CN116583283A - Cdk抑制剂及其作为药物的用途 - Google Patents

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CN116583283A
CN116583283A CN202180077972.9A CN202180077972A CN116583283A CN 116583283 A CN116583283 A CN 116583283A CN 202180077972 A CN202180077972 A CN 202180077972A CN 116583283 A CN116583283 A CN 116583283A
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pyridin
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安德鲁·W·贝斯金
安德鲁·保罗·库姆斯
卓金聪
瑞安·霍尔姆斯
萨拉·波利
吴晓伟
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Pruder Therapeutics Ltd
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Pruder Therapeutics Ltd
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Abstract

本公开涉及式(I)的化合物。还描述了包含式(I)的化合物的药物组合物以及其使用和制备方法。

Description

CDK抑制剂及其作为药物的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年9月21日提交的美国临时申请63/081,126(该申请的全部内容以引用方式并入本文)和2021年7月15日提交的美国临时申请63/221,959(该申请的全部内容以引用方式并入本文)的权益。
技术领域
本公开涉及CDK抑制剂及其使用方法。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是在细胞周期和基因转录调节中起关键作用的保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族(Malumbres 2014)。在细胞周期CDK亚家族中，CDK4和CDK6是控制细胞从第一间期(G1)进入DNA合成期(S)的主要调节剂。在该过程中，细胞周期蛋白D蛋白水平增加，与CDK4/6复合并活化它们的激酶活性。活化的CDK4/6复合物使成视网膜细胞瘤蛋白(RB1)和其他RB1样蛋白磷酸化，降低它们的结合亲和力并从E2F转录因子释放含有RB1的转录阻遏物复合物，导致E2F控制的细胞周期基因的活化和细胞周期的进展(Lapennaand Giordano 2009,Asghar,Witkiewicz等人2015)。
考虑到CDK4/6在细胞周期调节中所起的重要作用，其功能失常是癌症的标志(Hanahan和Weinberg 2011)，在癌症中经常观察到CDK4/6途径的调节异常，诸如内源性CDK4/6抑制剂p16INK4A的(表)遗传失活和CDK4/6以及细胞周期蛋白D蛋白的扩增/过表达(Lapenna和Giordano 2009,Malumbres和Barbacid 2009,Asghar,Witkiewicz等人2015,O'Leary,Finn等人2016)。已经集中研究CDK4/6作为用于癌症治疗的潜在治疗靶标并且最近批准的CDK4/6选择性抑制剂，即帕博西尼(Palbociclib)(U.S.Food&DrugAdministration.2017)、瑞博西尼(Ribociclib)(U.S.Food&Drug Administration.2017)和阿贝西利(Abemaciclib)(U.S.Food&Drug Administration.2018)与内分泌疗法联合治疗激素受体(HR)阳性和人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的转移性乳腺癌进一步验证了该论题。
中枢神经***(CNS)疾病如成胶质细胞瘤(GBM)和脑转移是具有迫切未满足需求的挑战性恶性肿瘤。GBM是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑癌，总体5年存活率低于6％(Ostrom,Gittleman等人2016)。大规模基因组研究揭示，细胞周期蛋白D-CDK4/6-RB1途径在大多数神经胶质瘤中是交替的，并且代表最受干扰的途径之一(Cancer Genome AtlasResearch 2008,Brennan,Verhaak等人2013)，暗示CDK4/6可能是GBM的良好靶标。另一方面，所有癌症患者中估计有20％可能会发生脑转移，但仍缺乏有效的治疗(chrol,Rennert等人2019)。有趣的是，基因组研究还将CDK途径鉴定为脑转移中三种改变最多且可起作用的遗传改变之一(Brastianos,Carter等人2015,Valiente,Ahluwalia等人2018)。然而，尽管有支持靶向CDK4/6以治疗GBM的阳性临床前数据(Yin,Li等人2018,Bronner,Merrick等人2019)以及阿贝西利在患者中的脑渗透的初始迹象(Patnaik,Rosen等人2016,Sahebjam,Rhun等人2016)，CDK4/6抑制剂在针对GBM或脑转移的临床中的临床开发仍处于早期阶段或不成功(Anders,Rhun等人2019,Nguyen,Searle等人2019,Sahebjam,Le Rhun等人2019)，可能是由于它们不能穿透血脑屏障(BBB)(de Gooijer,Zhang等人2015,Parrish,Pokorny等人2015,Raub,Wishart等人2015)。
需要另外的小分子CDK4/6抑制剂。
发明内容
本公开涉及式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
环A为5-7元杂芳基；
V＝CL1R1或N
n为1或2或3；
m为1或2；
o为1、2、3、4或5；
每个L1独立地为键、O、NR或C1-C6亚烷基，其中R为H或C1-C6烷基；
每个R1独立地为H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)或-S(O)2Rb；
每个R2独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤代烷基或CN，并且
每个R3独立地为H、D、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)或-S(O)2Rb；
每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝NRb)NRbRc、-C(＝NORb)NRbRc、-C(＝NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rb独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rc或Rd独立地为H、D、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
或Rc和Rd连同它们两者所附接的原子一起形成单环或多环杂环烷基，或单环或多环杂环烯基基团；
每个R4独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基、卤代烷基和CN。
式I化合物的立体异构体及其药用盐和溶剂化物也被考虑、描述且包括在本文中。描述了使用式I化合物的方法以及包括式I的化合物的药物组合物。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更全面地理解本公开。本文在单独方面的上下文中描述的公开的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面组合提供。另选地，出于简洁起见而在单个方面的上下文中描述的所公开的组合物和方法的多种特征还可单独地或以任何子组合提供。
在本说明书的各处，以组或范围公开了本发明的化合物的取代基。本发明特别旨在包括这些组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别地旨在单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。“C0烷基”是指共价键。
还希望本发明的化合物是稳定的。如本文所用，“稳定的”是指化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用的纯度，并且优选能够配制成有效的治疗剂。
应当进一步理解，出于清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可在单个实施方案中组合提供。相反地，出于简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征还可单独地或以任何合适的子组合提供。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“烷基”是指在基团中具有1至12个碳原子(“C1-C12”)，优选1至6个碳原子(“C1-C6”)的直链或支链烃基。烷基基团的示例包括甲基(Me、C1烷基)、乙基(Et、C2烷基)、正丙基(C3烷基)、异丙基(C3烷基)、丁基(C4烷基)、异丁基(C4烷基)、仲丁基(C4烷基)、叔丁基(C4烷基)、戊基(C5烷基)、异戊基(C5烷基)、叔戊基(C5烷基)、己基(C6烷基)、异己基(C6烷基)等。本公开的烷基基团可以是未取代的或取代的。在其中烷基基团被取代的那些实施方案中，烷基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
术语“卤基”或卤素是指氯、氟、溴或碘。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子(“C3-C10”)，优选3至6个碳原子(“C3-C6”)的含环的非芳族烃基。本公开的环烷基基团包括单环基团以及多环基团，诸如双环和三环基团。在具有至少一个多环环烷基基团的那些实施方案中，环状基团可以共享一个共同原子(即螺环)。在具有至少一个多环环烷基基团的其他实施方案中，环状基团共享两个共同的原子。环烷基基团的示例包括例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环丙基甲基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)、1-甲基环丙基(C4)、2-甲基环戊基(C4)、金刚烷基(C10)、螺[3.3]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基等。本公开的环烷基基团可以是未取代的或取代的。在其中环烷基基团被取代的那些实施方案中，环烷基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子的任何三至十元单环或双环饱和环结构。本公开的杂环烷基基团包括单环基团，以及多环基团，诸如双环和三环基团。在具有至少一个多环杂环烷基基团的那些实施方案中，环状基团可以共享一个共同原子(即螺环)。在具有至少一个多环杂环烷基基团的其他实施方案中，环状基团共享两个共同的原子。术语-C3-C6杂环烷基是指具有三至六个碳环原子的杂环烷基基团。术语-C3-C10杂环烷基是指具有三至10个环原子的杂环烷基基团。杂环烷基基团可以在环的任何杂原子或碳原子处附接，使得结果是稳定的结构。合适的杂环烷基基团的示例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、氧氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、二氧杂环辛烷基、氮杂螺[2.2]戊烷基、氧氮杂螺[3.3]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、二氧杂螺[3.3]庚烷基等。本公开的杂环烷基基团可以是未取代的或取代的。在其中杂环烷基基团被取代的那些实施方案中，杂环烷基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“杂环烯基”是指含有至少一个选自由O、N和S组成的组的杂原子的任何三至十元单环或双环部分饱和环结构。本公开的杂环烯基基团包括单环基团，以及多环基团，诸如双环和三环基团。在具有至少一个多环杂环烯基基团的那些实施方案中，环状基团可以共享一个共同原子(即螺环)。在具有至少一个多环杂环烯基基团的其他实施方案中，环状基团共享两个共同的原子。术语-C3-C6杂环烯基是指具有三至六个碳原子的杂环烯基基团。术语-C3-C10杂环烯基是指具有三至十个环原子的杂环烯基基团。杂环烯基基团可以在环的任何杂原子或碳原子处附接，使得结果是稳定的结构。本公开的杂环烯基基团可以是未取代的或取代的。在其中杂环烯基基团被取代的那些实施方案中，杂环烯基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“杂芳基”是指包括碳原子以及至多五个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环芳族环结构。杂芳基环可包括总共5、6、7、8、9或10个环原子。术语-C5-C10杂芳基是指含有五至十个环原子的杂芳基基团。杂芳基基团的示例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基(噻吩基)、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基等。本公开的杂芳基基团可以是未取代的或取代的。在其中杂芳基基团被取代的那些实施方案中，杂芳基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“芳基”是指单环或双环芳族碳环结构。芳基环可以包括总共5、6、7、8、9或10个环原子。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基等。本公开的芳基基团可以是未取代的或取代的。在其中芳基基团被取代的那些实施方案中，芳基基团可以被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
当本文使用一定范围的碳原子，例如C1-C6时，涵盖所有范围以及碳原子的个别数目，例如“C1-3”包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3。术语“C1-6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族连接基，并且包括例如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-C(CH3)2-。术语“-C0烷基-”是指键。
当单独使用或作为取代基基团的一部分使用时，术语“C0-C6烷基”是指具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的脂族连接基。术语“-C1烷基-”例如是指-CH2-。术语“-C0烷基-”是指键。
如本文所用，每个-C1-C6烷基、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C10烯基、-C2-C6炔基、-C2-C10炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烯基和杂环烷基可以任选地被1、2或3个独立地选自-OH、-CN、氨基、卤基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基的取代基取代。另外的取代基包括-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)和-S(O)2N(C1-C6烷基)2。
如本文所用，“烷氧基”是指-O-烷基基团。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如本文所用，“羟烷基”是指被OH取代的烷基基团。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另外指明，否则意欲涵盖所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以旋光或外消旋形式分离。如何由旋光起始物质制备旋光形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定的异构体均涵盖于本发明中。描述了本发明的化合物的几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。
本发明的化合物还可以包括互变异构形式。包括所有互变异构形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以作为旋转异构体存在。在一些实施方案中，本发明的化合物作为任何比例的旋转异构体的混合物存在。在其他实施方案中，本发明的化合物作为特定的旋转异构体存在，基本上不含其他旋转异构体。
本发明的化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，本发明的化合物及其盐是基本上分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分地或基本上与其形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式来修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表见于Remington’sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，该文献各自以全文引用方式并入本文。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的并且在其他方面生物学上适于向受试者施用的物质，诸如惰性物质，其被添加到药理学组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并且与其相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
“溶剂化物”是指式I的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(Treating/treatment)”是指改善疾病或病症(即，阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善可能无法被受试者辨别的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
“本公开的化合物”和等效表述意在包括如本文所述的式I的化合物及其亚属，该表述包括式I的化合物的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)和结构异构体(例如，互变异构体)以及药学上可接受的盐，其中上下文如此允许。
如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成大于天然丰度的此类化合物的一个或多个原子处含有一定比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性标记的，即含有一种或多种放射性同位素，或者可以用非放射性同位素例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等标记。应当理解，在进行此类同位素取代的化合物中，以下原子(当存在时)可以变化，使得例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，或者任何氮可以是15N，并且此类原子的存在和位置可以在本领域的技术范围内确定。
还应当理解，具有相同分子式但性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”，例如非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为在每个不对称中心处的单独的(R)-或(S)-立体异构体，或作为其混合物产生。除非另外指明，否则说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其所有立体异构体和混合物(外消旋的或其他方式)。当结构中存在一个手性中心但未显示该中心的特定立体化学时，该结构包括两种对映异构体，单独地或作为对映异构体的混合物。当结构中存在多于一个手性中心，但未显示该中心的特定立体化学时，该结构包括所有对映异构体和非对映异构体，单独地或作为混合物。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的。
本公开涉及式I的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或N-氧化物；环A为5-7元杂芳基；
V＝CL1R1或N
n为1或2或3；
m为1或2；
o为1、2、3、4或5；
每个L1独立地为键、O、NR或C1-C6亚烷基，其中R为H或C1-C6烷基；
每个R1独立地为H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)或-S(O)2Rb；
每个R2独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤代烷基或CN，并且
每个R3独立地为H、D、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)或-S(O)2Rb；
每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝NRb)NRbRc、-C(＝NORb)NRbRc、-C(＝NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rb独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rc或Rd独立地为H、D、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
或Rc和Rd连同它们两者所附接的原子一起形成单环或多环杂环烷基，或单环或多环杂环烯基基团；
每个R4独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基、卤代烷基和CN。
在一些实施方案中，式(I)中的环A为5-7元杂芳基。在一些实施方案中，环A为5元杂芳基。在其他实施方案中，环A为6元杂芳基。在另外的实施方案中，环A为7元杂芳基。
在一些实施方案中，环A为具有至少一个N原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，具有至少一个N原子的5元杂芳基为咪唑。在其他实施方案中，环A为具有至少一个N原子的6元杂芳基。在其他实施方案中，具有至少两个N原子的6元杂芳基为嘧啶或哒嗪。
在一些实施方案中，式(I)中的V为N或CL1R1。在一些实施方案中，V为N。在其他实施方案中，V为CL1R1。
在一些实施方案中，式(I)中的n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在另外的实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，式(I)中的m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在其他实施方案中，m为2。
在一些实施方案中，式(I)中的o为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。在其他实施方案中，o为3。在其他实施方案中，o为4。在另外的实施方案中，o为5。
在一些实施方案中，式I中的每个L1独立地为键、O、NR或C1-C6亚烷基，其中R为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，L1为键。在一些实施方案中，L1为O。在一些实施方案中，L1为NR。在一些实施方案中，L1为C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L1为亚甲基。在一些实施方案中，R为H。在一些实施方案中，R为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R为甲基。
在一些实施方案中，式I中的每个R1独立地为H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)或-S(O)2Rb。在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为D。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为-OH。在一些实施方案中，R1为-CN。在一些实施方案中，R1为NO2。在一些实施方案中，R1为-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为-C2-C6烯基。在一些实施方案中，R1为-C2-C6炔基。在一些实施方案中，R1为芳基。在一些实施方案中，R1为杂芳基。在一些实施方案中，R1为环烷基。在一些实施方案中，R1为环烯基。在一些实施方案中，R1为杂环烯基。在一些实施方案中，R1为-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)、-S(O)2Rb等等。
在其他实施方案中，R1为杂环烷基。在其他实施方案中，R1为6元杂环烷基。在一些实施方案中，R1为哌嗪。在另外的实施方案中，R1为7元杂环烷基。在另外的实施方案中，R1为螺稠合的基团。在另外的实施方案中，R1为二氮杂螺庚烷。
在一些实施方案中，式I中的每个R2独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为D。在其他实施方案中，R2为卤素。在其他实施方案中，R2为氟。在另外的实施方案中，R2为C1-C8烷氧基。在另外的实施方案中，R2为C1-C8烷基。在另外的实施方案中，R2为卤代烷基。在另外的实施方案中，R2为-CN。
在一些实施方案中，式I中的每个R3独立地为H、D、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)或-S(O)2Rb。
在本公开的一些实施方案中，至少一个R3部分将经由碳原子直接键合到式(I)的化合物的剩余部分。在这些实施方案的特别优选的方面，通过碳原子键合的每个R3独立地为H、D、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)或-S(O)2Rb。
在本公开的一些实施方案中，至少一个R3部分将经由氮原子直接键合到式(I)的化合物的剩余部分。在这些实施方案的特别优选的方面，通过氮原子键合的每个R3独立地是为H、D、氧代基、-OH、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、-NRcRd、-NRaRc、-S(O)2NRcRd或-S(O)2Rb。
在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为D。在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为氧代基。在一些实施方案中，R3与氮原子结合并且R3为氧代基。在一些实施方案中，R3为-OH。在一些实施方案中，R3为-CN。在一些实施方案中，R3为NO2。在一些实施方案中，R3为-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为-C2-C6烯基。在一些实施方案中，R3为-C2-C6炔基。在其他实施方案中，R3为C0-C1烷基-芳基。在其他实施方案中，R3为C0-C1烷基-杂芳基。在其他实施方案中，R3为环烷基。在其他实施方案中，R3为C3-10环烷基。在其他实施方案中，R3为环烯基。在其他实施方案中，R3为杂环烷基。在其他实施方案中，R3为杂环烯基。在另外的实施方案中，R3为ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、-S(O)2Rb等等。在一些方面，至少一个R3为羟烷基。在其他方面，R3为C1-C6烷基，例如异丙基。在其他方面，R3为氧代基。在其他方面，R3为与氮原子结合的氧代基。在一些方面，R3为ORb。
在一些实施方案中，式I中的每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝NRb)NRbRc、-C(＝NORb)NRbRc、-C(＝NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。在一些实施方案中，Ra为H。在一些实施方案中，Ra为D。在一些实施方案中，Ra为-C(O)Rb。在一些实施方案中，Ra为-C(O)ORc。在一些实施方案中，Ra为-C(O)NRcRd。在一些实施方案中，Ra为-C(＝NRb)NRbRc。在一些实施方案中，Ra为C(＝NORb)NRbRc。在一些实施方案中，Ra为-C(＝NCN)NRbRc。
在其他实施方案中，Ra为-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3等等。在另外的实施方案中，Ra为-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基、杂环烯基等等。
在一些实施方案中，式I中的每个Rb独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。在一些实施方案中，Rb为H。在一些实施方案中，Rb为D。在一些实施方案中，Rb为-OC1-C6烷基。在一些实施方案中，Rb为-C2-C6烯基。在一些实施方案中，Rb为-C2-C6炔基。在其他实施方案中，Rb为芳基。在其他实施方案中，Rb为环烷基。在其他实施方案中，Rb为环烯基。在其他实施方案中，Rb为杂芳基。在其他实施方案中，Rb为杂环烷基。在其他实施方案中，Rb为杂环烯基。
在一些实施方案中，式I中的每个Rc或Rd独立地为H、D、-OC1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。在一些实施方案中，Rc或Rd为H。在一些实施方案中，Rc或Rd为D。在一些实施方案中，Rc或Rd为-C1-C10烷基。在一些实施方案中，Rc或Rd为-C2-C6烯基。在一些实施方案中，Rc或Rd为-C2-C6炔基。在其他实施方案中，Rc或Rd为-OC1-C6烷基。在其他实施方案中，Rc或Rd为-O-环烷基。在其他实施方案中，Rc或Rd为芳基。在其他实施方案中，Rc或Rd为环烷基。在其他实施方案中，Rc或Rd为环烯基。在其他实施方案中，Rc或Rd为杂芳基。在其他实施方案中，Rc或Rd为杂环烷基。在其他实施方案中，Rc或Rd为杂环烯基。
在另外的实施方案中，Rc和Rd连同它们两者所附接的原子一起形成单环或多环杂环烷基，或单环或多环杂环烯基基团。在另外的实施方案中，Rc和Rd形成单环杂环烷基。在另外的实施方案中，Rc和Rd形成多环杂环烷基。在另外的实施方案中，Rc和Rd形成单环杂环烯基。在另外的实施方案中，Rc和Rd形成多环杂环烯基。
在一些实施方案中，式I中的每个R4独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基、卤代烷基和-CN。在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为D。在一些实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为-C1-C8烷氧基。在其他实施方案中，R4为-C1-C8烷基。在其他实施方案中，R4为甲基。在其他实施方案中，R4为卤代烷基。在其他实施方案中，R4为-CN。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物为溶剂合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(I)化合物的N-氧化物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式II的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且其中每个R4、R3、(R2)m、V和(L1R1)n是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式II中的每个X为N。在其他实施方案中，式II中的一个X为N-氧化物，并且式II中的三个X为CR3。在其他实施方案中，式II中的一个X为N并且式II中的三个X为CR3。在另外的实施方案中，式II中的两个X为N并且式II中的两个X为CR3。在另外的实施方案中，式II中的三个X为N并且式II中的一个X为CR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式III的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
其中每个R4、R3、(R2)m、V和(L1R1)n是相对于式(I)定义的。在一些实施方案中，式(I)的化合物由式IV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
其中每个R4、R3、(R2)m、V和(L1R1)n是相对于式(I)定义的。在一些实施方案中，式(I)的化合物由式V的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个Y独立地为N或CR3并且至少一个Y为N；并且
其中每个R4、R3、(R2)m、V和(L1R1)n是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式V中的每个Y为N。在其他实施方案中，式V中的一个Y为N，式V中的另一个Y是CR3。在另外的实施方案中，式V中的每个Y为CR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式VI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个Y独立地为N或CR3并且至少一个Y为N；并且
其中每个R4、R3、(R2)m、V和(L1R1)n是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式VI中的每个Y为N。在其他实施方案中，式VI中的一个Y为N，式VI中的另一个Y为CR3。在另外的实施方案中，式VI中的每个Y为CR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式VIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式VIII中的每个X为N。在一些实施方案中，式VIII中的一个X为N-氧化物，并且式VIII中的两个X为CR3。在其他实施方案中，式VIII中的一个X为N并且式VIII中的两个X为CR3。在其他实施方案中，式VIII中的两个X为N并且式VIII中的一个X为CR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式IX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式IX中的每个X为N。在其他实施方案中，式IX中的一个X为N-氧化物，并且式IX中的一个X为CR3。在另外的实施方案中，式IX中的一个X为N并且式IX中的一个X为CR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式X的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式X中的X为N。在其他实施方案中，式X中的X为N-氧化物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式XI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XI中的X为N。在其他实施方案中，式XI中的X为N-氧化物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式XII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
Y为N或CHR3；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XII中的Y为N。在其他实施方案中，式XII中的Y为CHR3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式XIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
