JPS606685A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。

本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であり、下記一般式（１）で表わされる。

ＪＬ 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 ガ を示す。上記においてＲ３、Ｒ４及びＲ５は夫々低級ア
ル中ル基を、　Ａ１１−Ｊ置換基として水酸基又は低級
アルカノイルオ十シ基を有することのある低級アル牛レ
ジ基を、Ｒ６ｄ、ニドＤ基、置換基としてへ〇ゲン原子
を有することのある低級アル中ル基、ハロゲン原子、低
級アルコ十シ基、低級アル中ルチオ基又は低級アルコ十
ジカルボニル基を、またルは０または１−３の整数を示
す。Ｒ１は水素原子、水酸基、低級アルコ＋シ基、低級
アルケニルオ士シ基、低級アル中ニルオ十シ基、２−テ
トラしドロビラニルオ＋シ基又は下記基 （基中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、７？６、ル及びＡは前記に同
じ）を示す。Ｒ２は水素′原子、低級アル士ル基又は下
記基 （基中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ル及びＡＦｉ前記に同
じ）を示す。但しＲ，Ｒ”及びＲ２のうち必らず一つが
上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れ′た血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用（
Ｃα−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　）、降圧作用及びホスホ
ジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば血栓症の予防乃
至治療剤、冠血管・拡張剤等の冠循環改善剤、降圧剤、
ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用である。特に
本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗塞等の血小板
凝集能が亢進している心疾患の予防乃至治療剤及び降圧
剤として殊に有用である。

本明細書において、低級アル中ル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソづ０ビル、づチル、ｔａ
ｒｔ−づチル、ペンチル、へ＋シル基等の炭素数１〜６
のアル中ル基を挙げることができる。

置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アル
＋ル基としては、上記炭素数１〜６のアル＋ル基のほか
、例えばトリフルオロメチル、２．２−　、；フルオロ
エチル、１．１−ジグ００エチル、０エチル、１．２−
、：；り００エチル、３，３．３−トリク００プ０ピル
、３−フルオ０づ０ピル、４−り００ブチル、３−９０
０−２−メチルエチル等のハロゲン原子を置換基として
有する炭素数１〜６のアル＋ル基を挙げるととができる
。

置換基として水酸基又は低級アルカノイルオ十シ基を有
することのある低級アル中しン基としては、例えばメチ
レン、エチレシ、メチルメチレジ、トリメチレン、２−
メチルトリメチレジ、２．２−ジメチルトリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレジ、へ＋サメチレン、２
−エチルトリメチしシ、ｌ−メチルトリメチレン基等の
炭素数１〜６のアル中しン基及び例えばヒト０＋シメチ
レシ、２−ヒト０牛シエチレ′：、Ｉ、１−ｔニド０十
シェチレシ、ｌ−ヒト０＋ジメチルメチレン、３−ｅ　
ＦＯ士シトリメチレジ、２−ヒト０十シトリメチレン、
！−しドロ士シトリメチレ′Ｊ％３−しドロ中シー２−
メチルトリメチレジ、２，２−、；メチル−１−しドロ
中シトリメチレジ、４−ヒト０十シテトラメチレン、３
−ヒト０十シテトラメチレシ、３−ヒト０＋ジペンタメ
チレジ、５−しドロ中ジペンタメチレン、２−しドロ＋
シヘ士すメチレン、２−エチル−！−しドロ中シトリメ
チレン、３−ヒト０十シーｌ−メチルトリメチレジ、４
−ヒト０牛シヘ中サメチレン、アｔチルオ牛ジメチレン
、２−アセチルオ十シエヂレシ、■−づ０ピオニルオ牛
ジエチレン、ｌ−プチリルオ中ジメチルメチレン、３−
ペンタノイルオ＋シトリメチレジ、２−アセチルオ＋シ
トリメチレジ、ｌ−ホルミルオ士シトリメチレン、３−
へ牛すノイルオ中シー２−メチルトリメチレン、２．２
−、；メチル−１−アセチルオキシトリメチレン、４−
づチリルオ士シテトラメチレン、３−ペンタノイルオ士
シテトラメチレン、３−アセチルオ＋シベンタメチレ“
ン、５−へ＋サノイルオ中ジペンタメチレン、２−アセ
チルオキシす中サメチレン、２−エチル−１’−づ０ピ
オニルオ士シトリメチレジ、３−プチリルオ中シーｌ−
メチルトリメチレン−４−へ＋サノイルオ＋シヘ＋サメ
チレン弊の置換基として水酸基又は炭素数１〜６のアル
カノイルオキシ基を有する上記アル中しン基を挙げるこ
とができる。

ハロゲン原子としては例えば弗゛素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子を挙げることができる。

低級アルコ＋シ基としては、例えばメト牛シ、エト十シ
、プ０ボ牛シ、イソづ０ポ＋シ、づト士シ、ｔａｒｔ−
づト十シ、ペシチルオ士シ、へ士シルオ＋シ基等の炭素
数１〜６のアルコ十シ基を挙げることができる。

低級アル士ルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、づ０ピルチオ、イソづ０じル千オ、づチルチオ
、ｔａｒｔ−づチルチオ、ペンチルチオ、へ＋シルチオ
基等の炭素数１〜６のアル中ルチオ基を挙げることがで
きる。

低級アルコ中ジカルボニル基としては、例えばメト十ジ
カルボニル、エト十ジカルボニル、づ０ポ十ジカルボニ
ル、イソプ０ボ＋ジカルボニル、ブト十ジカルボニル、
ｔａｒｔ−づト十ジカルボニル、ペシチルオ十ジカルボ
ニル、へ十シルオ十ジカルボニル基等の炭素数１〜６の
アルコ中ジカルボニル基を挙げることができる。

低級アルケニルオ士シ基としては、例えばピニルオ十シ
、アリルオ＋シ、２−プテニにオ牛シ、３−づテニルオ
＋シ、ｌ−メチルアリルオ十シ、２−ペシテニルオ＋シ
、２−へ＋セニルオ＋シ基等の炭素数２〜６のアルケニ
ルオ十シ基を挙げることができる。

低級アル士二ルオ＋シ基としては、例えばエチニルオ＋
シ、２−づ０ピニルオ＋シ、２−づチニルオ十シ、３−
　づチニルオ＋シ、！−メチルー２−づ０じニルオ＋シ
、２−ベンチニルオ＋シ、２−へ＋シニルオ＋シ基等の
炭素数２〜６のアル＋ニルオ牛シ基をｉげることができ
る。

本発明の化合物は各種方法によシ製造できるが、その好
ましい代表例を示せば例えば以下に示す通りである。

（２１（３１ （ｌα） 〔式中、自Ｒ３、Ｒ４、）？５、Ｒ６、ル、Ａ及びカル
ボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同
じ。Ｒ１′は水素原子、水酸基、低級アルコ十シ基、低
級アルケニルオ牛シ基、低級アル十二ルオ十シ基又は２
−テトラヒト０じラニルオ士シ基を示す。Ｒ２′は水素
原子又は低級アル＋ル基を示す。Ｘはハ０ゲシ原子を示
す。〕 即ち一般式（２）で表わされるしド０＋シカルボスチリ
ル誘導体に、一般式（３）で表わされる化合物を脱ハロ
ゲン化水素反応の条袢、下に、反応させることによシ１
本発明化合物が収得される。

