KR20040107647A - 심바스타틴의 중간체 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HMG-CoA 리덕타제 억제제로서 유용한 심바스타틴을 제조하는데 이용되는 6(R)-[2-(8'(S)-히드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8', 8'a(R)-헥사히드로나프틸-1'(S))-에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온의 제조방법에 관한 것으로서, 로바스타틴을 염기성 혼합용매 중에서 반응시켜 트리올산을 얻고 이를 락톤화시켜 디올 락톤 화합물을 고수율, 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

심바스타틴의 중간체 화합물의 제조방법{Process for preparing intermediate of simvastatin}

본 발명은 고콜레스테롤 혈증 치료제로 유용한 심바스타틴의 중간체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상세하게는 하기 구조식(Ⅰ)의 6(R)-[2-(8'(S)-히드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사히드로나프틸-1'(S))-에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(디올 락톤)의 제조방법에 관한 것이다.

심바스타틴은 HMG-CoA 리덕타제 억제제로서 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 물질로 고콜레스테롤 혈증 치료제로서 알려져있다.

심바스타틴을 제조하기 위한 출발물질로는 아스페르길루스(Aspergillus) 속에 속하는 미생물 주를 사용한 발효 공정을 통하여 제조가능한 하기 구조식(Ⅲ)의 로바스타틴을 사용할 수 있다(미국 특허 제 4,444,784호).

지금까지 알려진 바로는, 최종 목적물질인 심바스타틴의 제조에 유용한 중간체인 구조식(I)의 디올 락톤에 대한 제조기술은 하기 반응식 1에서와 같은 과정을 거쳐 제조되는 것으로 알려져 있다.

미국 특허 제 4,444,784호는 상기 구조식(Ⅲ)의 로바스타틴을 수산화리튬으로 가수분해하여 구조식(Ⅱ)의 트리올산을 얻고, 이를 락톤화시켜 구조식(Ⅰ)의 디올 락톤을 얻는 방법을 개시하고 있다.

그러나 상기한 종래 방법은 상기 구조식(Ⅱ)의 제조(가수분해반응)시 과량의 물 용매(로바스타틴 대비 75배)에서 장시간(12 내지 56시간), 고온(100 내지 130℃) 및 가압조건하에서 수행되어야만 하는 단점을 갖고 있고, 이로 인한 부생성물이 생성되며 수율(81%)도 낮음으로서 비효율적인 생산방법이다.

보다 더 개량된 방법으로 한국 특허 공개번호 제 10-2001-0040760호(우선권 주장 일본특허 제 98-531865호)에 의하면 구조식(Ⅲ)의 로바스타틴을 질소 기체와 같은 불활성 대기에서 과량의 2차 또는 3차 알콜 용매(로바스타틴 대비 12 내지 40배)를 사용, 무기염기로 가수분해하여 구조식(Ⅱ)의 트리올산을 얻고, 이를 락톤화반응시켜 구조식(I)의 디올 락톤을 얻는 방법을 개시하고 있다.

그러나 이 방법도 또한 알콜 용매에 따라 장시간(1 내지 60시간) 및 고온(60내지 100℃)의 가혹한 반응조건이 요구되므로 부생성물이 생성되고 수율과 순도면에서 낮아 부적합한 생산방법이다.

본 발명자는 상기와 같은 문제점을 해결하고자 부단한 실험을 통해 디올락톤 중간체의 개선된 제조방법을 완성하여 출원하고자 한다.

따라서, 본 발명은 상기한 심바스타틴 제조시 파생되는 제반 문제점인 가수분해반응의 수율 및 순도를 개선함으로써 상업적으로나 경제적으로 유리한 구조식(I)의 디올 락톤 중간체를 제조하는 새로운 제조방법을 제공하고자 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 구조식(Ⅲ)의 로바스타틴을 무기염기 존재하에 테트라히드로퓨란 및 1차, 2차 또는 3차 알콜용매로부터 선택된 1종이상의 알콜 혼합용매 중에서 반응시켜 가수분해를 수행함으로써, 하기 구조식(Ⅱ)의 트리올산을 고순도로 제조하는 제 1단계; 상기 트리올산을 산성화 및 락톤화반응시켜 구조식(I)의 디올 락톤인 6(R)-[2-(8'(S)-히드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사히드로나프틸-1'(S))-에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온을 연속적으로 제조하는 제 2단계를 포함하는 심바스타틴 중간체의 제조방법을 제공한다.

본 발명을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기 제 1단계에서 구조식(Ⅲ)의 로바스타틴을 테트라히드로퓨란 및 1차, 2차 또는 3차 알콜로부터 선택된 혼합용매 중에서 무기염기로 처리하여 가수분해시켜 구조식(Ⅱ)의 트리올산을 수득 가능하다.