Y为N或CHR3；并且其中每个R4、R3、R2、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XIII中的每个Y为N。在其他实施方案中，式XIII中的一个Y为N，式XIII中的另一个Y为CR3。在另外的实施方案中，式XIII中的每个Y为CR3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XVI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XVII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XVIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XIX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXIV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXVI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXVII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
每个R4、R3、V和L1R1是相对于式(I)定义的。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXIX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXIX的W为CH。在其他实施方案中，式XXIX的W为N。
在一些实施方案中，式XXIX的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXIX的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXIX的U为O。
在一些实施方案中，式XXIX的R10为H。在一些实施方案中，式XXIX的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXIX的R10为氟。在一些实施方案中，式XXIX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXIX的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXIX的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXIX的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXIX的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXIX的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXIX中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXIX中的g为0。在一些实施方案中，式XXIX中的g为1。在其他实施方案中，式XXIX中的g为2。在其他实施方案中，式XXIX中的g为3。
在一些实施方案中，式XXIX中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXIX中的h为0。在一些实施方案中，式XXIX中的h为1。在其他实施方案中，式XXIX中的h为2。在其他实施方案中，式XXIX中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXX的W为CH。在其他实施方案中，式XXX的W为N。
在一些实施方案中，式XXX的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXX的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXX的U为O。
在一些实施方案中，式XXX的R10为H。在一些实施方案中，式XXX的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXX的R10为氟。在一些实施方案中，式XXX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXX的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXX的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXX的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXX的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXX的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXX中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXX中的g为0。在一些实施方案中，式XXX中的g为1。在其他实施方案中，式XXX中的g为2。在其他实施方案中，式XXX中的g为3。
在一些实施方案中，式XXX中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXX中的h为0。在一些实施方案中，式XXX中的h为1。在其他实施方案中，式XXX中的h为2。在其他实施方案中，式XXX中的h为3。
在一些实施方案中，式XXX中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXX中的j为0。在一些实施方案中，式XXX中的j为1。在其他实施方案中，式XXX中的j为2。在其他实施方案中，式XXX中的j为3。
在一些实施方案中，式XXX中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXX中的k为0。在一些实施方案中，式XXX中的k为1。在其他实施方案中，式XXX中的k为2。在其他实施方案中，式XXX中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXI的W为CH。在其他实施方案中，式XXXI的W为N。
在一些实施方案中，式XXXI的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXI的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXI的U为O。
在一些实施方案中，式XXXI的R10为H。在一些实施方案中，式XXXI的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXI的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXI的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXI的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXI的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXI的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXI的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXI中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXI中的g为0。在一些实施方案中，式XXXI中的g为1。在其他实施方案中，式XXXI中的g为2。在其他实施方案中，式XXXI中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXI中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXI中的h为0。在一些实施方案中，式XXXI中的h为1。在其他实施方案中，式XXXI中的h为2。在其他实施方案中，式XXXI中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXII的W为CH。在其他实施方案中，式XXXII的W为N。
在一些实施方案中，式XXXII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXII的U为O。
在一些实施方案中，式XXXII的R10为H。在一些实施方案中，式XXXII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXII的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXII的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXII中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXII中的g为0。在一些实施方案中，式XXXII中的g为1。在其他实施方案中，式XXXII中的g为2。在其他实施方案中，式XXXII中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXII中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXII中的h为0。在一些实施方案中，式XXXII中的h为1。在其他实施方案中，式XXXII中的h为2。在其他实施方案中，式XXXII中的h为3。
在一些实施方案中，式XXXII中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXII中的j为0。在一些实施方案中，式XXXII中的j为1。在其他实施方案中，式XXXII中的j为2。在其他实施方案中，式XXXII中的j为3。
在一些实施方案中，式XXXII中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXII中的k为0。在一些实施方案中，式XXXII中的k为1。在其他实施方案中，式XXXII中的k为2。在其他实施方案中，式XXXII中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXV的W为CH。在其他实施方案中，式XXXV的W为N。
在一些实施方案中，式XXXV的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXV的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXV的U为O。
在一些实施方案中，式XXXV的R10为H。在一些实施方案中，式XXXV的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXV的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXV的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXV的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXV的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXV的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXV的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXV中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXV中的g为0。在一些实施方案中，式XXXV中的g为1。在其他实施方案中，式XXXV中的g为2。在其他实施方案中，式XXXV中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXV中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXV中的h为0。在一些实施方案中，式XXXV中的h为1。在其他实施方案中，式XXXV中的h为2。在其他实施方案中，式XXXV中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXVI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXVI的W为CH。在其他实施方案中，式XXXVI的W为N。
在一些实施方案中，式XXXVI的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXVI的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXVI的U为O。
在一些实施方案中，式XXXVI的R10为H。在一些实施方案中，式XXXVI的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXVI的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXVI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXVI的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXVI的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXVI的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXVI的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXVI的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXVI中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVI中的g为0。在一些实施方案中，式XXXVI中的g为1。在其他实施方案中，式XXXVI中的g为2。在其他实施方案中，式XXXVI中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXVI中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVI中的h为0。在一些实施方案中，式XXXVI中的h为1。在其他实施方案中，式XXXVI中的h为2。在其他实施方案中，式XXXVI中的h为3。
在一些实施方案中，式XXXVI中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVI中的j为0。在一些实施方案中，式XXXVI中的j为1。在其他实施方案中，式XXXVI中的j为2。在其他实施方案中，式XXXVI中的j为3。
在一些实施方案中，式XXXVI中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVI中的k为0。在一些实施方案中，式XXXVI中的k为1。在其他实施方案中，式XXXVI中的k为2。在其他实施方案中，式XXXVI中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXVII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXVII的W为CH。在其他实施方案中，式XXXVII的W为N。
在一些实施方案中，式XXXVII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXVII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXVII的U为O。
在一些实施方案中，式XXXVII的R10为H。在一些实施方案中，式XXXVII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXVII的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXVII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXVII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXVII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXVII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXVII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXVII的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXVII中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVII中的g为0。在一些实施方案中，式XXXVII中的g为1。在其他实施方案中，式XXXVII中的g为2。在其他实施方案中，式XXXVII中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXVII中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVII中的h为0。在一些实施方案中，式XXXVII中的h为1。在其他实施方案中，式XXXVII中的h为2。在其他实施方案中，式XXXVII中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXVIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXVIII的W为CH。在其他实施方案中，式XXXVIII的W为N。
在一些实施方案中，式XXXVIII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXVIII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXVIII的U为O。
在一些实施方案中，式XXXVIII的R10为H。在一些实施方案中，式XXXVIII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXVIII的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXVIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXVIII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXVIII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXVIII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXVIII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXVIII的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXVIII中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVIII中的g为0。在一些实施方案中，式XXXVIII中的g为1。在其他实施方案中，式XXXVIII中的g为2。在一些实施方案中，式XXXVIII中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXVIII中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVIII中的h为0。在一些实施方案中，式XXXVIII中的h为1。在其他实施方案中，式XXXVIII中的h为2。在一些实施方案中，式XXXVIII中的h为3。
在一些实施方案中，式XXXVIII中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVIII中的j为0。在一些实施方案中，式XXXVIII中的j为1。在其他实施方案中，式XXXVIII中的j为2。在一些实施方案中，式XXXVIII中的j为3。
在一些实施方案中，式XXXVIII中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXVIII中的k为0。在一些实施方案中，式XXXVIII中的k为1。在其他实施方案中，式XXXVIII中的k为2。在其他实施方案中，式XXXVIII中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XXXIX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XXXIX的W为CH。在其他实施方案中，式XXXIX的W为N。
在一些实施方案中，式XXXIX的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XXXIX的U为NR10。在另外的实施方案中，式XXXIX的U为O。
在一些实施方案中，式XXXIX的R10为H。在一些实施方案中，式XXXIX的R10为卤素。在其他实施方案中，式XXXVII的R10为氟。在一些实施方案中，式XXXIX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XXXIX的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XXXIX的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XXXIX的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XXXIX的U为NCH3。在其他实施方案中，式XXXIX的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XXXIX中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXIX中的g为0。在一些实施方案中，式XXXIX中的g为1。在其他实施方案中，式XXXIX中的g为2。在其他实施方案中，式XXXIX中的g为3。
在一些实施方案中，式XXXIX中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XXXIX中的h为0。在一些实施方案中，式XXXIX中的h为1。在其他实施方案中，式XXXIX中的h为2。在其他实施方案中，式XXXIX中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XL的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XL的W为CH。在其他实施方案中，式XL的W为N。
在一些实施方案中，式XL的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XL的U为NR10。在另外的实施方案中，式XL的U为O。
在一些实施方案中，式XL的R10为H。在一些实施方案中，式XL的R10为卤素。在其他实施方案中，式XL的R10为氟。在一些实施方案中，式XL的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XL的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XL的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XL的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XL的U为NCH3。在其他实施方案中，式XL的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XL中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XL中的g为0。在一些实施方案中，式XL中的g为1。在其他实施方案中，式XL中的g为2。在其他实施方案中，式XL中的g为3。
在一些实施方案中，式XL中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XL中的h为0。在一些实施方案中，式XL中的h为1。在其他实施方案中，式XL中的h为2。在其他实施方案中，式XL中的h为3。
在一些实施方案中，式XL中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XL中的j为0。在一些实施方案中，式XL中的j为1。在其他实施方案中，式XL中的j为2。在其他实施方案中，式XL中的j为3。
在一些实施方案中，式XL中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XL中的k为0。在一些实施方案中，式XL中的k为1。在其他实施方案中，式XL中的k为2。在其他实施方案中，式XL中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XLI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLI的W为CH。在其他实施方案中，式XLI的W为N。
在一些实施方案中，式XLI的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLI的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLI的U为O。
在一些实施方案中，式XLI的R10为H。在一些实施方案中，式XLI的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLI的R10为氟。在一些实施方案中，式XLI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLI的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLI的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLI的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLI的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLI的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XLI中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLI中的g为0。在一些实施方案中，式XLI中的g为1。在其他实施方案中，式XLI中的g为2。在其他实施方案中，式XLI中的g为3。
在一些实施方案中，式XLI中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLI中的h为0。在一些实施方案中，式XLI中的h为1。在其他实施方案中，式XLI中的h为2。在其他实施方案中，式XLI中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XLII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLII的W为CH。在其他实施方案中，式XLII的W为N。
在一些实施方案中，式XLII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLII的U为O。
在一些实施方案中，式XLII的R10为H。在一些实施方案中，式XLII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLII的R10为氟。在一些实施方案中，式XLII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLII的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XLII中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLII中的g为0。在一些实施方案中，式XLII中的g为1。在其他实施方案中，式XLII中的g为2。在其他实施方案中，式XLII中的g为3。
在一些实施方案中，式XLII中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLII中的h为0。在一些实施方案中，式XLII中的h为1。在其他实施方案中，式XLII中的h为2。在其他实施方案中，式XLII中的h为3。
在一些实施方案中，式XLII中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLII中的j为0。在一些实施方案中，式XLII中的j为1。在其他实施方案中，式XLII中的j为2。在其他实施方案中，式XLII中的j为3。
在一些实施方案中，式XLII中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLII中的k为0。在一些实施方案中，式XLII中的k为1。在其他实施方案中，式XLII中的k为2。在其他实施方案中，式XLII中的k为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XLIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g和h独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLIII的W为CH。在其他实施方案中，式XLIII的W为N。
在一些实施方案中，式XLIII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLIII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLIII的U为O。
在一些实施方案中，式XLIII的R10为H。在一些实施方案中，式XLIII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLIII的R10为氟。在一些实施方案中，式XLI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLIII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLIII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLIII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLIII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLIII的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XLIII中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIII中的g为0。在一些实施方案中，式XLIII中的g为1。在其他实施方案中，式XLIII中的g为2。在其他实施方案中，式XLIII中的g为3。
在一些实施方案中，式XLIII中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIII中的h为0。在一些实施方案中，式XLIII中的h为1。在其他实施方案中，式XLIII中的h为2。在其他实施方案中，式XLIII中的h为3。
在其他实施方案中，式(I)的化合物由式XLIV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLIV的W为CH。在其他实施方案中，式XLIV的W为N。
在一些实施方案中，式XLIV的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLIV的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLIV的U为O。
在一些实施方案中，式XLIV的R10为H。在一些实施方案中，式XLIV的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLIV的R10为氟。在一些实施方案中，式XLIV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLIV的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLIV的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLIV的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLIV的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLIV的U为NCH2CH3。
在一些实施方案中，式XLIV中的g为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIV中的g为0。在一些实施方案中，式XLIV中的g为1。在其他实施方案中，式XLIV中的g为2。在其他实施方案中，式XLIV中的g为3。
在一些实施方案中，式XLIV中的h为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIV中的h为0。在一些实施方案中，式XLIV中的h为1。在其他实施方案中，式XLIV中的h为2。在其他实施方案中，式XLIV中的h为3。
在一些实施方案中，式XLIV中的j为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIV中的j为0。在一些实施方案中，式XLIV中的j为1。在其他实施方案中，式XLIV中的j为2。在其他实施方案中，式XLIV中的j为3。
在一些实施方案中，式XLIV中的k为0、1、2或3。在一些实施方案中，式XLIV中的k为0。在一些实施方案中，式XLIV中的k为1。在其他实施方案中，式XLIV中的k为2。在其他实施方案中，式XLIV中的k为3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式XLV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLV的W为CH。在其他实施方案中，式XLV的W为N。
在一些实施方案中，式XLV的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLV的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLV的U为O。
在一些实施方案中，式XLV的R10为H。在一些实施方案中，式XLV的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLV的R10为氟。在一些实施方案中，式XLV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLV的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLV的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLV的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLV的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLV的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式XLVI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLVI的W为CH。在其他实施方案中，式XLVI的W为N。
在一些实施方案中，式XLVI的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLVI的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLVI的U为O。
