得る。それがために、これらの化合
物は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液体ま
たは坐薬等の形で使用することができる。
また本発明の一般式（Ｉ）で表わされる４−ヒドロキ
シ−６−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラ
ン−２−オン誘導体におけるラクトン環の開環した７−
テトラヒドロナフチル−3,5−ジヒドロヘプタン酸誘導
体は、投与後生体内で生成する化合物であり、一般式
（Ｉ）と同様なHMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用を有
し、本発明に包含されるものである。
シ−６−オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラ
ン−２−オン誘導体におけるラクトン環の開環した７−
テトラヒドロナフチル−3,5−ジヒドロヘプタン酸誘導
体は、投与後生体内で生成する化合物であり、一般式
（Ｉ）と同様なHMG Co−Ａリダクターゼ阻害作用を有
し、本発明に包含されるものである。
（実施例） 以下実施例及び試験例により更に詳細に説明する。
参考例１ モナコリンＫ（化合物（１））5.85g（15mmol）をア
ルゴン気流下塩化メチレン60mlに溶解し、０℃において
無水炭酸カリウム3.00g（21.7mmol）の30ml水溶液を加
えた。メタクロロ過安息香酸（力価80％）、3.00g（17.
4mmol）を加え、０℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合
物を飽和炭酸カリウム水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物を
酢酸エチルから結晶化させたところ化合物（２）が5.83
g、95.7％の収率で得られた。
ルゴン気流下塩化メチレン60mlに溶解し、０℃において
無水炭酸カリウム3.00g（21.7mmol）の30ml水溶液を加
えた。メタクロロ過安息香酸（力価80％）、3.00g（17.
4mmol）を加え、０℃〜室温で一晩攪拌した。反応混合
物を飽和炭酸カリウム水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸
カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物を
酢酸エチルから結晶化させたところ化合物（２）が5.83
g、95.7％の収率で得られた。
mp113〜115℃1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.91（t,J＝7.8Hz,3H） 0.99（d,J＝7.8Hz,3H） 1.15（d,J＝7.8Hz,3H） 1.22〜2.20（M,14H） 2.31〜2.45（m,2H） 2.61（dd with fine coupling,J＝17.6 and3.0Hz,1
H） 2.74（dd,J＝17.6 and 3.0Hz,1H） 3.20（s,1H） 4.37（broad s with fine coupling,1H） 4.55〜4.70（m,1H） 5.06（d,J＝9.8Hz,1H） 5.12（s with fine coupling,1H） 6.25（dd,J＝9.8 and 6.3Hz,1H）ppm IR（KBr） 3460,2927,2944,1740,1730,1466,1446,1384cm-1 Mass（m/z,％） 406（M+,trace）,321（５）,304（５）,289（３）,28
6（２）,257（３）,215（７）,161（30）,145（30）,10
5（19）,85（17）,57（100） 実施例１ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンゾキサゾール475mg（2.96mmol）をアルゴン気流下、
室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、３時間3
0分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルと塩化メチレ
ン（3:1）の混合溶液で溶出したところ、化合物（３）
を白色、無定形固体として848mg、収率51.4％で得た。1 H NMR（CDOl3,300MHz） δ0.94（t,J＝7.4Hz,3H）,1.00（d,J＝6.3Hz,3H）,1.
20（d,J＝6.9Hz,3H）,1Z40〜1.57（m,2H）,1.60〜2.16
（m,13H）,2.20〜2.32（m,1H）,2.35〜2.50（m,2H）,2.
