KR910000181B1 - 카르보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

카르보스티릴 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910000181B1 KR1019830004144A KR830004144A KR910000181B1 KR 910000181 B1 KR910000181 B1 KR 910000181B1 KR 1019830004144 A KR1019830004144 A KR 1019830004144A KR 830004144 A KR830004144 A KR 830004144A KR 910000181 B1 KR910000181 B1 KR 910000181B1
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Abstract

내용 없음.

Description

카르보스티릴 유도체의 제조방법
제1도는 실시예 61에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이고,
제2도는 이 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
제3도는 실시예 62에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이고,
제4도는 이 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
제5도는 실시예 63에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이고,
제6도는 이 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
제7도는 실시예 64에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이다.
제8도는 실시예 65에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이고,
제9도는 이 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
제10도는 실시예 66에서 제조된 화합물의 적외선(IR)흡수 스펙트럼이고,
제11도는 이 화합물의 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼이다.
본 발명은 우수한 혈소판 응집 억제효과, 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 효과 및 포스포디에스테라제 억제효과를 갖는 신규 카르보스티릴 유도체 및 그 염의 제조방법 및, 유효성분으로서 이들을 함유하는 제약 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 카르보스티릴 유도체는 새로운 것으로 어떤 문헌에도 공지되지 않았고 하기 일반식(1)로 표시된다.
Figure kpo00001
[식중, R은 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00002
(식중, R3, R4및 R5는 각각 저급 알칼기이고; A는 치환체로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기이고; R6는 니트로기, 치환체로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알칼기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시 카르보닐기이고; R7은 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이고; B는 저급 알킬렌기이고; n은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1, 2 또는 3의 정수이다); R1은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-케트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00003
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의된 것과 같다); R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고
Figure kpo00004
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의된 것과 같다); 단 R, R1및 R2중의 하나는 하기식의 기이어야 하며,
Figure kpo00005
(식중, R3, R4, R5, R6, R7,
Figure kpo00006
및
Figure kpo00007
은 상기에 정의된 것과 같다); 및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는 이중 결합이다].
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 혈소판 응집 억제효과, 칼슘 길항 작용, 혈압 강하 효과에 우수하다. 그러므로 카르보스티릴 유도체(1)은 혈전증을 위한 예방 또는 치료제로서 유용하고, 또한 혈관 확장제, 혈압 강하제 및 포스포디에스테라제 억제제와 같은 혈관 혈류의 순환 증가제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 카르보스티릴 유도체(1)은 삼박 도수 증가 활동 및 심근 수축 증가 활동에 매우 약한 특성이 있고, 더욱 미생체에 우수한 흡수 성질을 갖는다.
일반적으로, 협심증은 심근에 산소의 요구(소비) 및 공급의 불균형 때문에 심근 허혈(myocardial ischemia)로 인한 질병이고, 심근 경색증은 심근에 혈행성 질환 때문에 심근성 괴사(myocardial ischematic necrosis)로 인한 질병이다. 즉, 협심증 및 심근 경색증 치료에서, 심부전 악화의 요인은 심근 장해를 경감시키기 위해 가능한한 많이 제거되어야 할 것이다. 이러한 견지에서, 심근에 공급되는 산소를 따라서, 상기 설명한 것처럼, 본 발명의 카르소스티릴 유도체(1)은 심근에서 산소 요구량을 증가시키는 원인이 되는 심박도수 증가 활동 및 심금 수축 증가 활동에 매우 약한 특징을 갖고, 또한 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 심질환, 예를 들어 혈소판의 응고성항진(hypercoagulability)에 의해 일어나는 협심증 및 심근 경색증 치료를 위한 예방 또는 치료제로서 유용할 뿐만 아니라 혈압 강하제로서도 상당히 유용하다.
본 발명의 목적은 상기 언급된 우수한 약리학적 활성을 갖는 새로운 카르보스티릴 유도체 및 그 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 상기 카르보스티릴 유도체를 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 치환기로서 할로겐원자를 가질 수 있는 저급 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오르메틸, 2,2-디플루오르메틸, 1,1-디클로로에틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 트리브로모메틸, 2,2,2-트리플루오르에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 3,3,3-트리클로로프로필, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸 및 3-클로로-2-메틸 에틸기와 같이, 치환기로서 1~3개의 할로겐원자를 갖는 C1~C6알킬기가 예시될 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실 옥시기와 같은 C1~C6알콕시기가 예시될 수 있다.
저급 알케닐옥시기로서는, 비닐옥시, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-메틸알릴옥시, 2-펜테닐옥시 및 2-헥세닐옥시기와 같은 C2~C6알케닐옥시기가 예시될 수 있다.
저급 알키닐옥시기로서는, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-메틸-2-프로피닐옥시, 2-펜티닐옥시 및 2-헥시닐옥시와 같은 C2~C6알키닐옥시기가 예시될 수 있다.
치환기로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기로서는, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 히드록시메틸렌, 2-히드록시에틸렌, 1-히드록시에틸렌, 1-히드록시메틸메틸렌, 3-히드록시트리메틸렌, 2-히드록시트리메틸렌, 1-히드록시트리메틸렌, 3-히드록시-2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸-1-히드록시트리메틸렌, 4-히드록시테트라메틸렌, 3-히드록시테트라메틸렌, 3-히드록시펜타메틸렌, 5-히드록시펜타메틸렌, 2-히드록시헥사메틸렌, 2-에틸-1-히드록시트라메틸렌, 3-히드록시-1-메틸트리메틸렌, 4-히드록시헥사메틸렌, 아세틸옥시메틸렌, 2-아세틸옥시에틸렌, 1-프로피오닐옥시에틸렌, 1-부티릴옥시메틸메틸렌, 3-펜타노일옥시트리메틸렌, 2-아세틸옥시트리메틸렌, 1-포밀옥시트리메틸렌, 3-헥사노일옥시-2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸-1-아세틸옥시트리메틸렌, 4-부티릴옥시테트라메틸렌, 3-펜타노일옥시테트라메틸렌, 3-아세틸옥시펜타메틸렌, 5-헥사노일옥시펜타메틸렌, 2-아세틸옥시헥사메틸렌, 2-에틸-1-프로피오닐옥시트리메틸렌, 3-부티릴옥시-1-메틸트리메틸렌 및 4-헥사노일옥시헥사메틸렌기와 같이, 알킬부분이 C1~C6을 가지며, 치환기로서 히드록실기 또는 알카노일옥시기를 가질 수 있는 C1~C6알킬렌기가 예시될 수 있다.
할로겐원자로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 예시될 수 있다. 저급 알킬티오기로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 3차-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기와 같은 C1~C6알킬티오기가 예시될 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카로보닐, 부톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 및 헥실옥시카르보닐기와 같이, 알킬 부분이 C1~C6인 알콕시카르보닐기가 예시될 수 있다.
저급 알킬기로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실기와 같은 C1~C6알킬기가 예시될 수 있다.
시클로알킬기로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기와 같은 C3~C8시클로알킬기가 예시될 수 있다.
저급 알킬렌기로서는, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에틸트리메틸렌 및 1-메틸트리메틸렌기와 같은 C1~C6알킬렌기가 예시될 수 있다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 여러 가지 방법으로 제조될 수 있고, 바람직한 방법의 예는 하기에 제시되었다.
[반응도식-1]
Figure kpo00008
(식중, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m, n 및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기에 정의한 것과 같고;
Figure kpo00009
는 수소원자 또는 히드록실기이고;
Figure kpo00010
은 수소원자, 히드록실기, 저급알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시 또는 2-테트라히드로피라닐옥시기이고;
Figure kpo00011
는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알킬기이고; X는 할로겐원자이고; 단, Ra,
Figure kpo00012
및
Figure kpo00013
중의 하나는 히드록실기이어야 하고; R, R1및 R2중의 하나는 하기 식의 기이어야 한다.
Figure kpo00014
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의된 것과 같다)].
즉, 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 탈할로겐화 수소 반응 조건하에서 일반식(2)로 표시되는 히드록시카르보스티릴 유도체와 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 반응하여 제조할 수 있다. 탈할로겐화 수소 반응은 탈할로겐화 수소제로서 염기성 화합물의 존재하에 수행된다. 염기성 화합물로서, 문헌에 공지된 염기성 화합물 사용될 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 탄산은과 같은 무기 염기성 화합물; 트리에틸아민, 피리딘 또는 N, N-디메틸아닐린과 같은 유기 염기성 화합물이 예시될 수 있다.
탈할로겐화 수소 반응은 용매 존재하에 수행될 수 있고, 용매로서는 반응에 역영향을 미치지 않는 불활성 용매가 사용될 수 있고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 알코올; 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르; 아세톤 및 메틸 에틸케톤과 같은 케톤; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 초산메틸 및 초산에틸과 같은 에스테르; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 비양자성 극성 용매가 예시될 수 있다. 탈할로겐화 수소 반응은 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨과 같은 요오드화 금속의 존재하에 수행될 수 있다.
화합물(2)의 양에 대한 화합물(3)의 양의 비는 특별히 제한되지 않고 넓은 범위로부터 선택될 수 있고, 일반적으로 화합물(3)의 같은 당량~5배의 몰 당량, 바람직하게는 같은 당량~2배의 몰 당량의 화합물(2)에 대해 사용한다.
반응온도는 특별히 제한되지 않고, 일반적으로 실온~200℃, 바람직하게는 50~160℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 일반적으로 1~30시간, 바람직하게는 2~10시간 동안 수행된다.