在一些实施方案中，式XLVI的R10为H。在一些实施方案中，式XLVI的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLVI的R10为氟。在一些实施方案中，式XLVI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLVI的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLV的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLVI的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLVI的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLVI的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式XLVII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLVII的W为CH。在其他实施方案中，式XLVII的W为N。
在一些实施方案中，式XLVII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLVII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLVII的U为O。
在一些实施方案中，式XLVII的R10为H。在一些实施方案中，式XLVII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLVII的R10为氟。在一些实施方案中，式XLVII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLVII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLVII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLVII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLVII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLVII的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式XLVIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLVIII的W为CH。在其他实施方案中，式XLVIII的W为N。
在一些实施方案中，式XLVIII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLVIII的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLVIII的U为O。
在一些实施方案中，式XLVIII的R10为H。在一些实施方案中，式XLVIII的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLVIII的R10为氟。在一些实施方案中，式XLVIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLVIII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLVIII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLVIII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLVIII的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLVIII的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式XLIX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式XLIX的W为CH。在其他实施方案中，式XLIX的W为N。
在一些实施方案中，式XLIX的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式XLIX的U为NR10。在另外的实施方案中，式XLIX的U为O。
在一些实施方案中，式XLIX的R10为H。在一些实施方案中，式XLIX的R10为卤素。在其他实施方案中，式XLIX的R10为氟。在一些实施方案中，式XLIX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式XLIX的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式XLIX的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式XLIX的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式XLIX的U为NCH3。在其他实施方案中，式XLIX的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式L的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式L的W为CH。在其他实施方案中，式XLIX的W为N。
在一些实施方案中，式L的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式L的U为NR10。在另外的实施方案中，式L的U为是O。
在一些实施方案中，式L的R10为H。在一些实施方案中，式L的R10为卤素。在其他实施方案中，式L的R10为氟。在一些实施方案中，式L的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式L的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式L的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式L的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式L的U为NCH3。在其他实施方案中，式L的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LI的W为CH。在其他实施方案中，式LI的W为N。
在一些实施方案中，式LI的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式LI的U为NR10。在另外的实施方案中，式LI的U为O。
在一些实施方案中，式LI的R10为H。在一些实施方案中，式LI的R10为卤素。在其他实施方案中，式LI的R10为氟。在一些实施方案中，式LI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LI的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式LI的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式LI的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式LI的U为NCH3。在其他实施方案中，式LI的U为NCH2CH3。
以下是特别优选的。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LII的W为CH。在其他实施方案中，式LII的W为N。
在一些实施方案中，式LII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式LII的U为NR10。在另外的实施方案中，式LII的U为O。
在一些实施方案中，式LII的R10为H。在一些实施方案中，式LII的R10为卤素。在其他实施方案中，式LII的R10为氟。在一些实施方案中，式LII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式LII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式LII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式LII的U为NCH3。在其他实施方案中，式LII的U为NCH2CH3。
以下是特别优选的。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LIII的W为CH。在其他实施方案中，式LIII的W为N。
在一些实施方案中，式LIII的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式LIII的U为NR10。在另外的实施方案中，式LIII的U为O。
在一些实施方案中，式LIII的R10为H。在一些实施方案中，式LIII的R10为卤素。在其他实施方案中，式LIII的R10为氟。在一些实施方案中，式LIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LIII的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式LIII的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式LIII的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式LIII的U为NCH3。在其他实施方案中，式LIII的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LIV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LIV的W为CH。在其他实施方案中，式LIV的W为N。
在一些实施方案中，式LIV的U为C(R10)2。在其他实施方案中，式LIV的U为NR10。在另外的实施方案中，式LIV的U为O。
在一些实施方案中，式LIV的R10为H。在一些实施方案中，式LIV的R10为卤素。在其他实施方案中，式LIV的R10为氟。在一些实施方案中，式LIV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LIV的R10为甲基或乙基。在一些实施方案中，式LIV的R10为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，每个R10为H。在一些实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，每个R10为甲基。在一些实施方案中，当
式LIV的U为C(R10)2时，一个R10为甲基并且一个R10为氢。在一些实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，每个R10为卤素。在一些实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，一个R10为卤素并且一个R10为氢。在其他实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，每个R10为氟。在其他实施方案中，当式LIV的U为C(R10)2时，一个R10为氟并且一个R10为氢。
在一些实施方案中，式LIV的U为NCH3。在其他实施方案中，式LIV的U为NCH2CH3。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LVII的化合物
/>
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LVII的R10为H。在一些实施方案中，式LVII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LVII的R10为甲基。在其他实施方案中，式LI的R10为乙基。
特别优选的化合物是
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LVIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LVIII的R10为H。在一些实施方案中，式LVIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LVIII的R10为甲基。在其他实施方案中，式LVIII的R10为乙基。
特别优选的化合物是
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LIX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LIX的R10为H。在一些实施方案中，式LIX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LIX的R10为甲基。在其他实施方案中，式LIX的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LX的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LX的R10为H。在一些实施方案中，式LX的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LX的R10为甲基。在其他实施方案中，式LX的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LXIII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXIII的R10为H。在一些实施方案中，式LXIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXIII的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXIII的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LXIV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXIV的R10为H。在一些实施方案中，式LXIV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXIV的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXIV的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LXV的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXV的R10为H。在一些实施方案中，式LXV的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXV的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXV的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LXVI的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXVI的R10为H。在一些实施方案中，式LXVI的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXVI的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXVI的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式LXVII的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXVII的R10为H。在一些实施方案中，式LXVII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXVII的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXVII的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物由式c的化合物
或其药学上可接受的盐表示，其中
R10为H、卤素(优选氟)、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且每个R4、R3、V和L1是相对于式(I)定义的。
在一些实施方案中，式LXVIII的R10为H。在一些实施方案中，式LXVIII的R10为C1-6烷基。在其他实施方案中，式LXVIII的R10为甲基。在其他实施方案中，式LXVIII的R10为乙基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物为：
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氧代-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-4-鎓-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[5-氟-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
6-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺；
(4-乙基哌嗪-1-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
6-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物为：
N-[5-[[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
1-[[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-吡啶-2-基嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-[5-(1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(4-乙基-6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-[5-(5,5-二氟-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶-2-基]-4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮；
N-[5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]-4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-[5-(6-乙基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
1-[6-[[4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮；
2-(5-氟-2-((5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(5-乙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基-5-(甲基-d3)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-异丙基-5-甲基-2-(2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-异丙基-5-甲基-2-(5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
4-(6-((5-氟-4-(7-异丙基-3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-甲基哌啶1-氧化物；
5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丙基-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
2-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；
1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-醇；
N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(1,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N,6-三甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-胺；
N-(5-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
3-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-1,4-二甲基哌嗪-2-酮；
((8aS)-6-(6-((5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-[7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
5-氟-N-[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-4-(3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
5-氟-N-[5-[-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体1)；
5-氟-N-[5-[1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体2)；
4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-甲氧基-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
5-氯-4-(3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物；
或其药学上可接受的盐。
将显而易见的是，式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)可以具有多个立体中心。因此，存在式I的化合物(以及本文所述的亚属)的多种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)。本公开考虑并涵盖任何式I的化合物(和本文所述的亚属)的每种立体异构体，以及所述立体异构体的混合物。
式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)的药学上可接受的盐和溶剂化物也在本公开的范围内。
本公开还考虑了式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)的同位素变体。
药物组合物和施用方法
在一些实施方案中，本公开涉及包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
主题药物组合物通常被配制为提供治疗有效量的作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在需要的情况下，药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接收的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。
本主题药物组合物可以单独施用或与一种或多种其他药剂组合施用，所述药剂通常也以药物组合物的形式施用。在需要的情况下，可以将本发明的一种或多种化合物和其他药剂混合到制剂中，或者两种组分可以配制成单独的制剂，以将它们单独或同时联合使用。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任何两个数字限定并且包括以上任何两个数字的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由以上任何两个数字限定并且包括以上任何两个数字的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或由以上任何两个数字限定并且包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或由以上任何两个数字限定并且包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001g-10g、0.0005g-9g、0.001g-8g、0.005g-7g、0.01g-6g、0.05g-5g、0.1g-4g、0.5g-4g或1g-3g的范围内。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，0.01mg/天至1000mg/天、0.5mg/天至100mg/天、1mg/天至50mg/天和5mg/天至40mg/天的剂量是可使用的剂量的示例。示例性剂量为10mg/天至30mg/天。确切剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
本发明的药物组合物通常含有本发明的活性成分(即，本公开的化合物)或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体，包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。
下文描述了非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，该固体药物组合物包含：(i)有效量的本发明的化合物；任选地(ii)有效量的第二药剂；以及(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，该组合物还包含：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服的液体药物组合物。适于口服施用的本发明的药物组合物可以以离散剂型存在，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂，所述活性成分为粉末或颗粒、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液。这种剂型可以通过任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。一般来讲，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合，并且然后，如果需要，将产物成形为所需的形式来制备组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述赋形剂诸如但不限于粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
本发明还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以便确定诸如储存期或制剂随时间的稳定性的特性。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气充分接触，则可将含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得它们可以被包含在合适的处方试剂盒中。合适包装的示例包括但不限于气密密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
活性成分可以根据常规的药物配制技术与药物载体以紧密混合物的形式组合。根据施用所需的制剂形式，载体可以采用多种形式。在制备用于口服剂型的组合物中，在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下，可以使用任何常用的药物介质作为载体，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂，在一些实施方案中不使用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂，以及固体口服制剂。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
适于药物组合物和剂型的粘结剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如***胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及它们的混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的示例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉以及它们的混合物。
崩解剂可以用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能产生在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，并因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，既不太少也不太多以致不利地改变活性成分的释放的足量崩解剂可以用于形成本文公开的化合物的剂型。所使用的崩解剂的量可以根据制剂的类型和施用方式而变化，并且可以是本领域普通技术人员容易辨别的。药物组合物中可以使用约0.5重量％至约15重量％的崩解剂，或约1重量％至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或它们的混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。另外的润滑剂包括例如硅酸盐硅胶(syloid silica gel)、合成二氧化硅的凝结气溶胶或它们的混合物。可以任选地添加润滑剂，其量小于药物组合物的约1重量％。
当需要水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料以及如果需要，乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的各种组合组合。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂以及它们的混合物。即，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有等于或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更具亲水性，并且在水溶液中具有更大的溶解度。
亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
在上述组中，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂以及它们的衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylates)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰/二乙酰酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十八烷基硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱以及它们的盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一者的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中至少一者的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈核油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚，POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-lO油酸酯、Tween 40、Tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamers)。
仅以举例的方式，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化的甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化的甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一者的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯以及它们的混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一者的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，组合物可以包含增溶剂以确保本发明的化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明的化合物的沉淀最小化。这对于用于非口服使用的组合物(例如用于注射的组合物)尤其重要。也可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分如表面活性剂的溶解度，或保持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的示例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇以及它们的异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、卡必醇(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，诸如四氢糠醇PEG醚(糖原质)或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯类，诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单***和水。
也可以使用增溶剂的混合物。示例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限于生物可接受的量，该量可以由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，可能有利的是包括远超过生物可接受量的增溶剂的量，例如以最大化药物的浓度，在使用常规技术如蒸馏或蒸发将组合物提供给受试者之前去除过量的增溶剂。因此，如果存在，基于药物和其他赋形剂的组合重量，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量％、50重量％)、100重量％或至多约200重量％>的重量比。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如5％>、2％>、1％)或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1重量％>至约100重量％，更通常约5重量％>至约25重量％>的量存在。
组合物还可包含一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、风味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填充剂、增塑剂、润滑剂以及它们的混合物。
此外，可以将酸或碱掺入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的示例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石(synthetichydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。还合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属、碱土金属等。示例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的示例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
注射用药物组合物.
