SE455503B - Karbostyrilderivat och framstellning och farmaceutisk kompostion derav - Google Patents

Description

455 505 10 15 20 25 30 35 2 (i vilken R3, R4 och R vardera är en lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp som kan ha en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp såsom substituent; R6 5 är en nitrogrupp, en lägre alkylgrupp som kan ha halo- genatomer sem substituent, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkoxikar- bonylgrupp; R7 är en lägre alkylgrupp eller en cyklo- alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; n är O eller l; och m är 0 eller ett heltal av l, 2 eller 3); Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranylogigrupp eller en grupp med formeln; (Röam Rv cfl$*n o A (con B) o c \\“ c oas _ n å ä | I N R3 H R4 5 6 7 (1 vilken R3, R4, 2 , R , R som ovan definierats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln , A, B, m och n är samma (R )m Rv f o - A - (con - s)n - o - 5 g _ QRS 0 | | o N R3 H R4 I!! 10 15 20 25 30 35 455 503 3 (i vilken R3, R4, RS, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); förutsatt att bland symbolerna R, Rl och R2 bör endast en vara en grupp med formeln R7 I - --oN-s -o-c o Atc )n u (i vilken R3, 114, Rs, 116, 127, A, B, m och n är samma som ovan definierats); och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning].

Karbostyrilderivatet som representeras av den all- männa formeln (l) enligt föreliggande uppfinning har utmärkt blodplättsaggregationsinhiberande effekt, kal- ciumantagonism och hypotensiv effekt, varför karbosty- rilderivatet (1) är användbart för profylax eller be- handling av trombos, cirkulationsförbättrande medel för koronar-blodflöde, såsom en koronar-vasodilatator, ett hypotensivt medel, samt en fosfodiesterasinhibitor.

Specifikt har karbostyrilderivatet (l) enligt före- liggande uppfinning befunnits ha både mycket svag hjärt- slagsökande aktivitet och hjärtmuskelkontraktionsökande aktivitet. Vidare har karbostyrilderivatet (l) enligt föreliggande uppfinning en utmärkt absorptionsegenskap till den levande kroppen.

G I allmänhet är angina pectoris en sjukdom som för- orsakar myokardial ischemi beroende pà obalans mellan tillförsel och behov (konsumption) av syre i hjärtmusk- 455 10 15 20 25 30 35 503 4 lerna, och myokardial infarkt är en sjukdom som föror- sakar myokardial ischemisk nekros beroende på hematogen dyskrasi för hjärtmusklerna. Sålunda, vid behandling och botande av angina pectoris och myokardiala infarkter, bör faktorerna för förvärrande av hjärtfelet elimineras så mycket som möjligt, sà att den myokardiala dyskrasin mildras. I detta sammanhang bör särskild vikt nödvän- digtvis läggas vid minskning av syrebehovet i hjärt- musklerna samt vid ökning av syretillförseln till hjärt- musklerna. Eftersom, såsom ovan förklarats, karbosty- rilderivatet (l) enligt föreliggande har den egenskapen att den är mycket svag i sin hjärtslagsökande aktivitet och sin hjärtmuskelkontraktionsökande aktivitet, vilka båda förorsakar ökning av syrebehovet i hjärtmusklerna, är karbostyrilderivatet (l) enligt uppfinningen mycket användbart som profylaktiskt medel eller behandlings- medel för hotande av hjärtsjukdomar, t ex angina pecto- ris och myokardial infarkt, förorsakade av blodplät- tarnas hyperkoagulerbarhet samt är mycket användbart som hypotensivt medel.

Ett föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma ett nytt karbostyrilderivat och dess salt med ovannämnda utmärkta farmakologiska aktiviteter.

Ett annat föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma förfaranden för framställning av nämnda karbostyrilderivat.' Ytterligare ett annat föremål för föreliggande uppfinning är att åstadkomma en farmaceutisk komposi- tion som innehàller nämnda karbostyrilderivat såsom den aktiva ingrediensen.

Kort beskrivning av ritningarna Pig l är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 61 och fig 2 är kärnmag- netiskt resonansspektrum (NMR) av nämnda förening.

Pig 3 är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 62 och fig 4 är ett kärn- 10 15 20 25 30 35 455 503 5 magnetiskt resonansspektrum (NMR) av nämnda förening.

Fig 5 är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 63 0Ch fig 6 är ett kärn- magnetiskt resonansspektrum (NMR) av nämnda förening.

Fig 7 är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 64.

Pig 8 är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 65 och fig 9 är ett kärn- magnetiskt resonansspektrum (NMR) av nämnda förening.

Fig 10 är ett infrarött (IR) absorptionsspektrum av föreningen enligt exempel 66 och fig ll är ett kärn- magnetiskt resonansspektrum (NMR) av nämnda förening.

Beträffande den lägre alkylgruppen som kan ha ha- logenatomer sàsom substituenter kan en alkylgrupp med l-6 kolatomer som kan ha l-3 halogenatomer såsom sub- stituenter, exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluorometyl, 2,2- -difluoroetyl, l,l-dikloroetyl, triklorometyl, dikloro- metyl, tribromometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-tri- kloroetyl, 2-kloroetyl, 1,2-dikloroetyl, 3,3,3-triklo- ropropyl, 3-fluoropropyl, 4-klorobutyl och 3-kloro-2- -metyletyl-grupper exemplifieras.

Beträffande den lägre alkoxigruppen kan en alkoxi- grupp med 1-6 kolatomer, såsom metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentyloxi och hexyl- oxi-grupper exemplifieras.

Beträffande den lägre alkenyloxigruppen kan en alkenyloxigrupp med 2-6 kolatomer, såsom vinyloxi, al- lyloxi, 2-butenyloxi, 3-butenyloxi, l-metylallyloxi, 2-pentenyloxi och 2-hexenyloxi-grupper exemplifieras.

Ifràga om den lägre alkynyloxigruppen kan en alky- nyloxigrupp med 2-6 kolatomer, såsom etynyloxi, 2-pro- pynyloxi, 2-butynyloxi, 3-butynyloxi, l-mety1-2-pro- pynyloxi, 2-pentynyloxi och 2-hexynyloxigrupper exem- plifieras. 455 503 10 15 20 25 30 35 6 Beträffande den lägre alkylengruppen som kan ha en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp såsom substituent kan en alkylengrupp med l-6 kolatomer som kan ha, såsom substituent, en hydroxylgrupp eller en alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer i alkyldelen, såsom metylen, etylen, metyl-metylen, trímetylen, 2-metyltri- metylen, 2,2-dimetyltrimetylen, tetrametylen, pentame- tylen, hexametylen, 2-etyltrimetylen, l-metyltrimety- len, hydroximetylen, 2-hydroxietylen, 1-hydroxietylen, l-hydroximetylmetylen, 3-hydroxitrimetylen, 2-hydroxi- trimetylen, 1-hydroxitrimetylen, 3-hydroxi-2-metyltri- metylen, 2,2-dimetyl-l-hydroxitrimetylen, 4-hydroki- tetrametylen, 3-hydroxitetrametylen, 3-hydroxipentamety- len, 5-hydroxipentametylen, 2-hydroxihexametylen, 2-etyl- - -1-hydroxitrimetylen, 3-hydroxi-1-metyltrimetylen, 4-hyd- roxihexametylen, acetyloximetylen, 2-acetyloxietylen, l-propionyloxietylen, l-butyryloximetylmetylen, 3-penta- noyloxitrimetylen, 2-acetyloxitrimetylen, l-formyloxi- trimetylen, 3-hexanoyloxi-2-metyltrimetylen, 2,2-dime- tyl-1-acetyloxitrimetylen, 4-butyryloxitetrametylen, 3-pentanoyloxitetrametylen, 3-acetyloxipentametylen, S-hexanoyloxipentametylen, 2-acetyloxihexametylen, 2- -etyl-l-propionyloxitrimetylen, 3-butyryloxi-l-metyl- trimetylen och 4-heganoyloxihexametylen-grupper exem- plifieras. I Beträffande hálogenatomen kan fluoratom, kloratom, bromatom och jodatom exemplifieras.

Ifràga om den lägre alkyltiogruppen kan en alkyltio- grupp med l-6 kolatomer, såsom metyltio, etyltio, propyl- tio, isopropyltio, butyltio, tert-butyltio, pentyltio och hexyltio-grupper exemplifieras.

Ifràga om den lägre alkoxikarbonylgruppen kan en alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer i alkyldelen} såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikarbonyl, tert-butyloxikarbo- -M mnU lO 15 20 455 503 7 nyl, pentyloxikarbonyl och hexyloxikarbonyl-grupper exemplifieras.

Beträffande den lägre alkylgruppen kan en alkyl- grupp med l-6 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyï, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl och hexyl-giupper exemplifieras.

Ifràga om cykloalkylgruppen kan en cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo- pentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och cyklooktyl-grupper exemplifieras.

Beträffande den lägre alkylengruppen kan en alky- lengrupp med 1-6 kolatomer, såsom metylen, etylen, me- tyl-metylen, trimetylen, 2-metyltrimetylen, 2,2-dimetyl- trimetylen, tetrametylen, pentametylen, hexametylen, 2-etyltrimetylen och l-metyltrimetylen-grupper exempli- fieras.

Karbostyrilderivatet med den allmänna formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom olika förfaranden, och exempel pà föredragna förfaran- den visas enligt följande: Éšššššâêêäåëêüšïå R7 Ra Rz ) C X-A- C°N-B “O- + ( u n g N 0 Rl H R a 455 503 lO 20 25 30 35 a [där R, al, R2, R3, R°, R5, R6, R7 -kolbindníngen mellan 3- och 4-positionerna i karbo- , A, B, n, m och kol- styrilskelettet är samma som ovan definierats; Ra är en väteatom eller en hydroxylgrupp; Rå en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alke- är en väteatom, nyloxigrupp, en lägre alkynyloxigrupp eller en 2-tetra- hydropyranyloxigrupp; R: är en väteatom, en hydroxyl- grupp eller en lägre alkylgrupp; X är en halogenatom; förutsatt att bland symbolerna R, Rl ggn R2 bör endast en av dem vara en grupp med formeln 6 (mm 1/ R7 | I \\ 5 o-A-(c-N-xfln-o-C C-C-R I H H o o I | o N R3 H R4 (1 vilken R3, R4, R5, Rs, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats)].

Sålunda kan karbosfyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (1) framställas genom att ett hydroxikarbostyrilderivat med den allmänna formeln (2) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln (3) under dehydrohalogeneringsreaktionsbetingel- ser. Dehydrohalogeneringsreaktionerna utföres i närvaro av en basisk förening såsom dehydrohalogeneringsmedlet.

Beträffande den basiska föreningen kan vilken som helst basisk förening som är känd på området användas, exem- pelvis en oorganisk basísk förening, såsom natríumhyd- roxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, i! 10 15 20 25 30 455 505 9 natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat eller silver- karbonat; ett alkoholat såsom natriummetylat eller na- triumetylat; en organisk basisk förening, såsom tri- etylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin exemplifieras.

Dehydrohalogeneringsreaktionen kan utföras i när- varo av ett lösningsmedel, och beträffande lösningsmed- let kan vilket som helst inert lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt åt reaktionen användas, exem- pelvis alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, bu- tanol och etylenglykol; etrar såsom dimetyleter, tetra- hydrofuran, dioxan, monoglym och diglym; ketoner såsom aceton och metyletylketon; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; estrar såsom metylacetat och etylacetat; samt aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid och hexametylfos- foryltriamid exemplifieras.

Dehydrohalogeneringsreaktionen kan även utföras i närvaro av en metalljodid, exempelvis natriumjodid eller kaliumjodid.

Förhållandet mellan mängden av föreningen (2) och mängden av föreningen (3) är inte särskilt begränsad och kan väljas från ett vidsträckt område, och i all- mänhet användes en ekvimolär mängd till fem gånger den molära mängden, företrädesvis en ekvimolär mängd till två gånger den molära mängden av den senare i förhål- lande till den förra.

Reaktionstemperaturen är inte heller specifikt begränsad och i allmänhet kan reaktionen utföras vid rumstempreatur till 200°C, företrädesvis 50 till l60°C.

Reaktionen utföres vanligen under l till 30 h, företrädesvis 2 till 10 h. 455 503 lO l5 25 30 35 lO Reaktionsschema-2 R7 x- - _ _ _ A (% N ß)n on ° <4) \ R1 Rb a (5) 6 (mm H°*f c-o-R5 I H | Il ° 3 N 4 R H R (5) > [där R, Rl, R2, Ra, Rå, Rå, R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m, n, X och kol-kolbïndningen mellan 3- och 4-positioner- na i karbostyrilsklettet är samma som ovan definierats; Rb är en väteatom eller en grupp med formeln R7 -0-A-(Ü-N-B)n-on O (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan defininerats); Rà är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxigrupp, u, 455 503 ll en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med for- meln R7 ~O-A-(C-N-B)n-OH O (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); Râ är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp 10 med formeln R7 '0“A-ífi-N-B)n-OH 15 O (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); förutsatt att bland symbolerna R, Rl och R2 bör endast en av dem vara en grupp med formeln 20 (R6)m R7 -o-A-(c-N-sïn-c C_0_R5 25 I H Ü ' Û I I O 3 N 4 R H R 30 (där R3, R4, R5, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); _på liknande sätt bör bland symbolerna Rb, Rà och Rš endast av dem vara en grupp med formeln 455 503 10 15 20 25 30 35 12 R7 -O-A- íiCl-N-ln n-OH O (där R7 I ovannämnda Reaktionsschema-2 utföres reaktionen , A, B och n är samma somm ovan definierats)]. mellan ett hydroxikarbostyrilderivat (2) och en förening (4) under reaktionsbetingelser som är lika dem som an- vändes vid reaktionen mellan föreningen (2) och före- ningen (3) i Reaktionsschema-l.

Reaktionen mellan en förening (5) och en förening (6) utföres under vanliga reaktionsbetingelser för este- rifieringsreaktioner. Denna reaktion utföres i närvaro av en katalysator, och såsom katalysatorn kan vilken som helst katalysator som vidsträckt användes vid kon- ventionell esterifiering användas. Typiska exempel på katalysatorer är oorganiska syror, såsom klorvätesyra- gas, koncentrerad svavelsyra, fosforsyra, polyfosfor- syra, bortrifluorid och perklorsyra; organiska syror såsom trifluoroättiksyra, trifluorometansulfonsyra, naftalensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra och etansulfonsyra; trifluorometansulfonsyraanhydrid, tionylklorid, och acetondimetylacetal. Vidare kan ett surt jonbytarharts även användas såsom katalysator.

Mängden av katalysatorn som skall användas är inte särskilt begränsad, men i allmänhet är den använda mäng- den av katalysatorn samma som vid vanliga esterifie- ringsreaktioner.

Reaktionen kan utföras antingen i frånvaro av eller -i närvaro av ett lösningsmedel. Beträffande lösnings- medlet kan vilket som helst lösningsmedel som vanligen användes vid en esterifieringsreaktion effektivt an- n» 10 15 20 25 30 455 505 13 vändas, särskilt organiska kolväten såsom bensen, to- luen och xylen; halogenerade kolväten, såsom dikloro- metan, dikloroetan, kloroform och koltetraklorid; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och etylen- glykolmonometyleter exemplifieras.

I ovannämnda reaktion kan förhållandet mellan mäng- den av en förening (5) och mängden av en förening (6) väljas från ett vidsträckt omrâde, och för att erhålla den önskade produkten enligt föreliggande uppfinning i gott utbyte användes i allmänhet en stor Överskotts- mängd av den senare i förhållande till den förra i frán- varo av ett lösningsmedel. Alternativt kan i närvaro av ett lösningsmedel den senare användas i en ekvimolär mängd till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Därtill kan utbytet av den önskade pro- dukten ökas genom avlägsning av det i reaktionssystemet bildade vattnet med användning av ett dehydratiserings- medel, såsom vattenfri kalciumklorid, vattenfritt kop- parsulfat, vattenfritt kalciumsulfat eller fosforpent- oxid.

Reaktionstemperaturen är inte särskilt begränsad och kan väljas fràn ett vidsträckt omrâde. I allmänhet kan reaktionen utföras i omrâdet från -20°C till 200°C, företrädesvis från ó°c till 1so°c.

Reaktionstiden beror på typen av råmaterial och de använda reaktionsbetingelserna, och i allmänhet är reaktionen fullbordad på ca 10 min till 20 h. 455 503 14 Eeëëzàeaëëæësßêzß 5 H2C=C--LH 10 CHO m 15 (9) 20 R4 \\\*c=cHcooR° H N/ 2 (ll) :__-e 25 30 [där Rc är en väteatom eller en grupp med formeln R7 0 I 35 -A-(fi-N-B)n-OH O lO 15 20 25 30 35 455 505 15 (där R7, A, B och n är samma som ovan definierats); Rå är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln R7 -O-A- C-N-B -OH (g ln (där R7, A, B och n är samma som ovan definierats); Rê är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln R7 -0-A-(c-N-B - H )n OH Ü 7 ._ . . (dar R , A, B och n ar samma som ovan def1n1erats); Rd är en väteatom eller en grupp med formeln R7 _0_ _ ___ _ _ _ A (fi W B)n O ä CHZCOCH3 O Xdär R7, A, B och n är samma som ovan defínierats); Rà är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- 455 U! 10 15 20 25 30 35 503 16 grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln R7 I _0-A-(C_N-B) -o-c-cn2cocu3 “ll 0 (där R7, A, B och n är samma som ovan definierats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp d med formeln R7 _ I -0-A-(C-N-B) -O-C-CH COCH ä X1 n 2 3 (där R7, A, B och n är samma som ovan definierats); Re är en väteatom eller en grupp med formeln R7 o (R m . H // -o-A-(c-N-B) -o-c-c=cH n . H .