상기 단계에서 알콜용매는 1차, 2차 또는 3차 알콜 모두 가능하며, 바람직하게는 탄소수가 3 내지 6의 알콜용매가 적당하고, 특별히 제한되지는 않지만 노말프로판올, 노말부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올, t-부탄올 등이 바람직하며, 노말프로판올, 이소프로판올이 보다 바람직하다.

상기 단계에서 혼합용매의 사용량은 로바스타틴 대비 3 내지 5배, 바람직하게는 4배를 사용하고, 혼합용매의 비율 및 테트라히드로퓨란의 사용비는 0.5 내지 1.5:1가 바람직하며, 1 : 1의 비율로 사용하는 것이 보다 바람직하다.

상기 단계에서, 반응온도는 60 내지 100℃, 바람직하게는 70 내지 90℃ 에서 수행되는 것이 바람직하며, 반응시간은 10분 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간정도 반응시키는 것이 적합하다.

상기 단계에서, 무기염기는 특별히 제한되지는 않지만, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리금속 히드록사이드 및 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 이소프로폭시드 등과 같은 알칼리금속 알콕시드, 가장 바람직하기로는 수산화칼륨이고, 상기 무기염기는 로바스타틴양에 대하여 5 내지 10 몰당량, 바람직하게는 6 내지 8 몰당량을 사용함이 바람직하다.

제 2단계는 제 1단계에서 얻어진 구조식(Ⅱ) 화합물을 락톤화시키기 위하여, 황산, 인산, 메탄술폰산 등과 같은 산으로, pH 3 내지 5, 바람직하게는 pH 3.5 산성화 조건하에서 톨루엔, 크실렌 등과 같은 불활성용매를 가하여 30분내지 3시간, 바람직하게는 1시간동안 환류교반함으로 목적하는 구조식(Ⅱ) 화합물을 수득할 수 있다.

통상적으로 구조식(Ⅱ)의 트리올산은 단리시키지 않으며 산성화된 반응 혼합물의 농축물 형태로 락톤화 반응을 거쳐 구조식(I)의 디올 락톤을 수득가능하고, 이 락톤화 반응은 통상적인 방법에 의하여 수행가능하며, 생성된 구조식(II)의 트리올산 및 구조식(I)의 디올 락톤 최종물질의 생성확인은 고성능 액체 크로마토그래피로 정성 및 정량적으로 측정하여 수율 및 순도를 계산 가능한데, 본 발명에 의한 제법은, 반응 중 트리올산의 순도는 97% 이상으로 종래의 방법이 제공하는 트리올산 순도인 85 내지 92% 보다 월등한 순도를 나타냈는데, 결과적으로 최종 분리 정제된 구조식(I)의 디올 락톤의 순도는 98.5%이상이며, 수율 또한 97% 이상으로 기존 방법의 수율인 80 내지 85% 보다 훨씬 탁월한 실험결과를 나타내었다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다. 단, 이하의 실시예는 단지 본 발명의 바람직한 구체예를 제시하기 위한 것일 뿐, 그것에 의해본 발명의 범위가 제한되지 않는 것임은 물론이다. 본 발명은 이하의 실시예를 포함함은 물론, 본 발명의 기술적 사상의 범위를 일탈하지 않는 범위 내에서 다양한 개변예 및 수정예를 그 범위에 포함하는 것이다.

참조예. 고성능 액체크로마토그래피 분석조건

본 발명의 화합물은 하기 조건하에서 고성능 액체 크로마토그래피로 정성 및 정량적으로 측정하였다.

기구 : SCL-10A, 시마주사(Shimadzu Corporation)

컬럼 : Xterra RP18, 250mm x 4.6mm, 5㎛

용출제 : 아세토니트닐 / 인산 완충액(pH 3) = 6 : 4

유속 : 1.5㎖ / 분

투입량 : 10㎕

검출 : 238nm(UV 검출기)

온도 : 40℃

비교예 1. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법(미국 특허 제 4,444,784호 기재제법)

로바스타틴 8.0g과 수산화리튬 일수화물 8.31g을 정제수 600㎖에 용해하여 질소하에서 56시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 0℃ 로 냉각하여 20㎖ 염산으로 중화한 후에, 에테르 200㎖로 각각 4회 추출하고, 포화 소금물로 세척 후, 망초를 사용하여 건조, 여과 및 농축하였다. 농축물에 200㎖의 톨루엔을 가하여 2시간 동안 환류시킨 후, 감압, 농축하고 헥산을 가하여 결정화시켜 흰색 결정 5.15g(수율 : 81%)을 수득하였다.