在一些实施方案中，本发明提供注射用药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中药剂的组分和量如本文所述。
可掺入本发明的新组合物中用于注射施用的形式包括水性或油性悬浮液或乳液，其含有芝麻油、
玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似的药物媒介物。
盐水溶液也常规地用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(以及它们的合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)来维持，以便在分散的情况下维持所需的粒度并通过使用表面活性剂来维持。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等来防止微生物的作用。
通过将所需量的本发明的化合物与如上文列举的各种其他成分(视需要)一起掺入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该方法由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。
用于局部(例如透皮)递送的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于透皮递送的药物组合物，该药物组合物含有本发明的化合物和适于透皮递送的药物赋形剂。
本发明的组合物可以配制成适于局域(local)或局部(topical)施用的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶、水溶性胶冻剂、霜剂、洗剂、悬浮液、泡沫、粉末、混悬液、软膏剂、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。一般来讲，具有较高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相比之下，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，它们是允许增加治疗分子穿过皮肤的角质层渗透屏障的渗透或有助于治疗分子穿过皮肤的角质层渗透屏障的递送的化合物。这些渗透增强分子中有许多是局部制剂领域的技术人员已知的。
此类载体和赋形剂的示例包括但不限于湿润剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
在本发明的方法中使用的另一示例性制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可以用于提供受控量的本发明的化合物的连续或不连续输注，无论是否使用另一种制剂。
用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域熟知的。参见，例如，美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以被构造成连续、脉动或按需递送药剂。
吸入用药物组合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。该组合物优选通过用于局域或全身作用的口腔或鼻腔呼吸途径被施用。优选在药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可以直接从喷雾装置吸入，或者喷雾装置可以附接到面罩吸入器(face mask tent)或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置施用，优选口服或经鼻施用。
其他药物组合物。
药物组合物还可以由本文所述的组合物和一种或多种适于舌下、颊面、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的药学上可接受的赋形剂制备。此类药物组合物的制备是本领域公知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,WilliamG编,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；所有这些文献以全文引用的方式并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如经皮应用)、直肠施用、经由导管或支架局域递送或通过吸入。化合物还可以经脂肪内或鞘内施用。
所施用的化合物的量将取决于所治疗的受试者、病症或病况的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天，优选约1mg/kg/天至约35mg/kg/天的范围内，以单剂量或分剂量形式。对于70kg的人，这将总计为约0.05g/天至7g/天，优选约0.05g/天至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如通过将此类更大的剂量分成若干小剂量用于全天施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物以单剂量施用。
通常，此类施用将通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，可以适当地使用其他途径。单剂量的本发明的化合物也可以用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，本发明的化合物以多剂量施用。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和另一种药剂一起每天施用约一次至约6次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在另外的实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，就实现并保持连续给药。
只要有必要，本发明的化合物的施用可以继续。在一些实施方案中，本发明的化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，本发明的化合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本发明的化合物在持续的基础上长期施用，例如用于治疗慢性效应。
有效量的本发明的化合物可以通过具有类似效用的药剂的任何可接受的施用模式以单剂量或多剂量施用，所述施用模式包括直肠、经颊、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。
本发明的组合物还可以经由浸渍或涂覆的装置(例如支架)或动脉***的圆柱形聚合物递送。这种施用方法可以例如有助于预防或改善诸如气囊血管成形术的手术后的再狭窄。不受理论的束缚，本发明的化合物可以减缓或抑制动脉壁中导致再狭窄的平滑肌细胞的迁移和增殖。本发明的化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物或从支架的覆盖物或护套的局域递送来施用。在一些实施方案中，将本发明的化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合到支架。适用于这种用途的聚合物基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯，诸如聚交酯、聚己内酯-乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的或可以随时间降解，释放一种或多种化合物。本发明的化合物可以通过各种方法如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂施用于支架的表面。化合物可以在溶剂中施用，并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。另选地，化合物可以位于支架或移植物的体内，例如位于微通道或微孔中。当植入时，化合物扩散出支架的主体以接触动脉壁。此类支架可以通过将制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入本发明的化合物在合适溶剂中的溶液中，然后蒸发溶剂来制备。支架表面上的过量药物可以通过额外的短暂溶剂洗涤来去除。在另外的实施方案中，本发明的化合物可以与支架或移植物共价连接。可以使用在体内降解的共价接头，从而导致本发明的化合物释放。任何生物不稳定的连接可以用于此目的，诸如酯、酰胺或酸酐连接。本发明的化合物还可以从血管成形术期间使用的球囊经血管内施用。还可以经由心包或经由外膜应用本发明制剂来进行化合物的血管外施用以减少再狭窄。
例如，在以下参考文献中公开了可以如所述使用的各种支架装置，所有这些参考文献均以引用的方式并入本文：美国专利5451233；美国专利5040548；美国专利5061273；美国专利5496346；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利3657744；美国专利4739762；美国专利5195984；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利5879382；美国专利6344053。
本发明的化合物可以按剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的个体间变异性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必需的。本发明的化合物的剂量可以根据本公开通过常规实验发现。
当本发明的化合物以包含一种或多种药剂并且该药剂具有比本发明的化合物更短的半衰期的组合物形式施用时，可以相应地调节该药剂和本发明的化合物的单位剂型。
本发明的药物组合物可以是例如适于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液；适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部施用的形式，如软膏剂或霜剂；或适于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，该药物组合物可以包括其他药物或药剂、载体、佐剂等。
示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中的溶液或悬浮液。如果需要，此类剂型可以并适当地缓冲。
使用方法
该方法通常包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物组合的治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况(例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等)而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，例如减少增殖或下调靶蛋白的活性。具体剂量将根据所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物联合施用、施用时间、其所施用的组织以及其所携带的物理递送***而变化。
如本文所用，术语“IC50”是指抑制剂在抑制生物或生物化学功能中的半数最大抑制浓度。该定量量度表明需要多少特定抑制剂来将给定生物过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半。换句话说，它是物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。EC50是指在体内获得50％>的最大效果所需的血浆浓度。
在一些实施方案中，本发明方法利用IC50值为约或小于预定值的CDK抑制剂，如体外测定中所确定的。在一些实施方案中，CDK抑制剂抑制IC50值为约1nM或更少、2nM或更少、5nM或更少、7nM或更少、10nM或更少、20nM或更少、30nM或更少、40nM或更少、50nM或更少、60nM或更少、70nM或更少、80nM或更少、90nM或更少、100nM或更少、120nM或更少、140nM或更少、150nM或更少、160nM或更少、170nM或更少、180nM或更少、190nM或更少、200nM或更少、225nM或更少、250nM或更少、275nM或更少、300nM或更少、325nM或更少、350nM或更少、375nM或更少、400nM或更少、425nM或更少、450nM或更少、475nM或更少、500nM或更少、550nM或更少、600nM或更少、650nM或更少、700nM或更少、750nM或更少、800nM或更少、850nM或更少、900nM或更少、950nM或更少、1μΜ或更少、1.1μΜ或更少、1.2μΜ或更少、1.3μΜ或更少、1.4μΜ或更少、1.5μΜ或更少、1.6μΜ或更少、1.7μΜ或更少、1.8μΜ或更少、1.9μΜ或更少、2μΜ或更少、5μΜ或更少、10μΜ或更少、15μΜ或更少、20μΜ或更少、25μΜ或更少、30μΜ或更少、40μΜ或更少、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ，或更少(或由以上任何两个数字限定并包括以上任何两个数字的范围内的数字)的CDK。
在一些实施方案中，CDK抑制剂选择性地抑制CDK，其IC50值比其针对一种、两种或三种其他CDK的IC50值低至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任何两个数字限定并包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
在一些实施方案中，CDK抑制剂选择性抑制CDK，其IC50值小于约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μΜ、1.1μΜ、1.2μΜ、1.3μΜ、1.4μΜ、1.5μΜ、1.6μΜ、1.7μΜ、1.8μΜ、1.9μΜ、2μΜ、5μΜ、10μΜ、15μΜ、20μΜ、25μΜ、30μΜ、40μΜ、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ(或在由以上任何两个数字限定并包括以上任何两个数字的范围内)，并且所述IC50值比其针对一种、两种或三种其他CDK的IC50值低至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100或1000倍(或由以上任何两个数字限定并包括以上任何两个数字的范围内的数字)。
本发明方法可用于治疗与CDK相关的疾病状况。直接或间接由CDK的异常活性或表达水平引起的任何疾病状况可以是预期的疾病状况。
已经报道了与CDK相关的不同疾病状况。CDK涉及例如自体免疫疾病、神经变性(诸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和局部缺血)、炎性疾病、病毒感染和癌症，例如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌、慢性淋巴白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓性白血病或胰腺癌。
此类病况的非限制性示例包括但不限于棘皮瘤、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性成髓细胞白血病伴成熟、急性骨髓性树突状细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、釉质瘤、腺癌(Adenocarcinoma)、腺样囊性癌、腺癌(Adenoma)、牙源性腺瘤样瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、***癌、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、基底细胞样癌、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、贝里尼导管癌(Bellini ductcarcinoma)、胆管癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、骨肿瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、布伦纳瘤(Brenner tumor)、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、原发部位不明的癌症、类癌瘤、上皮癌(Carcinoma)、原位癌、***癌、原发灶不明癌(Carcinoma of Unknown Primary Site)、癌肉瘤、卡斯尔曼氏病(Castleman'sDisease)、中枢神经***胚胎肿瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、***、胆管细胞癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛***状瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性单核细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性增生疾病、慢性中性粒细胞白血病、透明细胞肿瘤、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、恶性萎缩性丘疹病(Degosdisease)、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、***增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(Dysembryoplastic neuroepithelial tumor)、胚胎性癌、内胚窦瘤、子宫内膜癌(Endometrial cancer)、子宫内膜癌(Endometrial UterineCancer)、子宫内膜样肿瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、表皮样癌、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文家族肿瘤(Ewing Family ofTumor)、尤因家族肉瘤(Ewing Family Sarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、***外柏哲德氏病(Extramammary Paget'sdisease)、输卵管癌、寄生胎(Fetus in fetu)、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡状甲状腺癌、胆囊癌(Gallbladder Cancer)、胆囊癌(Gallbladder cancer)、神经节细胞胶质瘤、节细胞神经瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠道癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor)、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromaltumor)、生殖细胞瘤(Germ cell tumor)、生殖细胞瘤(Germinoma)、妊娠性绒毛膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤骨巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、脑胶质瘤病、血管球瘤、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、卵巢颗粒细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌(Head and Neck Cancer)、头颈癌(Head and neck cancer)、心癌、血红蛋白病如b-地中海贫血和镰状细胞病(SCD)、成血管细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、恶性血液病、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、下咽癌、下丘脑胶质瘤、炎性乳腺癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、胰岛细胞瘤、幼年型粒单核细胞白血病、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、肾癌、克拉茨金瘤(Klatskin tumor)、克鲁肯贝格瘤(Krukenberg tumor)、喉癌(Laryngeal Cancer)、喉癌(Laryngeal cancer)、恶性雀斑样痣黑素瘤、白血病、唇癌和口腔癌、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、***瘤、***肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma)、恶性纤维组织细胞瘤(Malignant fibrous histiocytoma)、骨恶性纤维组织细胞瘤、恶性胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性横纹肌样瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞增多症、纵隔生殖细胞瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、间皮瘤、间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、转移性尿路上皮癌、苗勒混合瘤(MixedMullerian tumor)、单核细胞白血病、口癌、黏液性肿瘤、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)、多发性骨髓瘤(Multiple myeloma)、蕈样肉芽肿病(MycosisFungoides)、蕈样肉芽肿病(Mycosis fungoides)、骨髓异常增生疾病、骨髓异常增生综合征、髓系白血病、髓系肉瘤、骨髓增生性疾病、黏液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌(NasopharyngealCancer)、鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma)、赘生物、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、成神经细胞瘤、纤维神经瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌、眼肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞腺瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral cancer)、口咽癌、口咽癌、口咽癌、卵巢癌(Ovarian Cancer)、卵巢癌(Ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(Ovarian LowMalignant Potential Tumor)、***柏哲德氏病(Paget's disease of the breast)、肺上沟瘤、胰腺癌(Pancreatic Cancer)、胰腺癌(Pancreatic cancer)、乳突状甲状腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、***癌、血管周上皮样细胞肿瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发中枢神经***淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始神经外胚层瘤、***癌、腹膜假黏液瘤、直肠癌、肾细胞癌、受累15号染色体上NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特转化(Richter's transformation)、骶尾部畸胎瘤、唾液腺肿瘤、肉瘤、施万瘤病(Schwannomatosis)、皮脂腺癌、继发性肿瘤、***瘤、浆液性肿瘤、支持-***肿瘤、性索-间质肿瘤、塞扎里综合征(Sezary Syndrome)、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脊椎肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、胃癌、浅表扩散性黑素瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、表面上皮间质肿瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞幼淋巴细胞性白血病、畸胎癌、晚期淋巴癌、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、移行细胞癌、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖器癌、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、***癌、弗纳-莫里森综合征(Verner Morrison syndrome)、疣状癌、视路胶质瘤、外阴癌、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、华欣氏肿瘤(Warthin's tumor)、维尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下组成的组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病如牛皮癣、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
在其他实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下组成的组的疾病：乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌或***。
在其他实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：白血病，诸如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髄性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不全、骨髓增生性疾病、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)或表皮样癌。
本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与医学疗法联合施用以治疗所述疾病中的任一者。医学疗法包括例如手术和放射疗法(例如，γ-放射疗法、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法、全身放射性同位素)。
在其他方面，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与一种或多种其他药剂组合施用以治疗所述疾病中的任一者。
在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体药剂的激动剂组合施用。
在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与核受体药剂的拮抗剂组合施用。
在其他方法中，本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以与抗增殖剂组合施用。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗有需要的患者的CDK4介导的和CDK6介导的病症的方法，该方法包括向所述患者施用式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)或其药学上可接受的盐，或包含式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)的药物组合物。
在一些实施方案中，CDK4介导的和CDK6介导的病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌、恶性脑肿瘤、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌、慢性淋巴白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓性白血病、继发性胰腺癌或继发性脑转移。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是恶性脑肿瘤。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中，癌症是***癌。在一些实施方案中，癌症是慢性淋巴白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是急性骨髓性白血病。在一些实施方案中，癌症是继发性胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是继发性脑转移。
在一些实施方案中，乳腺癌是HR+/HER2-或HR+/HER2+晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是HR+/HER2-晚期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是HR+/HER2-转移性乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是HR+/HER2+晚期乳腺癌。在一些实施方案中，乳腺癌是HR+/HER2+转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，恶性脑肿瘤是成胶质细胞瘤、星状细胞肿瘤或脑桥胶质瘤。在一些实施方案中，恶性脑肿瘤是成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，恶性脑肿瘤是星形细胞瘤。在一些实施方案中，恶性脑肿瘤是脑桥胶质瘤。
在一些实施方案中，向患者施用包含式I的化合物(包括本文所述的所有亚属)或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，施用是口服施用。
联合疗法