上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を脱ハロゲ
ン化水素剤として〒、いて行われる・塩基性化合物とし
ては公知のものを広く使用でき、またとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
などの無機塩基及びナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラートなどのアルコラード、トリエチルア三シ、ご
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。

溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性のものがす
べて用いられる。その其体例としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、づ０パノール、づタノール、エチレン
ジリコールなどのアルコール類、ごメチルエーテル、テ
トラしドロフラ、：／（’Ｉ’ＥＦ）、ジオ＋−リン、
モノクライム１．；シライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケト２／類、ベシゼシ、
ｌ−ルエシ、十シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのエステル類、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ士サイド（
ＤＭＳＯ）、へ十すメチルリン酸トリア三ド（ＨＭＰＡ
）などの非づ０トシ性極性溶婬などが挙げられる。また
該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム力との金属沃化
物の存在下に行なうこともできる。上記方法における化
合物（２）に対する化合物（３）の使用割合はとくに限
定されず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常
前者妃対して後者を等七ル〜５倍モル、好ましくは等七
ル〜２倍モル景にて用いるのが望ましい。また、その反
応温度も特に限定されないが、通常、室温〜２００℃、
好ましくは５０〜１６０’ｃで行なわれるのが適当であ
る。反応時間は通常１〜３０時間、好ましくは２〜１０
時間とするのがよい。斯くして一般式（１）で表わされ
る化合物中Ｒが基を示す化合物（一般式（ｌα）の化合
物）を収得できる。

一般式１１で表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を示
す化合物も亦、対応する一般式（２）で表わされる化合
物を原料として、同様に上記反応行程式−１に従い製造
できる。

反応行程式−２ （２）　（５） （夏ｃＬ） 〔式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ル
、Ａ、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。〕 上記反応行程式−２においてしドロ＋シカルボスチリル
誘導体（２）と、化合物（４）との反応は、前記反応行
程式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応
と同様の反応条件下に実施することができる。

化合物（５）と化合物（６）との反応は、通常のエステ
ル化反応の条件下に行なうことができる。該反応は、通
常触媒の存在下で行なわれ、この際使用される触媒とし
ては、通常のエステル化反応に使用されているものが広
く使用される。代表的なものとしては、例えば塩酸ガス
、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三弗化硼素、過塩素酸
などの無機酸、トリフ００酢酸、トリフ００メタンスル
ホン酸、ナフタレジスルホン酸、Ｐ−トシル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、エタシスルホシ酸などの有機酸、トリフ
００メタンスルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトシ
ジメチルアｔタールなどを例示てきる。

さらに酸性イオシ交換樹脂も該触媒として用いることが
できる。これらの触媒の使用量は特に限定されず、通常
のエステル化反応に用いられる範囲と同様とすることが
できる。上記反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行する。この、際使用される溶媒としては、通常のエ
ステル化反応に使用される溶媒を有効に使用できる。具
体的にはベンゼン、トルエン、＋シレンなどの芳香族炭
化水素類、ジグ００メタシ、ジグ００エタシ、り００ホ
ルム、四塩化炭素などのハ０ゲシ化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ＴＩＩＦ、ジオ中サン、エチレ、７クリコ
ールモノメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げら
れる。上記反応において化合物（５）と化合物（６）と
の使用割合は、広い範囲にわたり適宜に選択すればよい
が、本発明の目的物の生成率を良好にするために通常無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また溶
媒を用いる場合には前者に対し後者を等七ル〜５倍ｔル
、鋒に好ま′毛くは等モル−２倍℃ル景用いるのがよい
。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、
無水硫酸例、無水硫酸カルシウム、五酸化リシ々どの乾
燥剤を用いて生成水を反応系から除去することによりさ
らに生成率を増大させることも可能である。本反応にお
ける反応温度は適宜選択すればよく、特に限定されない
が、通常約−２０〜２００℃程度のｆａ、囲で行なうの
がよく、特に約０〜１５０℃程度で行なうのが好ましい
。また反応時間は原料の種類、反応条件によるが一般に
約１０分〜２０時間で反応は終了する。斯くして一般式
（１α）の化合物が収得される。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を
示す化合物も亦、対応する一般式（２）で表わされる化
合物を原料として、同様に上記反応行程式−２に従い製
造できる。

反応行程式−３ （５）　（８） （１ｂ） 〔式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ル、Ａ及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前
記に同じ。〕 上記反応式における化合物（５）と化合物（７）との反
応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。

触媒としては、例えばトリエチルアミン、じリジシ、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリシ等の有機塩基、酢酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、Ｐ−ト
ルニジスルホン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイ
ス酸等の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、牛シレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、塩化メチレン、り００ホルム、１．２−．１；り０
０エタン等のハロゲン化炭化水素類、エーテル％ＴＩＩ
Ｆ　。

ＤＭＳＯ％ＨＭＰＡ、Ｎ−メチルじ０リドン等の非プロ
トン性極性溶媒等を挙げることができる。化合物（５）
と化合物（７）との使用割合は、−通常前者に対して後
者を少なくとも等℃ル景程度、好ましくは１〜２倍モル
程度とすればよい。また上記触媒の使用量は、特に限定
されないが、通常化合物（５）に対して１／１００〜ｌ
Ｏ倍モル程度とするのがよい。

該反応は、通常−２０〜２００℃、好ましくは一２０〜
ｌＯＯ′ｃ程度にて、一般に１０分〜２０時間程度で終
了する。

などのアルコール類、エーテル、ＴＨＦ％ジオ＋サン、
ｔツクライム１．；クライムなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルニジ、士シレンなどの芳香族炭化水素類、塩化
メチレン、り００ホルム、１．２−ジグ００エタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ
などの非プロトン性極性溶媒、酢酸、づ０ピオシ酸など
のカルポジ酸類、ピリジン等を挙げることができ、また
触媒としては、例えばピリジン、ピペリジン、トリエチ
ルアミン、ジエチルアニン、ＤＢＵなとの有機塩基、ナ
トリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどの金属
アルコラード類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、塩酸、硫
酸などの鉱酸類、酢酸、づ０じオシ酸などのカルポジ酸
類、三弗化硼素などのルイス酸類等を挙げることができ
る。化合物（８）と化合物（９）との使用割合は、通常
前者に対して後者を少なくとも等℃ル量、好ましくは等
℃ル〜、２倍モル程度とすればよい。また触媒の使用量
は、前記化合物（５）と化合物（７）との反応における
触媒弗。

と同＠にすればよい。該反応は、通常−２０〜２００℃
、好ましくは一２０〜１５０℃程度にて、一般にＩＯ分
〜５０時間程度で終了する。

化合物（ｌＯ）と化合物（１１）との反応は、溶媒の存
在下に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて用いられ、例えばアセト
ン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール、づ０パノール、イソ′ｊ
Ｏパノール、エチレ′Ｊシリ］−ルなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、Ｔ　ＩＩ　Ｆ　、ジオ中サン、七
ノジライム１．；グライムなどのエーテル類、べ、、１
１！シ、トルエン、中シレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、酢酸、ｊＯ
じオン酸などのカルポジ酸類、ピリジンなどの有機塩基
、ＤＭＦ。

ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡなどの非づ０トン性極性溶媒等が挙
げられる。化合物（ｌＯ）と化合物（ｌｌ）との使用割
合は、通常前者に対し後者を等℃ルー１０倍モル、好ま
しくは等七ル〜２倍モル程度とするのがよい。該反応は
、通常−２０〜２００℃、好ましくｉｊ：５０・〜１５
０℃程度にて、一般に１０分〜２０時間程度で終了する
。斯くして一般式ＴＩ）で表わされる化合物中Ｒが基 を示し且つＲ３がメチル基を示す化合物（一般式（ＩＡ
）の化合物）を収得できる。

また上記反応行程式−３に従う一般式（１ｂ）の化合物
の製造においては、化合物（８）と化合物（９）との反
応による化合物側を中間体としてとり出すことなく、化
合物（８）、化合物（９）及び化合物（１１）を同一　
゛反応系内に存在させて、同時反応（一段階）させるこ
とも可能である。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を
示し且つＲ３がメチル基を示す化合物も亦、対応する一
般式（５）で表わされる化合物を原料として、同様に上
記反応行程式−３に従い製造できる。

反応行程式−４ （ｌｄ） （１１） 〔式中、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ル、Ａ、Ｘ
及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は
前記に同じ。Ｒ７は低級アル＋ル基、低級アルケニル基
、低級アル−ニル基又は２−テトラしド０じラニル基を
示す。−〇　−ＴＩＩＰは２−テトラしド０ヒラニルオ
＋シ基を示す。〕 上記反応行程式−４によれば、一般式＋１）で表わされ
る化合物中Ｒが基 を示し且つＲ１が２−テトラしドロピラニルオ＋シ基を
示す化合物（一般式（ＩＣ）の化合物）を加水分解する
ことにより、対応するＲ１が水酸基を示す化合物（一般
式（１ｄ）の化合物）に、更Ｋｉｔ化合物（ｌｄ）に化
合物（１ｊを反応ン弘ことにより、対応するＲ１が低級
アルコ＋シ基、低級アルケニルオ申シ基、低級アル−ニ
ルオ中シ基又は２−テトラしドＯｔ？ラニルオ＋シ基を
示す化合物（一般式（１ｇ）の化合物）に夫々変換する
ことができる。

上記において、化合物（ｌＣ）の加水分解は、無溶媒又
は適当な溶媒中、酸を作用させることにより行われる。

溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ンづ０パノール等の低級アルコール類、ジオキサン、Ｔ
ＨＦ等のエーテル類、アセトン等のケトシ類、酢酸及び
それらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば
塩酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエシスルホシ酸、ピリ
ジンＦ−）ルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類等を挙けることができる。斯かる酸の使
用量としては、化合物（ｌＣ）に対して少なくとも等七
ル以上、通常大過料量使用するのがよい。反応温度は、
通常−２０〜２００℃、好ましくは一２０〜５０℃程度
とするのがよく、一般に０．５〜５時間程度で反応は終
了する。

かくして得られる化合物（ｌｄ）と化合物（１のとの反
応は、通常のアル中ル化反応の条件下に行なわれる。例
えば該反応は塩基性化合物の存在下に実施される。この
際使用される塩基性化合物としては、例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属類並びにこれらア
ルカリ金屑の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくはアル
コラード或いはピリジン、ピペリジ、７等の芳香族アミ
ン化合物、トリエチルアミシ、１．８−、、：アザピシ
ク０ウンデセン−７等の有機塩基等が挙げられる。該反
応は、適当な溶媒中で有利に進行し、この際使用される
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソづ０
パノール、ルーブタノ−ル等の低級アルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケト、７類、り００ホル
ム、ジグ００エタン等のハロゲン化炭化水素類、べ、７
ｔ！ン、トルエン、＋シレン等の芳香族炭化水素類、Ｄ
ＡｆＦ、　Ｉ）ＭＳＯ等の非づ０トン性極性溶媒等が挙
けられる。化合物（ｌｄ）と化合物（１″４との使用割
合は、通常前者に対、して後者を少なくとも尋ｔル以上
、好ましくは等七ル〜２倍モル景程度とするのがよい。

反応温度は、一般に一２０〜２００℃、好ましくは０〜
！００℃程度とされ、一般に１０分〜２０時間程度で反
応は終了する。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ２が基を示し且つ
Ｒ１が水酸基を示す化合物や　Ｒ３−が低級アルコ＋シ
基、低級アルケニルオ十シ基、低級アル十ニルオ十シ基
又は２−、テトラしドロビラニルオ牛シ基を示す化合物
も亦、対応するＲ１が２−テトラしド０ピラニルオ牛シ
基を示す化合物から、上記反応行程式−４に従い同様に
して収得される。

反応行程式−５ 、（１４ （ｌｙ） 〔式中Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、路、
Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合
゛は前記に同じ。Ｒ８は低級アルカノイル基を示す。〕
上記反応行程式−５によれば、一般式＋１）で表わされ
る化合物中Ａが置換基として水酸基を有する低級アル中
しン基である化合物（一般式（げ）の化合物）及びＡが
置換基として低級アルカノイルオ＋シ基を有する低級ア
ル中しン基である化合物（一般式（ｌｙ）の化合物）が
夫々製造される。

上記において一般式（６）の化合物と一般式（１１で表
わされるエビへ〇Ｊｆノヒドリシとの反応は、通常塩基
性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒で行なわれる
。使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムエチラート、ナトリウムエチラート、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナト
リウムアミド等の無機塩基、ピペリジン、ピリ、ｌ；シ
、トリエチルアミン等の有機塩基を挙けることができる
。

また溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソづ０パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトシ類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジエチレ、７クリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、べ、７ゼシ、トルニジ、＋シレン等の芳香
族炭化水素類、水、ＤＭＦ％Ｉ）ＭＳＯ，ＨＭＰＡ等又
はこれらの混合溶媒を例示することができる。該反応に
おいて化合物−の使用量は、化合物（６）に対して通常
等上ル〜過剰量程度、好ましくは５〜ＩＯ倍モルとされ
るのがよく、反応は０〜１５０℃程度、好ましくけ室温
〜！００℃で約ｌＯ分〜３０時間を要して行なわれる。

上記によシ得られる化合物（１４）と化合物（２）との
反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒中にて、室温
〜２００℃程度、好ましくは６０−１２０℃にて行なわ
れ、通常数時間〜２４時間程度で完結する。用いられる
不活性溶媒としては特に限定されず、反応に悪影響を与
えないものであればいずれでもよい。具体的には上記化
合物（６）と化合物（１１との反応に例示したエーテル
類、芳香族炭化水素類、低級アルコール類、ＤＭＦ％Ｄ
ＭＳＯ％ＨＭＰＡ等を挙げることができる。また上記反
応においては、必要に応じて反応系内に通常の塩基性化
合物を添加することができる。該塩基性化合物としては
、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエチルアミン、
トリプＯＬ、ルアミン、ぼりジシ、十ノリン等の有機塩
基を例示できる。化合物（１４）に対する化合物（２）
の使用割合は、通常等上ル〜過剰量程度、好ましくは等
七ル〜５倍［ル量、１１↓も好ましくは等［ルー１．２
倍七ル量程度とされる。

