JPH054920A - 降圧剤 - Google Patents

降圧剤

Info

Publication number
JPH054920A
JPH054920A JP23353791A JP23353791A JPH054920A JP H054920 A JPH054920 A JP H054920A JP 23353791 A JP23353791 A JP 23353791A JP 23353791 A JP23353791 A JP 23353791A JP H054920 A JPH054920 A JP H054920A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
dimethyl
reaction
methoxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP23353791A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH068252B2 (ja
Inventor
Tatsuyoshi Tanaka
達義 田中
Kazuyoshi Ei
和良 詠
Shigeharu Tamada
重晴 玉田
Kazuyuki Nakagawa
量之 中川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP23353791A priority Critical patent/JPH068252B2/ja
Publication of JPH054920A publication Critical patent/JPH054920A/ja
Publication of JPH068252B2 publication Critical patent/JPH068252B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（１）で表わされる特定のカルボスチリ
ル誘導体及びその塩の少なくとも１種を有効成分として
含有する降圧剤。 〔式中Ｒ1 〜Ｒ5 のいずれかひとつは以下の側鎖を示
し、他は水素原子を示す。〕 【効果】一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、優れた血小板凝集阻止作用、カルシウム拮抗作
用、降圧作用等を有する。該誘導体を有効成分とする降
圧剤は、血栓症の予防・治療効果、冠血管拡張効果を有
する新しいタイプの降圧剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は降圧剤、詳しくは新規な
カルボスチリル誘導体及びその塩を有効成分とする新し
いタイプの降圧剤に関する。
【０００２】
【従来技術とその課題】本発明者らはかねてよりカルボ
スチリル誘導体につき鋭意研究を重ねてきたが、その過
程で下記一般式（１）で表わされる文献未載の新規化合
物及びその塩が、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウ
ム拮抗作用(Ca-Antagonist) 、降圧作用等を有し、血栓
症の予防乃至治療及び／又は冠血管拡張剤等の冠循環改
善剤として、また降圧剤として有用であることを見い出
した。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は上記知見を基礎
として完成されたものであり、その要旨は一般式
【０００４】
【化３】
【０００５】［式中Ｒ1 〜Ｒ5 のいずれかひとつは、以
下の側鎖を示し、他は水素原子を示す。またＲ1 は低級
アルキル基であってもよく、Ｒ5 は水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキ
シ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示しても
よい。カルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合
は一重結合又は二重結合を示す。
【０００６】
【化４】
【０００７】（Ｒ6 〜Ｒ8 は夫々低級アルキル基を、Ｒ
9 はニトロ基、置換基としてハロゲン原子を有すること
のある低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基又は低級アルコキシカルボニル
基を、ｍは０又は１〜３の整数を、Ａは置換基として水
酸基又は低級アルカノイルオキシ基を有することのある
低級アルキレン基を、Ｒ10は低級アルキル基又はシクロ
アルキル基を、Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又
は１を夫々示す。）］で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩の少なくとも１種を有効成分として含有す
ることを特徴とする降圧剤にある。
【０００８】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【０００９】置換基としてハロゲン原子を有することの
ある低級アルキル基としては、上記炭素数１〜６のアル
キル基のほか、例えばトリフルオロメチル、２，２−ジ
フルオロエチル、１，１−ジクロロエチル、トリクロロ
メチル、ジクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，
２−リトフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、３，
３，３−トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、
４−クロロブチル、３−クロロ−２−メチルエチル等の
ハロゲン原子を置換基として有する炭素数１〜６のアル
キル基を挙げることができる。
【００１０】置換基として水酸基又は低級アルカノイル
オキシ基を有することのある低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチル
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基及び例えば
ヒドロキシメチレン、２−ヒドロキシエチレン、１−ヒ
ドロキシエチレン、１−ヒドロキシメチルメチレン、３
−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシトリメチレ
ン、１−ヒドロキシトリメチレン、３−ヒドロキシ−２
−メチルトリメチレン、２，２−ジメチル−１−ヒドロ
キシトリメチレン、４−ヒドロキシテトラメチレン、３
−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシぺンタメ
チレン、５−ヒドロキシぺンタメチレン、２−ヒドロキ
シヘキサメチレン、２−エチル−１−ヒドロキシトリメ
チレン、３−ヒドロキシ−１−メチルトリメチレン、４
−ヒドロキシヘキサメチレン、アセチルオキシメチレ
ン、２−アセチルオキシエチレン、１−プロピオニルオ
キシエチレン、１−ブチリルオキシメチルメチレン、３
−ペンタノイルオキシトリメチレン、２−アセチルオキ
シトリメチレン、１−ホルミルオキシトリメチレン、３
−ヘキサノイルオキシ−２−メチルトリメチレン、２，
２−ジメチル−１−アセチルオキシトリメチレン、４−
ブチルオキシテトラメチレン、３−ペンタノイルオキシ
テトラメチレン、３−アセチルオキシペンタメチレン、
５−ヘキサノイルオキシペンタメチレン、２−アセチル
オキシヘキサメチレン、２−エチル−１−プロピオニル
オキシトリメチレン、３−ブチリルオキシ−１−メチル
トリメチレン、４−ヘキサノイルオキシヘキサメチレン
等の置換基として水酸基又は炭素数１〜６のアルカノイ
ルオキシ基を有する上記アルキレン基を挙げることがで
きる。
【００１１】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子を挙げることができる。
【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができ
る。
【００１３】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基を挙げ
ることができる。
【００１４】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６のアルコキシカルボニル基を挙げることができ
る。
【００１５】低級アルケニルオキシ基としては、例えば
ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３
−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜
６のアルケニルオキシ基を挙げることができる。
【００１６】低級アルキニルオキシ基としては、例えば
エチニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニル
オキシ、３−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピ
ニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオ
キシ基等の炭素数２〜６のアルキニルオキシ基を挙げる
ことができる。
【００１７】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数３
〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
【００１８】低級アルキレン基としては、前記例示の炭
素数１〜６のアルキレン基を挙げることができる。
【００１９】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、各種方法により製造できるが、その好ま
しい代表例を示せば、例えば以下に示す通りである。
【００２０】
【化５】
【００２１】［式中Ｒ1 〜Ｒ10、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ1a〜Ｒ5aは、そのいずれかひとつが水酸基を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ1aは低級アルキル基であ
ってもよく、Ｒ5aは低級アルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−テトラヒド
ロピラニルオキシ基を示してもよい。更にＲ1a〜Ｒ4aの
いずれかひとつが水酸基を示す場合にはＲ5aは水酸基を
示してもよい。Ｘはハロゲン原子を示す。］即ち一般式
（２）で表わされるヒドロキシカルボスチリル誘導体
に、一般式（３）で表わされる化合物を脱ハロゲン化水
素反応の条件下に、反応させることにより、一般式
（１）で表わされる所望化合物が収得される。
【００２２】上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合
物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸銀等の無機塩基及びナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート等のアルコラート、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基が挙
げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。
溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性なものが全
て用いられる。その具体例としては例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリ
コール等のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、モノグライム、ジ
グライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。また上記反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ム等の金属沃化物の存在下に行なうこともできる。上記
における化合物（２）に対する化合物（３）の使用割合
は特に限定されず広範囲から適宜に選択されるが、通常
前者に対して後者を等モル〜５倍モル量、好ましくは等
モル〜２倍モル量用いるのが望ましい。また、反応温度
も特に限定されないが、通常室温〜２００℃、好ましく
は５０〜１６０℃とされるのがよく、反応時間は通常１
〜３０時間、好ましくは２〜１０時間とするのがよい。
【００２３】
【化６】
【００２４】［式中Ｒ1 〜Ｒ10、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ1a
〜Ｒ5a、Ｘ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭
素間結合は前記に同じ。Ｒ1b〜Ｒ5bは、そのいずれかひ
とつが基
【００２５】
【化７】
【００２６】を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ1bは低
級アルキル基であってもよく、またＲ5bは水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニ
ルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
してもよい。］上記反応行程式−２において、ヒドロキ
シカルボスチリル誘導体（２）と化合物（４）との反応
は、前記反応行程式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件下に実施することがで
きる。
【００２７】化合物（５）との化合物（６）との反応
は、通常のエステル化反応の条件下に行なうことができ
る。該反応は、通常触媒の存在下で行なわれ、この際使
用される触媒としては、通常のエステル化反応に使用さ
れているものが広く使用される。代表的なものとして
は、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三