为了治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与化疗剂、核受体的激动剂或拮抗剂或其他抗增殖剂联合使用。本发明的化合物还可以与医学疗法如手术或放射疗法，例如γ-放射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素联合使用。合适的化学治疗剂的示例包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、全反式视黄酸、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、静脉内白消安(busulfanintravenous)、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达特肝素钠(dalteparin sodium)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、依库丽单抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、枸橼酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、苯丙酸盐(phenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、巯诺莫单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二钠(pamidronate)、帕比司他(panobinostat)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、鲁索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、三苯氧胺(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾内酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维A酸(tretinoin)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinstat)和唑来磷酸(zoledronate)。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与靶向表观遗传调节剂的治疗剂联合使用。表观遗传调节剂的示例包括溴结构域抑制剂、组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂、组蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、组蛋白乙酰化酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括例如伏立诺他(vorinostat)。组蛋白精氨酸甲基转移酶抑制剂包括蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)如PRMT5、PRMT1和PRMT4的抑制剂。DNA甲基转移酶抑制剂包括DNMT1和DNMT3的抑制剂。
为了治疗癌和其他增殖性疾病，本发明的化合物可以与靶向疗法联合使用，所述靶向疗法包括JAK激酶抑制剂(例如鲁索替尼)、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(包括CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂)、BRAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC抑制剂(例如帕比司他、伏立诺他)、DNA甲基转移酶抑制剂、***、溴和额外末端家族成员(BET)抑制剂、BTK抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib))、BCL2抑制剂(例如维奈托克(venetoclax))、双重BCL2家族抑制剂(例如BCL2/BCLxL)、PARP抑制剂、FLT3抑制剂或LSD1抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)或PDR001。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)或BMS-935559。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是易普利姆玛(ipilimumab)。
在一些实施方案中，药剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的示例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫司汀。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。在一些实施方案中，皮质类固醇是***(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。
为了治疗自体免疫或炎性病症，本发明的化合物可以与皮质类固醇如曲安西龙(triamcinolone)、***、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、***龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)联合施用。
为了治疗自体免疫或炎性病症，本发明的化合物可以与免疫抑制剂如醋酸氟轻松(fluocinolone acetonide)利美索龙(rimexolone)(AL-2178、Vexol、Alcon)或环孢霉素(cyclosporine)/>联合施用。
在一些实施方案中，本公开涉及本文所述的方法，该方法还包括向患者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是PRMT5抑制剂、HER2激酶抑制剂、芳香酶抑制剂、***受体拮抗剂或烷基化剂。
在一些实施方案中，另外的治疗剂是PRMT5抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是HER2激酶抑制剂。在其他实施方案中，另外的治疗剂是芳香酶抑制剂。在其他实施方案中，另外的治疗剂是***受体拮抗剂。在另外的实施方案中，另外的治疗剂是烷基化剂。
在一些实施方案中，芳香酶抑制剂是来曲唑。在一些实施方案中，***受体拮抗剂是氟维司群。在其他实施方案中，烷基化剂是替莫唑胺。
在另外的实施方案中，PRMT5抑制剂是在美国公布专利申请2020/0148692(2020年1月16日提交)；美国公布专利申请2019/0284193(2019年4月5日提交)；以及美国公布专利申请2019/0048014(2018年8月9日提交)中公开的化合物；所述美国公布专利申请中的每一者特此以全文引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，PRMT5抑制剂是：
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6-氯异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-7-氯异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-5-氯异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6,7-二氟异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-5,6-二氟异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6-氯-5-氟异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6-氯异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-6,7-二氯异色满-1-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-二氟异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6-二氟异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-二氯异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，PRMT5抑制剂是(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-氯异色满-1-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3,4-二醇，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
合成
本发明的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备并且可以根据许多可能的合成路线中的任一种合成路线来合成。
用于制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，该溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在进行反应的温度，例如可以在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度的范围内的温度处与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本发明的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和脱保护的需要以及合适保护基团的选择。保护基团的化学性质可以在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中找到，该文献全文以引用方式并入本文。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如UV-可见光)或质谱法，或通过色谱法如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测。
如本文所用，表述“环境温度”、“室温”和“r.t.”在本领域中是理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，其为约进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
本发明的化合物可以使用文献中已知的多种制备反应来制备。以下方案提供关于制备本发明的化合物的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识修改或优化方案中所示的制备以制备本发明的各种化合物。用于制备本发明的化合物的示例性合成方法提供于以下方案中。
提供以下实施例以说明本公开内容内描述的一些概念。虽然认为实施例提供了实施方案，但不应认为其限制本文所述的更一般的实施方案。
实施例
一般合成程序
式(I)的化合物可以由任选保护的1-1(其中W1为卤素(例如Cl、Br或I)或拟卤素(例如OTf或OMs))制备，如方案I所示。化合物1-1可以在标准Suzuki条件下(例如在钯催化剂，诸如[1,1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯化钯(II)以及碱，诸如K3PO4的存在下)或在标准Stille条件下(例如在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基-膦)钯(0)的存在下)或在标准Negishi条件下(例如在钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下)与化合物1-2(其中M1为硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾或适当取代的金属，诸如Sn(Bu)3或ZnCl)偶联，得到化合物1-3，其中W2为卤素(例如Cl、Br或I)或拟卤素(例如OTf或OMs)。化合物1-3与胺1-4在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下(例如，在钯催化剂如XPhos Pd G2和碱如K3PO4的存在下)的偶联可以提供式(I)的化合物。
另选地，可以将化合物1-1转化为合适的化合物1-5(例如，M2为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Me)3、Sn(Bu)3或ZnCl)，并然后在标准Suzuki条件下(例如，在钯催化剂如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)和碱如K3PO4的存在下)或在标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下)偶联至1-6(其中W3为卤素(例如，Cl、Br或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs))，得到化合物1-3，其可以用于合成式(I)的化合物。
方案I
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案II中所述制备。化合物2-1可以用合适的试剂如N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺卤化，得到化合物1-1。另选地，化合物2-1可以在强碱如二异丙基氨基锂或丁基锂和适当试剂(例如，2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、六甲基二锡、三甲基氯化锡或氯化锌)的存在下金属化，得到化合物1-5。
方案II
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案III中所述制备。化合物3-1(其中W4为卤素(例如Cl、Br或I)或拟卤素(例如OTf或OMs))与胺3-2在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下(例如，在钯催化剂如XPhos Pd G2和碱如K3PO4的存在下)或在用于亲核芳族取代的标准条件下(任选地在碱(例如，二异丙基乙胺)的存在下)的偶联可以提供化合物3-3。硝基化合物3-3可以在标准还原条件下还原为氨基化合物3-4，该标准还原条件诸如但不限于在过渡金属催化剂(例如钯/碳)的存在下H2的MeOH溶液、Fe/NH4Cl的MeOH/H2O溶液或连二亚硫酸钠的EtOH/H2O溶液。化合物3-4可以用于方案I中以得到式(I)的化合物。
方案III
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案IV中所述由化合物4-1(其中M3为硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾或适当取代的金属，诸如Sn(Bu)3或ZnCl；Rx、Ry和Rz独立地为H、D、C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基，其中所述C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基可以被任选取代；并且任选地，Rx和Rz与它们两者所附接的烯烃一起可以形成环烯基或杂环烯基基团)制备。化合物4-1可以与化合物4-2(其中Y1为卤素(例如，Cl、Br或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs))在标准Suzuki条件下(例如，在钯催化剂如[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)以及碱如K3PO4的存在下)或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下)偶联，得到化合物4-3。烯烃4-3可以在还原条件下转化为化合物4-4，该还原条件诸如但不限于在过渡金属催化剂(例如钯/炭)的存在下H2的醇溶剂(例如MeOH或EtOH)溶液。
方案IV
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案V中所述由化合物5-1(其中Rv和Rw独立地为H、D、C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基，其中所述C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基可以被任选取代，并且任选地，Rv和Rw与它们两者所附接的碳一起可以形成环酮)制备。与胺5-2(其中Rq为C1-C6烷基)在用于还原胺化的标准条件下(例如，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和任选的酸如乙酸的存在下)反应可以提供化合物5-3。酯5-3在标准条件下(例如，在碱如NaOH或酸如HCl的存在下)的水解可以提供羧酸5-4。胺5-4可以与化合物5-5(其中当化合物5-5为酰基氯时，Y1为Cl)或-OC(＝O)Rs(其中当化合物5-5为酸酐时，Rs为C1-C6烷基)在适当条件下(例如，在碱如三乙胺和任选的催化剂如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下)偶联，得到酰胺5-6。在标准条件下，诸如在二苯基磷酰基叠氮化物和碱如三乙胺的存在下，化合物5-6的库尔提斯重排(Curtius rearrangement)，以及随后暴露于水性条件(例如二噁烷/水)，可得到化合物5-7。5-7在适当条件下如在脱水剂(例如三氯氧磷)的存在下的环化可以提供化合物5-8。
方案V
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案VI中所述制备。羧酸6-1可以在标准条件下(例如，在试剂如草酰氯或亚硫酰氯和任选的催化剂如N,N-二甲基甲酰胺的存在下)转化为适当的酰基氯6-2。与羟胺或其盐(例如，NH2OH·HCl)在适当条件下(例如，在碱如氢氧化钠的存在下)的反应可以得到异羟肟酸6-3。化合物6-3可以在适当的条件下(例如，在碱如三乙胺的存在下)用酰基氯6-4(其中Rp为C1-C6烷基基团)酰基化，得到化合物6-5。化合物6-5可以与化合物6-6(其中Rg和Rh各自独立地为R3)在标准过渡金属催化的C-H活化条件下(例如，在铑催化剂如五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二聚体和碱如乙酸铯的存在下)偶联，得到化合物6-8。另选地，化合物6-5可以与化合物6-6(其中Rg和Rh各自独立地为R3)在标准过渡金属催化的C-H活化条件下(例如，在铑催化剂如五甲基环戊二烯基氯化铑(III)二聚体和碱如乙酸铯的存在下)偶联，得到化合物6-8(其中Rg和Rh各自为H)。化合物6-8的脱水卤化(例如，通过用试剂如POCl3或POBr3处理)可以得到化合物6-9(其中Y2为卤素(例如Cl或Br))。
方案VI
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案VII中所述制备。羰基化合物7-1(其中Ri为C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基、或4元、5元、6元或7元杂环烷基，其中所述C1-C5烷基基团、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基可以被任选取代)可以与有机金属试剂7-2(其中M4为合适的金属(例如Li、MgCl、MgBr、ZnCl或ZnRj)并且Rj为C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基、或4元、5元、6元或7元杂环烷基，其中所述C1-C5烷基基团、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基可以被任选取代)反应，得到醇7-3。另选地，化合物7-1可以通过在标准条件下(例如，在四丁基氟化铵或三苯基膦和N,N′-二甲基丙烯基脲的存在下)与硅烷7-4(其中Y3为卤素(例如，F或Br)或H)反应而转化为醇7-5(其中Z1为氟烷基基团(例如，CF3或CF2H)。
方案VII
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案VIII中所述制备。化合物8-1在标准条件下，诸如在过氧酸(例如，mCPBA)或过氧化物(例如，脲-过氧化氢加合物)的存在下的氧化可以得到N-氧化物8-2。
方案VIII
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案IX中所述制备。噻吩9-1与化合物9-2(其中Y4为卤素(例如Cl或Br))在标准条件下，诸如在路易斯酸(例如氯化铝)的存在下的反应可以得到化合物9-3。酮9-3可以与化合物9-4(其中Ro和Rr各自独立地为C1-C6烷基)在标准条件下在碱(例如，氢化钠、丁基锂或异丙基氯化镁)的存在下反应，得到α,β-不饱和酯9-5。酯9-5在标准条件下(例如，在碱如NaOH或酸如HCl的存在下)的水解可以提供羧酸9-6。在标准条件下，诸如在二苯基磷酰基叠氮化物和碱如三乙胺的存在下，化合物9-6的库尔提斯重排，以及随后在标准条件下的环化可以得到化合物9-7。用卤化物9-8(其中Y5为卤化物(例如Cl、Br或I)并且Rn为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C1烷基-芳基、C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团)将化合物9-7烷基化可以提供化合物9-9。
方案IX
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案X中所述制备。使化合物3-1与化合物10-1(其中x和y独立地为0、1、2或3；其中Q1为H或保护基团，诸如Boc、Cbz、Bn、PMB、Trt、乙酰氨基或三氟乙酰氨基；并且其中M5为硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾或适当取代的金属，诸如Sn(Bu)3或ZnCl)在标准Suzuki条件下(例如，在钯催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碱如K3PO4或K2CO3的存在下)或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下)偶联，并然后任选去保护可以提供化合物10-2。用卤化物10-3(其中Y6为卤素(例如，Cl、Br或I)或拟卤素(例如，OTf、OTs或OMs)并且Ra为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C1烷基-芳基，C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团)将胺10-2烷基化可以提供化合物10-4。化合物10-4可以在标准还原条件下还原成胺10-5，该还原条件诸如但不限于在过渡金属催化剂(例如钯/碳或氧化铂(IV))的存在下的H2。
另选地，胺10-2在用于还原胺化的标准条件下(例如，在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠和任选的酸如乙酸的存在下)与化合物10-6(其中Rb和Rc各自独立地为H、D、C1-C6烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基，其中所述C1-C5烷基、5-7元芳基、5-7元杂芳基、环烷基或4元、5元、6元或7元杂环烷基可以被任选取代，并且任选地，Rb和Rc与它们两者所附接的碳一起可以形成环酮)的反应可以提供化合物10-7。化合物10-7可以在标准还原条件下还原成胺10-8，该还原条件诸如但不限于在过渡金属催化剂(例如钯/碳或氧化铂(IV))存在下的H2。
方案X
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案XI中所述制备。将卤化物11-1(其中W3为卤素(例如Br或I)在标准金属-卤素交换条件下金属化，以及随后添加到嘧啶11-2(其中W2为卤素(例如Cl、Br或I)或拟卤素(例如OTf或OMs))中，可以提供化合物11-3。可以在标准氧化条件下，诸如但不限于在2,3-二氯-5,6-二氰基-对-苯醌存在下将化合物11-3氧化成杂芳族化合物1-3。
方案XI
式(I)的化合物可以由化合物1-3制备，如方案XII中所示。化合物1-3可以在标准亲核芳族取代条件下(例如，在无水NH3或NH4OH(水溶液)的存在)或在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下(例如，在氨替代物如二苯甲酮亚胺、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或氨基甲酸叔丁酯；钯催化剂，诸如Pd2(dba)3；配体，诸如XPhos或XantPhos；以及任选的碱，诸如Cs2CO3的存在下)或在标准Ullman偶联条件下(例如，在氨源如NH3或碳酸氢铵以及铜催化剂如CuO、CuSO4或CuI的存在下)反应，得到氨基嘧啶12-1。化合物12-1与卤化物12-2(其中W5为卤素(例如，Cl、Br或I)或拟卤素(例如，OTf或OMs)在标准Buchwald-Hartwig胺化条件下(例如，在钯催化剂如XPhos Pd G2或BrettPhos Pd G3以及碱如叔丁醇钠或K3PO4的存在下)的偶联可以提供式(I)的化合物。
方案XII
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案XIII中所述制备。酯13-1(其中Rs为-C1-C6烷基基团)在标准条件下(例如，在氢化铝锂的存在下)的还原可以提供化合物13-2。将化合物13-2在标准条件下(例如，在乙酸钾的存在下)用酸酐13-3(其中Rt为C1-C6烷基基团)酰基化，以及随后在标准条件下，诸如在亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸异戊酯)的存在下亚硝基化/环化，可以得到化合物13-4。酰基噻吩并吡唑13-4在标准条件下(例如，在碱如NaOH或酸如HCl的存在下)的水解可以提供噻吩并吡唑13-5。化合物13-5可以用合适的试剂如碘、溴或N-溴琥珀酰亚胺，任选地在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)的存在下卤化，得到化合物13-6(其中W6为卤素(例如Br或I))。用亲电子试剂13-7(其中Y8为卤素(例如，Cl、Br或I)或拟卤素(例如，OTf、OTs或OMs)或其他离去基团(例如，二甲基氧鎓)并且Ru为-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C1烷基-芳基、C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团)将噻吩并吡唑13-6烷基化可以提供化合物13-8。可以将杂芳基卤化物13-8与合适的化合物13-9(例如M6为B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Me)3、Sn(Bu)3或ZnCl)在标准Suzuki条件下(例如，在钯催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碱如K3PO4的存在下)或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下)偶联，得到化合物13-10。
方案XIII
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案XIV中所述制备。在标准条件下，诸如在路易斯酸(例如AlCl3)的存在下，用酰卤14-1(其中Rk为H、D、F、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、氟烷基或CN并且Y9为卤素(例如Cl或Br)对化合物2-1进行傅-克酰基化(Friedel-Craftsacylation)可以得到酮14-2。化合物14-2与缩醛14-3(其中R1为H、D、-C1-C8烷氧基、-C1-C8烷基、氟烷基或CN)的缩合可以得到化合物14-4。化合物14-4与胍或其盐之一(例如盐酸胍)任选地在碱(例如K2CO3)的存在下缩合，可以得到氨基嘧啶14-5。
方案XIV
用于合成式(I)的化合物的中间体可以如方案XV中所述制备。化合物13-8可以与化合物4-1在标准Suzuki条件下(例如，在钯催化剂如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)以及碱如K3PO4的存在下)或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下)偶联，得到化合物15-1。烯烃15-1可以在还原条件下转化为化合物15-2，该还原条件诸如但不限于在过渡金属催化剂(例如钯/炭)的存在下H2的醇溶剂(例如MeOH或EtOH)溶液。
方案XV
实施例1.4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1：2-(环戊基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将NaBH(OAc)3(18.382g，86.7mmol，2.50当量)分批添加到2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.940g，34.7mmol，1.00当量)、环戊酮(7.556g，86.7mmol，2.50当量)和乙酸(5.209g，86.7mmol，2.50当量)在DCE(120mL)的溶液中。将所得悬浮液在环境温度处搅拌18h。将反应混合物缓慢倒入10％Na2CO3溶液(200mL)中并搅拌直至气体逸出停止。分离有机层，并用DCM(50mL×3)萃取水层。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(80g)(0-5％MTBE/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(5.221g，21.8mmol，62.9％产率)。Rf＝0.6(10％MTBE/庚烷)。C12H18NO2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝240.1；实测值：240.0。
步骤2.2-(环戊基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
将NaOH粉末(8.276g，218.2mmol，10.0当量)溶解于H2O(30mL)中，并在环境温度处将所得水溶液缓慢添加到2-(环戊基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.221g，21.8mmol，1.00当量)在MeOH(30mL)的溶液中。将反应混合物在80℃下加热18h。在减压下蒸发有机溶剂。将剩余的水溶液用H2O(30mL)稀释，用4N HCl溶液酸化(至pH 3-4)，并用MTBE(50mL×3)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到呈琥珀色固体状的标题化合物(4.175g，18.5mmol，85.0％产率)。Rf＝0.3(30％MTBE/庚烷)。C11H16NO2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝226.1；实测值：226.0。
步骤3.2-(N-环戊基乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
将乙酸酐(4.729g，46.3mmol，2.50当量)滴加到2-(环戊基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(4.175g，18.5mmol，1.00当量)、Et3N(5.625，55.6mmol，3.00当量)和DMAP(226mg，1.85mmol，0.10当量)在DCM(50mL)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒入冷饱和NH4Cl溶液(100mL)中。分离有机层，并用DCM(50mL)萃取水层两次。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱法(0 -50％EtOAc/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色粘性油状物的标题化合物(3.897g，14.6mmol，78.8％产率)。Rf＝0.2(50％EtOAc/庚烷)。C13H18NO3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝268.1；实测值：268.0。