かくして得られる一般式（ｌｆ）で表わされる化合物の
アシル化反応は、例えば酢酸、づ０じオン酸等の低級ア
ルカン酸、無水酢酸などの低級アルカシ酸無水物、アセ
チルクロライド、づ口じオニルブロマイドなどの低級ア
ルカン酸ハライド疫どのアシル化剤の存在下に行なうこ
とができる。該アシル化剤として酸無水物又は酸ハライ
ドを用いる場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存
在下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては、
例えば全屈ナトリウ゛ム、金属カリウム等のアルカリ金
、机及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩あるいはげリジン、ピペリジンなどの芳香族アミシ
化合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒
中のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて
行なわれる。゛溶媒としては例えばアセトシ、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサンなど
のエーテル類、べ、７ｔ！ン、トルエン、＋シレシなど
の芳香族炭化水素類、水、じり、；ｙなどが挙げられる
。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも等モル量
用いられるが、一般には等七ル〜大過剰量用いるのがよ
い。また該反応は０〜１５０℃で進行するが、一般には
０〜８０℃で行なうのがよい。反応は、０．５〜２０時
間程時間路了する。またアシル化剤として低級アルカン
酸のような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤として
硫酸、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホシ酸、エタシスルホシ酸などのスルホシ酸
類を添加し、好ましくは５０〜１２０℃に反応温度を維
持することによジアシル化反応が有利に進行する。斯く
して一般式（ｌｙ）の化合物が収得される。

一般式（ｌｌで表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を
示し且つＡが置換基として水酸基又は低級アルカノイル
オ牛シ基を有する低級アル中しン基である化合物も亦、
対応する一般式（２）で表わされる化合物を原料として
、同様に上記反応行程式−５に従い製造できる。

前記反応行程式−１において、出発原料である一般式（
３）の化合物は、例えば下記反応行程式−６に示す方法
によシ容易に製造することができる。

反応行程式−６ （９）（鴫 （３） 〔式中、Ｒ３，７？”、Ｒ５、Ｒ６、路、Ａ及びＸは前
記に同じ。〕 上記反応式において、化合物（９）と化合物（１１との
反応は、前記反応行程式−３における化合物（８）と化
合物（９）との反応と同様の反応条件を採用できる。

また化合物闘と化合物θＩ）との反応は、前記反応行程
式−３における化合物（ｌＯ）と化合物（■）との反応
と同様の反応条件を採用できる。

上記反応行程式−６に従う一般式（３）の化合物の製造
においては、また化合物（９）と化合物（１０との反応
により得られる化合物（１呻を中間体としてとり出すこ
となく、この反応系内に化合物（川を添加して、三者を
同時反応させることも可能である。

斯くして得られる一般式（１）で表わされる化合物のう
ち塩基性基を有する化合物は、整理的にＲ′［容し得る
酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的には硫酸、
硝酸、−塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。

斯くして得られる本発明の化合物は通常用いられている
分離手段により容易に単離、￥１１Ｊｌｌされる。

斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
ラムク０マドグラフイー、プレバラティづ薄層り０マド
クラフイー等を例示できる。

本発明の一般式＋１＋で表わされる化合物は、光学異性
体の形態をとり得るものであり、本発明はかかる光学異
性体をも当然に包含するものである＠本発明化合物はそ
のままであるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投
与することができる。

投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選
択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、
顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等
を例示できる。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効
果を発揮するためには１日当シ体重Ｉ　Ｋｙ当り０．０
６〜ＩＯ岬とするのがよい。また投与単位形態中に有効
成分を１〜５００ｑ含有せしめるのがよい。

上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤は常法に
従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物をゼ５チシ
、澱粉、乳糖、ステアリン酸マジネシウム、滑石、アラ
ビアコム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カ
プセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質力づセル
等に充填される。シロップ剤もしくはエリ中シア剤は本
発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびづ０ピル
パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製
造される。また非経口剤も常法に従って製造される。即
ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体
に溶解して製造される。

好ましい担体は水または塩水である。所望の透明度、安
定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約■〜５
００岬の有効成分を水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量
が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶
解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ中
ジメチルセル〇−ズ、メチルセル０−ズ、ポリビニルビ
０リドシ、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
るのが好ましい。さらには上記液剤中には、ベンジルア
ルコール、フェノール、チメ０サール等の殺菌剤および
防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていて
もよい。また安定性を高めるために非経口投与用薬剤は
、充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術によ
り水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾
燥粉末を再調製することができる。

以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

錠剤の調製 それぞれ５ηの６−　（３−Ｃ２，６−シメチルー５−
メト中ジカルボニル−４−（３−二ト０フェニル）−１
，４−、；ヒト０ピリジン−３−カルボ＋シ〕−２−し
ドロ士シづ０ボ牛シ）　−３，４−ジしドロカルボスチ
リルを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方
によって調製する。

配　合　刊（ｒ） シ）−３，＋−！；ヒト０カルボスチリル乳糖（日本薬
局方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶ｔル０−ズ（日本薬局方晶）２５ メチルセル０−ズ（日本県局方品）１．５ステアリシ酸
マグネシウム（日本票局方品）　１６−　（２−（２，
６−、；メチル−５−メトキジカルボニル−４−（３−
二１・０フエニル）　−１，４−ジヒドＯピリジシー３
−カルボ十シ〕−２−しドロ士シブ０ポ十シ）　−３，
４−”；ヒト０カルポス・チリル、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セル０−ズを十分混合し、メチルセル０−ズ
の５％水溶液で顆粒化し、２００メツシユの篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を２００メツシユの篩
に通してステアリシ酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスする。

力″５セル剤の調製 それぞれＩＯηの６−（３−［２，６−、；メチル−５
−メト中ジカルボニル−４−（３−二ト０〕工二ル）−
１，４−、；ヒト０ピリジン−３−カルボ牛シ〕−２−
ア七ト＋シプロボ牛シ）　−３，４−ジしドロカルボス
チリルを含有する経口使用のための１０００個の２片硬
質ゼラチン力づセルを次の処方によって調製する。

シ）　−３，４−ジしドロカルボスチリル乳糖（日本薬
局方晶）８０ 澱粉（日本薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶）　５ ステアリン酸マづネシウム（日本薬局方晶）　ｌ上記各
成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
カプセルに充填する。

注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

ボスチリル 塩化ナトリウム（日本薬局方晶）　０．９メタ重亜硫酸
ナトリウム　０．１ メチルーパラベシ（日本薬局方晶）　０．１８づ０ピル
ーバラベシ（日本薬局方晶）　０．０２注射用蒸留水　
＋　００　（ｒｙｅ） 上記パラベコ類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半金の蒸留水に
溶解させる。得られる溶液を４０℃まで冷却し、これに
６　（４−（２，６−、；メチル−５−メト牛ジカルボ
ニル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１，
＋−，；ヒト０じリジル−３−カルボ＋シ〕づト十シ）
カルボスチリル及びポリオ十ジエチレンツルじタンモノ
オレエートを溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌する。