O COCH3 __' (där R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definie- rats); _Rå är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkori- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynylóxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln gu lO 15 20 25 30 35 455 503 17 R 7 O m I ll -o-A-(C-N-B)n'%-c-c=cH-<<:šÉÉ;/ II ' I coca '*' ° 3 (där R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definie- rats); R 2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp e med formeln R7 0 m -Om (C-1a-B,n-0-e-C=CH\_Af// I' ' i COCH 0 (i vilken R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan de- finierats); Rf är en väteatom eller en grupp med formeln R? I _ -o-A-(c-N-B)n-o-c c-on” H II H o o o n3c H R4 455 503 l8 (i vilken R4, Rs, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- f grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp 5 med formeln R6)m R7 10 ( | 5 -O-A- C-N-B) -0-C C-QR II “ Ij|\ II I I N \4 H3C H R 15 (i vilken R4, RS, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); 20 R: är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln 6 25 (R )m R7 -O-A-t?-N-5)n-0-3 C_oR5 I II O 0 g 30 HC H \R4 3 35 (i vilken RÅ, Rs, R6, R7, A, B, m och n är samma som 10 15 20 25 30 35 455 503 19 ovan defínierats); fšrutsart att bland symbolerna Rc, Rå och nå bör endast en av dem vara en grupp med formeln R7 I -o-A- (c-u-B) n-on 0 (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); bland symbolerna Rd, Rå och Rå bör endast en av dem vara en grupp med formeln R7 COCH 2 I -o-A- (c-N-B) n-o-fi-cn 3 H o o (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); bland symbolerna Re, Rå och R: bör endast en av dem vara en grupp med formeln 7 (R ) R o I N -o-A- (c-N-s) n-o-c-c=cu / II i _ I O COCH3 (1 vilken R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan de- finierats); och bland symbolerna Rf, RÉ och Rš bör endast en av dem vara en grupp med formeln 455 10 15 20 25 30 35 503 20 (Rönn R7 //I I -O-A-(c-N-znn-o-clï \ cñ-ons o I I ° N H c H 124 3 (i vilken R4, Rs, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats)].

I Reaktionsschema-3 som ovan nämnts utföres reak- tionen mellan en förening (5) och en förening (7) i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en katalysator.

Beträffande katalysatorn inbegriper exempel därpå ba- siska föreningar, såsom organiska baser, t ex trietyl- amin, pyridin och N,N-dimetylanilin; oorganiska baser, exempelvis natriumacetat och kaliumkarbonat; samt sura föreningar, såsom sulfonsyror, t ex p-toluensulfonsyra, Lewis-syror, t ex bortrifluorid. Beträffande lösnings- medlet inbegriper exempel därpå aromatiska kolväten såsom bensen, toluen samt xylen; estrar, såsom metyl- acetat och etylacetàt; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och 1,2-dikloroetan; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym och diglym; ketoner såsom aceton och metyletylketon; och aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforylktriamid och N-metylpyrrolidon.

Förhållandet mellan mängden av en förening (Sy. och mängden av en förening (7) är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-2 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra. lO 15 20 25 30 35 455 503 21 Mängden av katalysatorn är inte specifikt begränsad och i allmänhet användes l/100 till 10 ggr den molära mängden, företrädesvis l/10 till 5 ggr den molära mäng- den av katalysatorn i förhållande till föreningen (5).

Rear/tionen utföres vanligen vid -2o°c till 2oo°c, företrädesvis vid -200 till 10000 och den är i allmänhet fullbordad på 10 min till 20 h.

Reaktionen mellan den sålunda framställda före- ningen (8) och föreningen (9) utföres likaledes i ett lämpligt lösningsmedel i frånvaro eller närvaro av en katalysator. Exempel på lösningsmedel inbegriper alko- holer, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol och etylenglykol; etrar, såsom dietyleter, tet- rahydrofuran, dioxan, monoglym och diglym; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xylen; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform och l,2-diklo- roetan; aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-di- metylformamid, dimetylsulfoxid och hexametylfosforyl- triamid; karboxylsyror såsom ättiksyra och propionsyra; samt pyridin. Exempel på katalysatorer inbegriper orga- niska baser, såsom pyridin, piperidin, trietylamin, dietylamin och 1,5-dia2abicyklo[5,4,O]undeken-5 (DBU); metallalkoholater, såsom natriumetylat och natriumme- tylat; oorganiska baser, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, kaliumkarbonat och kaliumacetat; mineralsyror såsom klorvätesyra och svavelsyra; karboxylsyror såsom ättiksyra och propionsyra; samt Lewis-syror, såsom bor- atrifluorid.

Förhållandet mellan mängden av en förening (8) och mängden av en förening (9) är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden, av den senare i förhål- lande till den förra. Mängden av katalysatorn är lika den som användes vid reaktionen mellan föreningen (5) och föreningen (7). 455 503 10 l5 20 25 30 22 Reaxcionen utföres 1 aiimännet vid -2o°c till zoo°c, förerräaeevis vid -zo°c till ca 1so°c, och den är van- ligen fullbordad på 10 min till 50 h.

Reaktionen mellan föreningen (10) och föreningen (ll) kan lämpligen utföras i närvaro av ett lösnings- medel. Beträffande lösningsmedlet kan vilket som helst inert lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt användas, och exempel på sådana lösningsmedel inbegriper ketoner, såsom aceton; halogenerade kolväten; såsom kloroform; alkohol såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol och etylenglykol; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym och diglym; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen; estrar såsom metylacetat och etylacetat; karboxylsyror, såsom ättik- syra och propionsyra; organiska baser, sàsom pyridin; aprotiska polära lösningsmedel såsom N,N-dimetylform- amid, dimetylsulfoxid och hexametylfosforyltriamid.

Förhållandet mellan mängden av föreningen (10) och mängden av föreningen (ll) är i allmänhet en ekvi- molär till 10 ggr den molära mängden, företrädesvis en ekvimolär mängd till 2 ggr den molära mängden.

Reaktionen utföres vanligen vid -2o°c till 2oo°c, företrädesvis so°c till 1so°c, een den är 1 allmänhet fullbordad på 10 min till 20 h, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (la).

Reaktionen mellan en förening (8) och en förening (10) kan utföras utan att mellanprodukten (10) sepa- reras, varför föreningarna (8), (9) och (ll) kan bringas att reagera samtidigt i en enkärlsreaktion för erhål- lande av den önskade produkten med den allmänna formeln (Ib). la 455 503 23 Reaktionsschema-4 R7 455 503 lO l5 20 25 30 35 24 (i vilken 112, 113, 114, Rs, Rs, 117, A, s, m, n, x och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbo- styrilskelettet är samma som ovan definierats; RB är en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp eller en 2-tetrahydropyranylgrupp; och OTHP är en 2-tetrahydropyranyloxigrupp).

I ovannämnda Reaktionsschema-4 kan bland föreningar- na med den allmänna formeln (I), föreningar med en grupp med formeln -O-A-(CON-B)n~O-% l såsom symbolen R, och R är en 2-tetrahydropyranyloxi- grupp [dvs en förening med den allmänna formeln (lb)], hydrolyseras för erhållande av motsvarande förening (dvs en förening med den allmänna formeln (lc)) där Rl är en hydroxylgrupp; vidare genom att en förening (le) bringas att reagera med en förening (12) för er- hållande av motsvarande förening (dvs en förening med den allmänna formeln (ld)) där Rl grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp eller en 2-tetrahydropyranyloxigrupp.

Hydrolys av en förening (lb) kan utföras 1 frånvaro är en lägre alkoxi- eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel med en-syra.

Sådana lösningsmedel som vatten, en lägre alkohol, så- som metanol, etanol eller isopropanol; en eter, såsom 10 15 20 25 30 35 455 503 25 dioxan eller tetrahydrofuran; en keton, såsom aceton; ättiksyra; eller ett blandat lösningsmedel av dessa lösningsmedel exemplifieras. Beträffande syran kan en mineralsyra, såsom klorvätesyra eller svavelsyra; p- -toluensulfonsyra, pyridin, p-toluensulfonat; en karb- oxylsyra, såsom ättiksyra eller propionsyra; exempli- fieras.

Förhållandet mellan mängden av syran är minst en ekvimolär mängd, och vanligen kan en stor Överskotts- mängd användas i förhållande till mängden av en före- ning (lb). Reaktionstemperaturen är i allmänhet -20 till ZOOOC, företrädesvis -20 till SOOC, och reaktionen är vanligen fullbordad på 0,5 till 5 h.

Reaktionen mellan en sålunda erhållen förening (lc) och en förening (12) kan utföras under samma be- tingelser som vid vanliga alkyleringsreaktioner, exem- pelvis kan reaktionen utföras i närvaro av en basisk förening. Beträffande den basiska föreningen som skall användas i denna reaktion kan en alkalimetall, såsom natriummetall eller kaliummetall; en hydroxid, ett kar- bonat, ett vätekarbonat eller alkoholat av nämnda alka- limetall; en aromatisk amin, såsom pyridin eller pipe- ridin; en organisk basisk förening, såsom trietylamin eller l,8-diazabicykloundeken-7 exemplifieras. Reak- tionen kan fördelaktigt utföras i ett lämpligt lösnings- medel, och beträffande det använda lösningsmedlet kan vatten; en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, iso- propanol eller n-butanol; en keton, såsom aceton eller metyletylketon; ett halogenerat kolväte, såsom kloro- form eller dikloroetan; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; ett protiskt polärt lös- ningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid eller dimetyl- sulfoxid exemplifieras.

Förhållandet mellan mängden av en förening (lc) och mängden av en förening (12) är minst en ekvimolär 455 503 10 15 20 25 30 26 mängd, företrädesvis en ekvimolär till 2 ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra.

Reaktionstemperaturen är vanligen -20° till 200°C, fö- reträdesvis ca O till l00°C och reaktionen fullbordas vanligen pà 10 min till 20 h.

Bland föreningar som representeras av den allmänna formeln (I) kan de föreningar som har en grupp med for- meln ' R7 -o-A-(f-N-B)n-o-e o o /JL | o . _ N \ 4 som symbolen R2, och även Rl är en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxigrupp eller en 2-tetrahydropyranyloxigrupp omvandlas från den motsvarande föreningen där Rl är en 2-tetrahydropyranyloxigrupp genom ett förfarande som är lika det som beskrivits i ovannämnda Reaktions- schema-4.

I ovannämnda Reaktionsschema-l kan föreningen (3) som användes såsom utgàngsmaterial, i vilken n är O, lätt framställas genom ett förfarande som visas i föl- jande Reaktionsschema-5. lO 15 20 25 30 35 455 503 27 Reaktionsschema-5 cHo (Rfim + Rïfi-cnzcoo-A-x (13) (9) o coR3 ; cH=c 6 \\\ x (R ) coo-A- m (14) R4 c=cncooR5 (R6)m H N 2 (11) x-A-o-c c-o-Rs f II ll o I 1 o N 3 H 4 R R (3a) (där R3, R4, Rs, R6, A, m och X är samma som ovan de- finierats).

Reaktionen mellan en förening (9) och en förening (13) kan utföras under reaktionsbetingelser som är lika dem som användes i reaktionen mellan en förening (8) och en förening (9) i ovannämnda Reaktionsschema-3.

Reaktionen mellan en förening (14) och en förening (ll) kan utföras under reaktionsbetingelser som är lika dem som utnyttjades i reaktionen mellan en förening (10) och en förening (ll) i ovannämnda Reaktionsschema-3.

I Reaktionen mellan föreningarna (9), (13) och (ll) kan utföras utan att mellanprodukten (14) avskiljes, varför föreningarna (9), (13) och (ll) kan bringas att 455 503 28 reagera samtidigt i en enda reaktionsblandning för er- hållande av den önskade produkten som representeras av den allmänna formeln (3a).

Bland karbostyrilderivaten som representeras av i 5 den allmänna formeln (1) kan föreningarna med en lägre alkylengrupp som har en hydroxylgrupp såsom substituent framställas genom ett förfarande som visas i följande Reaktionsschema-6. ÉÉÉÉÉÉQQÉÉÉÉÉEÉIÉ lo cxöwm 0 (Rólm Q-cnz-x (15) /I 15 r O f \ Ho-cä fi-ORS ¿-\~c1-12-o-c':|\ _ ïons 0%! | I I o ä 114 (16) 30 R3, R, RS, R l 2 6 [där Ra, Ra, Ra, , m, X och kol-kolbind- 35 ningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelet- 4 tet är samma som ovan definierats; 455 503 29 Rg är en väteatom eller en grupp med formeln ou -o-caz-cx-cnz-o-c H o lo R (där R3, R4, RS, Rs och m är samma som ovan definie- rats); Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- 15 9 grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln 20 m OH 5 -0-CH2-CH~CH2~0-fi\\\ fi OR _ O , O 25 _ Ä l 3 N 4 R H R 30 (där R3, R4, Rs, R6 och m är samma som ovan definie- rats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln 455 503 30 6 (R )m OH s | -o-cnz -cH-cuz-o-c c-ons u /u 0 I | O R3 2 R4 lO där R3, R4, Rs, R6 och m är samma som ovan definierats); Rh är en väteatom eller en grupp med formeln 15 OR9 20 -O-CH?-CH-C82-0-fi O R 25 (där R3, R4, Rs, R6 och m är samma som ovan definierats); och R9 är en lägre alkanoylgrupp); 30 Rå är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxí- grupp, en lägre alkenyloxígrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp .med formeln 455 503 31 (rån OR9 I -o-cH2-CH-ca -o-c c-oas 2 5 g\ n « O ß ' N R3 H R4 10 (där R3, R4, R5, R6, R9 och m är samma som ovan defi- nierats); _ Râ är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln 15 0R9 I -0-C32-CH-CH2-0-fi om 20 (där R3, R4, Rs, Râ, R9 och m är samma som ovan defi- 25 nierats); förutsatt att bland symbolerna Rg, R; är Rš, bör endast en av dem vara en grupp med formeln 30 ou -o-caz-cn-cnz-o-fi o 35 455 503 lO 15 20 25 30 35 32 (där R3, R4, R5, R6 och m är samma som ovan definierats); vidare bland symbolerna Rh, Rå och Râ, bör endast en av dem vara en grupp med formeln (116) øí n.

\\ OR9 -o-cH2-ca-cnz-o-c (där R3, R4, RS, R6, R och m är samma som ovan defi- nierats)].

Reaktionen mellan en förening (6) och en epihalo- genhydrin (15) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösningsmedel och i närvaro av en basisk förening.

Beträffande den basiska föreningen som användes i denna reaktion kan oorganiska basiska föreningar, såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriummetylat, natriumetylat, natrium- hydrid, natriummetall, kaliummetall och natriumamid; samt organiska basiska föreningar, Såsom piperidin, pyridin och trietylamin exemplifieras.

Ifråga om lösningsmedlet som användes i denna reak- tion kan lägre alkoholer, såsom metanol, etanol och isopropanol; ketoner, såsom aceton och metyletylketon; etrar, såsom dietyleter, dioxan, dietylenglykoldimetyl- eter, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och xvlen; vatten, dimetylformamid, dimetylsulfoxid och hexametylfosforyltriamid; samt blandade lösningsmedel därav exemplifieras. 10 15 20 25 30 35 455 505 33 Förhållandet mellan mängden av föreningen (15) och mängden av föreningen (6) i denna reaktion är vanli- gen en ekvimolär till en stor överskottsmängd, före- trädesvis 5 till l0 ggr den molära mängden av den före- gående i förhållande till den senare.

Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur som sträcker sig fran o°c till lso°c, företrädesvis vid rumstemperatur till l0O°C, och den är fullbordad på 10 min till 30 h.

Reaktionen mellan föreningen (16) och föreningen (2) kan utföras i frånvaro eller närvaro av ett inert lösningsmedel vid rumstemperatur till 200°C, företrä- desvis vid 6o°c till l2o°c, och den är fullberdad pa flera timmar till 24 h.

Ifràga om lösningsmedlet som användes i denna reak- tion kan vilket som helst lösningsmedel som inte ger någon negativ effekt åt reaktionen användas, exempelvis estrar, aromatiska kolväten, lägre alkoholer och apro- tiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid, di- metylsulfoxid och hexametylfosforyltriamid som användas i reaktionen mellan föreningen (6) och föreningen (ll) kan även användas.