弗化硼素、過塩素酸等の無機酸、トリフロロ酢酸、トリ
フロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−
トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
有機酸、トリフロロメタンスルホン酸無水物、塩化チオ
ニル、アセトンジメチルアセタール等を例示できる。更
に酸性イオン交換樹脂も該触媒として用い得る。之等の
触媒の使用量は特に限定されず、通常のエステル化反応
に用いられる範囲と同様とすることができる。上記反応
は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。この際
使用される溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒を有効に使用できる。具体的にはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテル等の
エーテル類等が挙げられる。上記反応において化合物
（５）と化合物（６）との使用割合は、広範囲から適宜
選択できるが、目的物の生成率を良好にするために通常
無溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また
溶媒を用いる場合には前者に対し後者を等モル〜５倍モ
ル、特に好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。尚、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、
無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リン等の乾燥
剤を用いて生成水を反応系から除去することにより更に
生成率を増大させることも可能である。本反応における
反応温度は適宜選択すればよく、特に限定されないが、
通常約−２０〜２００℃程度の範囲とすればよく、特に
約０〜１５０℃程度とするのが好ましい。また反応は原
料の種類、反応条件等によるが、一般に約１０分〜２０
時間で終了する。かくして一般式（１）の化合物が収得
される。
【００２８】
【化８】
【００２９】［式中Ｒ1b〜Ｒ5b、Ｒ7 〜Ｒ9 、ｍ及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ1c〜Ｒ5cは、そのいずれかひとつが基
【００３０】
【化９】
【００３１】（Ａ、Ｂ、Ｒ10及びｎは前記に同じ）を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ1cは低級アルキル基であ
ってもよく、またＲ5cは水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２
−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。Ｒ1d
〜Ｒ5dは、そのいずれかひとつが基
【００３２】
【化１０】
【００３３】（Ａ、Ｂ、Ｒ9 、Ｒ10、ｍ及びｎは前記に
同じ）を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ1dは低級アル
キル基であってもよく、Ｒ5dは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよ
い。またＲ1e〜Ｒ5eは、そのいずれかひとつが基
【００３４】
【化１１】
【００３５】（Ｒ7 〜Ｒ10、ｍ及びｎは前記に同じ）を
示し、他は水素原子を示すが、Ｒ1eは低級アルキル基で
あってもよく、Ｒ5eは水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−
テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。］上記
反応式における化合物（５）と化合物（７）との反応
は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。触媒と
しては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基、酢酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、ｐ−トルエン
スルホン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等
の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性
極性溶媒等を挙げることができる。化合物（５）と化合
物（７）との使用割合は、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍モル程度とす
ればよい。また上記触媒の使用量は、特に限定されない
が、通常（５）に対して１／１００〜１０倍モル程度、
好ましくは１／１０〜５倍モル程度とするのがよい。該
反応は、通常−２０〜２００℃程度、好ましくは−２０
〜１００℃程度にて、一般に１０分〜２０時間程度で終
了する。
【００３６】次いで得られる化合物（８）と化合物
（９）との反応も亦、適当な溶媒中、触媒の存在下又は
非存在下に行ない得る。該溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、エ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、ピリジン等を挙げ
ることができ、また触媒としては、例えばピリジン、ピ
ペリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ＤＢＵ
等の有機塩基、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラート等の金属アルコラート類、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の無機塩
基、塩酸、硫酸等の鉱酸類、酢酸、プロピオン酸等のカ
ルボン酸類、三弗化硼素等のルイス酸類等を挙げること
ができる。化合物（８）と化合物（９）との使用の割合
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ま
しく等モル〜２倍モル程度とすればよい。また触媒の使
用量は、前記化合物（５）と化合物（７）との反応にお
ける触媒量と同様にすればよい。該反応は、通常−２０
〜２００℃、好ましくは−２０〜１５０℃程度にて、一
般に１０分〜５０時間程度で終了する。
【００３７】化合物（１０）と化合物（１１）との反応
は、溶媒の存在下に有利に実施できる。溶媒としては反
応に悪影響を与えない不活性のものが全て用いられ、例
えばアセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコ
ール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノ
グライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカル
ボン酸類、ピリジン等の有機塩基、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、
ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化
合物（１０）と化合物（１１）との使用の割合は、通常
前者に対し後者を等モル量〜１０倍モル量、好ましく等
モル〜２倍モル量程度とすればよい。該反応は、通常−
２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃程度にて、
一般に１０分〜２０時間程度で終了する。かくして一般
式（１ａ）で表わされる化合物を収得できる。
【００３８】また上記反応行程式−３に従う一般式（１
ａ）の化合物の製造においては、化合物（８）と化合物
（９）との反応による化合物（１０）を中間体としてと
りだすことなく、化合物（８）、化合物（９）及び化合
物（１１）を同一反応系内に存在させて、同時反応（一
段階）させることも可能である。
【００３９】
【化１２】
【００４０】［式中Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｘ及びカルボスチリル
骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。Ｒ11は
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
又は２−テトラヒドロピラニル基を示す。−ＯＴＨＰは
２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す。］上記反応
行程式−４によれば、一般式（１）で表わされる化合物
中、Ｒ5 が２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す化
合物（一般式（１ｂ）の化合物）を加水分解することに
より、対応するＲ5 が水酸基を示す化合物（一般式（１
ｃ）の化合物）に、更に該化合物（１ｃ）に化合物（１
２）を反応させることにより、対応するＲ5 が低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示す化
合物（一般式（１ｄ）の化合物）に夫々変換することが
できる。
【００４１】上記において、化合物（１ｂ）の加水分解
反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、酸を作用させること
により行なわれる。溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル類、アセトン等の
ケトン類、酢酸及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類等を挙げることが
できる。かかる酸の使用量としては、化合物（１ｂ）に
対して少なくとも等モル量、通常大過剰量とするのがよ
い。反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは−
２０〜５０℃程度とするのがよく、一般に０．５〜５時
間程度で反応は終了する。
【００４２】かくして得られる化合物（１ｃ）と化合物
（１２）との反応は、通常のアルキル化反応の条件下に
行なわれる。例えば該反応は塩基性化合物の存在下に実
施される。この際使用される塩基性化合物としては、例
えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類
並びに之等アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
もしくはアルコラート或はピリジン、ピペリジン等の芳
香族アミン化合物、トリエチレンアミン、１，８−ジア
ザビシクロウンデセン−７等の有機塩基等が挙げられ
る。該反応は、適当な溶媒中で有利に進行し、使用され
る溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール等の低級アルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。化合物（１ｃ）と化合物（１２）との使用の割合
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量以上、
好ましく等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。反応
温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００
℃程度とされ、一般に１０分〜２０時間程度で反応は終
了する。
【００４３】
【化１３】
【００４４】［式中Ｒ6 〜Ｒ9 、ｍ、Ｘ、Ｒ1a〜Ｒ5a及
びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前
記に同じ。Ｒ1f〜Ｒ5fは、そのいずれかひとつが基
【００４５】
【化１４】
【００４６】（Ｒ6 〜Ｒ9 及びｍは前記に同じ）を示
し、他は水素原子を示すが、Ｒ1fは低級アルキル基であ
ってもよく、Ｒ5fは水酸基、低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−テ
トラヒドロピラニルオキシ基であってもよい。Ｒ1g〜Ｒ
5gは、そのいずれかひとつが基
【００４７】
【化１５】
【００４８】（Ｒ6 〜Ｒ9 及びｍは前記に同じ。Ｒ12は
低級アルカノイル基を示す）を示し、他は水素原子を示
すが、Ｒ1gは低級アルキル基であってもよく、Ｒ5gは水
酸基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低
級アルキニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基であってもよい。］上記反応行程式−５によれ
ば、一般式（１）で表わされる化合物中、ｎが０であり
且つＡが置換基として水酸基を有する低級アルキレン基
である化合物（一般式（１ｅ）の化合物）及び同様にＡ
が置換基として低級アルカノイルオキシ基を有する低級
アルキレン基である化合物（一般式（１ｆ）の化合物）
が夫々製造される。
【００４９】上記において一般式（６）の化合物と一般
式（１３）で表わされるエピハロゲノヒドリンとの反応
は、通常塩基性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒
で行なわれる。使用される塩基性化合物としては、例え
ば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属
カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピペリジ
ン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基を挙げる
ことができる。また溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭ
ＰＡ等又は之等の混合溶媒を例示することができる。該
反応において化合物（１３）の使用量は、化合物（６）
に対して通常等モル〜過剰量程度、好ましくは５〜１０
倍モル量とされるのがよく、反応は０〜１５０℃程度、
好ましくは室温〜１００℃で約１０分〜３０時間を要し
て行なわれる。
【００５０】上記により得られる化合物（１４）と化合
物（２）との反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒
中にて、室温〜２００℃程度、好ましくは６０〜１２０
℃にて行なわれ、通常数時間〜２４時間程度で完結す
る。用いられる不活性溶媒としては特に限定されず、反
応に悪影響を与えないものであればいずれでもよい。具
体的には上記化合物（６）と化合物（１３）との反応に
例示したエーテル類、芳香族炭化水素類、低級アルコー
ル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等を挙げることがで
きる。また上記反応においては、必要に応じて反応系内
に通常の塩基性化合物を添加することができる。該塩基
性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の
有機塩基を例示できる。化合物（１４）に対する化合物
（２）の使用割合は、通常等モル〜過剰量程度、好まし
くは等モル〜５倍モル量、最も好ましくは等モル〜１．
２倍モル量程度とされる。
【００５１】かくして得られる一般式（１ｅ）で表わさ
れる化合物のアシル化反応は、例えば、酢酸、プロピオ
ン酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アルカン酸
無水物、アセチルクロライド、プロピオニルブロマイド
等の低級アルカン酸ハライド等のアシル化剤の存在下に
行なうことができる。該アシル化剤として酸無水物又は
酸ハライドを用いる場合には、アシル化反応は塩基性化
合物の存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物と
しては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のアル
カリ金属及び之等アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重
炭酸塩あるいはピリジン、ピペリジン等の芳香族アミン
化合物等が挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中
のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行
なわれる。溶媒としては例えばアセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、エーテル、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、水、ピリジン等が挙げられる。アシル化剤は原料
化合物に対して少なくとも等モル量用いられるが、一般
には等モル〜大過剰量用いるのがよい。また該反応は０
〜１５０℃で進行するが、一般には０〜８０℃で行なう
のがよい。反応は、０．５〜２０時間程度で終了する。
またアシル化剤として低級アルカン酸のような酸を使用
する場合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸
類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ましくは
５０〜１２０℃に反応温度を維持することによりアシル
化反応が有利に進行し、かくして一般式（１ｆ）の化合
物が収得される。
【００５２】
【化１６】
【００５３】［式中Ｒ6 〜Ｒ10、Ｂ、ｍ及びカルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同じ。Ｒ
1h〜Ｒ5hは、そのいずれかひとつが基−Ｏ−Ａ−ＣＯＯ
Ｈ（Ａは前記に同じ）を示し、他は水素原子を示すが、
Ｒ1hは低級アルキル基であってもよく、Ｒ5hは水酸基、
低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アル
キニルオキシ基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基
であってもよい。Ｒ1i〜Ｒ5iはそのいずれかひとつが基
【００５４】
【化１７】
【００５５】［Ａ、Ｂ、Ｒ6 〜Ｒ10及びｍは前記に同
じ）を示し、他は水素原子を示すが、Ｒ1iは低級アルキ
ル基であってもよく、Ｒ5iは水酸基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基であってもよ
い。］反応行程式−６で示される方法によれば、一般式
（１５）で表わされるカルボキシアルコキシカルボスチ
リル誘導体（以下カルボン酸（１５）と呼ぶ）と一般式
（１６）で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応に従って反応させることにより、所望の一般式（１
ｇ）の化合物を収得できる。上記反応においてはカルボ
ン酸（１５）に代えて、そのカルボキシ基が活性化され
た化合物を用いることもできる。
【００５６】上記アミド結合生成反応には、公知の方
法、条件を容易に適用することができる。例えば（イ）
混合酸無水法、即ちカルボン酸（１５）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミ
ン（１６）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、
即ちカルボン酸（１５）をｐ−ニトロフエニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルと
し、これにアミン（１６）を反応させる方法、（ハ）脱
水縮合法、即ちカルボン酸（１５）にアミン（１６）を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、（ニ）その他の
方法として、カルボン酸（１５）を無水酢酸等の脱水剤
によりカルボン酸無水物とし、これにアミン（１６）を
反応させる方法、カルボン酸（１５）と低級アルコール
とのエステルにアミン（１６）を高圧高温下に反応させ
る方法、カルボン酸（１５）の酸ハロゲン化物、即ちカ
ルボン酸ハライドにアミン（１６）を反応させる方法等
を挙げることができる。
【００５７】之等のうちで混合酸無水物法及び脱水縮合
法が好ましい。混合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショッテン−バウマン反応により得られ、これを通
常単離することなくアミン（１６）と反応させることに
より目的とする化合物（１ｇ）が製造される。ショッテ
ン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。用いられる塩基性化合物としてはショッテン−バウ
マン反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基が挙げられる。該反応は−２０〜１００℃、好ましく
は０〜５０℃において行なわれ、反応時間は５分〜１０
時間、好ましくは５分〜２時間で行なわれる。得られた
混合酸無水物とアミン（１６）との反応は、−２０〜１
５０℃、好ましくは１０〜５０℃において行なわれ、反
応時間としては５分〜１０時間、好ましくは５分〜５時
間が採用される。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行な
われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒
がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒
等が挙げられる。該法におけるカルボン酸（１５）とア
ルキルハロカルボン酸とアミン（１６）の使用割合は、
通常カルボン酸（１５）に対してアルキルハロカルボン
酸及びアミン（１６）を少なくとも当モルづつ使用され
るが、好ましくはカルボン酸（１５）に対してアルキル
ハロカルボン酸及びアミン（１６）を１〜１．５倍モル
量使用してもよい。
【００５８】脱水縮合法において使用される脱水剤とし
ては、特に限定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的に
は例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
（ＨＯＳＵ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢＴ）、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、
ジフエニルフオスフオリルアミド（ＤＰＰＡ）、ジエチ
ルホスリルシアニデート（ＤＥＰＣ）等が挙げられる。
該反応は、前記混合酸無水物とアミン（１６）との反応
と同様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に、−２０〜２０
０℃、好ましくは０〜１５０℃程度にて通常５分〜２０
時間程度で行なわれる。カルボン酸（１５）とアミン
（１６）との使用割合は、通常カルボン（１５）に対し
てアミン（１６）を少なくとも当モル量程度、好ましく
は１〜１．５倍モル量程度使用すればよい。脱水剤の使
用割合としても特に限定なく、カルボン酸（１５）に対
して通常少なくとも当モル量程度、好ましくは１〜１．
５倍モル量程度使用すればよい。
【００５９】前記反応行程式−１において、出発原料と
する一般式（３）の化合物中、ｎが０のもの（一般式
（３ａ）の化合物）は、例えば下記反応行程式−７に示
す方法により容易に製造するとができる。
【００６０】
【化１８】
【００６１】［式中Ｒ6 〜Ｒ9 、Ａ、ｍ及びＸは前記に
同じ。］上記反応式において、化合物（９）と化合物
（１７）との反応には、前記反応行程式−３における化
合物（８）と化合物（９）との反応と同様の反応条件を
採用できる。
【００６２】また化合物（１８）と化合物（１１）との
反応には、前記反応行程式−３における化合物（１０）
と化合物（１１）との反応と同様の反応条件を採用でき
る。
【００６３】上記反応行程式−７に従う一般式（３ａ）
の化合物の製造においては、また化合物（９）と化合物
（１７）との反応により得られる化合物（１８）を中間
体としてとり出すことなく、この反応系内に化合物（１
１）を添加して、三者を同時反応させることも可能であ
る。
【００６４】前記反応行程式−６において出発原料とす
るアミン（１６）は、一部新規化合物を包含し、これは
例えば下記反応行程式−８に示す方法により製造され
る。
【００６５】
【化１９】
【００６６】［式中Ｒ6 〜Ｒ10、ｍ、Ｂ及びＸは前記に
同じ。］上記において化合物（３ｂ）と化合物（１９）
との反応は、前記反応行程式−１に示す化合物（２）と
化合物（３）との脱ハロゲン化水素反応と同様の条件下
に行なうことができる。また上記において用いられる化
合物（３ｂ）は、前記反応行程式−７に示す方法に従っ
て容易に製造することができる。
【００６７】更に前記反応行程式−１において、出発原
料とする一般式（３）の化合物中、ｎが１のもの（一般
式（３ｃ）の化合物）は、例えば上記反応行程式−８に
示す化合物（１６）を出発として下記反応行程式−９に
示す方法により容易に製造することができる。
【００６８】
【化２０】
【００６９】［式中Ｒ6 〜Ｒ10、Ａ、Ｂ、ｍ及びＸは前
記に同じ。］上記化合物（１６）と化合物（２０）との
反応には、前記反応行程式−６に示すアミド結合生成反
応の条件が適用できる。
【００７０】更に本発明化合物（１）のうち、側鎖の一
部を構成する基Ａが置換基として低級アルカノイルオキ
シ基を有する低級アルキレン基であって、前記一般式
（１ｆ）で示される以外の化合物は、同基Ａが置換基と
して水酸基を有する低級アルキレン基である対応する化
合物を、アシル化することによっても製造することがで
きる。該アシル化反応は、前記反応行程式−６に示す一
般式（１ｅ）の化合物のアシル化反応と同様の条件下に
実施できる。
【００７１】かくして得られる一般式（１）で表わされ
る化合物のうち塩基性基を有する化合物は、薬理的に許
容し得る酸と塩を形成し得る。かかる酸として具体的に
は硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示で
きる。
【００７２】かくして得られる化合物は通常用いられて
いる分離手段により容易に単離、精製される。かかる分
離手段としては沈澱法、抽出法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー等を例示できる。
【００７３】上記一般式（１）で表わされる化合物は、
光学異性体の形態をとり得るものであり、本発明ではか
かる光学異性体をも当然に利用できるものである。
【００７４】上記化合物はそのままであるいは慣用の製
剤担体と共に、本発明降圧剤として動物及び人に投与す
ることができる。その投与単位形態は特に限定がなく必
要に応じて適宜選択することができる。かかる投与形態
としては、例えば錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口
剤、注射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲から適
宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには、通常
１日当り体重１ｋｇ当り０．０６〜１０ｍｇとするのが
よい。また投与単位形態中に有効成分を１〜５００ｍｇ
含有せしめるのがよい。
【００７５】上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経
口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤は有効成分化
合物（一般式（１）の化合物又はその塩）をゼラチン、
澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビ
アゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は有効成分化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合して、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシア剤は
有効成分化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及びプロピ
ルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して
製造される。また非経口剤も常法に従って製造される。
即ち非経口投与用薬剤は有効成分化合物を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水又は塩水
である。所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性
を有する液剤は、約１〜５００ｍｇの有効成分を水及び
有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００である
ポリエチレングリコールに溶解して製造される。かかる
液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチ
ルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール等の潤滑剤が含有されるのが好ましい。更には上
記液剤中には、ベンジルアルコール、フエノール、チメ
ローサル等の殺菌剤及び防カビ剤、更に必要に応じて蔗
糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、
緩衝剤等が含まれていてもよい。また安定性を高めるた
めに非経口投与用薬剤は、充填後冷凍され、この分野で
公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。
而して使用直前に水を加えて再調製可能な凍結乾燥粉末
を得ることができる。
【００７６】
【実施例】以下本発明を更に詳しく説明するため、有効
成分化合物を用いた本発明の製剤例を挙げる。
【００７７】
【製剤例１】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇの５−｛２−［２，６−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エトキ
シ｝カルボスチリルを含有する経口使用のための１００
０錠が次の処方によって調製される。
【００７８】 配 合 量（ｇ） ５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ ５ ン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ ５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル、
乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合
し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メ
ッシユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は
２００メッシユの篩に通してステアリン酸マグネシウム
と混合して錠剤にプレスされる。
【００７９】
【製剤例２】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛２−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エトキ
シ｝カルボスチリルを含有する経口使用のための１００
０個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調
製される。
【００８０】 配 合 量（ｇ） ６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチ
ンカプセルに充填する。
【００８１】
【製剤例３】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。
【００８２】 ５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシプロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３， ４−ジヒドロカルボスチリル ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．９ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解した。得られた溶液を４０℃まで冷却し、５−｛３
−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。次に
その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、
適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することに
より滅菌した。
【００８３】
【製剤例４】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの５−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキ
シ｝−８−プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが次の処方によって調製される。
【００８４】 配 合 量（ｇ） ５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プロポキシ−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチ
ンカプセルに充填する。
【００８５】
【製剤例５】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇの６−｛３−［２，６−ジメチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ヒ
ドロキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００錠を次の処方に
よって調製する。調製法は前記錠剤の調製法に従った。
【００８６】 配 合 量（ｇ） ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ ５ ン−３−カルボキシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ３０ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００８７】
【製剤例６】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ア
セトキシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを含有する経口使用のための１０００個の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが、前記カプセル剤の調製と同様にして
調製される。
【００８８】 配 合 量（ｇ） ６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］−２−アセトキシプロポキシ｝−３， ４−ジヒドロカルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００８９】
【製剤例７】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。調製方法は前記注射剤の調製法に従った。
【００９０】 ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジ １０ ヒドロピリジン−３−カルボキシブトキシ｝カルボスチリル ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．９ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ）
【００９１】
【製剤例８】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇの６−｛４−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（２−メチルチオフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブ
トキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルを含有する
経口使用のための１０００個の２片硬質ゼラチンカプセ
ルが次の処方によって調製される。調製法は前記カプセ
ル剤の調製法に従った。
【００９２】 配 合 量（ｇ） ６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロピ １０ リジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ カルボスチリル 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００９３】
【製剤例９】 錠剤の調製 それぞれ５ｍｇのＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−
Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
シ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００錠
が次の処方によって調製される。調製は前記錠剤の調製
法に従った。
【００９４】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ ５ ン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４ −（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ５０ コーンスターチ（日本薬局方品） ２５ 結晶セルローズ（日本薬局方品） ２５ メチルセルローズ（日本薬局方品） １．５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００９５】
【製剤例１０】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇのＮ−｛２−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］エチル｝
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
シ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００錠
の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製さ
れる。調製法は前記カプセル剤の調製法に従った。
【００９６】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル −４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ １０ ン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４ −（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １
【００９７】
【製剤例１１】 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。調製方法は前記注射剤の調製法に従った。
【００９８】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン １ −３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４− （３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−イル）オキシブ チルアミド ポリエチレングリコール［分子量：４０００］（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方品） ０．４ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ メチル−パラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピル−パラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 １００（ｍｌ）
【００９９】
【製剤例１２】 カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍｇのＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−フェ
ニルピリジン−３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミドを含有する経口使用のため１０００錠の２片硬質ゼ
ラチンカプセルが次の処方によって調製される。調製法
は前記カプセル剤の調製法に従った。
【０１００】 配 合 量（ｇ） Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５− メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−３−カルボ キシ）エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボ １０ スチリルオキシ）ブチルアミド 乳糖（日本薬局方品） ８０ 澱粉（日本薬局方品） ３０ 滑石（日本薬局方品） ５ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 以下本発明有効成分化合物の薬理試験結果を挙げる。
