SK279095B6 - Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, - Google Patents

Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, Download PDF

Info

Publication number
SK279095B6
SK279095B6 SK3674-91A SK367491A SK279095B6 SK 279095 B6 SK279095 B6 SK 279095B6 SK 367491 A SK367491 A SK 367491A SK 279095 B6 SK279095 B6 SK 279095B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
stands
methyl
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
SK3674-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Ingeborg Lues
J�Rgen Harting
Rolf Bergmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK279095B6 publication Critical patent/SK279095B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov chrómami samých osebe a na liečenie chorôb, spôsobu ich výroby, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prípravkov na ich báze. Tieto deriváty majú účinok na kardiovaskulárny systém.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny sú známe z EP-A1 0 363 883. Zlúčeniny opísané v tejto citácii sú deriváty chrómanu, v ktorých je heterocyklický zvyšok pripojený cez kyslík alebo síru v polohe 4 chromanového systému. Zlúčeniny podľa vynálezu majú zlepšenú farmakologickú účinnosť v porovnaní so zlúčeninami podľa doterajšieho stavu techniky.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty chrómanu všeobecného vzorca (I)
kde R1 a R2 predstavuje vždy zvyšok A,
R3 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu OAc,
R4 a R7 predstavujú atómy vodíka,
R3 a R4 dohromady tiež predstavujú väzbu,
R8 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka alebo zvyšok A,
R5 predstavuje oxodihydropyridylskupinu alebo oxodihydropyridazinylskupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná zvyškom A,
R6 predstavuje kyanoskupinu,
A predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ac predstavuje acetylskupinu, ako aj ich soli, pričom keď symboly R1 a R2 znamenajú metylskupiny, R3 znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka a R6 predstavuje 6-kyanoskupinu, potom R5 nepredstavuje 3-oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.
Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologické vhodné soli majú cenné farmakologické vlastnosti pri vysokej kompatibilite. Tieto zlúčeniny majú účinky na kardiovaskulárny systém, pričom nízke dávky majú spravidla selektívny účinok na koronárny systém a pri vysokých dávkach je možné ako efekt pozorovať zníženie krvného tlaku. Pri koronárnom systéme dochádza napríklad ku zníženiu odporu a k prírastku toku, pričom vplyv na srdcovú frekvenciu zostáva nebadateľný. Ďalej zlúčeniny podľa vynálezu majú relaxačné účinky na hladké svalstvo rôznych orgánov (gastrointestinálneho traktu, dýchacieho ústrojenstva a maternice). Účinky zlúčenín podľa vynálezu je možné preukázať pomocou osebe známych metód, ako napríklad metód opísaných v EP-A-76075, EP-A-188619, EP-A-173848 alebo AU-A-45547/85 (Derwent Farmdoc č. 86081769) a K. S. Meesmann a ďalší, Arznei mitelforschung 25 (11), 1975, 1770 - 1776. Vhodnými pokusnými zvieratami sú napríklad myši, krysy, morčatá, psy, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnom a veterinárnom lekárstve. Ďalej tieto zlúčeniny môžu slúžiť ako medziprodukty pri výrobe iných liečiv.
V uvedených vzorcoch má A prednostne význam nerozvetvenej alkylskupiny s 1 až 6, výhodnejšie 1 až 4, najmä 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, jednotlivo prednostne predstavuje metyl, ďalej tiež výhodne etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl. Prednosť sa ďalej tiež dáva sek. butylu, terc, butylu, pentylu, izopentylu (3-metylbutylu), hexylu alebo izohexylu (3-mefylpentylu).
Každý zo symbolov R1 a R2 prednostne predstavuje vždy metyl alebo etyl, prednostne vždy metyl.
R5 prednostne predstavuje nesubstituovanú 2-oxo-l,2-dihydro-1- alebo -3-pyridylskupinu, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridil alebo tiež substituovanú l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, obzvlášť prednostne 1-metyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, ďalej prednostne nesubstituovanú, ale tiež substituovanú 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, obzvlášť prednostne 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu substituovanú v polohe 1 zvyškom zvoleným zo súboru obsahujúceho metyl, etyl alebo izopropyl. R5 môže tiež predstavovať nesubstituovanú alebo raz substituovanú oxo-l,2-dihydropyrazinylskupinu, pričom ako substituentu sa dáva zvlášť prednosť metylu, etylu alebo izopropylu.
