DE3884555T2 - Octahydronaphthalenoxim-Derivate für Cholesterolsynthese-Inhibierung, Verfahren für deren Herstellung und diese enthaltende Zusammenstellungen. - Google Patents

Octahydronaphthalenoxim-Derivate für Cholesterolsynthese-Inhibierung, Verfahren für deren Herstellung und diese enthaltende Zusammenstellungen.

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DE3884555T2 DE88310026T DE3884555T DE3884555T2 DE 3884555 T2 DE3884555 T2 DE 3884555T2 DE 88310026 T DE88310026 T DE 88310026T DE 3884555 T DE3884555 T DE 3884555T DE 3884555 T2 DE3884555 T2 DE 3884555T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Octahydronaphthalinoxim-Derivaten, bei denen es sich um Derivate der bekannten Verbindungen der Bezeichnungen ML-236A, ML-236B, MB-530A und MB-530B handelt. Diese Verbindungen besitzen die Fähigkeit zur in vivo-Hemmung der Biosynthese von Cholesterin und können daher bei der Behandlung und Prophylaxe von Hypercholesterinämie verwendet werden. Die Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Zusammensetzungen und Methoden zu ihrer Verdendung bereit.
  • In den letzten Jahren wurde eine Anzahl von Verbindungen mit der Wesentlichen Skelettstruktur von 3,5-Dihydroxy-5-[2-(1-polyhydronaphtnyl)-ethyl]-pentansäure aufgefunden. Die ersten dieser Verbindungen mit den Bezeichnungen ML-236A und ML-236B weisen die nachstehenden Formeln (i) und (ii) auf:
  • Sie sind im US-Patent 3 983 140 beschrieben. Diese Verbindungen können entweder in der Form eines Lactons (in den vorstehenden Formeln gezeigt) oder als entsprechende freie Hydroxycarbonsäuren vorliegen. Sie wurden aus den Stoffwechselprodukten von Mikroorganismen der Gattung Penicillium, insbesondere Penicillium citrinum, einer Spezies von Blauschimmel, isoliert und gereinigt. Es wurde gezeigt, daß sie die Biosynthese von Cholesterin durch Enzyme oder aus Versuchstieren gewonnene gezuchtete Zellen hemmen, indem sie mit dem bei der Biosynthese von Cholesterin geschwindigkeitsbestimmenden Enzym, nämlich 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-Reduktase, konkurrieren. Sie hemmen infolgedessen in signifikanter Weise die Cholesterinspiegel von Tieren (Journal of Antibiotics, Bd. 29 (1976), S. 1346).
  • Im Anschluß daran wurde eine weitere Verbindung mit einer ähnlichen Struktur in den Stoffwechselprodukten eines Schimmelpilzes der Gattung Monascus, insbesondere Monascus ruber, aufgefunden. Diese Verbindung, die u. a. in GB-A-2 046 737 beschrieben wird, läßt sich durch die Formel (iii) wiedergeben:
  • Diese Verbindung wird in der vorgenannten GB-A-Druckschrift als "Monacolin K" bezeichnet, wurde aber anschließend als "MB-530B" bezeichnet, wobei die letztgenannte Bezeichnung auch hier verwendet wird.
  • Im Anschluß daran wurde eine ähnliche Verbindung mit ähnlicher antihypercholesterinämischer Wirkung in GB-A-2 073 193 beschrieben, die die Bezeichnung "MB-530A" erhielt. Diese Verbindung läßt sich durch die folgende Formel (iv) wiedergeben:
  • Salze und Ester von ML-236A, ML-236B, MB-530A und MB-530B sind in GB- A-2 073 199 beschrieben, während weitere Derivate in GB-A-2 075 013 beschrieben sind.
  • Die allen diesen Verbindungen gemeinsame Struktur wird nachstehend als Formel (v) aufgefuhrt, die auch das hier verwendete Numerierungssystem zur Identifizierung der Bindungs- und/oder Substitutionsstellen angibt:
  • Alle vorerwähnten Verbindungen weisen Doppelbindungen zwischen der 4- und 10-Stellung sowie der 5- und 6-Stellung auf. Die hypothetischen Verbindungen mit der gleichen Struktur, mit der Ausnahme, daß sich die Doppelbindungen zwischen der 3- und 4-Stellung und der 10- und 5-Stellung befinden, werden mit dem Präfix "iso" vor der Bezeichnung der Ausgangsverbindung versehen. Somit lassen sich die "iso"-Verbindungen, die den Verbindungen der Formeln (i) und (iv) entsprechen, durch die nachstehenden Formeln (vi) bis (ix) wiedergeben:
  • Wie aus den nachstehenden Ausführungen ersichtlich ist, beruht die Nomenklatur der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf den Bezeichnungen, die den Verbindungen der vorstehenden Formeln (i) bis (iv) und (vi) bis (ix) zugeordnet worden sind.
  • Wir haben nunmehr eine Reihe von Verbindungen aufgefunden, bei denen es sich um Derivate der ML-236- und MB-530-Verbindungen handelt. Viele dieser neuen Verbindungen besitzen eine wertvolle antihypercholesterinämische Aktivität. Die Aktivitäten einiger dieser Verbindungen sind um mindestens eine Größenordnung höher als die Aktivitäten der bekannten Verbindungen.
  • Verschiedene Derivate der vorstehend beschriebenen primären Verb indungen sind im Stand der Technik offenbart. Als bekannte Verbindungen, die den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell am nächsten kommen, werden die im EP-Patent 76 601 beschriebenen Verbindungen angesehen, die als ML-236A-, ML-236B-, MB-530A- und MB-530B-Derivate mit einer Hydroxyiminogruppe in der 4-Stellung beschrieben werden. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Art der Gruppen in der 4- und/oder 3-Stellung. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere Hemmwirkung auf die Cholesterinsynthese als diese bekannten Verbindungen.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I): in der:
  • R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet;
  • X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine C&sub7;-C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, wovon 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenyl-Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweisen, und diese Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert sind oder mindesntens einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweisen;
  • A eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe oder eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylgruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- und Alkadienylen-Gruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (c) aufweisen,
  • Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, welche an einen Benzolring ankondensiert ist, darstellt, wobei diese Aryl-, Cycloalkyl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (d) aufweisen,
  • mit der Maßgabe, daß R für eine Hydroxygruppe steht, wenn X eine 1- Methylpropylgruppe darstellt und -A-Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht:
    • Substituenten (a):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
    • Substituenten (b):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen; C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
    • Substituenten (c):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Garbonsäuren, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4;- aufweist, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylaminogruppen, Diarylaminogruppen, in denen jede Arylgruppe C&sub6;-C&sub1;&sub4;-aufweist, C&sub7;-C&sub9;-Aralkylaminogruppen, Diaralkylaminogruppen, in denen jede Aralkylgruppe C&sub7;-C&sub9;- aufweist, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen, und geschützte Garboxygruppen, worin die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (e) aufweisen;
    • Substituenten (d):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylthiogruppen, C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4; aufweist, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylaminogruppen, Diarylaminogruppen, in denen jede Arylgruppe C&sub6;-C&sub1;&sub4; aufweist, C&sub7;-C&sub9;-Aralkylaminogruppen, Diaralkylaminogruppen, in denen jede Aralkylgruppe C&sub7;-C&sub9; aufweist, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (f) aufweisen, wobei die Arylgruppe dieser Aryloxy-, Aralkyloxy-, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, Arylthio, Aralkylthio, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (e) aufweisen;
    • Substituenten (e):
  • C1-C4-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen;
    • Substituenten (f):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen und Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren;
  • deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Arzneimittelzusammensetzung, die ein Mittel zur Hemmung der Cholesterin-Biosynthese im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei dieses Mittel unter Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorstehenden Definition und pharmazeutisch verträglichen Salzen, Estern und Lactonen davon ausgewählt ist.
  • Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß der vorstehenden Definition oder eines pharmazeutisch vertäglichen Salzes, Esters oder Lactons davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Säugern mit Störungen, die sich aus einem Cholesterin-Ungleichgewicht im Blut ergeben.
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachstehend näher beschrieben sind.
  • Um Mißverständnisse auszuschließen, wird darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäßen Lactonverbindungen die nachstehende Formel (II) aufweisen:
  • in der R, X, A und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • in den vorstehenden Formeln (I) und (II) kann es sich beim Alkylrest im Rahmen von X um einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen handeln, z. B. um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 1-Methylethyl-, Butyl-, 1- Methylpropyl-, 2-Methylpropyl-, 1,1-Dimethylethyl-, Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, 1-Methylpentyl-, 2- Methylpentyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 2- Ethylbutyl-, 1-Methyl-1-ethylpropyl-, Heptyl-, 1-Methyl-1-ethylbutyl-, 2- Methyl-2-ethylbutyl-, Octyl-, 1-Methylheptyl-, 2-Ethylhexyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, Nonyl-, Decyl- oder 3,7-Dimethyloctylgruppe.
  • Wenn X einen Alkenylrest bedeutet, kann es sich um einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen handeln, z. B. um eine 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-,3-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 4-Octenyl-, 2- Nonenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Nonenyl-, 3-Decenyl- oder 5-Decenylgruppe.
  • Wenn X eine Gycloalkylgruppe bedeutet, kann es sich um eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen handeln. Es kann sich um monocyclische oder polycyclische, z. B. bicyclische, Gruppen handeln, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppe handeln.
  • Wenn X eine Arylgruppe bedeutet, kann diese 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele hierfür sind die Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe, wobei die Phenylgruppe bevorzugt ist.
  • Wenn X eine Aralkylgruppe bedeutet, kann sie insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei der Alkylteil davon vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome und ganz besonders 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist und der Arylteil vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome oder insbesondere 6 oder 10 Kohlenstoffatome aufweist, wobei es sich insbesondere um die Phenylgruppe handelt. Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzyl-, 1-Methylbenzyl-, Phenethyl-, 3-Phenylpropyl-, 1,1-Dimethylbenzyl-, 4-Phenylbutyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, 5-Phenylpentyl- und 6- Phenylhexylgruppe.
  • Wenn X eine heterocyclische Gruppe bedeutet, enthält sie 5 oder 6 Ringatome, von denen es sich bei 1 bis 3 um Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome und/oder Stickstoffatome handelt. Es kann sich um eine vollständig ungesättigte heterocyclische Gruppe handeln. Beispiele für derartige Gruppen sind die 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2- Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Pyranyl-, 4-Pyranyl-, 3-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Oxazolyl- und 5-Oxazolylgruppe. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß es sich um eine vollständig oder teilweise gesättigte Gruppe handelt, beispielsweise um eine 2-Tetrahydrofuryl-, 3- Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydrothienyl-, 3-Tetrahydrothienyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperazyl-, Piperidino-, 2-Piperidyl-, Morpholino-, 3-Morpholinyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 1,4- Dioxan-2-yl-, 1,3-Dioxan-4-yl- oder 1,3-Dioxan-5-ylgruppe.
  • Darunter bevorzugen wir die 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Gruppen mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen.
  • Wenn X eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe darstellt, können diese Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein. Falls sie substituiert sind, werden die Substituenten unter den vorstehend definierten Substituenten (a) ausgewählt. Es gibt im Prinzip keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der Substituenten beliebiger durch X wiedergegebener Alkyl- oder Alkenylgruppen, mit Ausnahme der Beschränkungen, die durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Behinderungen bedingt sind. Im allgemeinen bevorzugen wir es jedoch, daß 1 bis 4 und ganz besonders 1 oder 2 dieser Substituenten vorhanden sind. Wenn 2 oder mehr derartiger Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele hierfür sind die folgenden Gruppen und Atome:
  • Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Fluoratome;
  • die Hydroxylgruppe;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Ethoxygruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppe;
  • die Aminogruppe;
  • die Carboxylgruppe;
  • geschützte Carboxylgruppen, in denen die Schutzgruppe vorzugsweise die nachstehend definierte Bedeutung hat.
  • Schutzgruppen für Carboxylgruppen sind auf diesem Gebiet bekannt. Dem Fachmann bereitet es keine Schwierigkeiten festzulegen, welche Gruppen verwendet werden können. Beispiele für derartige Gruppen sind niedere (z. B. C&sub1;-C&sub4;) Alkylgruppen unter Bildung einer geschützten Gruppe wie der Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert. -Butoxycarbonylgruppe; Aralkylgruppen (vorzugsweise Gruppen im Rahmen der vorstehenden Definition für X) unter Bildung einer geschützten Gruppe wie der Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder 2-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe; niedere (z. B. C&sub2;-C&sub4;) Alkenyl- und Halogenalkenylgruppen unter Bildung einer geschützten Gruppe, z. B. der Allyloxycarbonyloder 2-Chlorallyloxycarbonylgruppe; niedere (z. B. C&sub1;-C&sub4;) Halogenalkylgruppen unter Bildung einer geschützten Gruppe wie der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder 2,2,2-Tribromethoxycarbonylgruppe; und trisubstituierte Silylalkylgruppen, in denen es sich bei den Substituenten vorzugsweise um C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und/oder Phenylgruppen handelt und bei denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, unter Bildung einer geschützten Gruppe, z. B. der 2-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonylgruppe.
  • Besonders bevorzugt unter diesen Substituenten sind Halogenatome, Hydroxylgruppen, C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen. Besonders bevorzugt sind Halogenatome und Carboxygruppen.
  • Wenn X eine Cycloalkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, können diese Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution werden die Substituenten unter den vorstehend definierten Substituenten (b) ausgewählt. Hinsichtlich der Anzahl der durch X wiedergegebenen Substituenten an beliebigen Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Gruppen gibt es im Prinzip keine Beschränkungen, mit Ausnahme der Beschränkungen, die durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Hinderungen gegeben sind. Wir bevorzugen jedoch im allgemeinen eine Anzahl von 1 bis 4 und insbesondere von 1 oder 2 dieser Substituenten. Bei Vorliegen von 2 oder mehr derartiger Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele hierfür sind die folgenden Gruppen und Atome:
  • Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Fluoratome;
  • Hydroxylgruppen;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Ethoxygruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppe;
  • die Aminogruppe;
  • die Carboxylgruppe;
  • geschützte Carboxylgruppen, bei denen die Schutzgruppen vorzugsweise der Definition, wie sie vorstehend für die geschützten Gruppen der Substituenten (a) gegeben worden ist, entsprechen, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2-Chlorallyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl- und 2-(Trimethylsilyl)-ethyloxycarbonylgruppe;
  • C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Pentylgruppe; und
  • halogensubstituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, wie die Trifluormethylgruppe.
  • Besonders bevorzugt unter diesen Substituenten sind Halogenatome, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen und halogensubstituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen. Ganz besonders bevorzugt sind Halogenatome und halogensubstituierte C&sub1;- C&sub5;-Gruppen.