步骤4.N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-环戊基乙酰胺
向2-[乙酰基(环戊基)氨基]噻吩-3-甲酸(3.897g，14.6mmol)和Et3N(7.375g，72.9mmol，5.00当量)在1,4-二噁烷(40mL)的溶液中滴加DPPA(10.029g，36.4mmol，2.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(40mL)并将反应物加热至回流18h。将反应混合物冷却至室温并添加2M NaOH溶液(20mL)并且将所得混合物在室温下进一步搅拌30min。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(30mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤5.3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
在环境温度下向N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-环戊基乙酰胺(粗产物，来自先前步骤，4.118g，17.3mmol，1.00当量)在甲苯(40mL)的溶液中滴加POCl3(2.782g，18.1mmol，1.05mmol)。将所得溶液在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温并倒入10％Na2CO3溶液中。分离有机层，并用EtOAc(3mL×3)萃取水层。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法(0％-75％EtOAc和0.1％Et3N/庚烷)纯化，得到呈琥珀色油状物的标题化合物(1.547g，7.02mmol，40.6％产率)。Rf＝0.2(50％EtOAc/庚烷)。C12H17N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝221.1；实测值：221.0。
步骤6.3-环戊基-2,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
在-78℃下，将LDA(1.29mL，9.74mmol，5.00当量)在THF和己烷(1.40M)的溶液滴加到3-环戊基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑(429mg，1.95mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-丙-2-基氧基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(725mg，3.89mmol，2.00当量)在THF(10mL)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌并用LCMS监测。当LCMS分析指示起始材料完全消耗(约1h)时，通过滴加饱和NH4Cl(15mL)来淬灭反应物。将所得混合物用CHCl3/iPrOH(1:1，20mL×3)萃取。将合并的有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。C18H28BN2O2S[M+H的LCMS计算值：m/z＝347.2；实测值：347.1。
步骤7.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
向粗硼酸酯的1,4-二噁烷溶液(8mL)中添加2,6-二氯-5-尿嘧啶(285mg，1.71mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(62mg，0.09mmol，0.05当量)、K3PO4(1.449g，6.83mmol，4.00当量)和H2O(2mL)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌6h，此时TLC分析显示起始原料消失。将反应混合物冷却至环境温度并在H2O(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(15mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4燥，过滤并真空蒸发。残余物通过快速柱色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(120mg，0.34mmol，20.0％产率)。Rf＝0.25(50％EtOAc/庚烷)。C16H17ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝351.1；实测值：351.0。
步骤8.4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-乙基-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-环戊基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑(70.0mg，0.20mmol，1.00当量)、5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(41.0mg，0.20mmol，1.00当量)、XPhos Pd G2(7.9mg，0.01mmol，0.05当量)和K3PO4(169.0mg，0.80mmol，4.00当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的悬浮液在100℃下在N2气氛下加热18h。将反应混合物冷却至室温并添加TFA(2滴)。将无机盐滤出并将滤液通过制备型HPLC在C18柱(6％-80％MeCN/H2O)上纯化，得到标题化合物，为其盐酸盐(46.2mg，0.09mmol，43.6％产率)，浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(d,J＝3.0Hz,1H),8.28(dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),5.15–5.02(m,1H),3.97(t,J＝10.8Hz,2H),3.74(t,J＝10.6Hz,2H),3.40–3.33(m,2H),3.28–3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.74(d,J＝3.1Hz,3H),2.46–2.33(m,2H),2.27–1.78(m,7H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)。C27H34FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝521.3；实测值：520.9。
表1-1和1-2中列出的实施例根据类似于实施例1的程序合成。
表1-1：实施例2-13
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表1-2：实施例2-13
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实施例14.N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1：7-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶
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将7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(2.0g，11.79mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3.0g，17.69mmol)、K3PO4(7.5g，35.37mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(862.7mg，1.18mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(6mL)中的混合物用N2鼓泡5min并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩至干。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-25％)纯化，得到标题化合物(1.71g，82.8％产率)。C10H10NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝176.1；实测值：175.9。
步骤2：7-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶
将7-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(1.8g，10.15mmol)和Pd/C(180.0mg，0.17mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。通过过滤去除固体，并在减压下去除溶剂。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-25％)纯化，得到标题化合物(1.53g，84.0％产率)。C10H12NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝178.1/179.1；实测值：178.2/179.4。
步骤3：(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)硼酸
在-78℃下，向7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(300.0mg，1.69mmol)在THF(5mL)的溶液中滴加n-BuLi(0.81mL，2.03mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后滴加4,4,5,5-四甲基-2-丙-2-基氧基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(629.7mg，3.38mmol)。将所得混合物从-78℃搅拌至室温过夜。LCMS显示起始材料被消耗。将反应物用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭并用IPA/CHCl3(1:3，5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈粗混合物形式的标题化合物(330mg)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
步骤4：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶
将(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)硼酸(330.0mg，1.49mmol)、2,6-二氯-5-氟尿嘧啶(373.8mg，2.24mmol)、K3PO4(950.5mg，4.48mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(109.2mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的混合物用N2鼓泡5min并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(5％-60％)纯化，得到标题化合物(180.0mg，39.2％产率)。C14H11ClFN3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝308.0；实测值：307.9。
步骤5：N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
将2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(18.0mg，0.06mmol)、5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(18.1mg，0.09mmol)、K3PO4(37.2mg，0.18mmol)和XPhos PdG2(4.6mg，0.01mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物用N2鼓泡5min并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。在减压下去除溶剂。残余物通过制备型HPLC在C18柱上用MeCN/H2O(5％-100％)和0.1％TFA洗脱来纯化，得到呈其TFA盐形式的标题化合物(8.2mg，27.2％产率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝2.8Hz,1H),8.74(dd,J＝5.1,2.1Hz,1H),8.48(t,J＝2.0Hz,1H),8.20(dd,J＝9.7,2.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.52(dd,J＝5.1,2.0Hz,1H),3.35(d,J＝1.8Hz,1H),3.33–3.32(m,8H),3.31(s,2H),1.52(d,J＝2.1Hz,3H),1.50(d,J＝2.3Hz,3H),1.47–1.40(m,3H)。C25H29FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝478.2/479.2；实测值：477.9/479.3。
实施例15.4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1：2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
将6-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.56mmol)和TFA(5.0mL，65.34mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂。残余物2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(300mg，87.3％产率)未经进一步纯化即用于下一步骤。C10H13N4O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝221.2；实测值220.9。
步骤2：6-乙基-2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
将2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(500.0mg，2.27mmol)、三乙胺(0.63mL，4.54mmol)、乙酸(0.01mL，0.23mmol)、乙醛(500.1mg，11.35mmol)和NaBH3CN(713.4mg，11.35mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。向所得物质中添加HCl(1N，10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水性混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，产率53.2％)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。C12H17N4O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝249.3；实测值249.0。
步骤3：5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-胺
将6-乙基-2-(6-硝基吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(500.0mg，2.01mmol)和Pd/C(60％H2O，50mg)在乙醇(10mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC在C18柱(30×250mm，10μm)上使用0至10％MeCN/H2O的流动相(tR＝15min)来纯化，得到标题化合物(240mg，54.6％产率)。C12H19N4[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝219.2；实测值218.9。
步骤4：4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤1-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.78(d,J＝3.0Hz,1H),8.71(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.41–4.31(m,2H),4.27–4.19(m,2H),4.13(s,2H),4.03(s,2H),2.20(m,3H),2.05–1.95(m,2H),1.84(m,6H)。C28H31FN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝516.2/517.2；实测值516.2/517.2。
实施例16.4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1：7-(环戊烯-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶
将7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.02g，6.01mmol)、2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.75g，9.02mmol)、K3PO4(3.83g，18.04mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(439.98mg，0.60mmol)在1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的混合物用N2鼓泡5min并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-20％)来纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.1g，91％产率)。C12H12NS[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝202.0；实测值201.9。
步骤2：7环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶
将7-(环戊烯-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(1.1g，5.46mmol)和Pd/C(10重量％Pd，200.0mg，0.19mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。通过过滤去除固体，并将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-20％)来纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.0g，90.0％产率)。C12H14NS[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝204.0；实测值203.9。
步骤3：3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶
将7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶(300.0mg，1.48mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(236.46mg，1.77mmol)在三氟甲磺酸(1.0mL，11.33mmol)中的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。将混合物倒入冷NaHCO3溶液(10mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-20％)来纯化，得到作为与二氯化合物的混合物的标题化合物(276mg，78.7％产率，通过HPLC比率为3:1)。C12H13ClNS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝238.05/240.04；实测值：238.3/240.0。
步骤4：4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.32–8.22(m,1H),7.94(s,1H),7.64–7.54(m,2H),3.96(d,J＝9.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.50–3.43(m,1H),3.32(m,6H),2.30(d,J＝8.8Hz,2H),2.01–1.81(m,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。C27H30ClFN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝538.2/540.2；实测值：538.1/540.3。
实施例17.2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇
步骤1：1-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基乙酮
将7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(1.21g，7.13mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(3.61mL，10.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(824mg，0.713mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，并添加2N HCl(水溶液)(10mL)。将混合物进一步搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)中和，并用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(601mg，3.39mmol，47.5％产率)。
C9H8NOS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝178.0；实测值：178.1。
步骤2：2-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基丙-2-醇
将甲基氯化镁溶液(0.86mL，2.59mmol)和1-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基乙酮(153.0mg，0.86mmol)在THF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2h。LCMS显示起始材料被消耗。将反应物用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭，并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(5％-50％)来纯化，得到标题化合物(112.0mg，67.1％产率)。C10H12NOS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝194.0；实测值：193.9。
步骤3：2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。C25H29FN7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝494.2/495.2；实测值：494.0/495.4。
实施例18.2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇
步骤1：1,1,1-三氟-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基丙-2-醇
向1-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基乙酮(88.0mg，0.50mmol)在THF(2mL)的溶液中添加四丁基氟化铵溶液(0.1mL，0.10mmol)，然后在0℃下滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(91.8mg，0.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5min并在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃并添加四丁基氟化铵溶液(0.1mL，0.10mmol)和水(0.1mL，5.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。LCMS显示起始材料被消耗。将反应物用盐水(5mL)淬灭，并用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(5％-50％)来纯化，得到标题化合物(80.0mg，65.2％产率)。C10H9F3NOS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝248.04/249.04；实测值：248.1/249.3。
步骤2：2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(t,J＝4.2Hz,2H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.58–7.51(m,2H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),4.51(d,J＝11.2Hz,2H),4.30(d,J＝14.6Hz,4H),4.18(s,2H),3.25(d,J＝7.1Hz,2H),1.94(s,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。C26H26F4N7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝560.2/561.2；实测值：560.0/561.3。
表2-1和2-2中列出的实施例根据与实施例14(方法1)、实施例15(方法2)、实施例16(方法3)、实施例17(方法4)或实施例18(方法5)类似的程序合成。
表2-1：实施例19-41
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表2-2：实施例19-41
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实施例42.4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉-4-基吡啶- 2-基)嘧啶-2-胺
步骤1：4-(环戊烯-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
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将4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶(696.0mg，4.10mmol)、2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1194.5mg，6.15mmol)、K3PO4(2612.8mg，12.31mmol)和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(300.2mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物用N2鼓泡5min并在100℃下搅拌6h。LCMS显示起始材料被消耗。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-20％)来纯化，得到标题化合物(775.0mg，93.8％产率)。C12H12NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝202.1；实测值：201.9。
步骤2：4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶
将4-(环戊烯-1-基)噻吩并[2,3-b]吡啶(930.0mg，4.62mmol)和Pd/C(10重量％Pd，180.0mg，0.17mmol)在甲醇(30mL)和乙酸(3mL)中的混合物在H2气氛下搅拌24h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用饱和NaHCO3溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-15％)来纯化，得到标题化合物(565.0mg，60.2％产率)。C12H14NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝204.1；实测值：203.9。
步骤3：4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝3.3Hz,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.18(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.7Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,1H),3.94–3.84(m,4H),3.73–3.63(m,1H),3.27–3.22(m,4H),2.33–2.18(m,2H),1.98–1.78(m,6H)。C25H26FN6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝477.2/478.2；实测值：477.0/478.3。
表3-1和表3-2中列出的实施例根据类似于实施例42的程序合成。
表3-1：实施例43-47
表3-2：实施例43-47
