JP6949952B2 - スピロ環化合物 - Google Patents
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、37 CFR 1.57並びに規則4.18及び20.6に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
ば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物を使用して、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ERK1及び/又はERK2の活性を阻害することによって本明細書に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関する。
神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び未分化甲状腺癌などの、様々な癌を寛解させる及び/又は治療するために使用できる。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み
込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
更に、別の方法として、2つの「R」基が、それらが結合する原子(複数可)と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、R基は、上に定義された変数又は置換基に限定されない。
基に関して、「a」及び「b」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
シクロアルケニル基は、環(複数可)中に3〜10個の原子又は環(複数可)中に3〜8個の原子を含有することができる。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換又は置換であってもよい。
シンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び3,4−メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
れる水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換又は非置換であってもよい。
されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換又は非置換であってもよい。
リール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。N−スルホンアミドは、置換又は非置換であってもよい。
は、置換又は非置換であってもよい。
い化学反応を受けるのを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley & Sons,1999、及びJ.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum
Press,1973に記載されており、これらはいずれも、好適な保護基を開示する限定された目的のために参照により本明細書に組み込まれる。保護基部分は、それらがある特定の反応条件に対して安定しており、かつ当該技術分野で既知の方法論を使用して都合の良い段階で容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル;置換ベンジル;アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、又はイソブチリル);アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル);
置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル);置換エチルエーテル;置換ベンジルエーテル;テトラヒドロピラニルエーテル;シリル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル又はt−ブチルジフェニルシリル);エステル(例えば、安息香酸エステル);カーボネート(例えば、メトキシメチルカーボネート);スルホネート(例えば、トシラート又はメシラート);非環状ケタール(例えば、ジメチルアセタール);環状ケタール(例えば、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、及び本明細書に記載のもの);非環状アセタール;環状アセタール(例えば、本明細書に記載のもの);非環状ヘミアセタール;環状ヘミアセタール;環状ジチオケタール(例えば、1,3−ジチアン又は1,3−ジチオラン);オルトエステル(例えば、本明細書に記載のもの)及びトリアリールメチル基(例えば、トリチル;モノメトキシトリチル(MMTr);4,4’−ジメトキシトリチル(DMTr);4,4’,4”−トリメトキシトリチル(TMTr);及び本明細書に記載のもの)が挙げられる。
使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、プロセスが少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「及び」で連結された項目の群は、それらの項目の1つ1つが群に存在することを要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び/又は」と解釈されるべきである。同様に、接続詞「又は」で連結された項目の群は、その群中の相互排他性を要求するものと解釈されるべきではなく、むしろ、文脈が明確にそうでないと示さない限り、「及び/又は」と解釈されるべきである。
水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−1(プロチウム)及び水素−2(重水素)が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
もよい。いくつかの実施形態では、R1は、C1〜4アルキルピリジニルであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、R1は、メチルピリジニル、エチルピリジニル、プロピルピリジニル、又はブチルピリジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、メチルベンゾオキサゾリルであってもよい。いくつかの実施形態では、R1は、テトラヒドロピラニルであってもよい。
は、Y3がNである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造の
は、Y3がCHである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y3がCであるときに二重結合である。
2及びR3は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。式(IA)の様々な実施形態では、Y1及びY2は、それぞれ独立して、CH又はNである。式(IA)の様々な実施形態では、Y3はC、CH又はNである。式(IA)において、
は、Y3がN又はCHである場合に単結合であり、
は、Y3がCである場合に二重結合である。式(IA)の様々な実施形態では、Z1は、ヒドロキシルで任意に置換されたC1〜3アルキルである。
NHCH3基で置換されたフェニルである。
ル、C1〜4アルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたピリジニルであるか、又はR4は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニルであり、R5は、
である。当業者は、式(IIA)の化合物が式(II)の化合物であることを認識するであろう。したがって、本明細書で式(II)に関して定義された変数(例えば、R4、R5、R6、R7、R8、R13、Y4、Y5、及びY6など)への言及はまた、式(IIA)の対応する変数の定義としても理解され、逆もまた同様である。
は、Y5がNである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y5がCHである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y5がCFである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y5がCであるときに二重結合である。
である場合、R4は、メチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びイソプロポキシからなる群から選択される単一の置換基で置換されたピリジニルではあり得ない。
である場合、R4は、フルオロ、メトキシ、及びシアノからなる群から選択される単一の置換基で置換されたフェニルではあり得ない。
である場合、R4は、メトキシ及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ず、かつR4は、トリフルオロメチル及びシアノの両方で置換されたフェニルではあり得ない。
である場合、R4は、単一のイソプロポキシで置換されたピリジニルではあり得ず、かつR4は、単一のシアノで置換されたフェニルではあり得ない。
選択されるヘテロシクリルであることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換され得る。
9は、メチルで置換されたジヒドロピラニルである。別の実施形態では、R9は、フルオロで置換されたジヒドロピラニルである。別の実施形態では、R9は、トリフルオロエチルで置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、R9は、メチル、フルオロ、及びトリフルオロエチルから選択される2つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、R9は、同じである2つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。一実施形態では、R9は、異なる2つの置換基で置換されたジヒドロピラニルである。
は、Y8がNである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y8がCHである場合に単結合である。別の実施形態では、環状構造中の
は、Y8がCであるときに二重結合である。
式(I)、(II)又は(III)の化合物、及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製されてもよい。式(I)、(II)又は(III)のいくつかの化合物は、商業的に入手すること及び/又は既知の合成手順を用いて調製することができる。式(I)、(II)又は(III)の化合物への一般的な合成経路、並びに式(I)、(II)又は(III)の化合物を合成するために使用される出発物質のいくつかの例は、本明細書のスキーム1〜12に表示及び記載されている。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような変更及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
式(I)、(II)又は(III)の化合物は、スキーム1に示されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造1の好適な化合物(R=R1、R4又はR9;Y=Y1、Y4又はY7)及び構造2の好適な求電子化合物[式中、LGは、トシラート、メシラート、トリフルオロアセテート及びハロゲン(例えば、LG=Cl、Br及びI)などの好適な脱離基である]は、カップリングして、式(I)、(II)又は(III)の化合物を形成する。いくつかの実施形態では、アミン塩基を、構造1の化合物と構造2の化合物との反応に利用することができる。好適なアミン塩基の例としては、アルキルアミン(モノ−、ジ−及びトリ−アルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、任意に置換されたピリジン(例えば、コリジン)、及び任意に置換されたイミダゾール(例えば、N−メチルイミダゾール)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、構造1の化合物及び構造2の化合物は、任意で加熱しながら、溶媒中の好適なアミン塩基の存在下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドであり得る。
式(I)、(II)又は(III)の化合物を得るための別の方法が、スキーム2に提供される。構造3の化合物(R=R1、R4又はR9;Y=Y1、Y4又はY7;Ra及びRb=H及び/又はD)及び構造4の化合物は、好適な溶媒中で好適なカップリング剤を用いてカップリングできる。好適なカップリング剤の非限定的なリストには、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、及び当業者に既知の任意のかかるアミドカップリング剤が含まれる。いくつかの実施形態では、好適な溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミドであり得る。所望であれば、反応は、加熱しながら実施することができる。
構造13の化合物は、スキーム3に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造5のハロゲン化物化合物(式中、XはBr又はIであることができ、RはR1、R4又はR9であることができる)を、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、好適な溶媒中、任意に加熱しながら、ホウ素試薬と反応させる。ホウ素試薬の好適な例は、ビス(ピナコラート)ジボロンであり、パラジウム触媒の好適な例は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体であり、好
適な溶媒の例は、テトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、好適な塩基は、酢酸カリウムであり得、好適な溶媒は、1,4−ジオキサンであり得る。いくつかの実施形態では、構造5のハロゲン化物化合物、ビス(ピナコラート)ジボロン、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体、酢酸カリウムを、任意で加熱しながら、1,4−ジオキサン中で反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造6の化合物と構造7の化合物(PG=トリチル又はTHPなどの保護基)とは、好適なパラジウム触媒及び塩基を好適な溶媒中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造8の化合物を調製する。好適なパラジウム触媒の例は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体であり、好適な溶媒の例は、テトラヒドロフランであり、好適な塩基の例は、炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、溶媒は、1,2−ジメトキシエタンと水との混合物であり得る。所望であれば、反応は、任意で加熱しながら実施することができる。いくつかの実施形態では、構造8の化合物を、メタノール、エタノール、又はメタノールとトルエンとの混合物などの好適な溶媒中で、パラジウム触媒を使用して水素化できる。いくつかの実施形態では、構造9のアリールアミン化合物は、ザンドマイヤー反応を使用して構造10のハロゲン化アリール[式中、XはBr又はIであり得る]に変換され得る。いくつかの実施形態では、構造9の化合物を、臭化銅(I)触媒の存在下で亜硝酸ナトリウム、臭化水素酸と反応させて、構造10[式中、XはBrである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造9の化合物を、ヨウ化銅(I)の存在下で亜硝酸ナトリウム、塩酸、ヨウ化ナトリウムと反応させて、構造10[式中、XはIである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造10[式中、XはIである]の化合物のハロゲン化アリールと構造11A(PG2=Boc又はCbz)のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造10の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbz)のアミドは、最適加熱を伴って、好適な塩基(リン酸カリウムなど)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中、ヨウ化銅(I)の存在下で反応し得る。いくつかの実施形態では、構造10(X=Br又はI)の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbz)のアミドは、任意で加熱しながら、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で反応して、構造12の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、PG1がトリチル又はTHPであり、かつPG2がBoc又はCbzである場合、PG1及びPG2の両方の保護基が、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中で酸(トリフルオロ酢酸など)と同時に除去され得る。いくつかの実施形態では、PG2がCbzである場合、Cbz基は、好適な溶媒(例えば、メタノール)中で、パラジウム炭素により触媒された水素化条件下で除去され、その後、PG1が酸性条件下で除去されて、構造13の化合物を調製することができる。
構造19の化合物は、スキーム4に概説されるように調製することができる。いくつか
の実施形態では、構造14(PG1=トリチル又はTHP、及びX=I)の化合物のハロゲン化アリールと構造11A’(PG2=Boc又はCbz)のアミドは、ウルマンカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造14の化合物と構造11A’の(PG2=Boc又はCbz)のアミドは、好適な塩基(リン酸カリウムなど)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中、高温(100℃など)で、触媒ヨウ化銅(I)と反応し得る。いくつかの実施形態では、構造14[式中、XはBrである]の化合物と構造11A’のアミドは、好適なパラジウム触媒及び好適な塩基を好適な溶媒中で使用して、バックワルドカップリング条件下でカップリングされ得る。いくつかの実施形態では、構造15[式中PG1=トリチル又はTHP、及びPG2=Cbz]の化合物を、酸性条件下で選択的に脱保護することができる。いくつかの実施形態では、構造15の化合物を、周囲温度で、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中のトリフルオロ酢酸で脱保護して、構造16の化合物を調製することができる。
あるいは、構造25の化合物は、スキーム5に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造20の化合物を、求電子ハロゲン化物試薬と反応させて、構造21[式中、X1はI又はBrである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造20の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中でNBSと反応させて、構造21[式中、X2はBrである]の化合物を調
製することができ、あるいは、構造20の化合物を、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中でNCSと反応させて、構造21[式中、X2はClである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造21の化合物を、塩基(炭酸カリウムなど)の存在下、好適な溶媒(複数可)(アセトニトリルなど)中で、任意に加熱しながら、塩化トリチルと反応させて、構造22の化合物を調製することができる。
構造33の化合物は、スキーム6に示されるように調製することができる。構造26の化合物は、好適な保護基(PG1=トリチル、THP又はアセチル)で保護することができる。いくつかの実施形態では、構造26の化合物を、好適な塩基(炭酸カリウムなど)の存在下、好適な溶媒(アセトニトリルなど)中で、任意に加熱しながら、塩化トリチルと反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造27の化合物をmCPBAと反応させ、続いてPOCl3及びPCl5(又はPOBr3)と反応させて、構造28[式中、X1はCl又はBrである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形