59（dd with fine coupling,J＝17.7 and 3.6Hz,1H）,
2.70（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H）,4.33（s,1H）,4.34
（broad s,1H）,4.43（d with fine coupltng,J＝5.4H
z,1H）,4.63（m,1H）,5.36（broad s,1H）,5.93（d,J＝
5.4Hz,1H）,7.23〜7.34（m,2H）,7.43〜7.48（m,1H）,
7.60〜7.64（m,1H）ppm IR（KBr） 3464,2936,1726,1500,1456,1240cm-1 Mass（m/s,％） 558（M+＋1,trace）,407（２）,305（４）,287
（４）,269（４）,245（５）,201（１）,183（11）,161
（15）,157（19）,151（29）,85（16）,57（100） 実施例２ 化合物（２）300mg（0.74mmol）、チオフェノール163
mg（0.74mmol）をアルゴン気流下、室温にて塩化メチレ
ン2mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム13mg（0.092mmol）を加え、２時間15分間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出したところ、化合物
（４）を白色無定形固体として85mg、収率22.0％で得
た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.84（d,J＝6.9Hz,3H） 0.95（t,J＝7.4Hz,3H） 1.21（d,J＝7.2Hz,3H） 1.30〜2.15（m,16H） 2.27〜2.38（m,1H） 2.38〜2.52（m,1H） 2.60（dd with fine coupling,J＝17.7 and 4.1Hz,
1H） 2.73（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H） 3.61（d with fine coupling,J＝4.8Hz,1H） 4.31（broad s,1H） 4.28〜4.42（m,1H） 4.55〜4.68（m,1H） 5.37（broad s,1H） 5.85（d with fine coupling,J＝5.9Hz,1H） 7.20〜7.40（m,5H）ppm IR（KBr） 3458,2968,2938,1725,1256cm-1 Mass（m/z,％） 498（M+−H2O,trace）,287（５）,269（16）,183（3
5）,157（39）,143（51）,109（16）,91（18）,57（10
0） 実施例３ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンズイミダゾール472mg（2.96mmol）をアルゴン気流
下、室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、３
時間30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し
たところ、化合物（５）を白色無定形固体として937m
g、収率57.0％で得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.76（broad d,J＝6.6Hz,3H）,0.93（t,J＝4.4Hz,3
H）,1.20（d,J＝7.8Hz,3H）,1.43〜2.10（m,15H）,2.29
（broad s,2H）,2.35〜2.50（m,1H）,2.68（d with fin
e coupling,J＝17.4Hz,1H）,2.80（dd,J＝17.4 and 3.9
Hz,1H）,4.24（broad d,J＝5.1Hz,1H）,4.31（broad s,
1H）,4.50（broad t,J＝3.9Hz,1H）,4.85（m,1H）,5.34
（broad s,1H）,5.91（d,J＝5.1Hz,1H）,7.20〜7.30
（m,2H）,7.40（m,1H）,7.69（m,1H）,10.95（broad s,
1H）ppm IR（KBr） 3454,2974,1734,1443,1377,1248cm-1 Mass（m/z,％） 556（M+,trace）,304（２）,289（１）,286（２）,20
1（３）,174（８）,161（17）,150（88）,57（100） 実施例４ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、３−メルカプト−
1,2,4−トリアゾール299mg（2.96mmol）をアルゴン気流
下、室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、７
時間30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルさらには
酢酸エチルとメタノール（1:1）の混合溶媒で溶出し
た。その結果化合物（６）を無色透明油状物として252m
g、収率16.8％で得た。1 H NMR（Acetone−d6,300MHz） δ0.91（d,J＝4.5Hz,3H） 0.93（t,J＝6.9Hz,3H） 1.18（d,J＝6.3Hz,3H） 1.40〜1.60（m,2H） 1.61〜2.13（m,13H） 2.30〜2.49（m,2H） 2.50〜2.55（m,1H） 2.60〜2.72（m,2H） 4.17（broad d,J＝4.8Hz,1H） 4.24（broad s,1H） 4.27〜4.36（m,1H） 4.55〜4.71（m,1H） 5.32（broad s with fine coupling,1H） 5.82（broad d,J＝4.2Hz,1H） 8.31（broad s,1H）ppm IR（KBr） 3424,2938,1728,1464,1386,1266cm-1 Mass（m/z,％） 507（M+,trace）,407（１）,287（６）,269（５）,24
5（４）,201（６）,183（16）,157（22）,105（14）,57