[반응도식-2]
Figure kpo00015
[(식중,
Figure kpo00016
및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기에 정의한 것과 같고, Rb는 수소원자 또는 하기식의 기이고;
Figure kpo00017
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00018
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00019
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00020
는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00021
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Ra,
Figure kpo00022
및
Figure kpo00023
중의 하나는 히드록실기이어야 하고, R, R1, 및 R2기중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00024
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); 유사하게, Rb,
Figure kpo00025
및
Figure kpo00026
의 하나는 하기식의 기이어야 한다.
Figure kpo00027
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같다)].
상기 언급된 반응 도식-2에서, 히드록시카르보스티릴 유도체(2)와 화합물(4)의 반응 도식-1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응 조건과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
화합물(5)와 화합물(6)의 반응은 보통 에스테르화 반응 조건하에서 수행된다. 이러한 반응은 촉매의 존재하에 수행되고, 촉매로서는 보통 에스테르화에 사용되는 촉매가 폭넓게 사용될 수 있다. 촉매의 대표적인 예로는 염산기체, 진한 황산, 인산, 폴리인산, 삼블화보론 및 과염소산과 같은 무기산; 삼블화 아세트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 에탄술폰산과 같은 유기산; 트리플루오로 메탄술폰산 무수물, 티오닐클로라이드, 및 아세톤 디메틸아세탈 등이 있다. 또 산성 이온 교환수지가 촉매로서 예시될 수 있다.
사용될 촉매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 보통 에스테르화 반응에 사용되는 촉매의 양이 사용된다. 반응은 용매없이 또는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 용매로서는 에스테르화 반응에 보통 사용되는 용매가 효과적으로 사용될 수 있고, 특히 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 유기탄화수소; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소와 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸렌글로콜 모노메틸에테르와 같은 에테르가 예시될 수 있다.
상기 언급된 반응에서, 화합물(5)의 양에 대한 화합물(6)의 양의 비는 넓은 범위로부터 선택될 수 있고, 본 발명의 원하는 생성물은 좋은 수득률로 얻기 위해, 일반적으로 용매없이 화합물(5)에 대해 과량의 화합물(6)이 사용되고, 다른 방법으로 용매존재하에, 화합물(5)에 대해 같은 당량~5배의 몰 당량, 바람직하게는 같은 당량~2배의 몰 다량의 화합물(6)이 사용된다.
부가해서, 원하는 생성물의 수득률은 무수 염화캄슘, 무수 황산 구리, 무수 황산 칼슘 또는 오산화인과 같은 탈수제를 사용하여 반응계에서 생성된 물을 제거함으로써 증가될 수 있다.
반응온도는 특별히 제한되지 않고, 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로 반응은 -20°~200℃, 바람직하게는 약 0℃~150℃의 범위에서 수행된다. 반응시간은 출발물질의 형태 및 사용된 반응 조건에 따라 의존하고 일반적으로 반응은 약 10분~20시간 안에 종결된다.
[반응도식-3]
Figure kpo00028
식중 Rc는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00029
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00030
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00031
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00032
는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00033
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Rd는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00034
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00035
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00036
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00037
는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00038
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Re는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00039
(식중, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); R1은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 일반식의 기이고,
Figure kpo00040
(식중, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00041
은 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00042
(식중, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Rf은 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00043
(식중, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00044
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 일반식의 기이고,
Figure kpo00045
(식중, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00046
은 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00047
(식중, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Rc,
Figure kpo00048
및
Figure kpo00049
중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00050
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Rd,
Figure kpo00051
및
Figure kpo00052
중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00053
(식중, R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); Re,
Figure kpo00054
및
Figure kpo00055
의 기 중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00056
(식중, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같고); 및 Rf,
Figure kpo00057
및
Figure kpo00058
중의 하나는 하기식의 기이어야 한다.
Figure kpo00059
(식중, R4, R5,R6, R7, A, B, m 및 n은 상기에 정의한 것과 같다)].
상기 언급된 반응 도식-3에서, 화합물(5)와 화합물(7)의 반응은 촉매존재하에 적당한 용매에서 수행된다. 촉매로서는, 유기염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N-디메틸아닐린; 무기염기, 예를 들어, 초산나트륨 및 탄산칼륨 등의 염기성 화합물; 및 술폰산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 루이스산, 예를 들어, 삼블화보론 등의 산성 화합물의 예시될 수 있다.
용매로서는, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 초산메틸 및 초산에틸과 같은 에스테르; 메틸렌클로라이드, 클로로보름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르; 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매가 예시될 수 있다.
화합물(5)의 양에 대한 화합물(7)의 양의 비는 일반적으로 동량, 바람직하게는 화합물(5)에 대해 1~2배의 몰량의 화합물(7)을 사용한다.
촉매의 양은 특별히 제한되지는 않지만, 화합물(5)에 대해 일반적으로 1/100~10배의 몰량, 바람직하게는 1/10~5배 몰량의 촉매가 사용된다.
반응은 일반적으로 -20°~200℃, 바람직하게는 -20°~100℃에서 수행되고, 일반적으로 10분~20시간에 완결된다.
화합물(9)와 화합물(8)의 반응은 촉매없이 또는 촉매존재하에 적당한 용매에서 수행된다. 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 에틸렌글리콜과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 초산메틸 및 초산에틸과 같은 에스테르; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸포스포릴트리아미드와 같은 비양자성 극성 용매; 초산 및 프로피온산과 같은 카르복실산; 및 피리딘이 예시될 수 있다. 촉매의 예로는 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민 및 1.5-디아자비시클로[5, 4, 0]운데켄-5(DBU)와 같은 유기염기; 소듐 에틸레이트 및 소듐 메틸레이트와 같은 금속 알코올레이트; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 및 초산칼륨과 같은 무기염기; 염산 및 황산과 같은 무기산; 초산 및 프로피온산과 같은 카르복실산; 및 삼불화보론과 같은 루이스산이 예시될 수 있다.
화합물(9)에 대한 화합물(8)의 양의 비는 일반적으로 같은 당량, 바람직하게는 화합물(8)에 대해 같은 당량~2배의 몰량이 사용된다. 촉매의 양은 화합물(5)와 화합물(7)의 반응에 사용된 양과 유사하다.
반응은 일반적으로 -20°~200℃의 온도, 바람직하게는 -20°~약 150℃의 온도에서 수행되고, 일반적으로 10분~50시간에 완결된다.
화합물(10)과 화합물(11)의 반응은 용매 존재하에 유리하게는 수행될 수 있다. 용매로서는, 반응에 역효과를 주지 않는 불활성 용매가 사용될 수 있고, 용매의 예로는 아세톤과 같은 케톤; 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 에틸렌글리콜과 같은 알코올; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 및 디글라임과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 초산메틸 및 초산에틸과 같은 에스테르; 초산 및 프로피온산과 같은 카르복실산; 피리딘과 같은 유기염기; N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 비양자성 극성 용매가 예시될 수 있다.
화합물(11)의 양에 대한 화합물(10)의 양의 비는 일반적으로 같은 당량~10배의 당량, 바람직하게는 같은 당량~2배의 몰 당량이 사용된다.
반응은 일반적으로 -20°~200℃, 바람직하게는 50°~150℃에서 수행되고, 일반적으로 반응은 일반식(1a)로 표시되는 화합물을 얻기 위해 10분~20시간에 완결된다.
화합물(8)과 화합물(9)의 반응은 중간체 생성물(10)을 분리하지 않고 수행할 수 있고, 즉 화합물(8),(9) 및 (11)은 일반식(1b)로 표시되는 원하는 생성물을 얻기 위해 한 반응 용기 내에서 동시에 반응한다.
[반응도식-4]
Figure kpo00060
(식중 R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m, n, X 및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기에 정의한 것과 같고; R8은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 2-테트라히드로피라닐기이고; OTHP는 2-테트라히드로피라닐옥시기이다).
상기 언급된 반응 도표 -4에 따라, 일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서, R은 하기 식의 기를 갖고,
Figure kpo00061
R1은 2-테트라히드로피라닐옥시기인 화합물[즉 일반식(1b)로 표시되는 화합물]은 상응 또는 대응하는 화합물(즉, R1이 히드록실기인 일반식(1c)로 표시되는 화합물)을 얻기 위해 가수분해할 수 있다. 더욱더 화합물(12)와 화합물(1c)가 반응하여 대응하는 화합물(즉, 식중 R1이 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기 또는 2-테트라히드로피라닐옥시기인 일반식(1d)로 표시되는 화합물)을 얻을 수 있다.
화합물(1b)의 가수분해는 산과 더불어 적당한 용매없이 또는 용매 존재하에 수행될 수 있다. 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알코올; 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 아세톤과 같은 케톤; 초산; 이러한 용매의 혼합용매가 예시될 수 있다. 산으로서는, 염산 또는 화산과 같은 무기산; p-톨루엔술폰산, 피라딘 p-톨루엔술포네이트; 초산 또는 프로피온산과 같은 카르복실산이 예시될 수 있다.
산의 양의 비는 화합물(1b)의 양에 대해 적어도 같은 양, 일반적으로 과량이 사용될 수 있다. 반응온도는 일반적으로 -20°~200℃, 바람직하게는 -20°~50℃이고, 반응은 일반적으로 0.5~5시간에 완결된다.
화합물(12)와 수득된 화합물(1c)의 반응은 보통 알킬화 반응의 조건하에서 수행될 수 있고, 예를 들어 반응은 염기성 화합물의 존재하에 수행된다. 이 반응에 사용될 염기성 화합물로서는, 나트륨금속 또는 칼륨금속과 같은 알칼리 금속; 상기 알칼리 금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알코올레이트; 피리딘 또는 피페리딘과 같은 방향족 아민; 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로운데켄-7과 같은 유기염기 화합물이 예시될 수 있다.
