KR20230152654A - 키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물 - Google Patents

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KR20230152654A
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로버트 엘 허드킨스
다니엘 씨 벤센
Original Assignee
타이라 바이오사이언시스, 인크.
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Abstract

FGFR 억제와 관련된 질환 및/또는 병태를 치료하는 화합물 및 방법이 본원에 개시되어 있다.

Description

키나아제 억제제로서의 인다졸 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 12월 30일에 출원된 미국 가특허출원 제63/132,031호, 및 2021년 6월 30일에 출원된 미국 가특허출원 제63/216,879호의 이익을 주장한다. 이들 출원 각각은 그 전문이 본원에 참조로 편입된다.
기술 분야
본 개시내용은 암 치료에 유용한 인다졸 화합물, 하나 이상의 이러한 인다졸 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암 치료에서의 이러한 인다졸 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
키나아제 억제제는 키나아제의 활성을 차단하고 이에 의해 (예를 들어 유사분열 과정을 억제함으로써) 암을 치료하기 위해 사용되었다. 이러한 키나아제 억제제는 종종 암의 발달, 성장 또는 확산을 차단하기 위해 키나아제를 표적화하는 소분자이다.
그러나, 키나아제의 다양한 억제제가 알려져 있으나, 현재 화합물에 대해 하나 이상의 장점을 제공하는, 과증식성 질환과 같은 질환의 치료에 사용되기 위한 선택적 억제제에 대한 필요성이 잔존한다. 이러한 장점은 하기를 포함한다: 개선된 활성 및/또는 효능; 각각의 치료 필요성에 따른 유리한 키나아제 선택도 프로파일; 개선된 부작용 프로파일, 예컨대 더 적은 바람직하지 않은 부작용, 더 낮은 강도의 부작용, 또는 감소된 (세포)독성; 이환된 세포에서의 돌연변이체 수용체의 개선된 표적화; 개선된 물리화학적 특성, 예컨대 물, 체액, 및/또는 약학적 제제에서의 가용성/안정성; 예를 들어 용량 감소 또는 더 용이한 투여 일정을 가능하게 하는 개선된 약동학적 특성; 예를 들어 더 짧은 합성 경로 또는 더 용이한 정제에 의한 더 용이한 약물 물질 제조.
요약
본원에 개시된 화합물은 효험이 있으면서도 선택적인 소분자 키나아제 억제제를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n= 1, 2, 또는 3이고;
m = 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
A = N 또는 CH이고;
Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이거나;
또는 R3는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
R4는 H, -F, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4'는 H, -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, -N(C1-C3알킬)-SO2(C1-C3알킬), -C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6알콕실이거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 옥소기를 형성하거나;
또는 R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 6원 아릴 고리이고;
Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CR5이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3알콕실, 또는 시클로알킬이고;
X = O, S, 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R6는 C1-C6알킬이고;
R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이고; 그리고
R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 식에서
n= 1, 2, 또는 3이고;
m = 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H; 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H; 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
A = N 또는 CH이고;
Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이고;
Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 CR5이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3알콕실, 또는 시클로알킬이고;
X = O, S, 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R6는 C1-C6알킬이고;
R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이고; 그리고
R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬인 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체, 및 이의 약학적 염 및 용매화물이 또한 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 사용 방법뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 기재되어 있다.
예시적인 실시양태의 상세한 설명
본 개시내용은 하기 정의 및 실시예를 포함하는 하기 설명을 참조하여 보다 완전하게 이해될 수 있다. 별개의 양태의 맥락에서 본원에 기재된 개시된 조성물 및 방법의 특정 특징은 또한 단일 양태와 조합하여 제공될 수 있다. 대안적으로, 단일 양태의 맥락에서 간결성을 위해 기재된 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에 정의된 치환기를 기재하기 위해 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 치환기가 하기의 것 중 하나 이상으로 치환될 수 있으나 치환되는 것이 요구되는 것은 아닌 것을 의미한다: 할로(즉, -F, -Cl, -Br, -I), 시아노, -OH, -C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 3-7원 헤테로시클로알킬, -C3-C6스피로시클로알킬, 3-7원 스피로헤테로시클로알킬, 가교된 시클로알킬, 가교된 헤테로시클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6할로알킬(예를 들어, -CF3; -CHF2, -CH2CF3 등), -C1-C6알콕시, -C1-C6 할로알콕시(예를 들어, -OCF3; -OCHF2, -OCH2CF3 등), C1-C6알킬티오(예를 들어, -SCH3; -SCH2CH3 등), C1-C6 알킬아미노(예를 들어, -CH2NH2; -CH2CH2NH2 등), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C-6 알킬)2, -NH(C1-C6 알콕시), -C(O)NHC1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -COOH, -C1-C6알킬COOH, -C3-C6시클로알킬COOH, -C(O)NH2, -C1-C6알킬CONH2, -C3-C6시클로알킬CONH2, -C1-C6알킬CONHC1-C6알킬, -C1-C6알킬CON(C1-C6알킬)2, -C(O)C1-C6 알킬, -C(O)OC1-C6 알킬, -NHCO(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, 옥소(즉, =O), 6-12원 아릴, 또는 5 내지 12원 헤테로아릴 기. 다른 실시양태에서, "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 치환기가 -C(O)(C1-C6할로알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)SO2(C1-C6알킬), 또는 -P(O)(C1-C6알킬)2(예를 들어, -P(O)(CH3)2) 중 하나 이상으로 치환될 수 있으나 치환되는 것이 요구되는 것은 아닌 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 임의의 치환기 각각은 그 자체가 이들 기 중 1 또는 2개로 임의로 치환된다.
일정 범위의 탄소 원자가 본원에 사용되는 경우, 예를 들어, C1-C6, 모든 범위뿐만 아니라 탄소 원자의 개개의 수가 포함된다. 예를 들어, "C1-C3"는 C1-C3, C1-C2, C2-C3, C1, C2, 및 C3를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "C1 내지 C6 알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개)를 갖는 모든 알킬기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전하게 포화된 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 분지형 또는 선형 사슬일 수 있다. 분지형 알킬기의 예는 비제한적으로 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 포함한다. 선형 사슬 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본원에 보여질 때마다, 수치 범위 예컨대 "1 내지 30"은 소정의 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어 "1 내지 30개의 탄소 원자"는 알킬기가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 탄소 원자로 이루어질 수 있으나, 본 정의는 또한 수치 범위가 표시되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포괄하는 것을 의미한다.) "알킬"기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. "알킬"기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C5 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 5개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 선형 사슬형) 등으로부터 선택된다. 통상적인 알킬기는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 다수의 실시양태에서, "Me"는 메틸(예를 들어, CH3)이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 완전 포화된 (이중 또는 삼중 결합 부재) 모노- 또는 멀티 시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 2개 이상의 고리로 이루어지는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알킬기는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, C3-C6시클로알킬기는 고리 내에 3 내지 6개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타내고, 즉, 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실기이다. 시클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로시클로알킬 고리"는 다른 시클릭 고리와 하나의 탄소 원자를 공유하는 시클로알킬 고리를 지칭한다. 예를 들어, 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 다른 시클릭 고리와 공동으로 단일 탄소 원자를 공유하는 시클로알킬 고리에 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 탄소 원자가 존재하는 것을 나타낸다. 예로서, 피페리딘 고리에 결합된 예시적인 3-7원 스피로시클로알킬기가 하기에 보여진다:
본원에 사용되는 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 전반에서 완전하게 비편재화된 pi-전자계를 갖는, (2개의 카르보시클릭 고리가 화학적 결합을 공유하는 융합된 고리계를 포함하는) 카르보시클릭 (모든 탄소) 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기에서의 탄소 원자의 수는 변화될 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기, 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예는 비제한적으로 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 비제한적으로 질소, 산소 및 황을 포함하는 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계(완전하게 비편재화된 pi-전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 원자의 수는 변화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들) 내의 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내의 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내의 5 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학적 결합을 공유하는 융합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 비제한적으로 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트리아진을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 또한 가교 헤드 질소 원자(bridge head nitrogen atom)를 포함할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로 하기와 같다: 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘. 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 탄소 원자가 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 고리계를 구성하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 선택적으로 이러한 방식 그러나 완전하게 비편재화된 pi-전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화된 결합을 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)은 비제한적으로 산소, 황 및 질소를 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로시클로알킬은 상기 정의에 옥소계 및 티오계 예컨대 락탐, 락톤, 시클릭 이미드, 시클릭 티오이미드 및 시클릭 카바메이트를 포함되도록 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있다. 2개 이상의 고리로 이루어지는 경우, 고리는 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가적으로, 헤테로시클로알킬에서의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로시클로알킬"기의 예는 비제한적으로 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥소란, 1,3-디옥소란, 1,4-디옥소란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 술폭사이드, 티아모르폴린 술폰 및 이의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥시페닐)을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "스피로헤테로시클로알킬 고리"는 다른 시클릭 고리와 하나의 탄소 원자를 공유하는 헤테로시클로알킬 고리를 지칭한다. 예를 들어, 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 헤테로시클로알킬 고리 내에 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 원자가 존재하는 것을 나타내고, 이 헤테로시클로알킬 고리에서의 탄소 원자 중 유일한 하나는 또한 다른 시클릭 고리의 구성원이다. 예로서, 피페리딘 고리에 결합된 예시적인 3-7원 스피로헤테로시클로알킬기는 하기에 보여진다:
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교된 비시클릭 고리"는 적어도 3개의 원자를 공유하는 2개의 연결된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 포함하는 고리계를 지칭하고 예를 들어, 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 가교된 비시클릭 고리 내에 6, 7, 8, 또는 9개의 원자가 존재하는 것을 나타낸다. 예로서, 예시적인 6-9원 가교된 비시클릭 고리가 하기에 보여진다:
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 상당한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 사라지게 하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 다수의 실시양태에서, 염은 화합물의 산 부가염이다. 약학적 염은 화합물과 무기산 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물과 유기산 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 또는 나프탈렌술폰산의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 약학적 염은 또한 화합물과 염기가 반응하여 염 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기의 염, 예컨대 디시킬로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 시클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산을 가진 염을 형성하여 얻어질 수 있다.
다른 약학적으로 허용 가능한 염은 트리플루오로아세트산염을 포함한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확하게 나타나지 않는 한, 각각의 중심은 독립적으로 R-구조 또는 S-구조 또는 이들의 혼합의 것일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공되는 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한 라세미 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체적인 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 모든 가능한 부분입체이성질체가 또한 고려되는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체가 고려되는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 포함된 원자의 모든 동위원소가 고려되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소의 임의의 예는 수소-1(경수소), 수소-2(중수소), 수소-3(삼중수소) 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 탄소의 임의의 예는 탄소-12, 탄소-13, 탄소-14, 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 산소의 임의의 예는 산소-16, 산소-17, 산소-18, 또는 다른 동위원소를 포함할 수 있고; 불소의 임의의 예는 불소-18, 불소-19 또는 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함할 수 있고; 황의 임의의 예는 황-32, 황-34, 황-35, 황-36 또는 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "키나아제 억제제"는 키나아제의 활성을 억제하거나 감소시키는 임의의 화합물, 분자 또는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 키나아제의 인산화를 차단함으로써(예를 들어 아데노신 트리포스페이트(ATP), 인산화 물질과 경쟁함으로써), 활성 부위의 외부의 부위에 결합하고, 구조적 변화에 의해 그것의 활성에 영향을 미침으로써, 또는 키나아제를 그의 세포 안정성에 의존하는 분자 샤페론 시스템에 접근하지 못하게 하여 그의 유비퀴틴화 및 분해를 야기함으로써 억제가 달성될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "대상체, "숙주", "환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되며, 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 FGFR 단백질을 갖는 유기체를 지칭할 것이다. 이는 포유동물, 예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 유제류, 개, 고양이, 말, 마우스 래트 등을 포함한다. 용어 "포유동물"은 인간 및 비-인간 포유동물 둘 모두를 포함한다.
용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 유기체로부터 얻어지는 다양한 샘플 유형을 포함하며, 영상화, 진단, 예후 또는 모니터링 검정에서 사용될 수 있다. 상기 용어는 혈액 및 생물학적 유래의 기타 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대 생검 표본 또는 조직 배양물 또는 이로부터 유도된 세포 및 이의 자손을 포함한다. 상기 용어는 시약으로의 처리, 가용화 또는 특정 구성 요소의 농축과 같이 그것의 입수 후 어떤 방식으로든 조작된 샘플을 포함한다. 상기 용어는 임상적 샘플을 포함하고, 또한 세포 배양물에서의 세포, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈장, 혈청, 생물학적 유체 및 조직 샘플을 포함한다.
용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 본원에서는 일반적으로 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭하는 것을 포함할 것이다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고 및/또는 질환 및/또는 질환에 기인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치유의 면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료"는 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 포유동물, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포괄할 것이며, 이는 하기를 포함한다: (a) 질환 또는 증상에 취약할 수 있으나 아직 이를 가지지 않는 것으로 진단된 대상체에서 질환 또는 증상의 발생의 예방; (b) 질환 증상의 억제, 예를 들어 그것의 발달의 저지; 및/또는 (c) 질환 증상의 완화, 예를 들어, 질환 또는 증상의 회복(regression) 야기.
용어 "암", "신생물"" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 상대적으로 자율적인 성장을 나타내어 세포 증식 제어의 상당한 손실에 의해 특성화되는 비정상적인 성장 표현형을 나타내는 세포를 지칭할 것이다. 일반적으로, 본 출원에서 검출 또는 치료를 위한 관심대상의 세포는 전구체, 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전이 발생 전(pre-metastatic), 전이성, 및 비-전이성 세포를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "FGFR 관련 암"은 돌연연이체 FGFR 키나아제에서의 증가된 활성, 예를 들어 FGFR의 연속적인 활성화를 수반하는 암의 의미한다.
용어 "대조군"은 그것의 통상적인 의미로 주어질 것이며, 또한 시험, 처리, 특성화, 분석 등이 이루어지는 샘플과 비교하기 위해 사용되는 샘플 또는 표준을 포함할 것이다. 다수의 실시양태에서, 대조군은 건강한 환자로부터 얻은 샘플 또는 종양을 가지는 것으로 진단된 환자로부터 얻은 비-종양 조직 샘플이다. 다수의 실시양태에서, 대조군은 과거 대조군 또는 표준 참조값 또는 값의 범위이다. 다수의 실시양태에서, 대조군은 야생형 FGFR 배열 또는 시나리오에 대한 비교이다.
본원에서의 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 본 기술분야의 당업자는 맥락 및/또는 출원에 대해 적절하도록 복수를 단수로 및/또는 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 순열이 명확성을 위해 본원에 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사 "a" 또는 "an"는 복수형을 배제하지 않는다. 특정 수단이 서로 상이한 종속항에 인용되어 있다는 단순한 사실이 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다. 청구항에서의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
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일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 n은 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 다른 실시양태에서, n은 2이다. 다른 실시양태에서, n은 3이다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 0 또는 1이다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 0, 1, 또는 2이다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 2 또는 3이다.
다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 m은 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, m은 2이다. 다른 실시양태에서, m은 3이다.
일부 실시양태에서, m은 0이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R1은 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 적어도 하나의 R1은 H이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R1은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R1은 비치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R1은 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R1은 H이고 하나 이상의 R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R1은 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R1은 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, 또는 -CH2-CN, -CH2SO2CH3, 또는 -CH2N(CH3)SO2CH3이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R2는 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 적어도 하나의 R2는 H이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R2는 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R2는 비치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R2는 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R2는 H이고 하나 이상의 R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R2는 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 R1은 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, 또는 -CH2-CN, -CH2SO2CH3, 또는 -CH2N(CH3)SO2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 3원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 스피로시클로프로필 고리, 임의로 치환된 스피로시클로부틸 고리, 임의로 치환된 스피로시클로펜틸 고리, 임의로 치환된 스피로시클로헥실 고리, 또는 임의로 치환된 스피로시클로헵틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로프로필 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 3개의 고리는 스피로시클로부틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로펜틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로헥실 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로헵틸 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R1 기에 의해 형성된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 3원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 스피로아지리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제티디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피페리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제파닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥시라닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥세타닐 고리, 임의로 치환된 스피로테트라하이드로푸라닐 고리, 임의로 치환된 스피로테트라하이드로피라닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥세파닐 고리 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 3원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 스피로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 스피로시클로프로필 고리, 임의로 치환된 스피로시클로부틸 고리, 임의로 치환된 스피로시클로펜틸 고리, 임의로 치환된 스피로시클로헥실 고리, 또는 임의로 치환된 스피로시클로헵틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로프로필 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로부틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로펜틸 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 고리는 스피로시클로헥실 고리이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 스피로시클로알킬 고리는 스피로시클로헵틸 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R2 기에 의해 형성된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 3원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 스피로아지리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제티디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피페리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제파닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥시라닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥세타닐 고리, 임의로 치환된 스피로테트라하이드로푸라닐 고리, 임의로 치환된 스피로 테트라하이드로피라닐 고리, 임의로 치환된 스피로 옥세파닐 고리 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 시클로프로필 고리, 임의로 치환된 시클로부틸 고리, 임의로 치환된 시클로펜틸 고리, 임의로 치환된 시클로헥실 고리, 또는 임의로 치환된 시클로헵틸 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3-4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 시클로프로필 고리, 임의로 치환된 시클로부틸 고리, 임의로 치환된 시클로펜틸 고리, 임의로 치환된 시클로헥실 고리, 또는 임의로 치환된 시클로헵틸 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 양태에서, R1 기 및 R2 기는 결합하여 6-9원 가교된 비시클릭 고리, 예컨대, 예를 들어, 6-9원 가교된 비시클릭 고리, 6-8원 가교된 비시클릭 고리, 6-7원 가교된 비시클릭 고리, 6원 가교된 비시클릭 고리, 7원 가교된 비시클릭 고리, 8원 가교된 비시클릭 고리, 9원 가교된 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 A는 N 또는 CH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 CH이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Z는 S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 S(O)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 S(O)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 NR3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 CR4R4'이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이거나; 또는 R3는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 3-5원 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 3-5원 치환된 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등이다.
일부 실시양태에서, R3는 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R3는 치환된 시클로부틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 3-5원 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 3-5원 치환된 헤테로시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 -C(O)NRaRb이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 -C(O)ORc이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 -C(O)Rc이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 -S(O)2Rc이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 -S(O)2NRaRb이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Ra는 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Ra는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Ra는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Rb는 H 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Rb는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Rb는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 아지리디닐 고리, 임의로 치환된 아제티디닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 피페리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 아제파닐 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
일부 실시양태에서, Rc는 메틸이다.
일부 실시양태에서, Rc는 (디메틸아미노)메틸, 즉, -CH2N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, Rc는 에틸이다.
일부 실시양태에서, Rc는 (디메틸아미노)에틸, 즉, -CH2CH2N(CH3)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, Rc는 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R3는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피라진, 이미다졸린 등을 형성한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 구조 는 예를 들어
이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4는 H, -F, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 비치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 메틸(즉, -CH3.)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 -CH2OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 -F이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4'는 H, -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, -N(C1-C3알킬)-SO2(C1-C3알킬), -C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 C1-C6알콕실이거나; 또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 옥소기를 형성하거나; 또는 R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -F이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -CN이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -NH2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -NH(C1-C3알킬), 예컨대, 예를 들어, -NH(C1알킬), -NH(C2알킬), -NH(C3알킬), -NH(CH3), -NH-CH(CH3)2 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -NH(CH3)이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -NH-CH(CH3)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -N(C1-C3알킬)2, 예컨대, 예를 들어, -N(C1알킬)2, -N(C2알킬)2, -N(C3알킬)2, -N(C1알킬)(C2알킬), -N(CH3)2 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -N(CH3)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -N(C1-C3알킬)-SO2(C1-C3알킬), 예컨대, 예를 들어, -N(C1알킬)-SO2(C1-C3알킬), -N(C2알킬)-SO2(C1-C3알킬), -N(C3알킬)-SO2(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)-SO2(C1알킬), -N(C1-C3알킬)-SO2(C2알킬), -N(C1-C3알킬)-SO2(C3알킬), -NH-SO2(CH3), -N(CH3)-SO2(CH3) 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -N(CH3)-SO2(CH3)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -C1-C6할로알킬, 예컨대, 예를 들어, -C1할로알킬, -C2할로알킬, -C3할로알킬, -C4할로알킬, -C5할로알킬, -C6할로알킬, -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -CH2CHF2 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 비치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 메틸(즉, -CH3.)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -CH2OH, -CH2N(CH3)2, -C(CH3)2-OH, -CH2-CN, -CH2SO2CH3, 또는 -CH2N(CH3)SO2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 임의로 치환된 C1-C6알콕실, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알콕실, C1-C5알콕실, C1-C4알콕실, C1-C3알콕실, C1-C2알콕실, C1알콕실, C2알콕실, C3알콕실, C4알콕실, C5알콕실, C6알콕실, 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 이소부톡실, sec-부톡실 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 비치환된 C1-C6알콕실, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알콕실, C1-C5알콕실, C1-C4알콕실, C1-C3알콕실, C1-C2알콕실, C1알콕실, C2알콕실, C3알콕실, C4알콕실, C5알콕실, C6알콕실, 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 이소부톡실, sec-부톡실 등이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4'는 -OCH3이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 아지리디닐 고리, 임의로 치환된 아제티디닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 피페리디닐 고리, 임의로 치환된 아제파닐 고리, 임의로 치환된 옥세타닐 고리, 임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐 고리, 임의로 치환된 테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드, 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 시클로프로파닐 고리, 임의로 치환된 시클로부타닐 고리, 임의로 치환된 시클로펜타닐 고리, 임의로 치환된 시클로헥사닐 고리, 또는 임의로 치환된 시클로헵타닐 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 아지리디닐 고리, 임의로 치환된 아제티디닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 피페리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 아제파닐 고리를 형성한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3 내지 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 3원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 시클로프로파닐 고리, 임의로 치환된 시클로부타닐 고리, 임의로 치환된 시클로펜타닐 고리, 임의로 치환된 시클로헥사닐 고리, 또는 임의로 치환된 시클로헵타닐 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 시클로부타닐 고리 또는 임의로 시클로펜타닐 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 하이드록시-치환된 시클로펜타닐 고리, 예컨대, 예를 들어 를 형성한다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 메톡시-치환된 시클로부타닐 고리, 예컨대, 예를 들어 를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 다른 실시양태에서, R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리, 예컨대 예를 들어, 임의로 치환된 3원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 시클로알킬 고리, 임의로 치환된 융합 7원 시클로알킬 고리, 시클로프로필 고리 등을 형성한다.
R4'가 R1 또는 R2와 함께 임의로 치환된 시클로프로필 고리를 형성하는 일부 실시양태에서, 이에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 구조 는 예를 들어 이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 옥소기, 즉, 이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 또는 6원 아릴 고리이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 5원 헤테로아릴 고리, 예컨대, 예를 들어, 푸란, 피롤, 티오펜, 이속사졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3,5-티아트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 2H-1,2,3-트리아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 2H-테트라졸, 1H-테트라졸 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 치환된 5원 헤테로아릴 고리, 예컨대, 예를 들어, 치환된 푸란, 피롤, 티오펜, 이속사졸, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3,5-티아트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3,5-옥사트리아졸, 2H-1,2,3-트리아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1H-1,2,3-트리아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 2H-테트라졸, 1H-테트라졸 등이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 6원 헤테로아릴 고리, 예컨대, 예를 들어, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 1,2,4,5-테트라진 등이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Y는 치환된 6원 헤테로아릴 고리, 예컨대, 예를 들어, 치환된 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3,4-테트라진, 1,2,3,5-테트라진, 1,2,4,5-테트라진 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Y는 6원 아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, Y는 치환된 6원 아릴 고리이다. 일부 실시양태에서, Y는 페닐 고리이다. 일부 실시양태에서, Y는 치환된 페닐 고리이다.
일부 실시양태에서, Y는
이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5, Q6, Q7, Q8, 또는 Q9 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5는 N이고, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q6는 N이고, Q5, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q7은 N이고, Q5, Q6, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q8는 N이고, Q5, Q6, Q7, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q9은 N이고, Q5, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이다.