カプセル剤の調製 それぞれ１０ｖの６−　［４−Ｃ２，６−”ｉメチル−
５−メト牛ジカルボニル−４−（２−メチルチオフェニ
ル）−１，４−、；ｊドロピリジシー３−カルボ＋シ〕
づト十シ）　−３，４−ジしドロカルボスチリルを含有
する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチシカ
づｔルを次の処方によって調製する。

配　合　が（ｆ） 乳糖（日本薬局方晶）８゜ 澱粉（日本薬局方晶）　３０ 滑石（日本薬局方晶）　５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方晶）　１上記６
成分を細かく粉末にし、均一な混合物にガるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
ヵーｊセルに充填する。

以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。

〈薬理試験！〉 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプレートレ
ットアクレゲーショントレーサー（ｐｌａｔｇｌｅｔ　
ａｇｇｒｇａｔｉｏｎ　ｔｒａｃｅｒ　；三元バイオサ
イエンス社Ｆ！　）を用いて測定した〔医学のあゆみ、
第１１４巻、第９号、１７１８〜７２７、昭和５５年８
月３０日参照〕。すなわち、血液試料として、兎より採
取し３．８チチトラート（ミドリ十字社製）と全血液の
混合物でその混合比率はＩ：９（容量比）である試料を
利用した。該試料を１０００ｒＰｒＩＬで１０分間遠心
分離して、血小板濃度の高い血清（ｐＬａｔｅＬａｔ　
ｒｉｃｈ　ｐｌａｓｍａ　（Ｐ　ＲＰ　）　）を得た。

得られたＰＲＰを分離し、残りの血液試料を３００゜ｒ
ｐｍで１５分間さらに遠心分離して血小板濃度の低イ血
清［ｐＬａｔｄａｔ　ｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍａ　（ｐ　
ｐ　ｐ　）　］を得た。

前記ＰＲｐ中に含まれている血小板の数をづレツチャー
・り０ンカイト法（１３ｒｅｃｈｔｒ　Ｃｌｏｎｈｉｔ
ｔＭｅｔｈｏｔｌ　）で測定し、ＰＲＰｔＰＰＰで希釈
して６００．０００／μｔの血小板を含むＰＮＰ試料を
調製した。

試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液２μ
ｔに、上記で調製したＰＲＰの試料０．２４を加え、混
合物を温度３７℃の恒温槽に１分間入れた。次に該混合
物に凝集肪発剤としてＡＤＰ溶液またはコラーゲシ溶液
を２０μを加えた。この混合物の透過度を測定し、透過
度の変化を援拌器の回転速度１ｌ１００ｒｐにて凝集針
を用いて測定した。この試験においてＡＤＰ溶液として
はオーレン・べ０ナール緩衝液ＣＰＨ７，３５＞を、Ｉ
７１！ｉ度が７．５　Ｘ　１０”−５Ｍになるように調
製して用いた。

またコラーゲシ溶液としては、コラーゲン（ＣｏｌＣｏ
１１ａ　ｒｅａｇｅｎｔ　Ｈｏｒｍ■；　ｌｌｏｒｍ社
製）を生理食塩水で２００μｔ／ｙｄとなるように調製
して用いた。

血小板凝集抑制作用は、コシトロールの凝集率に対する
阻止率（＠とじて測定した。凝集率は１式に従い計算し
た。

Ｃ−α 凝集率（チ）＝、−４Ｘ１００ ここでａ：ＰＲＰの透過度 ｂ：ＰＰＰの透過度 Ｃ：試験化合物及び凝集誘発剤を含有するＰＲＰの透過
度 この時、コントロールの凝集率をＡ、試験化合物の凝集
率をＢとすると、試験化合物の阻止率（＠は、以下の式
によって表わされる。

コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する抑制作用
を第１表に、ＡＤＰで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第２表に夫々示す。尚試験化合物は以下の通
りである。

供試化金物屋 一ジヒト０カルボスチリル エト十シ）−３，４−、；ヒト０カルボスチリル９、　
８−（３−［２−６−、；メチル−５−メト十シェド十
シ）カルボスチリル ドロカルボスチリル １．４−ジヒドロピリジシー３−カルボ中シ〕づト中シ
）カルボスチリル 刀ルボニル−４−（３−ニド０フエニル）−刀、６−（
４−（２，６−シメチルー５−メト牛シプト十シ）　−
３，４−ジしドロカルボスチリルづト十シ）　−３，４
−、；しドロカルボスチリル第１表　阻止率（吟（コラ
ーゲン） 第２表　阻止率（働（ＡＤＰ） 〈薬理試験２〉 冠血流り・及び血圧を矢倉らの方法（日薬理誌第５７巻
３８０−３９１頁（１９６１）及び平らの方法（ＣＬｉ
ｎ、　Ｅａｅｐ、　Ｐルａｒｍａｃｏ１．Ｐｈｙｚｉｏ
ｌｔ、、　１１０Ｚ　６゜３０１〜３１６頁（１９７６
）］に従い測定した。

すなわぢ、ペントパルじタールのナトリウム塩呼吸下に
で開脚を行ない、ヘパリン処理（５００Ｕ／Ｋｙ％１時
間毎Ｋ　ｌ　００　Ｕ　／Ｋｔ）追加４２与）　した後
、以下の実験を行カつた。

１）　ｌｌｂ脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は収面的血流づ０−づを体外循環路に装着し、電磁
血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環路
に作成した分枝よりマイクロシリシジを用いて投与し、
冠面ｍｌの増＼ 論量をめた。同様にアデノシル３０μｆ又は１００μｍ
を投与して、その冠血流量増加量をめ、その値の大きい
方を１００％として、試験化合物の対車流量増加作用（
イ）を算出した。結果を第３表に示す。

２）静脈内投与 右心耳より冠状静脈側へ七うピツツカニューレを挿入し
、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着し
た観梅的血流″５０−プによシミ磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
て心収縮力を、大腿動脈よシ血圧を、またその脈波よシ
心拍数を夫々測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレよシ投与した。試験化合物投与による冠
面流量増加量を第４表に、同血圧の変化量を第５表に夫
々示す。尚、第３〜５表において試験化合物は、前記〈
薬理試験ｌ〉における供試化合物燕にて表示する。

第３表　冠血流増加作用（ｆ）） 第４表　対車流量増加ＲＣｍｌ／ｍｉｎ＞第５表　血圧
変化量 参考例　！ 水酸化カリウム４．２ｆをメタノール２００Ｆ１ｇに溶
解し、これに５−しドロ中シー３．４−　、；ヒト０カ
ルボスチリル１０ｆを加え還流下に２−づ０ムエタノー
ル１０Ｆを滴下する。滴下終了後４時間還流し、濃縮後
残渣に水を加えて不溶物を沖積する。水洗後メタノール
より再結晶して無色針状晶の５−（２−ヒト０＋シエド
＋シ）−３，４−、；ヒト０カルボスチリル２．１ｆを
得る。