  • Wenn A eine zweiwertige gesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, kann es sich um eine Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen handeln. Bei dieser Gruppe kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Gruppe handeln, wobei die beiden "freien" Valenzen sich am gleichen Kohlenstoffatom (in diesem Fall wird die Gruppe gelegentlich als "Alkyliden"-Gruppe bezeichnet) oder an unterschiedlichen Kohlenstoffatomen befinden können. Beispiele für derartige Gruppen sind die Methylen-, Ethyliden-, Ethylen-, 1- Methylethylen-, Trimethylen-, 1,2-Dimethylethylen-, 1-Ethylethylen-, 1- Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, Tetramethylen-, 1-Propylethylen-, 1-Ethyl-2-methylethylen-, 1-Ethyltrimethylen-, 2-Ethyltrimethylen-, 1,3-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, Pentamethylen-, 1-Butylethylen-, 1-Methyl-2-propylethylen-, 1,2- Diethylethylen-, 1-Methyl-1-propylethylen-, 2-Propyltriethylen-, 1-Ethyl-3-methyltrimethylen-, 1-Ethyltetramethylen-, 2-Ethyltetramethylen-, 1,3- Dimethyltetramethylen-, 1-Methylpentamethylen-, 2-Methylpentamethylen-, 3-Methylpentamethylen-, Hexamethylen-, 1-Pentylethylen-, 1-Butyl-2-methylethylen-, 1-Ethyl-2-propylethylen-, 1-Butyltrimethylen-, 2-Butyltrimethylen-, 1,3-Diethyltrimethylen-, 1-Methyl-3-propyltrimethylen-, 1-Propyltetramethylen-, 2-Propyltetramethylen-, 1-Ethyl-4-methyltetramethylen-, 3-Ethyl-1-methyltetramethylen-, 1-Ethylpentamethylen-, 3-Ethylpentamethylen-, 1,3-Dimethylpentamethylen-, 1-Methylhexamethylen-, 3-Methylhexamethylen-, Heptamethylen-, 1-Hexylethylen-, 1-Methyl-2-pentylethylen-, 1-Butyl-2-ethylethylen-, 1,2-Dipropylethylen-, 1-Pentyltrimethylen-, 2-Pentyltrimethylen-, 1-Butyl-3-methyltrimethylen-, 1-Butyl-2- methyltrimethylen-, 1-Ethyl-3-propyltrimethylen-, 1,2-Dimethyl-3-propyltrimethylen-, 1-Butyltetramethylen-, 1-Methyl-4-propyltetramethylen-, 1- Propylpentamethylen-, 3-Propylpentamethylen-, 2-Ethyl-4-Methylpentamethylen-, 1-Ethylhexamethylen-, 3-Ethylhexamethylen-, 1,3-Dimethylhexamethylen-, 1-Methylheptamethylen-, 4-Methylheptamethylen-, Octamethylen- und 2,6-Dimethyloctamethylengruppe.
  • Wenn A eine zweiwertige ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, kann es sich um eine Alkenylengruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und insbesondere mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen handeln. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Die beiden "freien" Valenzen können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Beispiele für derartige Gruppen sind die 2-Propenylen-, 2-Methyl-2-propenylen-, 2-Butenylen-, 3-Butenylen-, 2-Pentenylen-, 4-Pentenylen-, 2-Methyl-2-butenylen-, 2-Hexenylen-, 2-Meptenylen-, 3-Methyl-2-hexenylen-, 3- Ethyl-2-pentenylen-, 2-Methyl-3-hexenylen-, 2-Octenylen-, 4-Octenylen-, 3-Methyl-2-heptenylen-, 3,5-Dimethyl-2-hexenylen-, 2-Nonenylen-, 3-Methyl-2-octenylen-, 3,5-Dimethyl-3-heptenylen-, 2-Decenylen und 3,7-Dimethyl-2-octenylengruppe. Alternativ kann es sich um eine Alkadienylengruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen handeln. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Die beiden "freien" Valenzen können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Beispiele für derartige Gruppen sind die 2,4-Pentadienylen-, 2,4-Hexadienylen-, 4-Methyl-2,4-pentadienylen-, 2,4-Heptadienylen-, 2,6-Heptadienylen-, 3-Methyl-2,4-hexadienylen-, 2,6-Octadienylen-, 3-Methyl-2,6-heptadienylen-, 2-Methyl-2,4- heptadienylen-, 2,8-Nonadienylen-, 3-Methyl-2,6-octadienylen-, 2,6-Decadienylen-, 2,9-Decadienylen- und 3,7-Dimethyl-2,6-octadienylengruppe. Es kann sich auch um eine Alkinylengruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen handeln. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Die beiden "freien" Valenzen können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Beispiele für derartige Gruppen sind die 2-Propinylen-, 2-Butinylen-, 2-Pentinylen-, 2-Hexinylen-, 4-Methyl-2-pentinylen-, 2-Heptinylen-, 3-Octinylen- und 4-Decinylengruppe.
  • Diese zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten, acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution werden die Substituenten unter den vorstehend definierten Substituenten (c) ausgewählt. Hinsichtlich der Anzahl der Substituenten der einzelnen derartigen Gruppen gibt es im Prinzip keine Beschränkungen, ausgenommen die Beschränkungen, die durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Hinderungen gegeben sind. Wir bevorzugen es jedoch im allgemeinen, daß 1 bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 dieser Substituenten vorhanden sind. Bei 2 oder mehr derartigen Substituenten können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele hierfür sind die folgenden Gruppen und Atome:
  • Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Fluoratome;
  • die Hydroxylgruppe;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Ethoxygruppe;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, wie die Phenoxy-, 1-Naphthyloxy- oder 2-Naphthyloxygruppe, worin die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die 4-Tolyloxy-, 4-Hydroxyphenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Fluorphenoxy-, 4-Methoxyphenoxy-, 4-Carboxyphenoxy-, 4-Methoxycarbonylphenoxy- und 4-Aminophenoxygruppe;
  • C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, bei denen es sich beim Arylteil vorzugsweise um eine Phenylgruppe handelt und der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sind, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die 4- Methylbenzyloxy-, 4-Hydroxybenzyloxy-, 4-Chlorbenzyloxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 4-Carboxybenzyloxy-, 4-Methoxycarbonylbenzyloxy- und 4-Aminobenzyloxygruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppe;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere Benzoyloxy- und Naphthyloxygruppen, die substituiert oder unsubstituiert sind, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Mydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt worden sind und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzoyloxy-, 1-Naphtoyloxy-, 2-Naphtoyloxy-, 4-Methylbenzoyloxy-, 2-Hydroxybenzoyloxy-, 4- Hydroxybenzoyloxy-, 4-Chlorbenzoyloxy-, 4-Methoxybenzoyloxy-, 4-Carboxybenzoyloxy-, 4-Methoxycarbonylbenzoyloxy- und 4-Aminobenzoyloxygruppe;
  • die Aminogruppe;
  • mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, wie die Methylamino-, Dimethylamino- und Diethylaminogruppe;
  • mono- und di-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylsubstituierte Aminogruppen, insbesondere die Phenylamino- und Naphthylaminogruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können; z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt worden sind und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Phenylamino-, 1-Naphthylamino-, 2-Naphthylamino-, 4-Tolylamino-, 4-Hydroxyphenylamino-, 4-Chlorphenylamino-, 4-Methoxyphenylamino-, 4-Carboxyphenylamino -, 4-Methoxycarbonylphenylamino- und 4- Aminophenylaminogruppe;
  • mono- und di-C&sub7;-C&sub9;-aralkylsubstituierte Aminogruppen, insbesondere die Benzylamino- und Phenethylaminogruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzylamino-, Phenethylamino-, 4- Methylbenzylamino-, 4-Hydroxybenzylamino-, 4-Chlorbenzylamino-, 4-Methoxybenzylamino-, 4-Carboxybenzylamino-, 4-Methoxycarbonylbenzylamino- und 4-Aminobenzylaminogruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatishe Carboxyacyl-subst.-aminogruppen, insbesondere C&sub2;- C&sub5;-Alkanoylaminogruppen, wie die Acetamido-, Propionamido- und Butyramidogruppe;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatische Carboxyacyl-subst.-aminogruppen, insbesondere die Benzamido- und Naphthoylamidogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sind oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sind, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführt worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzamido-, Naphthoylamido-, 4-Methylbenzamido-, 4-Hydroxybenzamido-, 4- Chlorbenzamido-, 4-Methoxybenzamido-, 4-Carboxybenzamido-, 4-Methoxycarbonylbenzamido- und 4-Aminobenzamidogruppe;
  • die Carboxylgruppe;
  • und geschützte Carboxylgruppen, bei denen die Schutzgruppe vorzugsweise der vorstehenden Definition für die geschützten Gruppen der Substituenten (a) entspricht, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2- Chlorallyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl- und 2-(Trimethylsilyl)-ethyloxycarbonylgruppe.
  • Unter diesen Substituenten werden folgende bevorzugt: Halogenatome; Hydroxylgruppen; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen (worin die Arylreste 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxyl, geschütztes Carboxyl und Amino); C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen; Aminogruppen; mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen; C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyl-subst.-aminogruppen, C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatische Carboxylacyl-subst. -aminogruppen (bei denen die Arylreste 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Carboxy, geschütztes Carboxy und Amino); Carboxylgruppen; und geschützte Carboxylgruppen.
  • Besonders bevorzugt werden Halogenatome; Hydroxylgruppen; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; Aminogruppen; mono- oder di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen; und C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxyacyl-subst.-aminogruppen.
  • Ganz besonders bevorzugt werden Hydroxylgruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen.
  • Wenn Y eine Arylgruppe bedeutet, kann es sich um eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele hierfür sind die Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Anthracenyl- und Phenanthrenylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können und im Fall einer Substitution mindestens einen der vorstehend definierten Substituenten (d), für die nachstehend Beispiele aufgeführt sind, aufweisen.
  • Wenn Y eine Cycloalkylgruppe bedeutet, kann es sich um eine monocyclische oder polycyclische (z. B. bicyclische oder tricyclische) Cycloalkylgruppe (dieser Ausdruck umfaßt hier auch die Terpenyl-Kohlenwasserstoffgruppen) mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und insbesondere 5 bis 7 Kohlenstoffatomen handeln. Beispiele hierfür sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Adamantyl-, Pinanyl-, Bornyl- und Menthylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können und im Fall einer Substitution mindestens einen der vorstehend definierten und nachstehend durch Beispiele erläuterten Substituenten (d) aufweisen.
  • Wenn Y eine heterocyclische Gruppe bedeutet, kann es sich um eine 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen handeln, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Beispiele für unsubstituierte Gruppen sind die 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2- Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Pyranyl-, 4-Fyranyl-, 3-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Oxazolyl- und 5-Oxazolylgruppe.
  • Alternativ kann es sich um eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen handeln, die substituiert oder unsubstituiert sein können. Beispiele für unsubstituierte Gruppen sind die 2-Tetrahydrofuryl-, 3-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydrothienyl-, 3-Tetrahydrothienyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 3-Pyrrolidinyl-, 2-Piperazyl-, Piperidino-, 2-Piperidyl-, Morpholino-, 3-Morpholinyl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 1,4-Dioxan-2-yl-, 1,3-Dioxan-4-yl- und 1,3-Dioxan-5-yl- gruppe.
  • Alternativ kann es sich um eine kondensierte heterocyclische Gruppe handeln, bei der eine 5- oder 6-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 3 Sauerstoffatomen und/oder Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen mit einem Benzolring kondensiert ist. Der heterocyclische Teil eines derartigen Ringsystems kann vollständig ungesättigt oder partiell ungesättigt sein. Die Gruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Beispiele für die unsubstituierten Gruppen sind die 2-Benzofuranyl-, 2-2H-Chromenyl-, 2-Benzothienyl-, 2-Indolinyl-, 3-Indolinyl-, 2- Dihydrobenzofuranyl-, 2-Chromanyl-, 1,4-Benzodioxan-2-yl-, 4-Chinolylund 1-Isochinolylgruppe.
  • Bei diesen heterocyclischen Gruppen handelt es sich vorzugsweise um 5- oder 6-gliedrige ungesättigte, gesättigte oder kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder Stickstoffatomen und insbesondere um 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und/oder Stickstoffatomen. Alle diese heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution weisen sie mindestens einen der vorstehend definierten und nachstehend durch Beispiele erläuterten Substituenten (d) auf.
  • Diese durch Y wiedergegebenen Aryl-, Cycloalkyl- und heterocyclischen Gruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Im Fall einer Substitution sind diese Substituenten unter den vorstehend definierten Substituenten (d) ausgewählt. Hinsichtlich der Anzahl der Substituenten dieser Gruppen gibt es im Prinzip keine Beschränkungen, ausgenommen die Beschränkungen, die durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Hinderungen gegeben sind. Jedoch bevorzugen wir es im allgemeinen, daß 1 bis 4 und vorzugsweise 1 bis 2 derartiger Substituenten vorliegen. Wenn 2 oder mehr derartiger Substituenten vorhanden sind, so können diese gleich oder verschieden sein. Beispiele hierfür sind die folgenden Gruppen und Atome:
  • Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Fluoratome;
  • die Hydroxylgruppe;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, wie die Methoxy- und Ethoxygruppe;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, wie die Phenoxy-, 1-Naphthyloxy- und 2-Naphthyloxygruppe, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und gleich oder verschieden sind, z. B. C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die 4-Tolyloxy-, 4-Hydroxyphenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 4-Fluorphenoxy-, 2-Methoxyphenoxy-, 4-Methoxyphenoxy-, 4-Carboxyphenoxy-, 4-Methoxycarbonylphenoxy- und 4-Aminophenoxygruppe.