Zvyšky R5, ktoré obsahujú oxoskupinu v susednej polohe proti kruhovému atómu dusíka, sa môžu tiež vyskytovať v tautomémych laktámových formách.
Zvyšok R6 je prednostne v polohe 6 chromanového systému, môže byť však tiež v 5- a 7-polohe.
Zvyšok R8 znamená prednostne vodík, ďalej prednostne metyl alebo etyl.
V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov má uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín zlúčenín je možné charakterizovať nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (Ic) až (Ij), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (1) a v ktorých bližšie neuvedené zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však vo všeobecnom vzorci (Ic) R1 a R2 znamená vždy metylskupinu;
vo všeobecnom vzorci (Id) R5 predstavuje oxodihydropyridyl alebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanú zvyškom A;
vo všeobecnom vzorci (le) R5 predstavuje 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, ktorá je v polohe 1 substituovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho metyl, etyl a izopropyl;
vo všeobecnom vzorci (IQ R5 predstavuje 2-oxo-l,2-dihydro-1-, -2-, -3- alebo -4-pyridyl-, alebo 4-oxo-l,4-dihydro-3 -pyridylskupinu;
vo všeobecnom vzorci (Ig) R5 predstavuje l-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-4-pyridylskupinu;
vo všeobecnom vzorci (Ih) R1 a R2 predstavuje vždy metylskupinu,
R9 predstavuje oxodihydropyridyl alebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanú zvyškom A a
R8 a R’predstavuje vždy vodík alebo metylskupinu, vo všeobecnom vzorci (Ii) R1 a R2 predstavuje vždy metylskupinu;
R5 predstavuje 1-metyl-, 1-etyl-alebo l-izopropyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu a
R9 predstavuje vodík alebo metyl;
vo všeobecnom vzorci (Ij) R1 a R2 predstavuje vždy metylskupinu,
Rs predstavuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridyl, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl alebo l-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyridylskupinu a
R9 predstavuje vodík alebo metyl.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), (Ic1) až (Ij1), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I), (Ic) až (Ij), v ktorých vždy navyše R3 predstavuje hydroxyskupinu alebo acetoxyskupinu a R4 predstavuje vodík.
Zvlášť prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) a (Ic') až (Ij'); v ktorých však navyše R3 predstavuje hydroxyskupinu a R4 predstavuje vodík.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), (Ic) až (Ij), ktoré zodpovedajú všeobecným vzorcom (I) a (Ic) až (Ij), v ktorých však vždy navyše R3 a R4 spolu predstavujú väzbu.
Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (I), (ľ), (I), (Ic), (Id), (If), (Ih) a (Ij) , (Ic’) , (Iď) , (If) , (Ih‘) a (Ij1) , (Ic), (Id), (If'), (Ih) a (Ij), v ktorých vždy R6 predstavuje 6-kyanoskupinu,
Zvláštna prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecných vzorcov (I), (ľ), (1), (la) až (Ij), (la1) až (Ij1), (la) až (Ij) a ostatným uvedeným skupinám zlúčenín, ktoré boli označené ako prednostné, v ktorých však navyše R8 predstavuje metylskupinu.
V predchádzajúcom aj nasledujúcom texte majú zvyšky R1 až R9 a A význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov chrómanu všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa chróman všeobecného vzorca (II),
R·
kde o
X-Y predstavuje zvyšok 'CH_CR alebo -CHE-CR3R8- a
E predstavuje chlór, bróm, jód alebo reaktívne esterifikovanú skupinu OH a symboly R1, R2, R3, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
RS-NH-R9 (III), kde symboly R5 a R9 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), alebo ich reaktívnym derivátom a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R3 predstavuje hydroxyskupinu a R4 predstavuje vodík, dehydruje a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) aspoň jeden zvyšok R3 a/alebo R5, zmení na iný zvyšok R3 a/alebo R5 a/alebo sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) zmení pôsobením kyseliny na svoju adičnú soľ s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tiež ďalšími, osebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley&Sons, Inc., New York; ako aj uvedených patentových prihláškach), a to za podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu používať aj osebe známe, tu bližšie neuvedené varianty.
Východiskové látky je tiež možné, pokiaľ je to žiaduce, pripravovať in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa nechajú reagovať ďalej, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prednostne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), účelne za prítomnosti inertného rozpúšťadla za teploty 0 až 150 °C.
Prednosť sa dáva východiskovým látkam všeobecného vzorca (II), kde
X-Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca o
z x B
-ch-cr -(3,4-epoxychrómanom).