ｍＰ１７６〜１７８℃ 上記と同様圧して、下記化合物を得る。

５−（３−しドロ中シづ０ポ牛シ）−８−１０ペニルオ
中シー３，４−ジしドロカルボスチリル無色針状晶（り
００ホルム−へ十す：、ｌ）ｍｐ８０〜８１．５℃ ６−（２−しドロ士シェド牛シ）　−３，４−−：しド
ロカルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） １１馨、ｐ１５３　〜　夏　５５　℃ ６−（４−しドロ＋シフト十シ）　−３−４−”；ヒト
０カルボスチリル 無色針状晶 ｍｐ１３２〜１３３℃ 参考例　２ ５−（２−ヒドロ＋シェド千シ）　３−４−、；しドロ
カルボスチリル２ｆ及びトリエチルアミシ２ｄを５０−
ｄのりｏｏホル乙に加え、ジヶテシＩｆをこれに滴下す
る。室温で２日撹拌後不溶物を炉去し、泥波を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムク０マド（溶出液、り０［１ホ
ルム）にて精製し、濃縮後りＯＯホルム−エーテルよシ
再結晶して無色針状晶の５−（２−アセトアセト中シェ
ド牛シ）−３−４−、；ヒト０カルボスチリル１．５１
を得る。

ｒｌＬ９　１３４．５〜１３５．５℃ 上記と同様にして５−（３−アｔドアｔト牛シづ０ボ＋
シ）−８−プ０ペニルオ＋シー３．４−　、；ヒト０カ
ルボスチリルを得る。

無色粉末状晶（りＯｏホルム−へ牛す、７）ｍＰ　６６
〜６７℃ 参考例　３ エタノール３０ゴに６−（２−アセトアセト十シ）　−
３，４−、；ヒト０カルボスチリル２Ｆ及び３−ニド０
べ、７ズアルデヒド】２を加え、外部水冷下にピペリジ
ン０．１ｍ／を加えて３日間室温にて攪拌する。濃縮後
エーテルを加えて析出物を沖積し、り００ホルム−エー
テルより再結晶して６−（２−［２−（３−ニトロベン
ジリヂ、７）アセドアｔト十シ〕エト十シ）−３Ａ−ジ
ヒドロカルボスチリル１．３Ｆを得る。淡黄色粉末拓晶 ＮＭＲ：δＣＣＤＣ１３）＝２．４５Ｃ３Ｈ，ｚ）、２
．４６〜２．７０（２Ｈ１ｍ）、２．７５〜３．００Ｃ
２Ｈ，ｍ）％４．００−４．２７（２Ｈ，ｍ　）、４．
４７〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、６．５０〜６．７０（３
Ｈ，ｍ）　、　７．２５〜７．７０＜３Ｈ−→、７．９
５〜８．３０（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ参考例　４ ３−ニド０ベンズアルデヒドｌＯｔ及び２−りＯＯエチ
ルアセトアセテート１’　１　ｆをトルエン１００ゴに
溶解し、水冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。室温にて
２日間放置後濃縮し、残渣をりＯＯホルム抽出する。飽
和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。

り００ホルムを留去し残渣をインブ０パノールよシ再結
晶して無色針状晶の２−９００エチル２−（３−ニド０
ベンジリデン）アセトアセテートｌＯｔを得る。　扉Ｐ
９５〜９７℃ 参考例　５ 前記参考例３と同様にして得た３”−りＤＯづ０ピル２
−（３−二ト０ベニＪジリヂン）アセトアセテート２５
ｆ及びメチル３−アミック０トネートｌｏｔをメタノー
ル１００ｍに加え４時間還流し一夜放冷する。析出した
沈殿を沖積しイン−５ｏパノールより再結晶して黄色づ
リズム状晶の３−り００づ０ピル　メチル　１，４−ジ
しドＯ−２，６−ジメチル−４−（３−二トＯフェニル
）じり、；シー３，５−ジｈルボ十シレート２２．７Ｆ
をイａる。

詐ｐ　１４４〜１４５℃ 参考例　６ ０−）リフルオロメチルベンズアルデヒド！３．２１．
４−り００づチルアセトアセテートＬ４．６Ｆ及びメチ
ル３−ア、三ツク０トネート８．８ｆをインづＤパノー
ル５０ｍ１に加え、４時間加熱還流する。

濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク０マドクラフイー（
溶出液；り００ホルム）にて鞘興して、１８．２Ｆの黄
色油状物の４−２００づチル　メチル　１．４−　、、
’ヒトＯ−２，６−”ｉメチル−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリ、；：Ｊ　−３，５−ジカルボ
十シレートを得る。該化合物は下記ＮＭＲによシ構造決
定された。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　； ！、４７〜１．β７（４Ｈ，扉） ２．２３Ｃ６１１，ｔＬ、　Ｊ＝２１１ｚ）３．２３〜
３．５０　（２１１、ｍ　）３．５０　（３Ｈ，８） ３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ） ５．３７〜５．５３　（ｌＨ，ｍ） ５．７０（ｌＨ，ｂｒｚ　） ６．９７〜７．６０Ｃ４１１，ｍ） 参考例　７ 金属マグネシウム２．８？、２−プ０モーα、α、α−
トリフルオＯトルエン２５を及びエーテル１２０ゴより
調整したクリ二アール試薬に％Ｎ−メチルホルムアニリ
ド１５ｆを滴下する。３時間放置後反応混合物に、水冷
下、希硫酸を滴下する。エーテル層を分取し、飽和食塩
水及び飽和重曹水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後
、濃縮する。減圧蒸留で精製して、２−トリプルオ０メ
チルベシズアルザしド１３．２ｆを得る。

ｂｐ　６２〜６５℃（１７闘Ｈｐ　） 参考例　８ ２−メチルメルカプトベシジルク０ライド１８２及びへ
＋サミン３０Ｆをりｏｏホルム２００ｍｇに加え２時間
還流する。沿線後、残渣に２ｏチ墳酸１００ｍ／を加え
２時間還流する。今後、りｏ。

ホルム抽出し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム
で洗、浄後、漉網する。減圧蒸留でｌ’ｆｆ　製して２
−メチルメルカづトベンズアルデヒド９．Ｏｆを得る。

　ｈＰ１４３〜１４７℃（１５闘Ｉｆｔ）参考例　９ ２−ホルミル安息香酸６ｆ及び炭酸カリウム６ｆをＤＡ
（Ｆ３０１１１１ｆＣ加え、室温攪拌下、これ忙ヨウ化
メチル６ｇを滴下する。−夜室温で攪拌後、濃縮し残液
をり００ホルムで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、メチル　２−
ホルミルベンリエート３ｆを得る。　ｂＰ９５℃（０，
５ｔｓ＃ｆ　）参考例　１０ メチル　１．４−、；ヒトＯ−２，６−、；メチル−今
一（３−ニド０フエニル）ピリジン−３−カルボ十シー
５−カルボ中シレート３　ｆｔ１ｌＡ（ＰＡ　Ｉ　Ｏｍ
ｌ及び３（ｌ水酸化ナトリウム１．２　ｍ中に溶解し、
エピづ０モヒドリシ１．４　ｄを加え、室温で終夜攪拌
する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化して
メチル　β、ｒ−エボ牛シブ０ピル２．６−　、；メチ
ル−４−（３−ニド０フエニル）−１＊　４−　、；ヒ
ト０ピリジン−３，５−、；カルボ牛シレート２．６２
を得る。