  • C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, bei denen es sich beim Arylteil vorzugsweise um eine Phenylgruppe handelt und der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Benzyloxy- und Phenethyloxygruppe, worin die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste, Hydroxylreste, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die 4-Methylbenzyloxy-, 4-Hydroxybenzyloxy-, 4-Chlorbenzyloxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 4-Carboxybenzyloxy-, 4- Methoxycarbonylbenzyloxy- und 4-Aminobenzyloxygruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxy-, Propionyloxy- und Butyryloxygruppe;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatische Carboxylacyloxygruppen, insbesondere die Benzoyloxy- und Naphthoyloxygruppe, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie vorstehend beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzoyloxy-, 1-Naphthoyloxy-, 2-Naphthoyloxy-, 4-Methylbenzoyloxy-, 2-Hydroxybenzoyloxy-, 4-Hydroxybenzoyloxy-, 4-Chlorbenzoyloxy-, 4-Methoxybenzoyloxy-, 4- Carboxybenzoyloxy-, 4-Methoxycarbonylbenzoyloxy- und 4-Aminobenzoyloxygruppe;
  • die Mercaptogruppe;
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, wie die Methylthio- und Ethylthiogruppen;
  • C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylthiogruppen, insbesondere Phenylthio- und Naphthylthiogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Phenylthio-, 1-Naphthylthio-, 2-Naphthylthio-, 4-Tolylthio-, 4-Hydroxyphenylthio-, 4-Chlorphenylthio-, 4-Methoxyphenylthio-, 4-Carboxyphenylthio-, 4-Methoxycarbonylphenylthio- und 4-Aminophenylthiogruppe;
  • C&sub7;-C&sub9;-Aralkylthiogruppen, insbesondere Benzylthio- und Phenethylthiogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie vorstehend beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzylthio-, Phenethylthio-, 4-Methylbenzylthio-, 4-Hydroxybenzylthio-, 4-Chlorbenzylthio-, 4-Methoxybenzylthio-, 4-Carboxybenzylthio-, 4- Methoxycarbonylbenzylthio- und 4-Aminobenzylthiogruppe;
  • die Aminogruppe;
  • mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, wie die Methylamino-, Dimethylamino- und Diethylaminogruppe;
  • mono- und di-C&sub6;-C&sub1;&sub4;-arylsubstituierte Aminogruppen, insbesondere Phenylamino- und Naphthylaminogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie vorstehend beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind, und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Phenylamino-, 1-Naphthylamino-, 2-Naphthylamino-, 2-Tolylamino-, 4-Tolylamino-, 4-Hydroxyphenylamino-, 4-Chlorphenylamino-, 4-Methoxyphenylamino-, 4-Carboxyphenylamino-, 4-Methoxycarbonylphenylamino- und 4- Aminophenylaminogruppe;
  • mono- und di-C&sub7;-C&sub9;-aralkylsubstituierte Aminogruppen, insbesondere Benzylamino- und Phenethylaminogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie vorstehend beispielsweise in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzylamino-, Phenethylamino-, 4-Methylbenzylamino-, 4-Hydroxybenzylamino-, 4-Chlorbenzylamino-, 4-Methoxybenzylamino-, 4-Carboxybenzylamino-, 4-Methoxycarbonylbenzylamino- und 4-Aminobenzylaminogruppe;
  • C&sub2;-C&sub5;-aliphatische Carboxylacyl-subst. -aminogruppen, insbesondere C&sub2;- C&sub5;-Alkanoylaminogruppen, wie die Acetamido-, Propionamido- und Butyramidogruppe;
  • C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatische Carboxylacyl-subst. -aminogruppen, insbesondere Benzamido- und Naphthoylamidogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Arylreste unsubstituiert sein können oder beispielsweise 1 bis 5 Substituenten und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die unter den Substituenten (e) ausgewählt sind und die gleich oder verschieden sein können, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxylgruppen, geschützte Carboxylgruppen, wie sie beispielsweise vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) erläutert worden sind und Aminogruppen; Beispiele für derartige Gruppen sind die Benzamido-, Naphthoylamido-, 4-Methylbenzamido-, 4-Hydroxybenzamido-, 4-Chlorbenzamido-, 4-Methoxybenzamido-, 4-Carboxybenzamido-, 4-Methoxycarbonylbenzamido- und 4-Aminobenzamidogruppe;
  • die Nitrogruppe;
  • die Cyanogruppe;
  • die Carboxylgruppe;
  • geschützte Carboxylgruppen, bei denen es sich bei den Schutzgruppen vorzugsweise um die vorstehend für die Substituenten (a) definierten Schutzgruppen handelt, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-, 4-Nitro benzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, 2- Chlorallyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl- und 2-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonylgruppe;
  • C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, bei denen es sich um geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen handeln kann, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylgruppe;
  • halogensubstituierte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, die geradkettig und verzweigt sein können, wie die Trifluormethylgruppe; C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen, wie die Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe; und
  • C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen mit mindestens einem und vorzugsweise nur einem C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacyloxysubstituenten; Beispiele für die Alkylgruppe sind die vorstehend in bezug auf die Substituenten (b) beispielhaft aufgeführten Gruppen und Beispiele für die Acyloxygruppe sind die vorstehend in bezug auf die Substituenten (a) aufgeführten beispielhaften Gruppen; Beispiele für diese Acyloxyalkylgruppen sind die Acetoxymethyl-, 1- und 2-Propionyloxyethyl- und 5-Butyryloxypentylgruppe.
  • Unter diesen Substituenten bevorzugen wir: die Halogenatome; die Hydroxylgruppe; die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, die C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen (worin die Arylreste unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Hydroxyl-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl- und Aminosubstituenten); die C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen (worin die Arylreste unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Hydroxyl-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl- und Aminosubstituenten); die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Garboxylacyloxygruppen; die C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carboxylacyloxygruppen (worin die Arylreste unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Hydroxyl-, Malogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl- und Aminosubstituenten); die Mercaptogruppe; die C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen; die Aminogruppe; die mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppen; die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacylaminogruppen; die Nitrogruppe; die Cyanogruppe; die Carboxylgruppe; die geschützten Garboxylgruppen; die C&sub1;-C&sub5;- Alkylgruppen; die halogensubstituierten C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen; die C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen; und die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacyloxy-subst. -C&sub1;- C&sub5;-alkylgruppen.
  • Darunter werden folgende Substituenten besonders bevorzugt: die Halogenatome; die Hydroxylgruppe, die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; die C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen (worin die Alkylreste unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie die C&sub1;- C&sub4;-Alkyl-, Hydroxyl-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Carboxyl-, geschützten Carboxyl- und Aminosubstituenten); C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen (worin die Arylreste unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die gleich oder verschieden sind, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Hydroxyl-, Halogen-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl- und Aminosubstituenten); die Aminogruppe; die mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierten Aminogruppen, die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacylaminogruppen; die Nitrogruppe; die Cyanogruppe; die Carboxylgruppe; die geschützten Carboxylgruppen; die C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen; die C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen; die C&sub1;- C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen; und die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacyloxysubst.-C&sub1;-C&sub5;-alkylgruppen, insbesondere die C&sub2;-C&sub5;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub5;-alkylgruppen.
  • Darunter sind ganz besonders beorzugt die Halogenatome; die Hydroxylgruppe; die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; die Aminogruppe; die mono- und di-C&sub1;-C&sub4;- alkylsubstituierten Aminogruppen; die C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carboxylacylaminogruppen; die Nitrogruppe; die C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen; und die C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine Hydroxycarbonsäure der Formel (I) ist, handelt es sich bei der Verbindug um eine Säure, die somit Salze und Ester bilden kann. Hinsichtlich der Art dieser Salze und Ester gibt es keine speziellen Beschränkungen, mit der Maßgabe, daß sie bei vorgesehener Verwendung für therapeutische Zwecke "pharmazeutisch verträglich" sein sollen, was, wie es dem Fachmann bekannt ist, bedeutet, daß sie im Vergleich zu den freien Säuren keine verringerte Aktivität (oder in unannehmbarer Weise verringerte Aktivität) oder keine erhöhte Toxizität (oder in unannehmbarer Weise erhöhte Toxizität) aufweisen sollen. Wenn die Verbindungen für nicht-therapeutische Anwendungszwecke, beispielsweise als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen, vorgesehen sind, gelten diese Beschränkungen nicht.
  • Bevorzugte Beispiele für derartige Ester sind: Alkylester, insbesondere C&sub1;-C&sub6;-Alkylester, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylester; und Aralkylester, bei denen die Aralkylgruppe vorzugsweise der vorstehenden Definition für X entspricht, z. B. die Benzyl- und Phenethylester. Darunter werden die Methyl-, Ethyl- und Benzylester besonders bevorzugt.
  • Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze der Carbonsäuren der Formel (I) sind Metallsalze, Aminosäuresalze und Aminsalze. Beispiele für Metallsalze sind: Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesiumsalze; und andere Metallsalze, wie Aluminiumsalze, Eisensalze, Zinksalze, Kupfersalze, Nickelsalze und Kobaltsalze. Darunter bevorzugen wir Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und Aluminiumsalze und insbesondere die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und Aluminiumsalze. Beispiele für die Aminosäuresalze sind Salze mit basischen Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Histidin, alphagamma-Diaminobuttersäure und Ornithin. Beispiele für die Aminsalze sind tert.-Octylamin-, Dibenzylamin-, Dicyclohexylamin-, Morpholin-, D-Phenylglycinalkylester- und D-Glucosaminsalze.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
  • (A) Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
  • X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7;-C&sub9;-Aralkylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome sind, bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a') ausgewählt sind, und diese Cycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den vorstehend definierten Substituenten (b) ausgewählt sind;
  • A eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkadienylen- und Alkinylen-Gruppen unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die unter den nachstehend definierten Substituenten (c') ausgewählt sind;
  • Y eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten hat, die unter den nachstehend definierten Substituenten (d') ausgewählt sind;
    • Substituenten (a'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
    • Substituenten (c'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkyl-substituierte Aminogrppen, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind;
    • Substituenten (d'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7;-C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Mercaptogruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1;-C&sub4;- alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxy-Substituenten, abgeleitet von einer C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäure, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Aralkyloxy- und Acyloxygruppen aromatischer Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind;
    • Substituenten (e'):
  • C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (B) Verbindungen der Formel (I), worin: R und X die vorstehend unter (A) definierten Bedeutungen haben;
  • A eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylgruppe, eine C&sub3;- C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkadienylen- und Alkinylengruppen unsubstituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den im vorstehenden Abschnitt (A) definierten Substituenten (c') ausgewählt sind; und
  • Y eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, die an einen Benzolring ankondensiert ist, bedeutet, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den im vorstehenden Abschnitt (A) definierten Substituenten (d') ausgewählt sind;
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester und die entsprechenden, durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (C) Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R und X die vorstehend unter (A) definierten Bedeutungen haben,
  • (A) eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkenylen-, Alkadienylen- und Alkinylengruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den im vorstehenden Abschnitt (A) definierten Substituenten (c') ausgewählt sind; und
  • Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester und die entsprechenden, durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
  • (D) Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin:
  • R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist,
  • X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a") ausgewählt sind, und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (b') ausgewählt sind;
  • A eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylengruppe, eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5;-C&sub8;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen- und Alkadienylengruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c") ausgewählt sind;
  • Y eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten hat, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (d") ausgewählt sind;
    • Substituenten (a"):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
    • Substituenten (b'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
    • Substituenten (c"):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen und Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren und
    • Substituenten (d"):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7;-C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten, abgeleitet von einer aliphatischen C&sub2;-C&sub5;-Carbonsäure;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (E) Verbindungen der Formel (I) in denen:
  • R und X die vorstehend unter (D) definierten Bedeutungen haben;
  • A eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylengruppe, eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5;- C&sub8;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen- und Alkadienylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben,
  • die gleich oder verschieden sein können und unter den vorstehend unter (D> definierten Substituenten (c") ausgewählt sind; und
  • Y eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 unter Stickstoff- und/oder Sauerstoff-Heteroatomen ausgewählt sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff-Heteroatome sind, bedeutet, welche an einen Benzolring ankondensiert ist, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der vorstehend unter (D) definierten Substituenten (d") aufweisen;
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon und die entsprechenden, durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (F) Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R und X die vorstehend unter (D) definierten Bedeutungen haben;
  • A eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkenylen- und Alkadienylengruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den vorstehend unter (D) definierten Substituenten (c") ausgewählt sind; und
  • Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon und die entsprechenden, durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • Von den vorstehend beschriebenen Verbindungen der Erfindung sind folgende besonders bevorzugt
  • (G) Verbindungen der Formel I, worin:
  • R ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • X eine C&sub1;-C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (aiv) ausgewählt sind und die Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b"') haben;
  • A eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sind und unter den nachstehend definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind;
  • Y eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (div) ausgewählt sind;
    • Substituenten (aiv):
  • Halogenatome, und Carboxygruppen;
    • Substituenten (b"'):
  • Halogenatome, und C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
    • Substituenten (civ):
  • Hydroxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen;
    • Substituenten (div):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1;-C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2;-C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1;- C&sub5;-Halogenalkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (H) Verbindungen der Formel I, worin:
  • R und X die vorstehend unter (G) definierten Bedeutungen haben; A eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den vorstehend unter (G) definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind; und
  • Y eine heterocaclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, die aus der aus Stickstoff- und Sauerstoff-Heteroatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, die substituiert oder unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Stubstituenten haben kann, die gleich oder verschieden sind und unter den vorstehend unter (G) definierten Substituenten (div) ausgewählt sind;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • (I) Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R und X die vorstehend unter (G) definierten Bedeutungen haben;
  • A eine C&sub3;-C&sub7;-Alkenylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub8;-Alkadienylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sind und unter den vorstehend unter (G) definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind; und
  • Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • Ganz besonders bevorzugt sind:
  • (J) Verbindungen der Formel (I), worin:
  • R ein Wasserstoffatom bedeutet;
  • X eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3;- C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a"') aufweisen und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b") haben;
  • A eine Einfachbindung, eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen- und Alkenylengruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (c"') aufweisen;
  • Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub6;-C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, die an einen Benzolring ankondensiert ist, bedeutet, wobei diese Aryl-, Cycloalkl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (d"') aufweisen,
  • vorausgesetzt, daß -A-Y nicht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, wenn X eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet;
    • Substituenten (a"'):
  • Halogenatome, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
    • Substituenten (b"):
  • Halogenatome, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
    • Substituenten (c"'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; und
    • Substituenten (d"'):
  • Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, C&sub1;- C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1;- C&sub4; aufweist, Nitrogruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1;- C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, die mindestens einen unter Halogenatomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten haben;
  • und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
  • Beispiele für spezielle Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in der R, X, Y und A die in der nachstehenden Tabelle 1 definierten Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Erfindung werden nachstehend, sofern zutreffend, durch die in dieser Tabelle aufgeführten Nummern identifiziert. In der Tabelle werden folgende Abkürzungen verwendet:
  • Ac Acetyl
  • Ada Adamantyl
  • Bdix Benzodioxanyl
  • Bfur Benzofuranyl
  • Boz Benzoyl
  • Bpyn 3,4-Dihydrobenzopyranyl
  • Bthi Benzothienyl
  • Bu Butyl
  • cBu Cyclobutyl
  • sBu sec.-Butyl
  • tBu tert.-Butyl
  • Bun 2-Butenyl
  • Bz Benzyl
  • Chr 2H-Chromenyl
  • Dix Dioxanyl
  • 1,3-Dix(5) ist 1,3-Dioxan-5-yl und
  • 1,4-Dix(2) ist 1,4-Dioxan-2-yl
  • Etc Ethoxycarbonyl
  • Fur Furyl
  • Hex Hexenyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Ind Indolyl
  • Isox Isoxazolyl
  • Me Methyl
  • Mec Methoxycarbonyl
  • Mor Morpholino
  • Np Naphthyl
  • Ph Phenyl
  • Pin Pinanyl
  • Pip Piperidyl
  • Piz Piperazinyl
  • Pn Pentyl
  • cPn Cyclopentyl
  • tPn tert.-Pentyl
  • Pr Propyl
  • cPr Cyclopropyl
  • iPr Isopropyl
  • Pre Propenyl
  • iPre Isopropenyl
  • Pyr Pyridyl
  • Pyrd Pyrrolidinyl
  • Pyrr Pyrrolyl
  • Quin Chinolyl
  • iQuin Isochinolyl
  • Tfm Trifluormethyl
  • Thf Tetrahydrofuryl
  • Thi Thienyl
  • Thiz Thiazolyl
  • Thp Tetrahydropyranyl
  • Tht Tetrahydrothienyl Tabelle I Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.) Tabelle I (Forts.)