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) a (III) sú spravidla známe (pozri napr. DE-OS 37 26 261). Pokiaľ známe nie sú, môžu sa vyrábať osebe známymi metódami. Tak je možné získať východiskovú látku všeobecného vzorca (II), kde
-X-Y- predstavuje skupinu všeobecného vzorca o
/X,
-ch cr -(3.4-epoxyĽhrórnanoin) z 2-hydroxyacetofenónu všeobecného vzorca 2-HO-R6R7-C6H2-COCH3 reakciou s ketónom všeobecného vzorca R*-CO-R2 na zodpovedajúci 4-chromanón všeobecného vzorca (IVa), ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (IV), v ktorom však -X-Ypredstavuje skupinu -CO-CH2-; alebo kondenzáciou s aldehydom všeobecného vzorca A-CHO, kde A predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, na 3-alkyldien-4-chromanón všeobecného vzorca (IVb), ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (IV), v ktorom však -X-Ypredstavuje skupinu -CO-C (=CH-R9) -; alebo redukciou napr. pôsobením NaBH4, na chromanol všeobecného vzorca (IVc), ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (IV), v ktorom však -X-Y predstavuje skupinu -CHOH-CHR8; alebo dehydratáciou, napr. pôsobením kyseliny toluensulfónovej, na chróman všeobecného vzorca (IVd), ktorý inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (IV), v ktorom však -X-Y- predstavuje skupinu -CH=CR8-; alebo oxidáciou, napríklad pôsobením chlórperoxobenzoovej kyseliny.
Naposledy menovanú oxidáciu je tiež možné uskutočniť vo viacerých stupňoch. Pritom sa napr. pripraví pomocou N-brómsukcinimidu vo vodnom roztoku najprv brómhydrin všeobecného vzorca (IVe), ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu (IV), v ktorom však -X-Y- predstavuje -CHBr-CR80H-, a z neho potom pôsobením zásady, napríklad hydroxidu sodného, odštiepi bromovodík.
Chromény všeobecného vzorca (IVd) je tiež možné získať kondenzáciou salicylaldehydu všeobecného vzorca 2-HO-R6R7C6H2-CHO s ketónom všeobecného vzorca R1-CO-CH2-R8 na hydroxyketón všeobecného vzorca 2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CO-R1, ktorý sa nechá reagovať s organolítiom všeobecného vzorca R2-Li. Získaná zlúčenina sa hydrolyzuje na diolén všeobecného vzorca
2-HO-R6R7C6H2-CH=CR8-CR’R2, ktorý sa cyklizuje za odštiepenia vody.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (II), kde -X-Ypredstavuje -CHE-CR3R8-, ako reaktívne esterifikované skupiny OH prichádzajú do úvahy najmä estery s alkylsulfónovou kyselinou (kde alkylskupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), alebo arylsulfónovou kyselinou (kde arylskupina obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka). Tieto zlúčeniny je možné získať zo 4-chromanolov všeobecného vzorca (IVc) reakciou s anorganickým halogenidom kyseliny, ako je PC13, PBr3, SOC12 alebo reakciou s chloridom sulfónovej kyseliny, ako je chlorid kyseliny metán- alebo p-toluénsulfónovej.
Ako reaktívne deriváty všeobecného vzorca (III) sa hodia zodpovedajúce soli, napríklad soli sodíka alebo draslíka, ktoré tiež môžu vznikať in situ.
Účelne sa pracuje za prítomnosti zásady. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy, uhličitany, alkoxidy, hydridy alebo tiež amidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, K2CO3, metoxid alebo etoxid alebo terc.butoxid sodíka alebo draslíka, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2, ďalej organické zásady, ako je trietylamín alebo pyridin, ktorý tiež, ak je použitý v prebytku, môže zároveň slúžiť ako rozpúšťadlo.
Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia najmä alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylaikohol, n-butyialkohol, alebo terc.butylalkohol; éter, ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán; glykoléter, ako etylénglykolmonometyl alebo monoetylénéter (metylglykol alebo etylglykol), etylenglykoldimetyléter (Diglyme); ketóny, ako acetón alebo butanón; nitrily, ako acetónnitril; nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako etylacetát; amidy, ako dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý; uhľovodíky, ako benzén, toluén alebo xylén, alebo vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Epoxid všeobecného vzorca (II) (kde X-Y predstavuje o / X, cii-cr ) jc mo2n(i ticž pripraviť in situ, napríklad pôsobením bázy na zodpovedajúci brómhydrín všeobecného vzorca (IVe).