実施例　１ ８−しドロ中シー３，４−ジヒド０カルボスチリル１．
６　を及び炭酸カリウム１．５　ｆ　ｔ　ＤＭＦ　３０
　ｔｔｔｌＫ加、ｔ８０〜９０℃ｔｃ加熱り、、これ１
ｃ３−３−ドづ０ピルメチル　１．４−ジしドＯ−２，
６−シメチルー４−（３−ニド０フエニル）ピリジシー
３．５−ジカルボ中シレート５ｔのＤＭＦ溶液３Ｑｍｌ
を滴下する。滴下終了後、５時間同温度で攪拌後、濃縮
し、残渣をり００ホルム抽出し、水、０．５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液、５チ塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲ
ルカラムク０マドクラフイー（溶出液：り００ホルム−
メタノール＝１００：ｌ）にて精製する。含水メタノー
ルより再結晶して８−　（３−（２，６−、；メチル−
５−メト十ジカルボニル−４−（３−二−トロフェニル
）−１，４−ジしドロじサジシー３−カルボ十シ〕づ０
ボ牛シ）　−３，４−ジしドロカルボスチリル２．９ｆ
を得る。

黄色板状晶 ｒｎＦ　１６７〜１６７．５℃ 実施例　２〜４８ 前記実施例１と同様にして下記第６表に記載の実施例Ａ
２〜４８の化合物を得る。

〔但し８％Ｒ１及びＲ２のいずれか一つは基（表中側鎖
として表示） を示す〕 ＮＭＲ”　； ＮＭＲ”　； ｂＩ）、７．００〜８．００　（４Ｈ、ｍ　）、８．８
１　（ｘｎ、ｂｓ）ＮＭＲ”　； ＮＭＲ’場； ＮＭＲｔ５”；（ジアステレオマー混合物である）尚第
１表においてＤＭＦはジメチルホルムアミドを、−０−
ＴＨＰは２−テトラしド０ピラニルオ十シ基を意味する
。

実施例　４９ ５−（２−１，ドロ十シェド牛シ）　−３，４−ジしド
ロカルボスチリル２．Ｏｆ、５−メト牛ジカルボニル−
２，６−、；メチル−４−（３−ニド０フエニル）−１
，４−、；ｔ、ドロピリジン−３−カルボン酸３．３を
及びジシク０へ中ジルカルボジイミド２．１２をＤＭＦ
５０ｍに加え８０〜９０℃に５時間加熱する。今後、沈
殿を沢去し濃縮後残渣をり００ホルム抽出する。ＩＮ−
水酸化ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マタネシ
ウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムク０マド（溶出液
、５０：１　り００ホルム−メタノール）で精製、りｏ
Ｏホルム−イソづ０ビルエーテルから再結晶して黄色粉
末状晶の５−（２−［２，６−シメチルー５−メト十ジ
カルボニル−４−（３−ニド０フエニル）＝１．４−ジ
ヒドロピリジシー３−カルボ牛シ］エト十シ）　−３，
４−、；七ド０カルポスチリＪＬ＋　０．５　ｆを得る
。

ｍｐ　２６２〜２６３．５℃ 実施例　５０ 前記実施例４９と同様にして、前記実施例煮２．４〜８
．１１〜１４．１６．２４．２６〜２９％３２及び３３
〜４８の化合物を得る。

実施例　５１ ６−（２−（２−（３−二ト０ベシジリデシ）アｔドア
ｔト牛シ〕エト十シ）　−３，４−ジしドロカルボスチ
リル１，３ｆ及びメチル　３−ア三ツク０トネート０．
５ｆをじり、；シｌＱｍ（に加え８時間還流する。濃縮
後残渣をり００ホルムで抽出し飽和硫酸水素カリウム及
び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムク０マド（艙出液：り００
ホルム−メタノール＝１００：１）にて精製後、り００
ホルム−エーテルより再結晶して６−（２−［２，６−
、；メチル−５−メト中ジカルボニル−４−（３−ニド
０フエニル）−１，４−、；ヒト０ピリジン−３−カル
ボ＋シ〕エト十シ）　−３，４−ジしドロカルボスチリ
ル０．９２ｒを得る。

淡黄色針状晶 薦Ｆ１７２．５〜１７４℃ 実施例　５２ 前記実施例５１と同様にして、前記実施例Ａｌ〜２５及
び２７〜４８の化合物を得る。

実施例　５３ ５−　（３−［２，６−シメチルー５−メト牛ジカルボ
ニル−４−（３−ニド０フエニル）　−１，４−ジしド
０じリジン−３−カルボ十シ〕づ０ポ十シ）−８−（２
−テトラヒト０ピラノ中シ）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル１５ｔをテトラヒトＯフ５：／１００ｄ、水
３（Ｍ１４の混合液に加え１０チ塩酸２ｄを加えて室温
て一夜攪拌する。濃縮後り００ホルム抽出し飽和食塩水
及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣にエーテルを加え不溶物を済取し、含水
メタノールから再結晶して黄色柱状晶の５−　（３−Ｃ
２，６−シメチルー５−メト十ジカルボニル−４−（３
−ニド０フエニル）　−１，４−ジしドロじリジン−３
−カルボ＋シ〕プ０ポ中シ）−８−しドロ十シー３．４
−ジ七ド０カルボスチリル８．９ｆを得る。

ｆｌ’７１９３．５〜１９４℃ 実施例　５４ ５−　（３−（２，６−シメチルー５−メト十ジカルボ
ニル−４−（３−ニド０フエニル）　−１，４−ジしド
０じサジシー３−カルボ＋シ〕づ０ボ牛シ）−８−ヒト
０牛シー３，４−ジしドロカルボスチリル２．７　ｆ　
、炭酸カリウム０．７ｆ及び臭化″ｊＯピル０．７４Ｆ
をアセト：／３０ｍに加え３時間還流する。

濃縮後残渣をり００ホルム抽出しＩＮ−水酸化ナトリウ
ム水溶液と振り、生成する沈殿を沖去する。

有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク０マド（溶出液；
り００ホルム−メタノール＝１００：１）にて精製し、
濃縮後残渣をメタノールから再結晶して５−　（３−（
２，６−じメチル−５−メト牛ジカルボニル−４−（３
−ニド０フエニル）−１，４−ジしドロピリじシー３−
カルボ十シ〕づロポ十シ）−８−づ０ボ十シー３．４−
ジヒドロカルボスチリル０．８２を得る。

淡黄色プリズム状晶 ＷＬｐ　１５０．５〜１５２．０℃ 実施例　５５ 実施例５４と同様にして、前記実施例Ａ３．９゜１５及
び２４の化合物を得る。

実施例　５６ ６−（４−アセトアセト牛シフト十シ）　−３，４−シ
しドロカルボスチリル３．２Ｆ、２−メチルメルカづト
ベンズアルプしド１．５　を及びメチル　３−アミノク
ロトネート１．２　Ｆをイソづ０パノール２０ｍ１Ｋ加
え、８時間加熱還流する。ｆ）縮径、残渣をシリカゲル
カラムク０マドグラフイー（溶出液；り００ホルム：メ
タノール＝５０：ｌ）にて精製する。残渣に５０％含水
メタノールを加え、室温で２日（お拌して結晶化させる
。含水メタノールより再結晶して淡黄色針状晶の６−（
４−（２゜６−シメチルー５−メト十ジカルボニル−４
−（２−メチルチオフェニル）−１，＋−，−；しドロ
ピリジン−３−カルボ牛シ〕づト十シ）　−３，４−ジ
しドロカルボスチリル１．２　ｆを得る。