반응은 적당한 용매에서 유리하게 진행될 수 있고, 사용된 용매로서는, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 저급 알코올; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 클로로포름 또는 디콜로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매가 예시될 수 있다.
화합물(12)의 양에 대한 화합물(1c)의 양의 비는 적어도 같은 양, 바람직하게는 화합물(12)의 1~2배의 몰 당량 화합물(1c)에 대해 사용된다. 반응온도는 일반적으로 -20 ~200℃, 바람직하게는 약 0~100℃이고, 반응은 일반적으로 10분~20시간에 완결된다.
일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서, R2가 하기식의
Figure kpo00062
기를 갖고, R1은 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기 또는 2-테트라히드로피라닐옥시기인 화합물은 상기 언급된 반응 도식-4에 제시된 것과 유사한 방법에 의해 R1이 2-테트라히드로피라닐옥시기인 대응하는 화합물로부터 전환될 수 있다.
상기 언급된 반응 도식-1에서, 출발물질로써 유용하며, 식중 n이 0인 화합물(3)은 하기 반응 도식-5에 제시된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
[반응도식-5]
Figure kpo00063
(식중, R3, R4, R5, R6, A m, n 및 X는 상기에 정의한 것과 같다).
화합물(9)와 화합물(13)의 반응은 상기 언급된 반응 도식-3에서 화합물(8)과 화합물(9)의 반응에 사용한 것과 유사한 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
화합물(11)과 화합물(14)의 반응은 상기 언급된 반응 도식-3에서 화합물(10)과 화합물(11)의 반응에 사용된 것과 유사한 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
화합물(9), (13) 및 (11)의 반응은 중간 생성물(14)를 분리함이 없이 수행될 수 있다. 즉, 화합물(9), (13) 및 (11)은 일반식(3a)로 표시되는 원하는 생성물을 얻기 위한 반응용기내에서 동시에 반응할 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 중에서, 치환기로서 히드록실기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기를 갖는 화합물은 하기의 반응 도식-6에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식-6]
Figure kpo00064
(식중, Ra,
Figure kpo00065
,
Figure kpo00066
, R3, R4, R5, R6, m, X 및 카르보스티릴 유도체에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기에 정의한 것과 같고; Rg는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00067
(식중, R3, R4, R5, R6및 m은 상기에 정의한 것과 같고); Rg는 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00068
(식중, R3, R4, R5, R6및 m은 상기에 정의한 것과 같고); Rg는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00069
(식중, R3, R4, R5, R6및 m은 상기에 정의한 것과 같고); Rh는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00070
(식중, R3, R4, R5, R6및 m은 상기에 정의한 것과 같고; R9는 저급 알카노일기이고);
Figure kpo00071
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00072
(식중, R3, R4, R5, R6, R9및 m은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00073
는, 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00074
(식중, R3, R4, R5, R6, R9및 m은 상기에 정의한 것과 같고); Rg,
Figure kpo00075
및
Figure kpo00076
중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00077
(식중, R3, R4, R5, R6및 m은 상기에 정의한 것과 같고); 또한 Rh,
Figure kpo00078
및
Figure kpo00079
중의 하나는 하기식의 기이어야 한다.
Figure kpo00080
(식중, R3, R4, R5, R6, R9및 m은 상기에 정의한 것과 같다)].
화합물(6)과 에피할로게노히드린의 반응은 염기성 화합물의 존재하에 적당한 용매 없이 또는 존재하에 수행될 수 있다.
이러한 반응에 사용되는 염기성 화합물로서, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐메틸레이트, 수소화나트륨, 나트륨금속, 칼륨금속 및 아미드화나트륨과 같은 무기 염기성 화합물; 및 피페리딘, 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기성 화합물이 예시될 수 있다.
이러한 반응에 사용되는 용매로서, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알코올류; 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디에틸에테르, 디옥산, 디에틸렌글리콜, 디메틸에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 물, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸포스포릴트리아미드; 및 이러한 용매의 혼합용매가 예시될 수 있다.
이 반응에서 화합물(6)의 양에 대한 화합물(15)의 양의 비는 보통 화합물(6)에 대해 같은 양~과량, 바람직하게는 5~10배의 몰량의 화합물(15)이 사용된다.
반응은 일반적으로 0~150℃의 온도, 바람직하게는 실온~100℃의 온도에서 수행되고 10분~30분시간에 완결된다. 화합물(16)과 화합물(2)의 반응은 불활성 용매없이 또는 존재하에 실온~200℃, 바람직하게는 60~120℃에서 수행될 수 있고 수시간~24시간에 완결된다.
반응에 사용된 용매로서는, 반응에 역영향을 미치지 않는 용매, 예를 들어 화합물(6)과 화합물(11)의 반응에 사용된 에스테르, 방향족 탄화수소, 저급 알코올 및 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 헥사메틸 포스포릴트리아미드와 같은 비양자성 극성 용매가 사용될 수 있다.
이러한 반응에 사용되는 염기성 화합물로서는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 아미드화나트륨, 수소화나트륨과 같은 무기화합물; 및 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘 및 퀴놀린과 같은 유기 염기성 화합물이 예시될 수 있다.
화합물(16)의 양에 대한 화합물(2)의 양의 비는 화합물(16)에 대해 일반적으로 등량~과량, 바람직하게는 등량~5배의 몰량, 가장 바람직하게는 등량~1.2배의 몰량의 화합물(2)가 사용될 수 있다.
화합물(1e)의 아실화반응은 초산, 프로피온산과 같은 저급 알칸산, 무수 초산과 같은 저급 알칸산 무수물, 아세틸클로라이드 또는 프로피오닐 브로마이드와 같은 저급 알칸산 할라이드와 같은 아실화제 존재하에 수행될 수 있다. 아실화제로서 산무수물 또는 산할라이드를 사용하는 경우에, 아실화반응은 염기성 화합물의 존재하에 수행된다. 아실화반응에 사용되는 염기성 화합물로서는, 나트륨금속 및 칼륨금속과 같은 알칼리금속; 이러한 알칼리금속의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염; 및 피리딘 및 피페리딘과 같은 방향족 아민 화합물이 예시될 수 있다.
아실화반응은 용매의 존재하 또는 용매없이 수행될 수 있고, 일반적으로 반응은 적당한 용매의 존재하에 수행된다. 용매로서는, 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디옥산, 디에틸에테르와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 물 또는 피리딘이 예시될 수 있다.
아실화제는 출발물질에 대해 적어도 등량 사용되고, 일반적으로 출발물질에 대해 등량~과량의 아실화제가 사용된다. 반응은 0~150℃, 일반적으로 0~80℃에서 수행될 수 있다. 반응은 약 0.5~20시간에 완결된다.
아실화제로서 저급 알칸산을 사용하는 경우에, 아실화반응은 반응계의 탈수제로서, 황산 또는 염산과 같은 무기산; 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 술폰산을 가하고, 반응온도를 바람직하게 50~120℃로 유지하여 유리하게 진행될 수 있다.
[반응도식-7]
Figure kpo00081
[식중, R3, R4, R5, R6, R7, B, m 및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4- 위치 사이의 탄소-탄소결합은 상기에 정의한 것과 같고; Ri는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00082
(식중 A는 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00083
은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알티닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00084
(식중, A는 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00085
는 수소원자, 저급 알킬기, 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00086
(식중 A는 상기에 정의한 것과 같고); Rj는 수소원자 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00087
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00088
는 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00089
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같고);
Figure kpo00090
는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식의 기이고,
Figure kpo00091
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같고); Ri,
Figure kpo00092
및
Figure kpo00093
기중의 하나는 하기식의 기이어야 하고,
Figure kpo00094
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같다); Rj,
Figure kpo00095
및
Figure kpo00096
기중의 하나는 하기식의 기이어야 한다.
Figure kpo00097
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같다)].
상기 언급된 반응도식 -7에 제시된 반응은 통상의 아미드-결합 형성 반응에 의해 카르복시알콕시카르보스티릴 유도체(17)를 아민(18)과 반응시기키 위한 공정이다. 본 발명에서, 카르복시기가 활성화된 카르복시알콕시카르보스티릴 화합물은 일반식(17)으로 표시된 화합물 대신 사용될 수 있다.
아미드-결합형성 반응 수행에, 종래의 아미드-결합형성반응 조건은 쉽게 적용할 수 있다. 예를 들어, (a) 카르복실산(17)을 알킬할로카르복실산과 반응시켜 대응하는 혼합 산무수물을 제조한 다음 아민(18)을 반응시키는 혼합 산무수물 방법; (b) 카르복실산(17)을 대응하는 활성 에스테르, 예를 들어 p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 또는 1-히드록시 벤조트리아졸 에스테르로 전환하고, 그 다음 아민(18)을 반응시키는 활성 에스테르 방법; (C) 카르복실산(17)을 탈수제의 존재하에 탈수-축합반응에 의해 아민(18)과 반응시키는 탈수-축합 방법; (d) 다른 방법, 예를 들어 카르복실산(17)을 카르복실산 무수물을 얻기 위해 무수초산과 같은 탈수제로 처리하고, 아민(18)을 상기 무수 카르복실산과 반응시키는 방법; 카르복실산(17)을 저급 알코올과 반응시켜 제조된 에스테르를 고압, 고온에서 아민(18)과 반응시키는 방법; 및 카르복실산 할라이드, 즉 카르복실산(17)의 산할로게나이드를 아민(18)과 반응시키는 방법 등이 있다. 이러한 방법중에서, (a) 혼합 무수물 방법 및 (c) 탈수-축합 방법이 바람직하다.