Zvláštna prednosť sa dáva spôsobu výroby, kde sa ako rozpúšťadlo použije alkohol (napríklad etanol), ku ktorému sa pridá organická báza (napríklad pyridin), pričom sa táto zmes varí účelne 0,5 až 20 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 predstavuje OH a R4 predstavuje vodík, je možné reakciou s dehydratačným činidlom premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 a R4 dohromady predstavujú väzbu. To sa dosiahne napríklad reakciou s niektorou z uvedených báz, ako napríklad NaH, v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, napríklad DMSO, za teploty medzi 0 až 150 °C.
Ďalej je možné jeden alebo oba zvyšky R3 a/alebo R5 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) previesť na iné zvyšky R3 a/alebo R5.
Hydroxyskupinu vo význame R3 je možné acetylovať s použitím acetylačného činidla, ako je acetylhalogenid (napríklad chlorid alebo bromid) alebo acetanhydrid. Pri acetylácii je možné pridať bázu, ako je pyridin alebo trietylamín. Reakcia sa účelne uskutočňuje prípadne za prítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad uhľovodíku, ako je toluén, nitrilu, ako je acetonitril, amidu, ako je dimetylformamid, alebo za prítomnosti prebytku terciámej bázy, ako je pyridin, alebo trietylamín, pri teplote od asi 0 do asi 160 °C, prednostne od 20 do 120 °C.
Báza všeobecného vzorca (I) sa môže pôsobením kyseliny premieňať na príslušné adičné soli s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Je teda možné použiť anorganickej kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná; halogénovodíkovej kyseliny, ako kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná; amidosulfónová kyselina; ďalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírovej, ako sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mliečna, kyselina vinná, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropiónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a -disulfónová a kyselina laurylsírová. Soli kyselín, ktoré sú fyziologicky neškodné, napríklad pikrátov, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať jedno alebo viacej chirálnych centier. Pri ich výrobe sa teda môžu získať vo forme racemátov, alebo ak je použitá opticky aktívna východisková látka, tiež v opticky aktívnej forme. Ak majú zlúčeniny podľa vynálezu dve alebo viacero chirálnych centier, je možné ako výsledok ich syntézy získať zmes racemátov. Jednotlivé racemáty sa môžu zo zmesi izolovať v čistej forme, napríklad prekryštalizovaním z inertného rozpúšťadla. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R1 = R2, R3 = OH a R4 = H, obsahuje dve chirálne centrá; pri jej výrobe reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa však získa prevažne len jeden racemát so substituentmi R3 = OH a R5 IÚN v transpolohe . Získané racemáty je možné, ak je to žiaduce, rozdeliť známymi mechanickými, chemickými alebo biochemickými metódami na ich enantioméry. Tak je možné pôsobením opticky aktívneho deliaceho činidla z racemátu tvoriť diastereoméry. Ako deliace činidlo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sú vhodné napríklad opticky aktívne kyseliny, ako sú D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny diacetylvinnej, kyseliny kafrovej, kyselín kafrosulfónových, kyseliny mandlovej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mliečnej. Karbinoly všeobecného vzorca (I), kde R3 - OH, je ďalej možné esterifikovať pomocou chirálneho acylačného činidla, napríklad uvedených kyselín, najmä (+)- alebo (-) -kafrovej kyseliny, alebo (+) - alebo (-) -kafr-10-sulfónovej kyseliny, alebo D- alebo L-metylbenzylizokyanátu a potom rozdeliť (pozri EP-A1-120428). Rôzne formy diastomérov je možné deliť osebe známymi metódami, napríklad trakčnou kryštalizáciou. Tiež metódy uvoľňovania enantiomérov všeobecného vzorca (I) z ich diastereoizomérov sú osebe známe. Rozdelenie enantiomérov sa dosiahne tiež pomocou chromatografie na opticky aktívnej deliacej látke na nosiči.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prípravkov, najmä nechemickou cestou. Pritom sa môžu v zmesi s najmenej jedným pevným, kvapalným a/alebo polotekutým nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne s jednou alebo viacerými inými účinnými látkami spracovávať na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu je ďalej prostriedok, najmä farmaceutický prípravok, obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky neškodnú soľ.