【０１０１】
【薬理試験１】冠血流量及び血圧を矢倉らの方法（日薬
理誌第５７巻３８０〜３９１頁（１９６１）及び平らの
方法［Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,Vol 6,３０１〜３
１６頁（１９７６）］に従い測定した。即ち、ペントバ
ルビタールのナトリウム塩３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与
により麻酔を行なった体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成犬
を背位に固定し、人工呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリ
ン処理（５００Ｕ／ｋｇ、１時間毎に１００Ｕ／ｋｇの
追加投与）した後、以下の実験を行なった。
【０１０２】即ち、右心耳より冠状静脈洞へモラビッツ
カニューレを挿入し、流出する静脈血を右頸静脈へ還流
させ、途中に装着した観血的血流プローブにより電磁血
流計にて血流量を測定した。左心室前壁に心収縮力ピッ
クアップを装着して心収縮力を、大腿動脈より血圧を、
またその脈波により心拍数を夫々測定した。試験化合物
は、大腿静脈に挿入したカニューレより投与した。試験
化合物投与による冠血流量増加量を第１表に、同血圧の
変化量を第２表に夫々示す。尚、各表において試験化合
物は、以下の通りである。
【０１０３】供試化合物 No. １．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プ
ロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ２．…５−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ３．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル ４．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ５．…６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ６．…７−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル ７．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル ８．…６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カルボス
チリル ９．…８−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 10．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチ
リル 11．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−プ
ロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 12．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−８−
（２−プロピニルオキシ）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 13．…８−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 14．…７−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 15．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝カルボスチ
リル 16．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 17．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 18．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝カルボスチ
リル 19．…５−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−８−アリ
ルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 20．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝カルボスチ
リル 21．…６−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 22．…５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カルボス
チリル 23．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキ
シ｝カルボスチリル 24．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 25．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 26．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 27．…６−［４−（２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 28．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 29．…６−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−メトキシカルボニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 30．…Ｎ−｛２−［１，４−ジメチル−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 31．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（３，４−ジヒドロ−６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド 32．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（５−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 33．…Ｎ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド 34．…Ｎ−［２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−
３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 35．…Ｎ−［２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジン−
３−カルボキシ）エチル］−Ｎ−エチル−４−（６−カ
ルボスチリルオキシ）ブチルアミド 36．…４−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝カ ルボスチリル 37．…４−メチル−６−｛３−［２，６−ジメチル−５
−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキ
シ｝カルボスチリル 38．…６−［３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカ
ルボニル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ）プロポキシ］カルボスチリル
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】以下、本発明に利用する有効成分化合物の
製造例を実施例として、また該化合物を得るための原料
化合物の製造例を参考例として挙げる。
【０１０８】
【参考例１】水酸化カリウム４．２ｇをメタノール２０
０ｍｌに溶解し、これに５−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１０ｇを加え還流下に２−ブロムエ
タノール１０ｇを滴下する。滴下終了後４時間還流し、
濃縮後残渣に水を加えて不溶物を濾取する。水洗後メタ
ノールより再結晶して無色針状晶の５−（２−ヒドロキ
シエトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．１
ｇを得る。
【０１０９】ｍｐ １７６〜１７８℃ 上記と同様にして、下記化合物を得る。
【０１１０】５−（３−ヒドロキシプロポキシ）−８−
プロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶（クロロホルムーヘキサン） ｍｐ ８０〜８１．５℃ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） ｍｐ １５３〜１５５℃ ６−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル 無色針状晶 ｍｐ １３２〜１３３℃
【０１１１】
【参考例２】５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及びトリエチルアミン２
ｍｌを５０ｍｌのクロロホルムに加え、ジケテン１ｇを
これに滴下する。室温で２日攪拌後不溶物を濾去し、濾
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液、クロロホルム）にて精製し、濃縮後クロロ
ホルム−エーテルより再結晶して無色針状晶の５−（２
−アセトアセトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル１．５ｇを得る。
【０１１２】ｍｐ １３４．５〜１３５．５℃ 上記と同様にして５−（３−アセトアセトキシプロポキ
シ）−８−プロペニルオキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。
【０１１３】無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン） ｍｐ ６６〜６７℃
【０１１４】
【参考例３】エタノール３０ｍｌに６−（２−アセトア
セトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２ｇ及び
３−ニトロベンズルアルデヒド１ｇを加え、外部氷冷下
にピペリジン０．１ｍｌを加えて３日間室温にて攪拌す
る。濃縮後エーテルを加えて析出物を濾取し、クロロホ
ルム−エーテルより再結晶して６−｛２−［２−（３−
ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］エトキシ｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル１．３ｇを得る。
【０１１５】淡黄色粉末状晶 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ3 ）（ｐｐｍ）；２．４５（３
Ｈ，ｓ）、２．４６〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．７５
〜３．００（２Ｈ，ｍ）、４．００〜４．２７（２Ｈ，
ｍ）、４．４７〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、６．５０〜
６．７０（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．７０（３Ｈ，
ｍ）、７．９５〜８．３０（３Ｈ，ｍ）
【０１１６】
【参考例４】３−ニトロベンズルアルデヒド１０ｇ及び
２−クロロエチレンアセトアセテート１１ｇをトルエン
１００ｍｌに溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込
む。室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを濾去
し残渣をイソプロパノールより再結晶して無色針状晶の
２−クロロエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート１０ｇを得る。
【０１１７】ｍｐ ９５〜９７℃
【０１１８】
【参考例５】７ 前記参考例３と同様にして得た３−ク
ロロプロピル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテート２５ｇ及びメチル ３−アミノクロトネート
１０ｇをメタノール１００ｍｌに加え４時間還流し一夜
放冷する。析出した沈殿を濾取しイソプロパノールより
再結晶して黄色プリズム状晶の３−クロロプロピル メ
チル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト２２．７ｇを得る。
【０１１９】ｍｐ １４４〜１４５℃
【０１２０】
【参考例６】Ｏ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
１３．２ｇ、４−クロロブチルアセトアセテート１４．
６ｇ及びメチル及びメチル ３−アミノクロトネート
８．８ｇをイソプロパノール５０ｍｌに加え、４時間加
熱還流する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム）にて精製して、１
８．２ｇの黄色油状物の４−クロロブチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを得る。該化合物は下記ＮＭＲにより構造決