Ifråga om den basiska föreningen som användes i denna reaktion inbegriper exempel därpå oorganiska före- ningar, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natrium- hydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid och natrium- hydrid; och organiska basiska föreningar, såsom tri- etylamin, tripropylamin, pyridin och kinolin.

Förhållandet mellan mängden av föreningen (2) Och mängden av föreningen (l6) är i allmänhet en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, företrädesvis en ekvi- molär mängd till 5 ggr den molära mängden, men mest föredraget en ekvimolär mängd till 1,2 ggr den molära mängden av den föregående i förhållande till den senare.

Acyleringsreaktionen av föreningen (le) kan utföras i närvaro av ett acyleringsmedel, såsom en lägre alkan- 455 505 10 15 20 25 30 35 34 syra, exempelvis ättiksyra eller propionsyra; en lägre alkansyraanhydrid, t ex ättiksyraanhydrid, en lägre alkansyrahalogenid, exempelvis acetylklorid eller pro- pionylbromid. Beträffande användningen av en syraan- hydrid eller en syrahalogenid såsom acyleringsmedel utföres acyleringsreaktionen i närvaro av en basisk förening. Ifråga om den basiska föreningen som användes vid denna acyleringsreaktion inbegriper exempel därpå alkalimetaller, såsom natriummetall eller kaliummetall; hydroxid, karbonat och vätekarbonat av dessa alkali- metaller; samt aromatiska aminföreningar, såsom pyridin och piperidin. Acyleringsreaktionen kan antingen fort- skrida i frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel, och i allmänhet utföres reaktionen i närvaro èv ett lämpligt lösningsmedel. Beträffande lösningsmedlet kan en keton, såsom aceton eller metyletylketon; en eter, såsom dietyleter eller dioxan; ett aromatiskt kolväte, Såsom bensen, toluen eller xylen; vatten eller pyridin exemplifieras.

Acyleringsmedlet användes i minst en ekvimolär mängd i förhållande till utgångsmaterialet, och i all- mänhet användes en ekvimolär mängd till en stor över- skottsmängd av acyleringsmedlet i förhållandet till utgångsmaterialet. Beaktionen fortskrider vid O till 1so°c, och 1 allmänhet kan den utföras vid o° till ao°c.

Reaktionen är fullbordad på ca 0,5 till 20 h.

Beträffande användningen av en lägre alkansyra såsom acyleringsmedel kan acyleringsreaktionen lämpligen få fortskrida genom tillsättning av en mineralsyra, såsom svavelsyra eller klorvätesyra; eller en sulfon- syra, såsom p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra eller etansulfonsyra såsom dehydratiseringsmedel i reaktions- systemet, och för att hålla reaktionstemperaturen lämp- ligen vid so till 12o°c. 455 503 35 B§ëë§i9a§§ehsmë:Z 5 (1265, 2 R Ri R? 1 l l 5 É + NH - B - O - C C-OR w ll ll * 0 0 0 10 RJ? H l (17) | I 4 R3 N R (18) 15 20 [där R3, R4, R5, RS, R7, B, m och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna 1 karbostyrilskelettet 25 är samma som ovan defínierats; Ri är en väteatom éller en grupp med formeln 7-O-A-COOH 30 (i vilken A är samma som ovan definierats); Râ är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln 35 4555 10 15 20 25 30 35 5()3 36 -0-A-COOH (där A är samma som ovan definierats); R: är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln -O-A-COOH (där A är samma som ovan definierats); Rj är en väteatom eller en grupp med formeln (där R3, R4,R5, R6, R7, A, B och m är samma som ovan definierats); 7 Rš är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln 6 (R am R7 -5 -o-A-c-N-B-o-c ç-OR :I n H 0 o g I o R3 N”l\\R4 455 503 37 (där R3, R4, Rs, R6, R7, A, B och m är samma som ovan definierats); 2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp R _ med formeln s (R >m Rv I 5 10 -o-A-ï-u-B-o-cí c-oR I H o o o 113 N 124 15 H (där R3, R4, R5, R6, R7, A, B och m är samma som ovan definierats); 20 förutsatt att bland symbolerna Ri, Râ och Râ en av dem vara en grupp med formeln bör endast -O-A-COOH 25 (där A är samma som ovan definierats); vidare bland symbolerna Rj, Rš och R? bör endast en av dem vara en grupp med formeln 6 30 (R ) m l É ' -o-A-c-N-s-o-c \ c-oas ll || H o o I I 0 35 /J\\ /J\\a R3 N R4 455 10 15 20 25 30 35 503 38 5 6 7, A, B och m är samma som ovan (där R3, R4, R , R , R definierats)].

Den reaktion som visats i ovannämnda Reaktionssche- ma-7 är ett sätt att bringa ett karboxialkoxikarbosty- rilderivat (l7) att reagera med en amin (18) genom en vanlig reaktion för bildning av amid-bindning. I före- liggande uppfinning kan vilken som helst karboxialkoxi- karbostyrilförening i vilken karboxigruppen är aktive- rad användas istället för en förening som representeras av den allmänna formeln (l7).

Vid utförande av reaktionen för bildning av amid- -bindning kan en konventionell reaktion för bildning av amid-bindning med lätthet tillämpas. ta är (a) en blandad syraanhydridmetod: karboxylsyra (17) bringas att reagera med en alkylhalo- genkarboxylsyra för framställning av motsvarande blan- Exempel på det- i vilken en dade syraanhydrid, varpå en amin (18) bringas att reage- ra därmed; (b) aktiverad ester metod: i vilken en kar- boxylsyra (17) omvandlas till motsvarande aktiverade ester, t ex p-nitrofenylester, N-hydroxisuccinimidester eller 1-hydroxibensotriazolester, varpå en amin (18) bringas att reagera därmed; (c) dehydro-kondensations- metod: i vilken en karboxylsyra (l7) bringas att reagera med en amin (18) i närvaro av ett dehydratiseringsmedel genom ett dehydrokondensationsförfarande; (d) andra metoder: exempelvis'en metod i vilken en karboxylsyra (17) bringas att reagera med ett dehydratiseringsmedel, såsom ättiksyraanhydrid för erhållande av en karboxyl- syraanhydrid, varpå en amin (18) bringas att reagera med nämnda karboxylsyraanhydrid; en metod vid vilken en ester som framställts genom reaktion mellan en kar- boxylsyra (l7) och en lägre alkohol, bringas att reagera med en amin (l8) vid en hög temperatur under ett högt tryck; dvs en och en metod vid vilken en karboxylsyrahalogenid, syrahalogenid av en karboxylsyra (l7) bringas 10 15 20 25 30 35 455 503 39 att reagera med en amin (18). Bland dessa metoder är (a) en blandad syraanhydridmetod och (c) en dehydro-kon- densationsmetod föredragna.

Beträffande alkylhalogenkarboxylsyran som använ- des i den blandade syraanhydridmetoden kan metylklo- roformiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, etyl- bromoformiat eller isobutylkloroformiat exemplifieras.

Den blandade syraanhydriden kan vanligen framställas genom Schotten-Baumann-reaktion och den blandade syra- anhydriden bringas att reagera med en amin (18) utan att den separeras från reaktionssystemet för framställ- ning av en förening enligt föreliggande uppfinning.

Schotten-Baumann-reaktionen utföres i närvaro av en basisk förening. Beträffande den basiska föreningen som användes i denna reaktion kan vilken som helst före- ning som vanligen användes i en Schotten-Banmann-reak- tion användas, t ex en organisk basisk förening, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N- -metylmorfolin, l,5-diazabicyklo[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyklo[5,4,0]undeken-5 (DBU) eller l,4-diaza- bicyklo[2,2,2]oktan (DABCO); en Oorganisk basisk före- ning, sàsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumväte- karbonat eller natriumvätekarbonat exemplifieras.

Denna reakcior; utföres vid -zo :in 1oø°c, före- trädesvis vid O till SOQC och reaktionstiden är 5 min till 10 h, företrädesvis 5 min till 2 h. Sedan utföres reaktionen mellan den sålunda erhållna blandade syraan- hyariden och en min (18) vid -zo till 1so°c, företrä- desvis vid 10 1-.111 so°c, och reakciønstiaen är s min till 10 h, företrädesvis 5 min till 5 h.

Den blandade syraanhydridmetoden utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel. Beträffande lösningsmedlet som användes i denna reaktion kan vilket som helst-lös- ningsmedel som vanligen användes i en blandad syraanhyd- ridmetod även användas, t ex ett halogenerat kolväte, 455 503 10 15 20 25 30 35 40 såsom metylenklorid, kloroform eller dikloroetan; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen; en eter såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dimet- oxietan; en ester såsom metylacetat eller etylacetat; eller ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom N,N-di-5 metylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforyl- triamid exemplifieras.

Förhållandet mellan mängderna av en karboxylsyra (17), en alkylhalogenkarboxylsyra och en amin (18) är vanligen minst en ekvimolär mängd av vardera en alkylha- logenkarboxylsyra och en amin (18) i förhållande till mängden av en karboxylsyra (17), företrädesvis l till 1,5 ggr de molära mängderna av vardera av en alkylhalo- genkarboxylsyra och en amin (18) i förhållande till mängden av en karboxylsyra (17).

Ifràga om dehydratiseringsmedlet som användes i dehydrokondensationsmetoden finns det inte någon särskild begränsning därav och vilket som helst aehyåratiserings- medel kan användas, särskilt N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), DCC-N-hydroxisuccinimid (HOSU), DCC-N~hydroxi- bensotriazol (HOBT), DCC-N-hydroxi-5-norbornen-2,3-di- karboxiimid (HONB), difenylfosforylamid (DPPA) eller dietylfosforylcyanidat (DEPC) exemplifieras.

På samma sätt som vid reaktionen mellan den blan- dade syraanhydriden och en amin (18), kan även denna reaktion utföras i ett lösningsmedel i närvaro av ovan- nämnda aehyaratiseringsmedei via -zo 1-.111 2oo°c, före- trädesvis vid O till l50°C, vanligen under ca 5 min till 20 h. Förhållandet mellan mängden av en karboxyl- syra (l7) och mängden av en amin (18) är i allmänhet minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l till 1,5 ggr den molära mängden av aminen (18) i förhållande till mängden av karboxylsyran (17). MÄngdförhàllandet av dehydratiseringsmedlet är inte särskilt begränsad, och i allmänhet användes minst en ekvimolär mängd, företrä- Ln 10 15 20 25 30 455 503 41 trädesvis en ekvimolär mängd till 1,5 ggr den molära mängden av dehydratiseringsmedlet i förhållandet till mängden av karboxylsyran.

Aminer (18) som användes såsom utgàngsmaterial i ovannämnda Reaktionsschema-7 innefattar nya föreningar som kan framställas genom ett förfarande som visas i följande Reaktionsschema-8.

Reaktionsschema-8 (där R3, R4, Rs, Râ, R7, B, X och m är samma som ovan definierats).

Reaktionen mellan en förening (3a) och en förening (19) kan utföras under liknande betingelser som de som användes i reaktionen mellan en förening (2) och en förening (3) i ovannämnda Reaktionsschema-1.

I ovannämnda Reaktionsschema-l, kan föreningen (3) som användes såsom utgángsmaterial, där n=l, fram- ställas genom ett förfarande som visas i följande Reak- tionsschema~9. 455 503 42 .fšeëëëieëëäslzeeëfil 20 25 35 (där R3, R4, R5, R6, R7, X, A, B och m är samma som ovan definierats).

Reaktionen mellan en förening (18) och en förening (20) kan utföras under betingelser som är lika dem som användes i reaktionen för bildning av amid-bindning i Reaktionsschema-7.

Bland karbostyrilderivaten som representeras av den allmänna formeln (l), kan de föreningar som har en lägre alkylengrupp, vilken kan ha en lägre alkanoyl- oxigrupp såsom symbolen A, framställas genom acylering av ett karbostyrilderivat som representeras av den all- männa formeln (1) där symbolen A är en lägre alkylen- grupp vilken kan ha en hydroxylgrupp såsom substitpent.

Denna acyleringsreaktion kan utföras under samma betingel- ser som användes vid acyleringsreaktionen av en förening (lf) i Reaktionsschema-6. I 10 15 20 25 30 35 455 503 43 Bland föreningarna som representeras av den all- männa formeln (l) kan de som har en basisk grupp lätt omvandlas till motsvarande salter genom behandling med farmaceutiskt acceptabla syror. Exempel på sådana syror inbegriper oorganiska syror, såsom svavelsyra, salpe- tersyra, klorvätesyra och bromvätesyra.

Sålunda framställda föreningar enligt föreliggande uppfinning kan lätt isoleras och renas genom konven- tionella separationsmetoder, såsom utfällning, extrak- tion, omkristallisation, kolonnkromatografi och pre- parativ tunnskiktskromatografi.

Föreningar enligt föreliggande uppfinning som rep- resenteras av den allmänna formeln inbegriper även deras optiska isomerer.

Föreningar enligt föreliggande uppfinning som rep- resenteras av den allmänna formeln kan administreras, antingen ensamma eller tillsammans med konventionella farmaceutiskt acceptabla bärare, åt djur samt åt män- niskor. Ingen särskild begränsning göres för admini- streringsenhetsformen, och sålunda kan en förening en- ligt föreliggande uppfinning som representeras av den allmänna formeln (1) användas i vilken som helst önskad administreringsenhetsdosform. Lämpliga administrerings- enhetsformer inbegriper orala administreringsformer, såsom tabletter, granuler och lösningar; samt paren- terala administreringsenhetsdosformer, såsom injektions- lösningar.

Doseringen av föreningen som representeras av den allmänna formeln (1) såsom den aktiva ingrediensen som skall administreras är inte underkastad någon särskild restriktion och kan väljas från ett vidsträckt område. för ändamålet att åstadkomma de önskade farmakologiska effekterna rekommenderas det att välja dosen från om- rådet 0,06 till 10 mg/kg kroppsvikt per dygn. Det före- 455 lO l5 20 25 30 35 503 44 slås även att det skall ingå l till 500 milligram av föreningen enligt uppfinningen såsom den aktiva ingre- diensen i var och en av de önskade administreringsenhets- formerna.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan formas till den önskade perorala preparatformen såsom tabletter, kapslar och lösningar med användning av kon- ventionella metoder. För ändamålet att forma komposi- tionen till tablettform blandas föreningen enligt förelig- gande uppfinning med en farmaceutiskt acceptabel konsti- tuent, såsom gelatin, stärkelse, laktos, magnesiumstea- rat, talkpulver och gummi arabicum. Kapslar kan också framställas genom blandning av en förening enligt före- liggande uppfinning med inerta farmaceutisktacceptabla fyllmedel eller spädmedel och påfyllning av den sålunda erhållna blandningen i styva gelatinkapslar eller mjuka kapslar. Sirap eller elixir kan framställas genom bland- ning av en förening enligt föreliggande uppfinning med ett sötningsmedel, såsom sackaros; antiseptiska medel, såsom metyl- eller propylparabener; färgämnen, smakämnen och/eller andra lämpliga tillsatser. Parenterala prepa- rat kan även framställas genom konventionella metoder, och sålunda löses en förening enligt föreliggande upp- finning i en steriliserad vätskevehikel. Beträffande lämplig vehikel kan vatten eller saltvatten användas.

Vätskepreparat med önskad genomskinlighet, stabilitet och parenteral användbarhet kan framställas genom lös- ning av ungefär l till 500 mg av den aktiva ingredien- sen i en lösning av polyetylenglykol med en molekylvikt av 200 till S000, vilken är löslig i både vatten och organiska lösningsmedel. Lämpligen kan sådana vätskepre- parat innehålla ett smörjmedel, såsom natriumkarboxi- metylcellulosa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon och polyvinylalkohol. Nämnda vätskepreparat kan även innehålla en baktericid och fungicid, såsom bensylalko- 10 15 20 25 30 35 455 505 45 hol, fenol och thimerosal, och om så är nödvändigt, ett isotoniskt medel, såsom sackaros eller natriumklo- rid, ett lokalanestetikum, stabiliseringsmedel och buf- fertlösningar. För ytterligare säkerställande av stabi- litet kan de parenterala kompositionerna frysas efter fyllning och dehydratisering genom kända lyofiliserings- tekniker. Det lyofiliserade pulvret av den parenterala kompositionen kan uppgöras återigen till en normal använd- ningsform just före användningen.

Framställning av tabletter-1 1000 tabletter för peroral användning, vilka var och en innehåller 5 mg av 5-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikar- bonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]- etoxi}karbostyril, framställs fràn följande ingredien- SGI'- Ingrediens Mängd (32 5-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxi-karbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]etoxi}kar- bostyril 5 Laktos (Japanska Farmakopên) 50 Majsstärkelse (Japanska Farmakopên) 25 Kristallin cellulosa (Japanska Farmakopên) 25 Metylceullulosa (Japanska Farmakopên) 1,5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l 5-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofe- nyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}karbostyril, laktos, majsstärkelse och kristallin cellulosa blandas väl, varpå blandningen sättes till en 5% vattenhaltig 455 503 10 15 20 25 30 35 46 lösning av metylcellulosa och granuleras. De erhållna granulerna passeras genom en 200 mesh sikt och torkas sedan omsorgsfullt. De torkade granulerna blandas med magnesiumstearat och passeras sedan genom en 200 mesh sikt och pressas sedan till tablettform.

Framställning av tabletter-2 1000 tabletter för peroral användning, som var och en innehåller 5 mg av 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikar- bonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]- 2-hydroxipropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril, framställs från följande ingredienser, genom ett förfarande som är lika det som beskrivits i ovannämnda Framställning av tabletter-1.

Ingrediens J* ~ Mängd (gl 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]-2-hydroxi- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 5 Laktos (Japanska Farmakopën) 50 Majsstärkelse (Japanska Farmakopên) 25 Kristallin cellulosa (Japanska Farmakopên) 25 Metylceullulosa (Japanska Farmakopên) 1,5 Magnesiumstearat ' _ (Japanska Farmakopên) l Framställning av tabletter-3 1000 tabletter för peroral användning, som var och en innehåller 5 mg N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl- -5-metoxikarbonyl~4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]- etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butvramid fram- ställs från följande ingredienser, genom ett förfaran- de som är lika det som beskrivits i ovannämnda Fram- ställning av tabletter-l. 10 15 20 25 30 35 455 503 47 Ingrediens gëngd (3) N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-met- oxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-py- ridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid 5 Laktos (Japanska Farmakopên) S0 Majsstärkelse (Japanska Farmakopên) 25 Kristallin cellulosa_ (Japanska Farmakopên) 25 Metylceullulosa (Japanska Farmakopên) * 1,5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l Framställning av kapslar-l 1000 kapslar av tvà-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller 10 mg 6-{2-[2,6-dimety1-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- -dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}karbostyril, fylles med användning av följande ingredienser.

Ingrediens Mängd (32 6-(2-[2 ,a-aimetyi-sfmetaxi-xafbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]etoxi}kar- bostyril 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) 1 Ovannämnda komponenter finmales, varpå de omröres och blandas tillräckligt för att bilda en likformig 455 l0 15 20 25 30 35 503 48 blandning, vilken sedan fylles i gelatinkapslar av en storlek som är lämplig för peroral administrering.

Framställning av kapslar-2 1000 kapslar av~två-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller 10 mg' 5- { 3-[ 2 , s-aimetyi-s-metoxikarbonyl-a- (a-nitrofenyl) -1 , 4- -dihydropyridin-3-karboxi]propoxi}-8-propoxi-3,4-dihydro- karbostyril, fylles med användning av följande ingre- dienser.

Ingrediens Mängd (g) 5~{3-[2,6-dimetyl-5-metoxi-karbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]propoxi}- -8-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) 1 Ovannämnda komponenter finmales, varpå de omröres och blandas tillräckligt för att bilda en likformig blandning, som sedan fylles i gelatinkapslar av en stor- lek som är lämplig för peroral administrering.

Framställning av kapslar-3 1000 kapslar av två-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller 10 mg 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi]-2-acetoxipropoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril, fylles med användning av följande ingredienser på ett sätt som är lika det som ovan be- skrivits för Pramställning av kapslar-l. 10 15 20 25 30 35 455 505 49 Ingrediens Mängd (32 6-{3-(2,6-dimecy1-s-mecoxi-xarbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]-2-acetoxipropoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l Framställning av kapslar-4 1000 kapslar av två-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller 10 mg 6-{4-[2,6-dimety1-5-metoxikarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi]butoxi}-3,4-dihydrokar- bosryril, fylles med användning av följande ingredienser pà ett sätt som är lika det som beskrivits för Framställ- ning av kapslar-l.

Ingrediens Mängd (3) 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxi- karb0nyl-4-(2-metyltiofenyl)- -1,4-dihydropyridin-3-karboxi]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 0 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l Framställning av kapslar-5 1000 kapslar av tvà-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller 10 mg lO l5 20 25 30 35 455 503 50 N-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2-nitrofenyl)- -1,4-dihydropyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(6- -karbostyriloxi)butyramid, fylles med användning av följande ingredienser, pà ett sätt som är lika det som beskrivits för Pramställning av kapslar-l.

Ingrediens Mängd (3) N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-met- oxikarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-py- ridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l Framställhing av kapslar-6 lOOO kapslar av två-delade, styva gelatinkapslar för peroral användning, som var och en innehåller lO mg av N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl~5~metoxikarbonyl-4- -fenylpyridin-3-karboxi)etyl]-N-cyklohexyl-4-(6-karbo- styriloxi)butyramid, fylles med användning av följande ingredienser på ett sätt som är lika det som beskrivits för Framställning av kapslar-1.

Ingrediens Mängd (3) N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5- -metoxikarbonyl-4-fenylpyridin- -3-karboxi)etyl]-N-cyklohexyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid 10 Laktos (Japanska Farmakopên) 80 Stärkelse (Japanska Farmakopên) 30 _ Talkpulver (Japanska Farmakopên) 5 Magnesiumstearat (Japanska Farmakopên) l 10 l5 20 25 30 35 455 503 51 Framställning av injektionslösningar-1 En steril vattenhaltig lösning som är lämplig för parenteral användning framställs från följande ingre- dienser.

Ingrediens Mängd (g) 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihyd- ropyridin-3-karboxi]propoxi}-8- -hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril 1 Polyetylenglykol (Molekylvikt: 4000) (Japanska Farmakopên) 0,9 Natriumklorid (Japanska Farmakopên) 0,9 Polyoxietylensorbítanmonooleat (Japanska Farmakopên) 0,4 Natriummetabisulfit - 0,1 Metyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopên) 0,18 Propyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopën) 0,02 Destillerat vatten för injektion 100 (ml) En blandning av metyl-p-hydroxibensoat, propyl-p- -hydroxibensoat, natriummetabisulfit och natriumklorid löses under omröring i ungefär halva mängden destillerat vatten vid 80°C. Den erhållna lösningen kyles till 40°C, varpå 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofe- nyl)-l,4-dihydroxipyridin-3-karboxi]propoxi}-8-hydroxi- ~3,4-dihydrokarbostyril, polyetylenglykol och polyoxi- etylensorbitanmonooleat löses i nämnd ordning i lös- ningen. Denna lösning blandas vidare med vatten till den slutliga reglerade volymen för injektion och ste- riliseras sedan genom sterilfiltrering med ett lämpligt filtrerpapper. 455 LO l5 20 25 30 503 52 Framställning av injektionslösningar-2 En steril vattenhaltig lösning som är lämplig för parenteral användning framställs från följande ingre- dienser.

Ingrediens Mängd (92 6-{4-[2,6-dimety1-5-metoxikarbo- nyl~4-(2-trifluorometylfenyl)- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi]- butoxi}-karbostyril l Polyetylenglykol (Molekylvikt: 4000) (Japanska Farmakopên) 0,9 Natriumklorid (Japanska Farmakopên) 0,9 Polyoxietylensorbitanmonooleat (Japanska Farmakopên) 0,4 Natriummetabisulfit O,l Metyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopên) 0,18 Propyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopên) 0,02 Destillerat vatten för injektion l0O (ml) Injektionspreparaten framställs pà ett sätt som är lika det som beskrivits för Framställning av injek- tionslösningar-l.

Framställning av injektionslösningar-3 En steril vattenhaltig lösning som är lämplig för parenteral användning framställs fràn följande ingre- dienser pà ett sätt som är lika det som beskrivits för Framställning av injektionslösningar-l. 10 15 20 53 Ingrediens N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-S- -metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- pyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklo- hexy1-4-(3,4-dihydrokarbostyril- -6-yl)oxibutyramid Polyetylenglykol (Molekylvikt: 4000) (Japanska Farmakopên) Natriumklorid (Japanska Farmakopên) Polyoxietylensorbitanmonooleat (Japanska Farmakopên) Natriummetabisulfit Metyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopên) Propyl-p-hydroxibensoat (Japanska Farmakopên) Destillerat vatten för injektion 455 503 Mängd (gl 0,02 100 (ml) 455 503 10 l5 20 25 30 35 __.. 54 Parmakologiska test Resultaten från farmakologiska test med föreningar- na enligt föreliggande uppfinning visas nedan.

De i Farmakologiska test använda föreningarna är följande: Testad Förening Nr 1 . 5-{3-[ 2 , s-dïmetyl-s-metoxikarbony1-4~ (a-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]propoxi}- -8-propenyloxi-3,4-dihydrokarbostyril 2. 5-{2-[2,6-Gimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 3. 6-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 4. 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarb0nyl-4-(3-ni- trofenyf)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- øxi}-3,4-dihydrokarbostyril s . 6-{ 3- [ 2 , s-aimef-.yl-s-metoxixarbonyl-a- (a-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi } -3 , 4-dinydrøxarbostyr 11 6. 7-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxiF-3,4-dihydrokarbostyril 7 . 5-{ 3- [2 , e-aimetyl-s-metoxikarbony1-4- (a-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prnp- oxi}-8-hydroxí-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 10. ll. l2. 13. 14' 15. lö. 455 503 55 6-{3-[2,6-dimety1-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- h^oxi}karbostyril 8-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-n1:-' rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}- karbostyril 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- røfenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi}-8-propoxi-3,4-dihydrokarbostyril s-{3-[2,e-à1mecy1-s-mefoxikarbony1-4-(3-n1t- rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi}-8-(2-propynyloxi)-3,4-dihydrokarbosty- ril 8-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 1-{2-[2,G-d1mety1-s-met°x1karb@ny1-4-(3-n1t- rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]etoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- oxi}karbostyril 6-{4-[2,6-dimety1-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril 455 505 10 15 20 25 30 35 ~.. 17. 18. 19. 20.

Zl. 22. 23. 24. 25. 55 5~{4-[2,6-dimetyl-5-metoxíkarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril S-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit-5 rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- 0xi}karbostyril 5-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- oxi}-8-allyloxi-3,4-dihydrokarbostyril 6-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karbøxi]etoxi}- karbostyril 6-{2-[2,6-dimetyl-5~metoxikarbonyl-4-(2-nit- rofenyl)-l,4-dihydrcpyridin-3-karboxi]etoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi}karbostyril 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)=l,4-dihydropyridin-3-karboxí]-2- -acetoxipropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2-tri- fluorometylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karb- oxi]butoxi}karbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2rtri- fluorometylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3-kar- boxi]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril lO 15 20 25 30 35 26. 27. 28. 29. 30. all 32. 33. 34. 455 503 57 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2-me- tyltiofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril ' 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(2-klo- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]but- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-[4-(2,6-dimety1-5-metoxikarbonyl-4-fenyl- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi)butoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl~5-metoxikarbonyl-4-(2-me- tylfenyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxi)]but- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metcxikarbonyl-4-(2-met- oxikarbonyl)-1,4-dihydrcpyridin-3-karboxi]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril N- { 2-[ 1 , 4-dihyaro-2 , e-aimetyl-s-metoxikar- bonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]- etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyr- amid N-{2-[l;4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbo- nyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}- -N-cyklohexyl-4-(3,4-dihydro-6-karbostyril- oxi)butyramid N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbo- nyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}- -N-cyklohexyl-4-(5-karbostyriloxi)butyramid N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbo- 455 503 10 l5 20 25 30 35 _.. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 58 nyl-4-(2-nítrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}- -N-cylohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyramid N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikar- bonyl-4-fenylpyridin-3-karboxi)etyl]-N-cyk- lohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyramid -N-[2-(1,4-aihydro-2,s-d1mety1-s-me:oxikar- bonyl-4-fenylpyridin-3-karboxi)ety1]-N-etyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid 4-{3-[2,6-dimetyl-S-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]prop- oxi}karbostyril 4-mefiyl-6-{3-[2,6-dimetyl-s-mecoxikarb0ny1- -4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-kar- boxí]propoxi}karbostyril 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]-2- -hydroxipropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,§-dimetyl-5-metoxikarbony1-4-(3,4- -dimetoxifenyl)-1,4-dihydropyridin-3-kar- boxi]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-aimetyl-5-metoxikarb0ny1-4-(3,4,s- -trimetoxifenyl)-l,4-dihydropyridin-3-kar- boxi]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[2,6-dimetyl-5-metøxikarbonyl-4-(2,4- -diklorofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 10 l5 20 25 30 35 455 503 59 43. 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nit- rofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxi]-2- -acetoxipropoxi}karbostyril 4 4 . 6- [3- (2 , s-dimetyl-s-metoxikarbønyl-fa-fenyl- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi)propoxi]kar- bostyril Farmakologiskt test-l Den blodplättsaggregationsinhiberande effekten mättes med användning av en Platelet Aggregation Tracer Model PAT-GM (tillverkad av Nikoh Bio-Science Co., Ltd) genom en metod enligt Klmura, et al., IGAKU-NO-AYUMI (Progress in Medicine), V01. 114, nr 9, sid 718-727, 30 augusti 1980, och Nature, sid 927-929, 1962].

Det för testet använda blodprovet var en 1:9 (vo- lymförhàllande) blandning av “3,8%-CITRATE" märke för 3,8%-natriumcitrat, tillverkat av Green Cross Corp) och helt blod uppsamlat fràn kaniner. Nämnda prov underkastades 10 min centrifugalseparation vid 1000 r/min (200xG) för erhållande av ett blodplättsrikt plas- ma (PRP). Sålunda erhållet PRP separerades och reste- (varu- rande blodprov underkastades ytterligare 15-min cen- trifugalseparation vid 3000 r/min (2000xG) för erhål- lande av ett blodplättsfattigt plasma (PPP = platelet poor plasma).

Antalet blodplättar i PRP räknades med hjälp av Brecher-Clonkite-metoden och PRP späddes med PPP för att framställa ett PRP-prov med en blodplättskoncentra- tion av 600 000/mikroliter för att preparera för ett adenosin-difosfat (ADP)-inducerat aggregationstest och ett kollagen-inducerat aggregationstest. 0,2 milliliter av PRP-provet sattes till 2 mikroliter av en lösning av en testförening med en förutbestämd koncentration och denna blandning placerades i en 37°C termostat un- 455 503 lO 15 20 25 30 35 __ 60 der l min. Därpå sattes 20 mikroliter av en ADP- eller kollagen-lösning till blandningen. I detta test fram- ställdes ADP-lösningen genom justering till en koncen- tration av 7,5xl0-SM med användning av Auren-Beronal- -buffertlösning (pH 7,35). Vidare framställdes kollagen- lösningen genom justering till en koncentration av 200 mikrogram/ml med användning av kollagen-reagens "Holm" som späddes med en fysiologisk saltlösning. (tillverkat av Hormon-Chemie, München, GmbH), Den resulterande testblandningens transmission bestämdes och transmissionsförändringen registrerades med användning av aggregometern vid en omröringshastig- het av llOO r/min.

Testföreningens blodplättsaggregationsinhiberande effekt mättes uttryckt i inhiberingstakt (%) med hänsyn till kontrollernas aggregationstakt. Aggregationstakten beräknades från följande formel. . c - a Aggregationstakt = X 100 b - a där a: transmission av PRP b: transmission av PPP c: transmission av PRP, som innehåller en testförening och aggregationsinducerare.

Procentinhiberingen beräknas från följande for- mel: . _ A - B Inhiberingstakt (%)= X 100 A där A: kontrollens aggregationstakt B: testföreningens aggregationstakt 455 503 61 I tabell l visas testföreningarnas inhiberande effekt på kollagen-inducerad aggregation i kaninblod- plättar, och en likadan effekt visas i tabell 2 av AQP- -inducerad aggregation i kaninblodplättar.

TABELL l Inhiberingstakt (%) av kollagen-inducerad aggregation Testförening Testföreningslösningens koncentration nr 10-4 mol 10-5 mel 1 51 15 2 79 17 3 100 97 4 23 ll 5 38 12 6 19 3 7 15 8 99 27 9 16 10 100 50 ll 10 ~ l2 10 - l5 100 26 l8 100 3 19 17 - 20 100 100 21 lOO 99 22 100 21 23 100 29 24 100 30 26 100 19 27 61 - 28 63 - 29 69 - (forts.) 455 503 62 TABELL 1 gfortsz Testförening Testföreningslösningens koncentration nr 10-4 mol _ 10-5 mol 30 100 3 31 100 100 32 100 34 33 100 34 34 100 100 35 100 100 36 100 100 37 15 - 38 45 - 39 100 19 40 15 - 4,1 0 35 - 42 39 - 43 100 100 44 100 25 455 505 63 TABELL 2 Inhiberingstakt (%) av ADP-inducerad aggreqation Testförening Testföreningslösningens koncentration nr 10-4 mol 10-5 mol 1 19 2 28 3 100 27 4 16 5 20 6 15 7 14 3 8 76 10 9 12 7 10 100 27 11 11 - 12 14 - 15 100 20 18 48 15 19 17 - 20 100 65 21 58 27 22 62 13 23 79 29 24 100 62 25 87 22 27 42 - 28 52 - 29 59 ~ 30 89 - 31 100 84 32 98 25 33 98 25 34 94 98 (forts.) 455 503 _. 64 TABELL 2 šfortsz Testförening Testföreningslösninaens koncentration nr 10-4 mol 10-5 mol 35 100 89 36 98 55 37 17 - 38 31 - 39 76 - 40 14 - 41 30 - 42 26 ~ 43 100 100 44 100 20 lO l5 20 25 30 35 455 503 65 Farmakologiskt test-2 Förändringar av blodflöde i koronarartär och för- ändring av blodtryck mättes genom en metod enligt Yakura et al., [Japan Journal of Pharmacology, Vol. 57, sid 380-391 (l96l)] och enligt Taira, et al. [Clin. Exp.

Pharmacol. Physiol., Vol. 6, sid 301-316, (l976)].

En fullvuxen blandrashund av nàgotdera könet, som vägde 8-13 kg, underkastades anestesi med natriumpen- tobarbital vid en takt av 30 mg/kg genom intravenös administrering, varpå hunden fixerades liggande pà rygg och torakotomiserades under ett tillstànd av konstgjord andning. Efter en annan intravenös administrering av natrium heparin vid en takt av 500 U/kg, 100 U/kg per h, underkastades hunden följande experiment. ' lL-lEEšêïëššššå§šl-â§@šEi§EEšši9¶ En glaskanyl anslöts till den vänstra koronarar- tären genom högra halspulsàdern för att bilda en extra- korporeal cirkulationsväg. Blodflödet i koronarartären mättes medelst en elektromagnetisk blodflödesmeter som var utrustad med en blodflödesobservationssond i den extrakorporeala cirkulationsvägen. En förening som skul- le testas administrerades med användning av en mikro- spruta genom förgreningen som konstruerats i den extra- korporeala cirkulationsvägen, och den ökade mängden av blodflöde i koronarartären mättes. På liknande sätt administrerades 30'mikrogram eller 100 mikrogram ade- nosin och den ökade mängden av blodflöde i koronarar- tären mättes i varje enskilt fall, och det högre värdet av uppmätta data ansågs vara lOO%, varpå den ökade ef- fekten (%) av blodflöde i koronarartären som förorsakats av testföreningen beräknades. Resultaten visas i tabell 3 nedan.

I21_ša§zexeaë§_§§niai§:re:ias Morawitz's kanyl anslöts till koronar-sinus venosus genom auricula dextra cordis och blodet i venen cirku- lerades till den högra halspulsàdern. Blodflödet mättes 455 503 10 15 w.. 66 medelst en elektromagnetisk blodflödesmeter som var utrustad med en blodflödesobservationssond i venens extrakorporeala cirkulationsväg.

Det systoliska trycket mättes medelst en systolo- meter (pick-up) som var placerad vid hjärtats vänstra ventrikel, blodtrycket mättes från femorala artären och hjärtslagen mättes fràn pulsen. En förening som skulle testas administrerades genom kanylen som var ansluten till femoral ven. Den ökade mängden av blod- flöde i koronarartären efter administreringen av test- föreningen visas i tabell 4, och förändringen av blod- tryck visas i tabell 5. I tabellerna 3 till 5 numrerades föreningarna som skulle testas på samma sätt som de som anges i tabellerna l och 2. 455 503 67 TABELL 3 Ökande effekt av blodflöde i koronarartär (%) Testförening Dos (mikrogram) “f å 19 29 1% 29 1% 1 - 28 95 123 133 - 2 - 8 33 125 183 - 3 - 6 13 40 53 - 4 22 65 96 107 117 - 5 13 24 67 85 98 - 6 11 24 55 87 108 - 7 - 6 12 22 110 - 8 7 7 41 90 110 - 9 19 54 88 95 85 - 10 2 6 23 42 78 - 11 10 21 32 56 75 - 12 6 25 52 60 76 - 13 32 _ 59 75 - - - 14 11 28 64 100 - 15 35 71 87 88 - 16 27 61 105 119 - - 17 18 28 75 95 - - 19 äs 47 ss 71 - - 21 12 31 72 93 - - 23 - 6 63 136 141 - 24 9 75 192 239 225 - 25 28 106 244 269 - - 26 - B 56 300 386 - 27 6 53 178 128 - - 28 12 44 89 94 74 - 29 25 164 181 170 - _- 30 - 20 145 175 - - 31 - - 18,8 31,2 62,5 - (forts.) 455 503 ._ 68 TABELL 3 §forts).

Testförening Dos (mikrogram) “f .3. .li ä! .LOB 29.9 E92 32 - ~ 9,2 30,8 64,6 93,8 33 - - - 10,8 43,1 83,1 34 - - 5,7 21,4 62,9 92,9 35 - - 3,8 26,9 63,5 105,8 36 - - 5,3 3b,7 74,7 100,0 37 - - - 6 31 - 9 38 - 9 47 188 252 - 39 - - - 3 33 - 40 - 5 29 68 ll2 - 41 - 6 20 31 109 - 42 - s so izo 146 - 455 503 6 9 TABELL 4 Ökad mängd av blodflöde i koronarartär (ml/min) Testförening Dos (mikrogram/kg) mf å 19 å9 _1_0_0_ 299 HE? 1 4 34 63 62 42 - 2 - 3 13 38 52 - 3 2 1 3 14 38 ~ 4 3 8 22 62 90 ~ 5 3 12 47 89 77 - 6 - 3 25 58 64 - 7 - - 1 15 47 - 8 - l 2 12 56 - 9 4 17 47 66 81 - 10 - 2 5 23 43 - ll 7 26 58 56 73 - 12 5 30 74 63 - - 31 - - - 6 32 61 32 ~ - - 16 55 97 33 - - ~ 1 4 48 34 - - - 22 47 54 35 -' - - 5 17 47 36 -_ - - 4 12 38 455 503 70 TABELL 5 Förändring av blodtryck Testförening Døs (mikrogra@[gg) Hr ä iQ 22 99 _1952 1 -6 -17 -36 2-42 -46 2 - -2 -6 -21 -34 3 - -1 -4 -18 -34 4 -5 -15 -25 -34 -51 6 -3 -5 -15 -32 -44 7 - -2 -4 -9 -14 B - - -3 -16 -33 9 -14 -28 -36 -41 -36 10 - -5 -9 -13 -34 11 -5 -18 -33 -41 -48 12 - -5 -23 -49 - 13 -7 -16 -32 -52 - 14 - - -2 -14 -32 15 - - -3 -9 -27 16 -3 -12 -27 -42 -54 17 - -4 -14 -55 -76 18 - -5 -19 -33 -43 19 -22 -34 -44 -S5 - 20 - - -4 -8 -32 21 - -7 -12 -28 -42 22 - -2 -8 -18 -36 24 - -6 -18 -30 -44 25 -9 -34 -46 - - 26 - -6 -10 -21 -42 27 -4 -10 -27 -52 - 28 -1 -10 -7 -20 -47 29 -7 -23 -45 -70 -80 (forts).

Testförening nr 30 31 32 35 37 38 43 44 71 TABELL 5 (forts) Dos (mikrqgram/kg) L. -m 455 503 100 455 503 10 15 20 25 30 35 72 REFERENSEXEMPEL l 4,2 g kaliumhydroxid löstes i 200 ml metanol, varpå 10 g 5-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril sattes därtill.

Sedan sattes lO g 2-bromoetanol droppvis därtill under återflödesbetingelser. Reaktionsblandningen återflödes- kokades vidare i 4 h, varpå den koncentrerades. Till den sålunda erhållna återstoden sattes vatten och olös- liga fastämnen uppsamlades genom filtrering samt tvät- tades med vatten. Efter omkristallisation ur metanol erhölls 2,1 g 5-(2-hydroxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa, nàllika kristaller. Smp: 176-l78°C, Genom ett förfarande som var lika det som ovan beskrivits framställdes följande föreningar: 5-(3-hydroxipropoxi)-8-propenyloxi-3,4-dihydrokarbo- styril Färglösa, nàllika kristaller (ur kloroform-hexan) smp; so-s1,s°c. 6-(2-hydroxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nàllika kristaller (vattenhaltig metanol) smp; 1s3-iss°c - 6-(4-hydroxibutoxi-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa, nàllika kristaller smp= 132-133°c.

REFERENSEXEMPEL 2 2 g 5-(2-hydroxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 2 ml trietylamin sattes till 50 ml kloroform, varpå l g diketen sattes droppvis därtill, och hela reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 dygn. Det i reaktionsblandningen bildade olösliga materialet av- lägsnades genom filtrering, och filtratet koncentrera- des, varpå den erhållna återstoden renades genom sili- kagelkolonnkromatografi (elueringsmedelzkloroform).

Det erhållna eluatet koncentrerades och återstoden om- kristalliserades ur kloroform-eter för att ge 1,5 g S-(2-acetoacetoxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril i form 10 15 20 25 30 35 455 503 _ 73 av färglösa, nàllika kristaller. Smp: 134,5-l35,5°C.

Genom ett förfarande som var lika det som ovan beskrivits framställdes 5-(3-acetoacetoxipropoxi)-8- -propenyloxi-3,4~dihydrokarbostyril i form av färglösa, pulverlika kristaller (ur kloroform-hexan). Smp: 66-67°C] REFERENSEXED-IPEL 3 Till 300 ml etanol sattes 2 g 6-(2-acetoacetoxi)- -3,4-dihydrokarbostyril och l g 3-nitrobensaldehyd, varpå till reaktionsblandningen sattes 0,1 ml piperidin under iskylningsbetingelser. Reaktionen fortsattes i 3 dygn vid rumstemperatur under omröring. Därefter kon- centrerades reaktionsblandningen, varpà eter tillsattes och den bildade fällningen uppsamlades genom filtrering.

Efter omkristallisation ur kloroform-eter erhölls 1,3 g 6-{2-[2-(3-nitrobensyliden)acetoacetoxi]etoxi}-3,4-di- hydrokarbostyril i form av ljusgula, pulverlika kristal- ler.

NMR; s (cDc13) = 2,45 (311, s), 2,46 - 2,70 (zu, m), 2,75 - 3,00 (2H, m), 4,00 - 4,27 (2H, m), 4,47 - 4,65 (2H, m), 6,50 - 6,70 (3H, m), 7,25 - 7,70 (3H, m), 7,95 - 8,30 (3H, m).

REFERENSEXEMPEL 4 lO g 3-nitrobensaldehyd och ll g 2-kloroetylaceto- acetat löstes i l00 ml toluen, varpå klorvätegas in- fördes i lösningen under iskylningsbetingçlser. Reak- tionsblandningen fisk sta i tvâ dyšn vid rumstemperatur, och blandningen koncentrerades. Den erhållna återstoden extraherades med kloroform och kloroformskiktet tvät- tades med en mättad natriumklorid-vattenlösning och en mättad natriumvätekarbonat-vattenlösning, varpå den torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Kloroformen avlägsnades genom destillation, varefter den erhållna återstoden omkristalliserades ur isopropanol för att ge 10 g 2-kloroetyl-2-(3-nitrobensyliden)acetcacetat i form av färglösa, nàllika kristaller. Smp: 95-97°C. 455 503 10 15 20 25 30 35 74 REFERENSEXEMPEL 5 25 g 3-k1oropropyl-2-(3-nitrobensyliden)acetoacetat framställdes genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i Referensexempel 3, och 10 g metyl-3-amino- krotonat sattes till 100 ml metanol, varpå blandningen áterflödeskokades i 4 h och fick sedan stå och kallna över natten. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, omkristalliserades ur isopropanol och gav 22,7 g 3-kloropropyl-metyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat 1 form av gul- axtiga prisma-lika kristaller. smp= 144-14s°c.

REFERENSEXEMPEL 6 13,2 g o-trifluorometylbensaldehyd, 14,6 g 4-kloro- butyl-acetoacetat och 8,8 g metyl-B-aminokrotcnat sattes till 50 ml isopropanol, och hela blandningen àterflö- deskckades genom upphettning i 4 h. Reaktionsblandningen koncentrerades och återstoden renades genom silikagel- kolonnkromatografi (elueringsmedelzkloroform) för att ge 18,2 g 4-klorobutyl-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- -(2-trifluorometylfenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat i form av en gul, oljig substans.

NMR; (CDCl3) 5; 1,47 - 1,87 (AH, m), 2,23 (6H, d, J=2Hz), 3,23 - 3,50 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,80 - 4,20 (2H, m), 5,37 - 5,53 (lH, m), 5,70 (lfl, brs) 6,97 - 7,60 (4H, m).

REFERENSEXEMPEL 7 2,8 g metalliskt magnesium, 25 g 2-bromo-a,a,a-tri- fluorotoluen och 120 ml eter bringades att reagera för framställning av ett Grignard-reagens genom en vanlig metod, varpà_l5 g N-metylformanilid sattes droppvis därtill, och reaktionsblandningen fick stà i 3 h. Under iskylningsbetingelser sattes en utspädd svavelsyra till reaktionsblandningen. Rterskiktet separerades och tvät- tades med en mättad natriumklorid-vattenlösning och med en mättad natriumvätekarbonat-vattenlösning, varpå 10 15 20 25 30 35 455 503 75 det torkades med vattenfritt natriumsulfat och koncen- trerades. Återstoden renades genom destillation under reducerat tryck för att ge 13,2 g 2-trifluorometyl-bens- alaenya. Koxpunk: ez-ss°c (vid 17 mm Hg).

REFBRENSEXEMPEL 8 18 g 2-metylmerkaptobensylklorid och 30 g hexamin sattes till 200 ml kloroform, och blandningen àterflö- deskokades i 2 h. Sedan koncentrerades reaktionsbland- ningen och den erhållna återstoden återflödeskokades med 100 ml 20% klorvätesyra i 2 h. Efter det att reak- tionsblandningen kylts extraherades den med kloroform och kloroformskiktet tvättades med en mättad natrium- klorid-vattenlösning samt med en mättad natriumväte- karbonat-vattenlösning, varpå den koncentrerades. Pro- dukten renades genom destillation under reducerat tryck för att ge 9,00 g 2-metylmerkaptobensaldehyd. Kokpunkt 143-147°c (via is mm ag).

REFERENSEXEMPEL 9 6 g 2-formylbensoesyra och 6 g kaliumkarbonat sat- tes i 30 ml dimetylformamid, varpà 6 g metyljodid sattes droppvis därtill vid rumstemperatur under omröring.

Reaktionsblandningen omrördes kontinuerligt vid rums- temperatur över natten, varpå den koncentrerades. Den erhållna återstoden.extraherades med kloroform och klo- roformskiktet tvättades med vatten samt torkades med vattenfritt magnesiumsulfat, varpå den koncentrerades.

Den erhållna återstoden renades genom destillation under reducerat tryck för att ge 3 9 metyl-2-formylbensoat.

Kokpunkt: 95°C (vid 0,5 mm H9).

REFERENSEXEMPEL lg 3 g metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- pyridin-3-karboxi-S-karboxylat löstes i 10 ml hexame- tvlfosforamid och 1,2 ml 30% natriumhydroxid-vattenlös- ning, varpå 1,4 ml epibromohydrin sattes därtill och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över 455 503 10 15 20 25 30 35 76 natten. Till reaktionsblandningen sattes vatten och blandningen extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och lösnings- medlet avdunstades genom destillation. Den erhållna återstoden kristalliserades ur dietyleter för att ge 2,6 g metyl-ß,ï-epoxipropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofe- nyl)-l,4-dihydropyridin-3;5-dikarboxylat.

REFERENSEXEMPEL ll 210 g 3-nitrobensaldehyd och ll g 2-kloroetylaceto- acetat löstes i 100 ml toluen, varpå under iskylnings- betingelser klorvätegas infördes i lösningen under 2 h.

Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur i 2 dygn, varpå den koncentrerades. Den erhållna återstoden extra- herades med kloroform, varefter kloroformskiktet tvät- tades med en mättad natriumklorid-vattenlösning och med en mättad natriumvätekarbonat-vattenlösning och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Kloroformen avlägsnades genom destillation och återstoden omkristal- liserades ur isopropanol för att ge 10 g 2-kloroetyl-2- j(3-nitrobensyliden)acetacetat i form av färglösa, nål- iika kristaller. smp= ss-9v°c.

REFERENSEXEMPEL 12 25 g 2-kloroetyl-2-(3-nitrobensyliden)acetoacetat som framställdes genom ett förfarande som var lika det som beskrivits i Referensexempel ll, och 10 g metyl- -3-aminokrotonat sattes i lOO ml metanol, varpå hela blandningen återflödeskokades i 4 h och fick sedan stå över natten. Den bildade fällningen uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur isopropanol för att ge 22,7 g 2-kloroetyl-metyl-l}4-dihydro-2,6-dime- tyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat i form av gulaktiga prismalika kristaller. Smp: 144-l45°C.

REFERENSEXEMPEL 13 4 g 2-kloroetyl-metyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- -(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat och 6 ml cyklo- 10 15 20 25 30 35 455 503 77 hexylamin sattes till 70 ml toluen, varpå blandningen âterflödeskokades i 10 h. Efter kylning av reaktions- blandningen avlägsnades den sålunda bildade fällningen genom filtrering, och filtratet koncentrerades, varpå återstoden extraherades med kloroform. Kloroformskiktet 7 tvättades med 5% klorvätesyra-vattenlösning, 2% natrium- hydroxid-vattenlösning och en mättad natriumklorid-vat- tenlösning, samt torkades med vattenfritt magnesiumsul- fat och koncentrerades. Koncentratet renades genom sili- kagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform/meta- nol=20/l) för att ge 1,0 g N-cyklohexylaminoetyl-metyl- -1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5~ -dikarboxylat i form av gulaktiga, nàllika kristaller. smp: a4~s7°c.

REFERBNSEXEMPEL 14 Till 100 ml dimetylformamid sattes 7,45 g N-cyklo- hexyl-N-(2-hydroxietyl)-4-(6-karbostyriloxi)butylamid och 0,5 ml trietylamin, varpå hela blandningen upphet- tades vid 80-9000 på ett oljebad. Därefter sattes dropp- vis l,8 g diketen till reaktionsblandníngen, varpà bland- ningen omrördes i 1 h vid samma temperatur.

Reaktionsblandningen koncentrerades, varefter den :enades genom s1likagelkolonnkromatografi (eluerings- medel:kloroform/metanol=SO/1), varpå lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 6,33 g N-(2-acetoacetoxietyl)-N-cyklohexyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid i form av en brunaktig, oljig substans.

NMR (CDCI3) 6 (ppm) 0,8 - 1,9 (lOH, nü, lßä - 2,35 (za, m), 2,20 (an, s), 2,40 - 2,67 (zu, m), 3,33 (211, s), 3,40 (ZH, t, J=6,6Hz), 3,40 - 3,70 (lH, m), 3,97 (211, t, J=6,s Hz), 4,13 (zu, t, J=s,s Hz), 6,60 (m, d, J=9,6Hz), 5,89 (lH, d, J=2Hz), 7,03 (lä, dd, Jl=9,0Hz, J2=2Hz), 1,27 (lñ, d, J=9,0Hz), 7,60 (1H, d, J=9,6Hz), 12,5 (lH, bs). 455 503 10 15 20 25 30 35 78 REFERENSEXEMPEL 15 Till 10 ml pyridin sattes 0,9 g 3-nitrobensaldehyd och 2,7 g N-(2-acetoacetoxietyl)-N-cyklohexyl-4-(6-kar- bostyriloxi)butyramid, och blandningen upphettades vid 90-1oo°c 1 zo h. Efter det att den kylts extraheraaes reakticnsblandningen med kloroform, och kloroformskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av kaliumvätesul- fat samt med en mättad vattenlösning av natriumklorid, och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Efter koncentrering renades återstoden genom silikagelkolonn- kromatografi (elueringsmedel:kloroform/metanol=l0O/l), varpà eluatet torkades under vakuumbetingelser för att ge 0,2 g N-{2-[2-(3-nitrobensyliden)acetoacetoxi]etyl}- -N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyramid i form av en brun oljig substans.

NMR (CDCL3) 5 (ppm) 0,8 - l,9 (l0H, m), 1,95 - 2,35 (ZH, m), 2,40 - 2,67 (ZH, m), 2,43 (3H, s), 3,45 (ZH, t, J=6,5Hz), 3,40 - 3,70 (lH, m), 3,97 (23, t, J=6,5Hz), 4,33 (2H, t, J=6,5HZ), 6,60 (lH, d, J=9,6HZ), 6,89 (lH, d, J=2,0Hz), 7,03 (lfl, dd, Jl=9,0Hz, J2=2Hz), 7,27 (lH, d, J=9,0Hz), 7,50 (lH, s), 7,45 - 7,83 (3H, m), 8,10 - 8,33 (ZH, m), 12,5 (lH, bs).

REFERENSEXEMPEL 16 l g 2-cyklohexylaminoetylmetyl-1,4-dihydro-2,6- -dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridín-3,S-dikarboxylat sattes i 20 ml aceton, varpå 0,34 g kaliumkarbonat och l ml vatten sattes därtill. Under iskylningsbetingelser och omröring sattes droppvis en acetonlösning innehållande 0,35 4-klorobutylkorid därtill, varefter reaktionsbland- h, och omrördes ytterligare vid rumstemperatur i 3 h. Reaktions- ningen omrördes under iskylningsbetingelser i l blandningen koncentrerades och återstoden extraherades med kloroform, varpå kloroformskiktet tvättades med 0,5n natriumhydroxid-vattenlösning, och sedan med en mättad natriumklorid-vattenlösning samt torkades med 10 15 20 25 30 35 455 503 79 vattenfritt magnesiumsulfat. Det torkade kloroformex- traktet koncentrerades, och den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (eluerings- medelzkloroform), varpå eluatet torkades under vakuumbe- tingelser för att ge 0,5 g 2-[N-(4-klorobutyl)-N-cykloheå xyl]aminoetyl-metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat i form av en gulaktig, oljig'substans.

NMR (CDC13) 5 (ZH, m), 2,27 (6H, (SH, m), 3,55 (3H, 5)/ 6165 (IH: b5): (ppm) 0,8 - 1,90 (lofi, m), 1,90 - 2,20 s), 2,40 (2H, t, J=6,onz)= 3,20 - 3,70 S), 4,03 OH, t, J=6,9Hz), 5,00 (la, 7,25 (LH, t, J=7,2Hz>, 7,53 (ln, da, Jl=7,znz, J2=2,oHz), 7,87 (ln, da, Jl=7,2Hz, J2=2,onz), 7,98 (ln, t, J=2,oHz).

Exßmpsr 1 1,6 g 8-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och 1,5 g kaliumkarbonat sattes i 30 ml dimetylformamid, varpå denna blandning upphettades till 80-90°C, och 30 ml dimetylformamid-lösning, som innehöll 5 g 3-jodopropyl- metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin- -3,5-dikarboxylat, tillsattes droppvis. Reaktionsbland- ningen omrördes vid samma temperatur i 5 h, varpà den koncentrerades och den erhållna återstoden extraherades med kloroform, varefter kloroformskiktet tvättades med vatten, 0,5n natriumbydroxid-vattenlösning, 5%-klorvä- tesyra-vattenlösning och en mättad natriumklorid-vatten- lösning och torkades sedan med vattenfritt magnesium- sulfat. Det torkade kloroformextraktet koncentrerades och renades genom silikagelkolonnkromatografi (e1uerings- medel:kloroform/metanol=lOO/l). Eluatet omkristallise- rades ur metanol som innehöll vatten för att ge 2,9 g 8-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- edihydropyridin-3-karboxi]propoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril i form av gulaktiga, skivformade kristaller. smp= 167-1e7,s°c. 455 505 10 15 20 25 80 EXEMPEL 2-48 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel l framställdes föreningar med följande allmänna formel, såsom visas i tabell 6 nedan. i vilken R är en sidokedja med formeln m 455 503 ..m««°+. ~o=|n nzu ~°=|fi nmu Nøznn nzu NOz|n nzu N ~e=|n nzu ~oz|n nzu ~oz|m nxu wozfn nzu ~o=|n »zu ~oz|n »zu ~°=|n »zu :.«m. mm fiflfl I fi I fifl I I I U I fififlflfl I U J' :U :U U U I U U U w I U flfifl IIII UUUU f! F) PI flfi IIIII UUUUU fififi II UU fl E nzu : ufluøxouqm w - ufiuwxouflm = 1 J flfi I n=u~.~=u.°- =flu~¥°@«m m °~ I =umu~=uo- øflvßxnvflm m m = = unu~;°n«m m m =nu@1°u«m = x 4 F I uflw@;°v«w. . = m Q I : ofiuøxøvflm > m 1 = ufiuøxuvflw w « : ~=u«=u~:ua- cnuwxøvflm m n = = ofiunxoudm m ~ m m m m =ufi¶øxou«m ~= N u um» ccwanwoa flwaëoxu W JJum |n=ø«»=»«@«n=w 455, 503 82 »âfldhßßv Nam mußaa Nmfl | m.«@_ men aha whfi Omfi maa hflfl Nßm _u°. «_==~.~mam aan maa .omfi m.nm_ ::N møu ø>~ mha oem mmfl ann _nocnuøeuflwëusuouuxuoeuay uvflfluamflnx um«Eu0wum>_:a .øfinmmuflq _«0:øuoE muuflU::0aaO>. uwfluøamuux 0m«Euouu0>«:a .ø~:mm:fl4 _Ao:uaø:. umflfloamfiux øxflaoämqua .ø~3mmJfi4 __oc=_w:. awaaoamaux uxflflusmfiua .ømuvxunzu _fløcoaøënuuëosuowflxøuâno. uuuauamflux ømuEuouuw>~:a .ø~3mm:fiJ _Ho:u_o:_ ~@_~=_m~._ uxqflfiflc .um~«_u~=u _~o:uaoE m«a~o:cua4u>_ -_~øNm«~N ux___«= .um_«xa_=u _~0:c4oz_ uo-o_n«ux cxflflcsmfium .um«axo~:u _~0:oacE|¶«EuEuou«»uoE«n_ uoflfloamuux om«eNouuu>H:a _u~:mm:fi4 _~o:o@m:. ~»_~=_n_~1 u1___@= .um«»:u_=u _Aocuaøëlflusuëucunnwøëqc. uoflauumaux um«Euomum>fi:n .0«5mm:fi4 _Hvflaëmmcflcmmfimcouuumuflaoumuuxeo_ Euoufifluamqux m=«=uc«n_@=n=o |n_N=u.| N_ N N mcficucflnflwnnan | _ zu.- »H N N m=«=n=«n_@N=w | _ =u.| o_ N N m=N=u=«nH«N=w I _ =u.| N N N m=«=n=_n~@n@== | _ zu.- w N N m=«=u=.n~@@»=@ 1 _ zu.- N N N m=_=n=N@_o1=u - _ =u.| w N N m=.=v=«@_øx:m | _ zu.- m N N m=u=u=«n~»nn=° 1 _ xu.- J N N m=«=u=«n_«;=N I _ =u.| n N N m:«=v:«nNmnn:= 1 _ =u.| N øcuocøfluqnonxe < az :oo nn cofifice Hwaeoxm mnacvcunfløxlnox 455 505 83 ._nau0w.

Noznw fixu Nozvw nzu Nøzflu nzu Nøzlm nxu NOz|~ nzu Nczln nru Nøzon ntu Nczun nzu Nozun nxu Nozrn nzu e_@I. mm fi I U flflfifi IIII UUUU I U I U I U flfifififl- II UU å I Q flfl III UUU I U fififlfifififlflfi I U I U I U III DIUUU I I ønuoInv~m @ - I I ofiuoxoufim w flu I I ufiuøIøv«w w cm I I ofiunxøvwm w I» I I a~ueIov«w w mä I I ufiu@I°v*m Q - I I øfiw@Iev«w w «~ I ~Iu"Iu~Iun| anvøIov«m m mä I I oflu@Iøv«m m Ia I I ofiu»Iøv*w m nfl Nm am m m cufiuox0U«m ac um» cowauwoa acaëoxu -m=o««=»«Im@=m ...flfiwmwdïflflmmfl 455 503 ._w»~o». 3025:: n N .. and | Nmfl uaflfluamqux um«Euo»uw>~:ß.-ømfiaxøflsu mcflcvcflnflaxcu | _ :u.| NN _nocoaosnuqsosuouqxvøeaov N N omm | mmm uoflfluamuux um«Euowuu>«:m_.om««xo~:w mcflcflcqnfluxcu I _ :u_| «N _noCoouE|¶«EuEuow~>aoE«o~ : N :NN I NNN ueufluumuux 0muEuøwu@>«:a ~0m«axoa3u mcqcvcunawnnzo | _ Iuvl GN _nocoaøeuuflecßuouflxaoeuav n N _.._.~ 1 fu 5301523. nmqeuøïwåa.. .omíšuïu mcïšfiaflnflnao u _ :S1 2 ßaocoaoeuvflsuëuowflsuoëfln. N N mmm | mm~ »@_~u_m«~; um«s~°»~@>_:@ .am~»xu_=u m=«=w=«@_~@n=° I _ zu.- mfl -aocuaoerëuouououx. J N m_on~ | www ~@_«=4n«h; umfle~=»->~=@ .«m=u~o_=w m=«=v=«p_@n@:° - _ zu.- »_ M , _fio:uaoE|Euouauo»:. . 4 N mma | nma uofifluawuux Om«Eucwuø>fl:n -0fl:mm:fiJ mtacvcunflwxcw | _ zuvu wa _«o:Ouø2_ : N m.øwu | mwfl uæflfloemuux 0m«Euowuo>fl:a -aa:mm:fi4 . mflucvcunuoxcu 1 _ zuvn mn _qozuanfiuvusuënøufixaøsuav 4 N «m~ | ~m~ ~u__=»m«~1 om_e~°»«@>_=a .um«.==~=w m=«=u=«@_»@ß:n - _ =u.- :H _auzøaofilflußoëunuflxaoeuov : N m«~ | w«~ ~«_~ø«m«~¥ um«e»°»~u>_=@ .a_=mm=n4 m=«=v=«@~@x=u _ =u.| nfi _00. oxcamaflmëm _dovnenmcqcmwflmcouuumufiaoamduxeov ucuocøuafluomsa < az ëuownfluumqux :oo in cuflfloe floasaxm mcacflcqnaøxlfiox ._m_»o». w J5um 455 503 85 u QWJHOW- ~ °z-n nzu N n °z-n zu ~°z|n nzu ~°z-n nzu ~øz-n nzu ~°z-n nzu ~°z-n n=u ~°z-~ nzu ~oz-n nzu ~e=-n nzu n ~o=-~ zu E :am _w=. m :U n :U :U fl I U I U I U I U IU I U :U fiflflfiflflfifl IU I U :U H I U fl I U I U flflflfiflfifl HII UU III UUU I U O! I oflvvxouflm = m nn I = ufiuwxøuqw w Nm I ro- ufiuwxowdm m ~n uxofixcuuxa = -°uu>;u~¿o«-~- ofiuøxouqm m om I z øfiuwxoufim ß »N I z ufivvxuvflm w m~ = = øfiuøxowflm m »N : : uflvøxøwflw w ww I x ufiuøxøvfiw m m~ I ~=un:uw=uo| vnwøxovfiw m fw : = ufivøxøvflm Q n~ Nm flm m = =øfiuvxøz«m ~= mmm cuwafluou Amnsuxu ..m«~mwfl w 44mm<» -m=o«»=»«»mn=w 455 503 86 .fimuuomv m.~«_ » >«_ m.-~ - -~ :hd | m.fl»~ _~ @o=@o» am. ßnfl 1 fiflfl dmfl | owfl «>~ - nßfi «- | m.-fl m.n@~ | Nww m.>m~ 1 wmfl :mfl | Nmfl ~U0~ ux::mu~mEm Åqocoaae m«»~ø:coavo>_ n N uwnflovmuux ox«~>«xm .ømwuxufiau mcqcncflnflozcm | _ Iu_| nn _~o:øaoe m«øfiu;cøuau>. n N umH~odm«ux om«euouuw>~:n .o::unm:fi4 mcflcucqnflonnao | _ Iuvx Nm .fiozuuus m«»~u==u.»u>_ n ~ uoufluawflux øxflausmuua .umnaxøazu mcflcvcunfiwxcm 1 _ Iuvu an mcødmnsm m~fl~o .canaflau m=«:u=«n-x=w «n_~=u.| en _~o=u»@e m«@~u;=«~»u>. n ~ uvfifiuamqux 0m«Eu0uuø>fl:ß .ønsmnsfiq mcqcflcunflwxcu I ~ :Uvs mm 39.32: n N uu-c»m«u: ux«~«m: ~u~:mm:fi4 mcflcucqaflmxcu I A :u.| mm .~c=u»@:_ n ~ -~«u@w«~1 uxdfluemfluß .um«»xu~=u m=~=u=«n~»;=u - _ zu.- - ^uv«v|Euovou0ax. N N uøflfluæmqux um«E~ouuu>~:n -oflzmmsfia acflcvzwnfioxcm | _ Iu.| um _aoao~>a0ua0m«|EnomouoaxV . N N umafluflmflux om«Euowuo>~:a .cmqaxøfisu mcflcuzfinfluxcu | A zuvn mn Acoxøzncueuøuououxv n N uøufinamuux øm«Euowuo>~:m .umuaxøfisu mcqcflcflnfløxcm | _ :vyn :N .flocavøzv a ~ hmfifluflwflhx øxflflflwc .umfidxufißu m=q=w=«ß-x=u | _ zu.- n~ _~ævoEnmc«:mm~mc0«aumfl~nuflmauxeo_ Ocuotowauwomnx < uz Euouflfloamflux :oo un cofifiøs fimasmxu qflmduoß. Q 4Jwß<» mcutflcflnaoxrflox 455 503 ._flu~°». n n M ~u=~ =u ru nzu = = nfiuøxouum u _; n n n n xuwuw zu zu :u = = øflumxuuum u Q: n m n nmu|~ zu zu zu = = ufiuwxøvflm u mn m . _ ßuuw nzu mzu nzu = = ufiumxøvum u mn ~oz-n nzu nzu n u : : unuøxnuflm u fin N n uz«n zu mxu n=u 1 = ofinwxouuw u un ~ oz|n mzu nzu n=u : = ufiuwxouqw u mn N n n n uznn =u zu zu x = øwuwxønum u un IH | :um ||m nam a m m m cufiwmxovum H: .wmv m »_ n N .- uæw :owuumca .noaëwxm |m=o«u=u«umn=m .wu~o». u uuum<» 455 503 88 ._muuou_ mnfl Nm I Om müfl I fløfl aefl I mfld .m uøcaom uu. elvaßfl MH 4 mmiz .: fløcaøß em. fluufluu =H 4 Jmzz An Annan» am.

Niuuuw mH 4 næïz .w »o=.o» om. flfnduu mH ~ ~m=z _00. axcamaflæëm _~o:o»w:. uufinoamfiux Uuuøëo .ufl:mm3fi4 _~o:0»aE m«uflU:co“»u>. kmfifiudwflux ux«~H«= .=~=mu=fi4 .~°=aJ@z. ~»«~u@m«~x u1_-@= .vmwfimfiwu »@~_=d@«~; =1«fl~«= .ommflmhmu _uøfloaxaouaomuueuououodxv mcuamnam mflEu0uuo>«:a .muaxøflnu AnovaHxnoumomwauncomouaømn. mcovnnam w«Euouuo>«:n .m«ax0~:U _u0am~>aounum«|ëuovouo«xv mcuamnsm m«Euouuø>«:a .mflaxøusw _uw»ø«»nøuaom«|Euowoucflxv mcoamnum m«suo»uu>~:m .muaxoflzu -muøemmc«cmm~m:o«uuw«-odm«uxEo_ Eucwfifiuanfiux IIÜIoIIII make» m|4mmm<» mc«=u=«n~wx=m «=^~=u.| ~« ; N m=*=u=«ß-x=w - _ zu.- 0; J ~ | m=q=v=«@-;=w | . zu. mn 4 ~ w=«=u=«n~@ß@=n - _ =u.- mn ~ N w=«=u=«@«onn=° zuzw zu» ßn u ~ ~ m=«=v=«n«»n@=a - zuzu zu- wa _ . ro ~ ~ m:«=v=«n»ø1=w « zuzu ru- 7 mn _ u ~ N m=d=uc«nA°==w 1 Iuzw zu- :n za ucuocoauqmonna < uz 100 .n =°~H~; flflmswxu m=«=u=fi@~°x»_°¥ 455 503 ._n»~c». u = nä fl;uxö|~ nzu n_n:uo.|m.=.n nzu ~_n=uo.|@.n n=u ~.~u.~«.« nxu n:u|« nzu = »IQ Ern: mm Iu Iu ru :U Iu Iu flflflflflflfiflfifififififl :U :U :U :U :U :U :U = = unvøx°n«m w m: = = unv«3°u«m _ Q F: : 1 cflwoxøu«w w w: = : ofiw@1°u«m w m: 1 1 ofivøxøuflm w «« = = nfiuwgøuflm w Q; = : øfiu@x°v«m Q ~« um fim m m cunuwxouflm hc um» couuqmoa uømëwxu oåfidhO ww w 44mm qm Iwtøfluzdflumnzw 455 503 u afifihßß* ewa 1 wfiw fimfl | mßfl 0 n- | -~ 9 omfl - m:~ o«_ | m.mn_ mm | nw »__ _00. axczmuflmëm _s _=m_ mo.m | o_.~ ._~:»«fi .n .=~_ flm.q ._~=@«fi .n .=H. °~.@ ._mn .=__ o_.w ._m .=_. ø°.w __; .=~_ ofl.« | o_.« ._~:~«w ._ .=~_ n°.« ._~=m.«uw ._ .=~. m~.n ._m .=n_ nm.n ._~=>fl1 ._ .=~_ n~.n _: .=~_ °o.n- °~.~ __: .=~_ mm.~ 1 man __» .=w_ °n.~ ._E .:m. m~.~ - on._ _n~u°u _. w Hmzz ._ aocuou __°=u«~:_ n N uuflfluunuux uwuosu .omwfimumu mcwcvzunfluxcm | _ :u_| m: __°==«@:_ ; ~ uøudbunuux uwuoëu ~u~:mm:fl4 mcucuzunflwxfiu x _ Iu_| ne _A0:uaø2. J N . uøufloamuux owuoëu .uuwflmumu mcucuzqnfiuxcu 1 _ Iu_| wa _~0:uaw:- : N uøflfiuanqux øuuoeu .umwfimuwh mnucvzunfløxcu | _ Iu_| me 3.232: . ._ N -~_o»n-H1 uuhosu .u~=mu=fi4 m=«cu=_n_@_=w | _ zu.- J; _~o=u»e=_ J N ~ø~_u»m«~1 u».°su .=uw_m~m_ m=«=u=«n_~1=m | _ zu.- n; _~0co»o:_ J N ~@~_o«m«~x uxflfimzfifiu .unwfimumu m=_=u=_n_@x=u I _ =u_- ~« Afluvosnmcflcnwqmcofluunflq~uan«uxEo_ ucuocoqaunoane < uz Euowfiaoemfluz :ua nn cafifles flmmeoxu m=«=u:«n_o«|~°¥ .ïfiuwnawuflwflw 455 503 lllll|lll|lllllllllll|llllllll .w. cmnfl ..w. onmfl ._w. °~«~ ._w. cwwq ._=w. owwd ..=. o@»~ ..=. øedn __=_ omnn .~-su amxqr ~-ø4°= ma .nn .=~. ~».m __: .=m. °o_@ | °ß.@ ._~:m»w .v _=~. ~«.« ..m .:~. n@.« __: .=m. °~.« 1 °».n ,_m .=fl. ~«.n ..m .=n. -.~ ..« .=n. m~.~ _n~u°u «. w mmzz »I JÛCJOL .w. omnfl ._w. Qflmfl ._w. oflmd ..=m. anwa ..m. u@«~ ..m. øøøfl ..=. mffiq ._=. u«m~ ._=. °m»~ ._=. coq» ..=. omfln .~»e° «mx.r ~-u~nv mH .ma .=H. @».m ..e _14. o°.@ 1 o~.~ ._m» .=~. J~.@ ._e .=n. o~.« 1 °«.« ..e .=H. øn.m | °~.m ..m .=~. °°.m ..~:m«1 .» .=~. n~., ..~=«"w .« .=~. nm.fl ..m _=n. mm.fi ..~=ß»fi... .=~. «m.~ ..~=>«w .» .:~. om.~ ._w .;n. °n.~ ._m .=n. -.w ._n .=n. oo.~ _n~u=u «. w nmzz . . "n aocaou .m. omn~ ._m. ofimfi ..m. ofimfi ¶ mm! ..=m. °fi@~ __m. cm@~ ..=m. omwfl ..=. amma ..=. °c_n ..=. ø:mn .«|:u .> ~-u@uv æfl .mn .=~. Hm.m ..e .=«. øo.@ | oo.> ..mn .=~. °~.« ..w@ .=n. °m.@ ._m .1~. o°.m __: .=n. °n.« | °».n ..E .=~_ °».fl 1 om.n ._@ .=n. mm." ..= .=«. °ß.~ | °fl.~ ..w .=n. m~.~ ..m .=n. m~.~ .nfluou d. w wmzz -N ...Ofldßk 455 503 92 _m. onnfl ._m. emma ..m. mnwfl ._m. ofiwfl ._=m. oßwd ..:. mfßfl ..=. om>~ ._=. oofln ..:_ ofnfl ufiusu mmxs. fi-u@uv :H .mn .:H. fim.- __: .=m. øo.m | o~.@ .^~=»“1 .u .:~. ~w.w ..nn .=~. mfl.« __: .:~. on.m 1 °~.m ._m .=~. ~».= ._~=m"w .J .=~. m~.« ._~=m"1 .J .=~_ 2.8.3 in. BJ :w 52 SJ ...m .Ez Zš :m 31. .m2 2...~ .SQ .QSS 3 w šz m .m uocaom 10 15 20 25 30 35 455 503 93 EXEMPEL 49 2,0 g S-(2-hydroxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril, 3,3 9 5-metoxikarbonyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- -l,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra och 2,1 g dicyklo- hexylkarbodiimid sattes i 50 ml dimetylformamid, och blandningen uppheetaaes vid ao-9o°c 1 s n. efter kylning av reaktionsblandningen avlägsnades fällningen genom filtrering, och filtratet koncentrerades, varpå åter- stoden extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med ln natriumhydroxid-vattenlösning och med en mättad natriumklorid-vattenlösning, varpå den tor- kades med vattenfritt magnesiumsulfat. Det torkade klo- roformextraktet koncentrerades och renades genom sili- kagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform/meta- nol=50/1). Eluatet omkristalliserades ur kloroform-iso- propyleter för att ge 0,5 9 5-{2-[2,6-dimetyl-5-metoxi- karbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karb- oxi]etoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av qulaktiga, pulverformiga kristaller. Smp: 262-263,5°C.

EXEMPEL SO Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 49, framställdes föreningar enligt exem- plen 2, 4-8, ll-14, 16, 24, 26-29, 32 och 33-48.

EXBMPEL 51 ' 1,3 9 6-{2-[Ze(3-nitrobensyliden)acetoacetoxi]- etoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,5 g metyl-3-amino- krotonat sattes i 10 ml pyridin, och blandningen äter- flödeskokades i 8 h. Reaktionsblandningen koncentre- rades, varpå återstoden extraherades med kloroform, tvättades med en mättad vattenlösning av kaliumväte- sulfat och med en mättad vattenlösning av natriumklorid samt torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Det tor- 'kade extraktet koncentrerades och återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:klo- roform/metanol=l0O/1), varpå den omkristalliserades 455 503 10 15 20 25 30 35 _.. 94 ur kloroform-eter för att ge 0,92 g 6-{2-[2,6-dimetyl- -5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- -3-karboxi]etoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljus- gula, pulverformiga kristaller. Smp: 172,5-l74°C.

EXEMPEL 52 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i Exempel 51, framställdes föreningar enligt Exem- plen l-2S och 27-48.

EXEMPEL 53 15 g s-{3-[2,e-aimetyl-s-metoxikarbonylq-(s-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]propoxi}-8-(2-tet- rahydropyranoxi)-3,4-dihydrokarbostyril sattes i en blandning av 100 ml tetrahydrofuran och 30 ml vatten, varpå 2 ml 10%-klorvätesyra sattes till blandningen och omrördes vid rumstemperatur över natten. Reaktions- blandningen koncentrerades och återstoden extraherades med kloroform, varpå kloroformextraktet tvättades med mättad vattenlösning av natriumklorid och med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, varpå det torkades med vattenfritt magnesiumsulfat och det torkade extrak- tet koncentrerades. Till den erhållna återstoden sattes eter och det bildade olösliga materialet uppsamlades genom filtrering samt omkristalliserades ur vattenhaltig metanol för att ge 3,9 g 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikar- bonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi1- propoxi}-8-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril i form av gulaktiga, prismalika kristaller. Smp: l93,5-l94°C.

EXEMPEL 54 2,7 g s-{3-[2,s-aimetyl-s-metoxikarbonylw-(a-nit- rofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]propoxi}-8-hyd- roxi-3,4-dihydrokarbostyril och 0,7 g kaliumkarbonat samt 0,74 g propylbromid sattes i 30 ml aceton, cch hela blandningen àterflödeskokades i 3 h. Reaktions- blandningen koncentrerades och återstoden extraherades med kloroform, varpå extraktet tvättades med ln natrium- 10 15 20 25 30 35 455 503 95 hydroxid-vattenlösning, varefter den bildade fällningen avlägsnades genom filtrering. Det organiska skiktet tvättades med en mättad natriumklorid-vattenlösning och torkades sedan med vattenfritt magnesiumsulfat samt koncentrerades. Den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform- -metanol=lOO/l), varpå eluatet koncentrerades och åter- stoden omkristalliserades ur metanol för att ge 0,8 g 5-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- -l,4-dihydropyridin-3-karboxi]propoxi-8-propoxi-3,4-di- hydrokarbostyril i form av ljusgula, prismalika kristal- ler. smp= 1so,s-1sz,o°c.

EXEMPEL 55 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 54 framställdes föreningar enligt exem- plen 3, 9, 15 Och 24.

EXEMPEL 56 3,2 9 6-(4-acetoacetoxibutoxi)-3,4-dihydokarbo- styril, 1,5 g 2-metylmerkaptobensaldehyd och l,2 g metyl- -3-aminokrotonat sattes i 20 ml isopropanol och reak- tionsblandningen áterflödeskokades i 8 h under upphett- ning. Reaktionsblandningen koncentrerades därpå, och den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonn- SO/1).

Eluatet koncentrerades och till den erhållna återstoden sattes 50% vatten-haltig metanol och omrördes vid rums- temperatur i 2 dygn för att utfälla råa kristaller. kromatografi (elueringsmedel:kloroform/metanol = De råa kristallerna omkristalliserades ur en vatten- haltig metanol för att ge 1,2 g 6-{4-[2,6-dimetyl-5- -metoxikarbonyl-4-(2-metyltiofenyl)-l,4-dihydropyridin- -3-karboxi]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula, nållika kristaller. Smp: 90-92°C, EXEMPEL 57 3,0 g metyl-ß,Y-epoxipropyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat, 1,25 g 6-hyd- roxi-3,4-dihydrokarbostyril och 1,1 g kaliumkarbonat 455 503 10 15 20 25 30 35 96 i 30 m1 aimetylformamia upphettaaes via 1oo-1zo°c i 4 h under omröring. Dimetylformamiden avlägsnades från reaktionsblandningen genom destillation, varpå till den erhållna återstoden sattes vatten, varefter bland- ningen extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tvättades med vatten, torkades och lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation. Den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (eluerings- medelzkloroform, därpå kloroform/metanol=S0/1), och eluatet omkristalliserades ur kloroform/isopropyleter för att ge 1,2 g 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4- - (s-nitrofenyl) -1 , 4-dihydropyriain-s-xarboxiJ-2-hya- roxipropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av gulaktiga pulverformiga kristaller.

NMR 6 (CDCl3); 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30 - 2,90 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,50 - 3,9 (2H, m), 3,90 - 4,30 (3H, m), 5,00 (lH, s), 6,50 (3H, bs), 6,70 (lH, bs), 7,00 - 8,00 (4H, m), 8,81 (lfl, bs).

EXEMPEL 58 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 57 framställdes föreningar enligt exem- pel 36, med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial.

EXEMPEL 59 Till 3 ml pyridinlösning, som innehöll 0,8 g 6-{3- ~[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxi]-2-hydroxipropoxi}-3,4-dihydro- karbostyril, sattes 0,3 ml ättiksyraanhydrid, och bland- ningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Sedan sattes vatten till reaktionsblandningen och blandingen extraherades med etylacetat. Etylacetatextraktet tvät- tades med vatten, torkades och lösníngsmedlet avlägsna- des genom destillation, varpå den erhållna återstoden omkristalliserades ur kloroform-isopropyleter för att ge 0,4 g 6-{3-[2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxi]-2-acetoxipropoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril i form av en gulaktig, pulver- formig substans. 10 15 20 25 30 35 455 503 97 NMR 6 (cncl3); 2,00 (aa, S), 2,50 (za, c, J=7Hz), s), 2,27 (3H, s), 2,30 2,84 (2H, t, J=7Hz), 3,89 s), 3,83 (2H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, t, J=5Hz), 5,00 s), 5,10 - 5,30 (IH, m), 6,40 - 6,70 (3H, m) 6,74 bs), 7,10 - 8,00 (4H, m), 8,96 (lfl, bs), (35, (35, (lH| (15: EXEMPEL 60 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 59 och med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial framställdes en förening enligt exempel 37.

EXBMPEL 61 I 20 ml kloroform löstes 0,44 g l,5-diazabicyklo- [s,4,o]-undeken-s (DEU) och 0,6 g 4-(s-karbostyri1oxi)- smörsyra, varpå under iskylningsbetingelser 0,36 g iso- butylkloroformiat tillsattes droppvis. Reaktionsbland- ningen omrördes vid samma temperatur i 2 h, varpå l g N-cyklohexylaminoetylmetyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3- -nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylat sattes till reak- tionsblandningen, vilken omrördes vid rumstemperatur över natten. Den bildade fällningen avlägsnades genom filtrering, filtratet tvättades med 5% klorvätesyra-vat- tenlösning, 2% natriumhydroxid-vattenlösning och sedan med en mättad natriumkloridvattenlösning, varpå det torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. Det organiska skiktet koncentrerades och återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform/me- tanol = 50/l), varpå eluatet omkristalliserades ur vat- tenhaltig metanol för att ge 0,4 g N-{2-[l,4-dihydro-2,6- -dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3- I-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyr- amid i form av gulaktiga, pulverformiga kristaller.

Elementaranalys: som C37H42N409 Beräknat: 64,71 % C 6,16 % H 8,16 % N Funnet: 64,35 % C 6,l2 % H 8,06 % N Infraröd absorptionsspektrum (KBr): sàsom visats i fig l. NMR (90MHz, CDCI3 Zevo Ref. TMS): såsom vi- sats i fig 2. 455 503 10 15 20 25 30 35 -e- 98 EXEMPEL 62-66 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 61, framställdes föreningar enligt exem- plen 62-66 enligt följande: EXEMPEL 62 N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3- -nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(3,4- -dihydro-6-karbostyriloxi)butyramid Gulaktiga pulverformiga kristaller (frán kloroform- isopropyleter) Elementaranalys för C37H44N4O9: Beräknat: 64,52 % C 6,44 % H 8,14 % N Funnet: 64,25 % C 6,35 % H 8,04 % N Infraröd absorptionsspektum (KBr): såsom visats i fig 3.