Tieto prípravky je možné používať ako liečivá v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálnu (napríklad orálnu), parenterálnu alebo topickú aplikáciu a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami podľa vynálezu. Ako príklady takých látok je možné uviesť napríklad vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylenglykoly, triacetát glycerínu, želatínu, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolin a vazelínu. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; na rektálne podávanie čapíky; na parentálne podávanie roztoky, najmä oleje alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty; na topické podávanie masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spray, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztok v alkohole, ako metanole alebo izopropylalkohole, acetonitrilu, DMF, dimetylacetamidu, 1,2-propandiolu alebo v ich zmesiach a/alebo roztoky s vodou) alebo púdre. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež lyofilizovať a vzniknuté lyofilizáty sa môžu používať napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Na topické podávanie prichádzajú do úvahy tiež liposomálne prípravky. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo močidlá, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku, pufre, farbivá, príchute a/alebo aromatizačné látky. Tieto prípravky tiež môžu, ak je to žiaduce, obsahovať jednu alebo viacero ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viacej vitamínov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako opiciam, psom, mačkám, krysám alebo myšiam a používajú sa na liečenie chorôb ľudského alebo zvieracieho tela, najmä pri terapii a/alebo profylaxii poškodenia kardiovaskulárneho systému, najmä dekompenzačnej srdcovej insuficiencie, angíny pectoris, arytmie, ochorení periférnych alebo cerebrálnych ciev a tiež chorobných stavov, ktoré súvisia s vysokým krvným tlakom, ďalej ochorenia, ktoré súvisia so zmenami nevaskulámeho svalstva, napríklad astmy alebo inkontinencie moču.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako známe antianginosné liečivá, alebo ako prípravky znižujúce krvný tlak, ako je napríklad nikorandil alebo kromakalim, prednostne v dávkach asi 0,01 až 5, prednostne 0,02 až 0, 5 mg vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je prednostne v rozmedzí asi 0, 0001 až 0,1, najmä medzi 0, 0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti.
Konkrétne použitá dávka závisí však od najrôznejších faktorov, ako je napríklad účinnosť použitej konkrétnej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie pacienta, jeho strava, čas a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia liečiv a závažnosť ochorenia, ktoré je liečené. Orálnej aplikácii sa dáva prednosť. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sú vhodné najmä na topické podávanie a ďalej na liečenie alopecia areata. Pritom sa používajú najmä uvedené farmaceutické prípravky, ktoré sú vhodné na topické liečenie vlasovej pokožky. Tieto prípravky obsahujú asi 0, 005 až 10, pred nostne 0,5 až 3 % hmotnostné aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo aspoň jednej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Inak sa môžu tieto zlúčeniny používať proti alopecii v súlade s údajmi uvedenými vo WO 88/00822.
Niektoré reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu a porovnávacia zlúčenina známa z EP-A1 0 363 883, to znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde symboly R1 a R2 predstavujú metylskupiny, R3 znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 predstavujú atómy vodíka a R5 predstavuje 3-hydroxy-2-pyridylskupinu, R6 predstavuje 6-kyanoskupinu, boli podrobené farmakologickým skúškam, uvedeným na inom mieste tohto opisu, pri ktorých bola zisťovaná účinnosť pri znižovaní krvného tlaku, relaxačná účinnosť a hyperpolarizačná účinnosť. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Symboly v tabuľke sa vzťahujú k všeobecnému vzorcu (I), kde symboly R1 a R2 predstavujú metylskupiny, R4 a R7 predstavujú atómy vodíka a R6 predstavuje 6-kyanoskupinu.
R4 RJ R' r’ 1.1. {“C) Pokles krvného tlaku“ (kPa) Relaxácia2' IC3’ (mol/1) Hyperpolarizácia31 (mol/1) AmV
OH l-metyl-6-οχο- H H 117- -17,4 2x10” 10,· 29
1,6-dihydro-3-pz 119
OH l-metyl-6-οχο- H Me 242- -16,0 6x10”7 10‘4; 31
1,6-dihydro-3-pz 244
OH 1-izopropyl-6-oxo- H H 223- -14,1 6x10' 10'4; 30
1, 6-dihydro-3-pz 225
OH 1-etyl-6-oxo- H H 22S- -16,0 1x10’ 101; 31
1,6-dihydro-3-pz 228
OH l-metyl-€-oxo- Me H 258- -20,6 2x10* 10’; 34
1,6-dihydro-3-pz 260
OH l-metyl-6-οχο- H H 177- -14,2 5x10’ ÍO'’; 28
1,6-dihydro-3-pz 180
OH 6-oxo-l,6-dihydro- H H 285- -9,0 5xl0's 10'*; 25
3-pyridyl 287
OAC l-metyl-6-οχο- H H 110- -17,0 6xl0s
1,6-dihydro-3-pz 112
Zlúčenina z EP 363 883 (doterajš í stav techniky)
OH 3-hydcoxy- H H 207- -8 __ ____
pyrid-2-yl 203,5
Pz « pyridazinyl, Me - metyl θ Účinnosť pri znižovaní krvného tlaku (SHR, orálna aplikácia krysám) dávkovacia jednotka: 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
2) Relaxačný účinok: inhibícia agonistom vyvolané kontrakcie izolovaných čriev (koronárna artéria ošípanej; hodnota IC50).