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实施例48.4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基 哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1.4-甲基噻吩-2-碳酰氯
在0℃下将草酰氯(2.631g，1.778mL，20.7mmol，1.25当量)滴加到4-甲基噻吩-2-甲酸(2.358g，16.6mmol，1.00当量)在DMF(61mg，64μL，0.83mmol，0.05当量)的溶液中。使所得浅绿色溶液升温至环境温度并搅拌4h，此时LC-MS分析(用吗啉淬灭)指示甲酸完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥。粗酰基氯未经进一步纯化即直接使用。
步骤2.N-羟基-4-甲基噻吩-2-甲酰胺
在0℃下将来自步骤1的粗4-甲基噻吩-2-碳酰氯在THF(10mL)中的溶液滴加到NH2OH·HCl(4.615g，66.4mmol，4.00当量)和NaOH(3.320g，83.0mmol，5.00当量)在THF(10mL)和H2O(20mL)的悬浮液中。将所得混合物缓慢升温至环境温度并再搅拌2h。将反应混合物用2N HCl(pH 3)酸化并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(30mL)、H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。作为黄色固体获得的粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。C6H8NO2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝158.0；实测值：158.1。
步骤3.4-甲基-N-(新戊酰氧基)噻吩-2-甲酰胺
在0℃下将三甲基乙酰氯(1.951g，16.6mmol，1.00当量)滴加到粗N-羟基-4-甲基噻吩-2-甲酰胺(来自步骤2)和Et3N(2.016g，2.777mL，19.9mmol，1.20当量)在THF(25mL)的溶液中。将所得橙色悬浮液温热至环境温度并搅拌18h。将浅黄色乳状反应混合物浓缩至其原始体积的1/3，并在H2O(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配。分离有机相，并用EtOAc(20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法(5％-20％EtOAc，10％DCM/庚烷)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.732g，15.5mmol，三步产率93.2％)。Rf＝0.4(30％EtOAc/庚烷)。C11H16NO3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝242.1；实测值：242.0。
步骤4.3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
将[(4-甲基噻吩-2-羰基)氨基]2,2-二甲基丙酸酯(1.316g，5.45mmol，1.00当量)、CsOAc(1.050g，5.45mmol，1.00当量)、[Cp*RhCl2]2(101mg，0.16mmol，0.03当量)和乙酸乙烯酯(704mg，8.18mmol，1.50当量)在无水MeOH(15mL)中的悬浮液在45℃下在N2气氛下搅拌18h。将反应物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱快速色谱法(0-50％EtOAc/庚烷，含有0.1％Et3N)纯化，得到呈橙红色固体状的标题化合物(527mg，3.19mmol，58.5％产率)。Rf＝0.25(50％EtOAc/庚烷)。C8H8NOS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝166.0；实测值：166.1。
步骤5.7-氯-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶
将3-甲基-6H-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-酮(527mg，3.19mmol，1.00当量)和POCl3(2.935mg，19.1mmol，6.00当量)的混合物在100℃下加热3h，此时LCMS指示起始材料完全消耗。在减压下蒸发过量的POCl3，并将残余物在10％Na2CO3溶液(20mL)和EtOAc(10mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(10mL×3)萃取水层。将合并的有机相用10％Na2CO3溶液(10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。油状残余物通过硅胶柱快速色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(332mg，1.81mmol，56.7％产率)。Rf＝0.3(50％EtOAc/庚烷)。C8H7ClNS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝184.0；实测值：184.1。
步骤6.7-(环戊-1-烯-1-基)-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶
将7-氯-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶(332mg，1.81mmol，1.00当量)、2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(526mg，2.71mmol，1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol，0.05当量)和K3PO4(1.535g，7.23mmol，4.00当量)在1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的悬浮液在100℃下在氮气气氛下搅拌18h。将反应混合物冷却至环境温度，并然后在H2O(30mL)和EtOAc(15mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(15mL×3)萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。残余物通过硅胶柱快速色谱法(0-25％MTBE/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(308mg，1.43mmol，79.0％产率)。Rf＝0.4(30％MTBE/庚烷)。C13H14NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝216.1；实测值：216.0。
步骤7.7-环戊基-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶
将7-(环戊烯-1-基)-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶(308mg，1.43mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在0℃下冷却。添加Pd/C(10重量％Pd，31mg，0.29mmol)并将反应烧瓶抽空并用氢气冲洗。使反应混合物温热至室温并搅拌4h。通过硅藻土垫滤出固体物质，并用MeOH(5mL×2)洗涤滤饼。将合并的滤液在减压下浓缩，并且残余物通过硅胶柱快速色谱法(0-25％MTBE/庚烷)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(305mg，1.40mmol，98.1％产率)。Rf＝0.3(25％MTBE/庚烷)。C13H16NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝218.1；实测值：218.0。
步骤8.4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。C27H31FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝504.2；实测值：504.0。
实施例49.4-(4-环戊基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基 哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1：4-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶
将4-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(800mg，4.33mmol)、2-(环戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1.37mL，6.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(169mg，0.26mmol)和K3PO4(3679mg，17.33mmol)称量到40-mL小瓶中。然后添加1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)。将混合物用N2吹扫2分钟。然后将其加热过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥。将溶液浓缩至干，并且残余物通过自动快速柱色谱***在预填充的硅胶柱(40g)上使用EtOAc/庚烷(5％-70％)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(840mg，3.88mmol，89.6％产率)。C12H13N2S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝217.08；实测值217.04。
步骤2：4-环戊基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶
向4-(环戊烯-1-基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(800.0mg，3.7mmol)和Pd/C(5重量％Pd，100.0mg，0.94mmol)在甲醇(20mL)的悬浮液中添加3滴AcOH。将混合物在H2气氛下搅拌过夜。在真空下去除溶剂。残余物通过硅胶柱快速色谱法(0-30％EtOAc/庚烷，含有0.1％Et3N)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(720mg，3.30mmol，89.2％产率)。C12H15N2S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝219.10；实测值219.08。
步骤3：4-(4-环戊基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.50–9.05(m,1H),9.04–8.91(m,1H),8.46–8.30(m,2H),7.68–7.55(m,1H),3.67(d,J＝12.1Hz,2H),3.35(s,3H),3.22(d,J＝12.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.75(dd,J＝14.4,3.1Hz,2H),2.44–1.78(m,12H)。C27H30FN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝504.23；实测值504.03。
实施例50.N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氧代-7-丙-2-基噻 吩并[3,2-b]吡啶-4-鎓-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氧代-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-4-鎓
将2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(20.0mg，0.06mmol)和mCPBA(16.82mg，0.10mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应物用H2O(2mL)淬灭并用DCM(2mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩并通过制备型HPLC在C18柱上使用流动相20％至100％MeCN/H2O(tR＝15min)来纯化，得到呈亮黄色固体状的标题化合物(9.1mg，43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝6.5Hz,1H),7.20(d,J＝6.5Hz,1H),3.33–3.17(m,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤2：N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氧代-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-4-鎓-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例14步骤5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.85(d,J＝3.0Hz,1H),8.61(d,J＝0.9Hz,1H),8.48(d,J＝6.5Hz,1H),8.24(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.53(d,J＝6.5Hz,1H),4.05–3.86(m,2H),3.85–3.64(m,2H),3.40–3.24(m,7H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H29FN7OS[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝494.2/495.2；实测值494.1/495.3。
实施例51.2-[5-氟-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-3, 5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
步骤1：1-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-2-甲基丙-1-酮
在0℃下向氯化铝(1.66g，12.43mmol)在DCM(20mL)的悬浮液中滴加异丁酰氯(1.32g，12.43mmol)，接着在0℃下缓慢添加2-溴-3-甲基噻吩(2.0g，11.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用水(20mL)淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-10％)来纯化，得到标题化合物(2.11g，75.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),3.35–3.19(m,1H),2.22(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤2：(E)-3-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯
在0℃下，向在0℃下的氢化钠(407.8mg，10.2mmol)在THF(20mL)的悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(2.11g，9.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，并然后在室温下搅拌30min。滴加1-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-2-甲基丙-1-酮(2.1g，8.5mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.01g)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
步骤3：(E)-3-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-4-甲基戊-2-烯酸
向(E)-3-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-4-甲基戊-2-烯酸乙酯(2.01g，6.3mmol)在甲醇(10mL)的溶液中滴加氢氧化钠(1.26g，31.52mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物在65℃下搅拌1h。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(20mL)中并用2N HCl溶液(20mL)酸化。分离各层，并用EtOAc(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.30g)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
步骤4：2-溴-3-甲基-7-丙-2-基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
向(E)-3-(5-溴-4-甲基噻吩-2-基)-4-甲基戊-2-烯酸(1.30g，4.50mmol)和三乙胺(1.93g，13.49mmol)在二苯醚(10mL)的溶液中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(1.86g，6.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min并在180℃下加热30min。将反应物用1N NaOH溶液(10mL)淬灭并在室温下搅拌30min。将反应物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(5-90％)纯化，得到标题化合物(0.45g，35.0％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),6.95(s,1H),3.00–2.76(m,1H),2.64(s,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤5：2-溴-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
向2-溴-3-甲基-7-丙-2-基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(105.0mg，0.37mmol)在DMF(1mL)的溶液中添加碳酸铯(239.1mg，0.73mmol)，接着添加碘甲烷(104.2mg，0.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(2mL)淬灭并用EtOAc(2mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(5-70％)来纯化，得到标题化合物(75.0mg，68.1％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),3.71(s,3H),3.00–2.78(m,1H),2.60(s,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤6：2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
向2-溴-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(130.0mg，0.43mmol)和联硼酸频那醇酯(164.9mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(3mL)的溶液中添加KOAc(127.5mg，1.3mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(1:1)(31.7mg，0.04mmol)。将反应混合物用N2吹扫5min，并在100℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料被消耗。将反应物冷却至室温并添加K3PO4(275.8mg，1.3mmol)在水(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30min。接着添加2,6-二氯-5-氟尿嘧啶(108.4mg，0.65mmol)和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(31.7mg，0.04mmol)。将反应混合物用N2吹扫5min，并在100℃下搅拌过夜。LCMS显示起始材料被消耗。在减压下去除溶剂。残余物通过制备型HPLC在C18柱上用MeCN/H2O(20％-100％)洗脱来纯化，得到标题化合物(14.1mg，9.2％产率)。C16H16ClFN3OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝352.07/354.07；实测值：352.0/353.9。
步骤7：2-[5-氟-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮
标题化合物通过与实施例14步骤5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝2.7Hz,1H),8.23(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),7.91(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(s,1H),3.63(s,3H),4.00–3.10(m,8H),3.05–2.93(m,4H),2.85(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H)。C26H31FN7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝508.2/509.2；实测值：508.2/509.4。
实施例52：4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1.2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将三乙酰氧基硼氢化钠(13.5g，63.7mmol)分批添加到2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(7.27g，42.5mmol)、2-甲氧基丙-1-烯(4.6g，63.7mmol)和乙酸(3.64mL，63.7mmol)在DCE(140mL)的混合物中。将所得混合物搅拌4h。将反应混合物缓慢倒入10％Na2CO3(水溶液)中并搅拌直至气体逸出停止(30min)。分离有机层，并用DCM(60mL×3)萃取水层。将合并的有机层用10％Na2CO3(水溶液)(60mL)、水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MTBE/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(7.81g，36.6mmol，86.1％产率)。C10H16NO2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝214.1；实测值：214.2。
步骤2.2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
将NaOH(8.78g，220mmol)在水(70mL)中的溶液添加到2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(7.81g，36.6mmol)在甲醇(70mL)的溶液中。将反应混合物在70℃下加热18h。在减压下去除有机溶剂。将剩余的水性混合物用水(20mL)稀释，用2N HCl酸化至pH 3，并用MTBE(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈琥珀色固体状的标题化合物(6.26g，31.4mmol，85.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。C9H14NO2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝200.1；实测值：200.1。
步骤3.2-(N-异丙基乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
在室温下，将乙酸酐(7.43mL，78.6mmol)滴加到2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(6.26g，31.4mmol)、三乙胺(13.1mL，94.3mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.38g，3.14mmol)在DCM(60mL)的混合物中。将所得浅琥珀色溶液搅拌18h。将反应混合物倒入水(80mL)中并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层依次用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色粘性油状物的标题化合物(4.71g，19.5mmol，62.1％产率)。C11H16NO3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝242.1；实测值：242.1。
步骤4.N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基乙酰胺
在30min内向2-(N-异丙基乙酰氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(4.71g，19.5mmol)和三乙胺(8.15mL，58.5mmol)在1,4-二噁烷(25mL)的混合物中滴加二苯基磷酰基叠氮化物(8.05g，29.2mmol)。将所得混合物搅拌1h。添加水(25mL)，并将反应混合物在100℃下加热18h。在冷却至室温后，添加2N NaOH(水溶液)(10mL)。将所得混合物搅拌15min，并然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。C10H17N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝213.1；实测值：213.1。
步骤5.3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
在室温下向粗N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基乙酰胺(来自步骤4)在甲苯(40mL)的溶液中缓慢添加POCl3(3.29mg，21.5mmol)，并然后将混合物在100℃下加热18h。在剧烈搅拌下将反应混合物倒入冰冷的10％Na2CO3(水溶液)中。分离有机层，并用EtOAc(40mL×3)萃取水层。将合并的有机层用10％Na2CO3(水溶液)(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-75％EtOAc/庚烷，含有0.1％NEt3)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(2.88g，14.8mmol，两步产率75.9％)。C10H15N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝195.1；实测值：195.1。
步骤6.3-异丙基-2,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(5.43mL，41.0mmol)(2.0M在THF/乙苯/己烷中)的溶液滴加到3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑(1.60g，8.21mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(4.19mL，20.5mmol)在THF(50mL)的混合物中。将混合物在-78℃下搅拌。在4h后，通过在0℃下滴加饱和NH4Cl(水溶液)(75mL)来淬灭反应物。将混合物用EtOAc(75mL×3)和1:1CHCl3/iPrOH(75mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。C16H26BN2O2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝321.2；实测值：321.1。
步骤7.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
将2,6-二氯-5-氟尿嘧啶(1.77g，10.6mmol)、3-异丙基-2,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑(来自步骤6)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(323mg，0.44mmol)和K3PO4(7.50g，35.4mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的悬浮液在100℃下在氮气气氛下加热18h。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(15mL×3)萃取水层。将合并的有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-75％EtOAc/庚烷，含有0.1％NEt3)纯化，并然后经由制备型HPLC在C18柱(15％-60％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)上再纯化，得到呈黄色固体状的其TFA盐形式的标题化合物(1.57g，3.58mmol，两步产率43.7％)。C14H15ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝325.1；实测值：325.0。