비교예 2. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법(한국 특허 공개 제 10-2001-0040760호 기재제법)

t-부탄올 300㎖중 KOH 7.92g의 용액에 로바스타틴 8.09g을 첨가하고 혼합물을 아르곤 기체하에서 30분간 교반했다. 그 후, 온도를 상승시키고 혼합물을 4시간동안 교반하면서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 물을 첨가하고, 인산(pH 3.5)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 감압 농축시켜서 갈색 오일을 수득했다. 상기 갈색 오일을 이소프로필 아세테이트 200㎖에 용해시키고, 메탄술폰산 65㎕를 첨가한 후, 용액을 감압하에 약 1/5 부피로 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, -20℃로 냉각시켜 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 진공 건조시켜 백색 결정 5.76g(수율 : 90%)을 수득했다.

실시예 1. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법 1

테트라히드로퓨란 200g과 노말프로판올 200g을 혼합하고 로바스타틴 100g 과 수산화칼륨 100g을 가하고 반응온도를 상승시켜 2시간 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 정제수 500g을 가한 후 염산 160g을 가하여 산성화하였다. 에틸 아세테이트 500g으로 추출하고 감압하에서 농축하여 얻어진 잔사에 톨루엔 600g과 인산 5g을 투입하여 1시간동안 환류 교반 하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사에 헥산 600g을 투입하여 결정화 하였다. 생성된 고체를 여과하고 50℃에서 건조하여 백색의 표제화합물 78g(수율 : 98.5%; HPLC 순도 : 99.2%)을 수득하였다.

실시예 2. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법 2

테트라히드로퓨란 200g 과 이소프로판올 200g을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1와 동일한 제조공정을 거쳐 백색의 표제화합물 79g(수율 : 99.7%; HPLC 순도 : 98.7%)을 수득하였다.

실시예 3. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법 3

테트라히드로퓨란 200g 과 노말부탄올 200g을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1와 동일한 제조공정을 거쳐 백색의 표제화합물 77g(수율 : 97.2%; HPLC 순도 : 98.5%)을 수득하였다.

실시예 4. 구조식 (I)의 디올락톤의 제조방법 4

테트라히드로퓨란 200g, 노말부탄올 100g 및 이소프로판올 100kg을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1와 동일한 제조공정을 거쳐 백색의 표제화합물 77g(수율 : 97.2%; HPLC 순도 : 98.0%)을 수득하였다.

실험예 1. 순도 및 수율확인 실험

실시예 1의 방법과 비교예 1 및 2의 방법을 상호비교하여 반응시간 및 단계별 생성물의 양을 각각 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.

	비교예 1	비교예 2	실시예 1
반응시간	2시간	56시간	2시간	4시간	2시간
트리올산	2.3%	85.5%	81.2%	89.5%	97.4%
디올 락톤	0.0%	2.4%	0.5%	2.5%	2.0%
미확인불순물	0.55	11.6%	3.3%	7.8%	0.6%
로바스타틴	97.2%	0.5%	15%	0.2%	0.0%
최종 디올 락톤의 분리 수율 및 순도	81%	90%(95.1%)	98.5%

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본원 발명에 의한 제조방법은 비교예1 및 2에 비하여 수율면에서 최종 디올 락톤의 분리수율(98.5∼99.7%)이 현저히 높으며, 제 1단계를 통한 트리올산의 제조시 트리올산 및 디올 락톤 생성물의 순도(98.5∼99.7%, 반응 중 HPLC로 측정)도 또한 종래의 방법에 의한 순도에 비해 월등히 향상되었음을 알 수 있었다.

본 발명의 제조방법은 혼합용매를 사용함으로써 강염기하에서도 보다 더 안정적으로 가수분해를 수행함으로써, 구조식(II)의 트리올산을 고순도 및 고수율로 제조하고 이를 락톤화 함으로써 심바스타틴의 중간체인 구조식(I)의 디올 락톤을 경제적이고 공업적으로 유용하게 합성할 수 있는 보다 향상된 제조방법을 제공할 수 있다.

Claims (8)

1. 하기 구조식(III)의 로바스타틴을 무기염기 존재하에 테트라히드로퓨란 및 1차, 2차 또는 3차 알콜용매로부터 선택된 알콜 혼합용매 중에서 반응시켜 가수분해함으로써 하기 구조식(II)의 트리올산을 제조하는 제 1단계; 상기 트리올산을 산성화 및 락톤화시켜 하기 구조식(I)의 6(R)-[2-(8'(S)-히드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사히드로나프틸-1'(S))-에틸]-4(R)-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온 디올락톤체를 제조하는 제 2단계 공정을 포함하는 심바스타틴 중간체의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 1차 알콜용매가 노말프로판올 또는 노말부탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 2차 알콜용매가 이소프로판올 또는 이소부탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 3차 알콜용매가 t-부탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 테트라히드로퓨란 및 혼합용매의 사용비가 1:0.5∼1.5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제 5항에 있어서, 제 1단계의 테트라히드로퓨란 및 혼합용매의 사용비가 1 : 1 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
7. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 무기염기가 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
8. 제 1항에 있어서, 제 1단계의 반응시간이 1시간 내지 3시간인 것을 특징으로 하는 제조방법.