다른 실시양태에서, Q5, Q6, Q7, Q8, 또는 Q9 중 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5 및 Q6는 N이고, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5 및 Q7은 N이고, Q6, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5 및 Q8은 N이고, Q6, Q7, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 N이고, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q6 및 Q7은 N이고, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q6 및 Q8은 N이고, Q5, Q7, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q6 및 Q9은 N이고, Q5, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q7 및 Q8은 N이고, Q5, Q6, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q7 및 Q9은 N이고, Q5, Q6, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q8 및 Q9은 N이고, Q5, Q6, 및 Q7은 각각 독립적으로 CR5이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕실, 또는 시클로알킬이다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 각각의 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 C1-C3알킬, 치환된 C1-C3알콕실, 또는 치환된 시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, 예컨대, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5는 -Cl이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C3알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, -CH3, -CH2CH3, -프로필 등이다.
일부 실시양태에서, R5는 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 C1-C3알콕실, 예컨대, 예를 들어, C1-C3알콕실, C1-C2알콕실, C1알콕실, C2알콕실, C3알콕실, -OCH3, -OCH2CH3, -프로폭실 등이다. 일부 실시양태에서, R5는 -OCH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5는 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 2개의 R5는 할로겐이고, 나머지 R5는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, 2개의 R5는 -Cl이고, 나머지 R5는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -F이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 CR5이고 여기서 R5는 C1-C3알킬이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -CH3이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 C1-C3알킬이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -CH3이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고 Q8은 N이고; Q7은 N이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 X는 O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 O이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 S이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 NR이고 여기서 R은 H이고, 즉, X는 NH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 NR이고 여기서 R은 C1-C3알킬, 즉, -N(C1-C3알킬)-, 예컨대, 예를 들어, -N(C1-C3알킬)-, -N(C1-C2알킬)-, -N(C1알킬)-, -N(C2알킬)-, -N(C3알킬)-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(CH2CH2CH3)- 등이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R6는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
개시내용의 화합물의 일부 실시양태에서, R6는 -CH3이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬, -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 할로겐, 예컨대, 예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 -F이다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 -Cl이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 -C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 치환된 또는 비치환된: C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다. 일부 실시양태에서, R7은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 -C1-C6 알콕실, 예컨대, 예를 들어, -C1-C6알콕실, -C1-C5알콕실, -C1-C4알콕실, -C1-C3알콕실, -C1-C2알콕실, -C1알콕실, -C2알콕실, -C3알콕실, -C4알콕실, -C5알콕실, -C6알콕실, -OCH3, -OCH2CH3, -프로폭실 등이다. 일부 실시양태에서, R7은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R7은 -시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 등이다.
일부 양태에서, R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕실, 또는 -시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R8은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R8은 할로겐, 예컨대, 예를 들어, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R8은 -C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 치환된 또는 비치환된: C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다. 일부 실시양태에서, R8은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R8은 -C1-C6 알콕실, 예컨대, 예를 들어, -C1-C6알콕실, -C1-C5알콕실, -C1-C4알콕실, -C1-C3알콕실, -C1-C2알콕실, -C1알콕실, -C2알콕실, -C3알콕실, -C4알콕실, -C5알콕실, -C6알콕실, -OCH3, -OCH2CH3, -프로폭실 등이다. 일부 실시양태에서, R8은 -OCH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 R8은 -시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -F이고 R8은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -Cl이고 R8은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -CH3이고 R8은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -OCH3이고 R8은 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -H이고 R8은 -F이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -H이고 R8은 -Cl이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -H이고 R8은 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7은 -H이고 R8은 OCH3이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물이다:
,
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 1 또는 2개는 각각 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이고 여기서 각각의 R5a는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -C1-C3알킬, -C1-C3할로알킬, -C1-C3알콕실, -SO2C1-C3알킬, -CH2-OH, -CH2-N(C1-C3알킬)2, 또는 -CH2-NH(C1-C3알킬)이고, 다른 변수는 화학식 (I)에 제시된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R5a가 -P(O)(C1-C6알킬)2, 예컨대, 예를 들어, -P(O)(CH3)2일 수 있는 화학식 (IA)의 화합물이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 각각의 R5a가 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 또는 C1-C3알킬인 화학식 (IA)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q1은 N이고, Q2, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q2는 N이고, Q1, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q3는 N이고, Q1, Q2, 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q4는 N이고, Q1, Q2, 및 Q3는 각각 독립적으로 CR5a이다.
다른 실시양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q1 및 Q2는 N이고, Q3, 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q1 및 Q3는 N이고, Q2 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q1 및 Q4는 N이고, Q2 및 Q3는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q2 및 Q3는 N이고, Q1 및 Q4는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q2 및 Q4는 N이고, Q1 및 Q3는 각각 독립적으로 CR5a이다.
일부 실시양태에서, Q3 및 Q4는 N이고, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 CR5a이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 양태에서, 각각의 R5a는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 또는 C1-C3알킬이다.
화학식 (IA)의 화합물의 다른 양태에서, 각각의 R5a는 H, 할로겐, -CN, C1-C3알킬, -C1-C3할로알킬, -C1-C3알콕실, -SO2C1-C3알킬, -CH2-N(C1-C3알킬)2, 또는 -CH2-NH(C1-C3알킬)이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 H이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 할로겐, 즉, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5a는 -F이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -CN이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-C3알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, -CH3, -CH2CH3, -프로필 등이다. 일부 실시양태에서 R5a는 -CH3이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-C3할로알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C3할로알킬, C1-C2할로알킬, C1할로알킬, C2할로알킬, C3할로알킬, -CF3, -CH2CF3 등이다. 일부 실시양태에서 R5a는 -CF3이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -C1-C3알콕실, 예컨대, 예를 들어, -C3알콕실, -C2알콕실, 또는 -C1알콕실, -OCH2CH3, -OCH3 등이다. 일부 실시양태에서, R5a는 -OCH3이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -SO2C1-C3알킬, 예컨대, 예를 들어, -SO2C1알킬, -SO2C2알킬, -SO2C3알킬, -SO2CH2CH3, -SO2CH3 등이다. 일부 실시양태에서, R5a는 -SO2CH3이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -CH2-N(C1-C3알킬)2, 예컨대, 예를 들어, -CH2-N(C3알킬)2, -CH2-N(C2알킬)2, -CH2-N(C1알킬)2, -CH2-N(C3알킬)(C1알킬), -CH2-N(C2알킬)(C1알킬), -CH2-N(C3알킬)(C2알킬), -CH2-N(CH3)2 등이다. 일부 실시양태에서, R5a는 -CH2-N(CH3)2이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -CH2-NH(C1-C3알킬), 예컨대, 예를 들어, -CH2-NH(C3알킬), -CH2-NH(C2알킬), -CH2-NH(C1알킬), -CH2-NH(CH3) 등이다. 일부 실시양태에서, R5a는 -CH2-NH(CH3)이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 O이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화학식 (IA-1)의 화합물이다:
상기 식에서, 변수는 화학식 (I) 및 (IA)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-1)의 화합물의 일부 실시양태에서, R6는 -CH3이다.
화학식 (IA-1)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q3는 CR5a이다.
화학식 (IA-1)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5a는 할로겐이다.
화학식 (IA-1)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R5a는 -F이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화학식 (IA-2)의 화합물이다:
상기 식에서, 변수는 화학식 (I) 및 (IA)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 양태에서, n은 2이고 m은 2이다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 양태에서, n은 1이고 m은 1이다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 양태에서, n은 1이고 m은 2이다.
화학식 (IA-2)의 화합물의 일부 양태에서, n은 3이고 m은 2이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-3)의 화합물이다:
상기 식에서, 변수는 화학식 (IA-2)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 H이고, 및 적어도 하나의 R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 적어도 하나의 R2는 H이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 하나의 R2는 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R1은 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 각각의 R2는 H이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 3원 스피로시클로알킬 고리, 4원 스피로시클로알킬 고리, 5원 스피로시클로알킬 고리, 6원 스피로시클로알킬 고리, 7원 스피로시클로알킬 고리, 스피로시클로프로필 고리, 스피로시클로부틸 고리, 스피로시클로펜틸 고리, 스피로시클로헥실 고리, 또는 스피로시클로헵틸 고리를 형성한다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3원 스피로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 스피로시클로프로필 고리를 형성한다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H이다. 이러한 실시양태에서, 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 6원 가교된 비시클릭 고리, 7원 가교된 비시클릭 고리, 8원 가교된 비시클릭 고리, 또는 9원 가교된 비시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리이다.
화학식 (IA-3)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-4)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (IA-2)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-4)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-5)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (IA-2)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-5)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (IA-5)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H이다.
화학식 (IA-5)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 3원 스피로시클로알킬 고리, 4원 스피로시클로알킬 고리, 5원 스피로시클로알킬 고리, 6원 스피로시클로알킬 고리, 7원 스피로시클로알킬 고리, 스피로시클로프로필 고리, 스피로시클로부틸 고리, 스피로시클로펜틸 고리, 스피로시클로헥실 고리, 또는 스피로시클로헵틸 고리를 형성한다.
화학식 (IA-5)의 화합물의 일부 실시양태에서, 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리이다.
화학식 (IA-5)의 화합물의 일부 실시양태에서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H이다. 이러한 실시양태에서, 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 6원 가교된 비시클릭 고리, 7원 가교된 비시클릭 고리, 8원 가교된 비시클릭 고리, 또는 9원 가교된 비시클릭 고리이다. 일부 실시양태에서, 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA-8)의 화합물이다:
상기 식에서, R9은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C(O)C1-C6할로알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬이고, 다른 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, R9은 -CH2CF3, -CH2CHF2, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, 또는 -SO2CH3이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 H이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q4는 N이고, Q1, Q2, Q3는 각각 독립적으로 CR5a이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 다른 실시양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 다른 실시양태에서, Q2 및 Q4는 N이고, Q1 및 Q3는 각각 독립적으로 CR5a이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5, Q6, Q7, Q8, 또는 Q9 중 하나는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q7은 N이고, Q5, Q6, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
화학식 (IA-8)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5, Q6, Q7, Q8, 또는 Q9 중 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5이다.
일부 실시양태에서, Q6 및 Q7은 N이고, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-6)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (IA-2)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-6)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
화학식 (IA-6)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (IA-6)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 7원 스피로헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 스피로아지리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제티디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피롤리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로피페리디닐 고리, 임의로 치환된 스피로아제파닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥시라닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥세타닐 고리, 임의로 치환된 스피로테트라하이드로푸라닐 고리, 임의로 치환된 스피로테트라하이드로피라닐 고리, 임의로 치환된 스피로옥세파닐 고리 등을 형성한다.
화학식 (IA-6)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 스피로아제티닐 고리, 임의로 치환된 스피로피롤리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 스피로피페리디닐 고리이다.
화학식 (IA-6)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 스피로아제티닐 고리, 스피로피롤리디닐 고리, 스피로피페리디닐 고리, N-메틸스피로피페리디닐 고리, 또는 N-(메틸술포닐)스피로피페리디닐 고리이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-7)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (IA-2)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IA-7)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이다.
화학식 (IA-7)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
화학식 (IA-7)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 H이다.
화학식 (IA-7)의 화합물의 일부 실시양태에서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타낸다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 (및 하위부류 IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7)은 Q2가 N인 것이다. 본 개시내용의 다른 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 (및 하위부류 IA-8)은 Q2가 N인 것이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 (및 하위부류 IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7)은 Q4가 N인 것이다. 본 개시내용의 다른 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물 (및 하위부류 IA-8)은 Q4가 N인 것이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물은 Q2 및 Q4 둘 모두가 각각 N인 것이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물은 Q4가 CR5a인 것이다.
Q4가 CR5a인 일부 실시양태에서, R5a는 H이다.
Q4가 CR5a인 일부 실시양태에서, R5a는 할로겐이다.
Q4가 CR5a인 일부 실시양태에서, R5a는 -F이다.
화학식 (IA)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q2는 N이고, Q4는 CR5a이고 여기서 R5a는 -F이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IB)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IB)의 화합물은 하기 화학식 (IB-1)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (IB-1)의 화합물은 하기 화학식 (IB-2)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (I)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (IB), (IB-1), 및 (IB-2)의 화합물의 일부 실시양태에서, n = 2 및 m = 2이다.
화학식 (IB), (IB-1), 및 (IB-2)의 화합물의 다른 실시양태에서, n = 1 및 m = 1이다.
화학식 (IB), (IB-1), 및 (IB-2)의 화합물의 일부 실시양태에서, n = 1 및 m = 2이다.
화학식 (IB), (IB-1), 및 (IB-2)의 화합물의 다른 실시양태에서, n = 3 및 m = 2이다.
화학식 (IB), (IB-1), 및 (IB-2)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 H이고, 각각의 R2는 H이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 A는 N 또는 CH이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 N이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, A는 CH이다.
일부 양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서의 Z는 S(O)2; S(O); O; NR3; 또는 CR4R4'이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 S(O)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 S(O)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 O이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 NR3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 H이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3는 -C(O)NRaRb이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3는 -S(O)2NRaRb이다.
R3가 -C(O)NRaRb 또는 -S(O)2NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, Rb는 H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)NH2이다.
R3가 -C(O)NRaRb 또는 -S(O)2NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra는 H이고, Rb는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
R3가 -C(O)NRaRb 또는 -S(O)2NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra는 C1-C6알킬 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이고; Rb는 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)N(CH3)2이다.
R3가 -C(O)NRaRb 또는 -S(O)2NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬, 또는 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 4-메틸피페라진-1-일, 또는 모르폴리닐 고리이다.
R3가 -C(O)NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는
이다.
R3가 -S(O)2NRaRb인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는
이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)ORc이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)Rc이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -S(O)2Rc이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)ORc, -C(O)Rc, 또는 -S(O)2Rc이고, Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 3-7원 시클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 메틸, 즉, -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 (C1-C6알킬)2N-메틸, 즉, -CH2N(C1-C6알킬)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 (디메틸아미노)메틸, 즉, -CH2N(CH3)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 에틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 (C1-C6알킬)2N-에틸, 즉, -CH2CH2N(C1-C6알킬)2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 (디메틸아미노)에틸, 즉, -CH2CH2N(CH3)2이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)OCH3, -C(O)CH3, 또는 -S(O)2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)OCH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)CH2N(CH3)2이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)CH2CH2N(CH3)2이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -S(O)2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, Rc는 -CH2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)OCH2CH3, -C(O)CH2CH3, 또는 -S(O)2CH2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)OCH2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -C(O)CH2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 -S(O)2CH2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Rc는 3-7원 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 5원 시클로알킬, 6원 시클로알킬, 또는 7원 시클로알킬이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, C1-C6알킬은 -CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, C1-C6알킬은 -CH2CH3이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, C1-C6알킬은 -CH(CH3)2이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 2-하이드록시에틸, 즉, -CH2CH2OH이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R3는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 임의로 치환된 C1-C6알킬은 -CH2C(CH3)2OH이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 3-5원 시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 3원 시클로알킬, 4원 시클로알킬, 또는 5원 시클로알킬이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 3-5원 시클로알킬이고, 3-5원 시클로알킬은 시클로부틸이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 3-5원 헤테로시클로알킬, 예컨대, 예를 들어, 3원 헤테로시클로알킬, 4원 헤테로시클로알킬, 또는 5원 헤테로시클로알킬이다.
Z가 NR3인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3는 3-5원 헤테로시클로알킬이고, 3-5원 헤테로시클로알킬은 옥세타닐, 이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 CR4R4'이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 각각 H이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, C1-C2알킬, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜타닐, 헥사닐 등이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 H이고 R4'는 OH이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 3원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리, 또는 임의로 치환된 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 아제티디닐 고리이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, 아제티디닐 고리는 비치환된, 즉, 이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, 아제티디닐 고리는 이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, 아제티디닐 고리는 N-치환될 수 있다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, N-치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C(O)C1-C6할로알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, N-치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, N-치환기는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, 또는 -SO2CH3, 즉,
이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, N-치환기는 -CH2CF3, -CH2CHF2, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, 또는 -SO2CH2CH3, 예를 들어,
이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, N-치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, N-치환된 아제티디닐 고리는 이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, N-치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, N-치환기는 -C(O)OCH2CH3, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2CH2CH3이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, N-치환된 아제티디닐 고리를 형성하고, N-치환된 아제티디닐 고리는
이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 티에탄 1,1-디옥사이드 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는 이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 옥세탄 고리, 예컨대, 예를 들어, 이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피롤리디닐 고리, N-치환된 피롤리디닐 고리, 비치환된 피롤리디닐-2-온 고리, N-치환된 피롤리디닐-2-온 고리, 비치환된 피롤로-2,5-디온 고리, N-치환된 피롤로-2,5-디온 고리, 비치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, N-치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, 테트라하이드로푸라닐 고리, 또는 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 상기 N-치환기는 -C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -CH3이다.
일부 실시양태에서, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, N-치환기는 -C(O)OC1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, 또는 -SO2C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -SO2CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는
화학식 (I)의 화합물의 다른 일부 실시양태에서, Z는
이다.
Z가 CR4R4'인 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피페리지니-2-온 고리 또는 N-치환된 피페리지니-2-온 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, N-치환기는 -CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는
이다.
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리는 치환된 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 고리이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 피페리딘 고리는 -C(O)OC1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -SO2CH3, -SO2CH2CH3로 N-치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 피페리딘 고리는 -C(O)OC1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬, 예컨대, 예를 들어, -SO2CH3로 N-치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, Z는
화학식 (I)의 화합물의 다른 실시양태에서, Z는 이다.
화학식 (II)의 화합물
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n= 1, 2, 또는 3이고;
m = 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H; 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H; 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
A = N 또는 CH이고;
Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
R3는 H; 임의로 치환된 -C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이고;
Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3알콕실, 또는 시클로알킬이고;
X = O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고; 그리고
R6는 C1-C6알킬이다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIA)의 화합물이다:
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 1 내지 2개는 N이고, 나머지는 CR5a이고 여기서 각각의 R5a는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C3알킬이고, 다른 변수는 화학식 (II)에 대해 제시된 바와 같다.
일부 양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIB)의 화합물이다:
상기 식에서 변수는 화학식 (II)에 대해 상기 제시된 값을 갖는다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q6 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고, Q5, Q7, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 H이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q6 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -F이고, Q5, Q7, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 H이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 R5는 H이다.
화학식 (II)의 화합물의 일부 실시양태에서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고, Q6, Q7, 및 Q8은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 H이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
일부 양태에서, 본 개시내용은 하기 실시예에 보여지는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 또는 이의 하위부류에 대한 본원에서의 참조는 확인된 화학식 및 본원에 개시된 이들 화학식의 임의의 하위부류를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I)에 대한 참조는 또한 하위부류 화학식 IA, IA-1, IA-2, IA-3, IA-4, IA-5, IA-6, IA-7, IB, IB-1, 및 IB-2를 포함한다. 화학식 (I)에 대한 참조는 또한 하위부류 화학식 IA-8을 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체는 또한 본 개시내용에 고려된다. 따라서, 본 개시내용은 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 본원에 개시되거나 청구된 임의의 화합물의 모든 입체이성질체 및 구조 이성질체를 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.
별개의 실시양태의 맥락에서 명확성을 위해 본원에 기재된 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태에서 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 분명하게 호환되지 않거나 구체적으로 제외되지 않는 한, 각 개개의 실시양태는 임의의 다른 실시양태(들)과 조합 가능한 것으로 여겨지며, 이러한 조합은 다른 실시양태인 것으로 간주된다. 반면, 간결함을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다. 실시양태는 일련의 단계의 일부 또는 보다 일반적인 구조의 일부로서 기재될 수 있는 한편, 각각의 상기 단계는 또한 서로 조합가능한 그 자체가 독립적인 실시양태인 것으로 간주될 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본 약학적 조성물은 통상적으로 활성 성분으로서의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 비활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수성액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석액, 투과성 향상제, 가용화제 및 아쥬반트를 포함한다.
본 약학적 조성물은 단독으로 또는 약학적 조성물의 형태로 통상적으로 또한 투여되는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 요망되는 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 다른 제제(들)은 제제에 혼합될 수 있거나 두 성분은 이들을 별도로 조합하여 또는 동시에 사용하기 위해 별도의 제제로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물에 제공된 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수에 의해 정의된 범위 내에 있고 그리고 상기 임의의 2개의 수를 포함하는 수) w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25% , 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% (또는 상기 임의의 2개의 수에 의해 정의된 범위 내에 있고 그리고 상기 임의의 2개의 수를 포함하는 수) w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g (또는 상기 임의의 2개의 수에 의해 정의된 범위 내에 있고 그리고 상기 임의의 2개의 수를 포함하는 수)와 동일하거나 그 미만이다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g (또는 상기 임의의 2개의 수에 의해 정의된 범위 내에 있고 그리고 상기 임의의 2개의 수를 포함하는 수) 초과이다.
일부 실시양태에서, 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, 또는 1-3 g의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에 있어서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 1일당 5 내지 40 mg의 투여량은 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료되는 대상체, 치료되는 대상체의 체중, 및 전문의의 선호도 및 경험에 따를 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 화합물의 양은 유리 염기 기준으로 제시된다. 즉, 양은 예를 들어 용매(예컨대 용매화물) 또는 반대이온(예컨대 약학적으로 허용 가능한 염)을 제외하고 투여되는 화합물의 양을 나타낸다.
비제한적인 예시적인 약학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 방법은 하기에 기재되어 있다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여를 위해 적합한 약학적 부형제를 포함하는 경구 투여를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 경구 투여용 고체 약학적 조성물을 제공한다: (i) 유효량의 본 발명의 화합물; 임의로 (ii) 유효량의 제2 제제; 및 (iii) 경구 투여를 위해 적합한 약학적 부형제. 일부 실시양태에서, 조성물은 추가로 하기를 포함한다: (iv) 유효량의 제3 제제.
일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 섭취에 적합한 액체 약학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 발명의 약학적 조성물은 별개의 제형, 예컨대 캡슐, 카세(cachet), 또는 정제이거나 또는 각각 사전결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중에 포함하는 액체 또는 에어로졸 스프레이로서 제공될 수 있다. 이러한 제형은 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 친밀하게 혼화하고 그리고 이후, 필요한 경우, 생성물을 요망되는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 부형제, 예컨대, 비제한적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 및/또는 표면 활성 또는 분산제와 임의로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유 흐름 형태로 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석액으로 가습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 활성 성분을 포함하는 무수 약학적 조성물 및 제형을 포함하고, 그 이유는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 시간에 걸쳐 제제의 저장 기간 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 분야에 (예를 들어, 5%) 첨가될 수 있다. 본 발명의 무수 약학적 조성물 및 제형은 무수 또는 낮은 수분을 함유하는 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토오스를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물 및 제형은 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수화될 수 있다. 무수 약학적 조성물은 무수 특성이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이것이 적합한 제제화 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하도록 알려진 물질을 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예는 비제한적으로 기밀 밀봉된 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩(blister pack) 및 스트립 팩(strip pack)을 포함한다.
활성 성분은 종래의 약학 배합 기술에 따라 약학적 담체와 긴밀한 혼화물로 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 경구 제형을 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 약학적 매질은 경구 액체 제제(예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우 담체, 예컨대, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등으로서 이용될 수 있거나; 또는 담체 예컨대 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제는, 일부 실시양태에서 락토오스 사용을 이용하지 않고, 경구 고체 제제의 경우에 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제를 갖는 분말, 캡슐 및 정제를 포함한다. 요망되는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
약학적 조성물 및 제형에 사용하기 위해 적합한 결합제는 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화된 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학적 조성물 및 제형에 사용하기 위한 적합한 충전제의 예는 비제한적으로 탈크, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 텍스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 매우 많은 붕해제는 병에서 붕해될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 불충분한 붕해가 일어날 수 있고, 이에 따라 제형으로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경할 정도로 너무 적지도 않고 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본원에 개시된 화합물의 제형을 형성할 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식에 기초하여 변화될 수 있고, 본 기술분야의 당업자에게 쉽게 확인될 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 및 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있는 붕해제는 비제한적으로 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 전호화 전분, 기타 전분, 클레이, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는 비제한적으로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 라이트 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 윤활제는 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응집된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 임의로 약학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 그 안의 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 이러한 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 및 요망되는 경우, 에멀젼화 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하는 알려진 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 제형을 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 비제한적으로 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 이용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있고, 한편 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 미만의 HLB 값을 가질 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대적인 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 실증적 파라미터(empirical parameter)는 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친유성 또는 소수성이고, 오일 중에서 더 큰 용해도를 가지고, 한편 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친수성이고, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다.