3) Hyperpolarizačná účinnosť (skúška na izolovanej pľúcnej artérii králika: AmV - relatívna zmena membránového potenciálu.
V nasledujúcich príkladoch pod pojmom obvyklé spracovanie sa rozumie tento postup: reakčná zmes sa zmieša s vodou a potom sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, napríklad etylacetátom. Zo zmesi sa oddelí organická fáza, ktorá sa vysuší síranom sodným a prečistí chromatografiou na tenkej vrstve a/alebo kryštalizáciou.
Všetky teplotné údaje v tomto opise sú uvádzané v stupňoch Celsia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K zmesi 1,2 g 3-amino-l-metyl-1,6-dihydropyridazín-6-ónu a 0,3 g NaH (80 %) v 50 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) sa za teploty 25 °C pridajú 2,0 g 2,2-dimetyl-3,45
-epoxy-6-kyanchrómanu (všeobecného vzorca (Ila)) a získaná zmes sa mieša 4 hodiny. Po obvyklom spracovaní a prečistení stĺpcovou chromatografiou, s použitím zmesi etylacetát/metanol, ako elučného činidla, sa získa 2,2-dimety 1-4-( 1 -metyl-1,6-dihy dro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 117 až 119°C.
Analogicky sa
- z 3-N-metylamino-l-metyl-l,6-dihydropyrazín-6-ónu a Ila získa 2,2-dimetyl-4-( 1 -mefyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-metylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 242 až 244 °C;
- z 3-amino-l-izopropyl-l,6-dihydropyridazín-6-ónu a Ila získa 2,2-dímety(-4-(l-izopropyl-l,6-díhydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 223 až 225 °C;
- z 3-amino-l-etyl-l,6-dihydropyridazín-6-ónu a Ila získa 2,2-dimetyl-4-(l-etyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 225 až 228 °C;
- z 3-amino-l-metyl-l,6-dihydropyrazín-6-ónu a 2,2,3-trimetyl-3,4-epoxy-6-kyanchrómanu získa 2,2,3-trimetyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 258 až 260 “C;
- z 3-amino-l-mety l-l,6-dihydropyridazín-6-ónu a 2,2-dimetyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchrómanu získa 2, 2-dimetyl-(4R)-( 1 -metyl-1,6-dihy dro-6-oxo-3 -pyridazinylamino)-6-kyán-(3S)chromanol s teplotou topenia 177 až 180 °C,
- z 4-amino-l-metyl-l,2-dihydropyridín-2-ónu a 2,2-dimetyl-(3S, 4S)-epoxy-6-kyanchrómanu získa 2, 2-dimetyl-(4R)-( 1 -metyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrídylamino)-6-kyán-(3S)chromanol s teplotou topenia 283 až 285 °C.
Príklad 2
Zmes 1,1 g l-amino-l,2-dihydropyridín-2-ónu a 3,1 g 2,2,3-trimetyl-3,4-epoxy-6-kyanchrómanu sa zohreje na teplotu topenia a za tejto teploty sa 8 hodín mieša. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/etylacetát; silikagél). Získa sa2,2,3-trimefyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 184 až 187°C.
Podobným spôsobom sa
- z l-amino-l,2-dihydropyridín-2-ónu a Ila získa 2,2-dimetyl-4-(l,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 202 až 204 °C.
Príklad 3
K roztoku 1,1 g 3-amino-l,6-dihydropyridín-6-ónu a 2,0 g Ila v 50 ml etanolu sa pridá 0,5 ml trietylamínu a získaná zmes sa 2 hodiny varí. Po obvyklom spracovaní sa získa 2,2-dimetyl-4-( 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridylamino)-6-kyán-3-chromanol s teplotou topenia 285 až 287 °C. Podobným spôsobom sa
- z 3-amino-l,2-dihydropyridin-2-ónu a Ila získa 2,2-dimety 1-4-( 1,2-dihydro-2-oxo-3 -pyridylamino)-6-kyán-3 -chromanol s teplotou topenia 278 až 280°C.