ｍｐ９０〜９２℃ 実施例　５７ メチル　β、γ−エポ士シづＤピル　２，６−シメチル
ー４−（３−ニド０フエニル）−１，＋−，；ヒドロピ
リジシー３，５−ジカルポ＋シレート３ｔ。

６−しドロ士シー３．４−　、；しドロカルボスチリル
１．２５Ｆ及び炭酸カリウム１．ｌｓ’のＤＭＦ３０ｍ
ｌ溶液を１００〜１２０℃で４時間加熱攪拌する。

ＤＭＦを留去し水を加えクロロホルム抽出する。

水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマドタラフィー（溶出液：り００ホルム→り００
ホルム：メタノール−５０：ｌ）で精製後、り００ホル
ム−イソ′５０ピルエーテルより再結晶して黄色粉末状
の６−（３−［：２，６−、；メチル−５−メト牛ジカ
ルボニル−４−（３−ニド０フエニル）−１，４−、；
しド０ヒリ＝、′Ｊ−３−カルボ＋シ〕−２−ヒトＯ牛
シづ０ボ＋シ）−３，４−、；　シトロカルボスチリル
１．２２得る。該化合物は下記ＮＡ（Ｈによりその構造
を決定した。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ４３）　ＰＰ−；　２．２５　（３１
１、ｓ　）、２．２９　（３１１、−ｔ　）、２．３０
〜２．９０　（４１１、ｍ　）、３．５３　（３Ｈ、ｚ
　）、３．５０〜３．９０　（２１１、ｍ　）、３．９
０〜４．３０　（３Ｈ、ｍ　）、５．００（ＩＩＩ、、
？　）、６．５０　（３１１、ｈｔ　）、６．７０＜１
７７、ｈ、？）、７．００〜８．００　（４１１、７７
１）、８．８１　（１１１，ｈｓ　）実施例　５８ 実倫例５７と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３６の化合物を得る。

実施例　５９ ６−　（３−（２，６−シメチルー５−メト士ジカルボ
ニル−４−（３−ニド０フエニル）−１，４−ジしドロ
上リジン−３−カルボ＋シ〕−２−ヒト０＋シづ０ボ＋
シ）　−３，４−”；ヒト０カルボスチリル０．８２の
ヒリジ、７３ｍ１溶液に、無水酢酸０．３ｍｌを加え、
室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出する
。水洗、乾燥後、溶媒を留去１〜−てり００ホルム−イ
ソづ０ピルエーテルより再結晶して、黄色粉末状の６−
　（３−［２，６−シメチルー５−メト牛ジカルボニル
−４−（３−ニド０フエニル）−１，４−、；しドロ上
リジン−３−カルボ＋シ〕−２−アｔト＋シづ０ボ＋シ
）−３，４−ジしドロカルボスチリル０．４ｔを得る。

該化合物は下記Ｎ　ＩＶ　Ｒによシその構造を決定した
。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ−３）　ＰＰｍ；　２．００　（３
１１、ｚ　）、２．２７　（３Ｈ，＃　）、２．３０　
（３１１、Ｊ’　）、２．５０（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７
１１ｚ　）、２．８４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７１１Ｚ）、
３−８９　（３１１、ｚ　）、３．８３　（２１１、ｔ
　。

Ｊ＝６Ｈ１）、４．２３　（２１１、ｔ、　／＝　５１
１２　）、５．００　（ｌｌｌ、　＃　）、５．１０〜
５．３０（１７７、ｍ）、６．４０〜６．７０　（３ｎ
、　ｍ）、６７．７４（ＩＩＩ、　Ａｇ）、７．１０〜
８．００（４Ｈ，ｍ）、８．９．６　（Ｉ　ＩＩ　、　
ｈｚ　）実施例　６０ 実施例５９と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３７の化合物煮得る。

（以　上） 第１頁の続き ２１１：００ ２１５：００　） ０発　明　者　詠和良　、 徳島市応神町吉成字轟２１番地の ０発　明　者　玉田重晴 徳島県板野郡北島町新喜来字二 分１の１６ ０発　明　者　中用量之 徳島市川内町大松７７４番地の１ 特許庁長官　若杉和夫　殿 １．事件の表示 昭和５８年　特　許　願第１１４６７９　号３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ビル電話０６−２０３
−０９４１．（代）（６５２１）弁理士　三　枝　英　
二　。

゛ン１ ５、補正命令の日付 自発 補　正　の　内　容 （１）明細書第４８頁下から第４〜２行に［トレーサー
（・・・・・サイエンス社製）とあるを次の通シ訂正す
る。

「トレーサー　七デフ１．　Ｆ　Ａ　Ｔ　−６Ｍ　（Ｐ
ｌａｔｔｌｔｔＡｇｇｒｇａｔｉｏｎ　Ｔｒａｃｅｒ　
Ａｆｔｒｄｅｌ　ＰＡＴ−６Ａｆ；　二元バイオサイエ
ンス社Ｍ）Ｊ （２）明細書第４９頁第１行に「８月３０日」とあるを
１８月３０日及びＮｔｚｔｕｒｔ　９２７〜９２９（１
９６２年）」と訂正する。

（３）明細書第４９頁第２行に「３．８％チトラート（
ミドリ十字社製）」とあるを次の通９訂正する。

「３．８％クエン酸ナトリウム溶液（「チトラート」、
ミドリ十字社製）」 （４）明細書第４９頁第４行にｒｌｏ００ｒ／ｍＪとあ
るをｒｌｏｏＯｒｐｍ（２００Ｘｆ）Ｊと訂正する。

（５）　明細書！Ｓ４９頁第７〜８行にｒ３０００　ｒ
ｌｍｓＪとあるをｒ３０００ｒ＃ｙｌ（２０００Ｘｆ　
）Ｊと訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてＲ３、Ｒ−及びＲ５は夫々低級
   アル＋ル基を、Ａは置換基として水酸基又は低級アルカ
   ノイルオキシ基を有することのある低級アル士レジ基を
   　Ｈ６はニド０基、置換基としてハ０ゲシ原子を有する
   ことのある低級アル十ル基、ハ０ゲシ原子、低級アルコ
   士シ基、低級アル中ルチオ基又は低級アル］士シカルボ
   ・ニル基を％また絡は０または１〜３の整数を示す。ノ
   （１は水素原子、水酸基、低級アル］士シ基、低級アル
   ケニルオ十シ基、低級アル−ニル」中シ基、２−テトラ
   しド０ピラニルオ十シ基又１゜下記基 （基中Ｒ３％Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ル及びＡは前記に同じ
   ）を示す。Ｒ２は水素原子、低級アル中ル基又は下記基 （基中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ　及ヒＡ　ｒｉ前記
   に同じ）を示す。但しＲ，Ｒ’及びＲ２のうち必らず一
   つが上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の３位及び４位
   の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体。