친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물뿐만 아니라 상기 HLB 규모가 일반적으로 적용되지 않는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게는, 친유성 (즉, 소수성) 계면활성제는 약 10과 동일하거나 그 미만인 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업, 제약 및 화장품 에멀젼의 배합을 가능하게 하도록 일반적으로 사용되는 대략적인 지침이다.
친수성 계면활성제는 이온성이거나 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬암모늄 염; 퓨시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상술한 그룹 내에서, 이온성 계면활성제는 예로서 하기를 포함한다: 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이들의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 나트륨 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물.
이온성 계면활성제는 이온화된 형태의 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딘산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올리에이트, 리시놀리에이트, 리놀리에이트, 리놀렌에이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군 중의 적어도 하나의 구성원의 친수성 에스테르교환반응 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군 중의 적어도 하나의 구성원의 친수성 에스테르교환반응 생성물을 포함할 수 있다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.
다른 친수성 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올리에이트, PEG-15 올리에이트, PEG-20 올리에이트, PEG-20 디올리에이트, PEG-32 올리에이트, PEG-200 올리에이트, PEG-400 올리에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올리에이트, PEG-32 디올리에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커넬 오일, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올리에이트, PEG-40 소르비탄 올리에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-lO올리에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로오스 모노스테아레이트, 수크로오스 모노 라우레이트, 수크로오스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 예로서 단지 하기를 포함한다: 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군 중의 적어도 하나의 구성원의 소수성 에스테르교환반응 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물. 이 그룹 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 또는 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트리글리세리드로 이루어진 군 중의 적어도 하나의 구성원의 소수성 에스테르교환반응 생성물이다.
일 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고, 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비-경구 용도를 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 대해 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 또는 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산액으로서 조성물을 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소 함유 화합물 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 본 기술분야에 알려진 기타 가용화제 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 비제한적으로 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 포함한다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 예는 특별하게 제한되지 않는다. 소정의 가용화제의 양은 생체 허용량으로 제한될 수 있으며, 이는 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 환경에서, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해 과량의 생체 허용량을 넘는 가용화제의 양을 포함하고, 과량의 가용화제는 종래의 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 대상체에 조성물을 제공하기 전에 제거하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 기타 부형제의 조합된 중량 기준으로 10 중량%, 25 중량%o, 50 중량%), 100 중량%o, 또는 최대 약 200 중량%>의 중량비로 존재할 수 있다. 요망되는 경우, 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 그 미만의 매우 적은 양의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 통상적으로, 가용화제는 약 1 중량%> 내지 약 100 중량%, 보다 통상적으로 약 5 중량%> 내지 약 25 중량%>의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 비제한적으로 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 점도조절제, 긴장제, 풍미제, 착색제, 취기제, 유백제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 산 또는 염기는 안정성을 향상시키기 위해 또는 다른 이유로 가공을 용이하게 하기 위해 조성물에 혼입될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 하이드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 수산화물, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 또한 약학적으로 허용 가능한 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르빈산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 젖산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기가 적합하다. 다양성자성 산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리한 그리고 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있다.
적합한 산은 약학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 젖산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
주사용 약학적 조성물
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사를 위해 적합한 약학적 부형제를 포함하는 주사용 약학적 조성물을 제공한다. 조성물에서의 제제의 성분 및 양은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클과 함께 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다.
식염수 중의 수용액은 또한 주사를 위해 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일이 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지를 위한 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용이 방지될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 상기 열거된 바와 같이 요구되는 다양한 다른 성분을 가진 적절한 용매 중에 필요한 양의 본 발명의 화합물을 혼입하고 그 다음 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 다른 성분을 포함하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제제의 특정 바람직한 방법은 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가의 요망되는 성분이 더해진 활성 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
국소 (예를 들어 경피) 전달을 위한 약학적 조성물.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달을 위해 적합한 약학적 부형제를 포함하는 경피 전달용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 젤, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌약, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 디메틸술폭사이드(DMSO)-기반 용액와 같은 편재적 또는 국소적 투여를 위해 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 가지는 담체는 활성 성분에 대해 연장된 노출이 있는 영역을 제공할 수 있다. 반면, 용액 제제는 선택된 영역에 대한 활성 성분의 보다 즉시적인 노출을 제공할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 젤상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있고, 이는 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로질러 치료 분자의 투과의 증가를 가능하게 하거나 이의 전달을 지원하는 화합물이다. 국소용 제제의 기술분야의 숙련가에게 알려진 이러한 투과 향상 분자가 다수 존재한다.
이러한 담체 및 부형제의 예는 비제한적으로 습윤제(예를 들어, 우레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어 올레산), 계면활성제(예를 들어, 이소프로필 미리스테이트 및 나트륨 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 술폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 다른 예시적인 제제는 경피 전달 디바이스("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치는 다른 제제 없이 또는 이와 함께 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속적 또는 불연속적 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
약제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 본 기술분야에 익히 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성 또는 온디맨드(on demand) 전달을 위해 구성될 수 있다.
흡입용 약학적 조성물
흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)을 위한 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 비활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 디바이스로부터 직접 흡입될 수 있거나 또는 분무 디바이스가 안면 마스크 텐트(face mask tent) 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제제를 전달하는 디바이스로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
기타 약학적 조성물.
약학적 조성물은 또한 본원에 기재된 조성물 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안구내, 비강내, 경막외 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조성물을 위한 제제화는 본 기술분야에 익히 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 편입된다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여는 작용 부위에 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 카테터 또는 스텐트에 의한 또는 흡입을 통한 국소 전달을 통한 국소(예를 들어 경피 적용), 직장 투여를 포함한다. 화합물은 또한 지방내로 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일당 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/day의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에서, 상술한 범위의 하한값 미만의 투여량 수준은 충분한 것보다 높을 수 있고, 한편 다른 경우에 임의의 유해한 부작용을 야기하지 않고, 예를 들어 이러한 많은 용량을 하루에 걸친 투여를 위해 다수의 적은 용량으로 분할함으로써 더 많은 용량이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 투여된다.
통상적으로, 이러한 투여는 제제를 신속하게 주입하기 위해 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의할 것이다. 그러나, 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 용량이 또한 급성 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 복수의 용량으로 투여된다. 투여는 1일당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 약 1개월 1회, 매2주 1회, 1주 1회, 또는 이틀마다 1회일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 다른 제제는 함께 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 초과 동안 지속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 달성되고 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요한 만큼 지속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 만성 효능 치료를 위해 지속형 기반(ongoing basis)으로 만성적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 유사한 유용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소에 의해 또는 흡입제로서 단일 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 스텐트, 예를 들어, 또는 동맥 삽입형 원통형 중합체와 같은 함침된 또는 코팅된 디바이스를 통해 전달될 수 있다. 이러한 투여 방법은 예를 들어 풍선 혈관성형술(balloon angioplasty)와 같은 절차에 후속되는 재협착증의 예방 또는 완화에 도움이 될 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 본 발명의 화합물은 재협착증에 기여하는 동맥벽에서의 평활근 세포의 이동 및 증식을 지연하거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어, 스텐트의 스트러트(strut)로부터, 스텐트 그래프트로부터, 그래프트로부터, 또는 스텐트의 커버 또는 외피로부터 국소 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼화된다. 이러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 이러한 용도를 위해 적합한 중합체 매트릭스는 예를 들어, 락톤게 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르 예컨대 폴리락티드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리(에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어 PEO-PLLA); 폴리디메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트계 중합체 또는 공중합체(예를 들어 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디논), 불소화 중합체 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로오스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성이거나 또는 시간에 따라 분해될 수 있고, 이는 화합물 또는 화합물들을 방출한다. 본 발명의 화합물은 딥/스핀 코팅, 스프레이 코팅, 딥 코팅, 및/또는 브러쉬 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에서 적용될 수 있고, 용매는 증발되는 것이 가능하고 이에 따라 스텐트 상에 화합물층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 그래프트의 본체 내에, 예를 들어 마이크로채널 또는 마이크로기공 내에 배치될 수 있다. 이식되는 경우, 화합물은 스텐트의 본체 외부로 확산되어 동맥벽과 접촉된다. 이러한 스텐트는 이러한 마이크로기공 또는 마이크로채널을 포함하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액에 침지하고, 그 다음 용매를 증발시켜 제조될 수 있다. 스텐트 표면 상의 과량의 약물은 추가의 간략한 용매 세척으로 제거될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 그래프트에 공유 결합될 수 있다. 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물의 방출을 유발하는 공유 결합제가 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 에스테르, 아미드 또는 무수물 연결과 같은 임의의 생체 불안정성 연결(bio-labile linkage)이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가적으로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 심막을 통한 화합물의 혈관외 투여 또는 본 발명의 제제의 혈관외막 적용이 또한 재협착증을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 디바이스는 예를 들어 하기 참조 문헌에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 편입된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.
본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학에 있어서 대상체간 가변성으로 인해, 투여 요법의 개별화가 최적 요법을 위해 필요하다는 것이 본 기술분야에 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투여량은 본 개시내용의 관점에서 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 제제를 포함하는 조성물로 투여되고 제제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가지는 경우, 제제 및 본 발명의 화합물의 단위 제형이 이에 따라 조정될 수 있다.
본 약학적 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제제, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여를 위해, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사를 위해, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여를 위해 또는 좌약과 같은 직장 투여를 위해 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 제형일 수 있다. 약학적 조성물은 종래의 약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 이는 다른 의약 또는 약제, 담체, 아쥬반트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 제형은 요망되는 경우 적절하게 완충될 수 있다.
사용 방법
FGFR 수용체(FGFRl, FGFR2, FGFR3, 및 FGFR4)는 3개의 세포외 면역글로불린-유사(Ig) 도메인, 소수성 막횡단 도메인, 및 키나아제 삽입 도메인 그 다음 세포질 c-말단 테일로 분할되는 세포내 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 공통적인 여러 구조적 특징을 공유한다(Johnson et al., Adv. Cancer Res. 60:1-40, 1993; 및 Wilkie et al., Curr. Biol. 5:500-507, 1995). FGFRl에서, 키나아제 삽입 도메인은 FGFRl의 알파 Al 이소형의 위치 582 내지 595에 걸쳐 있다. FGFR2에서, 키나아제 삽입 도메인은 FGFR2 Ille 이소형의 위치 585 내지 598에 걸쳐 있다. FGFR3에서, 키나아제 삽입 도메인은 FGFR3 Ille 이소형의 위치 576 내지 589에 걸쳐 있다. FGFR4에서, 키나아제 삽입 도메인은 FGFR4 이소형 1의 위치 571 내지 584에 걸쳐 있다. FGFR의 c-말단 테일은 티로신 키나아제 도메인의 단부에 뒤이어 시작되어 단백질의 c-말단까지 연장된다. 각각의 FGFR의 다수의 이소형이 확인되었으며, 이들의 mRNA의 대안적인 스플라이싱의 결과이다(Johnson et al., Mol. Cell. Biol. 11:4627-4634, 1995; 및 Chellaiah et al., J. Biol. Chem. 269:11620-11627, 1994).
이 대안적인 스플라이싱으로부터 생성된 몇몇 수용체 변이체는 상이한 리간드 결합 특이성 및 친화성을 갖는다(Zimmer et al., J. Biol. Chem. 268:7899-7903, 1993; Cheon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989-993, 1994; 및 Miki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246-250, 1992). FGFR 단백질에 대한 단백질 서열 및 FGFR 단백질을 코딩하는 핵산은 본 기술분야에 알려져 있다. FGFR에 의한 신호전달은 세포 증식, 생존, 이동 및 분화를 포함하는 주요 생물학적 과정을 조절한다. FGFR 유전자, FGFR 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 다수의 유형의 암과 연관되어 있다. 예를 들어, FGFR의 조절장애는 복수의 메커니즘, 예컨대 FGFR 유전자 과발현, FGFR 유전자 증폭, 활성화 돌연변이(예를 들어, 점 돌연변이 또는 절단), 및 FGFR 융합 단백질로 이어지는 염색체 재배열에 의해 발생될 수 있다. FGFR 유전자, FGFR 단백질, 또는 이들의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절장애는 다양한 상이한 FGFR-관련 암의 발달을 초래할 수 있거나 (또는 부분적으로 야기할 수 있다).
FGFR 융합 단백질은 본 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어 문헌[Baroy et al., PloS One; 11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016; Ren et al., Int. J. Cancer, 139(4):836-40, 2016; Marchwicka et al., Cell Biosci., 6:7. doi: 10.1186/s13578-016-0075-9, 2016]; PCT 특허 출원 공개번호 WO 2014/071419A2; 미국 특허 출원 공개번호 2015/0366866Al; PCT 특허 출원 공개번호 WO 2016/084883Al; PCT 특허 출원 공개번호 WO 2016/030509Al; PCT 특허 출원 공개번호 WO 2015/150900A2; PCT 특허 출원 공개번호 WO 2015/120094A2; 문헌[Kasaian et al., BMC Cancer., 15:984, 2015; Vakil et al., Neuro-Oncology, 18:Supp. Supplement 3, pp. iii93. Abstract Number: LG-64, 17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, Liverpool, United Kingdom, 2016; Astsaturov et al., Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, Abstract Number: 11504, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Heinrich et al., Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, Abstract Number: 11012, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Hall et al., Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 14, No. 12, Supp.2, Abstract Number: B151, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015; Reuther et al., Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 17, No. 6, pp. 813, Abstract Number: ST02, 2015 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology, Austin, TX; Moeini et al., Clin. Cancer. Res., 22(2):291-300, 2016; Schrock et al, J Thorac. Oneal. pii S1556-0864(18)30674-9, 2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.05.027; Pekmezci et al, Acta Nurotapho/. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; Lowery et al. Clin Cancer Res. pii: clincanres.0078.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0078; Ryland et al. J Clin Patho/ pii: jclinpath-2018-205195, 2018. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; Ferguson et al. J Neuropatho/ Exp Neural 77(6):437-442, 2018. doi: 10.1093/jnen/nly022; Wu et al, BMC Cancer 18(1):343, 2018. doi: 10.1186/s12885-018-4236-6; Shibata et al, Cancer Sci 109(5):1282-1291, 2018. doi: 10.1111/cas.13582; Papdopoulos et al, Br J Cancer, 1117(11):1592-1599, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.330; Hall et al, PLoS One, 11(9):e1062594, 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0162594; Johnson et al, Oncologist, 22(12):1478-1490, 2017. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0242; Yang et al, Am J Hum Genet, 98(5):843-856, 2016. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.017]; 미국 특허 출원 공개번호 2013/009621; 문헌[Babina and Turner, Nat Rev Cancer 17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Ryland et al, J Clin Patho/., 2018 May 14. pii: jclinpath-2018-205195. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205195; Kumar et al, Am J Clin Patho/. 143(5):738-748, 2015. doi: 10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA; Grand et al, Genes Chromosomes Cancer40(1):78-83, 2004. doi: 10.1002/gcc.20023; Reeser, et al, J Mo/ Diagn, 19(5):682-696, 2017. doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006; Basturk, et al, Mod Patho/, 30(12):1760-1772, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.60; Wang, et al, Cancer 123(20):3916-3924, 2017. doi: 10.1002/cncr.30837; Kim, et al, Oncotarget, 8(9):15014-15022, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14788; Busse, et al, Genes Chromosomes Cancer, 56(10):730-749, 2017. doi: 10.1002/gcc.22477; Shi, et al, J Transl Med., 14(1):339, 2016. doi: 10.1186/s12967-016-1075-6]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 편입된다.
FGFR 점 돌연변이는 본 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, Uniparc 엔트리 UPI00000534B8; Uniparc 엔트리 UPI000000lCOF; Uniparc 엔트리 UPI000002A99A; Uniparc 엔트리 UPI000012A72A; Uniparc 엔트리 UPI000059D1C2; Uniparc 엔트리 UPI000002A9AC; Uniparc 엔트리 UPI000012A72C; Uniparc 엔트리 UPI000012A72D; Uniparc 엔트리 UPI000013EOB8; Uniparc 엔트리 UPI0001CE06A3; Gen 뱅크 엔트리 BAD92868.l; 문헌[Ang et al., Diagn. Mo/. Patho/. Feb 24, 2014]; 미국 특허 출원 공개번호 2011/0008347; 문헌[Gallo et al., Cytokine Growth Factor Rev. 26:425-449, 2015; Davies et al., J. Cancer Res. 65:7591, 2005; Kelleher et al., Carcinogenesis 34:2198, 2013; Cazier et al., Nat. Commun. 5:3756, 2014; Liu et al., Genet. Mo/. Res. 13:1109, 2014; Trudel et al., Blood 107:4039, 2006; Gallo et al., Cytokine Growth Factor Rev. 26:425, 2015; Liao et al., Cancer Res. 73:5195-5205, 2013; Martincorena et al., Science 348:880 (2015)]; 미국 특허 출원 공개번호 US2016/0235744Al; 미국 특허 제9254288B2호; 미국 특허 제9267176B2호; 미국 특허 출원 공개번호 S2016/0215350Al; 유럽 특허 출원 공개번호 EP3023101Al; PCT 특허 출원 공개번호 WO2016105503Al; 문헌[Rivera et al., Acta. Neuropatho/.,131(6):847-63, 2016; Lo Iacono et al., Oncotarget., 7(12):14394-404, 2016; Deeken et al., Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. Abstract Number: el 7520, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Sullivan et al., Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. Abstract Number: 11596, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Nguyen et al., Molecular Cancer Therapeutics, Vol. 14, No. 12, Supp.2, Abstract Number: C199, AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics, 2015; Li et al., Hum. Patho/., 55:143-50, 2016]; 유럽 특허 제EP2203449B1호; 문헌[Yoza et al., Genes Cells., (10):1049-1058, 2016]; 미국 특허 제9,254,288B2호; 유럽 특허 출원 공개번호 3023101Al; PCT 출원 공개 번호 WO 2015/099127Al; 유럽 특허 제EP2203449Bl호; 문헌[Yoza et al., Genes Cells., (10):1049-1058, 2016; Bunney et al., EbioMedicine, 2(3):194-204, 2015; Byron et al., Neop/asia, 15(8):975-88, 2013]; 유럽 특허 출원 공개번호 EP3023101Al; PCT 출원 공개 번호 WO 2015/099127Al; 문헌[Thussbas et al., J. Clin. Oneal., 24(23):3747-55, 2006; Chell et al., Oncogene, 32(25):3059-70, 2013; Tanizaki et al, Cancer Res. 75(15):3149-3146 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3771; Yang et al, EBioMedicine pii S2352-3964(18)30218-4. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.06.011; Jakobsen, et al Oncotarget 9(40):26195-26208, 2018. doi: 10.18632/oncotarget.25490; Stone, et al Acta Neuropatho/ 135(1):115-129, 2017. doi: 10.1007/s00401-017-1773-z; Pekmezci et al, Acta Nurotaphol. Commun. 6(1):47. doi: 10.1186/s40478-018-0551-z; De Mattos-Arruda et al, Oncotarget 9(29):20617-20630, 2018. doi:10.18632/oncotarget.25041; Oliveira et al, J Exp Clin Cancer Res 37(1):84, 2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y; Cha et al, Mo/ Oneal 12(7):993-1003, 2018. doi: 10.1002/1878-0261.12194; Ikeda et al, Oncologist, 23(5):586-593, 2018. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0479; Pelaez-Garda et al, PLoS One, 8(5):e63695, 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0063695; Shimada et al, Oncotarget, 8(55):93567-93579, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.20510; Welander et al, World J Surg, 42(2):482-489, 2018. doi: 10.1007 /s00268-0l 7-4320-0; Chandrani et al, Ann Oneal, 28(3):597-603, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdw636; Dalin et al, Nat Commun, 8(1):1197, 2017. doi: 10.1038/s41467-017-01178-z; Taurin et al, Intl Gyneco/ Cancer, 28(1):152-160, 2018. doi: 10.1097/IGC.0000000000001129; Haugh et al, J Invest Dermatol 138(2):384-393, 2018. doi: 10.1016/j.jid.2017.08.022; Babina and Turner, Nat Rev Cancer 17(5):318-332, 2017. doi: 10.1038/nrc.2017.8; Greenman et al, Nature 446(7132):153-158, 2007. doi: 10.1038/nature05610; Helsten et al, Clin Cancer Res, 22(1):259-267, 2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212; Kim et al, BMC Urol, 18:68, 2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-1; Goyal et al, Cancer Discov, 7(3):252-263, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1000; Premov et al, Oncogene, 36(22):3168-3177, 2017. doi: 10.1038/onc.2016.464; Geelvink et al, Int J Mo/ Sci. 19(9): pii:E2548, 2018. doi: 10.3390/ijms19092548; Lee et al, Exp Ther Med. 16(2):1343-1349, 2018. doi: 10.3892/etm.2018.6323; Kas et al, Cancer Res, 78(19):5668-5679, 2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0757; Chesi et al, Blood, 97(3):729-736, 2001. PMID: 11157491]. FGFR3 이소형 Ille 잔기 795-808의 결실은 또한 정지 코톤을 결실키켜 99개의 아미노산까지 단백질을 연장시키는 것을 유의한다.
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본 개시내용의 화합물은 FGFRl, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4를 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 FGFRl, FGFR2, FGFR3 및/또는 FGFR4의 억제제로 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하기 위해 유용한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 FGFR-관련 질환 및 장애, 예를 들어, 증식성 장애 예컨대 혈액암 및 고형 종양을 포함하는 암, 및 혈관신생-관련 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 예를 들어, 발달 장애를 포함하는 FGFR, 예를 들어, FGFR3에서의 상염색체 우성 돌연변이로부터 발생되는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물로 치료되는 발달 장애는 저연골형성 부전증(Hch), 발달 지연 및 흑색 흑색가시세포증을 동반한 중증 연골형성 부전증(SADDAN)을 포함하는 연골 무형성증(Ach) 및 관련된 연골형성이상 증후군, 및 타나토포릭 이형성증(TD)을 포함한다.
FGFR-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 흑색가시세포증, 연골 무형성증, 에이퍼트 증후군(Apert syndrome), 베어-스티븐슨 증후군(Beare-Stevenson syndrome, BSS), 굴지증, 고신장 난청(Camptodactyly, tall stature, and hearing loss, CATSHL) 증후군, 구순열 및 구개열, 선천성 심장 질환(예를 들어 모호 생식기 관련), 두개 유합증, 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 지결손증(ectrodactyly), 뇌두개피부 지방종증, 하츠필드 증후군(Hartsfield syndrome), 연골 형성저하증, 저성선자극호르몬 성선저하증(예를 들어, 후각소실증을 동반하거나 동반하지 않는 저성선자극호르몬 성선저하증 2, 칼만 증후군), 심상성 어린선 및/또는 아토피성 피부염, 잭슨-바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 치명적인 폐선방 이형성증(pulmonary acinar dysplasia), 소안구증, 뮤엔케 관상 두개골 유합증(Muenke coronal craniosynostosis), 골파임 이형성증(osteoglophonic dysplasia), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome), 지루 각화증, 합지증, 치사성 이형성증(thanatophoric dysplasia)(예를 들어, I형 또는 II형), 삼각머리증 1(메토픽(metopic) 두개 유합증으로도 지칭됨) 및 종양 유발 골연화증을 포함한다.
FGFRl 관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 선천성 심장 질환(예를 들어 모호 생식기 관련), 두개 유합증, 뇌두개피부 지방종증, 하츠필드 증후군, 저성선자극호르몬 성선저하증(예를 들어, 후각소실증을 동반하거나 동반하지 않는 저성선자극호르몬 성선저하증 2, 칼만 증후군), 심상성 어린선 및/또는 아토피성 피부염, 잭슨-바이스 증후군, 골파임 이형성증, 파이퍼 증후군, 삼각머리증 1(메토픽 두개 유합증으로도 지칭됨) 및 종양 유발 골연화증을 포함한다.