Príklad 4
Podobne ako v príklade 3 sa z hydrochloridu 3-amino-l,4-dihydropyridín-4-ónu a Ila získa hydrochlorid 2,2-dimetyl-4-(l,4-dihydro-4-oxo-3-pyridylamino)-6-kyán-3-chromanolu s teplotou topenia 268 až 270°C.
Príklad 5
Zmes 1,1 g 3-N-metylamino-l-metyl-l,6-dihydropyridazin-6-ónu, 2,0 g Ila a 0, 3 g natriumhydridu ( 80 % ) sa mieša 6 hodín za teploty' 20 °C v 50 ml DMSO. Po obvyk lom spracovaní sa získa 2,2-dimety1-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-metylamino)-6-kyán-3-chrómen s teplotou topenia 134 až 136°C.
Podobným spôsobom sa
- z 4-amino-l-metyl-l,2-dihydropyridín-2-ónu a Ila získa 2,2-dimetyl-4-(l-metyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyán-3-chromén s teplotou topenia 200 až 202 °C.
Príklad 6
2,0 g 2,2-dimetyl-4-( 1 -metyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanolu sa varí 2 hodiny v 20 ml acetanhydridu. Po obvyklom spracovaní zmesi sa získa 2,2-dimetyl-3-acetoxy-4-(l -metyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromén s teplotou topenia 110ažll2°C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo ich fyziologicky neškodné soli.
Príklad A
Tablety
Zmes 1 g 2,2-dimetyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanolu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horcčnatého sa obvyklým spôsobom lisuje na tablety tak, aby každá tableta obsahovala 0,1 mg účinnej látky.
Príklad B
Dražé
Tablety, získané podľa príkladu A, sa povliekajú obvyklým spôsobom povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad C
Kapsuly kg 2,2,3-trimetyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanolu sa obvyklým spôsobom naplní do tvrdej želatínovej kapsuly tak, aby každá kapsula obsahovala 0, 5 mg účinnej látky.
Príklad D
Injekcie
Roztok 10 g 2,2-dimetyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanolu v 70 1 1,2-propandiolu sa doplní pridaním redestilovanej vody na objem 100 1. Roztok sa ďalej sterilizuje filtráciou a potom plní do injekčných ampúl. Ampuly sa za sterilných podmienok uzatvoria. Každá z nich obsahuje 0,1 mg účinnej látky.
Podobným spôsobom sa získajú tablety, dražé, kapsule alebo injekcie, ktoré obsahujú jednu alebo viacero iných účinných látok všeobecného vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky neškodných solí.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty chrómanu všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 a R2 predstavuje vždy zvyšok A;
    R3 predstavuje hydroxyskupinu alebo skupinu OAc;
    R4 a R7 predstavujú atómy vodíka;
    R3 a R4 dohromady tiež predstavujú väzbu;
    R8 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka alebo zvyšok A;
    Rs predstavuje oxodihydropyridylskupinu alebo oxodihydropyridazinylskupinu, ktorá je prípadne monosubstituovaná zvyškom A,
    R6 predstavuje kyanoskupinu;
    A predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka;
    Ac predstavuje acetylskupinu, ako aj ich soli, pričom keď symboly R1 a R2 znamenajú metylskupiny, R3 znamená hydroxyskupinu, R4, R7, R8 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka a R6 predstavuje 6-kyanoskupinu, potom R5 nepredstavuj e 3 -oxo-2,3-dihydro-2-pyridylskupinu.
  2. 2. Deriváty chrómanu podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
    a) 2,2-dimetyl-4-(l-metyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanol;
    b) trans 3,4-dihydro-4-(l,6-dihydro-l-metyl-6-oxo-3-pyridazinylamino)-2,2,3-trimetyl-6-kyán-3-chromanol;
    c) (4R, 3S)-2, 2-dimetyl-4- (1-metyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyán-3-chromanol;
    d) 2,2-dimetyl-4-[N-( 1 -metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-N-metylamino]-6-kyán-3-chromanol.