NMR (9OMHz, CDCl3, Zevo, Ref. TMS): såsom visats i fig 4.

EXEMPEL 63 N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl- -4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl- -4-(5-karbostyriloxi)butyramid Gulaktiga, pulverformiga kristaller (frán klore- form-isopropyleter) Elementaranalys för_C37H42N4O9: Beräknat: 64,71 % C 6,16 % H 8,16 % N Funnet: 64,45 % C 6,08 % H 7,95 % N Infraröd absorptionsspektrum (KBr): såsom visats i fig s. _ NMR (90 MHz, CDCl3, Zevo Ref. TMS): såsom visats i fig e.

EXEMPEL 64 N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl- ¿4-(2-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl- -4-(6-karbostyriloxi)butyramid Gulaktiga, pulverformiga kristaller (från kloroform- -isopropyleter) 10 15 20 25 30 35 455 503 99 Elementaranalys för C37H42N4O9: Beräknat 64,71 % C 6,16 % H 8,16 % N Funnet 64,33 % C 6,04 % H 8,12 % N Infraröd absorptionsspektrum (KBr): såsom visats i fig 7.

EXEMPEL 65 N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4- -fenylpyridin-3-karboxi)etyl]-N-cyklohexyl-4-(6-karbo- styriloxi)butyramid Färglösa, pulverformiga kristaller (fràn kloroform- isopropyleter) Elementaranalys för C37H43N3O7: Beräknat 69,24 % C 6,75 % H 6,55 % N Funnet: 68,95 % C 6,70 % H 6,35 % N Infraröd absorptionsspektrum (KBr): såsom visats i fig 8.

NMR (90 MHz, CDCl 1 fig 9.

EXEMPEL 66 N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-fe- nylpyridin-3-karboxi)etyl]-N-etyl-4-(6-karbostyriloxi)- butyramid 3, Zevo Ref. TMS): såsom visats Färglösa, pulverformiga kristaller (fràn kloroform- -isoprøpyleter) Elementaranalys för C33H37N3O7: Beräknat 67,44 % C 6,35 % H 7,15 % N Funnet 67,26 % C 6,10 % H 7,08 % N Infraröd absorptionsspektrum (KBr): såsom visats i fig 10.

NMR (90 MHz, CDCl3, Zevo Ref. TMS): såsom visats i fig ll.

EXEMPEL 67 ' T111 zo mi aimetylfcrmamia sattes 1,2 g 4-<3,4-ai- hydro-6-karbostyriloxi)smörsyra, 2,0 g 2-cyklohexyl- aminoetyl-metyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- 4 455 10 15 20 25 30 35 503 __ 100 pyridin-3,5-dikarboxylat och 1,1 g dicyklohexylkarbo- diimid, varpå blandningen omrördes vid 60°C i 4 h. Efter kylning avlägsnades fällningen genom filtrering, och filtratet koncentrerades, varpå återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform- /metanol) = 50/l), och eluatet omkristalliserades ur kloroform-isopropyleter för att ge 0,4 g N-{2-[l,4-dihyd- ro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)PYri- din-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(3,4-dihydro-6-kar- bostyriloxi)butyramid. Denna substans uppvisade samma fysikaliska egenskaper som föreningen som framställts i exempel 2.

EXEMPEL 68 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 67, framställdes föreningar enligt 61 och 63-66.

EXEMPEL 69 1,6 g 6-hydroxikarbostyril och 1,5 g kaliumkarbonat sattes i 30 ml dimetylformamid och blandningen upphet- tades vid 80-90°C, varpå till denna reaktionsblandning droppvis sattes en dimetylformamidlösning som innehöll 6 g 2-N- (ßl-klorobutyryl) -N -cyk lohexylaminoetyl-mety l- -l,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5- -dikarboxylat. Sedan omrördes reaktionsblandningen 1 6 h vid samma temperatur. Reaktionsblandningen koncen- trerades, varpå den erhållna återstoden extraherades med kloroform och kloroformextraktet tvättades med vat- ten, O,5n-natriumhydroxid, 5% klorvätesyra och mättad natriumklorid-vattenlösning' ich torkades därpå med vattenfritt magnesiumsulfat. Det torkade kloroformex- traktet koncentrerades, varpå återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:kloroform- Ymetanol-= 50/1), och omkristalliserades ur vattenhaltig metanol för att ge 0,3 g N-{2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl- 10 15 20 25 30 35 455 503 l0l -5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]- etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi}butyramid. Denna substans uppvisar fysikaliska egenskaper som är samma som de hos föreningen enligt exempel 61.

EXEMPEL 70 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 69, framställdes föreningar enligt exem- plen 62-66.

EXEMPEL 7l 3,0 g l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxi-karbonyl- ~4-(2-nitrofenyl)pyridin-3-karboxylsyra, 3,8 g N-(2-hyd- roxietyl)-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)butyramid och 2,1 g dicyklohexylkarbodiimid (DCC) sattes i 30 ml dimetylformamid, varpå blandningen upphettades vid 60°C i 2 h. Sedan kyldes och filtrerades reaktionsblandningen, varpå det erhållna filtratet koncentrerades och den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkroma- tografi (elueringsmedel:kloroform/metanol = 50/l). Om- kristallisation ur kloroform-isopropyleter gav 0,3 g N-{2-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl)-4-(2- -nitrofenyl)pyridin-3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(6- -karbostyriloxi)butyramid. Denna substans uppvisade samma fysikaliska egenskaper som de hos föreningen en- ligt exempel 64.

EXEMPEL 72 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 71, framställdes föreningar enligt exem- plen 6l-63, 65 och 66.

EXEMPEL 73 Till 20 ml metanol sattes 3 g N-{2-[2-(3-nitroben- syliden)acetcacetoxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbosty- riloxi)butyramid och 0,6 g metyl-3-aminokrotonat, var- på blandningen áterflödeskokades i 15 h. Reaktionsbland- ningen koncentrerades och den erhållna återstoden rena- des genom silikagelkolonnkromatografi (elueringsmedel:klo- 455 503 102 roform/metanol = 50/l). Eluatet omkristalliserades ur vattenhaltig metanol för att ge 0,3 g N-{2-[l,4-dihydro- -2,6-dimetyl-5-metoxikarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin- -3-karboxi]etyl}-N-cyklohexyl-4-(6-karbostyriloxi)bu- 5 tyramid i form av gulaktiga, pulverformiga kristaller.

Denna produkt uppvisade fysikaliska egenskaper som var samma som de hos föreningen som framställts i exempel l.

:BXEMPEL 74 10 Genom ett förfarande som var lika det som beskri- vits i exempel 73 framställdes föreningar enligt exem- plen 62 och 63.

Claims (3)

(11 10 l5 20 25 30 35 455 505 103 PATBNTKRAV

1. l. Karbostyrilderivat och dess salt därav repre- senterade av den allmänna formeln (I) (1) R7 - O - A - (CON - B)n- O - C O (i vilken R3, R4 och R5 vardera är en lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp som kan ha en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp såsom substituent; R6 är en nitrogrupp, en lägre alkylgrupp som kan ha halo- genatomer som substituent, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkoxikar- bonylgrupp; R7 är en lägre alkylgrupp eller en cyklo- alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; n är O eller l; och m är O eller ett heltal av l, 2 eller 3); 455 503 10 l5 20 25 30 35 104 Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln; R7 - O - A-(CON - B)n- 0 _ (i vilken R3, R4, R , R , R7, 5 6 A, B, m och n är samma som ovan definierats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln (R6)m R7 -o - A -(coN - B) - o - c c-oR5 “-I\ u °||° N R3 H R4 . . 5 6 7 (1 vllken R3, R4, R , R , R , som ovan definierats); A, B, m och n är samma 2 förutsatt att endast en av symbolerna R, Rl och R är en grupp med formeln 455 503 los m Rv 5 - o - A-(coN - mn-o - fi .c-oas c I I o R3 ä: 124 10 . . 3 (1 Vilken R , R4, R5, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i 15 karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning].

2. Förfarande för framställning av ett karbosty- rilderivat som representeras av den allmänna formeln (1) 20 _ m 23 [i vilken R är en väteatom eller en grupp med formeln 30 6 (mm ?7 - 0 - A - (CON - B) -0 --Q C_oR5 35 n ^ l|\ n ° 1 f O 3 N 4 455 503 10 20 25 30 _ø 106 3 4 och Rs vardera är en lägre alkylgrupp; (i vilken R , R A är en lägre alkylengrupp som kan ha en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoyloxigrupp såsom substituent; R är en nitrogrupp, en lägre alkylgrupp som kan ha halo- genatomer som substituent, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alkoxikar- bonylgrupp; R7 är en lägre alkylgrupp eller en cyklo- alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; n är 0 eller 1; och m är O eller ett heltal av l, 2 eller 3); Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln; R7 I - O - A - (CON - B)n~ O - g _ 7 (i vilken 113, 1:4, Rs, Ra, R som ovan definierats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln , A, B, m och n är samma R7 -.o-A- (coN-znn-o- O.._O 455 503 107 5 6 " 3 4 , R , RI, A, B, m och n är samma (i vilken R , R , R som ovan definierats); r l 2 forutsatt att endast en av symbolerna R, R och R är en grupp med formeln s 6 (R >m R? m-o-A-(coN-mn-o-fi cfi-ORS o o I I N :<3 H 124 15 (i vilken R3, R4, Rs, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i 20 karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning], k ä n n e t e c k n a t därav, a) att en karbostyrilförening som representeras av den allmänna formeln 25 30 ,(í vilken Ra är en väteatom eller en hydroxylgrupp; Rå är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- 35 grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- 455 505 108 grupp eller en 2-tetrahydropyranyloxigrupp; R: är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkylgrupp, och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning), 5 bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln 10 3 [1 vilken R , R4, R5, R 6 och m är samma som ovan defi- nierats; och Z är en grupp med formeln 20 R7 x - A - (con - B)n - 25 . (i vilken X är en halogenatom), eller 5 Zo: -CHZ J; 30 och eventuellt att en förening som representeras av den allmänna formeln (1), i vilken A är en lägre alkylenF grupp som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, acy- 35 10 15 20 25 30 35 455 503 109 leras för omvandling till en förening som representeras av den allmänna formeln (1) i vilken A är en lägre alkyloxigrupp som kan ha en lägre alkanoyloxigrupp som substituent, eller b) att en karbostyrilförening som representeras av den allmänna formeln Kb Rš GÅ l1H° Rb [i vilken Rb är en väteatom eller en grupp med formeln R7 -o-A-(coN-mn-on (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); 1 Rb grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahyoropyranyloxigrupp eller en grupp är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- med formeln R7 - O - A - (CON - B)n - OH (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats); Râ är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln R7 l _ - O - A - (CON - B)n - OH 455 503 110 (vilken R7; A, B och n är samma som ovan definierats); förutsatt att endast en av symbolerna Rb, Rà och Rš, är en grupp med formeln R7 - o - A - (coN - ß)n - oH (i vilken R7, A, B och n är samma som ovan definierats)], bringas att reagera med en förening som representeras 10 av den allmänna formeln (Rönn 15 Ho - c C-ons u\ ll o I I o RB i? RI* 20 (i vilken R3, R4, RS, R6 och m är samma som ovan de- finierats); och eventuellt att en förening som representeras av den allmänna formeln (1) i vilken A är en lägre alkylen- 25 grupp, som kan ha en hyäroxylgrupp som substituent, acyleras för att omvandlas till en förening som repre~ senteras av den allmänna formeln (1) i vilken A är en lägre alkylengrupp, som kan ha en lägre alkanoyloxi- grupp som substituent, eller 30 c) att ett karbostyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (la) 35 (la) 455 503 lll [i vilken kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är samma som ovan definierats; är en väteatom eller en grupp med formeln Rf 5 .(R6)m 7 /Ü/H \ C-ORS -o-A-(c-N-B) -o-c 10 H n g\\ H 15 (i vilken R4, Rs, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); Rl är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- f grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp 20 med formeln (R6)m R7 25 _ _ _ _ _ _ _ _ _ 5 o A (É N B)n o š:1L I É QR H C S R4 3 30 . . 4 5 6 7 N (1 vllken R , R , R , R , A, B, m och n ar samma som ovan definierats); R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp f 35 med formeln 455 505 10 15 20 25 30 35 112 .(R6>m R7 // I --- -- -- c-oR oA (c NB) oc \ 5 H “ I\_ || O O m I O /' N Hc n :<4 (i vilken R4, R5, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats)]; förutsatt att endast en av symbolerna Rf, R; och Rf är en grupp med formeln m6) m 1.17 / -O-A- (c-xslx-ß) -o-c \ c-ons n “ ||\ N O 0 Q H C H R4 (i vilken R4, RS, R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats)], framställs genom att en karbostyrilförening som rep- resenteras av den allmänna formeln lO 15 20 25 30 35 455 503 113 j. . (D .., k. if E22 » W 2 II' (D IQ [i vilken Re är en väteatom, eller en grupp med formeln R7 0 (R )m I I // -0-A-(fi-N-B)n-o-c-c=cH O=C-CH3 (i vilken R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan de- finierats); R: är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkényloxigrupp, en lägre alkynyloxi- grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln (R H7 o H -o-A-<fi-N-B)n-o-c-c=cH / o=c-CH3 (i vilken R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan de- 455 503 114 finierats); R: är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln - ( H -0-A-(Q-N-B)n-o-c-T=cH // _ H o o=c-CH 10 (i vilken R6, R7, A, B, m och n är samma som ovan definierats); förutsatt att endast en av symbolerna Re, R: och R: är en grupp med formeln 15 (RÖ) R7 io m 1 -O-A-(E-¿-B)n-O-C-?=CH // 20 o o=c-CH3-'“" (i vilken R6, R7, A, B, m och n år samma som ovan 25 definíerats)], bringas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln R4 c=cH-c-ons ao / H HZN O (i vilken R4 och R5 är samma som ovan definierats), 35 och eventuellt att en förening som representeras av 10 15 20 25 30 35 den allmänna formeln (la) i vilken A är en lägre alky- 115 455 lengrupp, som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, acyleras för att omvandlas till en förening som repre- senteras av den allmänna formeln (la) i vilken A är en lägre alkylengruPP, som kan ha en lägre alkanoyl- oxigrupp som substituent, eller d) att ett karbostyrilderivat som representeras av den allmänna formeln (lg) [i vilken Rj är en väteatom eller en grupp med formeln (19) (i vilken R3, R4, Rs, R som ovan definierats); 6 , R7, A, B och m är samma 503 455 505 10 15 20 25 30 35 116 Ræ är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi~ grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln (i vilken R3, R4, R5, R6, R7, A, B och m är samma som ovan definierats); R? är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln (l vilken R3, R4, R5, R6, R7, A, B och m är samma som ovan definierats); och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-positionerna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindníng; förutsatt att endast .I 455 503 117 en av symbolerna Rj, Rš och Rš är en grupp med formeln (Rönn 5 R7 I! o c I \ i 5 - -A- -N-B-o-ç 0-01; I f|\/\_/: o 0 fl li O 1o 3/\N/\ 4 R H R (i vilken R3, R4, R5, R6, R7, A, B och m är samma 15 som ovan definierats)], framställs genom att en karbostyrilförening som rep- resenteras av den allmänna formeln 2 R. 20 Ri\ëá?\\ 1 \\ . N O l H R: 25 ' [i vilken Ri är en väteatom eller en grupp med formeln -O-A~â-OH I 30 O (där A är samma som ovan definierats); Râ är en väteatom, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxi- grupp, en lägre alkenyloxigrupp, en lägre alkynyloxi- 35 grupp, en 2-tetrahydropyranyloxigrupp eller en grupp med formeln 455 l0 15 20 25 30 35 503 118 -O-A-C-OH (i vilken A är samma som ovan definierats); Rš är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln -O-A-C-OH (i vilken A är samma som ovan definierats): förutsatt att endast en av symbolerna Ri, Rí och Rš är en grupp med formeln -o-A-c-oH H o (i vilken A är samma_som ovan definierats)], bríngas att reagera med en förening som representeras av den allmänna formeln 10 15 455 503 119 3, R4, R5, R6, R7, B och m är samma som (i vilken R ovan definierats); och eventuellt att en förening som representeras av den allmänna formeln (lg) i vilken A är en lägre alkylen- grupp som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, acyleras till en förening som representeras av den allmänna formeln (lg) i vilken A är en lägre alkylen- grupp, som kan ha en lägre alkanoyloxigrupp som sub- stituent.

3. Farmaceutisk komposition för inhibering av blodplättsaggregation, k ä n n e t e c k n a d därav, att den aktiva ingrediensen däri utgörs av ett karbo- styrilderivat som representeras av den allmänna for- meln (1) enligt kravet l.