FGFR2-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 에이퍼트 증후군, 베어-스티븐슨 증후군(BSS), 크루존 증후군, 지결손증, 잭슨-바이스 증후군, 치명적인 폐선방 이형성증, 파이퍼 증후군, 및 합지증을 포함한다. FGFR3-관련 질환 및 장애의 비제한적인 예는 흑색가시세포증, 연골 무형성증, 굴지증, 고신장 난청(CATSHL) 증후군, 구순열 및 구개열, 두개 유합증, 연골형성 저하증, 소안구증, 뮤엔케 관상 두개골 유합증, 지루 각화증, 및 치사성 이형성증(예를 들어, I형 또는 II형)을 포함한다. 또한 Uniparc 엔트리 UPI00000534B8; Uniparc 엔트리 UPI000000lCOF;Uni Pare entry UPI000002A99A;Uniparc 엔트리 UPI000012A72A; 문헌[Yong-Xing et al., Hum. Mol. Genet. 9(13):2001-2008, 2000; Eeva-Maria Laitinen et al., PLoS One 7(6):e39450, 2012; Hart et al., Oncogene 19(29):3309-3320, 2000; Shiang et al., Cell 76:335-342, 1994; Rosseau et al., Nature 371:252-254, 1994; Tavormina et al., Nature Genet. 9:321-328, 1995; Bellus et al., Nature Genet. 10:357-359, 1995; Muenke et al., Nature Genet. 8:269-274, 1994; Rutland et al., Nature Genet. 9:173-176, 1995; Reardon et al., Nature Genet. 8:98-103, 1994; Wilkie et al., Nature Genet. 9:165-172, 1995; Jabs et al., Nature Genet. 8:275-279, 1994]; 일본 특허 번호 JP05868992B2; 문헌[Ye et al., Plast. Reconstr. Surg., 137(3):952-61, 2016]; 미국 특허 제9447098B2호; 문헌[Bellus et al., Am. J. Med. Genet. 85(1):53-65, 1999]; PCT 특허 출원 공개번호 WO2016139227Al; 호주 특허 출원 공개번호 AU2014362227Al; 중국 특허 번호 CN102741256B; 문헌[Ohishi et al., Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37992, 2016; Nagahara et al., Clin. Pediatr. Endocrinol., 25(3): 103-106, 2016; Hibberd et al., Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37862, 2016; Dias et al., Exp. Mol. Pathol., 101(1):116-23, 2016; Lin et al., Mol. Med. Rep., 14(3):1941-6, 2016; Barnett et al., Hum. Mutat., 37(9):955-63, 2016; Krstevska-Konstantinova et al., Med. Arch., 70(2):148-50, 2016; Kuentz et al., Br. J. Dermatol., doi: 10.1111/bjd.14681, 2016; Ron et al., Am. J. Case Rep., 15;17:254-8, 2016; Fernandes et al., Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1532-7, 2016; Lindy et al., Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1573-9, 2016; Bennett et al., Am. J. Hum. Genet., 98(3):579-87, 2016; lchiyama et al., J. Eur. Acad. Dermatol. Venereal., 30(3):442-5, 2016; Zhao et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 8(10):19241-9, 2015; Hasegawa et al., Am. J. Med. Genet. A., 170A(5):1370-2, 2016; Legeai-Mallet, Endocr. Dev., 30:98-105, 2016; Takagi, Am. J. Med. Genet. A., 167A(ll):2851-4, 2015; Goncalves, Fertil. Steril., 104(5):1261-7.el, 2015; Miller et al., Journal of Clinical Oncology, 34:Supp. Supplement 15, pp. iii93. AbstractNumber: e22500, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL; Sarabipour et al., J. Mol. Biol., 428(20):3903-3910, 2016; Escobar et al., Am. J. Med. Genet. A., 170(7):1908-11, 2016; Mazen et al., Sex Dev., 10(1):16-22, 2016; Taylan et al., J Allergy Clin lmmunol, 136(2):507-9, 2015. doi: 10.1016/j.jaci.2015.02.010; Kant et al, EuroJourn Endocrinol, 172(6):763-770, 2015. doi: 10.1530/EJE-14-0945; Gonzalez-Del Angel et al, Am J med Genet A, 176(1):161-166, 2018. doi: 10.1002/ajmg.a.38526; Lei and Deng, Int J Biol Sci 13(9):1163:1171, 2017. doi: 10.7150/ijbs.20792; Lajeunie et al, Eur J Hum Genet, 14(3):289-298, 2006. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201558; Karadimas et al, Prenat Diagn, 26(3):258-261, 2006. doi: 10.1002/pd.1392; lbrahimi et al, Hum Mo/ Genet 13(19):2313-2324, 2004. doi: 10.1093/hmg/ddh235; Trarbach et al, J Clin Endocrinol Metab., 91(10):4006-4012, 2006. doi: 10.1210/jc.2005-2793; Dode et al, Nat Genet, 33(4):463-465, 2003. doi: 10.1038/ng1122]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 편입된다.
용어 "혈관신생-관련 장애"는 질환을 가지지 않는 대상체로부터의 유사한 조직과 비교하여 부분적으로 대상체 또는 환자의 조직에서의 혈관의 증가된 수 또는 크기를 특징으로 하는 질환을 의미한다. 혈관신생-관련 장애의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 암(예를 들어 본원에 기재된 예시적인 암 중 어느 하나, 예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 방광암, 신장암, 결장암, 위암, 췌장암, 난소암, 흑색종, 간종, 육종 및 림프종), 삼출성 황반변성, 증식성 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막병증, 미숙아 망막병증, 신생혈관 녹내장, 홍채 혈관신생(iritis rubeosis), 각막 신생혈관형성(corneal neovascularization), 모양체염, 낫적혈구 망막병증(sickle cell retinopathy) 및 익상편.
본 개시내용의 화합물은 야생형 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4를 억제한다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 돌연변이형 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4를 억제한다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 키나아제 억제제 돌연변이를 포함하는 FGFR1, FGFR2, FGFR3, 및/또는 FGFR4를 억제한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, FGFR-관련 암)은 혈액암이다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, FGFR-관련 암)은 고형 종양이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, FGFR-관련 암)은 폐암(예를 들어, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 암종, 폐 선암종, 대세포 암종, 중피종, 폐 신경내분비 암종, 흡연 관련 폐암), 전립선암, 결장직장암(예를 들어, 직장 선암종), 자궁내막암(예를 들어, 자궁내막모양 자궁내막암(endometrioid endometrial cancer), 자궁내막 선암종), 유방암(예를 들어, 호르몬 수용체 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, 유방의 신경내분비 암종), 피부암(예를 들어, 흑색종, 피부 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 거대 편평 세포 암종), 담낭암, 지방육종(예를 들어, 탈분화 지방육종, 점액성 지방육종), 갈색세포종, 근상피 암종, 요로상피 암종, 정자세포 정상피종, 위암, 두경부암(예를 들어, 두경부(편평) 암종, 두경부 선양 낭성 선암종), 뇌암(예를 들어, 신경교종(glialneural tumor), 신경교종, 신경아세포종, 교모세포종, 털모양 성상세포종, 로제트 형성 신경교종, 이배형성 신경상피 종양, 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경절교종(ganglioglioma), 핍지교종), 악성 말초 신경초 종양, 육종(예를 들어, 연조직 육종(예를 들어, 평활근육종), 골육종), 식도암(예를 들어, 식도 선암종), 림프종, 방광암(예를 들어, 방광 요로상피(이행 세포) 암종), 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경부 선암종), 나팔관암(예를 들어, 나팔관 암종), 난소암(예를 들어, 난소 장액암, 난소 점액성 암종), 담관암종, 선양 낭성 암종, 췌장암(예를 들어, 췌장 외분비 암종, 췌관 선암종, 췌장암 상피내 신생물), 침샘암(예를 들어, 다형 침샘 선암종, 타액 선양 낭포암(salivary adenoid cystic cancer)), 구강암(예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 자궁암, 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer)(예를 들어, 위 선암종), 위장관 기질 종양, 골수종(예를 들어, 다발성 골수종), 림프상피종, 항문암(예를 들어, 항문 편평 세포 암종), 전립선암(예를 들어, 전립선 선암종), 신장 세포 암종, 흉선암, 위식도 접합부 선암종, 고환암, 횡문근 육종(예를 들어, 폐포 횡문근 육종, 배아 횡문근 육종), 신장 유두 암종, 간암(예를 들어, 간세포 암종, 간내 담관암종), 카르시노이드, 골수 증식성 장애(골수성 증식성 신생물(MPN)로도 지칭됨; 예를 들어, 8pll 골수 증식성 증후군(EMS, 줄기세포 백혈병/림프종으로도 지칭됨), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML)), 림프종(예를 들어, T 세포 림프종, T-림프구성 림프종, 급성 림프구성 백혈병(ALL), B-세포 림프종), 골수성 및 림프성 신생물, 만성 호중구성 백혈병, 인산염뇨성 간엽성 종양(phosphaturic mesenchymal tumor), 갑상선암(예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 또는 담도암이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 어느 하나의 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, FGFR-관련 암)은 하기의 군으로부터 선택된다: 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 청소년 암, 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양(atypical teratoid/rhabdoid tumor), 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종(brain stem glioma), 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 카르시노이드 종양, 원발 부위불명 암종(carcinoma of unknown primary), 심장 종양, 자궁경부암, 소아암, 척색종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식성 신생물, 부위별 신생물(neoplasms by site), 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 피부 혈관육종, 담관암, 유관상피내암(ductal carcinoma in situ), 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실막종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종(Ewing sarcoma), 두개외 배세포 종양, 생식세포외 배세포 종양, 간외담도암, 안암, 나팔관암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 임신성 융모성 질환, 신경교종, 털세포 종양, 털세포 백혈병, 두경부암, 흉부 신생물, 두경부 신생물, CNS 종양, 원발성 CNS 종양, 심장암, 간세포암, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬 세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 구순 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암, 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 골조직구종, 골암종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 정중선 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수 증식성 신생물, 부위별 신생물, 신생물, 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 골수 백혈병(myeloid leukemia), 다발성 골수종, 골수 증식성 신생물, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 폐 신생물, 폐암, 폐 신생물, 기도 신생물, 기관지 암종, 기관지 신생물, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구순암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체암, 형질세포종양, 흉막폐모세포종, 임신 관련 유방암, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 결장암, 결장 신생물, 신세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리증후군(Sezary syndrome), 피부암, 스피츠 종양(Spitz tumor), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 상피세포 암종, 편평경부암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 요관(renal pelvis) 및 요관(ureter)의 이행세포암, 원발 부위불명 암종, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 윌름스(Wilms) 종양.
일부 실시양태에서, 혈액암(예를 들어, FGFR 관련 암인 혈액암)은 백혈병, 림프종(비호지킨 림프종), 호지킨병(호지킨 림프종으로도 지칭됨) 및 골수종, 예로서 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화 백혈병(AUL), 역형성 대세포 림프종(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML), 성인 T세포 ALL, 삼계통 골수이형성 동반 AML(AML/TMDS), 혼합 계통 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수 증식성 장애(MPD) 및 다발성 골수종(MM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈액암의 추가의 예는 골수 증식성 장애(MPD) 예컨대 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 감소증(ET) 및 특발성 원발성 골수 섬유증(IMF/IPF/PMF)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액암(예를 들어, FGFR 관련 암인 혈액암)은 AML 또는 CMML이다. 일부 실시양태에서, 암(예를 들어, FGFR-관련 암)은 고형 종양이다. 고형 종양의 예(예를 들어 FGFR-관련 암인 고형 종양)은 예를 들어 폐암(예를 들어, 폐 선암종, 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암), 방광암, 결장직장암, 뇌암, 고환암, 담관암, 자궁경부암, 전립선암 및 정자세포 생식세포종(sparmatocytic seminomas)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Turner and Grose, Nat. Rev. Cancer, 10(2):116-129, 2010]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 담관암종, 두경부암, 폐암, 다발성 골수종, 횡문근육종, 요도암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 유방암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, FGFRl-관련 암은 폐암, 유방암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 자궁암, 담관암종, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, FGFR2-관련 암은 유방암, 자궁암, 담관암종, 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 방광암, 자궁암, 다발성 골수종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, FGFR3-관련 암은 폐암, 방광암, 자궁암, 다발성 골수종, 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 횡문근육종, 및 유방암으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, FGFR4-관련 암은 폐암, 횡문근육종, 및 유방암으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1의 증폭 또는 과발현과 관련된 암, 예를 들어 유방 암 또는 암종(예를 들어, 호르몬 수용체 양성 유방암, 유관상피내암(유방)), 췌관 선암종, 췌장 외분비 암종, 흡연 관련 폐암, 소세포 폐암, 폐 선암종, 비소세포 폐암, 편평 세포 폐 암 또는 암종, 전립선 암 또는 암종, 난소암, 나팔관 암종, 방광암, 횡문근육종, 두경부 암종(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 식도암(예를 들어, 식도 편평 세포 암종), 육종(예를 들어, 골육종), 간세포 암종, 신세포 암종, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 전립선암, 침샘 종양, 다형 교모세포종, 요로방광암(urinary bladder cancer), 요로상피 암종, 원발 부위불명 암종, 편평 비폐 종양, 위암, 위식도 접합부 암종, 선양 낭성 암종, 항문 편평 세포 암종, 구강 편평 세포 암종, 담관암종, 혈관내피종, 평활근육종, 흑색종, 신경내분비 암종, 편평 세포 암종, 자궁 암육종을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR2의 증폭과 관련된 암, 예를 들어, 위암, 위식도 접합부 선암종, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장암, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 요로상피암, 방광 선암종, 원발 부위불명 암종, 담관암종, 자궁내막 선암종, 식도 선암종, 담낭 암종, 난소암, 나팔관 암종, 췌장 외분비 암종, 육종, 편평 세포 암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR2의 과발현과 관련된 암, 예를 들어, 점액성 지방육종, 직장암, 직장 세포 암종, 유방암을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR3의 활성의 상향조절과 관련된 암, 예를 들어, 결장직장암, 간세포 암종, 췌장 외분비 암종을 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR3의 활성의 과발현과 관련된 암, 예를 들어, 다발성 골수종, 갑상선 암종을 치료하는 데 유용하다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR3의 활성의 증폭과 관련된 암, 예를 들어 방광암 및 타액 선양 낭성암, 요로상피암, 유방암, 카르시노이드, 원발 부위불명 암종, 결장직장암(예를 들어, 결장직장 선암종), 담낭 암종, 위암, 위식도 접합부 선암종, 신경교종, 중피종, 비소세포 폐암종, 소세포 폐암, 난소암, 나팔관 암종, 췌장 외분비 암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR4의 증폭과 관련된 암, 예를 들어, 횡문근육종, 전립선 암 또는 암종, 유방암, 요로상피암, 카르시노이드, 원발 부위불명 암종, 식도 선암종, 두경부 암종, 간세포 암종, 비소세포 폐암종, 난소암, 나팔관 암종, 복막 암종, 신장 세포 암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR4의 활성의 상향조절과 관련된 암, 예를 들어, 결장직장암, 간세포 암종, 부신 암종, 유방암을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR4의 활성의 과발현과 관련된 암, 예를 들어, 췌장 상피내 신생물 및 췌장관 선암종을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 것보다 하나의 FGFR에 대해 보다 선택적이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 제2 표적보다 제1 표적에 대한 화합물의 "선택도"는 화합물이 제2 표적보다 제1 표적에서 보다 강력한 활성을 가지는 것을 의미한다. 배수 선택도(fold selectivity)는 본 기술분야에 알려진 임의의 방법에 의해 계산될 수 있다. 예를 들어, 배수 선택도는 제2 표적(예를 들어, FGFRl)에 대한 화합물의 IC50 값 (또는 Kd 값)을 제1 표적(예를 들어, FGFR2 또는 FGFR3)에 대한 동일한 화합물의 IC50 값으로 나누어 계산될 수 있다. IC50 값은 본 기술분야에 알려진 임의의 방법에 의해 계산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 우선 제1 표적에 대해 500 nM 미만의 활성을 가지는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 우선 제2 표적에 대해 500 nM 미만의 활성을 가지는 것으로 결정된다.
예를 들어, 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1보다 FGFR3에 대해 보다 선택적이다. 일부 양태에서, 화합물은 FGFR1보다 FGFR3에 대해 적어도 3배 더 선택적이다. 일부 양태에서, 화합물은 FGFR1보다 FGFR3에 대해 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200, 500, 또는 1000배 더 선택적이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR1보다 FGFR2에 대해 보다 선택적이다. 일부 양태에서, 화합물은 FGFR1보다 FGFR2에 대해 적어도 3배 더 선택적이다. 일부 양태에서, 화합물은 FGFR1보다 FGFR2에 대해 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200, 500, 또는 1000배 더 선택적이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 제2 FGFR 패밀리 구성원(예를 들어, FGFR1 또는 FGFR4)보다 제1 FGFR 패밀리 구성원(예를 들어, FGFR2 또는 FGFR3)에 대해 더 선택적이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 제2 FGFR 패밀리 구성원보다 제1 FGFR 패밀리 구성원에 대해 적어도 3배 더 선택적이다. 일부 양태에서, 화합물은 제2 FGFR 패밀리 구성원보다 제1 FGFR 패밀리 구성원에 대해 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 적어도 1000배 더 선택적이다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 키나아제가 아닌 다른 키나아제보다 FGFR 키나아제에 대해 더 선택적이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 키나아제가 아닌 다른 키나아제에 비해 FGFR 키나아제에 대해 적어도 3배 더 선택적이다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 FGFR 키나아제가 아닌 다른 키나아제보다 FGFR 키나아제에 대해 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 적어도 1000배 더 선택적이다. FGFR 키나아제가 아닌 키나아제는 예를 들어, KDR 키나아제 및 오로라(Aurora) B 키나아제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 뇌 및/또는 중추 신경계(CNS) 침투를 나타낸다. 이러한 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있고 그리고 뇌 및/또는 다른 CNS 구조에서 FGFR 키나아제를 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 치료적 유효량으로 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 예를 들어, 암(예를 들어, FGFR-관련 암 예컨대 FGFR-관련 뇌암 또는 CNS 암)을 가진 대상체의 치료는 대상체에의 화합물의 투여(예를 들어 경구 투여)를 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, FGFR-관련 원발성 뇌종양 또는 전이성 뇌종양.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 높은 GI 흡수, 낮은 청소율, 및 약물간 상호작용에 대한 낮은 잠재력 중 하나 이상을 나타낸다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 대상체에 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)을 가진 것으로 진단된 (또는 이를 가지는 것으로 확인된) 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 대상체에 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)을 가지는 것으로 확인된 또는 진단된 대상체를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한 규제 기관 승인을 받은, 예를 들어 FDA 승인을 받은 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적인 예 중 어느 하나를 수행함으로써, 대상체는 FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)를 가지는 것으로 확인되거나 또는 진단된 것이다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, FGFR-관련 질환 또는 장애는 FGFR-관련 암이다. 예를 들어, FGFR-관련 암은 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 대상체에서 FGFR-관련 질환 또는 장애를 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 이러한 방법의 일부 실시양태는 추가의 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시내용의 제2 화합물, 또는 면역요법)을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 미리 치료되었거나 다른 치료로 미리 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체에서 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한 규제 기관 승인을 받은, 예를 들어 FDA 승인을 받은 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적인 예 중 어느 하나를 수행함으로써 FGFR-관련 질환 또는 장애를 가지는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다.
또한, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다: (a) 대상체에서 FGFR-관련 암을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계. 이러한 방법의 일부 실시양태는 추가의 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시내용의 제2 화합물, 또는 면역요법)을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 미리 치료되었거나 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분적인 절제 또는 방사선 요법으로 미리 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체에서 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 확인하기 위한 규제 기관 승인을 받은, 예를 들어 FDA 승인을 받은 시험 또는 검정의 사용을 통해 또는 본원에 기재된 검정의 비제한적인 예 중 어느 하나를 수행함으로써 FGFR-관련 암을 가지는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 시험 또는 검정은 키트로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 FGFR 관련 암이다. 예를 들어, FGFR-관련 암은 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 FGFR 관련 암이다. 예를 들어, FGFR-관련 암은 하나 이상의 FGFR 활성화 돌연변이를 포함하는 암일 수 있다.
또한, 대상체가 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지는 것으로 결정된 대상체에 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계(예를 들어, 구체적으로 또는 선택적으로 투여하는 단계)를 포함하는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법의 일부 실시양태는 추가의 요법 또는 치료제(예를 들어, 제2 FGFR 억제제, 본 개시내용의 제2 화합물, 또는 면역요법)을 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 FGFR 억제제로 미리 치료되었거나 다른 항암 치료, 예를 들어 종양의 적어도 부분적인 절제 또는 방사선 요법으로 미리 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)을 가지는 것으로 의심되는 대상체, FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 FGFR-관련 질환 또는 장애(예를 들어, FGFR-관련 암)이 발달될 증가된 위험을 가지는 대상체이다. 일부 실시양태에서, 검정은 차세대 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 면역조직화학, 또는 브레이트 어파트 FISH 분석(break apart FISH analysis)을 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관 승인을 받은, 예를 들어, FDA 승인을 받은 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다. 이 방법에서 사용될 수 있는 추가적인, 비제한적인 검정은 본원에 기재되어 있다. 추가적인 검정은 또한 본 기술분야에 알려져 있다. 일부 실시양태에서, FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애는 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이를 포함한다.
또한, 대상체에 대한 치료를 선택하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 상기 방법은 대상체가 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애(예를 들어, 하나 이상의 FGFR 억제제 내성 돌연변이)를 가지는지 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 얻은 샘플에 대해 검정을 수행하는 단계, 및 FGFR-관련 암을 가지는 것과 같이 FGFR 유전자, FGFR 키나아제, 또는 임의의 이들의 발현 또는 활성 또는 수준의 조절장애를 가지는 것으로 결정된 대상체를 확인하거나 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 FGFR-관련 암을 가지는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에 선택된 치료를 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 선택된 치료는 FGFR-관련 암을 가지는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에의 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량의 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 검정은 시험관내 검정이다. 예를 들어, 검정은 차세대 시퀀싱, 면역조직화학, 또는 브레이트 어파트 FISH 분석을 이용한다. 일부 실시양태에서, 검정은 규제 기관 승인을 받은, 예를 들어, FDA 승인을 받은 키트이다. 일부 실시양태에서, 검정은 액체 생검이다.
또한, 대상체에서 FGFR-관련 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) FGFR 관련 암(예를 들어, 본원에 기재된 FGFR-관련 암의 유형 중 어느 하나)를 가지는 것으로 확인되거나 진단된 (예를 들어 본원에 기재되거나 본 기술분야에 알려진 예시적인 방법 중 어느 하나를 사용하여 FGFR-관련 암을 가지는 것으로 확인되거나 진단된) 대상체에 1회 이상(예를 들어, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 또는 10회 이상)의 용량의 제1 FGFR 키나아제 억제제를 투여하는 단계; (b) 단계 (a) 후, 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 생물학적 샘플)에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계; (c) 순환 종양 DNA의 참조 수준(예를 들어 본원에 기재된 순환 종양 DNA의 참조 수준 중 어느 하나)와 비교하여 대략 동일하거나 또는 증가된 수준의 순환 종양 DNA를 가지는 것으로 확인된 대상체에 제2 FGFR 억제제 또는 본 개시내용의 화합물의 치료적 유효량을 단독요법으로 또는 추가의 요법 또는 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 단계 (a) 전에 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서의 순환 종양 DNA의 수준이다. 이러한 방법의 일부 실시양태는 단계 (a) 전에 대상체로부터 얻은 생물학적 샘플에서 순환 종양 DNA의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 방법의 일부 예에서, 순환 종양 DNA의 참조 수준은 순환 종양 DNA의 임계 수준(예를 들어, 유사한 FGFR-관련 암을 갖는 그리고 유사 단계의 FGFR-관련 암을 갖지만, 유효하지 않은 치료 또는 위약을 받은, 또는 아직 치료제 치료를 아직 받지 않은 대상체의 집단에서의 순환 종양 DNA의 평균 수준, 또는 유사한 FGFR-관련 암을 갖는 그리고 유사 단계의 FGFR-관련 암을 갖지만, 유효하지 않은 치료 또는 위약을 받은, 또는 아직 치료제 치료를 아직 받지 않은 대상체에서의 순환 종양 DNA의 수준)이다. 이러한 방법의 일부 예에서, 제1 FGFR 억제제는 다음과 같다: ARQ-087, ASP5878, AZD4547, B-701, BAY1179470, BAY1187982, BGJ398, 브리바닙(brivanib), Debio 1347, 도비티닙(dovitinib), E7090, 에르다피티닙(erdafitinib), FPA144, HMPL-453, INCB054828, 렌바티닙, 루시타닙, LY3076226, MAX-40279, 닌테다닙, 오란티닙, 페미가티닙, 포나티닙, PRN1371, 로가라티닙, 술파티닙(sulfatinib), TAS-120 또는 RLY-4008.
본 개시내용의 화합물은 추가의 요법 또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 추가의 요법 또는 치료제는 방사선 요법, 화학요법제(예를 들어, 본원에 기재되거나 본 기술분야에 알려진 예시적인 화학요법제 중 어느 하나), 체크포인트 억제제(예를 들어, 본원에 기재되거나 본 기술분야에 알려진 예시적인 체크포인트 억제제 중 어느 하나), 수술(예를 들어, 종양의 적어도 부분적 절제), 및 하나 이상의 기타 키나아제 억제제(예를 들어, 본원에 기재되거나 본 기술분야에 알려진 키나아제 억제제 중 어느 하나) 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또는 암 치료에 아쥬반트로서 유용할 수 있고, 즉, 이는 하나 이상의 추가의 요법 또는 치료제, 예를 들어, 동일한 작용 메커니즘 또는 상이한 작용 메커니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 추가의 치료제 또는 추가의 요법의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체는 1회 이상의 용량의 본 개시내용의 화합물을 일정 기간 동안 투여받고 이후 종양의 적어도 부분적 절제를 받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 용량의 본 개시내용의 화합물로의 치료는 종양의 적어도 부분적 절제 전에 종양의 크기(예를 들어 종양 부하(tumor burde))를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 표준 요법(예를 들어, 화학요법제 예컨대 제1 FGFR 억제제 또는 멀티키나아제 억제제, 면역요법, 방사선 또는 백금계 제제(예를 들어, 시스플라틴)의 투여)에 불응성이거나 불내약성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 요법(예를 들어, 화학요법제 예컨대 제1 FGFR 억제제 또는 멀티키나아제 억제제, 면역요법, 방사선 또는 백금계 제제(예를 들어, 시스플라틴)의 투여) 전에 불응성이거나 불내약성인 암(예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 종양)을 갖는다.
본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 추가의 요법 또는 치료제(예를 들어, 화학치료) 제제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 치료제의 치료적 유효량과 조합하여 투여된다. 추가의 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 다른 FGFR-표적화 치료제(즉, 제1 또는 제2 FGFR 키나아제 억제제), 다른 키나아제 억제제(예를 들어, 수용체 티로신 키나아제 표적화 치료제(예를 들어, Trk 억제제 또는 EGFR 억제제)), 신호 전달 경로 억제제, 체크포인트 억제제, 아포토시스 경로의 조절제(예를 들어 오바탁클락스(obataclax)); 세포독성 화학요법제, 혈관신생-표적화 요법, 면역 요법을 포함하는 면역-표적화 제제, 및 방사선 요법.
또한, 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) 본 개시내용의 화합물, (b) 추가의 치료제, 및 (c) 선택적으로 질환 또는 장애의 치료를 위해 동시적, 별도의 또는 순차적 사용을 위한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약물 조합을 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 추가의 치료제의 양은 함께 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효하다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 및 추가의 치료제는 별도의 투여량으로서 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 및 추가의 치료제는 별도의 투여량으로서 임의의 순서로 순차적으로, 결합적인 치료적 유효량으로서, 예를 들어 매일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 및 추가의 치료제는 조합된 투여량으로 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 FGFR-관련 질환 또는 장애이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약학적 조성물의 투여 전에 본 개시내용의 화합물의 1회 이상의 용량을 투여받았다.
일부 실시양태에서, 치료 기간은 7일 이상(예를 들어, 약 8일 또는 그 이상, 약 9일 또는 그 이상, 약 10일 또는 그 이상, 약 11일 또는 그 이상, 약 12일 또는 그 이상, 약 13일 또는 그 이상, 약 14일 또는 그 이상, 약 15일 또는 그 이상, 약 16일 또는 그 이상, 약 17일 또는 그 이상, 약 18일 또는 그 이상, 약 19일 또는 그 이상, 약 20일 또는 그 이상, 약 21일 또는 그 이상, 약 22일 또는 그 이상, 약 23일 또는 그 이상, 약 24일 또는 그 이상, 약 25일 또는 그 이상, 약 26일 또는 그 이상, 약 27일 또는 그 이상, 약 28일 또는 그 이상, 약 29일 또는 그 이상, 또는 약 30일 또는 그 이상)이다.
일부 실시양태에서, 치료 기간은 21일 이상(예를 들어, 약 22일 또는 그 이상, 약 23일 또는 그 이상, 약 24일 또는 그 이상, 약 25일 또는 그 이상, 약 26일 또는 그 이상, 약 27일 또는 그 이상, 약 28일 또는 그 이상, 약 29일 또는 그 이상, 약 30일 또는 그 이상, 약 31일 또는 그 이상, 약 32일 또는 그 이상, 약 33일 또는 그 이상, 약 34일 또는 그 이상, 약 35일 또는 그 이상, 약 36일 또는 그 이상, 약 37일 또는 그 이상, 약 38일 또는 그 이상, 약 39일 또는 그 이상, 또는 약 40일 또는 그 이상)이다.
또한, 활성 성분으로 본 개시내용의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 투여를 위해 적합하다. 본원에 제공된 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들어 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 역할을 한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사세, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%까지의 활성 성분을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 패키징된 분말의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물은 단위 제형으로 제제화될 수 있고, 각각의 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg(1 g), 보다 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 대상체에 대한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하기 위해 사전결정된 양의 활성 물질(즉, 본 개시내용의 화합물)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 조성물은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분, 즉, 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 이것이 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 또는 약 45 mg 내지 약 50 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것으로 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 이것이 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것으로 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 조성물은 약 500 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 포함한다. 본 기술분야의 당업자는 이것이 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,000 mg의 활성 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 구현하는 것으로 이해할 것이다.
활성 화합물은 넓은 범위의 투여량에 걸쳐 유효할 수 있으며 약학적 유효량으로 일반적으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료되는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중 및 개개의 대상체의 반응, 대상체의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 45 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg. 일부 실시양태에서, 이러한 투여는 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 투여일 수 있다.
실시예
하기 제공되는 실시예 및 제제화는 추가로 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법을 예시하고 설명한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예 및 제제화의 범위에 의해 임의의 방식으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
단일 거울상이성질체가 제공되는 다수의 실시양태에서, 거울상이성질체는 종래의 수단(키랄 크로마토그래피, 부분입체이성질체 염 제조, 키랄 유도체화, 결정화, 효소적 반응 등)에 의해 분리될 수 있다. 다수의 실시양태에서, 키랄 중간체 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 (또는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한 등의) 중간체를 제조하기 위해 정제된다.
실시예 1. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-1,4-티아지난 1,1-디옥사이드
단계 1. 5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸. N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올(1.0 g, 2.90 mmol, 1.0 당량), [(1S)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸] 메탄술포네이트(780 mg, 2.90 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘(1.41 g, 14.45 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였고, 잔류물을 포화 염화암모늄(50 mL)에 현탁시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 뷰키() 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 40 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(1.01 g, 88% 수율). 분석: LCMS: m/z = 517.2 (M+H).
단계 2. 3-(6-클로로-3-피리딜)-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(1 mL) 중의 5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(1.32 g, 2.55 mmol, 1.0 당량), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(790 mg, 3.31 mmol, 1.3 당량), [1,1' 비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)(190 mg, 0.255 mmol, 0.1 당량) 및 탄산칼륨(700 mg, 5.1 mmol, 2.0 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하였다. 90℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨(20 mL)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 25 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(870 mg, 68% 수율). 분석: LCMS: m/z = 503.1 (M+H).
단계 3. 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥사이드. N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(280 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량),(150 mg, 1.12 mmol, 2.0 당량), 잔포스(Xantphos)(64 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(51 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량) 및 탄산세슘(364 mg, 1.1 mmol, 2.0 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하였다. 95℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 40 g 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 갈색 고체를 얻었다(290 mg, 89% 수율). 분석: LCMS: m/z = 601.2 (M+H).
단계 4. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-1,4-티아지난 1,1-디옥사이드. 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 단계 3 생성물(290 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(0.95 mL, 3.79 mmol, 8.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하고, 1시간 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 100℃에서 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 20% 메탄올에 용해시키고 MP-카보네이트(1.0 g)의 첨가를 후속하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(29 mg, 12% 수율). 분석: LCMS: m/z = 518.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 2. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸 디하이드로클로라이드
단계 1. tert-부틸 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트. 1,4-디옥산 및 물의 20 대 1 혼합물(50 mL) 중의 5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(3.1 g, 5.99 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트(3.03 g, 7.78 mmol, 1.3 당량)의 용액에 10분 동안 질소를 살포하였다. 탄산칼륨(1.65 g , 11.98 mmol, 2.0 당량) 및 [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.44 g, 0.6 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물에 추가 5분 동안 질소를 살포하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(100 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(5 g) 상에서 사전 흡수시키고 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 120 g 실리카 겔 카트리지)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(2.19 g, 56% 수율). 분석: LCMS: m/z = 653 (M+H).
단계 2. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸 디하이드로클로라이드. 1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 단계 1 생성물(70.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새 디옥산(0.27 mL, 1.1 mmol, 10.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 1 대 3 혼합물(2.8 mL)로 분말화하여 백색 고체를 얻었다(23.0 mg, 40% 수율). 분석: LCMS: m/z = 469.2 (유리 염기 M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 3. [4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-일]-모르폴리노-메타논
단계 1. (4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(모르폴리노)메타논. 트리에틸아민(28.0 uL, 0.204 mmol, 1.1 당량) 및 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드(30.5 mg, 0.204 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 무수 THF(3 mL) 중의 실시예 2(102.6 mg, 0.185 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 염수(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 얻었다(90 mg, 73% 수율). 분석: LCMS: m/z = 666 (M+H).
단계 2. (R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)(모르폴리노)메타논. 1,4-디옥산(4.0 mL) 및 물(1 mL) 중의 실시예 3 단계 1(90 mg, 0.135 mmol, 1 당량)을 1,4-디옥산(0.27 mL, 1.08 mmol, 8.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하고, 20분 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 60℃에서 가열하였다. 1,4-디옥산(0.27 mL, 1.08 mmol, 8.0 당량) 중의 추가 4M HCl를 첨가하고, 반응물을 추가 20분 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, MP-카보네이트 수지(3.2 mmol/g, 1 g)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트(1 g) 상에서 사전 흡수시키고 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(36.9 mg, 47% 수율). 분석: LCMS: m/z = 582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 8H), 3.33 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 4-9를 실시예 3에 대한 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 10. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-(5-플루오로-6-피페라진-1-일-3-피리딜)-1H-인다졸
2-클로로-3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 및 BOC-피페라진을 사용하는 실시예 1에 대한 절차를 사용하여 이 실시예를 합성하여 백색 고체를 얻었다. 분석: LCMS: m/z = 487.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 1.7, 14.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 11. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-(2-피페라진-1-일피리미딘-5-일)-1H-인다졸
tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 및 실시예 2에 대한 절차를 사용하여 실시예 11을 합성하여 회백색 고체를 얻었다(150 mg, 64% 수율). 분석: LCMS: m/z = 470.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 12. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]피페라진-1-카르복사미드
(R)-4-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복사미드. (트리메틸실릴)이소시아네이트(66 μL, 0.49 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민(68 μL, 0.49 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 무수 THF(5 mL) 중의 실시예 2(208 mg, 0.45 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 제거하고, 조 생성물을 셀라이트(0.5 g) 상에서 사전 흡수시키고 이후 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(36.0 mg, 16% 수율). 분석: LCMS: m/z = 512.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.02 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 13. [4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]피페라진-1-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논
(R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논. 트리에틸아민(21.6 μL, 0.156 mmol, 2.0 당량) 및 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(17.6 mg, 0.089 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 무수 THF(5 mL) 중의 실시예 10(43 mg, 0.089 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(21.6 μL, 0.156 mmol, 2.0 당량) 및 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 하이드로클로라이드(17.6 mg, 0.089 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 셀라이트(0.5 g) 상에서 사전 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 25 g 실리카 겔 카트리지)에서 추가 정제하고, 디클로로메탄에서 0 내지 15% 메탄올의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(12.0 mg, 22% 수율). 분석: LCMS: m/z = 613.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (br s, 1H), 8.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.4, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.44 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 14. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[2-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1H-인다졸
(R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-1H-인다졸. 아세토니트릴(1 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(25 mg, 0.22 mmol, 1 당량)을 0℃에서 피리딘(10 mL) 중의 실시예 11(104 mg, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 추가의 아세토니트릴(0.5 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(13 mg, 0.11 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 70시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(6 mL)에 용해시키고 InterChim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(20 mg, 17% 수율). 분석: LCMS: m/z = 548.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 15. [4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논
4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드(44 mg, 0.22 mmol, 1 당량)을 실온에서 피리딘(10 mL) 중의 실시예 11(104 mg, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(6 mL)에 용해시키고 InterChim 자동화된 크로마토그래피 시스템((RediSep Rf GOLD 100 g HP C18 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(30 mg, 23% 수율). 분석: LCMS: m/z = 596.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.31 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 16. 3-[6-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
단계 1. tert-부틸 3-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트. 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(170 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(128 mg, 0.40 mmol, 1.2 당량), [1,1' 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(24 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량) 및 탄산칼륨(91 mg, 0.66 mmol, 2.0 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하고 이후 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 25 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(80 mg, 36% 수율). 분석: LCMS: m/z = 665.1 (M+H).
단계 2. 3-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄. 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 단계 1 생성물(80 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(0.65 mL, 2.65 mmol, 20.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하고 1시간 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 20% 메탄올에 용해시키고 MP-카보네이트 수지(1.0 g)의 첨가를 후속하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 함유 분획물을 동결건조시켜 회백색 고체를 얻었다(8 mg, 14% 수율). 분석: LCMS: m/z = 481.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (dd, J = 0.5, 2.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.97 (ddd, J = 2.0, 4.5, 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 17. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[5-플루오로-6-(4-메틸술포닐-피페라진-1-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
단계 1. 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸. 1,4-디옥산 및 물의 20 대 1 혼합물(10 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(0.4 g, 0.77 mmol, 1 당량) 및 2-클로로-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(0.258 g, 1.0 mmol, 1.3 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하였다. 탄산칼륨(0.28 g, 2.0 mmol, 2.6 당량) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(56 mg, 0.077 mmol, 0.01 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물에 추가 15분 동안 질소를 살포하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압하에 농축시키고 포화 염수(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(1 g) 상에서 사전 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 40 g 실리카 겔 카트리지)에서 정제하고, 헵탄 중에서 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(360 mg, 89% 수율). 분석: LCMS: m/z = 521.8 (M+H).
단계 2. tert-부틸 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트. N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 단계 1 생성물(360 mg, 0.69 mmol, 1 당량), BOC-피페라진(193 mg, 1.04 mmol, 1.5 당량), 잔포스(80 mg, 0.14 mmol, 0.2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(63 mg, 0.07 mmol, 0.1 당량) 및 탄산세슘(450 mg, 1.4 mmol, 2.0 당량)의 용액에 10분 동안 질소를 살포하였다. 95℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 25 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 디클로로메탄 중에서 0 내지 15% 메탄올의 구배로 용출시켜 갈색 고체를 얻었다(107 mg, 23% 수율). 분석: LCMS: m/z = 653.1 (M+H).
단계 3. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(4-플루오로-6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸. 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 단계 2 생성물(90 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액을 1,4-디옥산(0.7 mL, 2.68 mmol, 20 당량) 중의 4M HCl로 처리하고, 1시간 동안 CEM 마이크로파 반응기에서 100℃에서 가열하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 20% 메탄올에 용해시키고, MP-카보네이트(1.0 g)의 첨가를 후속하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 25 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(15 mg, 20% 수율). 분석: LCMS: m/z = 487.1 (M+H).
단계 4. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(4-플루오로-6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸. 메탄술포닐 클로라이드(3 μL, 0.04 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 피리딘(2.0 mL) 중의 단계 3 생성물(15 mg, 0.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 우선 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시키고 이후 Teledyne ACCQPrep 자동화된 크로마토그래피 시스템(Waters Atlantis T3 Prep OBD 컬럼, 5 μm, 19 x 250 mm)에서 재정제하고, 0.1% 포름산과 함께 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 함유 분획물을 동결건조시켜 백색 고체 (R)-ADE-163을 얻었다(12 mg, 70% 수율). 분석: LCMS: m/z = 565.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 2H), 8.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 18. 3-(6-클로로-3-피리딜)-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸을 실시예 1 단계 4에 대한 조건을 사용하여 탈보호시켰다. 분석: LCMS: m/z = 421.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.42 (br s, 1H), 8.84 )dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.21 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.6, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J - 9.2 Hz, 1H), 7.24 d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 9 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 19. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-피페라진-1-카르복사미드
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-피페라진-1-카르복사미드. 아세토니트릴(1 mL) 중의 트리에틸아민(65 mg, 0.638 mmol, 3 당량) 및 N,N-디메틸카바모일 클로라이드(23 mg, 0.213 mmol, 1 당량)을 실온에서 THF(10 mL) 중의 실시예 11(100 mg, 0.213 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO(6 mL)에 용해시키고, InterChim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(40 mg, 35% 수율). 분석: LCMS: m/z = 541.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (br s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 20. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[6-(6-메틸술포닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[6-(6-메틸술포닐-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-3-피리딜]-1H-인다졸. 트리에틸아민(24.8 μL, 0.178 mmol, 1.2 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드(11.5 μL, 0.149 mmol, 1 당량)을 실온에서 무수 THF(2 mL) 중의 실시예 16(71 mg, 0.149 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드(2 x 11.5 μL, 0.149 mmol, 2 당량) 및 트리에틸아민(24.8 μL, 0.178 mmol, 1.2 당량)을 24시간 간격으로 첨가하고, 총 72시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고 조 생성물을 셀라이트(0.5 g) 상에서 사전 흡수시키고, 이후 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다. 분석: LCMS: m/z = 559.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.88 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 21. 3-[6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-3-피리딜]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
단계 1. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸. 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(3.0 g, 5.80 mmol, 1.0 당량), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(1.6 g, 6.96 mmol, 1.2 당량), [1,1' 비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)(430 mg, 0.58 mmol, 0.1 당량) 및 탄산칼륨(1.6 g, 11.66 mmol, 2.0 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하고 이후 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 40 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(2.5 g, 88% 수율). 분석: LCMS: m/z = 487.1 (M+H).
단계 2. tert-부틸 7-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트. DMSO(5.0 mL) 중의 단계 1 생성물(350 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트(310 mg, 1.44 mmol, 2.0 당량) 및 탄산칼륨(400 mg, 2.88 mmol, 4.0 당량)의 현탁액을 20시간 동안 밀봉된 튜브에서 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(417 mg, 87% 수율). 분석: LCMS: m/z = 679.1 (M+H).
단계 3. 3-[6-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-3-피리딜]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸. 1,4-디옥산(1.0 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 단계 2 생성물(25 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(0.2 mL, 0.75 mmol, 20.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하고, 1시간 동안 마이크로파에서 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 20% 메탄올에 용해시키고, MP-카보네이트(1.0 g)의 첨가를 후속하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 분획물을 동결건조시켜 회백색 고체를 얻었다(7.5 mg, 20% 수율). 분석: LCMS: m/z = 495.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.44 (m, 3H), 7.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 4H).
실시예 22. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[6-(4-메틸술포닐-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
메탄술포닐 클로라이드(21 μL, 0.26 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 피리딘(5.0 mL) 중의 실시예 21(100 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드(21 μL, 0.26 mmol, 1.5 당량)을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL)과 함께 실온에서 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 우선 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시키고, 이후 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 4 g 컬럼)에서 재정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 함유 분획물을 동결건조시켜 회백색 고체를 얻었다(16.0 mg, 16% 수율). 분석: LCMS: m/z = 573.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 3H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 0.5, 8.9 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 2H).
실시예 23. (R)-7-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복사미드
디메틸카바믹 클로라이드(23 μL, 0.26 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 피리딘(5.0 mL) 중의 실시예 21(100 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 추가의 디메틸카바믹 클로라이드(23 μL, 0.26 mmol, 1.5 당량)을 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1 mL)과 함께 실온에서 첨가하였다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 우선 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시키고 이후 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 4 g 컬럼)에서 재정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(5 mg, 5% 수율). 분석: LCMS: m/z = 566.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (dd, J = 0.6, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.4, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.5, 8.9 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.76 - 0.61 (m, 4H).
실시예 24. 7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복사미드
단계 1. 4-니트로페닐 (R)-7-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트. p-니트로페닐클로로포르메이트(48.8 mg, 0.242 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민(150 μL, 1.1 mmol, 5 당량)을 실온에서 무수 THF(3 mL) 중의 실시예 21(119 mg, 0.22 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 갈색 용액을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 4 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(40 mg, 28% 수율). 분석: LCMS: m/z = 660.1 (M+H).
단계 2. 7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복사미드. 농축된 수산화암모늄(71 μL, 0.515 mmol, 10 당량)을 DMSO(2 mL) 중의 단계 1 생성물(34 mg, 0.0515 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 밤새 90℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 4 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(40 mg, 28% 수율). 분석: LCMS: m/z = 538.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.61 (s, 4H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 4H).
실시예 25. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-1H-인다졸
단계 1. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-1H-인다졸. 디클로로메탄(10 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.0 g, 1.93 mmol, 1 당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 트리플루오로아세트산(3 mL, 39.2 mmol, 20 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 진공하에 밤새 실온에서 건조시켜 주황색 고체(1.05 g)를 얻었고, 이를 이후 사용하였다. 분석: LCMS (ESI) m/z = 434 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 2. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인다졸. 1,4-디옥산 및 물의 20 대 1 혼합물(21 mL) 중의 단계 1 생성물(1.0 g, 2.3 mmol, 1 당량) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(0.67 g, 2.995 mmol,1.3 당량)의 용액에 15분 동안 질소를 살포하였다. 탄산칼륨(0.825 g, 5.98 mmol, 2.6 당량) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(168 mg, 0.23 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였고, 반응 혼합물에 추가 5분 동안 질소로 살포하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압하에 농축시키고, 포화 염수(30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(2 g) 상에서 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 40 g 실리카 겔 카트리지)에서 정제하고, 헵탄 중에서 20 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 황색 고체를 얻었다(0.42 g, 45% 수율). 분석: LCMS (ESI) m/z = 403.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.55 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (dt, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 8.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 26. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
단계 1. 8-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸. 1-메틸-2-피롤리돈(5 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(100 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(110 mg, 0.42 mmol, 3.0 당량) 및 탄산칼륨(145 mg, 1.05 mmol, 5.0 당량)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 셀라이트 상에서 흡수시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(105 mg, 84% 수율). 분석: LCMS (ESI) m/z = 608.1 (M+H).
단계 2. (R)-8-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸. 1,4-디옥산(2.0 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 단계 1 생성물(105 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1,4-디옥산(0.86 mL, 3.45 mmol, 20.0 당량) 중의 4M HCl로 처리하고, 1시간 동안 마이크로파에서 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 중의 20% 메탄올에 용해시키고, MP-카보네이트 수지(1.0 g)의 첨가를 후속하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 함유 분획물을 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(40.1 mg, 44% 수율). 분석: LCMS (ESI) m/z = 524.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (t, J = 5.6 Hz, 4H).
실시예 27-34를 실시예 26에 대한 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 41. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
실시예 17에 대한 방법에 의해 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 이 실시예를 합성하여 백색 고체를 얻었다(49 mg, 35% 수율). 분석: LCMS: m/z = 555.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 10.57 (br s, 1H), 8.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.64 (dd, J = 2.0, 14.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 2H), 4.16 (td, J = 3.8, 13.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 4H), 1.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66 - 1.52 (m, 2H).
실시예 42. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
실시예 17에 대한 방법에 의해 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 이 실시예를 합성하여 백색 고체를 얻었다(45 mg, 58% 수율). 분석: LCMS: m/z = 555.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (br s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.9, 14.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 7H).
실시예 43. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]-1-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
실시예 17에 대한 방법에 의해 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 이 실시예를 합성하였다. 분석: LCMS: m/z = 569.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.46 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 14.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (br d, J = 12.5 Hz, 2H).
실시예 44. 9-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]-1-메틸-1,4,9-트리아자스피로[5.5]운데칸-5-온
실시예 17에 대한 방법에 의해 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 이 실시예를 합성하였다. 분석: LCMS: m/z = 584.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 14.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 45. 3-[6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
단계 1. tert-부틸 (R)-6-(5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 무수 N-메틸피롤리돈 중의 실시예 25(0.295 g, 0.732 mmol, 1 당량), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.29 g, 1.464 mmol, 2 당량), 및 탄산칼륨(0.4 g, 2.93 mmol, 4 당량)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과시키고, 여과물을 셀라이트(5 g) 상에서 사전 흡수시켰다. 물질을 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 황색 고체를 얻었다(0.3 g, 71% 수율) 분석: LCMS (ESI) m/z = 581 (M+H).
단계 2. 3-[6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸. 무수 디클로로메탄(2 mL) 중의 단계 1 생성물(50 mg, 0.086 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 트리플루오로아세트산(0.53 mL, 6.88 mmol, 80 당량)으로 처리하였다. 추가의 트리플루오로아세트산(0.23 mL, 3.01 mmol, 35 당량)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, MP-카보네이트 수지(3.2 mmol/g, 1 g)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트(1 g) 상에서 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(30 mg, 73% 수율). 분석: LCMS: m/z = 481.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.82 (m, 5H), 3.66 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 46. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
(5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸. 트리에틸아민(20.5 uL, 0.148 mmol, 1.2 당량) 및 메틸술포닐 클로라이드(9.5 uL, 0.123 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 무수 THF(3 mL) 중의 실시예 45(59.0 mg, 0.123 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 염수(30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 셀라이트(1 g) 상에서 감압하에 농축시켰다. 생성물을 Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(45.0 mg, 65% 수율). 분석: LCMS: m/z = 559.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.52 (dd, J = 0.6, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 0.4, 8.6 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 47. 6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-N,N-디메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복사미드
6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-N,N-디메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복사미드. 트리에틸아민(24.4 μL, 0.175 mmol, 1.2 당량) 및 디메틸카바믹 클로라이드(14.8 μL, 0.161 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 무수 THF(3 mL) 중의 실시예 45(70.0 mg, 0.146 mmol, 1 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 추가의 디메틸카바믹 클로라이드(4 μL, 0.044 mmol, 0.3 당량) 및 트리에틸아민(8.1 μL, 0.058 mmol, 0.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 염수(30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 셀라이트(1 g) 상에서 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 15.5 g 카트리지)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 분획물 함유 생성물을 수집하고 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(33.0 mg, 41% 수율). 분석: LCMS: m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 8.51 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.6, 8.7 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 2.77 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 1H).
실시예 48. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온
단계 1. 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸. 1,4-디옥산(24 mL) 중의 물(2 mL), 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.5 g, 2.89 mmol, 1 당량), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘(904 mg, 3.76 mmol, 1.3 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(211 mg, 0.289 mmol, 0.1 당량), 및 탄산칼륨(798 mg, 5.79 mmol, 2 당량)의 혼합물에 10분 동안 질소를 살포하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 질소 분위기하에 강하게 교반하였다. 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트(10 g) 상에서 흡수시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 80 g 실리카 겔 카트리지)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(1.17 g, 80% 수율). 분석: LCMS: m/z = 504.1 (M+H).
단계 2. 8-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온. 무수 NMP(3 mL) 중의 단계 1 생성물(185 mg, 0.366 mmol, 1 당량), 1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(62 mg, 0.403 mmol, 1.1 당량), 및 탄산칼륨(76 mg, 0.549 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 백색 고체(290 mg)를 얻었고, 이를 이후 사용하였다. 분석: LCMS m/z = 622.1 (M+H).
단계 3. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온. 단계 2 생성물(290 mg)를 실온에서 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 1 대 1 혼합물(2 mL)에 용해시키고, 적색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 갈색 잔류물을 셀라이트(1 g)에서 흡착시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf GOLD HP C18, 15 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 메탄올의 구배로 용출시키고 동결건조 후 백색 고체를 얻었다(100 mg, 2개의 단계 40% 수율). 분석: LCMS: m/z = 538.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.24 (br s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 0.5, 9.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.51 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 4H).
실시예 49-58을 실시예 26에 대한 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 59. 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
디클로로메탄(0.6 mL) 중의 실시예 48 단계 1 생성물(60 mg, 0.12 mmol, 1 당량)을 실온에서 밤새 트리플루오로아세트산(0.6 mL, 7.84 mmol, 65 당량)으로 처리하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 3 대 1 혼합물(2.4 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 MP-Carbonate®(2.42 g)로 처리하였다. 수지를 여과시키고, 여과물을 셀라이트 상에서 직접적으로 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep HP Gold C18 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(17.6 mg, 36% 수율). 분석: LCMS: m/z = 422.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.41 (br s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 60. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[2-[4-(옥세탄-3-일)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-5-일]-1H-인다졸
5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[2-[4-(옥세탄-3-일)-1,4-디아제판-1-일]피리미딘-5-일]-1H-인다졸. N-메틸피롤리디논 중의 실시예 59(135 mg, 0.321 mmol, 1.0 당량), 1-(옥세탄-3-일)-1,4-디아제판(136 mg, 0354 mmol, 1.1 당량), 및 탄산칼륨(444 mg, 3.22 mmol, 10 당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 갈색 오일을 셀라이트(1 g)에 흡착시키고, Interchim 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18 15 g 컬럼)에서 정제하고, 0 내지 100% 메탄올 및 물의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(100 mg, 57% 수율). 분석: LCMS: m/z = 541.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (br s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 0.6, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 61. 3-[2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸
단계 1. tert-부틸 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트. 탄산칼륨(164.1 mg, 1.2 mmol, 4 당량) 및 1-Boc-헥사하이드로-1,4-디아제핀(117 μL, 0.6 mmol, 2 당량)을 실온에서 N-메틸-2-피롤리돈(3.0 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(149.8 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 질소 퍼징된 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템( 60 μm 15.5 g 실리카 겔 카트리지)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 황색 고체를 얻었다(179 mg, 90% 수율). 분석: LCMS: m/z = 668.2 (M+H).
단계 2. 3-[2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸 트리플루오로아세트산 염. 디클로로메탄(2.0 mL) 중의 단계 1 생성물(178.6 mg, 0.27 mmol, 1 당량)을 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산(2.0 mL, 26.1 mmol, 96 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 직접적으로 농축시키고, Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Gold HP C18 컬럼 50 g)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(103 mg, 72% 수율). 분석: LCMS: m/z = 484.2 (M+H), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 0.4, 9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.21 (td, J = 5.9, 11.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 62. 4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-1,4-디아제판-1-카르복사미드
단계 1. 3-(2-(1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸: 1-메틸-2-피롤리돈(2 mL) 중의 3-(2-클로로피리미딘-5-일)-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(145 mg, 0.28 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨(160 mg, 1.12 mmol, 4 당량)의 현탁액을 1,4-디아제판 디하이드로클로라이드(97 mg, 0.57 mmol, 2 당량)로 처리하였다. 120℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시켰다. 생성된 고체를 30분 동안 실온에서 교반하고 여과시켜 옅은 갈색 고체(86 mg, 53% 수율)를 얻었고, 이를 이후 사용하였다. 분석: LCMS (ESI) m/z = 568.1 (M+H).
단계 2. 4-(5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복사미드(209-4): 트리메틸실릴) 이소시아네이트(23 μL, 0.17 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 THF(2 mL) 중의 단계 1 생성물(86 mg, 0.15 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(24 μL, 0.17 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 4시간 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(Sorbtech 24 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 옅은 갈색 고체를 얻었다(25 mg, 27% 수율). 분석: LCMS (ESI) m/z = 611.1 (M+H).
단계 3. (4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]피리미딘-2-일]-1,4-디아제판-1-카르복사미드. 단계 2 생성물(25 mg, 0.04 mmol, 1 당량)을 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄-트리플루오르아세트산의 1 대 1 혼합물(0.5 mL)로 처리하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 뷰키 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf Gold HP C18, 50 g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 함유 분획물을 동결건조시켜 백색 고체를 얻었다(11 mg, 53% 수율). 분석: LCMS (ESI) m/z = 527.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 - 8.67 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 63. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[2-(4-메틸술포닐-1,4-디아제판-1-일)피리미딘-5-일]-1H-인다졸
THF(1.6 mL) 중의 실시예 61(76.5 mg, 0.16 mmol, 1 당량)을 40℃에서 4일 동안 트리에틸아민(22.0 μL, 0.63 mmol, 4 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드(12.2 μL, 0.63 mmol, 4 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 직접적으로 농축시키고, 이후 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Gold HP C18 50g 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 100% 아세토니트릴의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(14.8 mg, 17% 수율). 분석: LCMS: m/z = 562.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.56 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.90 (quin, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘을 사용하고 실시예 3-9에 대한 절차 및 방법을 사용하여 실시예 64-68을 합성하였다.
tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고 실시예 3-9에 대한 절차 및 방법을 사용하여 실시예 69-72를 합성하였다.
tert-부틸 6-옥소-5-옥사-2,7-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 사용하고 실시예 3-9에 대한 절차 및 방법을 사용하여 실시예 73-76을 합성하였다.
실시예 77. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-2-피리딜]-2λ6-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드
실시예 17 및 42에 대한 방법을 사용하고 3-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 및 2λ6-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드를 사용하여 이 실시예를 합성하였다. LCMS: m/z= 590.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 14.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 4H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 5H).
실시예 78. 8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]--2-피리딜]-2λ6-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드
실시예 17 및 42에 대한 방법을 사용하고 3-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 및 2λ6-티아-8-아자스피로[4.5]데칸 2,2-디옥사이드를 사용하여 이 실시예를 합성하였다. LCMS: m/z= 572.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (ddd, J = 3.9, 9.6, 13.4 Hz, 2H).
(R)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올 및 (S)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올
단계 1. (트리클로로-4-피리딜)에탄올. 500 mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 2,3,5-트리클로로피리딘-4-카르발데히드(40 g, 0.19 mol) 및 THF(200 mL)를 충전하였다. MeMgBr(70 mL, 0.21 mol)을 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 30/1)에 의해 정제하여 황색 고체(33 g)를 얻었다(33g, 77%). 분석: LCMS: m/z= 227 (M+H).
단계 2. 1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올. 디옥산(300 mL) 중의 단계 1 생성물(33 g, 0.147 mmol), 메틸보론산(26.3 g, 0.429 mmol), K2CO3(40 g, 0.290 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(3 g)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 황색 고체를 얻었다(15g, 50%). LCMS: m/z= 206.1 (M+H). 생성물을 분취-HPLC(Chiralpak ID 5 x 25 cm, 헥산 / 에탄올(80/20), 60 mL/min. 38℃)에 의해 분리하여 황색 고체로서 (S)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올(5 g) 및 (R)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올 R(5 g)을 얻었다. 피크 1 5.5 min; (S)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올. 분석: LCMS: m/z= 206.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H). 피크 2 6.9 min; (R)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올. 분석: LCMS: m/z= 206.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트, tert-부틸 (3R)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 및 (1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에탄올 또는 (1R)-1-(3,5-디클로로-2-메틸-4-피리딜)에탄올을 사용하고 실시예 64에 대한 절차 및 방법을 사용하여 실시예 79-95를 합성하였다.
실시예 96-140을 앞서 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.
실시예 144. 2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드
단계 1. 1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에타논. CH3CN(500 mL) 및 물(500 mL) 중의 3,5-디클로로피리다진(50.0 g, 0.336 mol)의 용액에 2-옥소프로판산(37.0 g, 0.403 mol), K2S2O8(136.0 g, 0.504 mol) 및 AgNO3(11.4 g, 0.067 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, ACN을 제거하였다. 수용액을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에타논을 얻었다(35.0 g, 56%). LCMS m/z = 191 (M+1).
단계 2. 1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에타논. 디옥산(700 mL) 및 물(35 mL) 중의 1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에타논(35.0 g, 0.184 mol)의 용액에 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(157 mL, THF 중 3.5 mol/L, 0.552 mol), K2CO3(63.5 g, 0.460 mol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.3 g, 0.0074 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 36시간 동안 N2 분위기하에서 교반하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 60/1)에 의해 정제하여 갈색 오일을 얻었다(17.5 g, 63.2%). LCMS m/z - 151 (M+1).
단계 3. 1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에탄올. THF(180 mL) 중의 1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에타논(17.5 g, 0.12 mol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(5.06 g, 0.132 mol)를 첨가하고, 이후 MeOH(18 mL)를 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 실리카(80 g)를 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체를 얻어 라세미 생성물 1-6(9.5 g, 52.0% 수율)을 수득하였다. 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 백색 고체로서 피크 1(4.0 g, 23% 수율, S-거울상이성질체)을 수득하였다. LCMS m/z = 153[M+1]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), [α]D = 47.092. 백색 고체로서 피크 2(4.3 g, 24% 수율, R-거울상이성질체). LCMS m/z = 153 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 5.30-5.25 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), [α]D = +44.534.
단계 4. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 무수 THF(5 mL) 중의 3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올(678 mg, 1.97 mmol) 및 (S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에탄올(200 mg, 1.31 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 PPh3(517 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 이후, THF(2.5 mL) 중의 DIAD(398 mg, 1.70 mmol, 1.3 당량)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/THF = 3/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(53% 수율). LCMS m/z = 479 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m,1H), 3.70-3.65 (m,1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.21 (m,1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H).
단계 5. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 디옥산(5.0 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(500 mg, 1.05 mmol, 1.0 당량), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(439 mg, 1.57 mmol, 1.5 당량)의 용액에 K2CO3(288 mg, 2.09 mmol, 2.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.1w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 보호하에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 3/7)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(410 mg, 88%). LCMS m/z = 448 (M+1).
단계 6. 2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드. DMSO(3.0 mL) 중의 단계 5 생성물(160 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(231 mg, 1.79 mmol, 5.0 당량) 및 6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드 하이드로클로라이드(106 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 조 생성물을 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(120 mg, 57%). LCMS m/z = 589 (M+1).
단계 7. 2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드. DCM(3 mL) 중의 단계 6 생성물(110 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(0.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM Triart 컬럼, 20 Х 150 mm, YMC-Actus; 8분 기간에 걸친 수중에서의 40% MeCN 내지 수중에서의 60% MeCN의 구배 용출, 여기서 두 용매는 0.05% NH3·H2O를 포함함)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(58 mg, 62%). LCMS m/z = 505[M+1]; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m,4H), 3.50 (s, 2H), 3.28-3.24 (m,2H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.44 (m,2H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 145. 2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드
단계 1. 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DCM(7.5 mL) 중의 (R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에탄올(200 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량) 및 3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올(678 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량)의 용액에 0℃에서 N2하에 PPh3(862 mg, 3.28 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이후, DCM(2.5 mL) 중의 DIAD(398 mg, 1.97 mmol, 1.5 당량)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/THF = 3/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(56% 수율). LCMS m/z = 479 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.86 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m,1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m,1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 2H).
단계 2. 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 디옥산(30.0 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(900 mg, 1.88 mmol, 1.0 당량), 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(545 mg, 2.44 mmol, 1.3 당량)의 용액에 K2CO3(518.6 mg, 3.76 mmol, 2.0 당량), 및 Pd(dppf)Cl2(153 mg, 0.19 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 실시예 7c 생성물을 수득하였다(800 mg, 95.0% 수율). LCMS m/z = 448 (M+1).
단계 3: 2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드. DMSO(5.0 mL) 중의 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(170 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(245 mg, 1.90 mmol, 5.0 당량) 및 6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드 하이드로클로라이드(90 mg, 0.46 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 N2하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 생성물을 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(170 mg, 76%). LCMS m/z = 589 [M+1].
단계 3: 2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-6λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드. DCM(10 mL) 중의 2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디메틸-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-피리딜]-λ6-티아-2-아자스피로[3.4]옥탄 6,6-디옥사이드(170 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(5 mL)로 처리하고, NaHCO3(과량)를 용액에 첨가하였고, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이후 DCM(20 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM Triart 컬럼, 20 x 150 mm, YMC-Actus; 8분 기간에 걸친 수중에서의 20% MeCN 내지 수중에서의 56% MeCN의 구배 용출, 여기서 두 용매는 0.05% NH3·H2O를 포함함)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(45 mg, 31%). LCMS m/z = 505 (M+1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 141-156을 실시예 144 및 실시예 145에 대해 기재된 절차 및 중간체를 사용하여 합성하였다.
실시예 157-165를 앞서 기재된 절차 및 중간체를 사용하여 합성하였다.
(R)-1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에탄올 및 (S)-1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에탄올의 합성.
단계 1.1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에테논. MeCN(200 mL)/H2O(200 mL) 중의 3,5-디클로로피리다진(25.0 g, 168.9 mmol), 2-옥소프로판산(18.6 g, 202.7 mmol)의 용액에 AgNO3(5.74 g, 33.8 mmol) 및 K2S2O8(68.4 g, 253.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, MeCN을 진공하에 제거하고, 생성된 수용액을 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH=7-8로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트(400 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/PE = 1:4)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체를 수득하였다(14.0 g, 43% 수율). LCMS = 191 (M + 1).
단계 2. MeOH(30 mL) 중의 1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에타논(14.0 g, 73.3 mmol)의 용액에 -10℃에서 NaBH4(3.06 g, 80.6 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 DCM(300 mL) / 포화 NH4Cl(100 mL)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/PE= 1:3)에 의해 정제하여 키랄-HPLC에 의해 분리된 라세미체를 수득하여 (R)-1-(3,5-디클로로피리다진-4-일) 에탄올(4.0 g, 28.6; [α]D = +8.1) 및 (S)-1-(3,5-디클로로피리다진-4-일)에탄올(3.4 g, 24.3%; [α]D = -11.9)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 5.70-5.49 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS = 193.1 (M+1).
실시예 191. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸.
단계 1. (E)-N'-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라지드. p-톨루엔술포닐 하이드라지드(0.56 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 메탄올(7.0 mL) 중의 2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시-벤즈알데히드(0.7 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고, 이후 헵탄(80 mL)를 첨가하여 옅은 황색 고체를 얻었다(1.21 g, 100%). LCMS: m/z = 399.0 (M+H).
단계 2. 6-메톡시-1-토실-1H-인다졸-5-올. 산화구리(I)(0.22 g, 1.5 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 이소아밀 알코올(30 mL) 중의 (E)-N'-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠술포노하이드라지드(1.2 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 132℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(80 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 실리카 겔(8.0 g) 상에서 농축시키고, Biotage 자동화 정제 시스템( 실리카, 50 g; 헵탄 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에서 정제하여 옅은 황색 고체를 얻었다(0.66 g, 70% 수율). LCMS: m/z = 319.1 (M+H).
단계 3. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-메톡시-1-토실-1H-인다졸. (1S)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸] 메탄술포네이트(0.57 g, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘(1.03 g, 3.2 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 아세토니트릴(21 mL) 중의 6-메톡시-1-토실-1H-인다졸-5-올(0.67 g, 2.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 90℃에서 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 실리카 겔(6.0 g) 상에서 농축시켰다. 생성물을 Biotage 자동화 정제 시스템(Sorbtech 실리카, 40 g)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0% 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(0.71 g, 70% 수율). LCMS m/z= 492.1 (M+H).
단계 4. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-메톡시-1H-인다졸. THF(7.2 mL, 7.2 mmol, 18.0 당량) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플로라이드를 실온에서 테트라하이드로푸란(4 mL) 중의 (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-메톡시-1-토실-1H-인다졸(0.20 g, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 50℃에서 4일 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(2.0 g) 상에서 농축시키고, Biotage 자동화 정제 시스템(Sorbtech 실리카, 12 g)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(74.7 mg, 54%). LCMS m/z = 338.0 (M+H).
단계 5. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-6-메톡시-1H-인다졸. 수산화칼륨(27.9 mg, 0.50 mmol, 2.25 당량) 및 요오드(84.1 mg, 0.33 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2.2 mL) 중의 (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-메톡시-1H-인다졸(74.7 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(4 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 실리카 겔(1.5 g) 상에서 농축시켰다. 생성물을 Biotage 자동화 정제 시스템(Sorbtech 실리카, 12 g)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(80 mg, 77%). LCMS m/z = 463.9 (M+H).
단계 6. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-메톡시-3-(6-(6-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸. 1.4-디옥산(4.0 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-아이오도-6-메톡시-1H-인다졸(80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량), 2-메틸술포닐-6-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(71.9 mg, 0.19 mmol, 1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(20.0 mg, 0.02 mol, 0.1 당량), 및 탄산칼륨(47.6 mg, 0.35 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 10분 동안 질소를 살포하였다. 100℃에서 10시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(4 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔(1 g) 상에서 감압하에 농축시켰다. 생성물을 Biotage 자동화 정제 시스템(Sorbtech 실리카, 4 g)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0% 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 그 다음 에틸 아세테이트 중에서 0% 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(31.0 mg, 31% 수율, 98.1%). LCMS m/z = 589.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.81 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 - 5.93 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 192. 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
단계 1. 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 디옥산(4 mL) 및 물(0.4 mL) 중의 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(150 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(86 mg, 0.38 mmol, 1.3 당량)의 용액에 K2CO3(122 mg, 0.88 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.030 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 생성물 갈색 고체를 수득하였다(130 mg, 92%). LCMS m/z = 478.4 (M+1).
단계 2: 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DMSO(5 mL) 중의 단계 1 생성물(130 mg, 0.27 mmol) 및 2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 TFA 염(95 mg, 0.33 mol)의 용액에 DIEA(176 mg, 1.36 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 염수(20 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다(122 mg, 69.6%). LCMS m/z = 634.4 (M+1).
단계 3. 5-[(1S)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸. DCM(4 mL) 중의 단계 2 생성물(100 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(3 mL)로 처리하고, 과량의 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 이후 DCM(30 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM Triart 컬럼, 20 Х 150 mm, YMC-Actus; 8분 기간에 걸친 수중에서의 35% MeCN 내지 수중에서의 50% MeCN의 구배 용출, 여기서 두 용매는 0.05% NH3.H2O를 포함함)에 의해 정제하여 옅은 적색 고체를 얻었다(30.4 mg, 35%). LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 5.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 193. 에틸 6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디클로로-2-플루오로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
단계 1. [6-(2-에톡시카르보닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]보론산. DMSO(6 mL) 중의 에틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 TFA 염(400 mg, 2.35 mmol, 1.0 당량) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(524 mg, 2.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(1.52 g, 11.75 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 염수(50 mL x 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다(150 mg, 17%). LCMS m/z = 292 (M + 1).
단계 2. 에틸 6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디클로로-2-플루오로-4-피리딜)에톡시]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중의 5-[(1S)-1-(3,5-디클로로-2-플루오로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(138 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량) 및 [6-(2-에톡시카르보닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]보론산(75 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(71 mg, 0.52 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.026 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다(75 mg, 44.4%). LCMS m/z = 655.3 (M + 1).
단계 3. 에틸 6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-디클로로-2-플루오로-4-피리딜)에톡시]-1H-인다졸-3-일]-2-피리딜]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. DCM(2 mL) 중의 단계 2 생성물(70 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH(3 mL)로 처리하고, NaHCO3(과량)를 용액에 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후 DCM(20 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(25.3 mg, 41.5%). LCMS m/z = 571.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 8H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.7 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 194. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
단계 1. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 디옥산(2.0 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(135 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(89 mg, 0.40 mmol, 1.5 당량)의 용액에 실온에서 K2CO3(110 mg, 0.81 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(27 mg, 20 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고체를 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다(120 mg, 94.6%). LCMS m/z = 478.3 (M + 1).
단계 2. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DMSO(3 mL) 중의 실시예 79c(110 mg, 0.230 mmol, 1.0 당량) 및 2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 TFA 염(100 mg, 0.345 mmol)의 용액에 DIEA(148 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 염수(10 mL x 5)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다(93 mg, 63.7%). LCMS m/z = 634.4 (M + 1).
단계 3. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸. DCM(2 mL) 중의 단계 2 생성물(83 mg, 0.131 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성이 되게 하였고, 이후 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM Triart 컬럼, 20 x 150 mm, YMC-Actus; 11분 기간에 걸친 수중에서의 15% MeCN 내지 수중에서의 30% MeCN의 구배 용출, 두 용매는 0.05% NH3.H2O를 포함함)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(40.6 mg, 56.2%). LCMS: m/z = 550.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 4.11 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 200. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-4-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸
단계 1. 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드. THF(1L) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시-벤젠(85.0 g, 0.42 mol, 1.0 당량)의 용액에 -70℃에서 30분 동안 LDA(2 mol/L, 250 mL, 0.50 mol, 1.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 DMF(42.4 g, 0.58 mol, 1.4 당량)을 -70℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 HCl 수용액(4 mol/L, 300 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(300 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 H2O(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/10)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체를 얻었다(80.0 g, 82.8% 수율). LCMS m/z = 233 (M + 1).
단계 2. 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸. DMSO(450 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메톡시-벤즈알데히드(38.0 g, 0.16 mol)의 용액에 N2H4 - H2O(57.1 g, 1.14 mol, 7.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(1 L)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(500 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)으로 용출시켜 갈색 고체를 얻었다(5.0 g, 13.5%). LCMS m/z = 227.1 (M + 1).
단계 3. 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸. 디옥산(50 mL) 중의 5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸(2.5 g, 11.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 KOAc(3.24 g, 33.0 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(1.6 g, 2.2 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 갈색 조 생성물을 수득하였다(3.5 g); LCMS m/z = 275.2 (M + 1). 이 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 4. 4-메톡시-1H-인다졸-5-올. THF(20 mL) 중의 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(3.5 g)의 용액에 0℃에서 NaOH(0.4 g) 및 H2O2(30% aq., 3.7 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50 mL의 포화 수성 NaHSO3(30 mL)로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1: 1)로 용출시켜 옅은 갈색 고체를 얻었다(700 mg, 38.8% 수율). LCMS m/z = 165 (M + 1).
단계 5. tert-부틸-[(4-메톡시-1H-인다졸-5-일)옥시]-디메틸-실란. THF(10 mL) 중의 4-메톡시-1H-인다졸-5-올(0.86 g, 5.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBSCl(1.73 g, 21 mmol, 4.0 당량) 및 이미다졸(1.43 g, 21 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 =1:1)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(800 mg, 54.9% 수율). LCMS m/z = 279.2 (M + 1).
단계 6. tert-부틸-[(3-아이오도-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)옥시]-디메틸-실란. DMF(15 mL) 중의 tert-부틸-[(4-메톡시-1H-인다졸-5-일)옥시]-디메틸-실란(0.74 g, 2.66 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NIS(598 mg, 2.66 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 H2O(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(570 mg, 53%). LCMS m/z = 405.1 (M + 1).
단계 7. tert-부틸-(3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)옥시-디메틸-실란. THF(15 mL) 중의 tert-부틸-[(3-아이오도-4-메톡시-1H-인다졸-5-일)옥시]-디메틸-실란(0.58 g, 1.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 3,4-디하이드로-2H-피란(241 mg, 2.87 mmol, 2.0 당량) 및 TsOH(74 mg, 0.43 mol, 0.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 50 mL의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(10:1)로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(500 mg, 82.8%). LCMS m/z = 489.2 (M + 1).
단계 8. 3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올. THF(15 mL) 중의 tert-부틸-(3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)옥시-디메틸-실란(0.8 g, 1.64 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 TBAF (THF 중 1 mol/L, 1.8 mL, 1.8 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, H2O(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:1)로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(450 mg, 73.4%). LCMS m/z = 375.1 (M + 1).
단계 9. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DCM(2 mL) 중의 3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-올(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 PPh3(70 mg, 0.26 mmol, 2.0 당량) 및 DEAD(35 mg, 0.2 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 조물질을 분취-TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1: 2)에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체를 얻었다(40 mg, 58.9%). LCMS m/z = 509.2 (M + 1).
단계 10: 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. 디옥산(4 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 25℃에서 N2 보호하에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(59 mg, 0.27 mmol, 1.5 당량), Pd(dppf)Cl2(40 mg, 0.055 mmol, 0.3 당량) 및 K2CO3(49 mg, 0.36 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3:1)에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체를 얻었다(70 mg, 82.8%). LCMS m/z = 478.3 (M + 1).
단계 11. 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-4-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DMSO(4 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-(6-플루오로-3-피리딜)-4-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(70 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(182 mg, 0.66 mmol, 4.4 당량) 및 DIEA(190 mg, 1.5 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다(70 mg, 75.4%). LCMS m/z = 634.4 (M + 1).
단계 12: 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-4-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1H-인다졸. DCM(3 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-4-메톡시-3-[6-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-피리딜]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(100 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 생성된 혼합물을 DCM/MeOH(5:1, 3 mL)로 희석시켰다. 고체 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM:MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 회백색 고체를 얻었다(22.7 mg, 26.5%). LCMS: m/z = 550.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 4.11 (s, 4H) , 3.55 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 218. (R)-5-(5-(1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코티노니트릴
단계 1. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴. 앞서 기재된 조건을 사용하고 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥소란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-3-아이오도-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸을 사용하여 이 중간체를 합성하였다.
단계 2. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴. DMSO(3 mL) 중의 5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(150 mg, 0.298 mmol, 1.0 당량) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살산 염(84 mg, 0.447 mmol)의 용액에 DIEA(192 mg, 1.49 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석시키고 염수(20 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다(100 mg, 57.6%). LCMS m/z = 582.4 (M + 1).
단계 3. (R)-5-(5-(1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시)-6-메톡시-1H-인다졸-3-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)니코티노니트릴. DCM(1 mL) 중의 5-[5-[(1R)-1-(3,5-디메틸피리다진-4-일)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2-플루오로-피리딘-3-카르보니트릴(90 mg, 0.155 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화시켰고, DCM(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(분취-C18, 5 μM Triart 컬럼, 20 x 150 mm, YMC-Actus; 11분 기간에 걸친 수중에서의 20% MeCN 내지 수중에서의 45% MeCN의 구배 용출, 두 용매는 0.05% NH3.H2O를 포함함)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(20.3 mg, 26.4%). LCMS: m/z = 498.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.84 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.48 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 279. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(3,5-디플루오로-4-(6-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-6-메톡시-1H-인다졸
단계 1. tert-부틸 6-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-1,3-디플루오로-2-아이오도-벤젠(1.0 g, 3.14 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 옥실레이트 염(1.1 g, 3.76 mmol, 1.2 당량)의 용액에 잔포스(151 mg, 0.31 mmol, 0.1 당량), Pd2(dba)3(146 mg, 0.16 mmol, 0.05 당량) 및 Cs2CO3(2.04 g, 6.28 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고, EtOAc(20 mLx 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(30 ml), 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(900 mg, 73.73% 수율). LCMS m/z = 389.2 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 6-[2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 디옥산(20 mL) 중의 tert-부틸 6-(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(860 mg, 2.21 mmol, 1.0 당량) 및 BPD(673 mg, 2.65 mmol, 1.2 당량)의 용액에 25℃에서 KOAc(433 mg, 4.42 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(81 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(50 ml), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 회백색 고체를 얻었다(550 mg, 57.05% 수율). LCMS m/z = 437.3 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2,6-디플루오로-페닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 디옥산(6 mL) 및 H2O(0.6 mL) 중의 tert-부틸 6-[2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(176 mg, 0.403 mmol, 1.2 당량) 및 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-아이오도-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(185 mg, 0.336 mmol, 1.0 당량)의 용액에 25℃에서 K2CO3(93 mg, 0.672 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.067 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 N2 보호하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(180 mg, 74%). LCMS m/z = 730.3 (M + 1).
단계 4. 3-[4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3,5-디플루오로-페닐]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-3-일]-2,6-디플루오로-페닐]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(120 mg, 0.165 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TMSOTf(370 mg, 1.65 mmol, 10.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하고 회백색 고체를 얻었다(120 mg). LCMS m/z = 630.3 (M + 1).
단계 5. 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[3,5-디플루오로-4-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸. DCM(3 mL) 중의 3-[4-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3,5-디플루오로-페닐]-5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(120 mg, 조물질)의 용액에 0℃에서 MsCl(40 mg, 0.35 mmol, 1.8 당량) 및 TEA(84 mg, 0.83 mmol, 4.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 얻었다(78 mg, 58.4% 수율, 2개의 단계). LCMS m/z = 708.20 (M + 1).
단계 6. (R)-5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-3-(3,5-디플루오로-4-(6-(메틸술포닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-6-메톡시-1H-인다졸. DCM(4 mL) 중의 5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-3-[3,5-디플루오로-4-(2-메틸술포닐-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-6-메톡시-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(73 mg, 0.103 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 용액을 DCM 및 수성 NaHCO3의 혼합 용액에 적가하였고, 유기층을 분리하고, 수성물질을 DCM(10 mL*3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이후 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취-TLC(DCM/MeOH=15/1)에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다(23.3 mg, 36.3% 수율). LCMS: m/z = 624.2 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 362. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에톡시]-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-2-(6,6-디옥소-6λ6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-3-카르보니트릴
단계 1. 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-1H-인다졸. 이미다졸(10 g, 148 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(10.7 g, 71 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(59 mL) 중의 6-플루오로-1H-인다졸-5-올(9 g, 59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(120 mL)로 희석시키고, 물(4 x 60 mL)로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다(15.1 g, 99%). LCMS (ESI) m/z = 267.1 (M+H). 이 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2. 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸. 디클로로메탄(590 mL) 중의 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-1H-인다졸(15.1 g, 57 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 수산화칼륨(7.5 g, 128 mmol, 2.25 당량) 및 요오드(22.6 g, 85 mmol, 1.5 당량)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄(1 L)로 희석시키고, 물(1 L)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 겔 패드(20 g)를 통해 여과시키고, 이를 헵탄(1 L) 중의 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다(16.5 g, 2개의 단계에 걸친 71% 조물질 수율). LCMS m/z = 393.0 (M+H). 이 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3. 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸. 디클로로메탄(420 mL) 중의 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸(16.5 g, 42 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 3,4-디하이드로-2H-피란(7.7 mL, 84 mmol, 2.0 당량) 및 p-톨루엔술폰산(0.4 g, 2 mmol, 0.05 당량)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄(400 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔(60 g) 상에서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(, 200 g, 실리카 겔)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 황색 오일을 얻었다(11.2 g, 3개의 단계에 걸친 56% 수율). LCMS m/z = 477.1 (M+H).
단계 4. 6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-올. 테트라하이드로푸란(235 mL) 중의 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(11.2 g, 23.5 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 THF(47 mL, 47 mmol, 2.0 당량) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플로라이드로 처리하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄(800 mL)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(300 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔(30 g) 상에서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(, 200 g, 실리카 겔)에서 정제하여 디클로로메탄 중에서 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(8.07 g, 95%). LCMS m/z = 363.0 (M+H).
단계 5. 5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸. 아세토니트릴(82 mL) 중의 6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-올(3.0 g, 8.3 mmol, 1.0 당량), (1S)-1-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸] 메탄술포네이트(2.3 g, 8.3 mmol, 1.0 당량) 및 탄산세슘(4.1 g, 12.4 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔(30 g) 상에서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(, 200 g, 실리카 겔)에서 정제하고 헵탄 중에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 백색 고체를 얻었다(3.0 g, 68% 수율). LCMS m/z= M+H).
단계 6. 5-브로모-2-(6,6-디옥사이도-6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코티노니트릴. 아세토니트릴(8 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-카르보니트릴(327 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량), 6λ6-티아-2-아자스피로[3.5]노난 6,6-디옥사이드(318 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.21 mL, 6.9 mmol, 4.6 당량)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 이후 추가의 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고 냉각된 아세토니트릴(4 mL)로 세척하였다. 고체를 실온에서 진공하에 밤새 건조시켜 백색 고체를 얻었다(399 mg, 74% 수율). LCMS m/z = 356 (M+H).
단계 7 및 단계 8. 2-(6,6-디옥소-6λ6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 및 단계 8. 5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-2-(6,6-디옥사이도-6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코티노니트릴. 1,4-디옥산(10 mL) 중의 5-브로모-2-(6,6-디옥사이도-6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코티노니트릴(243 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량), 아세트산칼륨(81 mg, 0.83 mmol, 1.2 당량), 비스(피나콜라토)디보론(190 mg, 0.75 mmol, 1.10 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(35 mg, 0.04 mmol, 0.07 당량)의 용액에 5분 동안 질소를 살포하고 이후 97℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-플루오로-3-아이오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(200 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(19 mg, 0.02 mmol, 0.07 당량), 탄산칼륨(103 mg, 0.75 mmol, 2.0 당량) 및 물(1.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 5분 동안 질소를 살포하고 이후 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(Biotage HC, 50 g 실리카 겔 컬럼)에서 정제하고, 헵탄 중에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 회백색 고체를 얻었다(310 mg, >100% 수율). LCMS m/z = 685 (M+H).
단계 9. (R)-5-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-2-(6,6-디옥사이도-6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코티노니트릴. 디클로로메탄(4 mL) 중의 5-(5-((R)-1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-2-(6,6-디옥사이도-6-티아-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)니코티노니트릴(124 mg, 0.18 mmol)을 트리플루오로아세트산(3 mL)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 0℃에서 포화 탄산나트륨(25 mL) 및 6N 수산화나트륨(20 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 자동화된 크로마토그래피 시스템(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18 컬럼)에서 정제하고, 수중에서 0 내지 90% 아세토니트릴의 구배로 용출시켰다. 생성물 분획물을 감압하에 농축시키고 이후 에틸 아세테이트(3 mL), 메탄올(0.5 mL), MTBE (7 mL) 및 헵탄(15 mL)의 혼합물로부터 침전시켜 회백색 고체를 얻었다(88 mg, 81% 수율, 99.3% 순도). LCMS m/z = 601.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 1.99 (br s, 4H), 1.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
하기 실시예는 본원에 기재된 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
키나아제 검정
키나아제-태그부착된 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유도된 E. 콜리(E. coli) 숙주에서 제조하였다. E. 콜리를 대수기까지 성장시켰고, T7 파지로 감염시키고, 용해시까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리시키고 여과시켜 세포 잔해를 제거하였다. 스트렙타비딘 코팅된 자성 비드를 실온에서 30분 동안 비오티닐화된 소분자 리간드로 처리하여 키나아제 검정을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드 처리된 비드(liganded bead)를 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 버퍼 SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT로 세척하여 미결합된 리간드를 제거하고, 비특이적 결합을 감소시켰다. 키나아제, 리간드 처리된 친화성 비드, 및 시험 화합물을 1x 결합 버퍼(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6 mM DTT)에서 조합하여 결합 반응을 어셈블링하였다.
시험 화합물을 100% DMSO 중의 111X 스톡(stock)으로서 제조하였다. 3개의 DMSO 대조군 포인트와 함께 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈(11-point 3-fold compound dilution series)를 사용하여 Kd를 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO에서 음향 전달(acoustic transfer)(비접촉 분산)에 의해 분배하였다. 화합물을 이후 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정에서 직접적으로 희석시켰다. 모든 반응을 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 각각 최종 부피는 0.02 ml이었다. 검정 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였고, 친화성 비드를 세척 버퍼(1x PBS, 0.05% Tween 20)로 세척하였다. 비드를 이후 에멀젼 버퍼(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM 비오티닐화되지 않은 친화성 리간드)에 재현탁시켰고, 30분 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용출액에서의 키나아제 농도를 qPCR에 의해 측정하였다.
결합 상수(Kd)
결합 상수를 하기 힐 방정식(Hill equation)을 사용하는 표준 용량-반응 곡선을 사용하여 계산하였다:
힐 기울기(Hill Slope)를 -1로 설정하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘(Levenberg-Marquardt algorithm)과 함께 비선형 최소 자승 핏(non-linear least square fit)을 사용하여 곡선을 피팅하였다.
[표 4]
세포 생존율 검정
세포 생존율 검정을 위해 사용되는 세포주
Ba/F3 세포 생존율 검정
실험 목적: 재조합 키나아제 융합은 모 Ba/F3로 형질도입되고, 이는 IL3-독립적 생존을 위해 이 구성적 키나아제 활성에 의존하게 된다. 키나아제 활성의 억제는 세포 사멸을 야기하고, 이는 결국 생존율에 대한 마커로서 역할을 하는 세포내 ATP 농도를 측정하는 CellTiter-Glo® 2.0(Promega)를 사용하여 모니터링된다. FGFR1-BCR Ba/F3 및 FGFR3-BAIAP2L1 Ba/F3를 Advanced Cellular Dynamics(워싱턴주 시애틀 소재)로부터 얻었다.
세포 생존율 검정 절차: Cell Titer-Glo® 2.0 발광 세포 생존율 검정 시약을 Promega(위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. FGFR1-BCR Ba/F3 및 FGFR3-BAIAP2L1 Ba/F3 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 배양물을 5% CO2 및 95% 공기의 가습된 분위기하에 37℃에서 유지시켰다.
세포를 96-웰 투명 바닥/백색 플레이트(Corning #3903)에 100μl의 배지 중 10,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 시험 화합물 DMSO 스톡 용액을 10 mM 및 2 μM 최종 농도로 만들었다. 이후 HP 300e 디지털 분배기(Digital Dispenser)를 사용하여 30 μM로 시작하는 9-용량, 10-배 희석 시리즈 중의 세포에 화합물을 첨가하였다(각 용량은 3회 적용되었음). DMSO를 시험 화합물 + DMSO의 최대 301 nL 총 부피까지 각 웰에 재충전하였고, 총 301 nL DMSO를 대조군/비시험 화합물 웰에 3회 첨가하였다. 세포 배양 플레이트 중의 세포를 37℃에서 5% CO2로 48시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이후 50 μl의 Cell Titer Glo 2.0 시약을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 내용물을 빛으로부터 덮고, 실온에서 10분 동안 오비탈 진탕기에서 혼합하였다. 발광을 Synergy H1 마이크로플레이트 리더(Synergy H1 Microplate Reader)(Biotek, 버몬트주 위누스키 소재)에 의해 기록하였다. 세포는 DMSO로만 처리된 대조군 세포의 백분율로서 평가되었다. 곡선을 플롯팅하고 시그모이트 용량-반응 방정식(4개 파라미터)을 기반으로 하는 GraphPad Prism 8 프로그램을 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
RT112/84, UM-UC-14 및 KG-1 암 세포주 세포 생존율 검정
실험 목적: Cell Titer-Glo®에 의해 세포내 ATP의 변화를 검출하는 것과 시험관내 화합물의 IC50 값을 결정하는 것에 의한 암 세포주에 대한 화합물의 억제 효과를 평가하는 것이다.
Cell Titer-Glo® 2.0 발광 세포 생존율 검정 시약을 Promega(위스콘신주 매디슨 소재)로부터 구입하였다. RT112/84 및 KG-1 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(버지니아주 매너서스 소재)로부터 구입하였다. UM-UC-14 세포주를 Sigma(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. RT112/84, UM-UC-14, 및 KG-1 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 배양물을 5% CO2 및 95% 공기의 가습된 분위기하에 37℃에서 유지시켰다.
세포 생존율 검정 절차: 세포를 96-웰 투명 바닥/백색 플레이트(Corning #3903)에 100μl의 배지 중 10,000개 세포/웰로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 시험 화합물 DMSO 스톡 용액을 10 mM 및 2 μM 최종 농도로 만들었다. 이후 HP 300e 디지털 분배기를 사용하여 30 μM로 시작하는 9-용량, 10-배 희석 시리즈 중의 세포에 화합물을 첨가하였다(각 용량은 3회 적용되었음). DMSO를 시험 화합물 + DMSO의 최대 301 nL 총 부피까지 각 웰에 재충전하였고, 총 301 nL DMSO를 대조군/비시험 화합물 웰에 3회 첨가하였다. 세포 배양 플레이트 중의 세포를 37℃에서 5% CO2로 72시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 이후 50 μl의 Cell Titer Glo 2.0 시약을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 내용물을 빛으로부터 덮고, 실온에서 10분 동안 오비탈 진탕기에서 혼합하였다. 발광을 Synergy H1 마이크로플레이트 리더(Biotek, 버몬트주 위누스키 소재)에 의해 기록하였다. 세포는 DMSO로만 처리된 대조군 세포의 백분율로서 평가되었다. 곡선을 플롯팅하고 시그모이트 용량-반응 방정식(4개 파라미터)을 기반으로 하는 GraphPad Prism 8 프로그램을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 결과는 표 5에 보여진다.
[표 5] 세포 기반 검정에서의 FGFR3 선택도
[표 6] Ba/F3 FGFR 융합 세포 기반 검정에서의 FGFR3 > FGFR1 선택도 비율
본 개시내용은 또한 하기 양태에 관한 것이다:
양태 1: 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
n = 1, 2, 또는 3이고;
m = 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
A = N 또는 CH이고;
Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이고;
Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 CR5이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3 알콕실, 또는 시클로알킬이고;
X = O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고; 그리고
R6는 C1-C6알킬이다.
양태 2. 양태 1에 있어서, Y는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
양태 3. 양태 2에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물인 화합물:
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이고 여기서 R5a는 H, 할로겐, 또는 C1-C3알킬이다.
양태 4. 양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, X는 O인 화합물.
양태 5. 양태 3-4 어느 하나에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물이 하기 화학식 (IA-1)의 화합물인 화합물:
양태 6. 선행 양태들 중 어느 하나에 있어서, R6는 -CH3인 화합물.
양태 7. 양태 3-6 중 어느 하나에 있어서, Q3는 CR5a인 화합물.
양태 8. 양태 7에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
양태 9. 양태 8에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
양태 10. 양태 5에 있어서, 화학식 (IA-1)의 화합물은 하기 화학식 (IA-2)의 화합물인 화합물:
양태 11. 양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
양태 12. 양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
양태 13. 양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
양태 14. 양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
양태 15. 양태 10에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-3)의 화합물인 화합물:
양태 16. 양태 15에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 17. 양태 15에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 18. 양태 15에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 19. 양태 18에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 20. 양태 15에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합하여 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
양태 21. 양태 20에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
양태 22. 양태 20에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 23. 양태 10에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-4)의 화합물인 화합물:
양태 24. 양태 23에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 25. 양태 10에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-5)의 화합물인 화합물:
양태 26. 양태 25에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 27. 양태 25에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 28. 양태 25에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 29. 양태 28에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 30. 양태 25에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합하여 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
양태 31. 양태 30에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
양태 32. 양태 10에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-6)의 화합물인 화합물:
양태 33. 양태 32에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 34. 양태 32 또는 양태 33에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 35. 양태 34에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 36. 양태 35에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 아제티닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 피페리디닐 고리인 화합물.
양태 37. 양태 36에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 아제티닐 고리, 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리, N-메틸피페리디닐 고리, 또는 N-(메틸술포닐)피페리디닐 고리인 화합물.
양태 38. 양태 10에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-7)의 화합물인 화합물:
양태 39. 양태 38에 있어서, 각각의 R1은 H인 화합물.
양태 40. 양태 38에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 41. 양태 38-40 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 42. 양태 38-40 중 어느 하나에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 43. 양태 3-42 중 어느 하나에 있어서, Q2는 N인 화합물.
양태 44. 양태 3-43 중 어느 하나에 있어서, Q4는 N인 화합물.
양태 45. 양태 3-43 중 어느 하나에 있어서, Q4는 CR5a인 화합물.
양태 46. 양태 45에 있어서, R5a는 H인 화합물.
양태 47. 양태 45에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
양태 48. 양태 47에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
양태 49. 양태 1에 있어서, Y는 5원 헤테로아릴 고리인 화합물.
양태 50. 양태 49에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물인 화합물:
양태 51. 양태 50에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물인 화합물:
양태 52. 양태 51에 있어서, 화학식 (IB-1)의 화합물은 하기 화학식 IB-2의 화합물인 화합물:
양태 53. 양태 49-52 중 어느 하나에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
양태 54. 양태 49-52 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
양태 55. 양태 49-52 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
양태 56. 양태 49-52 중 어느 하나에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
양태 57. 양태 49-56 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 58. 선행 양태들 중 어느 하나에 있어서, A는 N인 화합물.
양태 59. 선행 양태들 중 어느 하나에 있어서, A는 CH인 화합물.
양태 60. 선행 양태들 중 어느 하나에 있어서, Z는 S(O)2인 화합물.
양태 61. 양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, Z는 S(O)인 화합물.
양태 62. 양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, Z는 O인 화합물.
양태 63. 양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, Z는 NR3인 화합물.
양태 64. 양태 63에 있어서, R3는 H인 화합물.
양태 65. 양태 63에 있어서, R3는 -C(O)NRaRb인 화합물.
양태 66. 양태 63에 있어서, R3는 -S(O)2NRaRb인 화합물.
양태 67. 양태 65 또는 66 중 어느 하나에 있어서, Ra는 H이고, Rb는 H인 화합물.
양태 68. 양태 65 또는 66 중 어느 하나에 있어서, Ra는 H이고, Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 69. 양태 65 또는 66 중 어느 하나에 있어서, Ra는 C1-C6알킬이고, Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 70. 양태 65 또는 66 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 71. 양태 70에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리인 화합물.
양태 72. 양태 71에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 4-메틸피페라진-1-일, 또는 모르폴리닐 고리인 화합물.
양태 73. 양태 63에 있어서, R3는 -C(O)ORc인 화합물.
양태 74. 양태 63에 있어서, R3는 -C(O)Rc인 화합물.
양태 75. 양태 63에 있어서, R3는 -S(O)2Rc인 화합물.
양태 76. 양태 73 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rc는 -CH3인 화합물.
양태 77. 양태 73 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rc는 -CH2CH3인 화합물.
양태 78. 양태 63에 있어서, R3는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 79. 양태 78에 있어서, 상기 C1-C6알킬은 -CH3인 화합물.
양태 80. 양태 63에 있어서, R3는 3-5원 헤테로시클로알킬인 화합물.
양태 81. 양태 80에 있어서, 상기 3-5원 헤테로시클로알킬은 옥세타닐인 화합물.
양태 82. 양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, Z는 CR4R4'인 화합물.
양태 83. 양태 82에 있어서, R4 및 R4'는 각각 H인 화합물.
양태 84. 양태 82에 있어서, R4 및 R4'는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 85. 양태 82에 있어서, R4는 H이고, R4'는 -OH인 화합물.
양태 86. 양태 82에 있어서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 87. 양태 86에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 88. 양태 87에 있어서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 아제티디닐 고리인 화합물.
양태 89. 양태 88에 있어서, 아제티디닐 고리는 비치환된 것인 화합물.
양태 90. 양태 88에 있어서, 아제티디닐 고리는 N-치환된 것인 화합물.
양태 91. 양태 90에 있어서, N-치환기는 C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬인 화합물.
양태 92. 양태 91에 있어서, N-치환기는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, 또는 -SO2CH3인 화합물.
양태 93. 양태 86에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 94. 양태 93에 있어서, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피롤리디닐 고리, N-치환된 피롤리디닐 고리, 비치환된 피롤리디닐-2-온 고리, N-치환된 피롤리디닐-2-온 고리, 비치환된 피롤로-2,5-디온 고리, N-치환된 피롤로-2,5-디온 고리, 비치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, N-치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, 테트라하이드로푸라닐 고리, 또는 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
양태 95. 양태 94에 있어서, 상기 N-치환기는 -CH3인 화합물.
양태 96. 양태 86에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 97. 양태 96에 있어서, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피페리지니-2-온 고리 또는 N-치환된 피페리지니-2-온 고리인 화합물.
양태 98. 양태 97에 있어서, N-치환기는 -CH3인 화합물.
양태 99. 양태 1-98 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 100. 양태 1 내지 98 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
양태 101. 양태 100에 있어서, 암은 요로상피 암종, 유방 암종, 자궁내막 선암종, 난소 암종, 원발성 신경교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비 암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신장 세포 암종, 신경내분비 암종, 골수 증식성 신생물, 두경부암(편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종인 방법.
양태 102. 양태 101에 있어서, 암은 간내 담관암종인 방법.
양태 103. 양태 100 내지 102 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR-돌연변이체 암인 방법.
양태 104. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
n = 1, 2, 또는 3이고;
m = 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
A = N 또는 CH이고;
Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이고;
Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 CR5이고;
R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3 알콕실, 또는 시클로알킬이고;
X = O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고;
R6는 C1-C6알킬이고;
R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이고; 그리고
R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이다.
양태 105. 양태 104에 있어서, Y는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
양태 106. 양태 105에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물인 화합물:
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이고 여기서 R5a는 H, 할로겐, -CN, 또는 C1-C3알킬이다.
양태 107. 양태 104-106 중 어느 하나에 있어서, X는 O인 화합물.
양태 108. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6 및 Q8은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
양태 109. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 C1-C3알킬이고; Q7은 N인 화합물.
양태 110. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -CH3이고; Q7은 N인 화합물.
양태 111. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
양태 112. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
양태 113. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6은 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 114. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 115. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 C1-C3알킬이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 116. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -CH3이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 117. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
양태 118. 양태 104-107 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -F이고; Q7은 N인 화합물.
양태 119. 양태 106-108 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화학식 (IA-1)의 화합물인 화합물:
양태 120. 선행 양태들 중 어느 하나에 있어서, R6는 -CH3인 화합물.
양태 121. 양태 106-120 중 어느 하나에 있어서, Q3는 CR5a인 화합물.
양태 122. 양태 121에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
양태 123. 양태 122에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
양태 124. 양태 119에 있어서, 화학식 (IA-1)의 화합물은 하기 화학식 (IA-2)의 화합물인 화합물:
양태 125. 양태 104-124 중 어느 하나에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
양태 126. 양태 104-124 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
양태 127. 양태 104-124 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
양태 128. 양태 104-124 중 어느 하나에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
양태 129. 양태 124에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-3)의 화합물인 화합물:
양태 130. 양태 129에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 131. 양태 129에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 132. 양태 129에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 133. 양태 132에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 134. 양태 129에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
양태 135. 양태 134에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
양태 136. 양태 129에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 137. 양태 124에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-4)의 화합물인 화합물:
양태 138. 양태 137에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 139. 양태 124에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-5)의 화합물인 화합물:
양태 140. 양태 139에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 141. 양태 139에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 142. 양태 139에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 143. 양태 142에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 144. 양태 139에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
양태 145. 양태 144에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
양태 146. 양태 124에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-6)의 화합물인 화합물:
양태 147. 양태 146에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 148. 양태 146 또는 양태 147에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 149. 양태 148에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 150. 양태 149에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 아제티닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 피페리디닐 고리인 화합물.
양태 151. 양태 150에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 아제티닐 고리, 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리, N-메틸피페리디닐 고리, 또는 N-(메틸술포닐)피페리디닐 고리인 화합물.
양태 152. 양태 124에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-7)의 화합물인 화합물:
양태 153. 양태 152에 있어서, 각각의 R1은 H인 화합물.
양태 154. 양태 152에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 155. 양태 152-154 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 156. 양태 152-154 중 어느 하나에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 화합물.
양태 157. 양태 117-156 중 어느 하나에 있어서, Q2는 N인 화합물.
양태 158. 양태 117-157 중 어느 하나에 있어서, Q4는 N인 화합물.
양태 159. 양태 117-157 중 어느 하나에 있어서, Q4는 CR5a인 화합물.
양태 160. 양태 159에 있어서, R5a는 H인 화합물.
양태 161. 양태 159에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
양태 162. 양태 159에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
양태 163. 양태 104에 있어서, Y는 5원 헤테로아릴 고리인 화합물.
양태 164. 양태 163에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물인 화합물:
양태 165. 양태 163-164 중 어느 하나에 있어서, X는 O인 화합물.
양태 166. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6 및 Q8은 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
양태 167. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 C1-C3알킬이고; Q7은 N인 화합물.
양태 168. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -CH3이고; Q7은 N인 화합물.
양태 169. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
양태 170. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
양태 171. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 172. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 173. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 C1-C3알킬이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 174. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -CH3이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
양태 175. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
양태 176. 양태 163-165 중 어느 하나에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -F이고; Q7은 N인 화합물.
양태 177. 양태 164에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물인 화합물:
양태 178. 양태 177에 있어서, 화학식 (IB-1)의 화합물은 하기 화학식 IB-2의 화합물인 화합물:
양태 179. 양태 164-178 중 어느 하나에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
양태 180. 양태 164-178 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
양태 181. 양태 164-178 중 어느 하나에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
양태 182. 양태 164-178 중 어느 하나에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
양태 183. 양태 164-178 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 각각의 R2는 H인 화합물.
양태 184. 양태 104-183 중 어느 하나에 있어서, A는 N인 화합물.
양태 185. 양태 104-183 중 어느 하나에 있어서, A는 CH인 화합물.
양태 186. 양태 104-185 중 어느 하나에 있어서, Z는 S(O)2인 화합물.
양태 187. 양태 104-185 중 어느 하나에 있어서, Z는 S(O)인 화합물.
양태 188. 양태 104-185 중 어느 하나에 있어서, Z는 O인 화합물.
양태 189. 양태 104-185 중 어느 하나에 있어서, Z는 NR3인 화합물.
양태 190. 양태 189에 있어서, R3는 H인 화합물.
양태 191. 양태 189에 있어서, R3는 -C(O)NRaRb인 화합물.
양태 192. 양태 189에 있어서, R3는 -S(O)2NRaRb인 화합물.
양태 193. 양태 191 또는 192 중 어느 하나에 있어서, Ra는 H이고, Rb는 H이인 화합물.
양태 194. 양태 191 또는 192 중 어느 하나에 있어서, Ra는 H이고, Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 195. 양태 191 또는 192 중 어느 하나에 있어서, Ra는 C1-C6알킬이고, Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 196. 양태 191 또는 192 중 어느 하나에 있어서, Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 197. 양태 196에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리인 화합물.
양태 198. 양태 197에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 4-메틸피페라진-1-일, 또는 모르폴리닐 고리인 화합물.
양태 199. 양태 189에 있어서, R3는 -C(O)ORc인 화합물.
양태 200. 양태 186에 있어서, R3는 -C(O)Rc인 화합물.
양태 201. 양태 186에 있어서, R3는 -S(O)2Rc인 화합물.
양태 202. 양태 199 내지 201 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rc는 -CH3인 화합물.
양태 203. 양태 199 내지 201 중 어느 하나에 있어서, 상기 Rc는 -CH2CH3인 화합물.
양태 204. 양태 189에 있어서, R3는 C1-C6알킬인 화합물.
양태 205. 양태 204에 있어서, 상기 C1-C6알킬은 -CH3인 화합물.
양태 206. 양태 189에 있어서, R3는 3-5원 헤테로시클로알킬인 화합물.
양태 207. 양태 206에 있어서, 상기 3-5원 헤테로시클로알킬은 옥세타닐인 화합물.
양태 208. 양태 104-185 중 어느 하나에 있어서, Z는 CR4R4'인 화합물.
양태 209. 양태 208에 있어서, R4 및 R4'는 각각 H인 화합물.
양태 210. 양태 208에 있어서, R4 및 R4'는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
양태 211. 양태 208에 있어서, R4는 H이고 R4'는 -OH인 화합물.
양태 212. 양태 208에 있어서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
양태 213. 양태 212에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 214. 양태 213에 있어서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 아제티디닐 고리인 화합물.
양태 215. 양태 214에 있어서, 아제티디닐 고리는 비치환된 것인 화합물.
양태 216. 양태 214에 있어서, 아제티디닐 고리는 N-치환된 것인 화합물.
양태 217. 양태 216에 있어서, N-치환기는 C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬인 화합물.
양태 218. 양태 217에 있어서, N-치환기는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2CH2CH3인 화합물.
양태 219. 양태 213에 있어서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 티에탄 1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
양태 220. 양태 213에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 221. 양태 220에 있어서, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피롤리디닐 고리, N-치환된 피롤리디닐 고리, 비치환된 피롤리디닐-2-온 고리, N-치환된 피롤리디닐-2-온 고리, 비치환된 피롤로-2,5-디온 고리, N-치환된 피롤로-2,5-디온 고리, 비치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, N-치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, 테트라하이드로푸라닐 고리, 또는 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
양태 222. 양태 221에 있어서, 상기 N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬인 화합물.
양태 223. 양태 222에 있어서, 상기 N-치환기는 -CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, 또는 -SO2CH3인 화합물.
양태 224. 양태 212에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
양태 225. 양태 224에 있어서, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피페리지니-2-온 고리, N-치환된 피페리지니-2-온 고리, N-치환된 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
양태 226. 양태 225에 있어서, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬인 화합물.
양태 227. 양태 226에 있어서, N-치환기는 -CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, 또는 -SO2CH3인 화합물.
양태 228. 양태 104-227 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
양태 229. 양태 104 내지 227 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
양태 230. 양태 229에 있어서, 암은 요로상피 암종, 유방 암종, 자궁내막 선암종, 난소 암종, 원발성 신경교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비 암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신장 세포 암종, 신경내분비 암종, 골수 증식성 신생물, 두경부암(편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종인 방법.
양태 231. 양태 230에 있어서, 암은 간내 담관암종인 방법.
양태 232. 양태 229 내지 231 중 어느 하나에 있어서, 암은 FGFR-돌연변이체 암인 방법.

Claims (135)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    상기 식에서,
    n= 1, 2, 또는 3이고;
    m = 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, CN, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
    또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
    A = N 또는 CH이고;
    Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
    R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이거나;
    또는 R3는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R4는 H, -F, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R4'는 H, -F, -OH, -CN, -NH2, -NH(C1-C3알킬), -N(C1-C3알킬)2, -N(C1-C3알킬)-SO2(C1-C3알킬), -C1-C6할로알킬, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6알콕실이거나;
    또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께 옥소기를 형성하거나;
    또는 R4'는 R1 또는 R2와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 시클로알킬 고리를 형성하고;
    Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리, 또는 6원 아릴 고리이고;
    Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 CR5이고;
    R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3알콕실, 또는 시클로알킬이고;
    X = O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고;
    R6는 C1-C6알킬이고;
    R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이고;
    R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n = 1, 2, 또는 3이고;
    m = 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 탄소 원자와 함께 카르보닐기(C=O)를 나타내거나;
    또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 상이한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 시클로알킬 고리를 형성하거나;
    또는 R1 기 및 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고;
    A = N 또는 CH이고;
    Z = S(O)2; S(O); O, NR3 또는 CR4R4'이고;
    R3는 H; 임의로 치환된 C1-C6알킬, 3-5원 시클로알킬, 3-5원 헤테로시클로알킬, -C(O)NRaRb; -C(O)ORc; -C(O)Rc; -S(O)2Rc; 또는 -S(O)2NRaRb이고;
    Ra는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    Rb는 H 또는 C1-C6알킬이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    Rc는 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 시클로알킬이고;
    R4는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
    R4'는 H, -OH, 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나;
    또는 R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
    Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
    Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 N 또는 CR5이고, 여기서 Q5, Q6, Q7, Q8, 및 Q9 중 1 또는 2개는 N이고 나머지는 CR5이고;
    R5는 H, 할로겐, C1-C3알킬; C1-C3 알콕실, 또는 시클로알킬이고;
    X = O, S, 또는 NR이고 여기서 R은 H 또는 C1-C3알킬이고;
    R6는 C1-C6알킬이고;
    R7은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬이고;
    R8은 H, 할로겐, -C1-C6알킬; -C1-C6 알콕실, 또는 -시클로알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물인 화합물:

    상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4 중 1 또는 2개는 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR5a이고 여기서 R5a는 H, 할로겐, -CN, 또는 C1-C3알킬이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6 및 Q8은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 C1-C3알킬이고; Q7은 N인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -CH3이고; Q7은 N인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 C1-C3알킬이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -CH3이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -F이고; Q7은 N인 화합물.
  17. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IA)의 화합물은 하기 화학식 (IA-1)의 화합물인 화합물:
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 -CH3인 화합물.
  19. 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Q3는 CR5a인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
  22. 제17항에 있어서, 화학식 (IA-1)의 화합물은 하기 화학식 (IA-2)의 화합물인 화합물:
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
  27. 제22항에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-3)의 화합물인 화합물:
  28. 제27항에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
  30. 제27항에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
  32. 제27항에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
  34. 제27항에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 것인 화합물.
  35. 제22항에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-4)의 화합물인 화합물:
  36. 제35항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 것인 화합물.
  37. 제22항에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-5)의 화합물인 화합물:
  38. 제37항에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 각각의 R1 및 각각의 R2는 H인 화합물.
  40. 제37항에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 3-7원 스피로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 3-7원 스피로시클로알킬 고리는 3원 스피로시클로알킬 고리인 화합물.
  42. 제37항에 있어서, 하나의 R1 기 및 하나의 R2 기는 결합되어 6-9원 가교된 비시클릭 고리를 형성하고, 다른 R1은 H이고, 다른 R2는 H인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 6-9원 가교된 비시클릭 고리는 7원 가교된 비시클릭 고리인 화합물.
  44. 제22항에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-6)의 화합물인 화합물:
  45. 제44항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 것인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로시클로알킬 고리 또는 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 이들 둘 모두가 결합되는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 아제티닐 고리, 임의로 치환된 피롤리디닐 고리, 또는 임의로 치환된 피페리디닐 고리인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 임의로 치환된 3-7원 스피로헤테로시클로알킬 고리는 아제티닐 고리, 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리, N-메틸피페리디닐 고리, 또는 N-(메틸술포닐)피페리디닐 고리인 화합물.
  50. 제22항에 있어서, 화학식 (IA-2)의 화합물은 하기 화학식 (IA-7)의 화합물인 화합물:
  51. 제50항에 있어서, 각각의 R1은 H인 화합물.
  52. 제50항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R1 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 것인 화합물.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 H인 화합물.
  54. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 결합된 2개의 R2 기는 카르보닐기(C=O)를 나타내는 것인 화합물.
  55. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA-8)의 화합물인 화합물:

    상기 식에서, R9은 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C(O)C1-C6할로알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬이다.
  56. 제55항에 있어서, R9은 -CH2CF3, -CH2CHF2, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH(CH3)2인 화합물.
  57. 제17항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q2는 N인 화합물.
  58. 제17항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q4는 N인 화합물.
  59. 제17항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, Q4는 CR5a인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, R5a는 H인 화합물.
  61. 제59항에 있어서, R5a는 할로겐인 화합물.
  62. 제59항에 있어서, 할로겐은 -F인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, Y는 5원 헤테로아릴 고리인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물인 화합물:
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, X는 O인 화합물.
  66. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6 및 Q8은 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
  67. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 C1-C3알킬이고; Q7은 N인 화합물.
  68. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -CH3이고; Q7은 N인 화합물.
  69. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
  70. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 CR5이고 여기서 R5는 H인 화합물.
  71. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  72. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  73. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 C1-C3알킬이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  74. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -CH3이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 N이고; Q7은 N인 화합물.
  75. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5, Q8, 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 할로겐이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q7은 N인 화합물.
  76. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, Q5 및 Q9은 각각 독립적으로 CR5이고 여기서 각각의 R5는 -Cl이고; Q6는 CR5이고 여기서 R5는 H이고; Q8은 CR5이고 여기서 R5는 -F이고; Q7은 N인 화합물.
  77. 제64항에 있어서, 화학식 (IB)의 화합물은 하기 화학식 IB-1의 화합물인 화합물:
  78. 제77항에 있어서, 화학식 (IB-1)의 화합물은 하기 화학식 IB-2의 화합물인 화합물:
  79. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, n = 2 및 m = 2인 화합물.
  80. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, n = 1 및 m = 1인 화합물.
  81. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, n = 1 및 m = 2인 화합물.
  82. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, n = 3 및 m = 2인 화합물.
  83. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 H이고, 각각의 R2는 H인 화합물.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N인 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, A는 CH인 화합물.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S(O)2인 화합물.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S(O)인 화합물.
  88. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  89. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NR3인 화합물.
  90. 제89항에 있어서, R3는 H인 화합물.
  91. 제89항에 있어서, R3는 -C(O)NRaRb인 화합물.
  92. 제89항에 있어서, R3는 -S(O)2NRaRb인 화합물.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, Ra는 H이고 Rb는 H인 화합물.
  94. 제91항 또는 제92항에 있어서, Ra는 H이고 Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
  95. 제91항 또는 제92항에 있어서, Ra는 C1-C6알킬이고 Rb는 C1-C6알킬인 화합물.
  96. 제91항 또는 제92항에 있어서, Ra 및 Rb는 이들 둘 모두가 결합되는 N 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  97. 제96항에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 임의로 치환된 모르폴리닐 고리인 화합물.
  98. 제97항에 있어서, 상기 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 4-메틸피페라진-1-일, 또는 모르폴리닐 고리인 화합물.
  99. 제89항에 있어서, R3는 -C(O)ORc인 화합물.
  100. 제89항에 있어서, R3는 -C(O)Rc인 화합물.
  101. 제89항에 있어서, R3는 -S(O)2Rc인 화합물.
  102. 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc는 -CH3인 화합물.
  103. 제99항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc는 -CH2CH3인 화합물.
  104. 제89항에 있어서, R3는 C1-C6알킬인 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 C1-C6알킬은 -CH3인 화합물.
  106. 제89항에 있어서, R3는 3-5원 헤테로시클로알킬인 화합물.
  107. 제106항에 있어서, 상기 3-5원 헤테로시클로알킬은 옥세타닐인 화합물.
  108. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CR4R4'인 화합물.
  109. 제108항에 있어서, R4 및 R4'는 각각 H인 화합물.
  110. 제108항에 있어서, R4 및 R4'는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  111. 제108항에 있어서, R4는 H이고 R4'는 -OH인 화합물.
  112. 제108항에 있어서, R4 및 R4'는 이들 둘 모두가 결합되는 C 원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
  113. 제112항에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
  114. 제113항에 있어서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 아제티디닐 고리인 화합물.
  115. 제114항에 있어서, 아제티디닐 고리는 비치환된 것인 화합물.
  116. 제114항에 있어서, 아제티디닐 고리는 N-치환된 것인 화합물.
  117. 제116항에 있어서, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, -C(O)C1-C6할로알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬인 화합물.
  118. 제117항에 있어서, N-치환기는 -CH2CF3, -CH2CHF2, -C(O)CF3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)N(CH3)2, 또는 -SO2CH3인 화합물.
  119. 제116항에 있어서, N-치환기는 C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)N(C1-C6알킬)2, 또는 -SO2-C1-C6알킬인 화합물.
  120. 제119항에 있어서, N-치환기는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2CH2CH3인 화합물.
  121. 제113항에 있어서, 임의로 치환된 4원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 티에탄 1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
  122. 제112항에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
  123. 제122항에 있어서, 임의로 치환된 5원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피롤리디닐 고리, N-치환된 피롤리디닐 고리, 비치환된 피롤리디닐-2-온 고리, N-치환된 피롤리디닐-2-온 고리, 비치환된 피롤로-2,5-디온 고리, N-치환된 피롤로-2,5-디온 고리, 비치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, N-치환된 이미다졸리디닐-2-온 고리, 테트라하이드로푸라닐 고리, 또는 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
  124. 제123항에 있어서, 상기 N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬인 화합물.
  125. 제124항에 있어서, 상기 N-치환기는 -CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, 또는 -SO2CH3인 화합물.
  126. 제112항에 있어서, 임의로 치환된 3원 내지 7원 헤테로시클로알킬 고리는 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
  127. 제126항에 있어서, 임의로 치환된 6원 헤테로시클로알킬 고리는 비치환된 피페리지니-2-온 고리, N-치환된 피페리지니-2-온 고리, N-치환된 또는 비치환된 피페리딘 고리, 또는 테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드 고리인 화합물.
  128. 제127항에 있어서, N-치환기는 -C1-C6알킬, -C(O)OC1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, 또는 -SO2C1-C6알킬인 화합물.
  129. 제128항에 있어서, N-치환기는 -CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3인 화합물.
  130. 제128항에 있어서, N-치환기는 -SO2CH2CH3인 화합물.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  132. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  133. 제132항에 있어서, 암은 요로상피 암종, 유방 암종, 자궁내막 선암종, 난소 암종, 원발성 신경교종, 담관암종, 위 선암종, 비소세포 폐암종, 췌장 외분비 암종, 구강, 전립선, 방광, 결장직장 암종, 신장 세포 암종, 신경내분비 암종, 골수 증식성 신생물, 두경부암(편평), 흑색종, 평활근육종 및/또는 육종인 방법.
  134. 제133항에 있어서, 암은 간내 담관암종인 방법.
  135. 제132항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 FGFR-돌연변이체 암인 방법.
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