（100） 実施例５ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトピ
リジン329mg（2.96mmol）をアルゴン気流下、室温にて
塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、１時間攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサン（1:4）の混合
溶媒で溶出したところ、化合物（７）を無色透明油状物
として700mg、45.7％の収率で得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.95（d,J＝6.9Hz,3H） 0.95（t,J＝7.5Hz,3H） 1.21（d,J＝7.8Hz,3H） 1.35〜2.15（m,13H） 2.20〜2.39（broad s,2H） 2.39〜2.51（m,1H） 2.59（dd with fine coupling,J＝17.4 and 3.9Hz,
1H） 2.71（dd,J＝17.4 and 5.0Hz,1H） 4.32（broad s,2H） 4.41（broad d,J＝6.0Hz,1H） 4.54〜4.67（m,1H） 5.36（broad s,1H） 5.88（broad d,J＝4.5Hz,1H） 7.02（dd with fine coupling,J＝6.0 and 5.0Hz,1
H） 7.14（d,J＝8.1Hz,1H） 7.48（dd with fine coupling,J＝8.1 and 6.0Hz,1
H） 8.44（d with fine coupling,J＝5.0Hz,1H）ppm IR（KBr） 3456,2970,2938,1725,1579,1455,1417,1259cm-1 Mass（m/z,％） 517（M+,3）,499（２）,398（１）,272（６）,254
（８）,183（６）,157（10）,112（58）,57（100） 実施例６ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンゾチアゾール525mg（3.14mmol）をアルゴン流下、塩
化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム50mg（0.2mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出したところ、化合
物（８）を白色無定形固体として330mg、収率19.5％で
得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.95（t,J＝7.5Hz,3H） 0.99（d,J＝7.2Hz,3H） 1.20（d,J＝7.2Hz,3H） 1.44〜1.58（m,2H） 1.62〜2.10（m,13H） 2.20〜2.31（m,1H） 2.32〜2.49（m,2H） 2.59（dd with fine coupling,J＝17.5 and 3.8Hz,
1H） 2.69（dd,J＝17.5 and 5.0Hz,1H） 4.26〜4.39（m,1H） 4.34（broad s,1H） 4.47（d with fine coupling,J＝4.2Hz,1H） 4.50〜4.71（m,1H） 5.36（broad s,1H） 5.93（d with fine coupling,J＝3.9Hz,1H） 7.33（dd with fine coupling,J＝8.1 and 7.7Hz,1
H） 7.45（dd with fine coupling,J＝8.1 and 7.7Hz,1
H） 7.78（d,J＝8.1Hz,1H） 7.91（d,J＝8.1Hz,1H）ppm IR（KBr） 3460,2968,2936,1726,1460,1430,1262cm-1 Mass（m/z、％） 573（M+,trace）,287（５）,269（５）,245（５）,20
1（５）,167（100）,85（100）,57（100）， 試験例 以上述べた方法により製造される前記一般式（Ｉ）で
表わされる４−ヒドロキシ−６−オクタヒドロナフチル
エチルテトラヒドロピラン−２−オン誘導体についてHM
G−CoAリダクターゼの阻害活性をジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）234巻,28
35頁（1959年）記載の方法で測定した。コンパクチン
（ML−236B）を基準にした阻害活性は次のとおりであっ
た。
H） 2.74（dd,J＝17.6 and 3.0Hz,1H） 3.20（s,1H） 4.37（broad s with fine coupling,1H） 4.55〜4.70（m,1H） 5.06（d,J＝9.8Hz,1H） 5.12（s with fine coupling,1H） 6.25（dd,J＝9.8 and 6.3Hz,1H）ppm IR（KBr） 3460,2927,2944,1740,1730,1466,1446,1384cm-1 Mass（m/z,％） 406（M+,trace）,321（５）,304（５）,289（３）,28
6（２）,257（３）,215（７）,161（30）,145（30）,10
5（19）,85（17）,57（100） 実施例１ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンゾキサゾール475mg（2.96mmol）をアルゴン気流下、
室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、３時間3
0分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルと塩化メチレ
ン（3:1）の混合溶液で溶出したところ、化合物（３）
を白色、無定形固体として848mg、収率51.4％で得た。1 H NMR（CDOl3,300MHz） δ0.94（t,J＝7.4Hz,3H）,1.00（d,J＝6.3Hz,3H）,1.
20（d,J＝6.9Hz,3H）,1Z40〜1.57（m,2H）,1.60〜2.16
（m,13H）,2.20〜2.32（m,1H）,2.35〜2.50（m,2H）,2.
59（dd with fine coupling,J＝17.7 and 3.6Hz,1H）,
2.70（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H）,4.33（s,1H）,4.34
（broad s,1H）,4.43（d with fine coupltng,J＝5.4H
z,1H）,4.63（m,1H）,5.36（broad s,1H）,5.93（d,J＝
5.4Hz,1H）,7.23〜7.34（m,2H）,7.43〜7.48（m,1H）,
7.60〜7.64（m,1H）ppm IR（KBr） 3464,2936,1726,1500,1456,1240cm-1 Mass（m/s,％） 558（M+＋1,trace）,407（２）,305（４）,287
（４）,269（４）,245（５）,201（１）,183（11）,161
（15）,157（19）,151（29）,85（16）,57（100） 実施例２ 化合物（２）300mg（0.74mmol）、チオフェノール163
mg（0.74mmol）をアルゴン気流下、室温にて塩化メチレ
ン2mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム13mg（0.092mmol）を加え、２時間15分間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出したところ、化合物
（４）を白色無定形固体として85mg、収率22.0％で得
た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.84（d,J＝6.9Hz,3H） 0.95（t,J＝7.4Hz,3H） 1.21（d,J＝7.2Hz,3H） 1.30〜2.15（m,16H） 2.27〜2.38（m,1H） 2.38〜2.52（m,1H） 2.60（dd with fine coupling,J＝17.7 and 4.1Hz,
1H） 2.73（dd,J＝17.7 and 5.0Hz,1H） 3.61（d with fine coupling,J＝4.8Hz,1H） 4.31（broad s,1H） 4.28〜4.42（m,1H） 4.55〜4.68（m,1H） 5.37（broad s,1H） 5.85（d with fine coupling,J＝5.9Hz,1H） 7.20〜7.40（m,5H）ppm IR（KBr） 3458,2968,2938,1725,1256cm-1 Mass（m/z,％） 498（M+−H2O,trace）,287（５）,269（16）,183（3
5）,157（39）,143（51）,109（16）,91（18）,57（10
0） 実施例３ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンズイミダゾール472mg（2.96mmol）をアルゴン気流
下、室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、３
時間30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し
たところ、化合物（５）を白色無定形固体として937m
g、収率57.0％で得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.76（broad d,J＝6.6Hz,3H）,0.93（t,J＝4.4Hz,3
H）,1.20（d,J＝7.8Hz,3H）,1.43〜2.10（m,15H）,2.29
（broad s,2H）,2.35〜2.50（m,1H）,2.68（d with fin
e coupling,J＝17.4Hz,1H）,2.80（dd,J＝17.4 and 3.9
Hz,1H）,4.24（broad d,J＝5.1Hz,1H）,4.31（broad s,
1H）,4.50（broad t,J＝3.9Hz,1H）,4.85（m,1H）,5.34
（broad s,1H）,5.91（d,J＝5.1Hz,1H）,7.20〜7.30
（m,2H）,7.40（m,1H）,7.69（m,1H）,10.95（broad s,
1H）ppm IR（KBr） 3454,2974,1734,1443,1377,1248cm-1 Mass（m/z,％） 556（M+,trace）,304（２）,289（１）,286（２）,20
1（３）,174（８）,161（17）,150（88）,57（100） 実施例４ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、３−メルカプト−
1,2,4−トリアゾール299mg（2.96mmol）をアルゴン気流
下、室温にて塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、７
時間30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルさらには
酢酸エチルとメタノール（1:1）の混合溶媒で溶出し
た。その結果化合物（６）を無色透明油状物として252m
g、収率16.8％で得た。1 H NMR（Acetone−d6,300MHz） δ0.91（d,J＝4.5Hz,3H） 0.93（t,J＝6.9Hz,3H） 1.18（d,J＝6.3Hz,3H） 1.40〜1.60（m,2H） 1.61〜2.13（m,13H） 2.30〜2.49（m,2H） 2.50〜2.55（m,1H） 2.60〜2.72（m,2H） 4.17（broad d,J＝4.8Hz,1H） 4.24（broad s,1H） 4.27〜4.36（m,1H） 4.55〜4.71（m,1H） 5.32（broad s with fine coupling,1H） 5.82（broad d,J＝4.2Hz,1H） 8.31（broad s,1H）ppm IR（KBr） 3424,2938,1728,1464,1386,1266cm-1 Mass（m/z,％） 507（M+,trace）,407（１）,287（６）,269（５）,24
5（４）,201（６）,183（16）,157（22）,105（14）,57
（100） 実施例５ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトピ
リジン329mg（2.96mmol）をアルゴン気流下、室温にて
塩化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウム50mg（0.2mmol）を加え、１時間攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサン（1:4）の混合
溶媒で溶出したところ、化合物（７）を無色透明油状物
として700mg、45.7％の収率で得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.95（d,J＝6.9Hz,3H） 0.95（t,J＝7.5Hz,3H） 1.21（d,J＝7.8Hz,3H） 1.35〜2.15（m,13H） 2.20〜2.39（broad s,2H） 2.39〜2.51（m,1H） 2.59（dd with fine coupling,J＝17.4 and 3.9Hz,
1H） 2.71（dd,J＝17.4 and 5.0Hz,1H） 4.32（broad s,2H） 4.41（broad d,J＝6.0Hz,1H） 4.54〜4.67（m,1H） 5.36（broad s,1H） 5.88（broad d,J＝4.5Hz,1H） 7.02（dd with fine coupling,J＝6.0 and 5.0Hz,1
H） 7.14（d,J＝8.1Hz,1H） 7.48（dd with fine coupling,J＝8.1 and 6.0Hz,1
H） 8.44（d with fine coupling,J＝5.0Hz,1H）ppm IR（KBr） 3456,2970,2938,1725,1579,1455,1417,1259cm-1 Mass（m/z,％） 517（M+,3）,499（２）,398（１）,272（６）,254
（８）,183（６）,157（10）,112（58）,57（100） 実施例６ 化合物（２）1.20g（2.96mmol）、２−メルカプトベ
ンゾチアゾール525mg（3.14mmol）をアルゴン流下、塩
化メチレン5mlに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム50mg（0.2mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出したところ、化合
物（８）を白色無定形固体として330mg、収率19.5％で
得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz） δ0.95（t,J＝7.5Hz,3H） 0.99（d,J＝7.2Hz,3H） 1.20（d,J＝7.2Hz,3H） 1.44〜1.58（m,2H） 1.62〜2.10（m,13H） 2.20〜2.31（m,1H） 2.32〜2.49（m,2H） 2.59（dd with fine coupling,J＝17.5 and 3.8Hz,
1H） 2.69（dd,J＝17.5 and 5.0Hz,1H） 4.26〜4.39（m,1H） 4.34（broad s,1H） 4.47（d with fine coupling,J＝4.2Hz,1H） 4.50〜4.71（m,1H） 5.36（broad s,1H） 5.93（d with fine coupling,J＝3.9Hz,1H） 7.33（dd with fine coupling,J＝8.1 and 7.7Hz,1
H） 7.45（dd with fine coupling,J＝8.1 and 7.7Hz,1
H） 7.78（d,J＝8.1Hz,1H） 7.91（d,J＝8.1Hz,1H）ppm IR（KBr） 3460,2968,2936,1726,1460,1430,1262cm-1 Mass（m/z、％） 573（M+,trace）,287（５）,269（５）,245（５）,20
1（５）,167（100）,85（100）,57（100）， 試験例 以上述べた方法により製造される前記一般式（Ｉ）で
表わされる４−ヒドロキシ−６−オクタヒドロナフチル
エチルテトラヒドロピラン−２−オン誘導体についてHM
G−CoAリダクターゼの阻害活性をジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）234巻,28
35頁（1959年）記載の方法で測定した。コンパクチン
（ML−236B）を基準にした阻害活性は次のとおりであっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０３Ｌ Ａ６１Ｋ 31/351 31/35 ６０１ 31/4196 31/41 ６０２ 31/4184 31/415 ６１３ 31/424 31/42 ６０４ 31/428 31/425 ６０３ 31/4433 31/44 ６１１ (56)参考文献 英国公開2075013（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 309/30 C07D 405/12 C07D 407/12 C07D 413/12 C07D 417/12 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表
わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−６−オクタヒド
ロナフチルエチルテトラヒドロピラン−２−オン誘導
体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1322597A JP3002484B2 (ja) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | ４―ヒドロキシ―６―オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン―２―オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1322597A JP3002484B2 (ja) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | ４―ヒドロキシ―６―オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン―２―オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03184970A JPH03184970A (ja) | 1991-08-12 |
| JP3002484B2 true JP3002484B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=18145482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1322597A Expired - Fee Related JP3002484B2 (ja) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | ４―ヒドロキシ―６―オクタヒドロナフチルエチルテトラヒドロピラン―２―オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3002484B2 (ja) |
-
1989
- 1989-12-14 JP JP1322597A patent/JP3002484B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03184970A (ja) | 1991-08-12 |
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