定された。
【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ；１．４７
〜１．８７（４Ｈ，ｍ）、２．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ）、３．２３〜３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．５０
（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．
３７〜５．５３（１Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、６．９７〜７．６０（４Ｈ，ｍ）
【０１２２】
【参考例７】金属マグネシウム２．８ｇ、２−ブロモ−
α，α，α−トリフルオロトルエン２５ｇ及びエーテル
１２０ｍｌより調製したグリニアール試薬に、Ｎ−メチ
ルホルムアニリド１５ｇを滴下する。３時間放置後反応
混合物に、氷冷下、希硫酸を滴下する。エーテル層を分
取し、飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄する。硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、２−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド１３．２ｇを得
る。
【０１２３】ｂｐ ６２〜６５℃（１７ｍｍＨｇ）
【０１２４】
【参考例８】２−メチルメルカプトベンジルクロラド１
８ｇ及びヘキサミン３０ｇをクロロホルム２００ｍｌに
加え２時間還流する。濃縮後、残渣に２０％塩酸１００
ｍｌを加え２時間還流する。冷後、クロロホルム抽出
し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、
濃縮する。減圧蒸留で精製して２−メチルメルカプトベ
ンズアルデヒド９．０ｇを得る。
【０１２５】ｂｐ １４３〜１４７℃（１５ｍｍＨｇ）
【０１２６】
【参考例９】２−ホルミル安息香酸６ｇ及び炭酸カリウ
ム６ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え、室温攪拌下、これにヨ
ウ化メチル６ｇを滴下する。一夜室温で攪拌後、濃縮し
残渣をクロロホルムで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、メチル
２−ホルミルベンゾエート３ｇを得る。
【０１２７】ｂｐ ９５℃（０．５ｍｍＨｇ）
【０１２８】
【参考例１０】メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボキシ−５−カルボキシレート３ｇをＨＭＰＡ１０ｍ
ｌ及び３０％水酸化ナトリウム１．２ｍｌ中に溶解し、
エピブロモヒドリン１．４ｍｌを加え、室温で終夜攪拌
する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し
てメチル β，γ−エポキシプロピル ２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート２．６ｇを得る。
【０１２９】
【参考例１１】３−ニトロベンズアルデヒド１０ｇ及び
２−クロロエチルアセトアセテート１１ｇをトルエン１
００ｍｌに溶解し、氷冷下に塩酸ガスを２時間吹き込
む。室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。飽和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し残渣をイソプロパノールより再結晶して無色針状晶の
２−クロロエチル ２−（３−ニトロベンジリデン）ア
セトアセテート１０ｇを得る。
【０１３０】ｍｐ ９５〜９７℃
【０１３１】
【参考例１２】参考例１１と同様にして得た２−クロロ
エチル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテ
ート２５ｇ及びメチル ３−アミノクロネート１０ｇを
メタノール１００ｍｌに加え、４時間還流し、一夜放冷
する。析出した沈殿を濾取し、イソプロパノールより再
結晶して、黄色プリズム状晶の２−クロロエチル メチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト２２．７ｇを得る。
【０１３２】ｍｐ １４４〜１４５℃
【０１３３】
【参考例１３】２−クロロエチル メチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇ及びシ
クロヘキシルアミン６ｍｌをトルエン７０ｍｌに加え１
０時間還流する。冷後沈殿を濾去した後、濾液を濃縮
し、残渣をクロロホルム抽出する。５％塩酸水溶液、２
％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、クロロホルム−メタノール、２
０：１）にて精製して、Ｎ−シクロヘキシルアミノエチ
ル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート１．０ｇを得る。
【０１３４】黄色針状晶 ｍｐ ８４〜８７℃
【０１３５】
【参考例１４】ＤＭＦ１００ｍｌにＮ−シクロヘキシル
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド７．４５ｇ及びトリエチル
アミン０．５ｍｌを加え、油浴にて８０〜９０℃に加熱
し、これにジケテン１．８ｇを滴下し、滴下終了後１時
間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に
て精製し、溶媒を真空で濾去して褐色油状のＮ−（２−
アセトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド６．３３ｇ
を得る。
【０１３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９（１０Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．４０〜２．６７（２
Ｈ，ｍ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４０〜３．７０（１Ｈ，
ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１
３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．０Ｈｚ，Ｊ2
＝２Ｈｚ）、１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１２．５（１
Ｈ，ｂｓ）
【０１３７】
【参考例１５】ピリジン１０ｍｌに３−ニトロベンズア
ルデヒド０．９ｇ及びＮ−（２−アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロヘシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミド２．７ｇを加え９０〜１００℃に２
０時間加熱する。濃縮後クロロホルム抽出し、飽和硫酸
水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１００：１クロロホルム：メタノールで溶
出）にて精製、真空で乾燥し褐色油状のＮ−｛２−［２
−（３−ニトロベンジンリデン）アセトアセトキシ］エ
チル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリ
ルオキシ）ブチルアミド０．２ｇを得る。
【０１３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９（１０Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．３５（２Ｈ，
ｍ）、２．４０〜２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４３（３
Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
３．４０〜３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、
６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．０Ｈｚ，Ｊ2 ＝２Ｈｚ）、７．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，
ｓ）、７．４５〜７．８３（３Ｈ，ｍ）、８．１０〜
８．３３（２Ｈ，ｍ）、１２．５（１Ｈ，ｂｓ）
【０１３９】
【参考例１６】２−シクロヘキシルアミノエチル メチ
ル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン−３，５，−ジカルボキシレ
ート１ｇをアセトン２０ｍｌに加えこれに炭酸カリウム
０．３４ｇ、水１ｍｌを加え外部氷冷攪拌下、４−クロ
ロブチリルクロリド０．３５ｇのアセトン溶液を滴下
し、滴下終了後氷冷下に１時間、次いで室温で３時間攪
拌する。濃縮後クロロホルム抽出し、０．５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液クロロホルム）にて精製、真空で乾燥
して黄色油状の２−［Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ
−シクロヘキシル］アミノエチル メチル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート０．５ｇを
得る。
【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ；０．８〜
１．９０（１０Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．２０（２Ｈ，
ｍ）、２．２７（６Ｈ，ｓ）、２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ）、３．２０〜３．７０（５Ｈ，ｍ）、
３．５５（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝７．２Ｈｚ，Ｊ2 ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝７．２Ｈｚ，Ｊ2
＝２．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）
【０１４１】
【実施例１】８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル１．６ｇ及び炭酸カリウム１．５ｇをＤＭＦ３
０ｍｌに加え８０〜９０℃に加熱し、これに３−ヨード
プロピルメチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート５ｇのＤＭＦ溶液３０ｍｌを滴下する。
滴下終了後、５時間同温度で攪拌後、濃縮し、残渣をク
ロロホルム抽出し、水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、５％塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノール＝
１００：１）にて精製する。含水メタノールより再結晶
して８−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル２．９ｇを得る。
【０１４２】黄色板状晶 ｍｐ １６７〜１６７．５℃
【０１４３】
【実施例２〜４８】実施例１と同様にして下記第３表に
記載の実施例 No.２〜４８の各化合物を得る。
【０１４４】
【表４】
【０１４５】
【表５】
【０１４６】
【表６】
【０１４７】
【表７】
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
【表９】
【０１５０】
【表１０】
【０１５１】
【表１１】
【０１５２】実施例３０の化合物 ＮＭＲ(1) ；δ（ＣＤＣｌ3 中、ｐｐｍ）＝１．３０〜
２．１５（８Ｈ，ｍ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、２．３
３〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．００（２
Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５
３（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０〜
４．３０（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．１
０（１Ｈ，ｂｓ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０〜
８．０５（５Ｈ，ｍ）。
【０１５３】実施例３４の化合物 ＮＭＲ(2) ；δ（ＣＤＣｌ3 中、ｐｐｍ）＝２．２５
（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．
９０（４Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜
３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．３０（３Ｈ，
ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．５０（３Ｈ，ｂ
ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．００〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ(2) ；νKBr（ｃｍ-1）＝３３４０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９５０（ｗ）、１６９０（ｓｈ．）、１６
８０（ｓ）、１６３０（ｓｈ．）、１５３０（ｓ）、１
５１０（ｓ）、１３５０（ｓ）。