態では、PG1(トリチル、THP又はアセチル)を、酸性条件(例えば、メタノール及び塩酸)を使用して除去して、構造28の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、構造28の化合物を求電子ハロゲン試薬と反応させて、構造29[式中、X2はBr又はIである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造28の化合物を好適な溶媒中でNBSと反応させて、構造29[式中、X2はBrである]の化合物を調製することができ、又は構造28の化合物を、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中で、任意に加熱しながら、NCS(又はNaOCl)と反応させて、構造29[式中、X2はClである]の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造30の化合物は、スキーム3〜5に記載されるように、トリチル、THP、又はアセチルなどの好適な保護基を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造30(X1=Br及びX2=Br又はCl)の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbz)のアミドを、バックワルドクロスカップリング条件下で、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用して、任意に加熱して反応させて、構造31の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造30の化合物と構造11A(PG2=Boc又はCbz)のアミドを、ヨウ化銅(I)の存在下で、好適な溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド)中、好適な塩基(リン酸カリウムなど)の存在下、任意に加熱しながら反応させて、構造31の化合物を調製することができる。
いくつかの実施形態では、構造40及び43の化合物は、スキーム7に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造34の化合物をアルコール(エ
タノールなど)中で塩酸ガスと反応させて、構造35の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物35を、塩基(重炭酸ナトリウムなど)の存在下でアルコール溶媒(メタノールなど)中の置換ヒドラジンと反応させて、構造36の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造36の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造37の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造37の化合物を、好適なパラジウム触媒(例えば、パラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体である)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造38の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は1,2−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、構造37の化合物を、好適なパラジウム触媒及び好適な溶媒を使用してバックワルドクロスカップリング条件下で、任意に加熱しながら反応させて、構造41の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造38又は41の化合物を、好適な溶媒(1,4−ジオキサンなど)中で酸(塩酸など)と反応させて、構造39又は42の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造39又は42の化合物を、好適な塩基(トリエチルアミンなど)の存在下、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中で塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物と反応させて、構造40及び43の化合物[式中、Rは、アルキル又は任意に置換されたアルキル、例えば、任意に置換されたC1〜3アルキルである]を調製することができる。
構造50の化合物は、スキーム8に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造45の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造44の化合物を、パラジウム触媒(ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリドなど)及び塩基(炭酸セシウムなど)の存在下、溶媒の混合物(1,2−ジメトキシエタンと水など)中で任意に加熱して、tert−ブチル=4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートとカップリングして、構造45の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造45の化合物を、好適な溶媒(テトラヒドロフラン及び水など)中で水酸化リチウムと反応させて、構造46の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造46
の化合物を、1,1’−カルボニルジイミダゾール、続いてtert−ブチル=1−メチルヒドラジン−1−カルボキシレート(又は他の好適にR置換されたヒドラジン−1−カルボキシレート)と、好適な溶媒(N,N−ジメチルホルムアミドなど)中で任意に加熱しながら反応させて、構造47の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造47の化合物は、好適な溶媒(1,4−ジオキサンなど)中で塩酸と反応させることができる。いくつかの実施形態では、構造48の化合物は、好適な試薬(ビス(トリクロロメチル)カーボネートなど)及び塩基(トリメチルアミンなど)を好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中で処理して、構造49の化合物を調製することができる。
あるいは、構造50の化合物は、スキーム9に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造51の化合物を、好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)中で、好適な塩基(トリエチルアミンなど)の存在下、tert−ブチル=1−メチルヒドラジン−1−カルボキシレートと反応させて、構造52の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造52の化合物を塩酸と反応させてBoc基を除去し、次いで好適な試薬(4−ニトロフェニルクロロホルメートなど)と、好適な溶媒(ジクロロメタンなど)中で、好適な塩基(トリエチルアミンなど)の存在下で反応させて、構造53の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造54の化合物は、鈴木クロスカップリング条件を使用して調製することができる。いくつかの実施形態では、構造53の化合物を、パラジウム触媒(ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリドなど)及び塩基(炭酸セシウムなど)の存在下、溶媒の混合物(1,2−ジメトキシエタンと水など)中で任意に加熱して、tert−ブチル=4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートとカップリングして、構造54の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造54の化合物は、スキーム9に概説されるように、構造50の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び/又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、構造62の化合物は、スキーム10に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造56の化合物をアルコール(エタノールなど)中で塩酸ガスと反応させて、構造57の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物57を、好適な溶媒(ピリジンなど)中で置換ヒドラジン(例えば、Rは任意に置換されたC1〜3アルキルである)と反応させて、構造58の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造58の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造59の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造59の化合物を、好適なパラジウム触媒(例えば、パラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造60の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、溶媒は1,2−ジメトキシエタンと水との混合物であってもよく、反応は、任意で加熱しながら、実施することができる。いくつかの実施形態では、構造60の化合物は、スキーム7〜9に概説されるように、構造62の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び/又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、構造69の化合物は、スキーム11に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造63の化合物を、メタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて、構造64の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物64を、好適な溶媒(ピリジンなど)中で置換ヒドラジン(例えば、Rは任意に置換されたC1〜3アルキルである)と反応させて、構造65の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造65の化合物をギ酸の存在下で環化
してトリアゾール環を形成して、構造66の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造66の化合物を、POCl3と反応させて、構造67の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造67の化合物を、好適なパラジウム触媒(例えば、パラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体である)及び塩基(例えば、炭酸カリウム)を好適な溶媒(テトラヒドロフランなど)中で使用して、鈴木クロスカップリング条件下で反応させて、構造68の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造68の化合物は、スキーム7〜9に概説されるように、構造69の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び/又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、構造76の化合物は、スキーム12に概説されるように調製することができる。いくつかの実施形態では、構造70の化合物をアルコール(エタノールなど)中で塩酸ガスと反応させて、構造71の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物71を、好適な溶媒(ピリジンなど)中で置換ヒドラジン(例えば、Rは任意に置換されたC1〜3アルキルである)と反応させて、構造72の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造72の化合物をギ酸の存在下で環化してトリアゾール環を形成して、構造73の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造73の化合物を、POCl3で処理して、構造74の化合物を調製することができる。いくつかの実施形態では、構造74の化合物は、スキーム7〜9に概説されるように、構造76の化合物に変換することができる。本明細書全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び/又は化合物を提供するように、当業者によって選択される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)又は(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
た投与経路に合わせて調整される。
する対象への、経口、静脈内及び/又は腹腔内投与を含むことができる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象者に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び/又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び/又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び/又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関する。
に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象者において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)又は有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)若しくは(III)の化合物、又は薬剤として許容されるその塩)を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
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stem cells」Oncogene(2004)23(43):7150〜7160参照)、神経芽細胞腫(Vieira et al.,「LGR5 regulates pro−survival MEK/ERK and proliferative Wnt/β−catenin signalling in neuroblastoma」Oncotarget(2015)6(37):40053〜40067参照)、腎臓癌(Chen et al.,「Expression and prognostic role of MEKK3 and pERK in patients with renal clear cell carcinoma」 Asian Pac J Cancer Prev(2015)16(6):2495〜2499参照)、肝癌(Huang et al.,「Apelin−13 induces autophagy in hepatoma HepG2 cells through ERK1/2 signaling pathway−dependent upregulation of Beclin1」Oncol Lett(2016)11(2):1051〜1056参照)、非ホジキンリンパ腫(Carlo−Stella et al.,「Sorafenib inhibits lymphoma xenografts
by targeting MAPK/ERK and AKT pathways in tumor and vascular cells」 PLoS One(2013)8(4):e61603参照)、多発性骨髄腫(Jin et al.,「USO1 promotes tumor progression via activating Erk pathway in multiple myeloma cells」Biomed Pharmacother(2016)78:264〜271参照)、未分化甲状腺癌(Milosevic et al.,「Targeting RAS−MAPK−ERK and PI3K−AKT−mTOR signal transduction pathways to chemosensitize anaplastic thyroid carcinoma」Transl Res(2014)164(5):411〜423参照)及び神経線維腫症(NF−1)(Wang et al.,「ERK inhibition rescues defects in fate specification of Nf1−deficient neural progenitors and brain abnormalities」Cell(2012)150(4):816〜830参照)。
り得る。
ば、ヒト臨床試験及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。
MEC)を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。MECは、各化合物で異なるが、インビトロデータから推定できる。MECを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、HPLCアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたMEC値を使用して決定され得る。組成物は、10〜90%の期間、好ましくは30〜90%、最も好ましくは50〜90%にわたって、MECを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び/又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
中間体3は、3−ブロモ−5−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール及び中間体1Aを使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載されている手順に従って、調製した。LCMS:554.95[M+H]+。
5−ブロモ−3−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(5−#1):5−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(5.0g、25.3mmol)の撹拌水溶液(100mL)に、NaOH(4.06g、101.5mmol)を室温で添加した。反応を70℃で撹拌し、0℃まで冷却した後、0℃でNaOCl(11.26mL、151.8mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応を冷水によってクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、5−#1(4.2g、18.2mmol、72%)を黄色固体として得た。LCMS:233.75[M+H]+。
H]+。
ベンジル(R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(6−#1):中間体2(1.8g、2.37mmol)及び2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.398g、2.84mmol)のエタノール/トルエン/水(1:1:1の比、60mL)撹拌溶液に、K2CO3(1.63g、11.85mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、続いてPd(dppf)2Cl2−DCM(0.273g、0.237mmol)を添加し、更に10分間脱気した。得られた混合物を、3時間還流した。完了後、混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、50% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−#1(1.5g、87%)を得た。LCMS:727.29[M+H]+。
中間体7は、中間体2及び2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを用い、中間体6について記載の手順に従って調製した。LCMS:606.52[M+H]+。
中間体8は、4−ブロモベンゾニトリル、t−ブチル=1−メチルヒドラジンカルボキシレート及びtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートを使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:241.34[M+H]+。
中間体9は、4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:317.12[M+H]+。
中間体10は、1−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン及びクロロ酢酸無水物を使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:320.19[M+H]+。
中間体11は、4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:319.08[M+H]+。
中間体12は、1−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第2016/161160A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:320.9[M+1]+。
中間体13は、5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チアゾール塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第2011/041152A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:324.25[M+H]+。
中間体14は、4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩及びクロロアセチルクロリドを使用して、国際公開第2011/041152A1号に記載の手順に従って調製した。LCMS:322.92[M+H]+。
4−ヨードベンゾヒドラジン(15−#1):4−ヨード安息香酸(6g、24.19mmol)のDCM(300mL)溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(4.315g、26.61mmol)を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物(7.26g、145.15mmol)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、続いて水を添加して生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、15−#1(5.2g、82%)を灰白色固体として得た。LCMS:263.05[M+H]+。
クロロ酢酸−d3(250mg、2.57mmol)のトルエン(5mL)溶液に、DMFを1滴加え、続いて塩化オキサリル(0.4mL、3.86mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。得られた透明な溶液を、中間体8(500mg、1.80mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.57mmol)のDCM(15mL)溶液に0℃で滴状添加し、反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られた粗製化合物を、5%のメタノール/DCMを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体16(200mg、20%)を灰白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,1H),7.96(d,2H),7.56−7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.20−4.14(m,2H),3.91(s,3H),3.72−3.66(m,2H),2.73−2.61(m,2H);LCMS:319.0[M+H]+。
3−メチル−1−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペラジン(17−#1):3−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.0g、8.43mmol)及び2−メチルピペラジン(1.68g、16.87mmol)のジオキサン:水(5:1、60mL)溶液を、窒素/真空サイクルで3回脱気した。この混合物にCs2CO3(4.11g、12.65mmol)、続いて2−ジ−tert−(ブチルホスフィノ)−ビフェニル(0.755g、2.531mmol)及びPd(OAc)2(0.189mg、0.843mmol)を添加した。混合物を更に10分間脱気し、続いて100℃で48時間加熱した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を1N HCl水溶液で処理し、DCMで抽出した。水溶液を5N NaOH(10mL)溶液で中和した後、5%メタノール/DCMで抽出した。有機画分を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、17−#1(900mg、42%)を茶色の液体として得た。LCMS:258.32[M+H]+。
tert−ブチル=4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(18−#1):2−クロロ−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(600mg、3.0mmol)とtert−ブチル=ピペラジン−1−カルボキシレート(1.78g、9.0mmol)のNMP(5mL)中混合物を24時間還流させた。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、8%メタノール/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製し、18−#1(0.4g、40%)を灰白色固体として得た。LCMS:351.04[M+H]+。
tert−ブチル=4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(21−#1):2−(3−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール塩酸塩(2.5g、7.911mmol)のDCM(50mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(3.99g、39.555mmol)、Boc無水物(1.89g、8.702mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。混合物を氷冷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを5〜10%メタノール/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、21−#1(2.6g、86%)を、灰白色固体として得た。LCMS:371.17[M+H]+。
5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チアゾール塩酸塩(0.7g、2.472mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.24g、12.36mmol)、2−クロロプロパノイルクロリド(0.467g、3.708mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を氷冷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。これを5〜10%メタノール/DCMで溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体26を得た。LCMS:337.9[M+H]+。
tert−ブチル=4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(27−#1):2,5−ジブロモチアゾール(5g、20.57mmol)及びtert−ブチル=4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(3.17g、16.46mmol)のベンゼン:メタノール(4:1、50mL)混合物溶液に、Na2CO3(6.5g、61.71mmol)を添加し、20分間脱気した。次いで、この反応混合物にPd(Ph3P)4(1.1g、1.02mmol)を添加し、更に10分間脱気した。次いで、混合物を80℃で12時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液に冷水を添加し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として27−#1(3g、42%)を得た。LCMS:345.18[M+H]+。
対応するハロゲン化物A(X=Cl、Br又はI;Y=Y1、Y4又はY7)(1.0当量)及び適切なボロン酸又はボロン酸エステル(1.0〜1.2当量、注記#1)のエタノール/トルエン/水(0.2〜0.5M、1:1:1の比、注記#2)溶液に、K2CO3(2〜4当量)を添加した。混合物を真空/窒素パージで3回脱気し、続いてPd(dppf)2Cl2−DCM(0.05〜0.2当量、注記#3)を添加した。得られた混合物を、2〜16時間加熱還流した。LCMS(又はTLC)によって完了と判定された後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物B(R=R1、R4又はR9)は、1)シリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製したか、又は2)更なる精製なしに次の工程で直接使用したかのいずれかであった。
対応する保護アミンB(PG1=Trt又はTHP;PG2=Cbz)(1.0当量)のMeOH(又はエタノール、又は酢酸)溶液に10% Pd/C(0.1当量)を添加し、水素雰囲気下で室温で6時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、10% MeOH/DCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物Cを得た。この生成物を、1)シリカゲルカラム又はRP HPLCで精製するか、又は2)更なる精製なしで、次の工程で直接使用するかのいずれかとした。
対応する保護アミンB(PG1=Trt又はTHP;PG2=Cbz又はBoc)(1.0当量)のTFA溶液(0.1〜0.5M溶液)を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物C(PG1=H;PG2=H)を得た。この粗生成物を、1)シリカゲルカラム又はRP HPLCで精製するか、又は2)更なる精製なしで
、次の工程で直接使用するかのいずれかとした。
対応する第二級アミンC(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1〜0.5M、DMF中の第2級アミンの初期濃度は、溶解度に基づいて0.1M〜0.5Mで変化させた)溶液に、室温で、未希釈のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(3〜6当量、過剰のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを使用、又はN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンをトリメチルアミンと置き換え)並びに対応するアルキル化剤ID、IID又はIIID(1.0〜1.1当量、好ましくは過アルキル化を最小限に抑えるために1.0当量のアルキル化剤を使用)を、一度に添加した。混合物を室温で6〜24時間撹拌した(必要に応じて混合物を50℃で加熱した)。LCMS(又はTLC)によって完了と判定された後、混合物を、1)ロータリーエバポレーターで直接濃縮して、粗混合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用するか、又は2)メタノール/DCMで溶出したシリカゲルカラムで精製するか、若しくは0.1%ギ酸の存在下でアセトニトリル/水で溶出したRP−C18カラムで精製して、所望の対応する化合物IE、IIE、又はIIIEを得るかのいずれかとした。
トリチル又はTHP保護インダゾールIE、IIE又はIIIE(1当量)のDCM/
TFA/水溶液(0.05又は0.5M、3:1:0.5の比、出発物質の溶解度に基づいて条件を変え、いくつかの調製では混合DCM/TFA溶媒を使用した。注記#1)を25℃で6〜16時間撹拌した。LCMSにより完了したと判定されると、反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出(又はEtOAc若しくはEtOAc/THFで抽出)した。有機層を合わせたものを、Na2SO4上で乾燥し、濾過及び濃縮して、粗生成物I、II又はIIIを得た。次いで、粗生成物I、II、又はIIIを、1)0〜100%(0〜10% 7M NH3/メタノール)/DCMで溶出したシリカゲルカラムで精製するか、又は2)0.1%ギ酸の存在下、0〜100%アセトニトリル/水で溶出したRP−C18カラムで精製するかのいずれかで、純粋な化合物I、II、又はIIIを得た。粗物質をRR−C18 HPLCカラム又はC−18カートリッジ上で精製した場合、化合物を、飽和NaHCO3水溶液を使用して遊離塩基化し、DCM、EtOAc、又はEtOAc/THF混合物のいずれかで抽出した。
化合物I、II又はIIIを、好適な溶媒(0.1〜0.5M、DCM、MeOH又はi−PrOH)に溶解した。0℃で、塩酸(1〜3当量、ジエチルエーテル中2.0M)をシリンジを介して添加した。場合によっては、塩酸の添加前に少量のメタノールを添加した。沈殿物を0℃で5〜10分間撹拌した。過剰な溶媒及び塩酸を、ロータリーエバポレーターを用いて0℃で除去した。生成物を乾燥させて、対応する化合物I、II又はIIIを塩酸塩として得た(塩酸塩の当量は、1H NMR分析によって決定した)。
3−フルオロ−4−ヨード−2−メチルアニリン(1−1):3−フルオロ−2−メチルアニリン(10.0g、0.080mmol)の酢酸/水(1:1の比、100mL)撹拌溶液に、NaBO3・4H2O(12.3g、0.080mmol)を添加した。0℃で、100mLのKI(13.3g、0.080mmol)の水溶液を30分かけて滴状添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、濾過し、風乾して、1−1(15.0g、75%)を茶色固体として得た。LCMS:251.86[M+H]+。
−7(120mg、0.293mmol)のDMF(5mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.315mL、1.75mmol)、続いて中間体9(101mg、0.322mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を冷水(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、10% MeOH/DCMを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例1(60mg、29%)を灰白色固体として得た。mp:138〜140℃;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.62(s,1H),8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.07(d,1H),7.98−7.92(m,2H),7.57−7.50(m,2H),7.46−7.36(m,2H),6.87(d,1H),6.30−6.26(m,1H),5.36−5.26(m,1H),4.29−4.12(m,2H),3.91(s,3H),3.79−3.43(m,7H),3.16−3.11(m,1H),2.65−2.60(m,4H),2.33−2.15(m,3H),1.93−1.78(m,1H),1.34−1.30(m,6H);LCMS:690.06[M+H]+。
実施例2は、中間体7及び中間体9を使用して、基本手順C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.23(s,1H),8.76(d,1H),8.5(s,1H),8.26−8.23(dd,1H),8.16(s,1H),7.96(d,2H),7.78−7.75(m,1H),7.60−7.53(m,3H),6.98(d,1H),6.28(s,1H),4.28(brs,1H),4.19−4.09(m,3H),3.92−3.91(m,8H),3.76−3.67(m,2H),3.50−3.36(m,2H),2.97(brs,3H),2.67−2.62(m,2H),2.21−2.18(m,3H).LCMS:644.45[M+H]+。
(R)−ベンジル=7−(3−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(3−1):中間体2(500mg、0.659mmo
l)及び4,4−ジフルオロピペリジン(95mg、0.791mmol)のジオキサン/水(9mL、2:1の比)撹拌溶液に、K2CO3(272.8mg、1.977mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、続いてL−プロリン(22.7mg、0.197mmol)及びCuI(12.5mg、0.0659mmol)を添加し、更に10分間脱気した。100℃で16時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3−1(250mg、50%)を灰白色固体として得た。LCMS:752.55[M+H]+。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(4−1):tert−ブチル=4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(2.0g、6.472mmol)のMTBE(16mL)撹拌溶液に、2M HCl/Et2O(48mL)溶液を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を濾過した。得られた残渣をEt2Oで洗浄し、風乾して、4−1(1.2g、75%)を灰白色固体として得た。
44−2.08(m,8H);LCMS:634.08[M+H]+。
4−ブロモピコリニルクロリド(5−1):4−ブロモピコリン酸(2.0g、9.90mmol)と塩化チオニル(15mL)との混合物を90℃で5時間撹拌した。次いで、反応物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、粗5−1(2g)を得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
実施例6は、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド、中間体2、及び中間体9を使用して、実施例5について記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.60(s,1H),9.21(d,1H),8.84(brd,1H),8.54−8.50(m,2H),8.27(s,1H),8.16(d,1H),7.95(d,2H),7.81(t,1H),7.66(d,1H),7.55(t,2H),6.28(s,1H),4.28−4.13(m,2H),3.91(s,5H),3.77−3.73(m,3H),3.51−3.41(m,2H),2.95−2.85(m,6H),2.67−2.61(m,2H),2.35−2.17(m,3H),1.84−1.83(m,1H).);LCMS:671.47[M+H]+。
(R)−ベンジル=7−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(7−1):表題化合物は、中間体2及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを使用して、基本手順Aに従って調製し、7−1(300mg、78%)を、灰白色固体として得た。LC−MS(ESI)m/z 731.08[M+H]+。
実施例8は、中間体2、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.41(s,1H),9.04(d,1H),8.51(s,1H),8.50(s,1H),8.19(s,1H),7.97−7.94(m,2H),7.84−7.80(m,1H),7.62(d,1H),7.57−7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.33−4.28(m,1H),4.18−4.09(m,1H),4.07(s,3H),3.91(s,3H),3.90−3.85(m,1H),3.80−3.60(m,3H),3.50−3.35(m,2H),2.95−2.80(m,3H),2.70−2.58(m,3H),2.25−2.10(m,3H),1.85−1.75(m,1H);LCMS:712.4[M+H]+。
実施例9は、中間体2及び3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリル及び中間体9を使用して、基本手順A、B2及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.90(s,1H),9.32(d,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.21(d,1H),7.95−7.90(m,3H),7.68(d,1H),7.54−7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.36−4.30(m,1H),4.14−4.10(m,2H),3.91(s,5H),3.79−3.72(m,2H),3.44−3.36(m,2H),3.01−2.80(m,3H),2.70−2.63(m,2H),2.28−2.12(m,3H),1.86−1.77(m,1H);LCMS:673.30[M+H]+。
実施例10は、中間体2、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル及び中間体9を使用して、基本手順A、B2及びCを使用して調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.98(s,1H),9.63(s,1H),8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.27(s,1H),7.97−7.90(m,3H),7.70(d,1H),7.57−7.52(m,2H),6.27(s,1H),4.32−4.10(m,2H),3.98−3.90(m,2H),3.91(s,3H),3.85−3.60(m,2H),3.50−3.31(m,2H),3.00−2.80(m,3H),2.75−2.51(m,3H),2.78−2.60(m,3H),1.80−1.75(m,1H);LCMS:707.3[M+H]+。
(R)−ベンジル=6−オキソ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(11−1):中間体2(400mg、0.527mmol)のDMSO(6mL)撹拌溶液に、K2CO3(218mg、1.581mmol)、ピロリジン(44mg、0.633mmol)、及びL−プロリン(18mg、0.158mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、続いてCuI(10mg、0.052mmol)を添加し、更に10分間脱気した。混合物を加温し、90℃で36時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、11−1(400mg、粗製)を茶色濃厚液体として得た。LCMS:702.16[M+H]+。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(12−1):tert−ブチル=4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(2.0g、6.472mmol)のMTBE(16mL)撹拌溶液に、2M HCl/Et2O溶液(48mL)を添加した。室温で16時間撹拌した後、混合物を濾過した。残渣をEt2Oで洗浄し、風乾して、12−1(1.2g、75%)を灰白色固体として得た。
(R)−ベンジル=7−(3−(フラン−3−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(13−1):中間体2(1.5g、1.981mmol)及び2−(フラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.38g、1.981mmol)のトルエン/水/エタノール(30mL、1:1:1の比)撹拌溶液に、K2CO3(1.36g、9.840mmol)及びPd(Ph3P)4(0
.22g、0.198mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、続いて80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を、50% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、13−1(1.02g、73%)を灰白色固体として得た。LCMS:699.10[M+H]+。
実施例14は、中間体3、2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1.0HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.80(s,1H),10.40(d,1H),8.26(d,2H),8.16−8.11(m,2H),7.85−7.78(m,3H),7.73−7.63(m,3H),6.41(s,1H),4.64−4.53(m,2H),4.22−4.15(m,2H),4.10−3.95(m,2H),3.81−3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50−3.43(br,2H),3.42(s,2H),3.40−3.30(m,3H),2.67(br,1H),
2.56(br,1H),2.44−2.27(m,3H),2.20−2.15(m,1H);LCMS:689.20[M+H]+。
実施例15は、中間体3、(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、C、及びEに従って調製した。1.0HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.88(s,1H),10.39(d,1H),8.50(d,2H),8.34(br,2H),7.88−7.64(m,6H),6.41(s,1H),4.65−4.52(m,2H),4.22−4.15(m,2H),4.11−3.97(m,2H),3.81−3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50−3.43(br,2H),3.42(s,3H),3.40−3.30(m,2H),2.67(br,1H),2.57(br,1H),2.44−2.28(m,3H),2.22−2.16(m,1H);LCMS:723.20[M+H]+。
実施例16は、中間体3、2−フルオロ−N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド、及び中間体15を使用して、基本手順A、B1、C、D及びEに従って調製した。1.0HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.45(s,1H),10.40(d,1H),8.20−8.14(m,2H),8.08−8.06(br,1H),7.81−7.77(m,3H),7.67−7.63(m,3H),7.49−7.43(m,1H),6.40(s,1H),4.65−4.52(m,2H),4.22−4.15(m,2H),4.11−3.97(m,2H),3.81−3.75(m,2H),3.61(br,1H),3.50−3.43(br,2H),3.42(s,3H),3.40−3.30(m,2H),2.83(d,3H),2.67(br,1H),2.57(br,1H),2.44−2.28(m,3H),2.22−2.16(m,1H);LCMS:705.30[M+H]+。
実施例17は、中間体3、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),8.01−7.97(m,2H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.35(t,2H),6.71(s,1H),4.38−4.17(m,2H),3.90−3.64(m,7H),3.45−3.36(m,3H),2.94−2.82(m,2H),2.72(s,1H),2.67−2.49(m,2H),2.23−2.11(m,3H),1.82−1.77(m,1H);LCMS:638.01[M+H]+
実施例18は、中間体3、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.65(brs,1H),8.16(s,1H),8.02−7.96(m,2H),7.77−7.72(m,3H),7.68−7.54(m,3H),7.38−7.31(m,2H),6.39−6.35(m,1H),4.32−3.62(m,6H),3.50−3.35(m,6H),2.98−2.78(m,2H),2.73−2.56(m,3H),2.30−2.06(m,3H),1.84−1.75(m,1H);LCMS:648.41[M+H]+。
実施例19は、中間体3、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.26(s,1H),8.75(d,1H),8.24(dd,1H),8.15(brd,1H),7.78−7.71(m,3H),7.66−7.55(m,3H),6.98(dd,1H),6.38−6.34(m,1H),4.39−4.28(m,1H),4.25−4.05(m,1H),3.93(s,3H),3.92−3.62(m,5H),3.50−3.42(m,2H),3.40(s,3H),2.98−2.75(m,3H),2.73−2.55(m,2H),2.25−2.05(m,3H),1.85−1.76(m,1H);LCMS661.41[M+H]+。
実施例20は、中間体4、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.50(s,1H),8.60(dd,1H),8.49(d,2H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.38(d,1H),6.28(s,1H),4.31(s,1H),4.14−4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.80−3.67(m,2H),3.50−3.47(m,1H),3.40−3.28(m,2H),293−2.69(m,3H),2.62−2.49(m,5H),2.32−2.15(m,3H),1.87−1.85(m,1H);LCMS:629.1[M+H]+。
実施例21は、中間体4、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.51(s,1H),9.29(s,1H),8.62(dd,1H),8.53−8.46(m,2H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.97(d,1H),6.30−6.26(m,1H),4.33−4.29(m,1H),4.21−4.05(m,3H),3.92(s,5H),3.86−3.78(m,1H),3.74−3.65(m,2H),3.52−3.45(m,1H),3.41−3.36(m,1H),2.97−2.81(m,2H),2.78−2.55(m,4H),2.30−2.10(m,3H),1.91−1.80(m,1H);LCMS:645.46[M+H]+。
(5R)−ベンジル=7−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(テトラヒドロ−−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(22−1):中間体4(2.3g、4.151mmol)及び2−(3,6−ジヒドロ−2Hピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.87g、4.147mmol)のトルエン/エタノール/水(60mL、1:1:1の比)溶液に、K2CO3(2.86g、20.694mmol)及びPd(Ph3P)4(0.23g、0.206mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、50% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、22−1を得た。LCMS:558.05[M+H]+。
MeOH/DCMで洗浄した。有機層を合わせて、減圧下で濃縮して、22−2(765mg、84%)を無色ゴム状液体として得た。LCMS:425.99[M+H]+。
実施例23は、(S)−2−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(工程2、実施例22)及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.93(s,1H),8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),6.40−6.35(m,1H),4.35−4.31(m,1H),4.26−3.91(m,6H),3.89−3.61(m,2H),3.54−3.43(m,3H),3.41(s,3H),3.39−3.34(m,2H),2.94−2.78(m,2H),2.75−2.55(m,3H),2.22−1.90(m,7H),1.89−1.78(m,1H);LCMS:639.45[M+H]+。
実施例24は、中間体4、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.77(br,1H),8.52−8.45(m,3H),8.13−8.10(m,1H),7.99−7.97(m,2H),7.78−7.75(m,1H),7.57−7.55(m,2H),6.29(br,1H),4.32(br,1H),4.20−411(m,3H),3.93(s,3H),3.87−3.80(m,1H),3.75−3.63(m,2H),3.52−3.34(m,3H),2.96−2.84(m,3H),2.78−2.69(m,1H),2.65(s,3H),2.60−2.55(m,1H),2.32−2.15(m,3H),1.92−1.82(m,1H);LCMS:669.20[M+H]+。
実施例25は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.4(s,1H),9.25(d,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.09(d,1H),6.88(d,1H),6.71(s,1H),5.32(t,1H),4.37−4.11(m,4H),3.91(s,3H),3.81−3.68(m,2H),3.49−3.31(m,2H),2.90−2.82(m,2H),2.74−2.69(m,2H),2.59−2.49(m,2H),2.25−2.17(m,3H),1.90−1.82(m,1H),1.33(d,6H);LCMS:680.13[M+H]+。
実施例26は、中間体4、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.15(s,1H),8.51(s,1H),8.41(d,1H),8.02(d,1H),7.96(d,2H),7.55(d,2H),7.36−7.31(m,1H),6.30−6.25(m,1H),4.58−4.69(m,3H),4.42−3.97(m,4H),3.92(s,3H),3.86(t,2H),3.82−3.60(m,2H),3.55−3.36(m,2H),2.98−2.76(m,2H),2.75−2.55(m,5H),2.25−2.03(m,3H),1.89−1.67(m,1H);LCMS:620.44[M+H]+。
実施例27は、中間体4、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.75(s,1H),8.65(d,2H),8.52(d,2H),8.15(d,1H),7.98−7.95(m,4H),7.55(d,2H),6.29(s,1H),4.31−4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.80−3.73(m,2H),3.50−3.35(m,2H),2.95−2.83(m,3H),2.74−2.49(m,3H),2.26−2.18(m,3H),1.89−1.84(m,1H);LCMS:639.41[M+H]+。
(R)−ベンジル=7−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−トリチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(28−1):2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.5g、2.840mmol)のDME(10mL)撹拌溶液に、ヘキサメチル二スズ(0.9、2.839mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、続いてPd(Ph3P)4(0.16g、0.138mmol)を添加し、更に10分間脱気した。反応混合物を封止し、80℃で16時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に中間体2(0.53g、0.709mmol)、CuI(0.05g、0.284mmol)及びCsF(0.86g、5.661mmol)を加えた。10分間脱気し、続いてPd(Ph3P)4(0.16g、0.138mmol)を添加し、更に10分間脱気した。次いで、混合物を封止し、80℃で5時間加熱した。完了後、混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、50% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、28−1(0.26g、52%)を灰白色固体として得た。LCMS:728.08[M+H]+。
実施例29は、中間体2、6−ブロモニコチノニトリル、及び中間体9を使用して、実施例28に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.78(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,1H),8.50(s,1H),8.36−8.30(m,2H),8.00−7.94(m,2H),7.87−7.84(m,1H),7.65(d,1H),7.57−7.52(m,2H),6.28(s,1H),4.35−4.05(m,2H),3.91(s,3H),3.89−3.60(m,4H),3.50−3.35(m,2H),3.00−2.80(m,3H),2.72−2.60(m,3H),2.80−2.60(m,3H),1.89−1.80(m,1H);LCMS:639.14[M+H]+。
実施例30は、中間体4、5−ブロモ−2−メチルチアゾール、及び中間体9を使用して、実施例28に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.49(s,1H),8.53−8.48(m,3H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.35−4.09(m,4H),3.92(s,3H),3.85−3.65(m,2H),3.10−2.80(m,4H),2.72(s,3H),2.70−2.60(m,1H),2.50−2.40(m,2H),2.30−2.10(m,4H),1.95−1.85(m,1H);LCMS:633.13[M+H]+。
実施例32は、中間体3、2−(3,6−ジヒドロ−2Hピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体15で、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1.0HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.08(s,1H),10.40(d,2H),8.12(s,1H),7.80−7.78(m,2H),7.74−7.63(m,3H),7.58−7.55(m,1H),6.54(br,1H),6.41(br,1H),4.63−4.51(m,3H),4.33(m,2H),4.22(br,2H),4.14(m,2H),4.00−3.86(m,4H),3.76(br,2H),3.59(br,1H),3.42(s,3H),2.66(m,2H),2.56(br,1H),2.42−2.26(m,3H),2.17(br,1H);LCMS:636.30[M+H]+。
実施例34は、中間体4、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.91(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,1H),8.19(s,1H),7.96(d,1H),6.74−6.68(m,1H),4.40−4.36(m,1H),4.24−4.09(m,2H),4.05−3.89(m,7H),3.87−3.60(m,3H),3.55−3.46(m,2H),3.43−3.38(m,1H),3.29−3.24(m,1H),2.93−2.86(m,1H),2.84−2.78(m,1H),2.75−2.65(m,2H),2.63−2.54(m,1H),2.22−1.92(m,7H),1.87−1.80(m,1H).);LCMS:629.04[M+H]+。
実施例35は、中間体4、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.50(s,1H),8.59(d,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),7.39(d,1H),6.40(s,1H),4.33−4.06(m,4H),3.82−3.67(m,2H),3.51−3.35(m,5H),2.93−2.70(m,4H),267−2.49(m,5H),2.32−2.13(m,3H),1.88−1.83(m,1H).LCMS:646.4[M+H]+。
実施例36は、中間体4、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.42(s,1H),9.29(s,1H),8.61−8.56(m,2H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.09(d,1H),6.97(d,1H),6.73−6.69(m,1H),4.41−4.36(m,1H),4.25−4.06(m,3H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.86−3.62(m,2H),3.53−3.37(m,2H),2.98−2.81(m,2H),2.78−2.68(m,2H),2.62−2.57(m,2H),2.28−2.12(m,3H),1.89−1.81(m,1H);LCMS:652.11[M+H]+。
実施例37は、中間体4、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.11(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),8.03−7.95(m,3H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.30(s,1H),4.14(s,3H),3.93(d,6H),3.89−3.64(m,2H),3.50−3.39(m,2H),2.99−2.80(m,3H),2.78−2.53(m,3H),2.27−2.17(m,3H),1.87−1.79(m,1H).LCMS:618.1[M+H]+。
実施例38は、中間体4、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.80(s,1H),8.57−8.49(m,3H),8.26−8.20(m,2H),8.14(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(brs,1H),4.31(s,1H),4.20−4.09(m,3H),3.92(s,3H),3.81−3.64(m,2H),3.51−3.37(m,2H),2.94−2.83(m,2H),2.75−2.60(m,3H),2.57−2.54(m,4H),2.29−2.10(m,3H),1.90−1.83(m,1H);LCMS:629.21[M+H]+。
実施例39は、中間体4、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,1H),8.04(d,1H),7.97(d,2H),7.79(s,1H),7.55(d,2H),7.11(s,1H),6.28(s,1H),4.32−4.06(m,4H),3.92(d,6H),3.83−3.64(m,2H),3.50−3.36(m,2H),2.94−2.58(m,6H),2.24−2.11(m,3H),1.90−1.83(m,1H):LCMS:618.15[M+H]+。
NMR(DMSO−d6,400MHz)δN−Hプロトンは観察されず,10.50(d,1H),8.57(s,1H),8.45−8.42(m,2H),8.19−8.18(m,1H),8.10−8.08(m,1H),8.00−7.98(m,2H),7.58−7.55(m,2H),6.32(br,1H),4.65−4.57(m,3H),4.31−4.14(m,4H),3.93(m,3H),3.83−3.77(br,2H),3.62−3.61(m,1H),3.41−3.36(m,3H),2.67(br,1H),2.56−2.54(m,1H),2.43−2.33(m,3H),2.23−2.21(m,1H),1.50(d,6H);LCMS:646.30[M+H]+。
実施例41は、中間体4、1−イソプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び中間体10を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.08(s,1H),8.45−8.41(m,3H),8.15(s,1H),8.02(d,1H),7.85(s,2H),7.04(d,2H),4.64−4.59(m,1H),4.16−4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.74−3.58(m,4H),3.44−3.33(m,3H),3.22−3.17(m,3H),2.92−2.90(m,1H),2.78(dd,2H),2.56−2.55(m,1H),2.26−2.13(m,3H),1.87 1.84(m,1H),1.49(d,6H);LCMS:649.30[M+H]+。
工程1:(5R)−ベンジル=7−(3−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(42−1):中間体4(400mg、0.722mmol)
のDMSO(8mL)撹拌溶液に、K2CO3(299mg、2.166mmol)、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(110mg、0.866mmol)及びL−プロリン(25mg、0.216mmol)を加えた。混合物を10分間脱気し、続いてCuI(13mg、0.072mmol)を添加し、更に10分間脱気した。混合物を加温し、80℃で36時間撹拌した。完了後、混合物を0℃まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、42−1(140mg、89%)を無色濃厚液体として得た。MS(ESI)m/z601.07[M+H]+。
実施例43は、中間体4、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.59(d,1H),8.57(s,1H),8.49(d,1H),8.20(s,1H),8.12(d,1H),7.39(d,1H),6.71(s,1H),4.35−4.12(m,5H),3.9(s,3H),3.77−3.71(m,3H),2.93−2.70(m,3H),2.73−2.60(m,3H),2.53(s,3H),2.32−2.18(m,3H),1.90−1.80(m,1H);LCMS:636.4[M+H]+。
実施例44は、中間体4、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体12を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.70(s,1H),8.72(d,1H),8.67−8.45(m,3H),8.25−8.20(m,2H),8.15(d,1H),8.07(dd,1H),6.95(d,1H),4.16−4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.77−3.51(m,8H),3.47−3.35(m,2H),2.97−2.84(m,2H),2.74−2.66(m,1H),2.54−2.58(m,4H),2.38−2.24(m,1H),2.19−2.15(m,2H),2.0−1.80(m,1H);LCMS:633.3[M+H]+。
実施例45は、中間体4、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体12を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.61(s,1H),8.72(d,1H),8.52−8.46(m,4H),8.11−8.05(m,2H),7.34(t,2H),6.95(d,1H),4.14−4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.69−3.53(m,8H),3.43−3.37(m,2H),2.94−2.92(m,1H),2.85(d,1H),2.71(d,1H),2.56−2.54(m,1H),2.27−2.13(m,3H),1.87−1.84(m,1H);LCMS:636.16[M+H]+。
実施例46は、中間体4、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体12を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.29(d,1H),8.72(d,1H),8.61(dd,1H),8.49(s,1H),8.46(d,1H),8.13−8.04(m,2H),6.96(t,2H),4.13−4.10(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.68−3.52(m,8H),3.42−3.36(m,2H),2.92−2.82(m,2H),2.71−2.60(m,1H),2.55−2.54(m,1H),2.31−2.10(m,3H),1.90−1.84(m,1H);LCMS:649.16[M+H]+。
実施例47は、中間体4、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.4(s,1H),8.57(s,1H),8.52−8.46(m,3H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),7.36−7.31(m,2H),6.71(s,1H),4.38−4.08(m,4H),3.91(s,3H),3.83−3.64(m,2H),3.49−3.36(m,2H),2.92−2.83(m,2H),2.74−2.59(m,2H),2.57−2.54(m,2H),2.26−2.15(m,3H),1.87−1.82(m,1H);LCMS:639.10[M+H]+。
実施例48は、中間体4、(2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリン、及び中間体9を使用して、実施例42に記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.19(s,1H),8.51(s,1H),8.35−8.29(m,1H),7.98(d,2H),7.90(d,1H),7.56(t,2H),6.31(s,1H),4.65−4.50(m,2H),4.35−4.18(m,4H),4.10−3.94(m,4H),3.91(s,3H),3.82−3.74(m,4H),3.65−3.55(m,2H),3.52−3.45(m,1H),3.40−3.30(m,2H),2.57−2.46(m,2H),2.32−2.15(m,3H),1.16(d,6H);LCMS:651.4[M+H]+。
実施例49は、中間体4、モルホリン、及び中間体9を使用して、実施例42に記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.13(s,1H),8.51(s,1H),8.32(d,1H),7.96(d,2H),7.84(d,1H),7.55(d,2H),5.92(d,1H),4.35−4.05(m,2H),4.00−3.90(m,5H),3.85−3.65(m,7H),3.60−3.52(m,4H),3.50−3.35(m,2H),3.00−2.85(m,1H),2.85−2.70(m,2H),2.65−2.50(m,2H),2.20−2.05(m,3H),1.86−1.78(m,1H);LCMS:623.16[M+H]+。
実施例50は、中間体4、2−ブロモ−5−フルオロピリジン及び中間体9を使用して、実施例28に記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.69(s,1H),8.73−8.69(m,2H),8.51−8.47(m,2H),8.15(brs,1H),7.97(d,2H),7.89(brs,1H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.30−4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.81−3.66(m,2H),3.50−3.38(m,3H),2.95−2.82(m,2H),2.70−2.56(m,3H),2.24−2.13(m,3H),1.88−1.83(m,1H);LCMS:633.15[M+H]+。
実施例51は、中間体4、6−ブロモニコチノニトリル、及び中間体9を使用して、実施例50に記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ14.00(s,1H),9.11(d,1H),8.83−8.80(m,1H),8.54−8.50(m,2H),8.43(d,1H),8.19(brs,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.31(s,1H),4.20−4.05(m,3H),3.92(s,3H),3.85−3.60(m,2H),3.50−3.30(m,3H),3.00−2.50(s,5H),2.30−2.10(m,3H),1.90−1.80(m,1H);LCMS:640.15[M+H]+。
実施例52は、中間体4、2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。LCMS:667.30[M+H]+。
実施例53は、中間体4、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール、及び中間体15を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。LCMS:635.30[M+H]+。
実施例54は、中間体3及び中間体13を使用して、実施例28に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57−8.52(m,2H),8.25−8.18(m,2H),8.87−7.78(m,2H),7.59(d,1H),6.74−6.70(m,1H),4.45−4.35(m,1H),4.21−4.16(m,1H),3.92−3.61(m,7H),3.49−3.35(m,3H),2.95−2.88(m,1H),2.86−2.82(m,1H),2.74−2.69(m,1H),2.68−2.57(m,2H),2.27−2.08(m,3H),1.87−1.77(m,1H);LCMS:639.11[M+H]+。
実施例55は、中間体3、2−ブロモ−5−フルオロピリジン、中間体14を使用して、実施例54に記載の手順に従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400M
Hz)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57−8.54(m,1H),8.48(s,1H),8.24−8.18(m,1H),7.87−7.77(m,2H),7.59(d,1H),7.47−7.41(m,1H),7.13−7.08(m,1H),6.23−6.18(m,1H),4.35−4.27(m,1H),4.14−4.09(m,1H),3.90−3.64(m,7H),3.48−3.35(m,3H),2.95−2.80(m,3H),2.66−2.58(m,2H),2.25−2.11(m,3H),1.87−1.79(m,1H);LCMS:638.10[M+H]+。
実施例56は、中間体3、2−ブロモ−5−フルオロピリジン及び中間体10を使用して、実施例28に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.51(s,1H),8.70(d,1H),8.57−8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.25−8.18(m,1H),7.88−7.77(m,4H),7.60(d,1H),7.03(d,2H),3.91−3.85(m,5H),3.73−3.68(m,2H),3.65−3.59(m,2H),3.44−3.35(m,2H),3.29−3.26(m,3H),3.25−3.19(m,2H),3.03−2.84(m,3H),2.28−2.12(m,3H),1.78−1.92(m,1H);LCMS:635.15[M+H]+。
実施例57を、中間体3、2−ブロモ−5−フルオロピリジン及び中間体12を使用して、実施例28に記載のとおりに調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.51(s,1H),8.71(m,2H),8.55(d,1H),8.46(s,1H),8.21(q,1H),8.05(dd,1H),7.87−7.77(m,2H),7.59(d,1H),6.94(d,1H),3.90−3.81(m,5H),3.71−3.54(m,8H),3.37(s,2H),2.98−2.90(m,1H),2.88−2.83(m,1H),2.68−2.61(m,1H),2.53−2.51(m,1H),2.28−2.07(m,3H),1.87−1.78(m,1H);LCMS:636.16[M+H]+。
(5R)−ベンジル=7−(3−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(58−1):4−ブロモ−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール(250mg、1.543mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(780.9mg、3.086mmol)及びKOAc(454.8mg、4.630mmol)を添加した。混合物を10分間脱気し、続いてPd(Ph3P)4(126.0mg、0.154mmol)を添加し、更に10分間脱気した。反応混合物を封止し、80℃で3時間加熱し、室温まで冷却した。混合物に、中間体3(426.7mg、0.771mmol)及びK2CO3(1.064g、7.717mmol)のトルエン/H2O/エタノール(30mL)混合物を添加した。混合物を10分間脱気し、続いてPd(Ph3P)4(178.2mg、0.154mmol)を添加し、更に10分間脱気した。80℃で16時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗化合物を、60% EtOAc/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、58−1(300mg、35%)を得た。LCMS:556.1[M+H]+。
実施例59は、2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール、中間体4及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.55(s,1H),8.55−8.42(m,3H),8.12(d,1H),7.97(d,2H),7.60−7.53(m,2H),6.29(brs,1H),4.30−4.10(m,7H),3.92(s,3H),3.80−3.70(m,3H),3.20−2.7(m,4H),2.60−2.64(m,1H),2.55−2.40(m,2H),2.32−2.22(m,3H),2.10−1.19(m,1H);LCMS:619.16[M+H]+。
実施例60は、中間体3、2−ブロモ−5−メトキシピリジン及び中間体9を使用して、実施例56に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.21(s,1H),8.57(s,1H),8.50(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,1H),7.96(d,2H),7.77(t,1H),7.60−7.45(m,4H),6.28(brs,1H),4.40−4.10(m,2H),3.95−3.64(m,10H),3.50−3.30(m,2H),2.95−2.82(m,2H),2.70−2.61(m,2H),2.56−2.40(m,2H),2.25−2.10(m,3H),1.90−1.80(m,1H);LCMS:644.15[M+H]+。
実施例62は、中間体4、2−(2,2−ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.23(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,1H),8.05(d,1H),8.00−7.96(m,3H),7.90(s,1H),7.55(d,2H),6.95(d,1H),6.28(s,1H),4.31−4.10(m,4H),3.92(s,3H),3.85−3.69(m,2H),3.50−3.37(m,3H),2.91−2.82(m,2H),2.76−2.57(m,3H),2.24−1.85(m,4H),1.60(s,6H);LCMS:686.50[M+H]+。
実施例63は、中間体4、2−(4−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.31(s,1H),8.52−8.38(m,4H),8.06(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.07(d,2H),6.28(brs,1H),4.31(brs,1H),4.15−4.12(m,3H),3.92(s,3H),3
.81(s,3H),3.73−3.71(m,2H),3.50−3.37(m,2H),2.90−2.70(m,4H),2.63−2.50(m,2H),2.30−2.12(m,3H),1.89−1.80(m,1H);LCMS:644.15[M+H]+。
実施例64は、中間体4、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体14を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.89(s,1H),8.49(s,1H),8.35(d,1H),7.96(d,1H),7.45(d,1H),7.11(d,1H),6.19(brs,1H),4.30−4.28(m,1H),4.15−3.87(m,9H),3.80−3.63(m,2H),3.55−3.44(m,3H),3.38−3.30(m,1H),2.89−2.85(m,1H),2.81−2.77(m,1H),2.73−2.66(m,1H),2.61−2.54(m,2H),2.20−1.94(m,8H),1.85−1.81(m,1H);LCMS:628.46[M+H]+。
実施例65は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体14を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.42(s,1H),9.26(d,1H),8.57(dd,1H),8.50−8.44(m,2H),8.09(d,1H),7.46(d,1H),7.11(d,1H),6.88(d,1H),6.22−6.18(m,1H),5.36−5.29(m,1H),4.31−4.28(m,1H),4.19−4.04(m,3H),3.86(s,3H),3.85−3.62(m,2H),3.52−3.43(m,1H),3.39−3.34(m,1H),2.94−2.79(m,2H),2.76−2.65(m,1H),2.64−2.55(m,3H),2.27−2.09(m
,3H),1.91−1.80(m,1H),132(d,6H);LCMS:679.12[M+H]+。
実施例66は、中間体4、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体14を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.43(s,1H),9.29(s,1H),8.60(dd,1H),8.51−8.44(m,2H),8.10(d,1H),7.46(d,1H),7.11(d,1H),6.97(d,1H),6.23−6.18(m,1H),4.31−4.27(m,1H),4.19−4.02(m,3H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.84−3.62(m,2H),3.51−3.44(m,1H),3.41−3.35(m,1H),2.96−2.79(m,2H),2.77−2.54(m,4H),2.28−2.10(m,3H),1.91−1.80(m,1H);LCMS:651.45[M+H]+。
実施例67は、中間体4、2−シクロプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),9.29(d,1H),8.65−8.60(m,1H),8.50(s,1H),8.47(s,1H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.00(d,1H),6.28(s,1H),4.32−4.25(m,2H),4.20−4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.82−3.65(m,2H),3.52−3.35(m,2H),2.95−2.55(m,6H),2.30−2.10(m,3H),1.90−1.80(m,1H),0.83−0.76(m,2H),0.75−0.68(m,2H);LCMS:671.51[M+H]+。
実施例68は、中間体4、2−(4−クロロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.51(s,1H),8.52−8.48(m,4H),8.12(d,1H),7.78(d,2H),7.58−7.55(m,4H),6.29(br,1H),4.31(m,1H),4.15−4.07(m,3H),3.92(m,3H),3.83−3.65(m,2H),3.49−3.37(m,2H),3.32−3.27(m,1H),2.92−2.84(m,2H),2.78(m,1H),2.66−2.62(m,2H),2.33−2.12(m,3H),1.91−1.85(br,1H);LCMS:648.10[M+H]+。
実施例69は、中間体4、2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.64(s,1H),8.52−8.39(m,4H),8.15(d,1H),7.97(d,2H),7.61−7.55(m,3H),6.29(br,1H),4.30(m,1H),4.15−4.07(m,3H),3.92(m,3H),3.83−3.65(m,2H),3.49−3.37(m,2H),3.32−3.27(m,1H),2.92−2.84(m,2H),2.78(m,1H),2.66−2.62(m,2H),2.23−2.09(m,3H),1.88−1.83(br,1H);LCMS:666.10[M+H]+。
実施例70は、実施例21を使用して、基本手順B1及びEに従って調製した。1.0酢酸塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ9.30(br,1H),8.50(br,1H),8.52−8.42(m,2H),8.14(d,1H),7.94(d,2H),7.36(d,2H),6.91−6.88(m,1H),4.54−4.51(m,2H),4.22−4.13(m,3H),3.92(m,6H),3.54−3.43(m,2H),3.29−3.08(m,4H),2.93−2.64(m,6H),2.28−2.21(m,3H),1.86(s,3H),1.23(br,2H);LCMS:647.20[M+H]+。
実施例71は、(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オンを使用して、基本手順B1に従って調製した。1.0酢酸塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ9.27(br,1H),8.59(br,1H),8.52−8.42(m,2H),8.12(d,1H),7.93(d,2H),7.35(d,2H),6.91−6.88(m,1H),5.34−5.30(m,1H),4.54−4.51(m,1H),4.22−4.13(m,3H),3.92(m,4H),3.54−3.43(m,2H),3.29−3.08(m,4H),2.93−2.64(m,6H),2.28−2.21(m,3H),1.86(s,3H),1.33(d,6H),1.23(br,2H);LCMS:675.20[M+H]+。
メチル=3−(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート(72−1):3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボン酸(1.5g、8.823mmol)のDCM(20mL)撹拌溶液に、塩化オキサリル(1.19mL、13.235mmol)及び1滴のDMFを0℃で添加し、室温で撹拌を3時間続けた。混和物を蒸発乾固して、72−1(粗製物1.6g、100%)をガム状液体として得て、これを次の工程に直接使用した。
合物を60℃のUV光下で16時間照射した。1N HCl(50mL)を混合物に添加し、DCMで抽出した。有機層を合わせたものを、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、10% EtOAc/石油エーテルで溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製して、72−5(9mg、25%)を灰白色固体として得た。LCMS:190.87[M+H]+。
キソエチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(実施例72)実施例72は、72−9及び中間体9を使用して、基本手順B2及びCに従って調製した。1H
NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.67(s,1H),8.49(s,1H),7.96(d,2H),7.88(d,1H),7.63(d,1H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),6.30−6.26(m,1H),4.10−4.38(m,2H),3.91(s,3H),3.88−3.63(m,4H),3.55−3.30(m,3H),2.98−2.88(m,1H),2.85−2.80(m,1H),2.72−2.55(m,4H),2.25(s,6H),2.22−2.05(m,3H),1.88−1.75(m,1H).LCMS:603.19[M+H]+。
3−(2−フルオロベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキサミド(73−1):メチル=3−(2−フルオロベンゾイル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−カルボキシレート(50mg、0.201mmol)のMeOH(3mL)撹拌溶液に、メタノール性アンモニア(5mL、7N)を0℃で添加し、混合物を封止管内で100℃で16時間加熱した。反応完了後、混合物を室温まで冷却し、濃縮して73−1を得て、これをジエチルエーテルで更に洗浄して、73−1(33mg、70%)を灰白色固体として得た。LCMS:234.86[M+H]+。
(5mL)撹拌溶液に、ICl(酢酸(1.0mL)中0.1mL、1.916mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌を続けた。反応完了後、冷飽和NaHS2O3を加え、続いてEtOAcで抽出した。有機層を合わせたものを水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、73−4(60mg、31%)を茶色液体として得た。LCMS:336.13[M+H]+。
実施例74は、中間体4、2−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),8.50(s,1H),8.40−8.36(m,2H),7.98−7.93(m,2H),7.81−7.75(m,1H),7.61−7.52(m,4H),6.30−6.26(m,1H),4.35−4.10(m,3H),3.95−3.90(m,6H),3.87−3.63(m,4H),3.48−3.35(m,2H),2.96−2.80(m,2H),2.70−2.56(m,3H),2.25−2.05(m,3H),1.85−1.76(m,1H).LCMS:662.47[M+H]+。
実施例75は、中間体4、2−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.52(s,1H),8.72−8.68(m,1H),8.50(s,1H),7.95(d,2H),7.89(d,1H),7.78(t,1H),7.62(d,1H),7.54(d,2H),6.85(d,1H),6.30−6.26(m,1H),4.36−4.22(m,1H),4.20−4.03(m,4H),3.93−3.60(m,8H),3.49−3.35(m,2H),2.97−2.79(m,2H),2.70−2.58(m,3H),2.26−2.03(m,3H),1.88−1.75(m,1H).LCMS:662.47[M+H]+。
実施例76は、中間体4、2−(イソプロピルチオ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.51(s,1H),9.50(s,1H),8.53(dd,1H),8.49(d,2H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.39(d,1H),6.30−6.26(m,1H),4.33−4.29(m,1H),4.16−4.06(m,3H),4.04−3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.88−3.78(m,1H),3.75−3.67(m,1H),3.52−3.03(m,2H),2.97−2.53(m,6H),2.29−2.03(m,3H),1.91−1.80(m,1H),1.38(d,6H).LCMS:689.16[M+H]+。
実施例77は、中間体4、2−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.41(s,1H),9.23(d,1H),8.59(dd,1H),8.51−8.47(m,2H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.92(d,1H),6.30−6.26(m,1H),5.21(qt,1H),4.31(s,1H),4.14−4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.80−3.70(m,2H),3.47−3.37(m,3H),3.32−2.84(m,2H),2.76−2.74(m,1H),2.67−2.58(m,2H),2.50−2.39(m,2H),2.32−2.06(m,5H),1.88−1.78(m,2H),1.69−1.64(m,1H).LCMS:685.49[M+H]+。
実施例78は、中間体4、2−ブロモ−3−フルオロ−5−メトキシピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),8.50(s,1H),8.34(d,2H),7.95(d,2H),7.80−7.74(m,1H),7.62−7.52(m,4H),6.28(s,1H),4.85−4.78(m,1H),4.33−4.28(m,1H),4.15−4.10(m,2H),3.91(s,3H),3.85−3.63(m,4H),3.00−2.80(m,3H),2.70−2.50(m,4H),2.35−2.05(m,3H),1.85−1.65(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:690.46[M+H]+。
実施例79は、中間体4、2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン(室温で、THF中での中間体9のPd(OH)2媒介水素化により調製)を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.63−8.58(m,1H),8.52−8.50(m,2H),8.13(d,1H),7.92(d,2H),7.40−7.38(m,3H),4.52(d,1H),4.17−4.11(m,3H),3.91(d,3H),3.61−3.38(m,2H)3.15−3.09(m,1H),2.98−2.81(m,4H),2.68−2.61(m,2H),2.53−2.51(m,3H),2.34−2.12(m,3H),1.93−1.79(m,3H),1.74−1.63(m,1H),1.52−1.42(m,1H).LCMS:631.17[M+H]+。
実施例80は、中間体4、2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(室温で、THF中での中間体13のPd(OH)2媒介水素化により調製)を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),9.51(s,1H),8.60(dd,1H),8.54(s,1H),8.49(d,1H),8.15−8.08(m,2H),7.3(d,1H),4.43−4.38(m,1H),4.17−4.09(m,3H),3.89(d,3H),3.52−3.41(m,1H),3.23−3.17(m,3H),2.92−2.88(m,1H),2.83−2.65(m,3H),2.53−2.51(m,4H),2.33−2.06(m,5H),1.88−1.74(m,2H),1.59−1.53(m,1H).LCMS:638.44[M+H]+。
実施例81は、中間体4、2−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ13.35(s,1H),9.27(s,1H),8.60(dd,1H),8.52−8.45(m,2H),8.10(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.94(d,1H),6.28(brs,1H),4.41−4.30(m,3H),4.13−4.09(m,3H),3.92(s,3H),3.81−3.67(m,2H),3.52−3.46(m,1H),3.97−3.37(m,2H),2.92−2.80(m,2H),2.77−2.69(m,1H),2.63−2.56(m,2H),2.28−2.13(m,3H),1.89−1.85(m,1H),1.35(t,3H).LCMS:659.21[M+H]+。
実施例82は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.39(s,1H),9.24(d,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.41(s,1H),8.09(d,1H),7.84(d,2H),7.03(d,2H),6.88(d,1H),5.35−5.29(m,1H),4.14−4.10(m,2H),3.88(s,3H),3.72−3.59(m,5H),3.44−3.34(m,2H),3.23−3.18(m,3H),2.93−2.56(m,4H),2.28−2.12(m,3H),1.89−1.83(m,1H),1.32(d,6H).LCMS:676.20[M+H]+。
実施例83は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体16を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.40(s,1H),9.25(s,1H),8.57(dd,1H),8.50(s,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.88(d,1H),6.28(s,1H),5.36−5.29(m,1H),4.31−4.11(m,4H),3.92(s,3H),3.84−3.70(m,2H),2.91−2.75(m,4H),2.66−2.59(m,2H),2.24−2.19(m,3H),1.90−1.85(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:675.16[M+1]+。
実施例84は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体12を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.60(s,1H),9.26(d,1H),8.72(d,1H),8.58(dd,1H),8.49−8.47(m,2H),8.11−8.05(m,2H),6.95(d,1H),6.88(d,1H),5.34−5.31(m,1H),4.14−4.11(m,2H),3.89(s,3H),3.69−3.53(m,8H),3.40−3.31(m,2H),2.94−2.84(m,2H),2.72−2.55(m,2H),2.27−2.13(m,3H),1.87−1.84(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:677.49[M+H]+。
実施例85は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体17を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.38(s,1H),9.22(s,1H),8.53(d,1H),8.44(d,1H),8.38(s,1H),8.07(d,1H),7.80(d,2H),6.97(d,2H),6.91(d,1H),5.35−5.25(m,1H),4.65−4.45(m,1H),4.32−3.60(m,3H),3.84(s,3H),3.72−3.52(m,2H),3.50−3.30(m,3H),3.10−2.72(m,5H),2.71−3.45(m,1H),2.30−2.05(m,3H),1.90−1.75(m,1H),1.40−1.10(m,9H).LCMS:690.46[M+H]+。
実施例86は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び2−クロロ−1−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エタノン(室温でTHF中での中間体13のPd(OH)2媒介水素化により調製)を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.40(s,1H),9.25(s,1H),8.58(dd,1H),8.53(s,1H),8.47(d,1H),8.10−8.06(m,2H),6.88(d,1H),5.34−5.31(m,1H),4.40−4.11(m,4H),3.89(s,3H),3.50−3.19(m,4H),2.90−2.56(m,5H),2.43−2.11(m,5H),1.85−1.56(m,3H),1.33(d,6H).LCMS:682.54[M+H]+。
実施例87は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体18を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.40(s,1H),9.26(d,1H),8.57(dd,1H),8.49−8.42(m,2H),8.10(d,1H),7.63(s,1H),6.88(d,1H),5.37−5.28(m,1H),4.15−4.10(m,2H),3.85(s,3H),3.75−3.36(m,10H),2.97−2.81(m,2H),2.75−2.56(m,2H),2.29−2.12(m,3H),1.91−1.83(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:683.42[M+H]+。
実施例88は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体19を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.40(s,1H),9.54(d,1H),8.61(s,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.19(s,1H),8.08(d,1H),6.87(d,1H),6.73−6.70(m,1H),5.40−5.28(m,1H),4.39−4.36(m,1H),4.29−4.09(m,5H),3.88−3.58(m,2H),3.51−3.38(m,2H),2.93−2.80(m,2H),2.78−2.66(m,2H),2.62−2.51(m,2H),2.27−2.13(m,3H),1.90−1.80(m,1H),1.42(t,3H),1.32(d,6H).LCMS 694.32[M+H]+。
実施例89は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体20を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.4(s,1H),9.26(d,1H),8.58(dd,1H),8.50−8.47(m,2H),8.10(d,1H),7.98(d,2H),7.56(d,2H),6.88(d,1H),6.29(s,1H),5.34−5.31(m,1H),5.01−4.98(m,1H),4.30−4.10(m,6H),3.80−3.68(m,4H),3.51−3.36(m,3H),3.31−2.82(m,2H),2.76−2.57(m,3H),2.24−2.15(m,3H),1.89−1.84(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:703.47[M+H]+。
実施例90は、中間体4、2−シクロブトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.41(s,1H),9.23(d,1H),8.61−8.57(m,2H),8.47(d1H),8.20(s,1H),8.09(d,1H),6.92(d,1H),6.71(s,1H),5.21(qt,1H),4.39−4.37(m,1H),4.21−4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.83−3.62(m,2H),3.52−3.37(m,2H),2.96−2.81(m,2H),2.74−2.69(m,2H),2.62−2.53(m,2H),2.45−2.37(m,2H),2.29−2.02(m,5H),1.90−1.62(m,3H).LCMS:692.15[M+H]+。
実施例91は、中間体4、2−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]オキサゾール、及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.4(s,1H),8.80(s,1H),8.52−8.45(m,3H),8.29(s,1H),8.12(d,1H),7.98(d,2H),7.56(d,2H),6.29(s,1H),4.32(br,1H),4.18−4.06(m,3H),3.93(s,3H),3.85−3.82(m,1H),3.71−3.66(m,2H),3.52−3.27(m,2H),2.96−2.85(m,2H),2.77−2.72(m,1H),2.67−2.55(m,3H),2.33−2.19(m,3H),1.90−1.85(m,1H),1.42(d,6H).LCMS:697.20[M+H]+。
実施例92は、中間体4、2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.27(s,1H),8.51−8.46(m,2H),8.09−8.03(m,2H),7.97(d,2H),7.56(d,2H),7.09(d,1H),6.29(s,1H),4.31(br,1H),4.20−4.11(m,3H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.74−3.66(m,2H),3.52−3.48(m,1H),3.41−3.31(m,2H),2.93−2.83(m,2H),2.77−2.72(m,1H),2.67−2.56(m,3H),2.23−2.15(m,3H),1.87−1.86(m,1H).LCMS:674.20[M+H]+。
実施例93は、中間体4、2,3−ジメトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.16(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,2H),7.87(t,1H),7.71(d,1H),7.55(m,3H),7.41(d,1H),6.29(s,1H),4.32(br,1H),4.20−4.10(m,4H),3.92(s,3H),3.84(m,6H),3.50−3.35(m,4H),3.02−2.91(m,2H),2.69−2.62(m,2H),2.23−2.14(m,3H),1.86−1.79(m,1H).LCMS:674.15[M+H]+。
実施例94は、中間体4、2−(4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.20(s,1H),8.56(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.19(s,1H),8.05(d,1H)7.03(d,2H),6.71(s,1H),4.72−4.62(m,1H),4.37(s,1H),4.25−4.05(m,3H),3.91(s,3H),3.85−3.65(m,3H),3.51−3.30(m,2H),2.95−2.82(m,2H),2.78−2.65(m,2H),2.61−2.50(m,2H),2.30−2.10(m,2H),1.90−1.80(m,1H),1.30(d,6H).LCMS:679.58[M+H]+。
実施例95は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体26を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.4(s,1H),9.28−9.22(m,1H),8.59−8.53(m,2H),8.49−8.43(m,2H),8.20−8.16(m,1H),8.11−8.05(m,1H),6.89−6.86(m,1H),6.73−6.69(m,1H),5.35−5.30(m,1H),4.56−4.52(m,1H),4.31−3.98(m,4H),3.91(s,3H),3.85−3.68(m,2H),2.83−2.53(m,6H),2.30−2.09(m,3H),1.85−1.80(m,1H),1.34−1.31(m,6H),1.24−1.15(m,3H).LCMS:694.4[M+H]+。
実施例96は、中間体4、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、及び中間体26を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.40(s,1H),8.58−8.44(m,4H),8.20−8.16(m,1H),8.12−8.04(m,1H),7.38−7.26(m,2H),6.76−6.69(m,1H),4.60−4.50(m,1H),4.40−4.00(m,4H),3.91(s,3H),3.80−3.60(m,2H),2.90−2.52(m,6H),2.30−2.05(m,3H),1.88−1.76(m,1H),1.24−1.15(m,3H).LCMS:653.20[M+H]+。
実施例97は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体21を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.40(s,1H),9.25(d,1H),8.59−8.52(m,2H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),6.88(d,1H),6.30−6.26(m,1H),5.35−5.29(m,1H),4.35−4.29(m,3H),4.15−4.10(m,3H),3.83−3.68(m,2H),3.58−3.40(m,2H),3.01−2.80(m,4H),2.73−2.62(m,4H),2.30−2.13(m,9H),1.96−1.73(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:728.44[M+H]+。
実施例98は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び国際公開第2016161160A1号に記載のとおりに調製した2−クロロ−1−(4−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)エタノンを使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),9.26(d,1H),8.58(dd,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.71(d,2H),7.60(d,2H),7.44(d,2H),6.88(d,1H),6.20(s,1H),5.36−5.29(m,1H),4.31−4.26(m,1H),4.18−4.07(m,3H),3.83−3.68(m,5H),3.54−3.41(m,2H),2.95−2.76(m,3H),2.66−2.60(m,3H),2.26−2.16(m,3H),1.91−2.85(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:672.47[M+H]+。
実施例99は、中間体4、2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン、及び中間体27を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.41(s,1H),9.25(d,1H),8.57(dd,1H),8.47(d,1H),8.09(d,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.57(s,1H),6.88(d,1H),6.56(s,1H),5.36−5.30(m,1H),4.34−4.13(m,4H),3.78−3.72(m,2H),3.68(s,3H),3.45−3.39(m,2H),2.93−2.82(m,2H),2.74−2.70(m,2H),2.59−2.56(m,2H),2.23−2.15(m,3H),1.90−1.86(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:679.14[M+H]+。
実施例100は、中間体4、3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),12.70(s,1H),8.92(brs,1H),8.48(d,2H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.97(d,2H),7.60−7.50(m,3H),6.28(brs,1H),4.40−4.30(m,1H),4.25−4.0(m,3H),3.92(s,3H),3.90−3.60(m,2H),3.55−3.20(m,2H),3.00−2.80(m,3H),2.79−2.70(m,1H),2.65−2.50(m,5H),2.40−2.15(m,3H),2.00−1.80(m,1H).LCMS:668.47[M+H]+。
実施例101は、中間体4、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、C及びDに従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.05(s,1H),8.93(s,1H),8.75(d,1H),8.51(s,2H),8.13(d,1H),7.97(d,2H),7.83(d,1H),7.55(d,2H),6.28(s,1H),4.40−4.10(m,4H),3.92(m,3H),3.85−3.60(m,3H),3.10−2.80(m,3H),2.72−2.55(m,7H),2.30−2.10(m,3H),2.0−1.80(m,1H).LCMS:669.07[M+H]+。
実施例102は、中間体3、3−シクロプロポキシ−2−メトキシ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.18(s,1H),8.76(s,1H),8.49(s,1H),7.95(d,2H),7.86(t,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.60−7.50(m,3H),6.27(s,1H),4.30−4.12(m,2H),4.08(s,3H),4.0−3.88(m,4H),3.85−3.65(m,4H),3.50−3.40(m,2H),2.90−2.75(m,3H),2.75−2.52(m,3H),2.32−2.05(m,3H),1.85−1.75(m,1H),0.80−0.40(m,4H).LCMS:700.46[M+H]+。
実施例103は、中間体4、2−(4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.33(s,1H),8.50(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.05(d,1H),7.97(d,2H),7.55(d,2H),7.03(d,2H),6.32−6.25(m,1H),4.80−4.60(m,1H),4.40−4.00(m,4H),3.92(s,3H),3.90−3.60(m,2H),3.60−3.20(m,2H),3.0−2.68(m,4H),2.67−2.40(m,2H),2.40−2.10(m,3H),1.90−1.80(m,1H),1.30(d,6H).LCMS:672.47[M+H]+。
実施例104は、中間体4、2−(4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体22を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),9.12(d,1H),8.58(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.35−8.20(m,1H),8.06(d,1H),7.68(d,1H),7.03(d,2H),6.90−6.80(m,1H),4.75−4.60(m,1H),4.40−4.30(m,1H),4.25−4.10(m,3H),3.94(s,3H),3.80−3.60(m,4H),3.40−2.70(m,3H),2.75−2.72(m,2H),2.68−2.50(m,1H),2.40−2.15(m,3H),2.00−1.80(m,1H),1.30(d,6H).LCMS:673.4[M+H]+。
実施例105は、中間体4、2−(4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体23を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.20(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,1H),8.37(d,2H),8.08−7.92(m,3H),7.03(d,2H),6.42−6.37(m,1H),4.71−4.64(m,1H),4.35−4.31(m,1H),4.21−4.09(m,3H),3.95(s,3H),3.91−3.64(m,2H),3.53−3.47(m,1H),3.43−3.38(m,1H),2.97−2.70(m,4H),2.62−2.53(m,2H),2.29−2.10(m,3H),1.91−1.82(m,1H),1.30(d,6H).LCMS:673.11[M+H]+。
実施例106は、中間体4、2−(4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体24を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),8.72(s,1H),8.45−8.37(m,3H),8.07(d,1H),7.04(d,2H),6.81(s,1H),4.69−4.66(m,1H),4.35−4.15(m,4H),3.99(s,3H),3.81−3.72(m,3H),3.39−3.34(m,1H),3.10−2.82(m,5H),2.75−2.67(m,1H),2.34−1.95(m,4H),1.31(d,6H).LCMS:680.66[M+H]+。
実施例107は、中間体4、2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.23(s,1H),8.53−8.43(m,2H),8.17(d,1H),8.10−7.93(m,4H),7.55(d,2H),7.07(d,1H),6.30−6.26(m,1H),4.66−4.54(m,1H),4.32−4.28(m,1H),4.18−4.06(m,3H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.82−3.65(m,2H),3.54−3.37(m,2H),2.95−2.70(m,3H),2.69−2.55(m,3H),2.28−2.15(m,3H),1.91−1.82(m,1H),1.28(d,6H).LCMS:702.4[M+H]+。
実施例108は、中間体4、2−(4−イソプロポキシ−3−メトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.23(s,1H),8.56(s,1H),8.46(d,1H),8.18(dd,2H),8.06(d,1H),7.99(d,1H),7.07(d,1H),6.75−6.69(m,1H),4.65−4.55(m,1H),4.39−4.35(m,1H),4.23−4.03(m,3H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.84−3.62(m,2H),3.52−3.36(m,2H),2.95−2.81(m,2H),2.75−2.72(m,2H),2.62−2.57(m,2H),2.29−2.12(m,3H),1.91−1.82(m,1H),1.28(d,6H).LCMS:709.4[M+H]+。
実施例109は、中間体3、4−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.01(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,2H),7.85(d,2H),7.70(t,1H),7.60−7.50(m,3H),7.05(d,2H),6.28(s,1H),4.75−4.65(m,1H),4.40−4.22(m,1H),4.20−4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.90−3.80(m,2H),3.80−3.60(m,2H),3.48−3.38(m,2H),2.98−2.80(m,2H),2.75−2.50(m,4H),2.30−2.05(m,3H),1.90−1.70(m,1H),1.38−1.25(m,6H).LCMS:671.49[M+H]+。
実施例110は、中間体3、4−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.10(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,2H),7.76−7.66(m,1H),7.55(d,1H),7.05(d,2H),6.71(s,1H),4.75−4.65(m,1H),4.45−4.30(m,1H),4.22−4.15(m,1H),3.90(s,3H),3.90−3.82(m,2H),3.81−3.65(m,2H),3.48−3.35(m,2H),2.98−2.88(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.75−2.55(m,4H),2.30−2.05(m,3H),2.85−2.75(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:678.45[M+H]+。
実施例111は、中間体4、1−イソプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン、中間体9を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.25(s,1H),8.89(d,1H),8.48−8.46(m,2H),8.15(dd,1H),8.05(d,1H),7.94(d,2H),7.51(d,2H),6.52(d,1H),6.25(s,1H),5.12−5.09(m,1H),4.30−4.25(m,1H),4.10−4.08(m,3H),3.88(s,3H),3.79−3.58(m,2H),3.47−3.33(m,2H),2.90−2.71(m,3H),2.63−2.57(m,3H),2.22−2.13(m,3H),2.86−2.83(m,1H),1.36(d,6H).LCMS:673.44[M+H]+。
実施例112は、中間体4、4−イソプロポキシフェニルボロン酸及び中間体18を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.22(s,1H),8.44(d,2H),8.38(d,2H),8.05(d,1H),7.62(s,1H),7.03(d,2H),4.75−4.60(m,1H),4.20−4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.80−3.42(m,8H),3.40−3.20(m,2H),3.00−2.87(m,1H),2.86−2.80(m,1H),2.75−2.65(m,1H),2.60−2.40(m,1H),2.30−2.10(m,3H),1.90−1.80(m,1H),1.30(d,6H).LCMS:682.41[M+H]+。
実施例113は、中間体4、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.79(s,1H),8.56(s,1H),8.33(d,1H),8.19(s,1H),7.92(d,1H),6.74−6.68(m,1H),4.39−4.35(m,1H),4.20−4.10(m,1H),4.05−3.95(m,2H),3.91(s,3H),3.80−3.60(m,2H),3.52−3.35(m,2H),2.95−2.82(m,2H),2.79−2.70(m,2H),2.62−2.57(m,2H),2.29−2.10(m,4H),1.90−1.80(m,1H),1.29−1.16(m,2H),1.00−0.94(m,2H).LCMS:585.20[M+H]+。
実施例114は、実施例85のキラルSFC分離により、キラルカラム(Chiralpak−IE(250×30)mm、5u)を用いて、0.2% TFA/n−ヘキサン:エタノール:メタノール(20:40:40)溶液で溶出して、実施例114を第1の溶出異性体として得ることによって調製した。立体化学は適宜帰属される。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),10.60−10.20(m,1H),9.27(d,1H),8.57(d,1H),8.50−8.40(m,2H),8.15(d,1H),7.85(d,2H),7.10−6.95(m,2H),6.89(d,1H),5.4−5.25(m,1H),4.80−4.45(m,3H),4.40−4.05(m,4H),3.88(s,3H),3.85−3.70(m,4H),3.45−3.25(m,2H),3.15−2.82(m,3H),2.48−2.32(m,3H),2.28−2.10(m,1H),1.45−1.20(m,9H).LCMS:688.46[M−H]−。
実施例115は、実施例85のキラルSFC分離により、キラルカラム(Chiralpak−IE(250×30)mm、5u)を用いて、0.2% TFA/n−ヘキサン:エタノール:メタノール(20:40:40)溶液で溶出して、実施例115を第2の溶出異性体として得ることによって調製した。立体化学は適宜帰属される。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.50(s,1H),10.60−10.20(m,1H),9.27(d,1H),8.57(d,1H),8.50−8.40(m,2H),8.15(d,1H),7.85(d,2H),7.10−6.95(m,2H),6.89(d,1H),5.40−5.25(m,1H),4.80−4.40(m,3H),4.40−4.0(m,4H),3.88(s,3H),3.85−3.70(m,4H),3.45−3.25(m,2H),3.25−2.95(m,3H),2.48−2.32(m,3H),2.28−2.10(m,1H),1.45−1.20(m,9H).LCMS:690.51[M+H]+。
実施例116は、中間体4、(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ボロン酸及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C、D及びEに従って調製した。1.0−HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.60(s,1H),10.50(d,1H),8.56(br,1H),8.48−8.44(m,1H),8.26−8.23(m,2H),8.17−8.14(m,1H),8.00(d,2H),6.31(s,1H),4.74−4.70(m,1H),4.66−4.64(m,1H),4.41(br,7H),4.21(br,1H),4.16−4.11(m,3H),3.93(s,3H),3.88−3.77(m,2H),3.63−3.59(m,1H),3.39−3.34(m,1H),2.51−2.49(br,1H),2.38−2.33(m,2H),2.24−2.19(m,1H),1.34(d,6H).LCMS:690.30[M+H]+。
実施例117は、中間体4、(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ボロン酸及び中間体25を使用して、基本手順A、B1、C、D及びEに従って調製した。1.0−HCl塩のデータ:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.49(br,1H),10.40(d,1H),8.58(s,1H),8.48−8.44(m,1H),8.28−8.23(m,2H),8.17−8.14(m,1H),7.99(t,1H),7.48−7.41(m,2H),7.35−7.30(m,1H),6.43(s,1H),4.74−4.68(m,1H),4.61−4.55(m,2H),4.29−4.10(m,5H),3.94(s,3H),3.83−3.78(m,3H),3.51(m,2H),2.68−2.66(m,2H),2.40−2.33(m,3H),1.34(d,6H).LCMS:708.30[M+H]+。
実施例118は、中間体4、(3−フルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ボロン酸及び中間体13を使用して、基本手順A、B2、及びCに従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.21(s,1H),8.57(s,1H),8.47(d,1H),8.26−8.19(m,3H),8.09(d,1H),7.31(t,1H),6.71(s,1H),4.73−4.69(m,1H),4.38−4.36(m,1H),4.20−4.12(m,3H),3.91(s,3H),3.81−3.69(m,2H),3.52−3.45(m,2H),2.95−2.87(m,2H),2.75−2.67(m,2H),2.63−2.58(m,2H),2.32−2.18(m,3H),1.92−2.88(m,1H),1.33(d,6H).LCMS:697.43[M+H]+。
実施例119は、中間体3、3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン及び中間体9を使用して、基本手順A、B1、C及びDに従って調製した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.27(br,1H),10.35(d,1H),8.77−8.76(m,1H),8.53(s,1H),8.00−797(m,2H),7.87−7.85(m,1H),7.61−7.54(m,3H),7.51−7.45(m,1H),7.39−7.36(m,1H),6.32(br,1H),4.64−4.58(m,2H),4.22(br,1H),4.13−4.08(m,2H),3.93(s,3H),3.82−3.74(br,3H),3.61−3.60(m,2H),3.46−3.35(m,3H),2.68−2.67(m,1H),2.56−2.53(m,2H),2.39−2.29(m,4H),2.22−2.17(m,1H),1.99−1.97(m,4H).LCMS:701.30[M+H]+。
式(I)の化合物
いくつかの化合物については、前述の合成は例示的なものであり、追加の式(I)の化合物を調製するための出発点として使用することができる。式(I)の追加化合物の例を以下に記載する。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
式(II)の化合物
いくつかの化合物については、前述の合成は例示的なものであり、式(II)の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。式(II)の追加化合物の例を以下に記載する。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
式(III)の化合物
いくつかの化合物の場合、前述の合成は例示的なものであり、(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル−1,1−d2)−2−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、又はの薬剤として許容されるその塩のような、式(III)の追加の化合物を調製するための出発点として使用することができる。これらの化合物は、本明細書に示され説明される合成スキームを含む様々な方法で調製することができる。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
活性ERK1及びERK2キナーゼアッセイ
活性化ERK1及びERK2活性を、以下のように移動度シフトアッセイ(MSA)形式で判定した。化合物及びキナーゼ溶液をアッセイ緩衝液(20mM HEPES、0.01% Triton X−100、2mM DTT、pH7.5)で調製し、混合して、室温で30分間インキュベートした。その後、ERK1及びERK2を、Fl−基質、ATP、及び金属溶液の添加によって活性化し、室温で1時間インキュベートした。1時間後、70mLのTermination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences)をウェルへ添加することにより、反応を終了させた。反応混合物をLabChip(商標)シス
テム(PerkinElmer)に適用し、生成物及び基質ペプチドピークを分離し、分析及び定量化した。キナーゼ反応を、生成物(P)及び基質(S)ペプチドのピーク高さから算した生成物比(P/(P+S))によって評価する。
ERK及びRSK標的結合バイオマーカー(pERK及びpRSKウエスタンブロット)プロトコル
BRAF変異体黒色腫細胞A375を、増殖培地(RPMI 1640、10% FBS、非必須アミノ酸及びグルタミン)に、10cmディッシュ当たり約1×106個で播種する。翌日、培地を取り除き、無血清培地(RPMI 1640、0.1% FBS、非必須アミノ酸及びグルタミン)と取り換え、終夜インキュベートする。翌日、無血清培
地を取り除き、化合物を含有する新鮮な無血清培地と取り換える。薬物治療の典型的な濃度は、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM及び1nMであり、最終DMSO濃度は0.1%である。対照は、0.1%の最終濃度でDMSOのみを有する1つのプレートと、10nMの最終濃度で化合物対照で処理された別のプレートとを含む。細胞を24時間処理する。細胞回収時、細胞を擦り取って直接培地内に入れ、1800rpmで遠沈させて、浮遊している死細胞又は瀕死細胞も捕捉する。5mLのPBSで1回の洗浄を行い、細胞ペレットを凍結させるか、又は細胞溶解緩衝液中に即座に溶解させる。溶解物のタンパク質濃度を、Pierce BCAタンパク質アッセイキットを使用して判定し、50μgの全細胞溶解物を15ウェルの1.5mm幅トリスグリシンゲルの各レーンにロードする。色素がゲルから流れきるまで、ゲルを125ボルトの定電圧で泳動させる。これらを、Invitrogen転写装置を使用してニトロセルロース膜上に25ボルトで2時間転写する。ニトロセルロース膜を、TBS/Tween中5%(重量/体積)の無脂肪粉乳タンパク質中で、室温で30分間ブロックする。ブロットを、抗RSK抗体又は抗ERK抗体とともにインキュベートする。ニトロセルロース膜を、50mLのTBS/Tween中で激しく振動させながら、10分間×3回洗浄し、その後、HRPx標識二次抗体とともに室温で1時間インキュベートする。二次抗体を、TBS/Tween中2%無脂肪粉乳タンパク質中に希釈する。
増殖アッセイ
A375(黒色腫)、Colo−205(結腸癌)、Miapaca(膵臓)、HPAFII(膵臓)、sNF02.0(神経線維腫症1型)、sNF96.2(神経線維腫症1型)、及び8505(甲状腺)細胞を成長させ、100U/mLペニシリン−ストレプトマイシン及び10%ウシ胎仔血清を含有するRPMI−1640培地で維持した。細胞を、96ウェル不透明壁付き透明底プレート内の成長培地内に入れ、CO2インキュベータ内で終夜インキュベートした後に処理した。細胞を、DMSOに希釈した化合物で処理し、10点3倍連続希釈を行った。プレートを、37℃、5% CO2中に置き、3日間インキュベートした。プレートを、短時間(2分間)振盪し、室温で10分間インキュベートした後に、100μLのCellTiter−Glo試薬(Promega)をアッセイプレートに添加することによって現像した。プレートの底部に白色のバックシールを貼り付け、発光を、Flexstation3(発光、積分時間500ミリ秒の設定)を用いて記録した。
Claims (58)
- 式(I)の化合物:
R1は、C3〜4シクロアルキル、ハロフェニル、C1〜4アルコキシフェニル、C1〜4アルコキシハロフェニル、C1〜4ジアルコキシフェニル、ハロピリジニル、C1〜4アルコキシピリジニル、C1〜4アルキルピリジニル、C3〜5シクロアルコキシピリジニル、メチルベンゾオキサゾリル及びテトラドロピラニルからなる群から選択され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、メチル、水素、又は重水素であり、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、CH又はNであり、
Y3は、C、CH、又はNであり、
Y9及びY10は、それぞれ独立して、CH又はNであり、
Z1は、ヒドロキシで任意に置換されたC1〜3アルキルであり、
前記式(I)の化合物は、
- R1が、ハロフェニル又はハロピリジニルである、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1が、フルオロフェニル又はフルオロピリジニルである、請求項3に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1が、C1〜4アルコキシピリジニル又はC1〜4アルキルピリジニルである、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1が、イソプロポキシピリジニル、メトキシピリジニル又はメチルピリジニルである、請求項5に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1が、メチルベンゾオキサゾリル又はテトラヒドロピラニルである、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R1が、C3〜4シクロアルキル、C1〜4アルコキシフェニル、C1〜4アルコキシハロフェニル、C1〜4ジアルコキシフェニル、及びC3〜5シクロアルコキシピリジニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y1が、CHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y1が、Nである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y2が、CHである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y2が、Nである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y3が、Cである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y3が、CHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y3が、Nである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y9が、N又はCHである、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- Y10が、N又はCHである、請求項1に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- (S)−7−(2−(4−(5−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
(S)−2−(3−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル−1,1−d2)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、及び
(S)−7−(2−(4−(5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。 - 式(II)の化合物:
R4は、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたピリジニルであるか、
又は、
R4は、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニルであり、
R5は、
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
R8は、H又はメチルであり、
R13は、水素であり、
Y4は、N、CH、又はCFであり、
Y5は、N、C、CH、又はCFであり、
Y6は、N又はCHであり、
前記式(II)の化合物は、
- R4が、メチルオキサゾロピリジニル、又はメチル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルコキシ、イソプロピルチオ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ピロリジニル及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたピリジニルである、請求項23〜30のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R4が、ジメチルベンゾジオキソリル、メチルベンゾオキサゾリル、イソプロピルベンゾオキサゾリル、メチルインダゾリル、メチルベンゾイソオキサゾリル、又はメトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル及び−C(=O)NHCH3からなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換されたフェニルである、請求項23〜30のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- (S)−2−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル−1,1−d2)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、及び
(S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル)−2−(3−(2−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、
からなる群から選択される、請求項23又は24に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。 - 式(III)の化合物:
R9は、ピペリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2−オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、又は、
R9は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、又は、
R9は、
R10は、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Y7は、N又はCHであり、
Y8は、N、C、又はCHであり、
前記式(III)の化合物は、
- R9は、ピペリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、2−オキサアザスピロ[3.5]ノナニル、及びモルホリノから選択されるヘテロシクリルであり、
前記ヘテロシクリルは、メチル、フルオロ及びトリフルオロエチルからなる群から選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されている、又は、
R9は、チアゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルからなる群から選択される五員ヘテロアリールであり、
前記五員ヘテロアリールは、メチル又はイソプロピルで置換されている、請求項39に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。 - R9が、ヘテロシクリルである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
- R9が、5員ヘテロアリールである、請求項39〜42のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
- (S)−7−(2−(4−(4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル−1,1−d2)−2−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン、又は薬剤として許容されるその塩である、請求項39又は40に記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
- 癌を寛解させる又は治療するための、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物、又は請求項51に記載の医薬組成物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、組成物。
- 悪性増殖又は腫瘍と接触させることにより前記悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物、又は請求項51に記載の医薬組成物であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、組成物。
- 悪性増殖又は腫瘍と接触させることにより癌を寛解させる又は治療するための、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物、又は請求項51に記載の医薬組成物であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、組成物。
- 癌細胞を含む試料と接触させることによりERK1及び/又はERK2の活性を阻害するための、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物、又は請求項51に記載の医薬組成物であって、前記癌細胞が、肺癌細胞、膵臓癌細胞、結腸癌細胞、骨髄性白血病細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群(MDS)細胞、膀胱癌細胞、表皮癌細胞、黒色腫細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、頭頸部癌細胞、卵巣癌細胞、脳癌細胞、間葉系癌細胞、肉腫細胞、テトラカルシノーマ、神経芽腫細胞、腎臓癌細胞、肝癌細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、多発性骨髄腫細胞、及び未分化甲状腺癌細胞及び神経線維腫症細胞からなる群から選択される、組成物。
- 癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項51に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される、使用。
- 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項51に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
- 癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又は請求項51に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系癌、肉腫、テトラカルシノーマ、神経芽腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、未分化甲状腺癌及び神経線維腫症からなる群から選択される癌によるものである、使用。
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