혼합 산무수물 방법에 사용되는 알킬할로카르복신산으로서, 메틸 클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트 또는 이소부틸클로로포르메이트가 예시될 수 있다. 혼합된 산부수물은 일반적으로 스코튼-바우만(Schotten-Beumann) 반응에 의해 제조하기 위해 반응계로부터 분리됨이 없이 아민(18)과 반응한다. 스코튼-바우만 반응에 통상 사용되는 화합물, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸 모르폴린, 1.5-디아자비시클로[4, 3, 0]노넨-5(DBN), 1,5-디아자비시클로[5, 4, 0]운덴켄-5(DBU) 또는 1.4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO)과 같은 유기 염기성 화합물; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨과 같은 무기 염기성 화합물이 예시될 수 있다.
이러한 반응은 -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서 수행되고, 반응시간은 5~10시간, 바람직하게는 5분~2시간이다. 다음, 아민(18)과 얻어진 혼합 산무수물의 반응은 -20~150℃, 바람직하게는 10~50℃에서 수행되고, 반응시간은 5분~10시간, 바람직하게는 5분~5시간이다.
혼합된 산무수물 방법은 일반적으로 적당한 용매에서 수행된다. 이 반응의 사용되는 용매로서는, 혼합 산무수물 방법에 통상 사용되는 용매가 사용될 수 있다. 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 초산메틸 또는 초산에틸과 같은 에스테르; 또는 N,N-디메틸포름 아미드, 디메틸술폭사이드 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드와 같은 비양자성 극성용매가 예시될 수 있다.
카르복실산(17), 알킬할로카르복실산 및 아민(18)의 양의 비는 카르복실산(17)의 양에 대해 적어도 같은 몰양의 각각의 알킬할로카르복실산 및 아민(18), 바람직하게는 카르복실산(17)의 양에 대해 1~1.5배의 몰량의 각각의 알킬할로카르복실산 및 아민(18)이 사용된다.
탈수-축합 반응에 사용되는 탈수제로서는, 특별한 제한이 없고, 특히, N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), DCC-N-히드록시숙신이미드(HOSU), DCC-N-히드록시벤조트리아졸(HOBT), DCC-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드(HONB), 디페닐포스포릴아미드(DPPA) 또는 디에틸포스포릴 시아니 데이트(DEPC)와 같은 탈수제가 예시될 수 있다.
아민(18)과 혼합 산무수물의 반응과 유사하게, 이 반응은 상기 언급된 탈수제의 존재하에 -20~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 일반적으로 약 5분~20시간 동안 용매에서 수행할 수 있다. 아민(18)의 양에 대한 카르복실산(17)의 양의 비는 카르복실산(17)의 양에 대해 적어도 같은 몰량, 바람직하게는 1~1.5배의 몰량의 아민(18)을 사용할 수 있다. 탈수제의 양의 비는 특별히 제한되지는 않지만, 카르복실산의 양에 대해 적어도 같은 몰량, 바람직하게는 같은 몰량~1.5배의 몰량의 탈수제로 사용할 수 있다.
상기 언급된 반응도식 -7에서 출발물질로서 사용된 아민(18)은 하기의 반응도식 -8에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있는 신규 화합물을 포함한다.
[반응도식-8]
Figure kpo00098
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, B, X 및 m은 상기에 정의한 것과 같다).
화합물(3a)와 화합물(19)의 반응은 상기 언급된 반응도식 -1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응에 사용된 방법과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
상기 언급된 반응도식 -1에서, n=1인 출발물질로서 유용한 화합물(3)은 하기의 반응도식 -9에 제시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응도식-9]
Figure kpo00099
Figure kpo00100
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, X, A, B 및 m은 상기에 정의한 것과 같다).
화합물(18)과 화합물(20)의 반응은 반응도식-7에서 아미드 결합형성에 사용된 것과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체중에서, 기호 A가 지금 알카노일옥시기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기를 갖는 화합물은 기호 A가 치환기로서 히드록실기를 갖는 저급 알킬렌기인 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체를 아실화시켜 제조할 수 있다. 이러한 아실화 반응은 반응도식 -6에서 화합물(1f)의 아실화 반응에 사용된 조건하에서 수행될 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 화합물중에서, 염기성기를 갖는 화합물은 약학적으로 수용할 수 있는 산으로 처리하여 대응하는 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 이러한 산의 예로는 황산, 질산, 염산 및 브롬화 수소산과 같은 무기산이 있다.
제조된 본 발명의 화합물은 침전, 추출, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 및 예비 박막 크로마토그래피 및 예비 박막 크로마토그래피와 같은 공지 분리 방법에 의해 쉽게 단리 및 정제할 수 있다.
일반식으로 표시되는 본 발명의 화합물은 그의 광학 이성체를 포함한다.
일반식으로 표시되는 본 발명의 화합물은 인체 뿐만 아니라 동물에도 약학적으로 수용할 수 있는 공지된 담체와 혼합하거나 또는 그 자체만으로 투여할 수 있다.
투여단위 형태에 특별한 제한은 없고, 즉 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 원하는 투여 단위 형태로 사용될 수 있다. 적당한 투여 단위 형태는 정체, 과립제 및 액제와 같은 경구 투여 형태; 및 주사와 같은 비경구 투여형태를 포함한다.
투여될 유효성분으로서 일반식(1)로 표시되는 화합물의 투여량은 특별히 제한되지는 않고 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 바람직한 제약적 효과를 얻기위해 투여량은 하루에 체중 kg당 0.06~10mg으로 선택된다. 이것은 원하는 투여 단위 형태의 각각에 유효성분으로서 본 발명의 화합물 1~500mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 공지의 방법을 사용하여 정제, 캡슐제 및 액제와 같은 경구 제제를 형태로 만들 수 있다. 조성물을 정제의 형태로 만들기 위해, 본 발명의 화합물은 젤라틴, 전분, 락토오스, 마스네슘 스테아레이트, 활석분말 및 아라비아고무와 같은 약학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합한다. 캡슐은 본 발명의 화합물의 제약과 수용할 수 있는 불활성 필터 또는 희석제와 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐속에 얻어진 혼합물을 채워서 제조할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 본 발명의 화합물과 자당과 같은 감미제; 메틸- 또는 프로필-파라벤과 같은 방부제; 착색제, 완화제 및/또는 다른 적당한 보조제와 혼합하여 제조할 수 있다. 비경구 제제물은 공지된 방법, 즉 본 발명의 화합물을 살균된 액체용액에 용해하여 제조할 수 있다. 바람직한 용액으로서, 물 또는 염수가 이용될 수 있다. 바람직한 투명도, 안전성 및 비경구 사용할 수 있는 액체 제제물은 물 및 유기 용매에 모두 용해하는 200~5,000분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜용액에 대략 유효성분 1~500mg을 용해시켜 제조할 수 있다. 바람직하게, 이러한 액체 제제물은 소듐 카르복시메틸셀롤로오스, 메틸셀롤로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올과 같은 윤할제를 함유할 수 있다. 상기 액체 제제물은 또한 벤질알코올, 페놀 및 티메로살과 같은 살균제 및 필요하다면, 자당 또는 염화나트륨과 같은 등장제, 국부 마취제, 안정제 및 완충용액을 함유할 수 있다. 더욱더 안정성이 증가된, 비경구 조성물을 충전시키고 탈수후에 공지된 동결 건조 기술에 의해 냉각할 수 있다. 비경구 조성물의 동결 건조된 분말은 사용직전에 사용형태로 다시 만들 수 있다.
[정제의 제조 -1]
5-2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시카르보스티릴 5mg을 각 정제에 함유하고, 경구 사용을 위한 1,000정제는 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00101
5-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}카르보스티릴, 락토오스, 옥수수 전분 및 크리스탈린 셀롤로오스를 잘 혼합하고, 혼합물을 메틸셀롤로오스 5%-수용액에 가하고 과립으로 만든다. 수득된 과립을 200메쉬시이브를 통과시키고 조심스럽게 건조한다. 건조된 과립을 200메쉬 시이브를 통과한 스테아린산 마그네슘과 혼합하고 정제의 형태로 압축한다.
[정제의 제조 -2]
6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-히드록시 프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 5mg을 각 정제에 함유하는, 경구 사용을 위한 1,000정제는 상기 언급된 정제의 제법-1에 제시된 것과 같은 방법에 의해 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00102
[정제의 제조 -3]
N-{2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드 5mg을 각 정제에 함유하는, 경구 사용을 위한 1,000정제는 상기 언급된 정제의 제조 -1에 제시된 것과 같은 방법에 의해 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00103
[캡슐의 제조 -1]
6-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}카르보스티릴 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000 캡슐에 하기 성분들을 채운다.
Figure kpo00104
상기 성분들을 곱게 갈고, 교반한 다음 균일한 혼합물로 충분히 혼합하여 경구투여를 위해 편리한 크기의 젤라틴 캡슐에 채운다.
[캡슐의 제조 -2]
5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-8-프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000캡슐에 하기 성분들을 채운다.
Figure kpo00105
상기 성분을 곱게 분쇄하고, 교반한 다음, 균일한 혼합물로 충분히 혼합하여 경구 투여를 위해 편리한 크기의 젤라틴 캡슐에 채운다.
[캡슐의 제조 -3]
6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-아세톡시프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000 캡슐에 하기 성분들을 캡슐의 제조 -1에 제시된 것과 같은 방법으로 채운다.
Figure kpo00106
[캡슐의 제조 -4]
6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-메틸티오페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로 된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000 캡슐에 캡슐의 제조 -1에 제조된 것과 같은 방법으로 하기의 성분들을 채운다.
Figure kpo00107
[캡슐의 제조 -5]
N-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000캡슐에 캡슐의 제조 -1에 제시된 것과 같은 방법으로 하기의 성분들을 채운다.
Figure kpo00108
[캡슐의 제조 -6]
N-2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐피리딘-3-카르복시)에틸]-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드 10mg을 각 캡슐에 함유하는, 경구 사용을 위해 두부분으로된 경질 젤라틴 캡슐의 1,000캡슐에 캡슐의 제조 -1에 제시된 것과 같은 방법으로 하기의 성분들을 채운다.
Figure kpo00109
[주사제의 제조 -1]
비경구 투여에 적합한 살균 수용액은 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00110
메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소듐 메타비술파이트 및 염화나트륨의 혼합물을 증류된 물 약 1/2에 80℃에서 용해시킨다. 수득된 용액을 40℃로 냉각하고 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카로복시]프로폭시}-8-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트를 용액에 순서대로 용해시킨다. 이러한 용액은 주사제로 최종 조절된 부피로 물로 더 혼합하고, 적당한 여과지로 살균여과하여 살균한다.
[주사제의 제조 -2]
비경구 투여에 적합한 살균 수용액은 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00111
주사제제물은 주사제의 제법 -1에 제시된 것과 같은 방법으로 제조한다.
[주사제의 제조 -3]
비경구투여에 적합한 살균 수용액은 주사제의 제법 -1에 제시된 것과 같은 방법에 의해 하기 성분들로부터 제조된다.
Figure kpo00112
[약학적 시험]
본 발명의 화합물에 대한 약학적 시험의 결과는 하기에 나타낸다.
[시험화합물 번호]
1. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-8-프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴
2. 5-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
3. 6-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
4. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
5. 6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
6. 7-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
7. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-8-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴
8. 6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}카르보스티릴
9. 8-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
10. 6-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에록시}카르보스티릴
11. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-8-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴
12. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-8-(2-프로피닐옥시)-3,4-디히드로카르보스티릴
13. 8-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3.4-디히드로카르보스티릴
14. 7-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
15. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}카르보스티릴
16. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
17. 5-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
18. 5-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}카르보스티릴
19. 5-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-8-알릴옥시-3,4-디히드로카르보스티릴
20. 6-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}카르보스티릴
21. 6-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
22. 5-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}카르보스티릴
23. 6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-아세톡시프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
24. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}카르보스티릴
25. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
26. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-메틸티오페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
27. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
28. 6-[4-(2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시)부톡시]-3,4-디히드로카르보스티릴
29. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-메틸 페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
30. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-메톡시카르보닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
31. N-{2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시)에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
32. N-{2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(3.4-디히드로-6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
33. N-{2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시)에틸}-N-시클로헥실-4-(5-카르보스티릴옥시)부티르아미드
34. N-{2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)피리딘-3-카르복시)에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
35. N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐피리딘-3-카르복시)에틸]-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
36. N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐피리딘-3-카르복시)에틸]-N-에틸-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
37. 4-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}카르보스티릴
38. 4-메틸-6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}카르보스티릴
39. 6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-히드록시프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴
40. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3,4-디메톡시페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
41. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
42. 6-{4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴
43. 6-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-아세톡시프로폭시}카르보스티릴
44. 6-[3-(2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시)프로폭시]카르보스티릴
[약리학적 시험 -1]
혈소판 응집 억제효과를 기무라[IGAKU-NO-AYUMI(Progress in Medicine), Vol, 114, No, 9, pp.718~727, August 30, 1989 및 Nature, pp.927~929, 1962]의 방법에 따라 혈소판 응집 트레이서 Model PAT-6M(Nikoh Bio-Science 사제)를 사용하여 측정한다.
시험에 사용되는 혈액샘플은 "3.0% 시트레이트"
Figure kpo00113
(Green Cross 사제 3.8% 시트르산 나트륨의 상표)과 토끼로부터 채집한 전체 혈액의 1:9(부피) 혼합물이다. 이 샘플을 1000 r.p.m(200 ×G)으로 10분간 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 얻는다. 이와 같이 얻은 PRP를 분리하고 남은 혈액 샘플을 3000 r.p.m(2000 ×G)에서 15분간 더 원심분리하여 혈소판이 적은 혈장(PPP)을 얻는다.
PRP중 혈소판의 수를 프레쳐-크론카이트(Brecher-Clonkite)법으로 측정하고, 아데노신디포스페이트(ADP)-유도응집 시험, 및 콜라겐-유도 응집 시험용으로 제조하기 위하여 상기의 PRP를 PPP와 희석하여 혈소판 농도 600,000/μl 의 PRP 샘플을 제조한다. 0.2ml의 PRP샘플을 미리 정한 농도의 시험 화합물 용액 2μl 에 가하여 이 혼합물을 37℃의 온도 조절장치에 1분간 방치한다. 그런다음 20μl 의 ADD 또는 콜라겐 용액을 혼합물에 가한다. 이 시험에서, ADP용액은 아우렌-베로날(Auren-Beronal)완충용액(pH 7.35)을 사용하여 농도를 7.5 ×10-5M로 조절하여 제조한다. 또한, 콜라겐 용액은 생리 식염수 용액으로 희석한 콜라겐 시약 "Holm"
Figure kpo00114
(Hormon-Chemie Munchen, GmbH 제)을 사용하여 농도를 200㎍/ml로 조절하여 제조한다.
생성된 시험 혼합물의 투과도를 측정하고 이 투과도의 변화를 1100 r.p.m의 교반속도에서 응집계(aggregometer)를 사용하여 기록한다.
시험 화합물의 혈소판 응집 억제 효과를 대조 화합물의 응집률과 관련하여 억제율(%)로 측정한다. 응집률은 하기식으로 계산한다.
Figure kpo00115
(상기식에서, a는 PRP의 투과도이고, b는 PPP의 투과도이고, c는 시험 화합물 및 응집 유도물질을 함유하는 PRP의 투과도이다.
억제율은 하기식으로 계산한다.
Figure kpo00116
(상기식에서, A는 대조의 응집율이고, B는 시험화합물의 응집율이다.)
토끼의 혈소판에서 콜라겐-유도 응집에 대한 시험 화합물의 억제효과는 표 1과 같으며, 유사하게 토끼의 혈소판에서 ADP-유도 콜라겐에 대한 이와 같은 효과는 표 2와 같다.
[표 1]
Figure kpo00117
[표 2]
Figure kpo00118
[약리학적 시험 -2]
관상 동맥의 혈류의 변화 및 혈압의 변화를 야꾸라(Yakura)등에 따른 방법(Japan Journal of Pharmacology, Vol.57, pages 380~391(1961)] 및 다이라(Taira) 등에 따른 방법[Clin.Exp.Pharmacol.Physiol., Vol.6, pages 301~316, (1976)]으로 측정한다.
체중 8~13kg인 임의의 성(sex)의 잡종성견에 펜토바르비탈 나트륨은 30mg/kg의 속도로 정맥내 투여하여 마취시킨 다음, 성견을 뒤로 누여 고정시키고 강제호홉 조건하 개흉슐을 실시한다. 시간 당 500U/kg, 100U/kg의 비율로 소디움 헤파린을 정맥내 투여한 후 하기의 실험을 행한다.
1) 동맥내 투여
체외 순환로를 형성하기 위하여 우측 경동맥을 통하여 유리 캐뉼라를 좌측 관상 동맥에 케뉼라화시킨다. 관상 동맥에서의 혈류를 혈류 관찰 탐침이 장치된 전자 혈류계로 체외 순환로에서 측정한다. 시험할 화합물을 체외 순환로에서 제조된 브렌치(branch)를 통하여 마이크로 주사기를 통하여 투여하고, 관상 동맥내 혈류의 증가량을 측정한다. 이와 유사하게, 30㎍ 또는 100㎍의 아데노신을 투여하고 관상 동맥에서 혈류의 증가량을 각각 측정하고, 측정된 자료중에서 가장 큰 값을 100%로 한 다음 시험 화합물에 의하여 야기된 관상 동맥중 혈류의 증가효율(%)을 계산한다. 결과는 하기 표 3과 같다.
2) 정맥내 투여
모라비쯔 캐뉼라를 심방 텍스트라코르디스를 통하여 관상 동정맥에 캐뉼라화시키고, 정맥내의 혈액을 우결동맥으로 순환시킨다. 정맥의 체외 순환로에서 혈류 관찰 탐침이 장치된 전자 혈류계로 혈류를 측정한다. 심장의 좌심실에 위치한 심응청진기(Pick-up)로 심수축력을 측정하고, 혈압을 대퇴 동맥으로부터 측정하고 맥박으로부터 심박도를 측정한다. 시험할 화합물을 대퇴 정맥에 캐뉼라화된 캐뉼라를 통하여 투여한다. 시험 화합물 투여후 관상 동맥내 혈류의 증가량은 표 4와 같으며, 혈압의 변화는 표 5와 같다. 표 3 내지 5에서, 시험할 화합물은 표 1 및 2에 지적된 것과 유사하게 번호를 매긴다.
[표 3]
Figure kpo00119
[표 4]
Figure kpo00120
[표 5]
Figure kpo00121
[참고예 1]
4.2g의 수산화칼륨을 200ml의 메틴올에 용해시킨 다음, 여기에 10g의 5-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴을 가한다. 이런 다음 환류 조건하에 10g의 2-브로모에탄올을 적가한다. 반응혼합물을 4시간 동안 더 환류시킨 다음 농축한다.
이와 같이 얻는 잔류물에 물을 가하고, 불용물을 여과로 수집하여 수세한 다음, 메탄올로 재결정하여 5-(2-히드록시에톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 2.1g을 무색 침상결정 형태로 수득한다.
융점 : 176~178℃
상술한 바와 유사한 방법에 의하여 하기의 화합물들을 제조한다:
· 5-(3-히드록시프로폭시)-8-프로페닐옥시-3,4-디히드로카르보스티릴
무색침상결정(클로로포름-헥산에서 재결정) 융점 : 80~81.5℃
· 6-(2-히드록시에톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴
무색침상결정(함수 메틴올에서 재결정) 융점 : 153~155℃
· 6-(4-히드록시부톡시)-3,4-디히드로 카르보스티릴 무색침상결정. 융점 : 132~133℃
[참고예 2]
2g의 5-(2-히드록시에톡시)-3,4-디히드로 카르보스티릴 및 2ml의 트리에틸아민을 50ml의 클로로포름에 가한 다음, 여기에 1g의 디케텐을 적가하고, 전체 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 혼합물 중에 형성된 불용물을 여거하고 여액을 농축한 다음 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하고, 수득한 용출액을 농축하고, 잔류물을 클로로포름-에테르로 재결정하여 5-(2-아세토아세톡시에톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 1.5g을 무색 침상결정 형태로 수득한다.
융점 : 134.5~135.5℃
상술한 바와 유사한 방법에 의하여, 무색 분말상 결정(클로로포름-헥산에서 재결정)인 5-(3-아세토아세톡시프로폭시)-8-프로페닐옥시-3,4-디히드로카르보스티릴을 제조한다. 융점 : 66~67℃
[참고예 3]
30ml의 에탄올에 2g의 6-(2-아세토아세톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 1g의 3-니트로벤즈알데히드를 가한다음, 빙냉하 반응 혼합물에 0.1ml의 피페리딘을 가한다. 교반하 실온에서 반응을 3일간 계속한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축한 다음 여기에 에테르를 가하고, 형성된 침전을 여과로 수집하고, 클로로포름-에테르로 재결정하여 밝은 노란색을 띤 분말상 결정형태의 6-{2-[2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세톡시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴 1.3g을 수득한다.
NMR : δ(CDCI3)=2.45(3H, s), 2.46~2.70(2H, m), 2.75~3.00(2H, m), 4.00~4.27(2H, m), 4.47~4.65(2H, m), 6.50~6.70(3H, m), 7.25~7.70(3H, m), 7.95~8.30(3H, m)
[참고예 4]
10g의 3-니트로벤즈알데히드 및 11g의 2-클로로에틸아세토아세테이트를 100ml의 톨루엔에 용해시킨 다음, 빙냉 조건하에 용액에 염화수소기체를 도입한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 방치하고, 반응 혼합물을 농축한다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 포화염화나트륨 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 클로로포름을 유거한 다음 수득한 잔류물을 이소프로파놀로 재결정하여 무색 침상 결정형태의 2-클로로에틸 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트 10g을 수득한다.
융점 : 95~97℃
[참고예 5]
참고예 3에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조된 25g의 3-클로로프로필 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트 및 10g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 100ml의 메탄올에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 시킨 다음, 하루밤 동안 정지시켜 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 이소프로파놀로 재 결정하여 황색 프리즘상 결정형태의 3-클로로프로필메틸 1, 4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디 카르복실레이트 22.7g을 수득한다.
융점 : 144~145℃
[참고예 6]
13.2g의 o-트리플루오르메틸벤즈알데히드, 14.6g의 4-클로로부틸아세토아세테이트 및 8.8g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 50ml의 이소프로파놀에 가하고, 전체 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제하여 황색 오일성 물질형태의 4-클로로부틸메틸 1, 4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트 18.2g을 수득한다.
NMR : (CDCI3)δ:1.47~1.87(4H, m), 2.23(6H, d, J=2Hz), 3.23~3.50(2H, m), 3.50(3H, s), 3.80~4.20(2H, m), 5.37~5.53(1H, m), 5.70(1H, brs), 6.07~7.60(4H, m).
[참고예 7]
2,8g의 금속 마그네슘, 25g의 2-브로모-α, α, α-트리플루오로톨루엔 및 120ml의 에테르를 통상의 방법으로 반응시켜 그리냐르(Grignard) 시약을 제조한 다음, 여기에 15g의 N-메틸포름아닐리드를 적가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 방치한다. 빙냉 조건하, 묽은 황산을 반응 혼합물에 가한다. 에테르성 층을 분리하여 염화나트륨 포화수용액 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 잔류물을 감압하에 증류로 정제하여 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 13.2g을 수득한다.
비점 : 62~65℃(17mm-Hg에서)
[참고예 8]
18g의 2-메틸메르캅토벤질클로라이드 및 30g의 헥사민을 200ml의 클로로포름에 가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시칸다. 반응 혼합물을 농축하여 얻은 잔류물을 100ml의 20%-염산과 함께 2시간 동안 환류한다. 냉각시칸 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 층을 염화나트륨 포화수용액 및 탄산 수소나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 농축한다. 생성물을 감압하에 증류로 정제하여 2-메틸메르캅토벤즈알데히드 9.00g을 수득한다.
비점 : 143~147℃(15mm-Hg에서)
[참고예 9]
6g의 2-포르밀벤조산 및 6g의 탄산칼륨을 30ml의 디베틸포름아미드에 가한 다음, 여기에 실온에서 6g의 요오드화 메틸을 교반하에 적가한다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 수세하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 수득한 잔류물을 감압하에 증류로 정제하여 메틸 2-포르밀벤조에이트 3g을 수득한다.
비점 : 95℃(0.5mm-Hg에서)
[참고예 10]
3g의 메틸 1.4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복시-5-카르복실레이트를 10ml의 헥사메틸포스포릭아미드에 용해시키고, 1.2ml의 30% 수산화나트륨 수용액 그 다음으로 1.4ml의 에피브로모히드린을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세, 건조한 다음 용매를 유거하고 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 메틸 β, γ-에폭시프로필 2.6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 2.6g을 수득한다.
[참고예 11]
10g의 3-니트로벤즈알데히드 및 11g의 2-클로로에틸아세토아세테이트를 100ml의 톨루엔에 용해시킨 다음, 빙냉조건하에 염화수소기체를 용액에 2시간 동안 도입시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 방치한 다음 농축한다. 수득한 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 염화나트륨 포화수용액 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 클로로포름을 유거하고 잔류물을 이소 프로파놀로 재결정하여 무색 치상 결정형태의 2-클로로에틸 2-(3-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트 10g을 수득한다.
융점 : 95~97℃
[참고예 12]
참고예 11에서 기술된 바와 유사한 방법에 의하여 제조된 25g의 2-클로로에틸 2-(3-니트로벤질리덴) 아세토아세테이트 및 10g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 100ml의 메틴올에 가하고 전체 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 하룻밤 방치한다. 형성된 침전을 여과로 회수하여 이소프로파놀로 재결정하면 황색 프리즘상 결정형태의 2-클로로에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트 22.7g을 수득한다.
융점 : 144~145℃
[참고예 13]
4g의 2-클로로에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 6ml의 시클로헥실아민을 70ml의 톨루엔에 가하고 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 형성된 침전을 여거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 5%-염산수용액, 2%-수산화나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축한다. 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하면 황색 침상 결정형태의 N-시클로헥실아미노에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘 -3,5-디카르복실레이트 1.0g을 수득한다.
융점 : 84~87℃
[참고예 14]
100ml의 디메틸포름아미드에 7.45g의 N-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-4-(6-카르보스티릴옥시) 부티르아미드 및 0.5ml의 트리에틸아민을 가한 다음 전체 혼합물을 오일배쓰에서 80~90℃로 가열한다. 그런 다음, 7,8g의 디케텐을 반응 혼합물에 적가한 다음 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하고, 용매를 감압하 유거하여 N-(2-아세토아세톡시에틸)-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시) 부티르아미드 6.33g을 갈색 오일형태로 수득한다.
NMR(CDCI3)δ(ppm) 0.8~1.9(10H. m), 1.95~2.35(2H, m), 2.20(3H, s), 2.40~2.67(2H, m), 3.33(2H, s), 3.40(2H, t, J=6Hz), 3.40~3.70(1H, m), 3.97(2H, t, J=6.5Hz), 4.13(2H, t, J=6.6Hz), 6.60(1H, d, J=9.6Hz), 6.89(1H, d, J=2Hz), 7.03(1H, dd, J1=9.0Hz, J2=2Hz), 7.27(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, d, J=9.6Hz), 12.5(1H, bs).
[참고예 15]
10ml의 피리딘에 0.9g의 3-니트로벤즈알데히드 및 2.7g의 N-(2-아세토아세톡시에틸)-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시) 부티르아미드를 가하고, 혼합물을 90~100℃에서 20시간 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 황산수소칼륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=100/1)로 정제한 다음 용출액을 진공조건하에서 건조시켜 N-{2-[2-(3-니트로벤질리덴) 아세토아세톡시]에틸}-N-시클로헥식-4-(6-카르보스티릴옥시) 부티르아미드 0.2g을 갈색 오일형태로 수득한다.