  3. 3. Spôsob výroby derivátov chrómanu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým , že sa chróman všeobecného vzorca (II),
    6. Použitie derivátov chrómanu všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky neškodných soli podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
    Koniec dokumentu kde
    X-Y predstavuje zvyšok _CH_CR aiebo -CHE-CR3R3- a E predstavuje chlór, bróm, jód alebo reaktívne esterifikovanú hydroskupinu a symboly R1, R2, R3, R6, R7 a R8 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III),
    R5-NH-R9 (III) kde symboly R5 a R9 majú význam uvedený vo všeobecnom vzorca (I), alebo ich reaktívnym derivátom a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R3 predstavuje hydroxyskupinu a R4 predstavuje vodík, dehydratuje a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) aspoň jeden zvyšok R3 a/alebo R5, zmení na iný zvyšok R3 a/alebo R5, a/alebo sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) zmení pôsobením kyseliny na svoju adičnú soľ s kyselinou.
  4. 4. Farmaceutický prípravok vhodný najmä na liečbu chorôb kardiovaskulárneho systému a vyvolania relaxácie hladkých svalov rôznych orgánov, vyznačujúci sa ť ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát chrómanu všeobecného vzorca (I) a/alebo niektorú z jeho fyziologicky neškodných solí podľa nároku 1.
  5. 5. Deriváty chrómanu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli podľa nároku 1 na liečenie chorôb.
SK3674-91A 1990-12-05 1991-12-04 Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, SK279095B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4038752A DE4038752A1 (de) 1990-12-05 1990-12-05 Chromanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279095B6 true SK279095B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=6419627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3674-91A SK279095B6 (sk) 1990-12-05 1991-12-04 Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5238937A (sk)
EP (1) EP0489327B1 (sk)
JP (1) JPH04300880A (sk)
KR (1) KR100220002B1 (sk)
AT (1) ATE166649T1 (sk)
AU (1) AU645373B2 (sk)
CA (1) CA2056845A1 (sk)
CZ (1) CZ280911B6 (sk)
DE (2) DE4038752A1 (sk)
DK (1) DK0489327T3 (sk)
ES (1) ES2119751T3 (sk)
GR (1) GR3027561T3 (sk)
HU (1) HU215518B (sk)
IE (1) IE914213A1 (sk)
PT (1) PT99688B (sk)
SK (1) SK279095B6 (sk)
TW (1) TW209863B (sk)
ZA (1) ZA919573B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
WO1995013272A1 (fr) 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
KR20070003349A (ko) * 2005-07-01 2007-01-05 한 성 육 가설 철도교용 체결장치
US7812183B2 (en) 2005-09-01 2010-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzopyran derivatives as potassium channel openers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
CH674984A5 (sk) * 1987-05-16 1990-08-15 Sandoz Ag
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU913797D0 (en) 1992-02-28
CZ280911B6 (cs) 1996-05-15
DK0489327T3 (da) 1999-03-22
ATE166649T1 (de) 1998-06-15
AU8831391A (en) 1992-06-11
US5238937A (en) 1993-08-24
ES2119751T3 (es) 1998-10-16
HUT62000A (en) 1993-03-29
CS367491A3 (en) 1992-06-17
PT99688A (pt) 1992-10-30
EP0489327A1 (de) 1992-06-10
JPH04300880A (ja) 1992-10-23
CA2056845A1 (en) 1992-06-06
KR100220002B1 (ko) 1999-09-01
PT99688B (pt) 1999-05-31
ZA919573B (en) 1992-08-26
GR3027561T3 (en) 1998-11-30
EP0489327B1 (de) 1998-05-27
TW209863B (sk) 1993-07-21
IE914213A1 (en) 1992-06-17
HU215518B (hu) 1999-01-28
DE4038752A1 (de) 1992-06-11
AU645373B2 (en) 1994-01-13
KR920012073A (ko) 1992-07-25
DE59108997D1 (de) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93358B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
Gericke et al. 3-Methyl-2H-1-benzopyran potassium channel activators
US5387587A (en) Chroman derivatives
FI95700B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI92825B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
FI95250B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
FI95131B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
US5132307A (en) Tetralin compounds
IL94256A (en) History of the novel, the process of making them and the preparations of the medicines that contain them
US4622326A (en) 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents
WO1993003031A1 (en) Pyrroloazepine derivative
US5036068A (en) 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines
US5171857A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
WO1995002589A1 (fr) Nouveau compose du chromane, ses intermediaires et ses applications medicinales
US5252597A (en) Antihypertensive benzopyran derivatives
EP0571822B1 (en) Diazabicycloalkene derivatives
WO1991011446A1 (en) Benzopyrans having pharmacological activity
PL155939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn