JPS59104378A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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- JPS59104378A JPS59104378A JP57213167A JP21316782A JPS59104378A JP S59104378 A JPS59104378 A JP S59104378A JP 57213167 A JP57213167 A JP 57213167A JP 21316782 A JP21316782 A JP 21316782A JP S59104378 A JPS59104378 A JP S59104378A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新規化合物
であり、下記一般式（１）で表わされる。 （１） 〔式中孔は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す
。、２．几３及びＲ４は夫々低級アルキル基を示す。Ｘ
は水素原子又はニトロ基を示す。Ａ及びＢは夫々低級ア
ルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の８．４位の炭
素間結合は一重又は二重結合を示す。〕 上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用（Ｏ
ａ−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、 ）、 （Ｉ（’Ｉ圧代作
用 及Ｕホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば
血栓症の予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環改善
剤、降圧剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用
である。特に本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗
塞等の血小板凝集能が九進している心疾患の予防乃至治
療剤及び降圧剤として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒ、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜
６のアルキル基を挙げることができる。 シクロアルキρ基としては、例えばシクロ７’。 ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数８〜８
０シクロアルキル基を挙げることができる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、メチルメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチ
レン、２．２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルトリメ
チレン、■−メチルトリメチレン基等の炭素数１〜６の
アルキレンＪ＾を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例えば以下
の反応行程式に示す方法でｌＲａできる。 反応行程式−１ （２） （３１〔式中凡１．几
Ｆ、Ｒ３，几’、Ｘ、Ａ、Ｂ及びカルボスチリル骨格の
８．４位の伏累間結合は前記に同じ。〕 反応行程式−１で示される方法は一般式（２）で表わさ
れるカルボキンアルコキシカルボスチリル誘導体と一般
式（３）で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応にて反応させる方法である。本発明では一般式（２
）の化合物に代えてそのカルボキシ基が活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としては公知
のアミド結合生成反応の条件を容易に適用することが出
来る。例えば（イ）混合酸無水物法即ちカルボン酸（２
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン（３）を反応させる方法、（ロ）活
性エステル法即ちカルボンｅＡ２）ｆｐ−ニトロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキンコハク酸イミドエステル、
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン（３）全反応させる方法、（
ハ）脱水縮合法即ちカルボン酸（２）にアミン（３）を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、に）その他の方
法としてカルボン酸（２）を無水
であり、下記一般式（１）で表わされる。 （１） 〔式中孔は低級アルキル基又はシクロアルキル基を示す
。、２．几３及びＲ４は夫々低級アルキル基を示す。Ｘ
は水素原子又はニトロ基を示す。Ａ及びＢは夫々低級ア
ルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の８．４位の炭
素間結合は一重又は二重結合を示す。〕 上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れた血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用（Ｏ
ａ−Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、 ）、 （Ｉ（’Ｉ圧代作
用 及Ｕホスホジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば
血栓症の予防乃至治療剤、冠血管拡張剤等の冠循環改善
剤、降圧剤、ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用
である。特に本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗
塞等の血小板凝集能が九進している心疾患の予防乃至治
療剤及び降圧剤として有用である。 本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅ
ｒ、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜
６のアルキル基を挙げることができる。 シクロアルキρ基としては、例えばシクロ７’。 ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数８〜８
０シクロアルキル基を挙げることができる。 低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、メチルメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチ
レン、２．２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン
、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルトリメ
チレン、■−メチルトリメチレン基等の炭素数１〜６の
アルキレンＪ＾を挙げることができる。 本発明の化合物は各種方法で製造できるが、例えば以下
の反応行程式に示す方法でｌＲａできる。 反応行程式−１ （２） （３１〔式中凡１．几
Ｆ、Ｒ３，几’、Ｘ、Ａ、Ｂ及びカルボスチリル骨格の
８．４位の伏累間結合は前記に同じ。〕 反応行程式−１で示される方法は一般式（２）で表わさ
れるカルボキンアルコキシカルボスチリル誘導体と一般
式（３）で表わされるアミンとを通常のアミド結合生成
反応にて反応させる方法である。本発明では一般式（２
）の化合物に代えてそのカルボキシ基が活性化された化
合物を用いてもよい。アミド結合生成反応としては公知
のアミド結合生成反応の条件を容易に適用することが出
来る。例えば（イ）混合酸無水物法即ちカルボン酸（２
）にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン（３）を反応させる方法、（ロ）活
性エステル法即ちカルボンｅＡ２）ｆｐ−ニトロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキンコハク酸イミドエステル、
ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン（３）全反応させる方法、（
ハ）脱水縮合法即ちカルボン酸（２）にアミン（３）を
脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、に）その他の方
法としてカルボン酸（２）を無水
【１：酸等の脱水剤Ｋ
Ｊ：ｐカルボン酸無水物としこれにアミン（３）を反応
させる方法、カルボン酸（２）と低級アルコールとのエ
ステルにアミン（３）を高圧高湿下に反応させる方法、
カルボン酸（２）の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハフ
イドにアミン（３）を反応させる方法等を挙げることが
できる。これらのうちで混合酸無水物法及び脱水縮合法
が好ましい。消１合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸トシてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ過酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショツテン−バウマン反応により倒られ、これを適
音単離することなくアミン（３）と反応させることによ
υ本発明化合物が製造される。ショツテン−バウマン反
応は塩基性化合物の存在下に行われる。 用いられる塩基性化合物としてはショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ｌ、５−ジアザビシクロ（４，
３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢＵ ）、 １．
４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＯ
Ｏ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸す） ＩＪウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の有機塩基
が挙げられる。該反応は一２０〜ｌ ０１１°Ｃ好まし
くは０〜５０°Ｃにおいて行われ、反応時間は５分〜Ｉ
Ｏ時間好ましく Ｐｊ： ５分〜２時間で行われる。得
られた混合酸無水物とアミン（３）の反応は−２０〜１
５０°Ｃ好ましくは１０〜５０°Ｃにおいて行われ、反
応時間は５分〜１０時間好壕しくけ５分〜５時間の条件
下に行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われ
る。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれ
も使用可能であシ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロケン化炭化水素ｆｔ４、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族灰化水素類、
ジエチルエーテル、テトワヒドロフヲン、ジメトキシエ
タン等のエーテルクＪ１、酢酸メチル、酢酸エチＡ／等
のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸（２）トアルキルハロヵルボン酸とアミン（３
）の使用割合は、通常カルボン酸（２）に対してアルキ
ルハロカルボン酸及びアミン（３）を少なくとも当モル
づつ使用されるが、好ましくはカルｙｌ−ン酸（２）に
対してアルキルハロカルボン酸及びアミン（３）を１〜
１．５倍モル使用してもよい。 脱水稲合法において使用される脱水剤としては、特に限
定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的には例えばＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）、Ｌｉ
ｃｅ−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ８Ｕ）、Ｄ
ｏｏ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｌ（ＯＢＴ
）、Ｄ Ｕ Ｃ＝ Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシミ）’（ＥＩＯＮＢ）、ジフェ
ニルフオスフオリルアシｌ’（ＤＰＰＡ）、ジエチルホ
スリルシアニデート（ＤＥ、ＰＣ）等が挙げられる。該
反応は、前記混合酸無水物とアミン（３）との反応と同
様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に−２０〜２００°Ｃ
１好ましくは０〜１５０°Ｃ程度にて通常５分〜２０時
間程度で行なわれる。カルボン酸（２）とアミン（３）
との使用割合は、ｉｎ當カルボン酸（２）に対してアミ
ン（３）を少くとも当モル程度、好捷しくは１〜１．５
倍モル程度使用すれはよい。脱水剤の使用割合としても
特に限定なく、カルボン酸（２）に苅して通常少くとも
当モル程度好ましくはｌ ＝ １．５倍モル程度使用す
ればよい。 反応行程式−２ （４） （５）■ （１） 〔式中Ｒ１，Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ’、 Ｘ 、 Ａ、
、 Ｂ及びカルボスチリル骨格の３．４位の炭素間結合
は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式（４）で表わされるヒドロキシカルボスチリ
ル誘導体に一般式（５）で表わされる化合物を脱ハロゲ
ン化水素反応の条件下に反応させることにより本発明化
合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性
化合物を１悦ハロゲン化水素剤として用いて行われる。 塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化すＩ−ＩＪウム、水酸化カリウム、ｈ；ｊ
酸ナトリウム、炭酸カリウム、がぜ酸水素リトリウム、
炭酸水素カリウム、伏酸銀などの無椴塩基、ナトリウム
メチラート、→トリウムエチラー、トなどのアルコラー
ド、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存
在下に有利に実施でき、溶媒としては反応に法影響を与
えない小活性のものがすべて用いられ、たとえばメダノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、
テトワヒドロフヲン、ジオキサン、モノグワイム、ジグ
ラ・Ｃムなどのニーデル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素ツ１１、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性浴媒などが挙げられる。また該反
応は沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの金属沃化物の
存在下に行なうこともできる、上記方法における化合物
（４）に対する化合物（５）の使用割合はとくに限定さ
れず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者
にｉｌｌ、て後昔を等モル〜５倍モル、好マしくハ等モ
ル〜２倍モル量にて用いるのが望捷しい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、室温〜２ （１
０”Ｃ１好捷しくは５０〜１６０°Ｃで行なわれる、反
応時間は通常ｌ〜８０時間、好ましく１２〜１０時間で
ある。 反応行程式−８ １ （６） （７） １ （１） 〔式中Ｒ’、ｆＬ’、Ｒ’、且４．ｘ、Ａ、１＋及びカ
ルボスチリル骨格の３．４位の炭素間結合は前記に同じ
。〕 上記反応式における化合物（６）と化合物（７）との反
応は、広くエステル化反応の条件下で行なうことができ
るが、通常は触媒の存在下で行なわれる。 この際、使用される触媒としては通常のエステル化反応
に使用されているものが広く使用され得る。 代表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三フフ化ホウ素、過塩素酸などの無機
酸、トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、ｐ−）シル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタン
スルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルア
セクールなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂
も該触媒として用いることができる。これらの触媒の使
用量はとくに、限定されず、通常のエステル化反応に用
いられる範囲で使用される。上記反応は無溶媒もしくは
溶媒中のいずれでも進行する。この際使用される溶媒と
しては、通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効
に使用でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族ｔｔ化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のエーテル類などが埜けられる。上記の反応で化合物（
６）と化合物（７）との使用割合は広い範囲にわたり適
宜に選択すればよいが、本発明の目的物の生成率を良好
にするためにηｎ常無溶媒の場合にはＡｉＪ者に対し後
者を大過剰量用い、寸だ溶媒を用いる場合し・こけ前者
に対し後者を好モルー５倍モル、特に好−ましくけ等モ
ル−２倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実施
に際し、無水塩化力／ｌ／ Ｖラム、無水硫酸銅、無水
硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生成
水を反応系から除去することによりさらに生成率を増大
させることも可能でめる。本反応に於ける反応温度は適
宜選択すればよく、とくに限定されないが、通常約−２
０〜２００°Ｃ程度の範囲で行なうのがよく、とくに約
０〜１５０°Ｃ程度で行なうのが好ましい。また反応時
間は原料の種類、反応条件によるが一般に約ＩＯ分〜２
０時間で反応は終了する。 反応行程式−４ （６） （９）〔式中Ｒ’、Ｂ
Ｆ、几４．ｘ、Ａ、Ｂ及びカルボスチリル骨格の８．４
位の炭素間結合は前記に−１じ。〕上記反応式における
化合物（６）と化合物（８）との反応は、適当な溶媒中
触媒の存在下に行なわれる。触媒としては、例えばトリ
エチルアミン、ビ１ノジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
等の有機塩基、酢酸す″トリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基等の塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スル、３−、ン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩イヒメチ
レン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグフィム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザ
メチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒等を挙げることがでへる。化合物（
６）と化合物（８）との使用割合は、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍モ
ル程度使用すればよい。上記触媒の使用量としては特に
限定ないが、通常化合物（６）に対して１／ｌｏ。 〜ｌＯ倍モル、好ましくは１／１ｏ〜５倍モル程度使用
すればよい。該反応は、通常−２０〜２００°Ｃ１好ま
しくは一２０〜ｔｏｏ″Ｃ程度にて、一般にＩＯ分〜２
０時間程度で終了する。 ついで得られる化合物（９）と化合物（Ｉｑとの反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。該溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブクノール、エチレングリコール等のアルコール類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキャン、モノグツ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ｌルエン
、キシレン等の芳香族Ｎ 化水緊類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化度
化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ１゛、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドＳ等の非
プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類、ピリジン等を学けることができ、また触媒として
は、例えはピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート等の金属アルコラード類
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
酢酸カリウム等の無機塩皐、塩酸、硫酸前の鉱酸類、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、三弗化硼素等のル
イス酸類等が挙げられる。化合物（９，゛と化合物四と
の使用割合は、通常前者に対して後者を少くとも当モル
量、好ましくは、等モル−２倍モル程度使用すればよい
。また触媒の使用にとして（ｄ、前記。 化合物（６）と化合物（８）との反応における触１ｔＪ
ｌｔ量と同様にすればよい。該反応は、通常−２０〜２
００°Ｃ１好ましくは一２０〜１５０°Ｃ程度にて、一
般にＩＯ分〜５０時間程度で終了するっ 化合物０υと化合物Ｑ２との反応は、ｉＷ ｉｌＴの存
在下に有利に実施できる。溶媒としては、反応に恕影響
を与えない不活性のものが１べて用いられ、例エバアセ
トン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、エチレングリコール等のアルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグツイム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
ピリジン等の有機塩基、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合物０
υど化合物ｑ埠との使用割合は、通常前者に対し後者を
等モル−１０倍モル、好ましくは等モル−２倍モル程度
使用するのがよい。 該反応は通常−２０〜２００’Ｑ、好ましくは５０〜ｌ
５０ ”Ｃ程度にて、一般にＩＯ分〜２０時間程度で
終了するう かくして一般式（１）で表わされる本グ６明化合物のう
ち几がメチル基を示す化合物〔一般式（ｌａ）の化合物
〕を収鞠することができる。前記反応行程式−１におい
て出発原料であるアミン（３）は一部新規化合物を包含
し、これは例えは下記反応行程式−５に示す方法により
＋ｕ２造されるう反応行程式−５ ａＯＱ坤 〔式中１＋、’ 、几’、 ｉｔ３． Ｒ’、 Ｘ 、
Ｘ’及びＢは前記に同じ。〕 上記反応式において、化ｉ）物α０と化合物Ｕ；や七の
反応は、前記した化合物（ｉｔ）と化合物（ＩＩ）との
反応と同様の反応条件を採用できる。 化合物０４つと化合物ｏ埠との反応も亦、前記化合物α
υと化合物ＯＱとの反応と同様の反応条件を採用できる
。更に化合物叫と化合物Ｑｆ３との反応は、１１１記反
応行程式−２の脱ハロゲン化水素反応の条件が採用でき
る。、まだｒ）１」記反応イーｆ程式−２において出発
原料である化合物（５） ｉ、、ｔ、例え６ｊＨ下記反
応行程式−６に示す方法により製造することができる、
反応行程式−６ （５） 〔式中Ｉｔ’ 、 Ｒ２，直ＬＬ’ 、 Ｘ 、 Ｘ’
、 Ａ及びＢは前記に同じ。〕 上記化合物（３）と化合物Ｑ力との反応にＣま、Ａｉｌ
記反応行程式−１のアミド結合生成反応の条件が適用で
きる。 かくして侑られる一般式（すで表わされる化合物のうち
塩基ｔ４゛ハを有する化合物は薬理的にａ［容し得る酸
と塩を形成し得る。斯かる酸として其体的には硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。 かくして？１）られる本発明の化合物は前常用いられて
いる分店Ｗ手段により容易に単離、精製さハる。 斯かる分離１段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
フムクロマトグヲフイー、プレパラテイブ薄層りロマト
グワフィー等を９］示できる。 本発明化合物は−そのままであるいは慣用の製剤担体と
共に動物及び人に投与することができる、投与単位形ｊ
裏としては特に限定がなく必要に１７６じ適宜選択して
使用される。期かる投与単位形態としては錠剤、顆粒剤
、経１］用溶液ξ年の経口Ｊ♀１、注射剤等の非祿口剤
等を例示できる。投与されるべき有効成分の孤としては
特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重１ ｋｇ当り０．
０６〜１ ｇ ｙｎｇとするのがよい。また投与単位形
態中に有効成分を１〜５ｏｏｍｙ含有せしめるのがよい
。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従ってず型造され／〕。即ち錠剤は本発明化合
物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦
形される。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充
填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、
軟質カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリ
キシア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−お
よびプロビルパラベン類等の防鍋剤、ｎ色剤、調味剤等
と混合して製造される。ｔ、た非理ロチｌｌｊは常法に
従って製造される。即ち非経１コ投与用薬剤は本発明化
合物を滅菌した液状担体（てＩ゛？’；解して８１造さ
れる。好ましい担体は水または塩水であろう所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約１
〜５００ ｍｙの有効成分を、水及び有機Ｍ剤に溶解し
訃つ号子清が２００〜５ （１００であるポリエチレン
グリコールに溶解してｊ！！！！ １Ｊｊされる。斯か
る液剤にはり゛トリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されているのが好捷しい。 さらには上犯液剤中にベンジルアルコール ル等の殺菌剤および防カビハ１１、さらに必要に応じ蔗
糖、塩化ナトリウムで１１？−の等１）１）剤、）ａ）
所麻酔剤、安定剤、緩萌剤等が含まｉｔていてもよい。 更に安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充＋７￥
１９後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により
水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末で＋ＩＪ♂１製することが一Ｃきる。 錠剤の調製 それぞれ５ノｎｌ／のＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシジエチル
）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００
錠が次の処方によって調製される。 Ｎ−（２−（１．４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピ
リジン−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
５乳糖（日本薬局方晶）
５０コーンスターチ（日本薬局
方晶）２５ 結晶セルロー〆（日本薬局方晶）２５ メチルセルロース′（日本薬局方晶）１．５ステアリン
酸マグネシウム（日本薬局方晶） ＩＮ−（
２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン
−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シフ、口へキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド、乳糖
、コーンスターチ及ヒ結晶セルローヌ゛を十分混合し、
メチルセルロース゛の５％水溶液で顆粒化し２００メツ
シユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２
００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 それぞれ１０ｍ９のＮ−（２−（２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（２−二トロフエニル）
− １．４−ジヒドロピリジン−３−刀ルポキシ〕エチ
ル）−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）フチルアミドを含有する経口使用のだめの１０
００個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって
調製される。 Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）フチルアミド
ｌＯ乳糖（
日本薬局方晶）８０ 叔粉（日本薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶） ５ステ
アリン酸マグネシウム（日本薬局方晶） ｌ
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼフチ
ンカプセルに充填する。 非経口投与に適する殺菌した水溶ｒＦｉを下記処方に従
って調製する。 Ｎ− （ ２−（ １．４−ジヒドロ−２．６−シメチ
ルー５−メトキシカルボニル−４−（３−二トロフエニ
／ｌ／ ）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル）−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロカルボスチリ
ル−６−イル）オキシブチルアミド
ｌポリエチレングリコール（日本薬局方晶）０３
分子量： ４ （１００ 塩化す） ＩＪウム（日本薬局方晶）０．９ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方晶）
０゜４メタ重亜硫酸づトリ
ウム Ｏｌメチル−パラベン
（日本薬局方晶） ｏ、ｉｓプロピル−
パラベン（日本薬局方晶） ０．０２注Ｍ
用ｍ’ｍ水１００（ｙ＋＋ｌ 上記パ上記パラベンダＷ 亜＋１７Ｉｔ酸す） ＩＪウ
ム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０°Ｃで上記の
Ｉノ半量の蒸留水に溶解した。褐られた溶液を４０°Ｃ
まで冷却し、べ−（２−４１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン−ａ−カルボキシジエチル）−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロカルボスチリ
ル−６−イル）オキシフ′ブールアミド及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解
した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容ｊ
ＩＣ，ｉＣＤ％製し、ｉ商当なフィルターベーパーを用
いて滅菌ｄ′２過することにより滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれＬＯｍｆのＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニ
ルピリジン−３−カルＨミキシ）エチル〕−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミドを含有する経口使用のだめの１０００（１ｉ’ｊの
２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製され
る。 配 合 局（ｙ）Ｎ−（２
−（１．４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５−メトキ
シカルボニル−４−フェニルピリジン−８−カルボキシ
）エチルツーＮ−シクロヘキシル−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド ｌＯ乳
糖（日本薬局方晶）８０ 澱粉（日本薬局方晶）８０ 滑石（日本票局方品） ５ステア
リン酸マグネシウム（日本婦局方品） １
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口８与川のゼラチ
ンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の桑畑試験結果を挙げる。 〈薬理試験ｌ〉 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラトレッ
トアグレゲーショントレーサー（ ｐｌａｔｅｌｅｔ
ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｔｒａｃｅｒ ｉ二元バイオ
ザイエンス社製）を用いて測定した。〔医学のあゆみ、
第１１４巻、第９号、、１）７１８〜７２７、昭和５５
年８月３０８参照〕すなわち、血液試料は兎より採取し
、３８％チトヲート（ミドリ十字社製）と全血液の混合
物で、その混合比率はｌ：９（容量比）である。該試料
をＬ Ｏ Ｏ Ｏ ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血
小板濃度の高い面消（ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｌａｈ
ｐｌａｓｍａ （ ＰＲＰ，ｌ）を得る。 得られたＰＲＰを分離し、妙りの血液試峯１をａｏｏｏ
ｒｐｍで１５分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い
血清（ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ（
ＰＰＰ））を得る。 前記Ｉ’ＲＰ中に含まれている血小板の数をプレツチャ
ー・クロンカイト法（ Ｂ ｒ ｅ Ｃ ｈ ｅ ｒ−
０１ｏｎｋｉｔｅ Ｍｅｔｈｏｄ ） テｊｌｌ定し、
ＰＲＰをＰＰＰで希釈して、６００，０００／μｌの血
小板を含むＰ凡Ｐ試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液２μ
ｌに上記で調製したＰＲＰの試料０．２ ｍ ｌを加え
、混合物を温度８７°Ｃの恒温槽に１分間入れた。次に
該混合物にＡＤＰまたはコラーゲン溶液を２０μｌ加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変化を攪拌
器の回転速度１ｌ１００ｒｐにて凝集計を用いて測定し
た。この試験においてＡＤＰｆｆｌ液ｔｉオーレン・ペ
ロナールＩｔｉ衝液（ｐＩ（５ ７、８５）を用いて、濃度が７．５ Ｘ ｌ 、ＯＭに
なるように調製した。またコラーゲンＺ容液は、コラ−
■ ゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｒｅａｇｅｎｔ Ｌ（ｏｖｍ
ＨＨｏｖｍ社製）を生理食塩水で２００μｆ／ｎｉ
ｌとなるように調製した。 血小板＠隼抑制作用は、コントロールの凝達】率に対す
る阻止率（％）として測定し／３．、凝集率を下式に従
い計算した。 ここでａＨＰＲＰの透過度 ｂ ： Ｐ Ｆ ｌ’のｌｆｊ、過度 Ｃ；試ゆ化合物及び凝集誘発剤を含有するＰ几Ｐの透過
度 この時、コントロールの凝集率をＡ１試験化合物の凝集
率をＢとすると拭動化合物のｌｉｔ↓止率（％）は以下
の式によって表わされる。 コラーゲンで誘発した兎の血小板扉片に苅する抑制作用
を第１表に、ＡＩＪＰで誘発した児の血小板凝集に対す
る抑制作用を第２表に夫々示−１−５尚試験化合物は以
下の通りである、 供試化合物 ｊ≦ｌ Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボキンＪエチル）、、−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシン
ブチルアミド 黒２ Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チル−５−メトキシカルボ−ルー ニトロフェニルフピリジンー３ーカルボキシ〕エチル）
−Ｎ−シクロへキシル−４ − （ ８．４−ジヒドロ
−６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミＩ− ／ＩｆＡ８ Ｎ − （ ２ （ １，４−ジヒド
ロ−２．６−シメチルー５−メトキシカルボニルー４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エ
チル）−ｌ〈−シクロへキシル−４−（５−カルボスチ
リルオキシ）フチルアミド ｌｒａ４ Ｎ （２−（１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー５−メトキシカルホニル−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル）−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）
プ六ルアミド 黒５ Ｎ−（２−（１．４−ジヒドロ−２．６−ジメ
ｆ ／Ｌ／ − ５−メトキシカルホニル−４−フェニ
ルピリジン−３−カルボキン）エチルシーＮ−シクロへ
キシル−４（ｆｉ−カルボスチリルオキシ）ブチルアミ
ド Ａ６ Ｎ （２ （１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリ
ジン−３−力Ｉレボキシ）エチルシーＮ−エチル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 第１表 第２表 く薬理試験２〉 冠ｒｆｌＬ流ＪＡを矢後等の方法（日薬理誌、第５７巻
８８０〜８９１（１９６１）Ｊ及び平等の方法（ｃｌｉ
ｎ、Ｅｘｐ、Ｐｈａｒ＋ｕａｃｏｌ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ
、 Ｖｏ１６゜８０１〜８１６（１９７６））に準じて
１則定した。すナワチ、ベンドパルビクールのナトリウ
ム塩８０ηｔ（１／ｋ（／の静脈内投与により麻酔を行
〕だ体重８〜１８ｋｇのｉｕｈ、雄雑穐成犬を背位に固
定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリン処理（５
０ＯＵ／ｋｆ 、 １時間毎Ｋ ｌ ００Ｕ／ｋｆ ｍ
加８与）した後以下の実験を行った。 ｌ）動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は第１血的血流プローグを体外循環路に装着し、電
磁血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環
路に作成した分枝よりマイクロシリンジを用いて投与し
、冠血流量の増加、量を求めた。同様にアデノンン８０
μｇ又は１００１１を投与して、その値の大きい方をｌ
ｏ。 ％として、供試化合物の対置流線増加作用（％）を算出
した。結果を第８表に示す。 ２）静脈内投与 右心耳より冠状靜脈洞へモヲビッッ％カニユーレを挿入
し、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着
した他面的血流プローグにより電磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
心収縮力を、省だ大腿動脈より血庫を、およびその脈波
より心拍数を測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレより投与した。 上記の測定結果を第４表に示す。尚、供試化合物は、前
記く）仝Ｓ理試験ｌ〉における供試化合町筋で示す１、 第８表 第 ４ 表 対置流量増加量（ｍｌ ／ ｍｉｎ ）参考例１ ３−ニトロベンヌ゛アルデヒドｚ〕ｙ及び２−クロロエ
チルアセトアセテートｌ１ｇをトルエン１００ ｍｌ
Ｋ溶解し、水冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。 室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム抽出
する。飽和食塩水、飽和重灰酸す１−リウムで洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。り１１０ホルムを留去し
残渣をインプロパツールより再結晶して無色針状晶の２
−クロロエチル２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテート１〔）ｆを偶る。ｍ９９５〜９７°Ｃ 参考例２ 前記参考例１と同様にして得た２−クロロエチル２−（
８−ニトロベンジリチン）アセトアセテート２５ｆ／及
びメチル３−アミノクロトネート１（）ｆをメタノール
１００ｍ１に加え、４時間還流し、−夜放冷する。析出
した沈殿全１取し、イソプロパツールより再結晶して、
黄色プリズム状晶の２−クロロエチルメチル１．４−ジ
ヒドロ−２゜６−シメチルー４−（８−ニトロフェニル
）ピリジン−８，５−ジカルボキシレート２２．’７ｆ
ｌを得る。 ｍｐ １４４〜１４５℃ 参考例８ ２−クロロエチルメチル１．４− ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−ＣＢ−ニトロフエニ／Ｌ／ ）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート４ｙ及びシクロヘキシル
アミン６１）１１をトルエン７０ ｍｌに加工１０時間
還流する。冷後沈殿を１去した後、１液塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト（溶出液、クロロホルム−メタノール、２０：ｌ）
にて精製してＮ−シクロへキシルアミノエチルメチル１
．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（８−ニトロ
フェニル）ピリジン−８，５−ジカルボキシレート１．
０ｇを得る。 黄色針状晶、ｎ１ｐ８４〜８７°Ｃ 参考例４ ＤＭＦ ｌ ００ ｍｌ １ｃＮ−Ｖクロヘキシ／１
ｚ−Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）−４−（６−カル
ボスチリルオキＶ）ブチルアミド７、４５９およびトリ
エチルアミン０．５ｎｔｌを加え、油浴にて８０〜９０
℃に加熱し、これにジケテン１，８ｙを滴下し、滴下終
了後１時間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム・メタノール＝５０：ｌ）にて
精製、溶媒を真空で１Ｂ去して褐色油状のＮ−（２−ア
セトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（
６−カルボスチリルオキシ）フチルアミド６．８８９を
得る。 ＮＭＲ（ＣＪＪＯ／、）δ（ｐＩ）ＩＩ＋）０．８〜１
．９（ｌ０ＥＩ、ｍ） 。 １．９５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（８１ｉ、
Ｓ）、２．４０〜２．６７（２１：１．ｍ）、８８Ｂ（
２Ｈ，Ｓ）、８．４（１（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝６．６ｌ−ＩＺ）、８．４０〜８．７０（１１１，
ｍ）、８９７（２１−１゜ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ，ｚ）、４
．ＬＨ（２ｒｉ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｌ（ｚ）。 ６．６（１（１）１−、ｄ 、Ｊ＝９．６ＴＩ＋ｚ）、
６．８９（１，ｄ 、Ｊ＝２Ｌｌｚ）、７．０８（ｌｌ
：ｌ、ｄｄ 、Ｊ、＝９．０Ｈｚ、Ｊ、、＝２ＪＩｚ）
。 １．２７ （１■１．、 ｄ 、、］＝９．Ｑ）Ｌｚ）
、 ７．６０ （ｌＴｉ、 ｄ 、 Ｊ＝９．６）ＬＺ
）、１２．５（Ｉｔ（，１）８）。 参考例・５ ピリジン１０ ｙｎｌ Ｋ Ｂ−二ｌ・ロベンズアルデ
ヒ）−０，９ｙ及ヒＮ−＜ ２−アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）フチルアミド２７９を加え９０〜１００°Ｃに
２０時間加熱する。ａｋＪ後クロロホルム抽出し、面和
硫酸水素カリウム水浴腋及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。を農縮後シリカゲルカラムクロ
マト（ｔｏｏ ： ｔクロロホルム・メタノールで浴出
）にて精製、真空で乾燥１〜褐色油状のＮ −（２−（
２−（８−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド０．２ｇを偏る。 ＮＬＶｉＲ（ＯＩ）Ｃ４３）δ（ｐＩ）ｍ） ０．８
〜１．９（ＬＯＬＬ。 ｍ）、 １．９５〜２．８５（２）Ｉ、ｍ）、 ２．４
（１〜２．６７（２１ｉｍ）＋ ２．４８（８Ｈ，Ｓ）
、８．４５ （２１＝Ｌ 、 ｔ 、 Ｊ＝６．５Ｈｚ
）。 ８．４０〜８．７０（１１，ｍ）、 ８．９７（２１ｉ
、 ｔ 、Ｊ＝６．５ｆ（ｚ）。 ４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝（ｉ、５Ｈｚ）、６．６０
（ＩＥ（、ｃｌ、、Ｔ＝９．６Ｈｚ）、６．８９（ＩＥ
Ｉ、ｄ 、Ｊ＝２．０）Ｌｚ）、７．０３（ＬＨ。 ｄｄ 、Ｊ、＝９．０Ｅｌｚ、Ｊ２＝２ｆｉＺ）、 ７
．２７（ｔＨ，ｄ 、Ｊ＝９、ｏＨｚ）、 ７．５０（
ＬＬ（，８）、 ７．４５〜７．８３（ａｔ（、ｍ）。 ８．１０〜１３．３８（２ｕ、ｍ）、 １２．５（１１
−１，１）Ｓ）。 参考例６ ２−シクロへキシルアミノエチルメチルｌｌ４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−８，５−：）カルボキシレートｌｙｔアセトン
２Ｑｙｎｌに加えこれに炭酸カリウム０、８４ ｆ／
、水１ ｍｌを加え外部水冷攪拌下、４−グロロプチリ
ルクロリド０．３５グのアセトンｉｔＴ ｒＮを滴下、
滴下終了後水冷下１時間、室温で３時間攪拌する。濃縮
後クロロホルム抽出し、０．５ Ｎ −水酸化ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後す縮、残置をシリカゲルカラムクロマト（溶出液ク
ロロホルム）にて精製、真空で乾燥し黄色油状の２−（
Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ−シクロヘキシルコア
ミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート０．５ｇを得る。 ＮＭ ｆＬ （０ＬＩＯ佑）δ（１）ｐｍ ） ０．
８〜１．９０（ＬＱｔｉ、ｍ）、１．９０〜２．２０（
２Ｈ，＋ｎ）、２．２７（６）１゜！３ ）、 ２．４
０ （２１１，ｔ 、 Ｊ＝６０ｉ（Ｚ）、 ３２０〜
８．７０（５ｋ１．ｍ）、８．５５（ＬＬｆ、ｓ）、
４．０８（２Ｊｔ、Ｊ＝６．９ｈＬＺ）、５．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、６．６５（ＩＨ，ｂｓ）。 ７．２５（ＬＬ（、ｔ、Ｊ＝７．２）１２）、 ７．５
８（ｌｌＬ、ｄｄ。 Ｊ１＝７．２Ｈ２，Ｊ２＝２０１１２）、７．８７（１
■、ｄｄ、Ｊｌ−７，２１ｉＺ 、 Ｊ２＝２．ＯＨ２
）、 ７．９８ （ｕｉ 、 ｔ 、 Ｊ＝２．０Ｈｚ
）。 実施例１ １１ロ５ホルム２０１ｎｌＫＤＢＵｏ、４４ｆ及び４−
（６−カルボスチリルオキシ） を帽：Ｉ！ ０．６９
を溶解し、水冷下にクロロギ酸イソブチｔＩ１０． ：
３６ ｆを滴下する。同温度で２時間攪拌後Ｎ−シクロ
へキシルアミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２，６
−ジメチ／”−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−
８，５−ジカルボキシレートＩｆをカロえ、室温で一夜
攪拌する。沈澱をｄ」去し、１１液を５％塩酸水溶液、
２％水酸化ナトリクム水溶（？（次いで飽和１徒塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。ｌ農縮後シリカゲ
ルヵフムクロマト（クロロポルム−メタノール＝５（ｌ
二１）にて精製後３′水メタノールから男結晶しぺ−（
２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キシ力ルホニル−４−（３−ニドロフエニル〕ピリジン
−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロへキシル−４
−（６−カルボスチリルオキシ）フナルアミドｎ４ｙを
ｍる。 黄色粉末状晶 元素分析値 Ｃ３７■４２Ｎ４０９としてＣＦＩ
Ｎ 計算値（％） ６４．７１ ６．１６ ８．１６分
析値（％） ６４．８５ ６．１２ ８．０６ＩＲ
（ＫＢｒ）：第１図に示す。 ＮＭＲ（９０Ｍｆ（ｚ、ＣＤＣｌ３．Ｚｅｖｏ Ｒｅ
ｆ。 ＴＭＳ）：第２図に示す。 実施例２〜６ 実施例１と同様にして下記実施例２〜６の化合物を得る
。 実施例２：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチ／ｌ／−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−カルづ（キシジエチル）−
Ｎ−シクロへキシル−４−（８，４−ジヒドロ−６−カ
ルボスチリルオキシ）ブチルアミドｏ 黄色ｍ末状晶（
クロロホ７レムーイソプロビルエーテル） ０元素分析値 Ｃ３７■４４Ｎ４０Ｑとして（３）ｉ
Ｎ 計算値（％） ６４．５２ ６．４４ ８．１４
分析値（％） ６４．２５ ６，８５ ８．０４
ｏＩＲ（ＫＢｒ）；第８図に示す。 ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（９０ＭＪｌｚ、ＣＩＪＵ４３． Ｚｅ
ｖｏ Ｒｅｆ、 ＴＭＳ）：第４図に示す。 実施例３：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロへキシル−４−（５−カル７＋Ｚスチリルオキシ）
ブチルアミド ｏ黄色粉末状晶＜クロロホルムーイソフ゛ロピルエーテ
ル） ０元素分析値 Ｃ３７■４２ Ｎ４０１１としてＣＨＮ 計算値（％） ６４．７１ ６．１６ ８．１６
分析値（％） ６４．４５ ６．０８ ７．９５
ｏＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ第５図に示す。 ｏ ＮＭＲ（９０Ｍ１ｌｚ、ＣＤＣｌ３．Ｚｅｖｏ Ｒ
ｅｆ。 ＴＭＳ）：第６図に示す。 実施例４：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフ
ェニル）ピリジン−８−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチ
ルアミド ０黄色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ｏ７ｃ素分析値０３７Ｈ４２Ｎ４０９ トＬ ”’ＣＣ
Ｌ（Ｎ 計算値（％） ６４．７１ ６，１６ ８．１６
分析値（％） ６４．８Ｂ ６．０４ ８．１
２ｏＩＲ（ＫＢｒ）：第７図ニ示す。 実施例５：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジ
ン−３−カルボキシ）エチル〕−へ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド ０無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ０元素分析値 Ｃ３７■４３ Ｎ３ ｏ、としてＣＨＮ 計算値（％） ６９．２４ ６，７５ ６．５５
分析値（％） ６８．９５ ６．７０ ６Ｊ５ｏ
ＩＲ（ＫＢｒ）：第８図に示す。 ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ３． Ｚｅｖｏ
Ｒｅｆ、 ＴＭＳ ）：第９図に示す。 実施例５：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−牙、６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−！−４−フェニルピ
リジンー８−カルボキシ）エチル）−Ｎ−エチル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド ０無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ０元素分析値 Ｃ８３■３７Ｎ３０７としてＣ１１１Ｉ
Ｎ 計算値（％） ６７．４４ ６，８５ ７．１５
分析値（％） ６７．２６ ６．１．０ ７．０
８０ Ｉ Ｒ（’ＫＢｒ ） ：第１０図に示す。 ｏＮＭ几（９（ＩＭＦ−Ｌｚ、Ｃ１）ＣＩ、、Ｚｅｖｏ
Ｒｅｆ。 ＴＭ、Ｓ ） ：第１１図に示す。 実施例７ ＤＭＦ２０ｙ＞１．６に４− （８，４−ジヒドロ−６
−カルボスチリルオキシ）酪酸１．ｚｇ、ｚ−シクロへ
キシルアミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２゜６−
−）ｊ−ｆ−ルー４−（８−ニトロフェニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２．Ｏｆ及びジシクロへ
キシルカルボジイミド１．１ｇを加えて６０°Ｃで４時
間攪拌する。冷後沈殿をＰ去し、ｉ″３液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝５
０：ｌ）にて精製後、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してＮ−（２−（Ｌ、４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−
ニトロフェニル）ピリジン−８−カルボキン〕エチル）
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロ−６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．４１をヤ↓）
る。該化合物は、前記実施例２の化合物と同一の物性を
示した。 実施例８ 前記実施例７と同様にして前記実施例１及び３〜６の化
合物を得る。 実施例９ ６−ハイドロキシカルボスチリル１．６ｇ、炭ｔｎ力Ｉ
Ｊ ラム１．５ ｆをＤＭＩ’ ８０ ｙｎｌに加え８
０−９０°Ｃに加熱、これに２−（Ｎ−（４−クロロブ
チリル）−Ｎ−シクロヘキシルコアミノエチルメチル１
．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ／Ｉ／、−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン３，５−ジカルボキシレート
６ｙのＤＭＦ溶液を滴下、滴下終了後６時間ロ温度で攪
拌する。ｔｇ＋ ｒ＝後クロロホルム抽出し水、０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム、５％塩酸及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後話縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール−５０
：ｌ）にて精製する。含水メタノールから再結晶してＮ
−（２−（ｚ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３−力ルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘキシル
−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．
３ｙを得る。 該化合物は、前記実施例１の化合物と同一の物性を示し
た。 実施例ＩＯ 前記実施例９と同様にして、前記実施例２〜６の化合物
を褐る。 実施例ｉｔ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−二トロフェニル）ピリジン−３−
カルボン酸３．０ｆＳＮ−（２−ハイドロキシエチル）
−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
Ｖ）ブチルアミド３８Ｌ！及びＬｉ２Ｏ２，１ｇをＤへ
Ｌｋ’８０ｙｎｌに加え６０°Ｃに２時間加熱する。冷
後δｊ過しｌＰ液を濃縮する。残液ヲシリカゲル力ラム
クロマト（クロロホルム：メタノール＝５０：ｌ）にて
精製、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
してＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル
）ピリジン−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘ
キシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミ
ド０．８＆ｆ：、得る。 該化合物は、前記実施例４の化せ物と同一の物性を示し
た。 実施例１２ 前記実施例１１と同様にして、前記９さ施例１〜３．５
及び６の化合物を４”ｉる。 実施例１３ メタノール２０７７７βにＮ−（２−（２−（３−二ト
ロベンジリデン）アセトアセトキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチ
ルアミド３ｇ、８−アミノクロトン酸メチルｏ、６ｙを
加え１５時間加熱還流する。 濃ｍ 後ａ 渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム−メタノールｆＭＩ：ｌ）ｔごて精製する。含水メ
タノールより再結晶して黄色わ）木状のＮ−（２−（１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−＜８−二トロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．３ｇを１１る
。該化合物は前記実施例１と同一の物性を示した。 実施例１４ 前記実施例１３と同様にして、前記実施例２及び３の化
合物を伺る。
Ｊ：ｐカルボン酸無水物としこれにアミン（３）を反応
させる方法、カルボン酸（２）と低級アルコールとのエ
ステルにアミン（３）を高圧高湿下に反応させる方法、
カルボン酸（２）の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハフ
イドにアミン（３）を反応させる方法等を挙げることが
できる。これらのうちで混合酸無水物法及び脱水縮合法
が好ましい。消１合酸無水物法において使用されるアル
キルハロカルボン酸トシてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ
蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、ク
ロロ過酸イソブチル等が挙げられる。混合酸無水物は通
常のショツテン−バウマン反応により倒られ、これを適
音単離することなくアミン（３）と反応させることによ
υ本発明化合物が製造される。ショツテン−バウマン反
応は塩基性化合物の存在下に行われる。 用いられる塩基性化合物としてはショツテン−バウマン
反応に慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ｌ、５−ジアザビシクロ（４，
３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデセン−５（ＤＢＵ ）、 １．
４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＯ
Ｏ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸す） ＩＪウム
、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の有機塩基
が挙げられる。該反応は一２０〜ｌ ０１１°Ｃ好まし
くは０〜５０°Ｃにおいて行われ、反応時間は５分〜Ｉ
Ｏ時間好ましく Ｐｊ： ５分〜２時間で行われる。得
られた混合酸無水物とアミン（３）の反応は−２０〜１
５０°Ｃ好ましくは１０〜５０°Ｃにおいて行われ、反
応時間は５分〜１０時間好壕しくけ５分〜５時間の条件
下に行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中で行われ
る。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれ
も使用可能であシ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロケン化炭化水素ｆｔ４、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族灰化水素類、
ジエチルエーテル、テトワヒドロフヲン、ジメトキシエ
タン等のエーテルクＪ１、酢酸メチル、酢酸エチＡ／等
のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸（２）トアルキルハロヵルボン酸とアミン（３
）の使用割合は、通常カルボン酸（２）に対してアルキ
ルハロカルボン酸及びアミン（３）を少なくとも当モル
づつ使用されるが、好ましくはカルｙｌ−ン酸（２）に
対してアルキルハロカルボン酸及びアミン（３）を１〜
１．５倍モル使用してもよい。 脱水稲合法において使用される脱水剤としては、特に限
定なく通常の脱水剤を使用でき、具体的には例えばＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＯＯ）、Ｌｉ
ｃｅ−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＨＯ８Ｕ）、Ｄ
ｏｏ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｌ（ＯＢＴ
）、Ｄ Ｕ Ｃ＝ Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシミ）’（ＥＩＯＮＢ）、ジフェ
ニルフオスフオリルアシｌ’（ＤＰＰＡ）、ジエチルホ
スリルシアニデート（ＤＥ、ＰＣ）等が挙げられる。該
反応は、前記混合酸無水物とアミン（３）との反応と同
様の溶媒中、上記脱水剤の存在下に−２０〜２００°Ｃ
１好ましくは０〜１５０°Ｃ程度にて通常５分〜２０時
間程度で行なわれる。カルボン酸（２）とアミン（３）
との使用割合は、ｉｎ當カルボン酸（２）に対してアミ
ン（３）を少くとも当モル程度、好捷しくは１〜１．５
倍モル程度使用すれはよい。脱水剤の使用割合としても
特に限定なく、カルボン酸（２）に苅して通常少くとも
当モル程度好ましくはｌ ＝ １．５倍モル程度使用す
ればよい。 反応行程式−２ （４） （５）■ （１） 〔式中Ｒ１，Ｒ”、 Ｒ’、 Ｒ’、 Ｘ 、 Ａ、
、 Ｂ及びカルボスチリル骨格の３．４位の炭素間結合
は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式（４）で表わされるヒドロキシカルボスチリ
ル誘導体に一般式（５）で表わされる化合物を脱ハロゲ
ン化水素反応の条件下に反応させることにより本発明化
合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性
化合物を１悦ハロゲン化水素剤として用いて行われる。 塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、たと
えば、水酸化すＩ−ＩＪウム、水酸化カリウム、ｈ；ｊ
酸ナトリウム、炭酸カリウム、がぜ酸水素リトリウム、
炭酸水素カリウム、伏酸銀などの無椴塩基、ナトリウム
メチラート、→トリウムエチラー、トなどのアルコラー
ド、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存
在下に有利に実施でき、溶媒としては反応に法影響を与
えない小活性のものがすべて用いられ、たとえばメダノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、
テトワヒドロフヲン、ジオキサン、モノグワイム、ジグ
ラ・Ｃムなどのニーデル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素ツ１１、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性浴媒などが挙げられる。また該反
応は沃化ナトリウム、沃化カリウムなどの金属沃化物の
存在下に行なうこともできる、上記方法における化合物
（４）に対する化合物（５）の使用割合はとくに限定さ
れず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者
にｉｌｌ、て後昔を等モル〜５倍モル、好マしくハ等モ
ル〜２倍モル量にて用いるのが望捷しい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、室温〜２ （１
０”Ｃ１好捷しくは５０〜１６０°Ｃで行なわれる、反
応時間は通常ｌ〜８０時間、好ましく１２〜１０時間で
ある。 反応行程式−８ １ （６） （７） １ （１） 〔式中Ｒ’、ｆＬ’、Ｒ’、且４．ｘ、Ａ、１＋及びカ
ルボスチリル骨格の３．４位の炭素間結合は前記に同じ
。〕 上記反応式における化合物（６）と化合物（７）との反
応は、広くエステル化反応の条件下で行なうことができ
るが、通常は触媒の存在下で行なわれる。 この際、使用される触媒としては通常のエステル化反応
に使用されているものが広く使用され得る。 代表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン
酸、ポリリン酸、三フフ化ホウ素、過塩素酸などの無機
酸、トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、ｐ−）シル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタン
スルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトンジメチルア
セクールなどが例示できる。さらに酸性イオン交換樹脂
も該触媒として用いることができる。これらの触媒の使
用量はとくに、限定されず、通常のエステル化反応に用
いられる範囲で使用される。上記反応は無溶媒もしくは
溶媒中のいずれでも進行する。この際使用される溶媒と
しては、通常のエステル化反応に使用される溶媒が有効
に使用でき、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族ｔｔ化水素類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
のエーテル類などが埜けられる。上記の反応で化合物（
６）と化合物（７）との使用割合は広い範囲にわたり適
宜に選択すればよいが、本発明の目的物の生成率を良好
にするためにηｎ常無溶媒の場合にはＡｉＪ者に対し後
者を大過剰量用い、寸だ溶媒を用いる場合し・こけ前者
に対し後者を好モルー５倍モル、特に好−ましくけ等モ
ル−２倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応の実施
に際し、無水塩化力／ｌ／ Ｖラム、無水硫酸銅、無水
硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤を用いて生成
水を反応系から除去することによりさらに生成率を増大
させることも可能でめる。本反応に於ける反応温度は適
宜選択すればよく、とくに限定されないが、通常約−２
０〜２００°Ｃ程度の範囲で行なうのがよく、とくに約
０〜１５０°Ｃ程度で行なうのが好ましい。また反応時
間は原料の種類、反応条件によるが一般に約ＩＯ分〜２
０時間で反応は終了する。 反応行程式−４ （６） （９）〔式中Ｒ’、Ｂ
Ｆ、几４．ｘ、Ａ、Ｂ及びカルボスチリル骨格の８．４
位の炭素間結合は前記に−１じ。〕上記反応式における
化合物（６）と化合物（８）との反応は、適当な溶媒中
触媒の存在下に行なわれる。触媒としては、例えばトリ
エチルアミン、ビ１ノジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
等の有機塩基、酢酸す″トリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基等の塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホン酸等の
スル、３−、ン酸、三弗化硼素等のルイス酸等の酸性化
合物等を挙げることができる。また溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩イヒメチ
レン、クロロホルム、１．２−ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグフィム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキザ
メチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非
プロトン性極性溶媒等を挙げることがでへる。化合物（
６）と化合物（８）との使用割合は、通常前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍モ
ル程度使用すればよい。上記触媒の使用量としては特に
限定ないが、通常化合物（６）に対して１／ｌｏ。 〜ｌＯ倍モル、好ましくは１／１ｏ〜５倍モル程度使用
すればよい。該反応は、通常−２０〜２００°Ｃ１好ま
しくは一２０〜ｔｏｏ″Ｃ程度にて、一般にＩＯ分〜２
０時間程度で終了する。 ついで得られる化合物（９）と化合物（Ｉｑとの反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。該溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、ブクノール、エチレングリコール等のアルコール類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキャン、モノグツ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ｌルエン
、キシレン等の芳香族Ｎ 化水緊類、塩化メチレン、ク
ロロホルム、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化度
化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ１゛、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドＳ等の非
プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン
酸類、ピリジン等を学けることができ、また触媒として
は、例えはピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、
ジエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、ナトリウムエチ
ラート、ナトリウムメチラート等の金属アルコラード類
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
酢酸カリウム等の無機塩皐、塩酸、硫酸前の鉱酸類、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、三弗化硼素等のル
イス酸類等が挙げられる。化合物（９，゛と化合物四と
の使用割合は、通常前者に対して後者を少くとも当モル
量、好ましくは、等モル−２倍モル程度使用すればよい
。また触媒の使用にとして（ｄ、前記。 化合物（６）と化合物（８）との反応における触１ｔＪ
ｌｔ量と同様にすればよい。該反応は、通常−２０〜２
００°Ｃ１好ましくは一２０〜１５０°Ｃ程度にて、一
般にＩＯ分〜５０時間程度で終了するっ 化合物０υと化合物Ｑ２との反応は、ｉＷ ｉｌＴの存
在下に有利に実施できる。溶媒としては、反応に恕影響
を与えない不活性のものが１べて用いられ、例エバアセ
トン等のケトン類、クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、エチレングリコール等のアルコール類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグツイム、
ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
ピリジン等の有機塩基、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合物０
υど化合物ｑ埠との使用割合は、通常前者に対し後者を
等モル−１０倍モル、好ましくは等モル−２倍モル程度
使用するのがよい。 該反応は通常−２０〜２００’Ｑ、好ましくは５０〜ｌ
５０ ”Ｃ程度にて、一般にＩＯ分〜２０時間程度で
終了するう かくして一般式（１）で表わされる本グ６明化合物のう
ち几がメチル基を示す化合物〔一般式（ｌａ）の化合物
〕を収鞠することができる。前記反応行程式−１におい
て出発原料であるアミン（３）は一部新規化合物を包含
し、これは例えは下記反応行程式−５に示す方法により
＋ｕ２造されるう反応行程式−５ ａＯＱ坤 〔式中１＋、’ 、几’、 ｉｔ３． Ｒ’、 Ｘ 、
Ｘ’及びＢは前記に同じ。〕 上記反応式において、化ｉ）物α０と化合物Ｕ；や七の
反応は、前記した化合物（ｉｔ）と化合物（ＩＩ）との
反応と同様の反応条件を採用できる。 化合物０４つと化合物ｏ埠との反応も亦、前記化合物α
υと化合物ＯＱとの反応と同様の反応条件を採用できる
。更に化合物叫と化合物Ｑｆ３との反応は、１１１記反
応行程式−２の脱ハロゲン化水素反応の条件が採用でき
る。、まだｒ）１」記反応イーｆ程式−２において出発
原料である化合物（５） ｉ、、ｔ、例え６ｊＨ下記反
応行程式−６に示す方法により製造することができる、
反応行程式−６ （５） 〔式中Ｉｔ’ 、 Ｒ２，直ＬＬ’ 、 Ｘ 、 Ｘ’
、 Ａ及びＢは前記に同じ。〕 上記化合物（３）と化合物Ｑ力との反応にＣま、Ａｉｌ
記反応行程式−１のアミド結合生成反応の条件が適用で
きる。 かくして侑られる一般式（すで表わされる化合物のうち
塩基ｔ４゛ハを有する化合物は薬理的にａ［容し得る酸
と塩を形成し得る。斯かる酸として其体的には硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。 かくして？１）られる本発明の化合物は前常用いられて
いる分店Ｗ手段により容易に単離、精製さハる。 斯かる分離１段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
フムクロマトグヲフイー、プレパラテイブ薄層りロマト
グワフィー等を９］示できる。 本発明化合物は−そのままであるいは慣用の製剤担体と
共に動物及び人に投与することができる、投与単位形ｊ
裏としては特に限定がなく必要に１７６じ適宜選択して
使用される。期かる投与単位形態としては錠剤、顆粒剤
、経１］用溶液ξ年の経口Ｊ♀１、注射剤等の非祿口剤
等を例示できる。投与されるべき有効成分の孤としては
特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重１ ｋｇ当り０．
０６〜１ ｇ ｙｎｇとするのがよい。また投与単位形
態中に有効成分を１〜５ｏｏｍｙ含有せしめるのがよい
。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従ってず型造され／〕。即ち錠剤は本発明化合
物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム
、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦
形される。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充
填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、
軟質カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリ
キシア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−お
よびプロビルパラベン類等の防鍋剤、ｎ色剤、調味剤等
と混合して製造される。ｔ、た非理ロチｌｌｊは常法に
従って製造される。即ち非経１コ投与用薬剤は本発明化
合物を滅菌した液状担体（てＩ゛？’；解して８１造さ
れる。好ましい担体は水または塩水であろう所望の透明
度、安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約１
〜５００ ｍｙの有効成分を、水及び有機Ｍ剤に溶解し
訃つ号子清が２００〜５ （１００であるポリエチレン
グリコールに溶解してｊ！！！！ １Ｊｊされる。斯か
る液剤にはり゛トリウムカルボキシメチルセルローズ、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール等の潤滑剤が含有されているのが好捷しい。 さらには上犯液剤中にベンジルアルコール ル等の殺菌剤および防カビハ１１、さらに必要に応じ蔗
糖、塩化ナトリウムで１１？−の等１）１）剤、）ａ）
所麻酔剤、安定剤、緩萌剤等が含まｉｔていてもよい。 更に安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充＋７￥
１９後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により
水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末で＋ＩＪ♂１製することが一Ｃきる。 錠剤の調製 それぞれ５ノｎｌ／のＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−
２，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシジエチル
）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオ
キシ）ブチルアミドを含有する経口使用のため１０００
錠が次の処方によって調製される。 Ｎ−（２−（１．４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピ
リジン−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド
５乳糖（日本薬局方晶）
５０コーンスターチ（日本薬局
方晶）２５ 結晶セルロー〆（日本薬局方晶）２５ メチルセルロース′（日本薬局方晶）１．５ステアリン
酸マグネシウム（日本薬局方晶） ＩＮ−（
２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン
−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シフ、口へキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド、乳糖
、コーンスターチ及ヒ結晶セルローヌ゛を十分混合し、
メチルセルロース゛の５％水溶液で顆粒化し２００メツ
シユの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は２
００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 それぞれ１０ｍ９のＮ−（２−（２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（２−二トロフエニル）
− １．４−ジヒドロピリジン−３−刀ルポキシ〕エチ
ル）−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）フチルアミドを含有する経口使用のだめの１０
００個の２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって
調製される。 Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５
−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）ピ
リジン−８−カルボキシジエチル）−Ｎ−シクロヘキシ
ル−４−（６−カルボスチリルオキシ）フチルアミド
ｌＯ乳糖（
日本薬局方晶）８０ 叔粉（日本薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶） ５ステ
アリン酸マグネシウム（日本薬局方晶） ｌ
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼフチ
ンカプセルに充填する。 非経口投与に適する殺菌した水溶ｒＦｉを下記処方に従
って調製する。 Ｎ− （ ２−（ １．４−ジヒドロ−２．６−シメチ
ルー５−メトキシカルボニル−４−（３−二トロフエニ
／ｌ／ ）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル）−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロカルボスチリ
ル−６−イル）オキシブチルアミド
ｌポリエチレングリコール（日本薬局方晶）０３
分子量： ４ （１００ 塩化す） ＩＪウム（日本薬局方晶）０．９ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエート（日本薬局方晶）
０゜４メタ重亜硫酸づトリ
ウム Ｏｌメチル−パラベン
（日本薬局方晶） ｏ、ｉｓプロピル−
パラベン（日本薬局方晶） ０．０２注Ｍ
用ｍ’ｍ水１００（ｙ＋＋ｌ 上記パ上記パラベンダＷ 亜＋１７Ｉｔ酸す） ＩＪウ
ム及び塩化ナトリウムを攪拌しながら８０°Ｃで上記の
Ｉノ半量の蒸留水に溶解した。褐られた溶液を４０°Ｃ
まで冷却し、べ−（２−４１，４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロ
フェニル）ピリジン−ａ−カルボキシジエチル）−Ｎ−
シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロカルボスチリ
ル−６−イル）オキシフ′ブールアミド及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解
した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容ｊ
ＩＣ，ｉＣＤ％製し、ｉ商当なフィルターベーパーを用
いて滅菌ｄ′２過することにより滅菌した。 カプセル剤の調製 それぞれＬＯｍｆのＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニ
ルピリジン−３−カルＨミキシ）エチル〕−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルア
ミドを含有する経口使用のだめの１０００（１ｉ’ｊの
２片硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって調製され
る。 配 合 局（ｙ）Ｎ−（２
−（１．４−ジヒドロ−２．６−シメチルー５−メトキ
シカルボニル−４−フェニルピリジン−８−カルボキシ
）エチルツーＮ−シクロヘキシル−４−（６−カルボス
チリルオキシ）ブチルアミド ｌＯ乳
糖（日本薬局方晶）８０ 澱粉（日本薬局方晶）８０ 滑石（日本票局方品） ５ステア
リン酸マグネシウム（日本婦局方品） １
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌したのち所望の寸法を有する経口８与川のゼラチ
ンカプセルに充填する。 以下本発明化合物の桑畑試験結果を挙げる。 〈薬理試験ｌ〉 血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラトレッ
トアグレゲーショントレーサー（ ｐｌａｔｅｌｅｔ
ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｔｒａｃｅｒ ｉ二元バイオ
ザイエンス社製）を用いて測定した。〔医学のあゆみ、
第１１４巻、第９号、、１）７１８〜７２７、昭和５５
年８月３０８参照〕すなわち、血液試料は兎より採取し
、３８％チトヲート（ミドリ十字社製）と全血液の混合
物で、その混合比率はｌ：９（容量比）である。該試料
をＬ Ｏ Ｏ Ｏ ｒｐｍで１０分間遠心分離して、血
小板濃度の高い面消（ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｌａｈ
ｐｌａｓｍａ （ ＰＲＰ，ｌ）を得る。 得られたＰＲＰを分離し、妙りの血液試峯１をａｏｏｏ
ｒｐｍで１５分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い
血清（ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｐｏｏｒ ｐｌａｓｍａ（
ＰＰＰ））を得る。 前記Ｉ’ＲＰ中に含まれている血小板の数をプレツチャ
ー・クロンカイト法（ Ｂ ｒ ｅ Ｃ ｈ ｅ ｒ−
０１ｏｎｋｉｔｅ Ｍｅｔｈｏｄ ） テｊｌｌ定し、
ＰＲＰをＰＰＰで希釈して、６００，０００／μｌの血
小板を含むＰ凡Ｐ試料を調製した。 試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液２μ
ｌに上記で調製したＰＲＰの試料０．２ ｍ ｌを加え
、混合物を温度８７°Ｃの恒温槽に１分間入れた。次に
該混合物にＡＤＰまたはコラーゲン溶液を２０μｌ加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変化を攪拌
器の回転速度１ｌ１００ｒｐにて凝集計を用いて測定し
た。この試験においてＡＤＰｆｆｌ液ｔｉオーレン・ペ
ロナールＩｔｉ衝液（ｐＩ（５ ７、８５）を用いて、濃度が７．５ Ｘ ｌ 、ＯＭに
なるように調製した。またコラーゲンＺ容液は、コラ−
■ ゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ ｒｅａｇｅｎｔ Ｌ（ｏｖｍ
ＨＨｏｖｍ社製）を生理食塩水で２００μｆ／ｎｉ
ｌとなるように調製した。 血小板＠隼抑制作用は、コントロールの凝達】率に対す
る阻止率（％）として測定し／３．、凝集率を下式に従
い計算した。 ここでａＨＰＲＰの透過度 ｂ ： Ｐ Ｆ ｌ’のｌｆｊ、過度 Ｃ；試ゆ化合物及び凝集誘発剤を含有するＰ几Ｐの透過
度 この時、コントロールの凝集率をＡ１試験化合物の凝集
率をＢとすると拭動化合物のｌｉｔ↓止率（％）は以下
の式によって表わされる。 コラーゲンで誘発した兎の血小板扉片に苅する抑制作用
を第１表に、ＡＩＪＰで誘発した児の血小板凝集に対す
る抑制作用を第２表に夫々示−１−５尚試験化合物は以
下の通りである、 供試化合物 ｊ≦ｌ Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボキンＪエチル）、、−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシン
ブチルアミド 黒２ Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメ
チル−５−メトキシカルボ−ルー ニトロフェニルフピリジンー３ーカルボキシ〕エチル）
−Ｎ−シクロへキシル−４ − （ ８．４−ジヒドロ
−６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミＩ− ／ＩｆＡ８ Ｎ − （ ２ （ １，４−ジヒド
ロ−２．６−シメチルー５−メトキシカルボニルー４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エ
チル）−ｌ〈−シクロへキシル−４−（５−カルボスチ
リルオキシ）フチルアミド ｌｒａ４ Ｎ （２−（１，４−ジヒドロ−２，６
−シメチルー５−メトキシカルホニル−４−（２−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−カルボキシ〕エチル）−Ｎ
−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）
プ六ルアミド 黒５ Ｎ−（２−（１．４−ジヒドロ−２．６−ジメ
ｆ ／Ｌ／ − ５−メトキシカルホニル−４−フェニ
ルピリジン−３−カルボキン）エチルシーＮ−シクロへ
キシル−４（ｆｉ−カルボスチリルオキシ）ブチルアミ
ド Ａ６ Ｎ （２ （１．４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリ
ジン−３−力Ｉレボキシ）エチルシーＮ−エチル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド 第１表 第２表 く薬理試験２〉 冠ｒｆｌＬ流ＪＡを矢後等の方法（日薬理誌、第５７巻
８８０〜８９１（１９６１）Ｊ及び平等の方法（ｃｌｉ
ｎ、Ｅｘｐ、Ｐｈａｒ＋ｕａｃｏｌ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ
、 Ｖｏ１６゜８０１〜８１６（１９７６））に準じて
１則定した。すナワチ、ベンドパルビクールのナトリウ
ム塩８０ηｔ（１／ｋ（／の静脈内投与により麻酔を行
〕だ体重８〜１８ｋｇのｉｕｈ、雄雑穐成犬を背位に固
定し、人口呼吸下にて開胸を行ない、ヘパリン処理（５
０ＯＵ／ｋｆ 、 １時間毎Ｋ ｌ ００Ｕ／ｋｆ ｍ
加８与）した後以下の実験を行った。 ｌ）動脈内投与 ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は第１血的血流プローグを体外循環路に装着し、電
磁血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環
路に作成した分枝よりマイクロシリンジを用いて投与し
、冠血流量の増加、量を求めた。同様にアデノンン８０
μｇ又は１００１１を投与して、その値の大きい方をｌ
ｏ。 ％として、供試化合物の対置流線増加作用（％）を算出
した。結果を第８表に示す。 ２）静脈内投与 右心耳より冠状靜脈洞へモヲビッッ％カニユーレを挿入
し、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着
した他面的血流プローグにより電磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
心収縮力を、省だ大腿動脈より血庫を、およびその脈波
より心拍数を測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレより投与した。 上記の測定結果を第４表に示す。尚、供試化合物は、前
記く）仝Ｓ理試験ｌ〉における供試化合町筋で示す１、 第８表 第 ４ 表 対置流量増加量（ｍｌ ／ ｍｉｎ ）参考例１ ３−ニトロベンヌ゛アルデヒドｚ〕ｙ及び２−クロロエ
チルアセトアセテートｌ１ｇをトルエン１００ ｍｌ
Ｋ溶解し、水冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。 室温にて２日間放置後濃縮し、残渣をクロロホルム抽出
する。飽和食塩水、飽和重灰酸す１−リウムで洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。り１１０ホルムを留去し
残渣をインプロパツールより再結晶して無色針状晶の２
−クロロエチル２−（３−ニトロベンジリデン）アセト
アセテート１〔）ｆを偶る。ｍ９９５〜９７°Ｃ 参考例２ 前記参考例１と同様にして得た２−クロロエチル２−（
８−ニトロベンジリチン）アセトアセテート２５ｆ／及
びメチル３−アミノクロトネート１（）ｆをメタノール
１００ｍ１に加え、４時間還流し、−夜放冷する。析出
した沈殿全１取し、イソプロパツールより再結晶して、
黄色プリズム状晶の２−クロロエチルメチル１．４−ジ
ヒドロ−２゜６−シメチルー４−（８−ニトロフェニル
）ピリジン−８，５−ジカルボキシレート２２．’７ｆ
ｌを得る。 ｍｐ １４４〜１４５℃ 参考例８ ２−クロロエチルメチル１．４− ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−ＣＢ−ニトロフエニ／Ｌ／ ）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート４ｙ及びシクロヘキシル
アミン６１）１１をトルエン７０ ｍｌに加工１０時間
還流する。冷後沈殿を１去した後、１液塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルカラムクロ
マト（溶出液、クロロホルム−メタノール、２０：ｌ）
にて精製してＮ−シクロへキシルアミノエチルメチル１
．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（８−ニトロ
フェニル）ピリジン−８，５−ジカルボキシレート１．
０ｇを得る。 黄色針状晶、ｎ１ｐ８４〜８７°Ｃ 参考例４ ＤＭＦ ｌ ００ ｍｌ １ｃＮ−Ｖクロヘキシ／１
ｚ−Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）−４−（６−カル
ボスチリルオキＶ）ブチルアミド７、４５９およびトリ
エチルアミン０．５ｎｔｌを加え、油浴にて８０〜９０
℃に加熱し、これにジケテン１，８ｙを滴下し、滴下終
了後１時間同温度で攪拌する。濃縮後シリカゲルカラム
クロマト（クロロホルム・メタノール＝５０：ｌ）にて
精製、溶媒を真空で１Ｂ去して褐色油状のＮ−（２−ア
セトアセトキシエチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（
６−カルボスチリルオキシ）フチルアミド６．８８９を
得る。 ＮＭＲ（ＣＪＪＯ／、）δ（ｐＩ）ＩＩ＋）０．８〜１
．９（ｌ０ＥＩ、ｍ） 。 １．９５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．２０（８１ｉ、
Ｓ）、２．４０〜２．６７（２１：１．ｍ）、８８Ｂ（
２Ｈ，Ｓ）、８．４（１（２Ｈ，ｔ。 Ｊ＝６．６ｌ−ＩＺ）、８．４０〜８．７０（１１１，
ｍ）、８９７（２１−１゜ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ，ｚ）、４
．ＬＨ（２ｒｉ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｌ（ｚ）。 ６．６（１（１）１−、ｄ 、Ｊ＝９．６ＴＩ＋ｚ）、
６．８９（１，ｄ 、Ｊ＝２Ｌｌｚ）、７．０８（ｌｌ
：ｌ、ｄｄ 、Ｊ、＝９．０Ｈｚ、Ｊ、、＝２ＪＩｚ）
。 １．２７ （１■１．、 ｄ 、、］＝９．Ｑ）Ｌｚ）
、 ７．６０ （ｌＴｉ、 ｄ 、 Ｊ＝９．６）ＬＺ
）、１２．５（Ｉｔ（，１）８）。 参考例・５ ピリジン１０ ｙｎｌ Ｋ Ｂ−二ｌ・ロベンズアルデ
ヒ）−０，９ｙ及ヒＮ−＜ ２−アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）フチルアミド２７９を加え９０〜１００°Ｃに
２０時間加熱する。ａｋＪ後クロロホルム抽出し、面和
硫酸水素カリウム水浴腋及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。を農縮後シリカゲルカラムクロ
マト（ｔｏｏ ： ｔクロロホルム・メタノールで浴出
）にて精製、真空で乾燥１〜褐色油状のＮ −（２−（
２−（８−ニトロベンジリデン）アセトアセトキシエチ
ル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−カルボスチリル
オキシ）ブチルアミド０．２ｇを偏る。 ＮＬＶｉＲ（ＯＩ）Ｃ４３）δ（ｐＩ）ｍ） ０．８
〜１．９（ＬＯＬＬ。 ｍ）、 １．９５〜２．８５（２）Ｉ、ｍ）、 ２．４
（１〜２．６７（２１ｉｍ）＋ ２．４８（８Ｈ，Ｓ）
、８．４５ （２１＝Ｌ 、 ｔ 、 Ｊ＝６．５Ｈｚ
）。 ８．４０〜８．７０（１１，ｍ）、 ８．９７（２１ｉ
、 ｔ 、Ｊ＝６．５ｆ（ｚ）。 ４．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝（ｉ、５Ｈｚ）、６．６０
（ＩＥ（、ｃｌ、、Ｔ＝９．６Ｈｚ）、６．８９（ＩＥ
Ｉ、ｄ 、Ｊ＝２．０）Ｌｚ）、７．０３（ＬＨ。 ｄｄ 、Ｊ、＝９．０Ｅｌｚ、Ｊ２＝２ｆｉＺ）、 ７
．２７（ｔＨ，ｄ 、Ｊ＝９、ｏＨｚ）、 ７．５０（
ＬＬ（，８）、 ７．４５〜７．８３（ａｔ（、ｍ）。 ８．１０〜１３．３８（２ｕ、ｍ）、 １２．５（１１
−１，１）Ｓ）。 参考例６ ２−シクロへキシルアミノエチルメチルｌｌ４−ジヒド
ロ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピ
リジン−８，５−：）カルボキシレートｌｙｔアセトン
２Ｑｙｎｌに加えこれに炭酸カリウム０、８４ ｆ／
、水１ ｍｌを加え外部水冷攪拌下、４−グロロプチリ
ルクロリド０．３５グのアセトンｉｔＴ ｒＮを滴下、
滴下終了後水冷下１時間、室温で３時間攪拌する。濃縮
後クロロホルム抽出し、０．５ Ｎ −水酸化ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥後す縮、残置をシリカゲルカラムクロマト（溶出液ク
ロロホルム）にて精製、真空で乾燥し黄色油状の２−（
Ｎ−（４−クロロブチリル）−Ｎ−シクロヘキシルコア
ミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート０．５ｇを得る。 ＮＭ ｆＬ （０ＬＩＯ佑）δ（１）ｐｍ ） ０．
８〜１．９０（ＬＱｔｉ、ｍ）、１．９０〜２．２０（
２Ｈ，＋ｎ）、２．２７（６）１゜！３ ）、 ２．４
０ （２１１，ｔ 、 Ｊ＝６０ｉ（Ｚ）、 ３２０〜
８．７０（５ｋ１．ｍ）、８．５５（ＬＬｆ、ｓ）、
４．０８（２Ｊｔ、Ｊ＝６．９ｈＬＺ）、５．００（Ｌ
Ｈ，ｓ）、６．６５（ＩＨ，ｂｓ）。 ７．２５（ＬＬ（、ｔ、Ｊ＝７．２）１２）、 ７．５
８（ｌｌＬ、ｄｄ。 Ｊ１＝７．２Ｈ２，Ｊ２＝２０１１２）、７．８７（１
■、ｄｄ、Ｊｌ−７，２１ｉＺ 、 Ｊ２＝２．ＯＨ２
）、 ７．９８ （ｕｉ 、 ｔ 、 Ｊ＝２．０Ｈｚ
）。 実施例１ １１ロ５ホルム２０１ｎｌＫＤＢＵｏ、４４ｆ及び４−
（６−カルボスチリルオキシ） を帽：Ｉ！ ０．６９
を溶解し、水冷下にクロロギ酸イソブチｔＩ１０． ：
３６ ｆを滴下する。同温度で２時間攪拌後Ｎ−シクロ
へキシルアミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２，６
−ジメチ／”−４−（８−ニトロフェニル）ピリジン−
８，５−ジカルボキシレートＩｆをカロえ、室温で一夜
攪拌する。沈澱をｄ」去し、１１液を５％塩酸水溶液、
２％水酸化ナトリクム水溶（？（次いで飽和１徒塩水で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。ｌ農縮後シリカゲ
ルヵフムクロマト（クロロポルム−メタノール＝５（ｌ
二１）にて精製後３′水メタノールから男結晶しぺ−（
２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メト
キシ力ルホニル−４−（３−ニドロフエニル〕ピリジン
−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロへキシル−４
−（６−カルボスチリルオキシ）フナルアミドｎ４ｙを
ｍる。 黄色粉末状晶 元素分析値 Ｃ３７■４２Ｎ４０９としてＣＦＩ
Ｎ 計算値（％） ６４．７１ ６．１６ ８．１６分
析値（％） ６４．８５ ６．１２ ８．０６ＩＲ
（ＫＢｒ）：第１図に示す。 ＮＭＲ（９０Ｍｆ（ｚ、ＣＤＣｌ３．Ｚｅｖｏ Ｒｅ
ｆ。 ＴＭＳ）：第２図に示す。 実施例２〜６ 実施例１と同様にして下記実施例２〜６の化合物を得る
。 実施例２：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチ／ｌ／−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニト
ロフェニル）ピリジン−３−カルづ（キシジエチル）−
Ｎ−シクロへキシル−４−（８，４−ジヒドロ−６−カ
ルボスチリルオキシ）ブチルアミドｏ 黄色ｍ末状晶（
クロロホ７レムーイソプロビルエーテル） ０元素分析値 Ｃ３７■４４Ｎ４０Ｑとして（３）ｉ
Ｎ 計算値（％） ６４．５２ ６．４４ ８．１４
分析値（％） ６４．２５ ６，８５ ８．０４
ｏＩＲ（ＫＢｒ）；第８図に示す。 ｏ Ｎ Ｍ Ｒ（９０ＭＪｌｚ、ＣＩＪＵ４３． Ｚｅ
ｖｏ Ｒｅｆ、 ＴＭＳ）：第４図に示す。 実施例３：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフ
ェニル）ピリジン−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロへキシル−４−（５−カル７＋Ｚスチリルオキシ）
ブチルアミド ｏ黄色粉末状晶＜クロロホルムーイソフ゛ロピルエーテ
ル） ０元素分析値 Ｃ３７■４２ Ｎ４０１１としてＣＨＮ 計算値（％） ６４．７１ ６．１６ ８．１６
分析値（％） ６４．４５ ６．０８ ７．９５
ｏＩＲ（ＫＢｒ）Ｈ第５図に示す。 ｏ ＮＭＲ（９０Ｍ１ｌｚ、ＣＤＣｌ３．Ｚｅｖｏ Ｒ
ｅｆ。 ＴＭＳ）：第６図に示す。 実施例４：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフ
ェニル）ピリジン−８−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチ
ルアミド ０黄色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ｏ７ｃ素分析値０３７Ｈ４２Ｎ４０９ トＬ ”’ＣＣ
Ｌ（Ｎ 計算値（％） ６４．７１ ６，１６ ８．１６
分析値（％） ６４．８Ｂ ６．０４ ８．１
２ｏＩＲ（ＫＢｒ）：第７図ニ示す。 実施例５：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−４−フェニルピリジ
ン−３−カルボキシ）エチル〕−へ−シクロヘキシル−
４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド ０無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ０元素分析値 Ｃ３７■４３ Ｎ３ ｏ、としてＣＨＮ 計算値（％） ６９．２４ ６，７５ ６．５５
分析値（％） ６８．９５ ６．７０ ６Ｊ５ｏ
ＩＲ（ＫＢｒ）：第８図に示す。 ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ３． Ｚｅｖｏ
Ｒｅｆ、 ＴＭＳ ）：第９図に示す。 実施例５：Ｎ−（２−（１，４−ジヒドロ−牙、６−シ
メチルー５−メトキシカルボニル−！−４−フェニルピ
リジンー８−カルボキシ）エチル）−Ｎ−エチル−４−
（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド ０無色粉末状晶（クロロホルム−イソプロピルエーテル
） ０元素分析値 Ｃ８３■３７Ｎ３０７としてＣ１１１Ｉ
Ｎ 計算値（％） ６７．４４ ６，８５ ７．１５
分析値（％） ６７．２６ ６．１．０ ７．０
８０ Ｉ Ｒ（’ＫＢｒ ） ：第１０図に示す。 ｏＮＭ几（９（ＩＭＦ−Ｌｚ、Ｃ１）ＣＩ、、Ｚｅｖｏ
Ｒｅｆ。 ＴＭ、Ｓ ） ：第１１図に示す。 実施例７ ＤＭＦ２０ｙ＞１．６に４− （８，４−ジヒドロ−６
−カルボスチリルオキシ）酪酸１．ｚｇ、ｚ−シクロへ
キシルアミノエチルメチル１．４−ジヒドロ−２゜６−
−）ｊ−ｆ−ルー４−（８−ニトロフェニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート２．Ｏｆ及びジシクロへ
キシルカルボジイミド１．１ｇを加えて６０°Ｃで４時
間攪拌する。冷後沈殿をＰ去し、ｉ″３液を濃縮後シリ
カゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝５
０：ｌ）にて精製後、クロロホルム−イソプロピルエー
テルより再結晶してＮ−（２−（Ｌ、４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー５−メトキシカルボニル−４−（８−
ニトロフェニル）ピリジン−８−カルボキン〕エチル）
−Ｎ−シクロヘキシル−４−（８，４−ジヒドロ−６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．４１をヤ↓）
る。該化合物は、前記実施例２の化合物と同一の物性を
示した。 実施例８ 前記実施例７と同様にして前記実施例１及び３〜６の化
合物を得る。 実施例９ ６−ハイドロキシカルボスチリル１．６ｇ、炭ｔｎ力Ｉ
Ｊ ラム１．５ ｆをＤＭＩ’ ８０ ｙｎｌに加え８
０−９０°Ｃに加熱、これに２−（Ｎ−（４−クロロブ
チリル）−Ｎ−シクロヘキシルコアミノエチルメチル１
．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ／Ｉ／、−４−（３−
ニトロフェニル）ピリジン３，５−ジカルボキシレート
６ｙのＤＭＦ溶液を滴下、滴下終了後６時間ロ温度で攪
拌する。ｔｇ＋ ｒ＝後クロロホルム抽出し水、０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム、５％塩酸及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後話縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール−５０
：ｌ）にて精製する。含水メタノールから再結晶してＮ
−（２−（ｚ、４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−
メトキシカルボニル−４−（８−ニトロフェニル）ピリ
ジン−３−力ルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘキシル
−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．
３ｙを得る。 該化合物は、前記実施例１の化合物と同一の物性を示し
た。 実施例ＩＯ 前記実施例９と同様にして、前記実施例２〜６の化合物
を褐る。 実施例ｉｔ １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メトキシカ
ルボニル−４−（２−二トロフェニル）ピリジン−３−
カルボン酸３．０ｆＳＮ−（２−ハイドロキシエチル）
−Ｎ−シクロへキシル−４−（６−カルボスチリルオキ
Ｖ）ブチルアミド３８Ｌ！及びＬｉ２Ｏ２，１ｇをＤへ
Ｌｋ’８０ｙｎｌに加え６０°Ｃに２時間加熱する。冷
後δｊ過しｌＰ液を濃縮する。残液ヲシリカゲル力ラム
クロマト（クロロホルム：メタノール＝５０：ｌ）にて
精製、クロロホルム−イソプロピルエーテルより再結晶
してＮ−（２−（１，４−ジヒドロ−２，６−シメチル
ー５−メトキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル
）ピリジン−３−カルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘ
キシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチルアミ
ド０．８＆ｆ：、得る。 該化合物は、前記実施例４の化せ物と同一の物性を示し
た。 実施例１２ 前記実施例１１と同様にして、前記９さ施例１〜３．５
及び６の化合物を４”ｉる。 実施例１３ メタノール２０７７７βにＮ−（２−（２−（３−二ト
ロベンジリデン）アセトアセトキン〕エチル）−Ｎ−シ
クロヘキシル−４−（６−カルボスチリルオキシ）ブチ
ルアミド３ｇ、８−アミノクロトン酸メチルｏ、６ｙを
加え１５時間加熱還流する。 濃ｍ 後ａ 渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム−メタノールｆＭＩ：ｌ）ｔごて精製する。含水メ
タノールより再結晶して黄色わ）木状のＮ−（２−（１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー５−メトキシカル
ボニル−４−＜８−二トロフェニル）ピリジン−３−カ
ルボキン〕エチル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（６−
カルボスチリルオキシ）ブチルアミド０．３ｇを１１る
。該化合物は前記実施例１と同一の物性を示した。 実施例１４ 前記実施例１３と同様にして、前記実施例２及び３の化
合物を伺る。
第１図は実施例１で州られる化合物のＩ Ｒスペクトル
図、第２図は該化合物のＮ Ｍ、 ）（、スペクトル図
である。第３図は実施例２で得られる化合物のＩ Ｒス
ペクトル図、第４図は該化合物のＮへｉＩ（・スペクト
ル図である。第５図は実施例３で揚られる化合物のＩＲ
スペクトルＮ、第６図は該化合物のＮ Ｍ Ｒスペクト
ル図である。第７図は実施例４で得られる化合物のＩ
Ｒスペクトル図である。第８図は実施例５で得られる化
合物のＩＩＬスペクトル図、第９図は該化合物のＮＭＢ
スペクトル図である。第１Ｏ図は実施例６で有られる化
合物の１几スペクトル図、第１１図は該化合物のＮＭＲ
スペクトル図である。 （以上） 代理人 升埋士 二 枚 央 −５・第１１ − ｐｍ ４ Ｊ
Ｉ Ｌｌ徳島県板野郡北
島町新喜来字二 分１の１６ ０発 明 者 中用量之 徳島市川内町犬松７７４番地の１ 手続補正書（酸） 、−″ 昭和５８年１１月 ２日 特許庁長官 若７（毛ｆ＋＋夫 殿１、事件の表示 昭和５７年 特 許 願第２１３１６７ 号３、補正
をする者 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電話０６−２０３
−０９４１ （代）（６５２１）弁理士 三 枝 英
二１．，１、。 “、ツ’ 、、ｓ（１＋ 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 （１）明細書第３３頁第１４〜１６行に「”トレーサー
（・・・・・サイエンス社製）とあるを次の通り訂正す
る。 「トし−サー 七デルＰ Ａ Ｔ −ＯＭ （Ｐｌａｔ
ｔｌｅｔＡｙｙｒｅｙａｔｉｏｎ Ｔｒａｃｅｒ Ｍｏ
ｄｅｌ ＰＡＴ−６Ａｆ ；二元バイオサイエンス社製
）」 （２）明細書第３３頁第１８行に「８月３０日」とある
をｒ８月３０日及びＮａｔｕｒｔ ９２７〜９２９（１
９６２年）」と訂正する。 （３）明細書第３４頁第１〜２行に１３．８％チトラー
ト（三トリ十字社製）」とあるを次の通９訂正する。 １３．８％クエン酸ナトリウム溶液（「チトラート」、
ニトリ十字社製）」 （４）明細書第３４頁第３行にｒｌｏｏｏｒ、１’ｆｆ
１Ｊとあるをｒｌｏｏｏｒｐｍ（２００Ｘｆ ）Ｊと訂
正する。 （５） 明細書第３４頁第７行に「３０００ｒ１ｍｒ
Ｊとあるを「３０００ｒ戸ｆｆ１（２０００Ｘｇ）Ｊと
ａ１正する。 （６）明細書第４２頁に記載の第４表の後に、下記文章
を追加する。 「 以下本発明化合物を製造するだめの原料化合物の製
造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例
を実施例として挙げる。 尚実施例１〜６で得られる化合物の（ｔり造を下表に示
す。」 （７）明細書第４３頁に記載の表中「０ＰＣＡ」の欄を
削除する。 （８）明細書第５１頁第７行、同第５２頁第６行、同第
５３頁第２行、同第５４頁第１Ｏ行及び第５５頁第６行
に夫々［Ｚｅｙｏ Ｒｅｆ、 Ｊとあるを［Ｚｅｒｏ
Ｒｔｆ、 Ｊと訂正する。 （以 上）
図、第２図は該化合物のＮ Ｍ、 ）（、スペクトル図
である。第３図は実施例２で得られる化合物のＩ Ｒス
ペクトル図、第４図は該化合物のＮへｉＩ（・スペクト
ル図である。第５図は実施例３で揚られる化合物のＩＲ
スペクトルＮ、第６図は該化合物のＮ Ｍ Ｒスペクト
ル図である。第７図は実施例４で得られる化合物のＩ
Ｒスペクトル図である。第８図は実施例５で得られる化
合物のＩＩＬスペクトル図、第９図は該化合物のＮＭＢ
スペクトル図である。第１Ｏ図は実施例６で有られる化
合物の１几スペクトル図、第１１図は該化合物のＮＭＲ
スペクトル図である。 （以上） 代理人 升埋士 二 枚 央 −５・第１１ − ｐｍ ４ Ｊ
Ｉ Ｌｌ徳島県板野郡北
島町新喜来字二 分１の１６ ０発 明 者 中用量之 徳島市川内町犬松７７４番地の１ 手続補正書（酸） 、−″ 昭和５８年１１月 ２日 特許庁長官 若７（毛ｆ＋＋夫 殿１、事件の表示 昭和５７年 特 許 願第２１３１６７ 号３、補正
をする者 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電話０６−２０３
−０９４１ （代）（６５２１）弁理士 三 枝 英
二１．，１、。 “、ツ’ 、、ｓ（１＋ 別紙添附の通り 補 正 の 内 容 （１）明細書第３３頁第１４〜１６行に「”トレーサー
（・・・・・サイエンス社製）とあるを次の通り訂正す
る。 「トし−サー 七デルＰ Ａ Ｔ −ＯＭ （Ｐｌａｔ
ｔｌｅｔＡｙｙｒｅｙａｔｉｏｎ Ｔｒａｃｅｒ Ｍｏ
ｄｅｌ ＰＡＴ−６Ａｆ ；二元バイオサイエンス社製
）」 （２）明細書第３３頁第１８行に「８月３０日」とある
をｒ８月３０日及びＮａｔｕｒｔ ９２７〜９２９（１
９６２年）」と訂正する。 （３）明細書第３４頁第１〜２行に１３．８％チトラー
ト（三トリ十字社製）」とあるを次の通９訂正する。 １３．８％クエン酸ナトリウム溶液（「チトラート」、
ニトリ十字社製）」 （４）明細書第３４頁第３行にｒｌｏｏｏｒ、１’ｆｆ
１Ｊとあるをｒｌｏｏｏｒｐｍ（２００Ｘｆ ）Ｊと訂
正する。 （５） 明細書第３４頁第７行に「３０００ｒ１ｍｒ
Ｊとあるを「３０００ｒ戸ｆｆ１（２０００Ｘｇ）Ｊと
ａ１正する。 （６）明細書第４２頁に記載の第４表の後に、下記文章
を追加する。 「 以下本発明化合物を製造するだめの原料化合物の製
造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例
を実施例として挙げる。 尚実施例１〜６で得られる化合物の（ｔり造を下表に示
す。」 （７）明細書第４３頁に記載の表中「０ＰＣＡ」の欄を
削除する。 （８）明細書第５１頁第７行、同第５２頁第６行、同第
５３頁第２行、同第５４頁第１Ｏ行及び第５５頁第６行
に夫々［Ｚｅｙｏ Ｒｅｆ、 Ｊとあるを［Ｚｅｒｏ
Ｒｔｆ、 Ｊと訂正する。 （以 上）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 （式中Ｒ１［；級アルキル基又はシクロアルキル基金示
す。Ｒ２，、！及び１ｔ４は夫々低級アルキル基を示す
。又は水素原子又はニトロ基を示す。 Ａ及びＢは夫々低級アルキレン基を示す。カルボスチリ
ル骨格の３．４位の炭素間結合は一重又は二重結合を示
す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57213167A JPS59104378A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
| CH4807/83A CH655110A5 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-01 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
| KR1019830004144A KR910000181B1 (ko) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
| US06/528,887 US4564619A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
| GB08323542A GB2127402B (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Pharmaceutically active carbostyril derivatives |
| FR8314115A FR2532648B1 (fr) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| NL8303066A NL8303066A (nl) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivaten, alsmede zouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
| DE19833331808 DE3331808A1 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
| CA000435962A CA1252469A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
| ES525346A ES8502686A1 (es) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Un derivado de carbostirilo. |
| SE8304737A SE455503B (sv) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Karbostyrilderivat och framstellning och farmaceutisk kompostion derav |
| IT67922/83A IT1193145B (it) | 1982-09-03 | 1983-09-05 | Derivato del carbostirile procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica contenente tale derivato |
| ES532537A ES8601187A1 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
| ES532536A ES8505998A1 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
| ES532538A ES532538A0 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57213167A JPS59104378A (ja) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104378A true JPS59104378A (ja) | 1984-06-16 |
| JPH0318636B2 JPH0318636B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=16634666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57213167A Granted JPS59104378A (ja) | 1982-09-03 | 1982-12-03 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59104378A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル |
| WO1994004504A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
-
1982
- 1982-12-03 JP JP57213167A patent/JPS59104378A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル |
| WO1994004504A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Apoptosis regulator |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0318636B2 (ja) | 1991-03-13 |
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