NMR(CDCI3)δ(ppm) 0.8~1.9(10H. m), 1.95~2.35(2H, m), 2.40~2.67(2H, m), 2.43(3H, s), 3.45(2H, t, J=6.5Hz), 3.40~3.70(1H, m), 3.97(2H, t, J=6.5Hz), 4.33(2H, t, J=6.5Hz), 6.60(1H, d, J=9.6Hz), 6.89(1H, d, J=2.0Hz), 7.03(1H, dd, J1=9.0Hz, J2=2Hz), 7.27(1H, d, J=9.0Hz), 7.50(1H, s), 7.45~7.83(3H, m), 8.10~8.33(2H, m), 12.5(1H, bs).
[참고예 16]
1g의 2-시클로헥실아미노에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트를 20ml의 아세톤에 가한 다음, 여기에 0.34g의 탄산칼륨 및 1ml의 물을 가한다. 빙냉 조건하에 0.35g의 4-클로로부틸 클로라이드를 함유하는 아세톤 용액을 교반하에 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한 다음 클로로포름층을 0.5 N-수산화나트륨 수용액, 그 다음으로 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 건조된 클로로포름 추출물을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름)로 정제한 다음 용출액을 진공하 건조시켜 2-[N-(4-클로로부틸)-N-시클로헥실]아미노에틸 메틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트 0.5g을 황색 오일형태로 수득한다.
NMR(CDCI3)δ(ppm) 0.8~1.90(10H. m), 1.90~2.20(2H, m), 2.27(6H, s), 2.40(2H, t, J=6.0Hz), 3.20~3.70(5H, m), 3.55(3H, s), 4.03(2H, t, J=6.9Hz), 5.00(1H, s), 6.65(1H, bs), 7.25(1H, t, J=7.2Hz), 7.53(1H, dd, J1=7.2Hz, J2=2.0Hz), 7.87(1H, dd, J1=7.2Hz, J2=2.0Hz), 7.98(1H, t, J=2.0Hz).
[실시예 1]
1.6g의 8-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 및 1.5g의 탄산칼륨 30ml의 디메틸포름아미드에 가하고, 혼합물을 80~90℃로 가열한 후, 5g의 3-요오도프로필메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트를 함유한 300ml의 디메틸포름아미드를 적가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한 후, 수득된 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 물, 0.5 N-수산화나트륨 수용액, 5% 염산수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 클로로포름 추출물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제한다. 용출액을 수분함유 메탄올로 재결정하여 2.9g의 8-{3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴을 황색 플레이트형 결정형태로 수득한다.
융점 : 167~167.5℃
[실시예 2~48]
실시예 1과 같은 방법에 의해 하기 표 6에 기재된 하기 일반식의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00122
(식중 R은 일반식
Figure kpo00123
의 부사슬이다)
[표 6a]
Figure kpo00124
[표 6b]
Figure kpo00125
[표 6c]
Figure kpo00126
[표 6d]
Figure kpo00127
[실시예 49]
2.0g의 5-(2-히드록시에톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴, 3.3g의 5-메톡시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 및 2.1g의 디시클로헥실카르보디이미드를 50ml의 디메틸포름아미드에 가하고, 혼합물을 80~90℃에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 침전물을 여거하고 여과액을 농축한 후 잔류물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 1N-수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 클로로포름 추출물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50:1)에 의해 정제한다. 용출액을 클로로포름-이소프로필 에테르로 재결정하여 0.5g의 5-{2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴을 황색 분말상 결정 형태로 수득한다.
융점 : 262-263.5℃
[실시예 50]
실시예 49에 기재된 것과 같은 방법으로 실시예 2,4 ~ 8,11 ~ 14,16,24,26 ~ 29.32 및 33 ~ 48의 화합물을 제조한다.
[실시예 51]
1.3g의 6-2-[2-(3-니트로벤질리덴)아세토 아세톡시]에톡시-3,4-디히드로카르보스티릴 및 0.5g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 10ml의 피리딘에 가하고, 혼합물을 8시간 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후, 황산 수소 칼륨의 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 추출물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제한 후 클로로포름-에테르로 재결정하여 0.92g의 6-2-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]에톡시-3.4-디히드로카르보스티릴을 연황색 분말상 경정형태로 수득한다.
융점 : 172.5~174℃
[실시예 52]
실시예 51과 같은 방법에 의해 실시예 1~25 및 27~48의 화합물을 제조한다.
[실시예 53]
15g의 5-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시-8-(2-테트라히드로피라녹시)-3.4-디히드로카르보스티릴을 100ml의 테트라히드로푸란 및 300ml의 물의 혼합물에 가하고, 2ml의 10% 염산을 혼합물에 가한 후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후, 클로로포름 추출물을 염화나트륨의 포화수용액 및 탄산 수소나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 건조된 추출물을 농축한다. 수득된 잔류물에 에테르를 가하고, 생성된 불용성 물질을 여과 수집하고, 수분함유 메틴올로 재결정하여 8.9g의 5-3-[3,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시-8-히드록시-3.4-디히드로카르보스티릴을 황색 프리즘상 결정형태로 수득한다.
융점 : 193.5~194℃
[실시예 54]
2.7g의 5-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시-8-히드록시-3.4-디히드로카르보스티릴, 0.7g의 탄산칼륨 및 0.74g의 프로필브로마이드를 30ml의 아세톤에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 1N-수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 침전물을 여거한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하고, 용출액을 농축한 후, 잔류물을 메탄올로 재결정하여 0.8g의 5-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]프로폭시-8-프로폭시-3.4-디히드로카르보스티릴을 연황색 프리즘상 결정형태로 수득한다.
융점 : 150.5~152.0℃
[실시예 55]
실시예 54와 같은 방법으로 실시예 3,9,15 및 24의 화합물을 제조한다.
[실시예 56]
3.2g의 6-(4-아세토아세톡시부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴, 1.5g의 2-메틸메르캅토 벤즈알데히드 및 1.2g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 20ml의 이소프로판올에 가하고, 반응 혼합물을 가열하에 8시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50/1)에 의해 정제한다. 용출액을 농축하고, 수득된 잔류물에 50% 수분함유 메탄올을 가하고 실온에서 2일 동안 교반하여 조결정을 수득한다. 조결정을 수분함유 메탄올로 재결정하여 1.2g의 6-4-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-메틸티오페닐)-1,4디히드로피리딘-3-카르복시]부톡시-3,4-디히드로카르보스티릴을 연황색 침상 결정형태로 수득한다.
융점 : 90~92℃
[실시예 57]
3.0g의 메틸 β,γ-에톡시프로필 2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트, 1.25g의 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 및 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 1.1g의 탄산칼륨을 교반하면서 100~120℃에서 4시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 반응 혼합물로부터 유거하고, 수득된 잔류물에 물을 가한 후 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 유거한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름, 나중에는 클로로포름/메탄올=50:1)에 의해 정제하고, 용출액을 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 1.2g의 6-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-히드로프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴을 황색 분말상 결정형태로 수득한다.
NMRδ(CDCl3) ; 2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 2.30~2.90(4H, m), 3.53(3H, s), 3.50~3.9(2H, m), 3.90~4.30(3H, m), 5.00(1H, s), 6.50(3H, bs), 6.70(1H, bs), 7.00~8.00(4H, m), 8.81(1H, bs).
[실시예 58]
실시예 57과 같은 방법에 의해 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 36의 화합물을 제조한다.
[실시예 59]
0.8g의 6-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-히드록시프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴을 함유한 3ml의 피리딘 용액에 0.3ml의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 유거하고, 수득된 잔류물을 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 0.4g의 6-3-[2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3-카르복시]-2-아세톡시프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴을 황색 분말상 물질형태로 수득한다.
NMRδ(CDCl3) ; 2.00(3H, s), 2.27(3H, s), 2.30(3H, s), 2.50(2H, t, J=7Hz), 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.89(3H, s), 3.83(2H, t, J=6Hz), 4.23(2H, t, J=5Hz), 5.00(1H, s), 5.10~5.30(1H, m), 6.40~6.70(3H, m), 6.74(1H, bs), 7.10~8.00(4H, m), 8.96(1H, bs).
[실시예 60]
실시예 59와 같은 방법에 의해 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 37의 화합물을 제조한다.
[실시예 61]
20ml의 클로로포름에 0.44g의 1.5-디아자비시클로(5,4,0)-운덴켄-5(DBU) 및 0.6g의 4-(6-카르보스티릴옥시)부티르산을 용해시키고, 빙냉하 0.36g의 이소부틸클로로포르메이트를 적가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하고, 1g의 N-시클로헥실 아미노에틸 메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트를 반응 혼합물에 가하고 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 침전물을 여거하고, 여과액을 5% 염산 수용액, 2% 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50/1)에 의해 정제한 후, 용출액을 수분함유 메탄올로 재결정하여 0.4g의 N-2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복시]에틸-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드를 황색 분말상 결정형태로 수득한다.
원소분석 : C37H42N4O9
계산치(%) : C ; 64.71, H ; 6.16, N ; 8.16
실측치(%) : C ; 64.35, H ; 6.12, N ; 8.06
IR(KBr) : 제1도와 같음.
NMR(90MHz, CDCl3, Zevo, Ref, TMS) : 제2도와 같음.
[실시예 62~66]
실시예 61과 같은 방법으로 하기와 같은 실시예 62~66의 화합물을 제조한다.
[실시예 62]
N-2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복시]에틸-N-시클로헥실-4-(3,4-디히드로-6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
황색 분말상 결정(클로로포름-이소프로필에테르)
원소분석 : C37H44N4O9
계산치(%) : C ; 64.52, H ; 6.44, N ; 8.14
실측치(%) : C ; 64.25, H ; 6.35, N ; 8.04
IR(KBr) : 제3도와 같음.