【０１５４】実施例３５の化合物 ＮＭＲ(3) ；δ（ＣＤＣｌ3 中、ｐｐｍ）＝２．００
（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３
Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜
５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．７０（３Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｂｓ）、７．１０〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ(3) ；νKBr（ｃｍ-1）＝３３５０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、２９６０（ｗ）、１７４５
（ｍ）、１６９０（ｓ）、１６８０（ｓ）、１６３０
（ｓｈ．）、１５３０（ｓ）、１５１０（ｓ）、１３５
０（ｓ）。
【０１５５】実施例３６の化合物 ＮＭＲ(4) ；δ（ＤＭＳＯ中、ｐｐｍ）＝２．２５（３
Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．４７（３Ｈ，
ｓ）、３．７０〜４．１０（５Ｈ，ｍ）、４．９３（１
Ｈ，ｓ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９
０〜８．００（８Ｈ，ｍ）、８．９７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ(4) ；νKBr（ｃｍ-1）＝３３５０（ｍ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、１６９０（ｓｈ．）、１６
６０（ｓ）、１６２０（ｓ）、１５３０（ｓ）、１３５
０（ｓ）。
【０１５６】実施例３７の化合物 ＮＭＲ(5) ；δ（ＣＤＣｌ3 中、ｐｐｍ）＝２．２７、
２．３０（３Ｈ，eachｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、
２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、３．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜５．３
０（１Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｂｓ）、６．６１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０〜８．００（８
Ｈ，ｍ）、１２．３３（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ(5) ；νKBr（ｃｍ-1）＝３３４０（ｗ）、３１０
０（ｗ）、２９８０（ｗ）、１７４５（ｍ）、１６９０
（ｓｈ．）、１６７０（ｓ）、１６３５（ｓ）、１５３
０（ｓ）、１３５０（ｓ）。
【０１５７】尚第６表においてＤＭＦはジメチルホルム
アミドを、−Ｏ−ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニルオ
キシ基を意味する。
【０１５８】
【実施例４９】５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル２．０ｇ、５−メトキシカ
ルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸３．
３ｇ及びジシクロヘキシカルボジイミド２．１ｇをＤＭ
Ｆ５０ｍｌに加え８０〜９０℃に５時間加熱する。冷
後、沈殿を濾去し濃縮残渣をクロロホルム抽出する。１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、５０：１クロロホルム−メタノ
ール）で精製し、クロロホルム−イソプロピルエーテル
から再結晶して黄色粉末状晶の５−｛２−［２，６−ジ
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキ
シ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．
５ｇを得る。
【０１５９】ｍｐ２６２〜２６３．５℃
【０１６０】
【実施例５０】実施例４９と同様にして、前記実施例 N
O.２、４〜８、１１〜１４、１６、２４、２６〜２９、
３２及び３３〜４８の各化合物を得る。
【０１６１】
【実施例５１】６−｛２−［２−（３−ニトロベンジリ
デン）アセトアセトキシ］エトキシ｝３，４−ジヒドロ
カルボスチリル１．３ｇ及びメチル ３−アミノクロト
ネート０．５ｇをピリジン１０ｍｌに加え８時間還流す
る。濃縮後残渣をクロロホルムで抽出し飽和硫酸水素カ
リウム及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム−メタノール＝１００：１）
にて精製後、クロロホルム−エーテルより再結晶して６
−｛２−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシ］エトキシ｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル０．９２ｇを得る。
【０１６２】淡黄色粉末状晶 ｍｐ１７２．５〜１７４℃
【０１６３】
【実施例５２】実施例５１と同様にして、前記実施例 N
o.１〜２５及び２７〜４８の各化合物を得る。
【０１６４】
【実施例５３】５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝
−８−（２−テトラヒドロピラノキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１５ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌ、水３０ｍｌの混合液に加え１０％塩酸２ｍｌを加
えて室温で一夜攪拌する。濃縮後クロロホルム抽出し飽
和食塩水及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮する。残渣にエーテルを加え不溶物を濾取
し、含水メタノールから再結晶して黄色柱状晶の５−
｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジビトロピリジ
ン−３−カルボキシル］プロポキシ｝−８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル８．９ｇを得る。
【０１６５】ｍｐ１９３．５〜１９４℃
【０１６６】
【実施例５４】５−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］プロポキシ｝
−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
２．７ｇ、炭酸カリウム０．７ｇ及び臭化プロピル０．
７４ｇをアセトン３０ｍｌに加え３時間還流する。濃縮
後残渣をクロロホルム抽出し１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液と振り、生成する沈殿を濾去する。有機層を飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム−メタノール＝１００：１）にて精製し、濃縮
後残渣をメタノールから再結晶して５−｛３−［２，６
−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
キシ］プロポキシ｝−８−プロポキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル０．８ｇを得る。
【０１６７】淡黄色プリズム状晶 ｍｐ１５０．５〜１５２．０℃
【０１６８】
【実施例５５】実施例５４と同様にして、前記実施例 N
O.３、９、１５及び２４の各化合物を得る。
【０１６９】
【実施例５６】６−（４−アセトアセトキシブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル３．２ｇ、２−メチ
ルメルカプトベンズアルデヒド１．５ｇ及びメチル ３
−アミノクロトネート１．２ｇをイソプロパノール２０
ｍｌに加え、８時間加熱還流する。濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム−メタノール＝５０：１）にて精製する。残渣に５０
％含水メタノールを加え、室温で２日攪拌して結晶化さ
せる。含水メタノールより再結晶して淡黄色針状晶の６
−｛４−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（２−メチルチオフェニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボキシ］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１．２ｇを得る。
【０１７０】ｍｐ９０〜９２℃
【０１７１】
【実施例５７】メチル β，γ−エポキシプロピル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート３
ｇ、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１．２５ｇ及び炭酸カリウム１．１ｇのＤＭＦ３０ｍｌ
溶液を１００〜１２０℃で４時間加熱攪拌する。ＤＭＦ
を留去し水を加えクロロホルム抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製後、クロロホルム−イソプ
ロピルエーテルより再結晶して黄色粉末状の６−｛３−
［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボキシ］−２−ヒドロキシプロポキシ｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１．２ｇを得る。該化合物
は下記ＮＭＲによりその構造を決定した。
【０１７２】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ；２．２５
（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．
９０（４Ｈ，ｍ）、３．５３（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜
３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．３０（３Ｈ，
ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、６．５０（３Ｈ，ｂ
ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．００〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｂｓ）
【０１７３】
【実施例５８】実施例５７と同様にして適当な出発原料
を用いて前記実施例３６の化合物を得る。
【０１７４】
【実施例５９】６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシ］−２−ヒドロ
キシプロポキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル
０．８ｇのピリジン３ｍｌ溶液に、無水酢酸０．３ｍｌ
を加え、室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで
抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去してクロロホルム
−イソプロピルエーテルより再結晶して、黄色粉末状の
６−｛３−［２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボキシ］−２−アセトキシプロポキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．４ｇを得
る。該化合物は下記ＮＭＲによりその構造を決定した。
【０１７５】ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ3 ）ｐｐｍ；２．００
（３Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３
Ｈ，ｓ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．８
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、
３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、５．１０〜
５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．７０（３Ｈ，
ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｂｓ）、７．１０〜８．００
（４Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｂｓ）
【０１７６】
【実施例６０】実施例５９と同様にして適当な出発原料
を用いて前記実施例３７の化合物を得る。
【０１７７】
【実施例６１】クロロホルム２０ｍｌにＤＢＵ０．４４
ｇ及び４−（６−カルボスチリルオキシ）酪酸０．６ｇ
を溶解し、氷冷下にクロロギ酸イソブチル０．３６ｇを
滴下する。同温度で２時間攪拌後Ｎ−シクロヘキシルア
ミノエチル メチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−
ジカルボキシレート１ｇを加え、室温で一夜攪拌する。
沈殿を濾去し、濾液を５％塩酸水溶液、２％水酸化ナト
リウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１）にて精製
後含水メタノールから再結晶してＮ−｛２−［１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル
−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキ
シ］エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボ
スチリルオキシ）ブチルアミド０．４ｇを得る。
【０１７８】黄色粉末状晶 元素分析値（Ｃ37Ｈ42Ｎ4 ０9 として） 計算値（％） Ｃ：６４．７１ Ｈ：６．１６ Ｎ：８．１６ 分析値（％） Ｃ：６４．３５ Ｈ：６．１２ Ｎ：８．０６ ＩＲ（ＫＢｒ）：第１図に示す ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Zero Ref.=ＴＭ
Ｓ）：第２図に示す
【０１７９】
【実施例６２〜６６】実施例６１と同様にして下記第４
表に示す実施例６２〜６６の各化合物を得る。第４表に
は上記実施例６１の化合物も併記する。
【０１８０】
【表１２】
【０１８１】
【表１３】
【０１８２】尚第４表においてＩＰＥはイソプロピルエ
ーテルを示し、ＩＲ及びＮＭＲの測定条件は前記実施例
６１のそれらと同一である。
【０１８３】また上記第４表記載の各化合物の元素分析
値測定結果を下記第５表に示す。
【０１８４】
【表１４】
【０１８５】
【実施例６７】ＤＭＦ２０ｍｌに４−（３，４−ジヒド
ロ−６−カルボスチリルオキシ）酪酸１．２ｇ、２−シ
クロヘキシルアミノエチル メチル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート２．０ｇ及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド１．１ｇを加えて６０℃で４
時間攪拌する。冷後沈殿を濾去し、濾液を濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）にて精製後、クロロホルム−イソプロ
ピルエーテルより再結晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］
エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（３，４−ジヒド
ロ−６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．４ｇ
を得る。該化合物は、前記実施例６２の化合物と同一の
物性を示した。
【０１８６】
【実施例６８】実施例６７と同様にして前記実施例６１
及び６３〜６６の各化合物を得る。
【０１８７】
【実施例６９】６−ハイドロキシカルボスチリル１．６
ｇ、炭酸カリウム１．５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え８０
〜９０℃に加熱し、これに２−［Ｎ−（４−クロロブチ
リル）−Ｎ−シクロヘキシル］アミノエチル メチル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート６
ｇのＤＭＦ溶液を滴下し、滴下終了後６時間同温度で攪
拌する。濃縮後クロロホルム抽出し水、０．５Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液、５％塩酸及び飽和食塩水で洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル＝５０：１）にて精製する。含水メタノールから再結
晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）ピリジン−３−カルボキシ］エチル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミド０．３ｇを得る。該化合物は、前記実施例６１の化
合物と同一の物性を示した。
【０１８８】
【実施例７０】実施例６９と同様にして、前記実施例６
２〜６６の各化合物を得る。
【０１８９】
【実施例７１】１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）
ピリジン−３−カルボン酸３．０ｇ、Ｎ−（２−ハイド
ロキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カル
ボスチリルオキシ）ブチルアミド３．８ｇ及びＤＣＣ
２．１ｇをＤＭＦ３０ｍｌに加え６０℃に２時間加熱す
る。冷後濾過し濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５
０：１）にて精製し、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してＮ−｛２−［１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］エチ
ル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド０．３ｇを得る。該化合物は、前
記実施例６４の化合物と同一の物性を示した。
【０１９０】
【実施例７２】実施例７１と同様にして前記実施例６１
〜６３、６５及び６６の各化合物を得る。
【０１９１】
【実施例７３】メタノール２０ｍｌにＮ−｛２−［２−
（３−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシ］エチ
ル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド３ｇ、３−アミノクロトン酸メチ
ル０．６ｇを加え１５時間加熱還流する。濃縮後残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール＝５０：１）にて精製する。含水メタノール
より再結晶して黄色粉末状のＮ−｛２−［１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ］
エチル｝−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチ
リルオキシ）ブチルアミド０．３ｇを得る。該化合物は
前記実施例６１と同一の物性を示した。
【０１９２】
【実施例７４】実施例７３と同様にして前記実施例６２
及び６３の各化合物を得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例６１で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。
【図２】実施例６１で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。
【図３】実施例６２で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。
【図４】実施例６２で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。
【図５】実施例６３で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。
【図６】実施例６３で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。
【図７】実施例６４で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。
【図８】実施例６５で得られる化合物のＩＲスペクトル
図である。
【図９】実施例６５で得られる化合物のＮＭＲスペクト
ル図である。
【図１０】実施例６６で得られる化合物のＩＲスペクト
ル図である。
【図１１】実施例６６で得られる該化合物のＮＭＲスペ
クトル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:00 215:00 307:00）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ｒ1 〜Ｒ5 のいずれかひとつは、以下の側鎖を示
    し、他は水素原子を示す。またＲ1 は低級アルキル基で
    あってもよく、Ｒ5 は水酸基、低級アルコキシ基、低級
    アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は２−
    テトラヒドロピラニルオキシ基を示してもよい。カルボ
    スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又
    は二重結合を示す。 【化２】 （Ｒ6 〜Ｒ8 は夫々低級アルキル基を、Ｒ9 はニトロ
    基、置換基としてハロゲン原子を有することのある低級
    アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキルチオ基又は低級アルコキシカルボニル基を、ｍは
    ０又は１〜３の整数を、Ａは置換基として水酸基又は低
    級アルカノイルオキシ基を有することのある低級アルキ
    レン基を、Ｒ10は低級アルキル基又はシクロアルキル基
    を、Ｂは低級アルキレン基を、またｎは０又は１を夫々
    示す。）］で表わされるカルボスチリル誘導体及びその
    塩の少なくとも１種を有効成分として含有することを特
    徴とする降圧剤。
JP23353791A 1991-09-13 1991-09-13 降圧剤 Expired - Lifetime JPH068252B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23353791A JPH068252B2 (ja) 1991-09-13 1991-09-13 降圧剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23353791A JPH068252B2 (ja) 1991-09-13 1991-09-13 降圧剤

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16364183A Division JPS6054318A (ja) 1983-09-05 1983-09-05 血栓症予防及び治療剤、冠循環改善剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH054920A true JPH054920A (ja) 1993-01-14
JPH068252B2 JPH068252B2 (ja) 1994-02-02

Family

ID=16956611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP23353791A Expired - Lifetime JPH068252B2 (ja) 1991-09-13 1991-09-13 降圧剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH068252B2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07413U (ja) * 1993-03-08 1995-01-06 鬼怒川パシフィック株式会社 グローブ用時計機構付きマーカー

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07413U (ja) * 1993-03-08 1995-01-06 鬼怒川パシフィック株式会社 グローブ用時計機構付きマーカー

Also Published As

Publication number Publication date
JPH068252B2 (ja) 1994-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910000181B1 (ko) 카르보스티릴 유도체의 제조방법
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
JPH054984A (ja) カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤
JPH0331715B2 (ja)
EP0607536A1 (en) Arylamide derivatives
JPH06503550A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び用途
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JPH0610174B2 (ja) アミノフエノ−ル誘導体
CZ33196A3 (en) Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
HUT64759A (en) Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH054920A (ja) 降圧剤
JPH07100688B2 (ja) 環状アミン誘導体
US4737506A (en) Anti-arteriosclerotic pyridyl or imidazolyl derivatives of carbonyloxyalkyl hantzsch esters
JPH0696555B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0480884B2 (ja)
EP0602458A1 (en) 1,4-Benzoxazine derivatives
US4866176A (en) 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity
EP0370821B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
CA2101335A1 (en) Reissert compounds as anti-hiv agents
JPS6010008B2 (ja) 血小板凝集抑制剤
KR820001847B1 (ko) 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법
JPH0318634B2 (ja)
JPH0318636B2 (ja)
JPH06172317A (ja) ベンゾヘテロ環化合物