  • Von den vorstehend aufgeführten Verbindungen sind die nachstehend angegebenen Verbindungen bevorzugt d. h. die Verbindungen Nr. 1, 6, 11, 17, 18, 22, 37, 39, 45, 47, 54, 60, 61, 64, 65, 120, 122, 123, 124, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 und 134.
  • Folgende Verbindungen sind besonders bevorzugt:
  • 1. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxy-iminoiso-ML- 236A-lacton Salze und Ester davon, insbesondere Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat und Benzyl- 1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat;
  • 18. 1-(2-Methylbutyry1)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropy1)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium- 1-(methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat;
  • 39. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso- ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat und Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso- ML-236A-carboxylat;
  • 54. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5-yl-methyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5-ylmethyl)oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat;
  • 60. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyiminoiso-ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium- 1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat;
  • 61. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4-hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium-l-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4- (hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
  • 64. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und Salze und Ester davon, insbesondere Natrium- 1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome oder können mehrere derartige asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, die zur Bildung von verschiedenen optischen Isodomeren führen können. Ferner können aufgrund der Anwesenheit des Oximrestes (=NO-A-Y), syn- und anti-Stereoisomere für sämtliche Verbindungen der Erfindung vorliegen, und zwar sowohl von den freien Säuren und ihren Salzen und Estern der Formel (I) und den Lactonverbindungen der Formel (II). Obgleich alle diese Isomeren durch eine einzelne ebene Formel wiedergegeben werden, ist darauf hinzuweisen, daß die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen isolierten lsomeren als auch die Gemische davon umfaßt.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform lassen sich die Carbonsäuren der Formel (I), deren Ester und pharmakologisch verträglichen Salze sowie die Lactonverbindungen der Formel (II) gemäß dem nachstehend dargestellten Reaktionsschema A herstellen: Reaktionsschema A Stufe Stufe
  • In den vorstehenden Formeln:
  • haben R, X, A, Y und die Gruppe der Formel -A-Y die vorstehend definierten Bedeutungen;
  • R³ bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel R&sup7;O, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet;
  • R&sup4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder Hydroxylschutzgruppe; und
  • R&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe.
  • Beim Ausgangsmaterial für das vorstehende Reaktionsschema handelt es sich um eine Verbindung der Formel (III). Eine derartige Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, ist zusammen mit näheren Ausführungen über ihre Herstellung beispielsweise in US-3 983 140 und JP-A-51 992/1981 beschrieben. Eine Verbindung, in der R eine Methylgruppe bedeutet, ist zusammen mit näheren Einzelheiten über ihre Herstellung in GB-B-2 046 737 beschrieben. Die Verbindung, in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet, ist zusammen mit näheren Einzelheiten über ihre Herstellung in US-4 346 227, US-4 448 979 und US-4 537 859 sowie in JP-A-155 995/1982 und JP-A- 10572/1983 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (IV), in der R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ist zusammen mit näheren Einzelheiten über ihre Herstellung beispielsweise in JP-A-136885/1976 und JP-A-83290/1982 beschrieben. Eine Verbindung, in der R³ eine Methylgruppe bedeutet und R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ist zusammen mit näheren Einzelheiten über ihre Herstellung beispielsweise in JP-A-2139396/1980 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (V), in der R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; X eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet; und R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet, ist identisch mit der vorstehend beschriebenen Verbindung der allgemeinen Formel (III). Verbindungen, in denen X eine von der 1-Methylpropylgruppe abweichende Gruppe bedeutet, sind zusammen mit Einzelheiten über ihre Herstellung beispielsweise in GB-B-2 073 193, EP-B-215 665 und EP-B-33538 sowie in JP-A175450/1984 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (VI), in der R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; X eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet; und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, ist in US-4 361 515, US-4 604 472 und US-4 733 003 beschrieben.
  • Eine Verbindung der Formel (VII), in der R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe bedeuten, ist in JP-A- 55443/1983 beschrieben.
  • In der Stufe A1 wird eine Verbindung der Formel (IV) aus dem Ausgangsmaterial der Formel (III) hergestellt, indem man
  • (1) die 2-Methylbutyrylgruppe von der Verbindung der Formel (III) entfernt; und
  • (2) ggf., wenn R eine Hydroxylgruppe bedeutet, diese Hydroxylgruppe schützt (unter Bildung der Gruppe R³).
  • Die Reaktion (1) zur Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (III) mit nicht weniger als 2 Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid) in Kontakt bringt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien ausübt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Ethylenglykol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Gemische aus Wasser mit einem oder mehreren der vorerwähnten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Wir finden es im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 100ºC und vorzugsweise von 60 bis 100ºC durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch ist unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Dauer von 3 bis 48 Stunden und vorzugsweise von 5 bis 24 Stunden im allgemeinen ausreichend.
  • In den meisten Fällen führt diese Reaktion zu einer Decyclisierung des Lactonrestes gleichzeitig mit der Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe, wodurch ein Alkalimetallsalz gebildet wird, bei dem sich das Metall von dem für die Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe verwendeten Alkalimetallhydroxid ableitet. Demzufolge ist es bei dieser Reaktion möglich, ein ringgeöffnetes Metallcarboxylat als Ausgangsmaterial anstelle der Lactonverbindung der Formel (III) zu verwenden. Obgleich das direkt aus der Reaktion (1) erhaltene, ringgeöffnete Metallcarboxylat für die nachstehende Reaktion verwendet werden kann, stellen wir fest, daß bessere Ausbeuten erzielt werden, wenn die Lactonverbindung eingesetzt wird.
  • Demzufolge bevorzugen wir es normalerweise, die in der Reaktion (1) erhaltene Verbindung zu lactonisieren. Allgemeiner ausgedrückt, kann dies durch Ansäuern des durch die Reaktion (1) erhaltenen Reaktionsgemisches erreicht werden. Insbesondere wird das bei der Reaktion (1) erhaltene Reaktionsgemisch gekühlt, und das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, versetzt, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen. Das Gemisch wird sodann mit einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Verbindungen hat und daß es mit Wasser nicht mischbar ist. Beispiele für geeignete Extraktionslösungsmittel sind: organische Ester, wie Essigsäureethylester, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; Ether, wie Diethylether; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Darunter bevorzugen wir Essigsäureethylester, Benzol oder Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird sodann aus dem erhaltenen Extrakt abdestilliert, wodurch man ein ringgeöffnetes Carbonsäureprodukt erhält.
  • Die Lactonisierung des auf diese Weise erhaltenen ringgeöffneten Carbonsäureprodukts kann direkt durch Kontaktieren mit einer Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels ohne Reinigung oder durch Dehydratisieren unter Erwärmen erreicht werden. Wird die Lactonisierung durch Kontakt mit einer Säure durchgeführt, so handelt es sich bei der Säure vorzugsweise um eine starke organische Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, und die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: organische Säureester, wie Essigsäureethylester; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und Nitrile, wie Acetonitril. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC und vorzugsweise von etwa Raumtemperatur bis 60ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann das erhaltene Lactonprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren folgende Schritte: Bei Verwendung eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels als Reaktionslösungsmittel wird eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat zugesetzt um die 2-Methylbuttersäure (gebildet durch die Reaktion unter Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe) und den sauren Katalysator auszuwaschen; anschließend Waschen des Gemisches mit Wasser; und schließlich Entfernen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter Bildung des gewünschten Produkts.
  • Zu weiteren alternativen Gewinnungsschemata gehören bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels als Reaktionslösungsmittel: Zugeben einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat zur Neutralisation des Reaktionsgemisches; Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Gemisch; erneutes Lösen des erhaltenen Rückstands in einem mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittel; Waschen der erhaltenen Lösung mit Wasser zur Entfernung der 2-Methylbuttersäure (gebildet durch die Reaktion zur Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe) und des sauren Katalysators; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch
  • Alternativ kann bei Durchführung der Lactonisierung durch Dehydratisieren unter Erwärmen das Carbonsäureprodukt in einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol) unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zur kontinuierlichen Abtrennung des bei der Reaktion gebildeten Wassers unter Rückfluß erwärmt werden. Die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von den bei der Reaktion zu verwendenden Reagentien und der Reaktionstemperatur, stark variieren. Im allgemeinen reicht eine Zeitspanne von 2 bis 8 Stunden und vorzugsweise von 3 bis 5 Stunden aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann das erhaltene Lactonprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren kann beispielsweise folgendes umfassen: Abkühlen des Reaktionsgemisches; Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zum Auswaschen der 2-Methylbuttersäure, die durch die Reaktion zur Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe gebildet worden ist; und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. weiter gereinigt werden, wobei man sich verschiedener herkömmlicher Methoden bedient, beispielsweise der Umkristallisation, Umfällung oder verschiedener chromatographischer Techniken, beispielsweise der Säulenchromatographie.
  • Selbstverständlich kann dann, wenn es sich beim gewünschten Endprodukt um eine Verbindung handelt, in der X-CO- eine 2-Methylbutyrylgruppe bedeutet, die Reaktion (1) unnötig sein und somit entfallen.
  • Auch die Reaktion (2) kann überflüssig sein, wenn R eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Reaktion beinhaltet den Schutz der durch R wiedergegebenen Hydroxylgruppe. Sie kann durchgeführt werden, indem man die durch Entfernung der 2-Methylbutyrylgruppe in der Reaktion (1) erhaltene Verbindung mit einer Verbindung umsetzt, die die Hydroxylschutzgruppe bildet. Die Art der Reaktion zur Bildung der geschützten Hydroxylgruppe hängt selbstverständlich von der Art der Schutzgruppe ab, wie es auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt ist.
  • Beispiele für Verbindungen zur Bildung der geschützten Hydroxylgruppe sind: Silylverbindungen, wie Trimethylsilylchlorid, Dimethyl-tert.-butylsilylchlorid oder Diphenyl-tert.-butylsilylchlorid; heterocyclische Verbindungen, wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen oder 4- Methoxy-5,6-dihydro(2H)pyran; und ungesättigte Verbindungen, wie Ethylvinylether oder Methoxy-1-cyclohexen.
  • Bei Verwendung einer Silylverbindung wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base (wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Imidazol oder Pyridin) oder einer Sulfidverbindung [wie Lithiumsulfid (Li&sub2;S)] durchgeführt. Bei Verwendung einer heterocyclischen Verbindung oder einer ungesättigten Verbindung wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure durchgeführt, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; einer anderen anorganischen sauren Verbindung, wie Phosphoroxychlorid; oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Picrinsäure oder Benzolsulfonsäure. Auf jeden Fall werden die Reaktionen vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Ether, wie Tetrahydrofuran; Nitrile, wie Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid; und Fettsäureamide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid. Ferner kann insbesondere bei Verwendung einer Silylverbindung ein organisches Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, als Lösungsmittel verwendet werden. Auf jeden Fall kann die Reaktion innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 8 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Ein zufriedenstellendes Gewinnungsverfahren umfaßt beispielsweise folgendes: Zugeben von Wasser zum Reaktionsgemisch; Zugeben eines mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittels zum Extrakt des gewünschten Produkts; Waschen des Extrakts mit Wasser; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter Bildung des gewünschten Produkts. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maßnahmen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie. Bei dieser Stufe kann die gewünschte Hydroxylgruppe selektiv durch entsprechende Wahl der ausgewählten Verbindung, die zur Bildung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe verwendet wird, geschützt werden.
  • In der Stufe A2 wird eine Verbindung der Formel (V) aus einer Verbindung der Formel (IV), in der R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt, indem man eine Gruppe der Formel X-CO in die Verbindung der Formel (IV) einverleibt. Dieses Verfahren ist fakultativ. Somit ist, wenn X beispielsweise eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet, die Verbindung der Formel (V) identisch mit der Verbindung der Formel (III), mit der Ausnahme, daß die erstgenannte Verbindung eine Schutzgruppe aufweist. Demzufolge stellt diese Stufe keinen wesentlichen Verfahrensschritt dar.
  • In dieser Stufe wird die Gruppe der Formel R&sup4;O- in der 1-Stellung durch eine Gruppe der Formel X-CO-, in der X eine von der 1-Methylpropylgruppe abweichende Bedeutung aufweist, ersetzt. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (IV) (in der R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sup5; und R&sup7; jeweils in gewünschter Weise eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten) mit einer organischen Säure der Formel X-C0OH oder einem Säureanhydrid davon oder einem anderen reaktiven Derivat davon, wie einem Säurehalogenid, umsetzt. Bei Verwendung einer organischen Säure wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (IV)) und ggf. einer organischen Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, 4-Pyrrolidinopyridin oder 4-Hydroxybenzotriazol (vorzugsweise in einer Menge von 1/10 bis 3/10 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (IV)) durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lo- sungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Amine, wie Pyridin oder Triethylamin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Fettsäureamide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid; und Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 60ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 5 bis 48 Stunden im allgemeinen aus.
  • Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids werden vorzugsweise 3 bis 5 Äquivalente Säureanhydrid oder Säurehalogenid pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (IV) verwendet. Ggf. kann die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, wie 4-Dimethylaminopyridin, 4- Pyrrolidinopyridin oder 4-Hydroxybenzotriazol durchgeführt werden, vorzugsweise in einer Menge von 1/10 bis 2/10 Äquivalenten pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (IV).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die verwendeten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Amine, wie Pyridin oder Triethylamin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und von der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 3 bis 24 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren folgendes: Zugeben eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch, um die gewünschte Verbindung zu extrahieren; aufeinanderfolgendes Waschen des Extrakts mit einer wäßrigen sauren Lösung und mit Wasser; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt unter Gewinnung des gewünschten Produkts. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maßnahmen weiter gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie.
  • In der Stufe A3 wird eine Verbindung der Formel (VI) aus der in der Stufe A2 erhaltenen Verbindung der Formel (V) durch Oxidation der Verbindung der Formel (V) hergestellt. Diese Reaktion kann durch Kontaktieren der Verbindung der Formel (V) mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Hinsichtlich der Art der bei dieser Reaktion zu verwendenden Oxidationsmittel gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt daß sie keine anderen Teile des Molekuls der Verbindung der Formel (V) beeinträchtigen. Beliebige derartige Verbindungen, die für Reaktionen dieses Typs verwendet werden, können ebenfalls hier eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind: ein Komplex aus Chromsäureanhydrid mit einer organischen Base [z. B. ein Komplex aus Chromsäureanhydrid mit Fyridin (Collin-Reagens), Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorochromat] oder ein Komplex aus Chromsäureanhydrid mit Schwefelsäure (Jones-Reagens). Darunter wird ein Komplex von Chromsäureanhydrid mit Pyridin bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keinen speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform; und Fettsäureamide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid und Dialkylacetamide, wie Dimethylacetamid. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 50ºC und vorzugsweise von 0ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien ebenfalls stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 1 bis 48 Stunden und vorzugsweise von 8 bis 16 Stunden im allgemeinen aus.
  • In der Stufe A4 wird ein Oximderivat der Formel (IX) hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (VI) mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y (in der A und Y die vorstehend definierten Bedeutungen haben) in Kontakt bringt.
  • Das in dieser Reaktion verwendete Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y ist im Handel erhältlich oder läßt sich gemäß dem in "Acta Chemica Academiae Scientiarum Hungaricae", Bd. 84 (1975), S. 167 oder in "Synthesis", (1976), S. 682 beschriebenen Verfahren herstellen. Das Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y kann als solches oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, insbesondere in Form des Hydrochlorids, verwendet werden.
  • Diese Stufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, um die Reaktion zu erleichtern. Die Art der Base ist nicht kritisch, vorausgesetzt daß sie die Reagentien nicht beeinträchtigt. Beispiele hierfür sind tertiäre Alkylamine, wie Triethylamin oder Tributylainin; aromatische Amine, wie Pyridin oder Lutidin; Alkalimetallsalze von Essigsäure, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat; und Alkalimetallbicarbonate oder - carbonate, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Besonders bevorzugte Basen sind Triethylamin, Pyridin und Natriumacetat.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Gemische von Wasser mit einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel
  • Da die Verbindung der Formel (VI), die in dieser Stufe als Ausgangsmaterial verwendet wird, einen Diketonrest enthält, kann die Verbindung der Formel (IX) selektiv durch sorgfältige Kontrolle der Menge des Hydroxylaminderivats, das das oximbildende Mittel darstellt, hergestellt werden. Insbesondere läßt sich unter Verwendung von 1 bis 1,2 Äquivalenten des Hydroxylaminderivats pro 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (VI) die Verbindung der Formel (IX) in selektiver Weise als Hauptprodukt herstellen. Wenn die Mengen des Hydroxylaminderivats den empfohlenen Bereich übersteigen, besteht mit zunehmender Menge des Hydroxylaminderivats die Gefahr, daß die Menge an Dioxim-Nebenprodukt ebenfalls ansteigt, was unerwünscht ist.
  • Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC und vorzugsweise von 0 bis 50ºC durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 30 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt beispielsweise folgendes: Zugeben eines mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch; Waschen des erhaltenen Gemisches mit Wasser; und schließlich Abdestillieren zur Bildung der gewünschten Verbindung. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maßnahmen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie.
  • In der Stufe A5, die den Ausgangspunkt einer alternativen Reaktionsfolge zur Herstellung der Verbindung der Formel (IX) darstellt, wird eine Verbindung der Formel (VII) durch Oxidation der Verbindung der Formel (IV) hergestellt. Diese Reaktion umfaßt die gleichen Arbeitsgänge wie die Stufe A3 und kann unter den gleichen Bedingungen wie diese Stufe durchgeführt werden.
  • In der Stufe A6 wird eine Verbindung der Formel (VIII) hergestellt durch:
  • (1) Kontaktieren der Verbindung der Formel (VII) mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y und ggf.
  • (2) Entfernen der R&sup4;-Gruppe, wenn diese eine Hydroxylschutzgruppe ist.
  • Diese beiden Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, d. h. es kann zuerst eine der Reaktionen (1) oder (2) und dann die andere ausgeführt werden.
  • Die Reaktion (1) wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (VII) mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y unter den gleichen Bedingungen wie in Stufe A4 in Kontakt bringt.
  • Die Reaktion (2), bei der die R&sup4;-Gruppe, sofern es sich um eine Hydroxylschutzgruppe handelt, entfernt wird, kann nach beliebigen bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden, obgleich die gewählte genaue Reaktion von der Art der Hydroxylschutzgruppe abhängt. Handelt es sich beispielsweise bei der Hydroxylschutzgruppe um eine Tri-nieder-alkylsilylgruppe, Diphenyl-nieder-alkylsilylgruppe oder Phenyl-di-nieder-alkylsilylgruppe, bei denen die einzelnen Alkylgruppen (die gleich oder verschieden sein können) vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- oder Diphenyl-tert.- butylsilylgruppe, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt, indem man die Verbindung mit einer Fluoridionen erzeugenden Verbindung (wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Fluorwasserstoffsäure) oder mit einer Säure, wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, behandelt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Nitrile, wie Acetonitril. Bei Verwendung von Fluoridionen, kann eine organische Säure (z. B. Essigsäure oder Propionsäure) ggf. zugesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann ebenfalls in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wie der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden im allgemeinen aus.
  • Wenn es sich bei der Hydroxylschutzgruppe beispielsweise um eine heterocyclische Gruppe (z.B. die 2-Tetrahydropyranyl-, 2- Tetrahydrothiopyranyl-, 2-Tetrahydrothienyl- und 4-Methoxytetrahydropyran-4-ylgruppe) oder um eine alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe um die 1-Ethoxyethyl- und 2-Methoxycyclohexen-1-ylgruppe) handelt, kann eine derartige Entfernung durch Kontaktieren der erhaltenen Verbindung mit einer katalytischen Menge einer Säure erleichtert werden. Zu den Säuren, die bei der Reaktion verwendet werden können, gehören vorzugsweise: organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien ausübt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Wasser; Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; und Gemische aus Wasser mit einem oder mehreren der vorerwähnten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Wir finden es im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmitels, insbesondere bei Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch ist unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Dauer von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen ausreichend.
  • Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt beispielsweise folgendes: Zugeben eines mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch; Waschen des erhaltenen Gemisches mit Wasser; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels und Gewinnung der gewünschten Verbindung. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maßnahmen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie.
  • In der Stufe A7 wird eine Verbindung der Formel (IX) hergestellt, indem man eine Gruppe der Formel X-CO in die Verbindung der Formel (VIII)einverleibt. Die Reaktion entspricht im wesentlichen der Reaktion von Stufe A2 und kann unter den gleichen Bedingungen wie diese Stufe durchgeführt werden.
  • In der Stufe A8 wird eine Verbindung der Formel (II) hergestellt, indem man die Gruppe(n) der Formel R&sup5; und/oder R&sup7; entfernt, sofern es sich bei diesen Gruppen um Hydroxylschutzgruppen handelt. Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen wie in Stufe A6 durchgeführt.
  • In der Stufe A9 wird eine Carbonsäure der Formel (I) oder ein Ester oder pharmakologisch verträgliches Salz davon hergestellt, indem man die Verbindung der Formel (II) in ein Metallsaiz der Carbonsäure oder ein Esterderivat überführt, die jeweils einen decyclisierten Lactonrest aufweisen, wobei man sich herkömmlicher Reaktionsweisen, die für diesen Zweck üblich sind, bedient, wie der Hydrolyse oder Solvolyse.
  • Die Herstellung des Metallsalzes der Carbonsäure kann vorgenommen werden, indem man die Lactonverbindung einer üblichen hydrolytischen Behandlung unterwirft. Beispielsweise kann die Lactonverbindung mit einer geeigneten basischen Verbindung, wie einem Hydroxid oder Carbonat, der gewünschten Metalle, insbesondere von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Kaliumnydroxid, Calciumhydroxid oder Natriumcarbonat, in einem geeigenten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z.B. einem wäßrigen Alkohol, wäßrigem Aceton oder wäßrigem Dioxan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Kontakt gebracht werden. Die Menge des bei der Reaktion üblicherweise verwendeten Alkalimetallhydroxids oder dergl. beträgt vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung (II). Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion etwa bei Raumtemperatur durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 1 bis 5 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Umsetzung kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt beispielsweise folgendes: Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck; und anschließendes Gefriertrocknen des Rückstands unter Erhalt der gewünschten Verbindung. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann gegf. durch herkömmliche Maßnahmen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisation, oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie.
  • Die Herstellung eines Carbonsäureesterderivats kann vorgenommen werden, indem man die Lactonverbindung der Formel (II) einer üblichen solvolytischen Behandlung unterwirft.
  • Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (II) mit einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, in Gegenwart eines Säurekatalytsators, z.b. einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure; einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid; oder eines sauren Ionenaustauscherharzes in Kontakt gebracht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien ausübt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol; Ether, wie Diethylether; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Darunter bevorzugen wir es, daß ein Überschuß des als Reagenz eingesetzten Alkohols als Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Wir finden es im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion unter Erwärmung, beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch ist unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Dauer von einigen Stunden im allgemeinen ausreichend.
  • Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Beispielsweise läßt sich bei Verwendung eines Ionenaustauscherharzes als Katalysator die gewünschte Verbindung erhalten, indem man das Reaktionsgemisch filtriert und anschließend das Lösungsmittel aus dem Filtrat entfernt. Bei Verwendung einer anorganischen Säure oder einer Lewis-Säure kann das Produkt durch Abdestillieren des Lösungsmittels nach Neutralisation, Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und Destillieren des Lösungsmittels erhalten werden. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maßnahmen, wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Ferner kann die erhaltene Verbindung ggf. durch herkömmliche chemische Maßnahmen einer Salzbildung oder Veresterung unterzogen werden, um sie leicht zu gewinnen.
  • Diese Verfahren sind bekannt und lassen sich beispielsweise folgendermaßen erläutern:
  • Die Carbonsäure der Formel (I) läßt sich erhalten, indem man eine Lösung des Metallsalzes der Carbonsäure auf einen pH-Wert von 4 oder weniger und vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 4 einstellt. Die Art der bei der Reaktion verwendeten Säuren ist für das Verfahren nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie die gewünschte Verbindung nicht beeinträchtigen. Es können organische oder anorganische Säuren verwendet werden. Z. B. werden vorzugsweise Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet.
  • Die auf diese Weise erhaltene Carbonsäure kann vor der Verwendung in einer anschließenden Reaktion extrahiert, gewaschen, dehydratisiert oder einer beliebigen anderen herkömmlichen Verarbeitung unterzogen werden.
  • Ein Aminsalz der Carbonsäure der Formel (I) läßt sich erhalten, indem man ein Amin mit der vorstehend erhaltenen Carbonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel in Kontakt bringt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete wäßrige Lösungsmittel sind: Wasser; oder ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen (z. B. Methanol oder Ethanol), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem Nitril (z. B. Acetonitril); und vorzugsweise wäßriges Aceton. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 7 bis 8,5 durchgeführt. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur, die nicht über Raumtemperatur liegt, und insbesondere bei einer Temperatur von 5 bis 10ºC durchzuführen. Die Reaktion läuft normalerweise sofort bis zum Ende ab. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der gleichen Verbindung besteht beispielsweise darin, ein Metallsalz der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Carbonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel zu lösen und anschließend das gewünschte Aminsalz einer Mineralsäure (z. B. das Hydrochlorid) unter den vorstehend angegebenen Bedingungen zuzugeben, um eine Salzaustauschreaktion herbeizuführen.
  • Ein Aminosäuresalz der Carbonsäure der Formel (I) läßt sich erhalten, indem man eine Aminosäure mit der Carbonsäure in einem wäßrigen Lösungsmittel in Kontakt bringt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Wasser; und Gemische aus Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol oder Ethanol) oder einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) . Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion unter Erwärmen, beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 50 bis 60ºC, durchzuführen.
  • Ein Alkylester der Carbonsäure der Formel (I) kann in alternativer Weise erhalten werden, indem man die erhaltene Carbonsäure mit einem Diazoalkan in Kontakt bringt. Die Reaktion wird üblicherweise unter Verwendung einer Etherlösung des Diazoalkans durchgeführt. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung des Esters besteht darin, das Metallsalz der auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid in Kontakt zu bringen. Beide Reaktionen werden vorzugsweise in Lösung durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Fettsäureamide, insbesondere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid; Ether, wie Tetrahydrofuran; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Ketone, wie Aceton.
  • Alle diese Reaktionen können innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktionen etwa bei Raumtemperatur durchzuführen, obgleich sie je nach Art des Reaktionssystems ggf. auch unter Erwärmen durchgeführt werden können.
  • Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann durch eine beliebige geeignete Kombination von herkömmlichen Verfahrensweisen gewonnen, abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorption an verschiedenen Trägern, wie Aktivkohle oder Kieselgel; Ionenaustauschchromatographie; Gelfiltration unter Verwendung einer Sephadex (Warenbezeichnung)-Säule; oder Extraktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Diethylether, Essigsäureethylester oder Chloroform.
  • Insbesondere kann die Abtrennung von Isomeren unter Anwendung der vorstehend erwähnten Trenn- und Reinigungsverfahren in beliebiger Reihenfolge und Kombination erreicht werden.
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung der Verbindung der Formel (VI) aus der Verbindung der Formel (V) besteht darin, die Verbindung der Formel (V) nacheinander einer Epoxidation, Diolisierung und Oxidation zu unterwerfen. Diese Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema B erläutert: Reaktionsschema B Stufe
  • In den vorstehenden Formeln haben R³, R&sup5; und X die vorstehend definierten Bedeutungen.
  • In der Stufe B1 wird die Verbindung der Formel (V) epoxidiert, indem man sie mit einer organischen Persäure, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, unter Bildung der Epoxyverbindung der Formel (X) epoxidiert. Beispiele für organische Persäuren, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind: Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure und Peroxyphthalsäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Ester von organischen Säuren, wie Essigsäureethylester. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen finden wir es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20 bis 50ºC und vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden und vorzugsweise von 3 bis 6 Stunden üblicherweise aus.
  • In der Stufe B2 wird die Epoxyverbindung der Formel (X) in eine Dihydroxyverbindung der Formel (XI) übergeführt. Diese Umwandlung kann erreicht werden, indem man die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltene Epoxyverbindung der Formel (X) mit einer wäßrigen Lösung einer Säure (z. B. einer 1-%igen (Vol./Vol.) wäßrigen Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) nach Beendigung der Epoxidationsreaktion von Stufe B1 ohne Isolation aus dem Reaktionsgemisch in Kontakt bringt. Die Verbinung der Formel (XI) kann dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, indem man sie mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat in Kontakt bringt und anschließend das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert.
  • In der Stufe B3 wird die Dihydroxyverbindung der Formel (XI) in die Verbindung der Formel (VI) übergeführt, indem man die Dihydroxyverbindung der Formel (XI) oxidiert. Die Reaktion wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend bei der Stufe A3 beschrieben worden sind, durchgeführt.