NMR(90MHz, CDCI3, Zevo, Ref, TMS) : 제4도와 같음.
[실시예 63]
N-2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복시]에틸-N-시클로헥실-4-(5-카르보스티릴옥시)부티르아미드
황색 분말상 결정(클로로포름-이소프로필에테르)
원소분석 : C37H42N4O9
계산치(%) : C ; 64.71, H ; 6.16, N ; 8.16
실측치(%) : C ; 64.45, H ; 6.08, N ; 7.95
IR(KBr) : 제5도와 같음.
NMR(90MHz, CDCI3, Zevo, Ref, TMS) : 제6도와 같음.
[실시예 64]
N-2-[1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐) 피리딘-3-카르복시]에틸-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
황색 분말상 결정(클로로포름-이소프로필에테르)
원소분석 : C37H42N4O9
계산치(%) : C ; 64.71, H ; 6.16, N ; 8.16
실측치(%) : C ; 64.33, H ; 6.04, N ; 8.12
IR(KBr) : 제7도와 같음.
[실시예 65]
N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐피리딘-3-카르복시)에틸]-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
무색 분말상 결정(클로로포름-이소프로필에테르)
원소분석 : C37H43N3O7
계산치(%) : C ; 69.24, H ; 6.75, N ; 6.55
실측치(%) : C ; 68.95, H ; 6.70, N ; 6.35
IR(KBr) : 제8도와 같음.
NMR(90MHz, CDCI3, Zevo, Ref, TMS) : 제9도와 같음.
[실시예 66]
N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-페닐피리딘-3-카르복시)에틸]-N-에틸-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드
무색 분말상 결정(클로로포름-이소프로필에테르)
원소분석 : C33H37N3O7
계산치(%) : C ; 67.44, H ; 6.35, N ; 7.15
실측치(%) : C ; 67.26, H ; 6.10, N ; 7.08
IR(KBr) : 제10도와 같음.
NMR(90MHz, CDCI3, Zevo, Ref, TMS) : 제11도와 같음.
[실시예 67]
20ml의 디메틸포름아미드에, 1.2g의 4-(3,4-디히드로-6-카르보스티릴옥시)부티르산, 2.0g의 2-시클로헥실 아미노에틸메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 1.1g의 디시클로헥실 카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 침전물을 여거하고, 여과액을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄=50/1)에 의해 정제하고, 용출액을 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 0.4g의 N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(3,4-디히드로-6-카르보스티릴옥시)부티르아미드를 수득한다. 이 물질은 실시예 2에서 제조된 화합물과 같은 물성을 나타낸다.
[실시예 68]
실시예 67과 같은 방법으로 실시예 61 및 63~66의 화합물을 제조한다.
[실시예 69]
1.6g의 6-히드록시카르보스티릴 및 1.5g의 탄산칼륨을 30ml의 디메틸포름아미드에 가하고, 혼합물을 80~90℃에서 가열한 후, 이 반응 혼합물에 6g의 2-N-(4-클로로부티릴)-N-시클로헥실아미노에틸메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트를 함유한 디메틸프름아미드 용액을 적가한다. 반응 화합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔류물을 클로로포름으로 추출한 후 클로로포름 추출물을 물, 0.5N-수산화나트륨, 5% 염산 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조된 클로로포름 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50:1)으로 정제한 후 수분함유 메탄올로 재결정하여 0.3g의 N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드를 수득한다. 이 물질은 실시예 61의 화합물과 같은 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 70]
실시예 69와 같은 방법으로 실시예 62~66의 화합물을 제조한다.
[실시예 71]
3.0g의 1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)피리딘-3-카르복실산, 3,8g의 N-(-2-히드록시에틸)-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드 및 2.1g의 디시클로 헥실카르보디이미드(DCC)를 30ml의 디메틸포름아미드에 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과한 후, 수득된 여과액을 농축하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름/메탄올=50/1)에 정제한다. 이것을 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하며 0.3g의 N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(2-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸}-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드를 수득한다. 이 물질은 실시예 64의 화합물과 같은 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 72]
실시예 71과 같은 방법에 의해 실시예 61~63, 65 및 66의 화합물을 제조한다.
[실시예 73]
20ml의 메탄올에 3g의 N-2-[2-(3-니트로벤질리딘)아세토 아세톡시]에틸-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드 및 0.6g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 가하고 혼합물을 15시간 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름 메탄올=50/1)에 의해 정제한다. 용출액을 수분함유 메탄올로 재결정하여 0.3g의 N-[2-(1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복시]에틸-N-시클로헥실-4-(6-카르보스티릴옥시)부티르아미드를 황색 분말상 결정형태로 수득한다. 이 생성물은 실시예 61에서 제조된 화합물과 같은 물리적 성질을 나타낸다.
[실시예 74]
실시예 73과 같은 방법으로 실시예 62 및 63의 화합물을 제조한다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(2)로 표시되는 카르보스티릴 화합물과 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00128
    [상기식, R은 수소원자 또는 하기식;
    Figure kpo00129
    (식중 R3, R4및 R5은 각각 저급 알킬기이고; A는 치환체로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬렌기이고; R6은 니트로기, 치환체로서 할로겐 원자를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기이고; R7은 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이고; B는 저급 알킬렌기이고; n은 0 또는 1이고; m은 0또는 1,2또는 3의 정수임)의 기이고; R1은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00130
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00131
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; 단 R, R1및 R2중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00132
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이어야 한다; Ra는 수소원자 또는 히드록실기이고;
    Figure kpo00133
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기 또는 2-테트라히드로피라닐옥시기이고;
    Figure kpo00134
    는 수소원자, 히드록실기 또는 저급 알킬기이고; 단 Ra,
    Figure kpo00135
    및
    Figure kpo00136
    중의 하나는 히드록실기이어야 하고; Z는 하기 식:
    Figure kpo00137
    (식중 X는 할로겐원자임)의 기, 또는
    Figure kpo00138
    이고; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는 이중결합이다.
  2. 하기 일반식(5)로 표시되는 카르보스티릴 화합물과 하기 일반식(6)으로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00139
    [상기 식에서, R은 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00140
    (식중 R3, R4및 R5은 각각 저급 알킬기이고; A는 치환체로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬렌기이고; R6은 니트로기, 치환체로서 할로겐 원자를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기이고; R7은 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이고; B는 저급 알킬렌기이고; n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1,2 또는 3의 정수임)의 기이고; R1은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00141
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; R2는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00142
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; 단 R, R1및 R2중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00143
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이어야 하며; Rb는 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00144
    (식중 R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00145
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00146
    (식중 R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00147
    는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기식:
    Figure kpo00148
    (식중 R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 동일함)의 기이고; 단
    Figure kpo00149
    및
    Figure kpo00150
    중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00151
    (식중 R7, A, B 및 n은 상기에 정의한 것과 동일함)의 기이어야 하고; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는 이중결합이다.]
  3. 하기 일반식(10)으로 표시되는 카르보스티릴 화합물과 하기 일반식(11)로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1a)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00152
    Figure kpo00153
    [상기 식에서, Rf는 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00154
    (식중 R4및 R5은 각각 저급 알킬기이고; A는 치환체로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬렌기이고; R6은 니트로기, 치환체로서 할로겐 원자를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기이고; R7은 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이고; B는 저급 알킬렌기이고; n은 0 또는 1이고; m은 0또는 1,2또는 3의 정수임)의 기이고;
    Figure kpo00155
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00156
    (식중 R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00157
    는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00158
    (식중 R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; 단
    Figure kpo00159
    및
    Figure kpo00160
    중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00161
    (식중 R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이어야 하며; Re는 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00162
    (식중 R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00163
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00164
    (식중 R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00165
    은 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00166
    (식중 R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00167
    중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00168
    (식중 R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이어야 하고; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는 이중결합이다.]
  4. 하기 일반식(17)으로 표시되는 카르보스티릴 화합물과 하기 일반식(18)로 표시되는 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1g)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00169
    [상기 식에서, Rj는 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00170
    (식중 R3, R4및 R5은 각각 저급 알킬기이고; A는 치환체로서 히드록실기 또는 저급 알카노일옥시기를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬렌기이고; R6은 니트로기, 치환체로서 할로겐 원자를 갖거나 갖지 않는 저급 알킬기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기이고; R7은 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이고; B는 저급 알킬렌기이고; n은 0 또는 1이고; m은 0또는 1,2또는 3의 정수임)의 기이고;
    Figure kpo00171
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00172
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00173
    는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00174
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고; 단
    Figure kpo00175
    및
    Figure kpo00176
    중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00177
    (식중 R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m 및 n은 상기 정의된 바와 동일함)의 기이어야 하며; Rj는 수소원자 또는 하기 식:
    Figure kpo00178
    (식중 A는 상기 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00179
    은 수소원자, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기 또는 하기 식:
    Figure kpo00180
    (식중, A는 상기에 정의된 바와 동일함)의 기이고;
    Figure kpo00181
    는 수소원자, 저급 알킬기 또는 하기 식:
    Figure kpo00182
    (식중 A는 상기에 정의된 바와 동일함)의 기이고; 단
    Figure kpo00183
    및
    Figure kpo00184
    중의 하나는 하기 식:
    Figure kpo00185
    (식중 A는 상기에 정의된 바와 동일함)의 기이어야 하고; 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위치 사이의 탄소-탄소결합은 단일 또는 이중결합이다.]
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