  • Eine alternative und bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels als Oxidationsmittel durchzuführen: Eine aktive organische Halogenverbindung, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromphthalimid; oder andere herkömmliche oxidierende Systeme, wie Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxid-Pyridin-Schwefelsäureanhydrid. Ein Säurekatalysator, wie Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, kann bei Verwendung von Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden, während ein basischer Katalysator, wie ein tertiäres Alkylamin, z. B. Trimethylamin, bei Verwendung von Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxid-Pyridin-Schwefelsäureanhydrid eingesetzt werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels gibt es keine speziellen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: wäßrige organische Lösungsmittel, insbesondere wäßrige Alkohole (wie wäßriges tert.-Butanol), wäßrige Ketone (wie wäßriges Aceton) und wäßrige organische Amine (wie wäßriges Pyridin), wenn eine aktive organische Halogenverbindung verwendet wird. Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid- Trifluoressigsäureanhydrid oder Dimethylsulfoxid-Pyridin- Schwefelsäureanhydrid gehören zu geeigneten Lösungsmitteln: Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfinden. Die genaue Reaktionstemperatur ist für die Erfindung nicht kritisch. Im allgemeinen hängt die bevorzugte Reaktionstemperatur von der Art des bei der Reaktion verwendeten Oxidationsmittels ab. Beispielsweise beträgt im Fall von Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid oder Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid die Reaktionstemperatur vorzugsweise -70 bis 40ºC und insbesondere -50ºC bis Raumtemperatur. Bei Verwendung von Reagentien, die von den vorstehenden Reagentien abweichen, beträgt die Reaktionstemperatur vorzugsweise 0 bis 50ºC und insbesondere 10 bis 30ºC. Auch die für die Reaktion erforderliche Zeitspanne kann in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der Reagentien, stark variieren. Jedoch reicht unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend dargestellten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, eine Zeitspanne von 10 Minuten bis 6 Stunden im allgemeinen aus.
  • Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Maßnahmen gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren folgendes: Zugeben eines mit Wasser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittels zum Reaktionsgemisch zur Durchführung der Extraktion der gewünschten Verbindung; Waschen des Extrakts mit Wasser; und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung kann ggf. durch herkömmliche Maß nahmen, wie Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, wie Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung bewirken eine Hemmung der Cholesterinsynthese und somit eine Verringerung des Lipidspiegels im Blut. Sie können daher therapeutisch beispielsweise als hypolipämisches Mittel oder als Arteriosklerose-Prophylaktikum verwendet werden.
  • Diese Verbindungen können beispielsweise oral oder parenteral in Form von Kapseln, Tabletten, Injektionspräparaten oder anderen üblichen Dosierungsformen verabreicht werden. Die Dosierung einer derartigen Verbindung hängt vom Alter, Zustand und Körpergewicht des Patienten sowie von der Art und Schwere der Symptome ab. Normalerweise empfehlen wir eine Dosierung bei einem erwachsenen menschlichen Patienten von 0,5 mg bis 500 mg pro Tag, die in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen, vorzugsweise in unterteilten Dosen, z. B. in 2 bis 4 Dosen pro Tag, verabreicht werden können. Die Verbindung kann jedoch auch erforderlichenfalls in einer Menge oberhalb dieses Bereichs eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können vorzugsweise in Form von herkömmlichen pharmakologischen Präparaten im Gemisch mit einem oder mehreren üblichen Exzipientien, Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie für Verbindungen von dieser Art von Aktivität bekannt sind, verabreicht werden.
  • Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele erläutert, die die Herstellung der Verbindungen der Erfindung erläutern. Die anschließenden Präparationsbeispiele erläutern die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
  • In den folgenden Beispielen handelt es sich bei der als "Dioxoverbindung" bezeichneten Verbindung um 16-tert. -Butyldimethylsilyloxy-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-4,6-dioxoiso-ML-236A-lacton. Die Herstellung und die Eigenschaften dieser Verbindung sind in Beispiel 1(i) von EP-B-76601 erläutert, wo sie die alternative Bezeichnung "16-tert.- Butyldimethylsilyloxy-3,4-dihydro-4,6-dioxoIsoML-236B-lacton" trägt.
    • Beispiel 1(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 1)
  • 15 g (28 mMol) der Dioxoverbindung wurden in 150 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 4,48 g (28 mMol) O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt. 2,76 g (33,6 mMol) wasserfreies Natriumacetat wurden sodann in kleinen Portionen unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt, sodann mit Wasser versetzt und hierauf mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt. Man erhielt 18,6 g eines Rückstands. Der gesamte Rückstand wurde durch Fraktionierung mittels Kieselgel-Flash- Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches aus Diethylether und Hexan im Volumenverhältnis von 3:2 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 11 g 16-tert.-Butyldimethylsilyloxy-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-lacton.
  • 2,74 g 16-tert.-Butyldimethylsilyloxy-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-lacton (vorstehend erhalten) wurden sodann in 28 ml Fluorwasserstoffsäure/Acetonitril-Lösung (eine Lösung mit einem Gehalt an 5 ml 50-%iger (Gew./Vol.) wäßriger Fluorwasserstoffsäurelösung in 95 ml Acetonitril) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und sodann durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 4:1 als Elutionsmittel) gereinigt. Man er hielt 1,46 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,36 (5H); 6,54 (1H, Dublett); 5,47 (1H, Singulett); 5,20 (2H, Quartett);4,66 (1H, Multiplett); 4,37 (1H, breites Singulett); 3,17 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1660.
    • Beispiel 1(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • 525 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso- ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 1(a)] wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Anschließend wurden 10 ml (1 Äquivalent) einer 0,1 n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Ethanol aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde gefriergetrocknet. Man erhielt 530 mg der Titelverbindung in Form eines hellbraunen, hygroskopischen Pulvers.
    • Beispiel 1(c) Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A- carboxylat
  • 280 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat [erhalten gemäß Beispiel 1(b)] wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 120 mg (1,4 Äquivalente) Benzylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 15:85 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 340 mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,35 (1OH); 6,53 (1H, Düblett) ; 5,50 (1H, Singulett) ; 5,20 (2H, Dublett); 5,15 (2H, Singulettt); 4,26 (1H, Multiplett); 3,79 (1H, Multiplett);3.18 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax&supmin;¹: 3450, 1730, 1660, 1575.
    • Beispiel 2(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 6)
  • Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1(a) durchgeführt, mit der Abänderung, daß 5,3 g (10 mMol) der Dioxoverbindung und 1,9 g (10 mMol) O-(4-Methoxybenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 1,76 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,31 (2H); 6,91 (2H); 6,55 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,13 (2H, Quartett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,81 (3H, Singulett); 3,16 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1655.
    • Beispiel 2 (b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methoxybenzyl)oxviminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 180 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 2(a)) verwendet wurden. Man erhielt 180 mg der Titelverbindung in Form eines blaß-purpurfarbenen Pulvers.
    • Beispiel 3 (a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-fluorbenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 129)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 180 mg (1 mMol) O-(4- Fluorbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 220 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,0 (4H); 6,52 (1H, Düblett) ; 5,46 (1H, breites Singulett); 5,15 (2H, Quartett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,14 (1H, Multiplett).
    • Beispiel 3 (b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-fluorbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 60 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-fluorbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton [hergestellt gemäß Beispiel 3(a)] verwendet wurden. Man erhielt 57 mg der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers. Beispiel 4(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-nitrobenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 15)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 210 mg (1 mMol) O-(4- Nitrobenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 115 mg der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,3-8,4 (4H); 6,58 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,30 (2H, Singulett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,18 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3400, 1725, 1650, 1530.
    • Beispiel 4 (b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-nitrobenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b), mit der Abänderung, daß 80 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-nitrobenzyl)- oxyiminoiso-ML236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 4(a)] verwendet wurden. Man erhielt 80 mg der Titelverbindung in Form eines hellroten pulvers.
    • Beispiel 5(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-trifluormethylbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat (Verbindung 119)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 230 mg (1 mMol) O-(3- Trifluorbenzyl)-hydroxylaminhydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 410 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,5-7,7 (4H); 6,51 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,24 (2H, Singulett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,14 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1660.
    • Beispiel 5(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-trifluoromethylbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 240 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-trifluormethylbenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 5(a)] verwendet wurden. Man erhielt 240 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 6(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-hydroxmmethylbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung 11)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 5,3 g (10 mMol) der Dioxoverbindung und 1,9 g (10 mMol) O-(2- Hydroxymethylbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 3,7 g der Titelverbindung in Form eines blaßgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,4 (4H, Multiplett); 6,48 (1H, Dublett); 5,46 (1H, breites Singulett); 5,31 (2H, Singulett); 4,76 (2H, Singulett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,12 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3500, 1720, 1665.
    • Beispiel 6(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-hydroxymethylbenzyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 1,0 g 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-hydroxymethylbenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten in Beispiel 6(a)] verwendet wurden. Man erhielt 980 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 7(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-hydroxybenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung 5)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 1,6 g (3 mMol) der Dioxoverbindung und 535 mg (3 mMol) O-(3-Hydroxybenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 430 mg der Titelverbindung in Form eines hellroten Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,8-7,3 (4H); 6,55 (1H, Dublett); 5,46 (1H, breites Singulett); 5,17 (2H, Quartett); 4,65 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,15 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3650, 3400, 1720, 1660, 1610.
    • Beispiel 8(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-phenyloxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung 16)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 145 mg (1 mMol) O-Phenylhydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 420 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,1-7,4 (5H); 6,70 (1H, Dublett); 5,52 (1H, breites Singulett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,30 (1H, Multiplett); 3.40 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) ny max cm&supmin;¹: 3400, 1725, 1660, 1600.
    • Beispiel 8(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-phenyloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 220 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-phenyloxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 8(a)] verwendet wurden. Man erhielt 220 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 9(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung 18)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 190 mg (1 mMol) O-(3- Phenylpropyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 480 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,25 (5H); 6,53 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, breites Singulett); 4,20 (2H, Multiplett); 3,08 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1730, 1660.
    • Beispiel 9(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 160 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 9(a)] verwendet wurden. Man erhielt 165 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 10(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-pyridylmethyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung 37)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 1,1 g (2 mMol) der Dioxoverbindung, 400 mg (2 mMol) O-(3-Picolyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid und 500 mg (6 mMol) wasserfreies Natriumacetat verwendet wurden. Man erhielt 680 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 8,62 (2H); 7,72 (1H); 7,31 (1H); 6,50 (1H, Dublett) ; 5,48 (1H, breites Singulett); 5,21 (2H, Singulett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett) ; 3,15 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3500, 1725, 1660, 1620.
    • Beispiel 10(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-pyridylmethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 420 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-pyridylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 10(a)] verwendet wurden. Man erhielt 430 mg der Titelverbindung in Form eines hellroten Pulvers.
    • Beispiel 11(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A- lacton (Verbindung 39)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 1,6 g (3 mMol) der Dioxoverbindung und 450 mg (3 mMol) O-Furfurylhydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 1,42 g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,43 (1H); 6,41 (2H); 6,53 (1H, Dublett); 5,47 (1H, breites Singulett); 5,12 (2H, Quartett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,40 (1H, Multiplett); 3,61 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1650.
    • Beispiel 11(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 450 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 11(a)] verwendet wurden. Man erhielt 450 mg der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Pulvers.
    • Beispiel 11(c) Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Abänderung, daß 550 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat [erhalten gemäß Beispiel 11(b)] und 240 mg Benzylbromid verwendet wurden. Man erhielt 590 mg der Titelverbindung als hellbraunes, viskoses Material.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,45 (1H); 6,42 (2H); 7,35 (5H); 6,54 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,20 (2H, Singulett); 5,12 (2H, Quartett); 4,28 (1H, Multiplett); 3,75 (1H, Multiplett); 3,45 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1730, 1660.
    • Beispiel 11(d) Ethyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • 320 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat [erhalten gemäß Beispiel 11(b)] wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 200 mg Ethyljodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und anschließend mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde das Lösungsmittel aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Flash-Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan in einem Volumenverhältnis von 1:1 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 310 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,43 (1H); 6,42 (1H); 6,38 (1H);; 6,52 (1H, Dublett); 5,50 (1H, breites Singulett); 5,12 (2H, Quartett); 4,27 (1H, Multiplett); 4,17 (2H, Quartett); 3,83 (1H, Multiplett); 3,14 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3500, 1720, 1660.
    • Beispiel 11(e) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A- carbonsäure-dicyclohexylaminsalz
  • 280 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat [erhalten gemäß Beispiel 11(b)] wurden in 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer ausreichenden Menge an 10 %-iger (Gew./Vol.) wäßriger Schwefelsäure versetzt, um die Lösung sauer zu machen. Sodann wurde die Lösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 243 mg (0,46 mMol) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carbonsäure als viskoses Material.
  • Die Gesamtmenge dieser 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carbonsäure wurde sofort in 1 ml Essigsäureethylester gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 83 mg (0,46 mMol) Dicyclohexylamin versetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zur Ausfällung von Kristallen mit Diethylether versetzt. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit weiterem Diethylether gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden sodann aus einer Mischung von Hexan und Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 230 mg der Titelverbindung in Form von hellgelben Prismen mit einem Zersetzungspunkt von 145 bis 146ºC.
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub6;&sub2;N&sub2;O&sub9;:
  • C 67,20 %; H 8,74 %; N 3,92 %
  • Gefunden: C 66,89 %; H 8,71 %; N 3,92 %.
    • Beispiel 12(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-tetrahydrofurylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 45)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 155 mg (1 mMol) O-(2- Tetrahydrofurylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 410 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,52 (1H, breites Singulett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,66 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 4,20 (2H, Multiplett); 3,8 (2H, Multiplett); 3,18 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1730, 1660.
    • Beispiel 12(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-tetrahydrofurylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 210 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-tetrahydrofurylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 12(a)] verwendet wurden. Man erhielt 215 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 13(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-tetrahydropyranylmethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 47)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 170 mg (1 mMol) O-(2- Tetrahydropyranylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 380 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,52 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 4,0-4,2 (3H, Multiplett); 3,65 (1H, Multiplett); 3,40 (1H, Multiplett); 3,20 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1730, 1660.
    • Beispiel 13 (b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2- tetrahydropyranylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 200 mg 1-(2-Methylbutyryl-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-tetrahydropyranylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 13 (a)] verwendet wurden. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 14(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyinoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 60)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 3,2 g (6 mMol) der Dioxoverbindung und 1,0 g (6 mMol) O- (Cyclohexylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 2,8 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,54 (1H, Dublett); 5,46 (1H, breites Singulett); 4,60 (1H, Multiplett); 4,29 (1H, Multiplett); 4,00 (2H, Multiplett); 3,14 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1660.
    • Beispiel 14(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4- cyclohexylmethyloxyiminoiso-ML 236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 (b), mit der Abänderung, daß 1,4 g 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 14(a)] verwendet wurden. Man erhielt 1,45 g der Titelverbindung als farbloses Pulver.
    • Beispiel 15(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4-hydroxycyclohexylmethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 61)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 1,6 g (3 mMol) der Dioxoverbindung und 550 mg (3 mMol) O-(cis- 4-Hydroxycyclohexylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 1,32 g der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,53 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,39 (1H, Multiplett); 4,07 (2H, Dublett); 4,03 (1H, Multiplett); 3,16 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1665.
    • Beispiel 15(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4-hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 320 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4-hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 15(a)] verwendet wurden. Man erhielt 330 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 15(c) Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4- hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Abänderung, daß 200 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4- hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat [erhalten gemäß Beispiel 15(b)] und 82 mg Benzylbromid verwendet wurden. Man erhielt 210 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ6 ppm:
  • 7,35 (5H); 6,52 (1H, Dublett); 5,51 (1H, breites Singulett); 5,15 (2H, Singulett); 4,28 (1H, Multiplett); 4,03 (3H, Multiplett); 3,80 (1H, Multiplett); 3,13 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3500, 1730, 1660.
    • Beispiel 16(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5-ylmethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 54)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 170 mg (1 mMol) O-(1,3- Dioxan-5-ylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 380 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δppm:
  • 6,50 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,85 (2H, Quartett); 4,66 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 4,25 (2H, Dublett); 4,02 (2H, Multiplett); 3,75 (2H, Multiplett); 3,14 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1660.
    • Beispiel 16(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5-ylmethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 220 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5- ylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 16(a)] verwendet wurden. Man erhielt 220 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 17(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso- ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 64)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 1,1 g (2 mMol) der Dioxoverbindung und 280 mg (2 mMol) O-(3-Methyl-2-butenyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 780 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,54 (1H, Dublett); 5,47 (1H, breites Singulett); 5,43 (1H, Triplett); 4,68 (2H, Dublett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,15 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1725, 1660.
    • Beispiel 17(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 280 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 17(a)] verwendet wurden. Man erhielt 290 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers.
    • Beispiel 18(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 65)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 160 mg (1 mMol) O-(4- Hydroxy-3-methyl-2-butenyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 410 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,53 (1H, Dublett); 5,71 (1H, Triplett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,76 (2H, Dublett); 4,66 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, breites Singulett; 4,08 (2H, Singulett); 3,15 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (flüssig) nymax cm&supmin;¹: 3550, 1730, 1660.
    • Beispiel 18(b) Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-hydroxy-3-methyl-2- butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß 200 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-hydroxy-3-methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton [erhalten gemäß Beispiel 18(a)] verwendet wurden. Man erhielt 210 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, hygroskopischen Pulvers.
    • Beispiel 19(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-hydroxy-2-phenylethyl)- oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 22)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 190 mg (1 mMol) O-(2- Hydroxy-2-phenylethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 280 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben, viskosen Materials.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,40 (5H); 6,52 (1H, Dublett); 5,49 (1H, breites Singulett); 5,09 (1H, Multiplett); 4,64 (1H, Multiplett; 4,38 (1H, breites Singulett); 4,29 (1H, Multiplett); 3,20 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3500, 1725, 1660.
    • Beispiel 20(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1-naphthylmethyl)-oxyiminoiso- ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 34)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 530 mg (1 mMol) der Dioxoverbindung und 210 mg (1 mMol) O-(1- Naphthylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 430 mg der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,4-8,1 (7H); 6,58 (1H, Dublett); 5,66 (2H, Quartett); 5,45 (1H, Singulett); 4,62 (1H, Multiplett); 4,37 (1H, Multiplett); 3,12 (1H, Multiplett).
  • IR-Absorptionsspektrum (CHCl&sub3;) nymax cm&supmin;¹: 3450, 1720, 1660, 1590.
    • Beispiel 21(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methylbenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 123)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 3,30 g (6,2 mMol) der Dioxoverbindung und 1,18 g (6,8 mMol) O- (4-Methylbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 1,0 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,28 (2H, Dublett); 7,17 (2H, Dublettt); 6,54 (1H, Dublett); 5,47 (1H, breites Singulett); 5,16 (2H, Quartett); 4,65 (1H, Multiplett); 4,39 (1H, Multiplett); 3,16 (1H, Multiplett); 2,35 (3H, Singulett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub1;O&sub7;N:
  • C 68,99 %; H 7,66 %; N 2,60 %
  • Gefunden: C 68.67 %; H 7,59 %; N 2,56%.
    • Beispiel 22(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3.4-dihydro-6-oxo-4-(2,5-dimethylbenzyl)-oxyiminoiso- ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 124)
  • 1,1 g (2,6 mMol) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-4,6-dioxoiso-ML- 236A-lacton (hergestellt gemäß Beispiel 6 von US-Patent 4 361 515) wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 516 mg (2,7 mMol) O-(2,5-Dimethylbenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid versetzt. Sodann wurde das Gemisch unter Eiskühlung mit 320 mg (3,9 mMol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 1,46 g Rückstand. Dieser Rückstand wurde durch Fraktionierung unter Anwendung einer Kieselgel-Flash- Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Hexan im Volumenverhältnis von 2:1 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 450 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,0-7,2 (3H); 6,55 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,20 (2H, Quartett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,40 (1H, Multiplett); 3,15 (1H, Multiplett); 2,33 (6H, Singulett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub3;O&sub7;N:
  • C 69,42 %; H 7,83 %; N 2,53 %
  • Gefunden: C 69,21 %; H 7,79 %; N 2,37 %.
    • Beispiel 23(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-[2-(1-hvdroxy-1-methylethyl)- benzyl]-oxyiminoiso-ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 125)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22(a), mit der Abänderung, daß 1,0 g (2,4 mMol) der desilylierten Dioxoverbindung und 517 mg (2,4 mMol) O-[2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-benzyl]-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 640 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,25-7,45 (4H); 6,50 (1H, Dublett); 5,63 (1H, Multiplett); 5,48 (2H, Quartett); 4,63 (1H, Multiplett); 4,37 (1H, Multiplett); 3,15 (1H, Multiplett); 1,67 (3H, Singulett); 1,65 (3H, Singulett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub5;O&sub8;N:
  • C 67,90 %; H 7,77 %; N 2,40 %
  • Gefunden: C 67 59 %; H 7,52 %; N 2,16 %.
    • Beispiel 24(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-ethoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 126)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22(a), mit der Abänderung, daß 1,0 g (2,4 mMol) der desilylierten Dioxoverbindung und 490 mg (2,4 mMol) O-(2-Ethoxybenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 560 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,8-7,4 (4H); 6,56 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,30 (2H, Singulett); 4,64 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 4,07 (2H, Quartett); 3,20 (1H, Multiplett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub3;O&sub8;N:
  • C 67,47 %; H 7,61 %; N 2,46 %
  • Gefunden: C 67,21 %; H 7,50 %; N 2,27 %.
    • Beispiel 25(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-butoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML- 236A-lacton (Verbindung Nr. 127)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 4,0 g (7,5 mMol) der Dioxoverbindung und 1,74 g (7,5 mMol) O- (4-Butoxybenzyl)-hydroxylamin-hydrochlorid verwendet wurden. Man erhielt 2,4 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 7,31 (2H, Dublett); 6,90 (2H, Dublett); 6,55 (1H, Dublett); 5,47 (1H, breites Singulett); 5,12 (2H, Quartett); 4,66 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett; 3,96 (2H, Triplett); 3,14 (1H, Multiplett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub7;O&sub8;N:
  • C 68,32 %; H 7,93 %; N 2,34 %
  • Gefunden: G 68,10 %; H 7,91 %; N 2,36 %.
    • Beispiel 26(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(5-isoxazolylmethyl)-oxyiminoiso- ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 128)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 22(a), mit der Abänderung, daß 1,0 g (2,4 mMol) der desilylierten Dioxoverbindung und 360 mg (2,4 mMol) O-(5-Isoxazolylmethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid miteinander umgesetzt wurden.Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Fraktionierung unter Verwendung einer Lobar-Säule (LiChroprep RP-18, Größe B, Lösungsmittel: ein Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Volumenverhältnis 6:4) verwendet wurde. Man erhielt 640 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 8,24 (1H, Dublett); 6,48 (1H, Dublett); 6,32 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 5,28 (2H, Singulett); 4,65 (1H, Multiplett); 4,38 (1H, Multiplett); 3,15 (1H, Multiplett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;: C 62,78 %; H 7,02 %; N 5,42 %
  • Gefunden: C 62 50 %; H 7,06 Z; N 5,11 %.
    • Beispiel 27(a) 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-morpholinoethyl)-oxyiminoiso- ML-236A-lacton (Verbindung Nr. 122)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Abänderung, daß 2,65 g (4,96 mMol) der Dioxoverbindung und 1,3 g (5,9 mMol) O- (2-Morpholinoethyl)-hydroxylamin-dihydrochlorid miteinander umgesetzt wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Fraktionierung unter Kieselgel-Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureethylester und Ethanol im Volumenverhältnis von 3:1 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 1,06 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Schaums.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 270 MHz) δ ppm:
  • 6,53 (1H, Dublett); 5,48 (1H, breites Singulett); 4,65 (1H, Multiplett); 4,3-4,5 (3H, Multiplett); 3,74 (4H, Multiplett); 3,13 (1H, Multiplett).
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;O&sub8;N&sub2;:
  • C 63,48 %; H 8,08 %; N 5,11 %
  • Gefunden: C 63,22 %; H 7,97 %; N 5,05 %.
    • Beispiele 21(b) bis 27(b)
  • Man verfuhr auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Abänderung, daß jeweils eine der Lactonverbindungen der Beispiele 21(a) bis 27(a) in einer Lösung von 1 Äquivalent einer wäßrigen 0,1 n Natriumhydroxidlösung in Ethanol verwendet wurde. Man erhielt die folgenden Natriumcarboxylate:
    • Beispiel 21(b)
  • 170 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methylbenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines farblosen Pulvers aus 180 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-methylbenzyl)oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Beispiel 22(b)
  • 100 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2,5-dimethylbenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines farblosen Pulvers aus 100 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2,5-dimethylbenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Beispiel 23(b)
  • 110 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-[2-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-benzyl]-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines blaß-purpurfarbenen Pulvers aus 110 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-[2-(1-hydroxy-1-methylethy1)-benzy1]-oxyiminoiso-ML-236A- lacton erhalten.
    • Beispiel 24(b)
  • 125 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-ethoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines blaß-purpurfarbenen Pulvers aus 120 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-ethoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Beispiel 25(b)
  • 160 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-butoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines blaß-purpurfarbenen Pulvers aus 160 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(4-butoxybenzyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Beispiel 26(b)
  • 110 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(5-isoxazolylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines farblosen Pulvers aus 110 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(5-isoxazolylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Beispiel 27(b)
  • 565 mg Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-morpholinoethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat wurden in Form eines farblosen Pulvers aus 550 mg 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(2-morpholinoethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton erhalten.
    • Präparation 1
  • 44,6 g Natrium-3-hydroxy-ML-236B-carboxylat (eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (III), in der R eine Hydroxylgruppe bedeutet; diese Verbindung ist identisch mit der in JP-B-13699/1986 als "M-4- Na-Salz" beschriebenen Verbindung) wurden in einen 2 Liter fassenden Kolben gegeben und mit 600 ml einer wäßrigen 1/3 n Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde es auf Raumtemperatur gekühlt. Man erhielt eine Lösung mit einem Gehalt an Natrium-3-hydroxy-ML-236A-carboxylat, dessen physikalische Eigenschaften nachstehend angegeben sind:
  • 1) NMR-Spektrum (D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
  • 0,69 (3H, Dublett); 3,65 (1H, Multiplett); 3,93 (1H, Multiplett); 4,22 (1H, Multiplett); 4,34 (1H, Multiplett); 5,33 (1H, breites Singulett); 5,85 (2H, Multiplett).
  • 2) Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;O&sub6;Na H&sub2;O:
  • C 56,83 %; H 7,68 %
  • Gefunden: C 57,02 %; H 7,64 %.
  • Die Lösung mit einem Gehalt an Natrium-3-hydroxy-ML-236A-carboxylat (auf die vorstehend beschriebene Weise erhalten) wurde durch Zugabe von 6 n wäßriger Salzsäure auf den pH-Wert 3,0 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Sodann wurde sie 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert (2 mal mit 1,5 Liter und 1 mal mit 1,0 Liter). Die Extrakte wurden vereinigt und mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt eine Lösung mit einem Gehalt an 3-Hydroxy-ML-236A-carbonsäure, deren physikalische Eigenschaften nachstehend angegeben sind:
  • 1) HPLC - Chromatographie
  • Retentionszeit: 5,81 Minuten unter folgenden Bedingungen:
  • Säule: Novapak C 18 (Handelsprodukt der Firma Waters), mit einem Innendurchmesser von 8 mm und einer Länge von 10 cm
  • mobile Phase: 18 % (Vol./Vol.) Acetonitril/0,2 % (Vol./Vol.) Triethylamin-Phosphat-Pufferlösung (pH-Wert 3,3)
  • Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min
  • Detektor: UV 238 nm.
  • Die Lösung mit einem Gehalt an 3-Hydroxy-ML-236A-carbonsäure (erhalten gemäß den vorstehenden Angaben) wurde bei 50ºC durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 2 Liter eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde mit 2,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 2 Stunden auf 50 bis 60ºC erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Essigsäureethylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer 10 %-igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat (1 mal 400 ml, 1 mal 200 ml) und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (2 mal 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Man erhielt 18 g rohe Kristalle. Diese rohen Kristalle wurden sodann aus einer geringen Menge an Aceton umkristallisiert. Man erhielt 11,7 g 3-Hydroxy-ML-236A-lacton in Form von farblosen amorphen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158-161ºC und folgenden physikalischen Eigenschaften:
  • 1) Massenanlyse
  • m/e = 286 (M-H&sub2;O), 268 (M-2H&sub2;O)
  • 2) Elementaranalyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub5;:
  • C 67,06 %; H 8,13 %
  • Gefunden: C 66,89 %; H 7,95 %
  • 3) IR-Absorptionsspektrum (Nujol) - Handelsbezeichnung nymax cm&supmin;¹: 3430, 3330, 3220, 1730.
  • 4) ¹H-NMR-Spektrum [(CD&sub3;)&sub2;CO + CD&sub3;OD, 90 MHz) δ ppm:
  • 0,9 (3H, Dublett); 2,65 (2H, Dublett); 4,2-4,9 (4H, Multiplett); 5,55 (1H, Multiplett); 5,9 (2H, Multiplett).
  • 5) ¹³C NMR-Spektrum (CD&sub3;OD, 22,5 MHz) δ ppm:
  • 14,0, 63,15, 65,44, 66,89, 78,10, 127,35, 128,94, 135,89, 136,03, 173,44.
  • 6) Dünnschichtchromatographie
  • Rf-Wert: 0,27
  • Adsorptionsmittel: Kieselgelplatte Nr. 5719 (Produkt der Firma Merck & Co., Inc.)
  • Laufmittel: Benzol/Aceton/Essigsäure = 50:50:3 (Volumenverhältnis).
    • Biologische Aktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine ausgeprägte Fähigkeit zur Verringerung des Serumcholesterinspiegels. Insbesondere wird die Biosynthese von Cholesterin in einem von einem Versuchstier gewonnenen Enzymsystem oder Zellkultursystem durch Konkurrenz mit dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase gehemmt. Dies legt den Schluß nahe, daß die Verbindungen eine starke reduzierende Wirkung auf das Serumcholesterin ausüben, wenn sie bei der Behandlung von Menschen und Tieren eingesetzt werden. Die Bestimmung der Hemmwirkung der Verbindungen wurde gemäß dem Verfahren von Kuroda et al ["Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 486 (1977), S. 70-81], das eine Modifikation des bekannten Verfahrens von D. J. Shapiro et al ["Analytical Biochemistry", Bd. 31 (1969), S. 383-390] mit einigen Verbesserungen darstellt, durchgeführt. Wir wiederholten den Versuch unter Verwendung der folgenden aus EF-B-76601 bekannten Verbindungen, die als besonders gute und repräsentative Verbindungen dieses Stands der Technik ausgewählt wurden:
  • Verbindung A: Natrium-1-(2-methylbutyryl-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoiso-ML- 236A-carboxylat
  • Verbindung B: Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoiso-ML-236A-carboxylat
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt, worin IC&sub5;&sub0; die Konzentration bedeutet, die zur Erzielung einer 50-Zigen Hemmung von 3- Hydroxy-3-methyl-glutaryl-COA-Reduktase erforderlich ist (nanomolar). Tabelle 2 Testverbindung Verbindung von Beispiel Verbindung
  • Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu bekannten Verbindungen in bezug auf die Konzentration, die zur Erzielung einer 50-%igen Hemmung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-COA-Reduktase erforderlich ist, überlegen sind.

Claims (33)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der :
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub6; - C&sub1;&sub0;-Arylgruppe, eine C&sub7; - C&sub1;&sub2;-Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, wovon 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel- Heteroatome sind, bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenyl- Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a) aufweisen, und diese Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b) aufweisen, A eine Einfachbindung, eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;- Alkinylengruppe oder eine C&sub5; - C&sub1;&sub0;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- und Alkadienylen-Gruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (c) aufweisen,
Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub3; -C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, welche an einen Benzolring ankondensiert ist, darstellt, wobei diese Aryl-, Cycloalkyl- und heterocyclische Gruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (d) aufweisen,
mit der Maßgabe, daß R für eine Hydroxygruppe steht, wenn X eine 1-Methylpropylgruppe darstellt und -A-Y für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht :
Substituenten (a) :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (b) :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (c) :
Halogenatorne, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1; - C&sub4; aufweist, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Arylaminogruppen, Diarylaminogruppen, in denen jede Arylgruppe C&sub6; - C&sub1;&sub4; aufweist, C&sub7; - C&sub9;-Aralkylaminogruppen, Diaralkylaminogruppen, in denen jede Aralkylgruppe C&sub7; - C&sub9; aufweist, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen, worin die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Aralkyloxy-, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (e) aufweisen;
Substituenten (d) :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen Von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen Von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Mercaptogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylthiogruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Arylthiogruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkylthiogruppen, Aminogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1; - C&sub4; aufweist, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Arylaminogruppen, Diarylaminogruppen, in denen jede Arylgruppe C&sub6; - C&sub1;&sub4; aufweist, C&sub7; - C&sub9;-Aralkylaminogruppen, Diaralkylaminogruppen, in denen jede Aralkylgruppe C&sub7; - C&sub9; aufweist, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, die mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (f) aufweisen, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Aralkyloxy-, Acyloxygruppen von aromatischen Carbonsäuren, Arylthio-, Aralkylthio-, Arylamino-, Diarylamino-, Aralkylamino-, Diaralkylamino- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (e) aufweisen;
Substituenten (e) :
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen;
Substituenten (f) :
Halogenatome, Hydroxygruppen und Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren;
deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel (II) :
in der Rf X, A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin :
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7; - C&sub9;-Aralkylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome sind, bedeutet, wobei diese Alkylund Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein kennen und unter den nachstehend definierten Substituenten (a') ausgewählt sind, und diese Cycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppe unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den in Anspruch 1 definierten Substituenten (b) ausgewählt sind;
A eine Einfachbindung, eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub5; - C&sub1;&sub0; -Alkadienylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub5;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkadienylen- und Alkinylen-Gruppe unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder Verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c') ausgewählt sind;
Y eine C&sub6; - C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub8;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten hat, die gleich oder Verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (d') ausgewählt sind;
Substituenten (a') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (c') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Mono- und Di-C&sub1; - C&sub4;-alkyl-substituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind;
Substituenten (d') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Mercaptogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylthiogruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxy-Substituenten, abgeleitet von einer C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäure, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Aralkyloxy- und Acyloxygruppen aromatischer Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind; und
Substituenten (e') :
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7; - C&sub9;-Aralkylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefelund/oder Stickstoff-Heteroatome sind, wobei diese Alkylund Alkenylgruppen unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a') ausgewählt sind, und diese Cycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppe unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den in Anspruch 1 definierten Substituenten (b) ausgewählt sind;
A eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe, eine C&sub5; - C&sub1;&sub0;- Alkadienylengruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe oder eine C&sub3;-C&sub5;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen-, Alkadienylen- und Alkinylengruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c') ausgewählt sind; und
Y eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, die an einen Benzolring ankondensiert ist, bedeutet, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (d') ausgewählt sind;
Substituenten (a') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (c') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy- und Acylaminogruppe von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind;
Substituenten (d') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acyloxygruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Mercaptogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylthiogruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituen ten, abgeleitet von einer C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäure, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy-, Aralkyloxy- und Acyloxygruppe von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind; und
Substituenten (e')
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen,
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet;
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine C&sub7; - C&sub9;-Aralkylgruppe oder eine ungesättigte heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Sauerstoff- und/oder Schwefel- und/oder Stickstoff-Heteroatome sind, bedeutet, wobei diese Alkylund Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehen definierten Substituenten (a') ausgewählt sind, und diese Cycloalkyl-, Phenyl-, Aralkyl- und heterocyclische Gruppe unsubstituiert sind oder 1 bis 4 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den in Anspruch 1 definierten Substituenten (b) ausgewählt sind;
A eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe, eine C&sub5; - C&sub1;&sub0;- Alkadienylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkinylengruppe bedeutet, wobei diese Alkenylen -, Alkadienylen- und Alkinylengruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c') ausgewählt sind;
und
Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
Substituenten (a') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (c') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Acylaminogruppen von C&sub7; - C&sub1;&sub5;-aromatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen, wobei die Arylgruppen dieser Aryloxy- und Acylaminogruppen von aromatischen Carbonsäuren unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (e') ausgewählt sind;
Substituenten (e') :
C&sub1; - C&sub4;-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, Halogen, C&sub1; - C&sub4; Alkoxygruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen und Aminogruppen;
und deren pharmazeutische brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
6. Verbindungen geinäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe ist,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a") ausgewählt sind, und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (b') ausgewählt sind;
A eine Einfachbindung, eine C&sub1; - C&sub5;-Alkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5; - C&sub8;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen- und Alkadienylengruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (cH) ausgewählt sind;
Y eine C&sub6; - C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub5; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten hat, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (d") ausgewählt sind;
Substituenten (a") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen Von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (b') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (c") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; -C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen und Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren und
Substituenten (d") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5; - Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub5; - Hydroxyalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten, abgeleitet von einer aliphatischen C&sub2; - C&sub5;-Carbonsäure;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen:
R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a") ausgewählt sind, und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (b') ausgewählt sind;
A eine C&sub1; - C&sub5;-Alkylengruppe, eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5; - C&sub8;-Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen-, Alkenylen- und Alkadienylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c") ausgewählt sind, und Y eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, die aus der Gruppe der Stickstoff- und Sauerstoff-Heteroatome ausgewählt sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, die aus der Gruppe der Stickstoff- und Sauerstoff-Heteroatome ausgewählt sind, die an einen Benzolring ankondensiert ist, bedeutet, wobei diese heterocyclischen Gruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (d") ausgewählt sind;
Substituenten (a") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (b') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (c")
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen und Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren und
Substituenten (d") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen,Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten einer C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäure;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxygruppe,
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (a") ausgewählt sind, und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (b') ausgewählt sind, A eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe oder eine C&sub5; -C&sub1;&sub0;- Alkadienylengruppe bedeutet, wobei diese Alkenylen- und Alkadienylengruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (c") ausgewählt sind; und
Y ein Wasserstoffatom bedeutet;
Substituenten (a") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (b') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Acyloxygruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (c") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen und Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, und
Substituenten (d") :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Aryloxygruppen, C&sub7; - C&sub9;-Aralkyloxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, Cyangruppen,Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen mit einem Acyloxysubstituenten einer C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäure;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (aiv) ausgewählt sind und die Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b"') haben;
A eine Einfachbindung, eine C&sub1; - C&sub5;-Alkylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sind und unter den nachstehend definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind;
Y eine C&sub6; - C&sub1;&sub0;-Arylgruppe oder eine C&sub5; - C&sub7;- Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (div) ausgewählt sind;
Substituenten (aiv) :
Halogenatome und Carboxygruppen;
Substituenten (b"') :
Halogenatome und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (civ) :
Hydroxygruppen und C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen;
Substituenten (div) :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (aiv) ausgewählt sind, und die Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b"') haben;
A eine C&sub1; - C&sub5;-Alkylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind; und
Y eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, die aus der aus Stickstoff- und Sauerstoff-Heteroatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, die unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (div) ausgewählt sind;
Substituenten (aiv) :
Halogenatome und Carboxygruppen;
Substituenten (b"') :
Halogenatome und C&sub1; - C&sub4;-Halogenalkylgruppe;
Substituenten (civ) :
Hydroxygruppen und C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen;
Substituenten (div) :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, mono- und di-C&sub1; - C&sub4;-alkylsubstituierte Aminogruppen, Acylaminogruppen von C&sub2; - C&sub5;-aliphatischen Carbonsäuren, Nitrogruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Hydroxyalkylgruppen;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
X eine C&sub1; - C&sub7;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub5;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub7;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder 1 oder 2 Substituenten haben, die gleich oder verschieden sein können und unter den nachstehend definierten Substituenten (aiv) ausgewählt sind,und die Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b"') aufweisen;
A eine C&sub3; - C&sub7;-Alkenylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub8;- Alkadienylengruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert sein kann oder 1 oder 2 Substituenten haben kann, die gleich oder verschieden sind und unter den nachstehend definierten Substituenten (civ) ausgewählt sind, und
Y ein Wasserstoffatom bedeutet,
Substituenten (aiv) :
Halogenatome und Carboxygruppen;
Substituenten (b"') :
Halogenatome und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (civ) :
Hydroxygruppen und C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in denen
R ein Wasserstoffatom bedeutet;
X eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe oder eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei diese Alkyl- und Alkenylgruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (a"')aufweisen und diese Cycloalkylgruppen unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (b") haben;
A eine Einfachbindung, eine C&sub1; - C&sub1;&sub0;-Alkylengruppe oder eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Alkenylengruppe bedeutet, wobei diese Alkylen- und Alkenylengruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (c"') aufweisen;
Y ein Wasserstoffatom, eine C&sub6; - C&sub1;&sub4;-Arylgruppe, eine C&sub3; - C&sub1;&sub0;-Cycloalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoffund/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, von denen 1 bis 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatorne sind, die an einen Benzolring ankondensiert ist, bedeutet, wobei diese Aryl-, Cycloalkyl- und heterocyclische Gruppe unsubstituiert sind oder mindestens einen der nachstehend definierten Substituenten (d"') aufweisen,
vorausgesetzt, daß -A-Y nicht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, wenn X eine 1-Methylpropylgruppe bedeutet;
Substituenten (a"') :
Halogenatome, Carboxygruppen und geschützte Carboxygruppen;
Substituenten (b") :
Halogenatome, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Halogenalkylgruppen;
Substituenten (c"') :
Halogenatome, Hydroxygruppen und C&sub1; - C&sub4;-Alkoxygruppen;
und
Substituenten (d"') :
Halogenatome, Hydroxygruppen, C&sub1; -C&sub4;-Alkoxygruppen, Aminogruppen, C&sub1; - C&sub4;-Alkylaminogruppen, Dialkylarninogruppen, in denen jede Alkylgruppe C&sub1; - C&sub4; aufweist, Nitrogruppen, Carboxygruppen, geschützte Carboxygruppen, C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen und C&sub1; - C&sub5;-Alkylgruppen, die mindestens einen unter Halogenatomen und Hydroxygruppen ausgewählten Substituenten haben;
und deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester und die entsprechenden durch Ringschluß gebildeten Lactone.
13. Verbindungen gemäß einem der Vorhergehenden Patentansprüche, in denen das Salz das Natriumsalz ist.
14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in denen der Ester der Benzylester ist.
15. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-benzyloxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
16. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4- benzyloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
17. Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4- benzyloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
18. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-phenylpropyl)oxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
19. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3- phenylpropyl)oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
20. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-furfuryloxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
21. Natrium-1-(2-methylbutyry1)-3,4-dihydro-6-oxo-4- furfuryloxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
22. Benzyl-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4- furfuryloxyiminoiso-ML236A-carboxylat.
23. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3-dioxan-5- yl-methyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
24. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(1,3- dioxan-5-ylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
25. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyirninoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
26. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-cyclohexylmethyloxyiminoiso-ML236A-carboxylat.
27. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis-4- hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
28. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(cis- 4-hydroxycyclohexylmethyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
29. 1-(2-Methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3-methyl-2- butenyl) oxyiminoiso-ML-236A-lacton und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester der entsprechenden freien Säure.
30. Natrium-1-(2-methylbutyryl)-3,4-dihydro-6-oxo-4-(3- methyl-2-butenyl)-oxyiminoiso-ML-236A-carboxylat.
31. Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend ein Mittel zum Inhibieren der Biosynthese von Cholesterin im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, wobei dieses Mittel mindestens eine Verbindung gemäß einem der Vorhergehenden Patentansprüche ist.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30, welches die Stufen umfaßt:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI'):
(in der
Z eine Gruppe der Formel -O-CO-X-, in der X die in Anspruch 1 gegebene Definition hat, oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
wenn Z die Gruppe der Formel -O-CO-X bedeutet, Z' für ein Sauerstoffatom steht,
wenn Z die Hydroxygruppe bedeutet, Z' für eine Gruppe der Formel =NO-A-Y steht, worin A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind,
R³ ein Wasserstoffatorn, eine Methylgruppe oder eine Gruppe der Formel R&sup7;O bedeutet, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt, und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet)
entweder, wenn Z die Gruppe der Formel -O=CO-X bedeutet, mit einem Hydroxylaminderivat der Formel H&sub2;NO-A-Y (in der A und Y wie in Anspruch 1 definiert sind), oder, wenn Z die Hydroxygruppe bedeutet, mit einer organischen Säure der Formel X-COOH (in der X wie in Anspruch 1 definiert ist) oder mit einem aktiven Derivat dieser Säure, unter Bildung einer Verbindung der Formel (IX) :
(in der A, X, Y, R³ und R&sup5; die oben gegebene Definition haben) und
(b) Entfernen der schutzgruppe aus der Verbindung der Formel (IX),
(c) erforderlichenfalls Ansäuern des gebildeten Lactons der Verbindung unter Bildung der freien Säure und
(d) erforderlichenfalls Salzbildung oder Veresterung der freien Säure.
33. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen des Blutcholesteringehalts.
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