步骤8.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑TFA盐(500mg，1.14mmol)、XPhos Pd G2(121mg，0.15mmol)、K3PO4(980mg，4.62mmol)和5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-胺(437mg，2.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和DMSO(1mL)中的悬浮液在100℃下在氮气气氛下加热5h。将反应混合物冷却至室温，用MeOH(5mL)稀释，过滤并通过制备型HPLC在C18柱(5％-40％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)上纯化，得到呈其TFA盐形式的标题化合物(701mg，0.955mmol，62.0％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.47(d,J＝3.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),4.81–4.76(m,1H),4.41(s,4H),4.16(s,4H),3.30(q,J＝7.3Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。C26H32FN8S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝507.2；实测值506.9。
实施例53：6-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2,6- 二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺
步骤1.5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
向5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑(138mg，0.426mmol)在2-丙醇(2mL)的悬浮液中添加NH4OH水溶液(2.0mL，0.42mmol，33％)。将所得混合物在密封管中在100℃下搅拌2d。在冷却至室温后，真空去除挥发物。残余物通过制备型HPLC在C18柱(15％-60％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)上纯化，得到呈黄色固体状的其TFA盐形式的标题化合物(122mg，0.291mmol，68.4％产率)。C14H17FN5S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝306.1；实测值：305.9。
步骤2.6-(6-氯哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向3,6-二氯哒嗪(500mg，3.36mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(665mg，3.36mmol)、K3PO4(2.14g，10.1mmol)和XPhos Pd G2(264mg，0.34mmol)。将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌24h。在冷却至室温后，添加水(10mL)，并将混合物用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10％-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(545mg，1.75mmol，52.1％产率)。C14H20ClN4O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝311.1,313.1；实测值311.1,313.0。
步骤3.2-(6-氯哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
向6-(6-氯哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(545mg，1.75mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(5.0mL，65mmol)。将混合物搅拌3h，并然后在减压下浓缩，得到标题化合物(350mg，1.66mmol，产率94.9％)。C9H12ClN4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝211.0；实测值211.1。
步骤4.2-(6-氯哒嗪-3-基)-6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷
向2-(6-氯哒嗪-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(350mg，1.66mmol)在MeOH(4mL)的溶液中添加三乙胺(0.46mL，3.32mmol)、乙醛(365mg，8.31mmol)、乙酸(100mg，1.66mmol)和氰基硼氢化钠(1.04g，16.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(10mL)，并将所得混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(300mg，1.26mmol，产率75.9％)。C11H16ClN4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝239.1；实测值239.2。
步骤5.6-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺
将5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(53mg，0.17mmol)、2-(6-氯哒嗪-3-基)-6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(38mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(61mg，0.63mmol)和BrettPhos Pd G3(7.2mg，0.010mmol，CAS：1470372-59-8)在1,4-二噁烷(1mL)中的悬浮液在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温并用MeOH(2mL)稀释。通过过滤去除固体盐，并将滤液通过制备型HPLC在C-18柱(6％-80％MeCN/H2O，含有0.1％TFA)上纯化，得到呈黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物(25mg，0.034mmol，21％产率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.71(d,J＝3.0Hz,1H),8.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.53(d,J＝9.9Hz,1H),5.03–4.97(m,1H),4.55–4.29(m,8H),3.28–3.23(m,2H),2.83(s,3H),2.69(d,J＝3.1Hz,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。C25H31FN9S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝508.2；实测值508.0。
实施例54：(4-乙基哌嗪-1-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d] 咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮
步骤1.(6-氨基吡啶-3-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
向6-氨基烟酸(200mg，1.45mmol)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中添加亚硫酰氯(0.1mL，1mmol)。在室温下搅拌3h时，添加1-乙基哌嗪(0.19mL，1.5mmol)。将混合物再搅拌24h。添加水(10mL)和固体NaHCO3以调节至pH>8。在减压下去除溶剂。残余物通过制备型HPLC在C18柱(10％-100％MeCN/H2O)上纯化，得到标题化合物(149mg，0.637mmol，43.9％产率)。C12H19N4O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝235.3；实测值235.2。
步骤2.(4-乙基哌嗪-1-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮
标题化合物的TFA盐通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.69(d,J＝3.1Hz,1H),8.53–8.49(m,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),8.09(d,J＝0.9Hz,1H),5.10–4.91(m,1H),3.88–3.34(m,6H),3.30–3.15(m,4H),2.87(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,6H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H30FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝509.2；实测值509.0。
实施例55：4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(6-乙基- 2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1：2,4-二甲基噻吩-3-胺
在80℃下，将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(30.0g，175mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在10min内添加到氢化锂铝(13.3g，350mmol)在1,4-二噁烷(250mL)的搅拌溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温并用MTBE(300mL)稀释。通过依次添加水(60mL)、15％NaOH(水溶液)(60mL)和水(180mL)来淬灭反应物。在搅拌30min后，将反应混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈橙色油状物的标题化合物(23.0g，181mmol)。该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：C6H10NS的[M+H]+计算值：128.1；实测值：128.0。
步骤2.1-(6-甲基噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酮
向2,4-二甲基噻吩-3-胺(23.0g，181mmol)在甲苯(250mL)的溶液中添加KOAc(17.74g，180.8mmol)并逐滴添加乙酸酐(34.18mL，361.6mmol)。在加热至80℃时，在10min内滴加亚硝酸异戊酯(36.15mL，271.2mmol)。然后将混合物在95℃下加热1h。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)来淬灭反应物。将反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(5％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(31.9g，177mmol，97.8％产率)。LCMS(C18柱；0.8mL/min；MeCN/H2O，含0.1％甲酸；5％1min，5％-95％4min，95％2min)tR＝3.57min。C6H7N2S[M+H-COCH3]+的LCMS计算值：m/z＝139.0；实测值：138.9。
步骤3.6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
向1-(6-甲基噻吩并[3,2-c]吡唑-1-基)乙酮(31g，0.17mol)在乙醇(120mL)和水(120mL)的溶液中添加浓HCl(143mL，1.72mol)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物用水(50mL)稀释，并将反应物用NaHCO3淬灭至pH 8-9。将反应混合物用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(3％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈粘稠的棕色固体状的标题化合物(23g，0.16mol，95％产率)。LCMS(C18柱；0.8mL/min；MeCN/H2O，含0.1％甲酸；5％1min，5％-95％4min，95％2min)tR＝3.32min。C6H7N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝139.0；实测值：138.9。
步骤4.3-碘-6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
向6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(22g，160mmol)在甲醇(200mL)的溶液中添加K2CO3(48.4g，350mmol)和碘(44.5g，175mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加10％Na2S2O3(水溶液)(50mL)来淬灭反应物，并将反应混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(37g，140mmol，88％产率)。C6H6IN2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝264.9；实测值：264.8。
步骤5.3-碘-2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑
将3-碘-6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(30g，114mmol)和NaHCO3(19.1g，227mmol)在DCM(400mL)中的悬浮液添加到装有四氟硼酸三甲基氧鎓(17.6g，119mmol)的小瓶中。在室温下搅拌1h后，将反应物用水(200mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，并且合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并。残余物通过硅胶色谱法(5％–50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(29g，100mmol，92％产率)。C7H8IN2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝278.9；实测值：278.8。
步骤6：2,6-二甲基-3-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例14步骤1中概述的那些程序类似的程序合成。C10H13N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝193.1；实测值：193.0。
步骤7.2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑
向2,6-二甲基-3-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑(14g，73mmol)在乙酸(100mL)的搅拌溶液中添加5％Pd/C(0.77g，7.3mmol)。向反应容器中装入H2，并将反应混合物在Parr振荡器中搅拌3d。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(11.8g，60.7mmol，83.1％产率)。C10H15N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝195.1；实测值195.0。
步骤8.2,6-二甲基-3-丙-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例52步骤6中概述的那些程序类似的程序合成。C16H26BN2O2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝321.2；观测值：321.0。
步骤9.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例52步骤7中概述的那些程序类似的程序合成。C14H15ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝325.1,327.1；实测值：324.8,326.8。
步骤10.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成。经由硅胶色谱法(1％-10％MeOH/DCM)纯化并在EtOAc中重结晶，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,4H),3.91(s,4H),3.40–3.25(m,1H),2.87(q,J＝7.2Hz,2H),2.40(d,J＝3.4Hz,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。C26H32FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝507.2；实测值507.0。
实施例56：2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7- 异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.6-硝基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯
将N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(12.0g，38.8mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(7.80g，38.4mmol)、碳酸钠(15.9g，115mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.51g，3.84mmol)在惰性气氛下悬浮于1,4-二噁烷(120mL)和水(40.0mL)中。将反应混合物在100℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法使用EtOAc/庚烷(10％-60％，含0.1％Et3N)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(9.20g，30.1mmol，78.4％产率)。C15H20N3O4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝306.1；实测值：306.1。
步骤2.6-硝基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶
将6-硝基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(11.0g，36.0mmol)溶解在DCM(30.0mL)中并冷却至0℃。在0℃下缓慢添加三氟乙酸(10.0mL，131mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩，并然后用水(10.0mL)稀释。将溶液冻干，并且未经进一步纯化即使用，得到呈黄色固体状的标题化合物的粗TFA盐(18.6g)。C10H12N3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝206.1；实测值：206.0。
步骤3.1'-甲基-6-硝基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶
在室温下将甲醛(24.9mL，335mmol，37重量％于H2O中)和6-硝基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶的粗TFA盐(18.6g)溶解在DCM(60mL)中。将混合物搅拌30min，并将反应物冷却至0℃。在0℃下分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.2g，66.9mmol)。使所得反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用饱和碳酸氢钠(水溶液)(60.0mL)淬灭，并添加碳酸钠直至不再观察到气体逸出。分离有机相，并用DCM(30.0mL×2)萃取水层。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用额外部分的6-硝基-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸叔丁酯(步骤2中为2.5mmol)重复步骤2-3中的反应顺序，并且将来自两个顺序的粗物质合并用于纯化。通过硅胶色谱法使用MeOH/DCM(0-50％)的纯化得到呈黄色固体状的标题化合物的游离碱(8.10g，36.9mmol，两步的定量产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.1Hz,1H),8.29–8.16(m,2H),6.57(t,J＝3.6Hz,1H),3.09–3.03(m,2H),2.60–2.52(m,4H),2.27(s,3H)。C11H14N3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝220.1；实测值：220.0。
将游离碱溶解在EtOAc(50.0mL)、DCM(5.00mL)和MeOH(5.00mL)中。然后添加HCl溶液(37.0mL，74.0mmol，2N于iPrOAc中)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过过滤收集沉淀，并在减压下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(9.46g，32.4mmol，产率90.1％)。
步骤4.5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺
在500mL反应容器中，将1'-甲基-6-硝基-1',2',3',6'-四氢-3,4'-联吡啶盐酸盐(9.46g，32.4mmol)溶解在MeOH(150mL)中。在室温下依次添加钯/碳(0.875g，0.822mmol，10重量％)和冰醋酸(1.00mL，17.5mmol)。将反应容器密封在Parr振荡器中，并向容器中装入氢气(60psi)。将反应混合物混合过夜。去除氢气气氛，过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。将深色残余物溶解在DCM(30.0mL)中并用氢氧化钠(3.39g，84.8mmol)中和。将有机层用水(30.0mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法使用MeOH/DCM(0-50％，含0.1％Et3N)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(6.10g，31.9mmol，98.5％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.5Hz,1H),5.62(s,2H),2.81(d,J＝11.4Hz,2H),2.40–2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.00–1.75(m,2H),1.64–1.47(m,4H)。C11H18N3[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝192.1；实测值：192.1。
步骤5.2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在-78℃下将丁基锂(5.20mL，13.0mmol，2.5M于己烷中)滴加到2-溴-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.60g，8.66mmol，实施例51，步骤5)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌20min。然后一次性添加2-氯-5-氟嘧啶(1.38g，10.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。将反应物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭并用DCM(30.0mL)稀释。使混合物温热至室温，并分离两相。去除有机层，并用DCM(30.0mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。
向含粗残余物的THF(30.0mL)中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(1.86g，8.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用DCM(30.0mL)稀释，用热的碳酸钾(10重量％水溶液)(30.0mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物通过制备型HPLC使用C18柱(20％-100％MeCN/0.1％TFA(水溶液))来纯化，得到呈灰白色固体状的TFA盐形式的标题化合物(1.35g，2.90mmol，35.3％产率)。C16H16ClFN3OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝352.1,354.1；实测值：352.0,353.9。
步骤6.2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮TFA盐(1.20g，2.58mmol)和5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺(0.783g，4.09mmol)在1,4-二噁烷(24.0mL)的溶液中添加K3PO4(2.17g，10.2mmol)和XPhos Pd G2(268mg，0.341mmol，CAS 1310584-14-5)。将反应容器密封，并将混合物用N2(3×)脱气。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。深色残余物通过制备型HPLC在C18柱(10％-50％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物。将TFA盐用饱和NaHCO3(水溶液)(20.0mL)中和，并用DCM(20.0mL×3)萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解在1N HCl(2.20mL，2.20mmol，1.05当量)中，并通过冷冻干燥去除溶剂，得到呈黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(1.21g，2.23mmol，86.5％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(br s,1H),10.31(br s,1H),8.75(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),3.52(s,3H),3.46(s,2H),3.20–2.97(m,2H),2.95–2.84(m,2H),2.77(d,J＝4.3Hz,3H),2.69(d,J＝3.5Hz,3H),2.06–1.93(m,4H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。C27H32FN6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝507.2；实测值：507.2。
实施例57-61
表4-1中列出的实施例根据与实施例51和实施例56类似的程序合成。
表4-1：实施例57–61。
表4-2：实施例57–61。
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实施例62：6-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5- 氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
步骤1.2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g，20.0mmol)分批添加到2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(1.56g，10.0mmol)、2-甲氧基丙-1-烯(1.92mL，20.0mmol)和乙酸(1.14mL，20.0mmol)在DCE(40.0mL)的溶液中。将所得悬浮液搅拌3h。将另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.70g，8.00mmol)分批添加到反应混合物中。然后将反应悬浮液搅拌18h。将反应混合物缓慢倒入10％碳酸钠(水溶液)(100mL)中并搅拌直至气体逸出停止。分离有机层，并用DCM(50mL)和EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法使用EtOAc/己烷(20％)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(330mg，1.66mmol，16.6％产率)。C9H15N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝199.1；实测值：199.0。
步骤2.1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
在室温下将甲酸(34.0μL，0.908mmol)添加到2-(异丙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(180mg，0.908mmol)在原甲酸三甲酯(1.00mL)的溶液中。将反应混合物加热至85℃保持1h。将反应混合物冷却至室温并倒入10％碳酸氢钠(水溶液)中。分离有机层，并用EtOAc(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法使用MeOH/DCM(10％)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(72.0mg，0.346mmol，38.1％产率)。C10H13N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝209.1；实测值：209.0。
步骤3.6-溴-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
在室温下将N-溴琥珀酰亚胺(26.2mg，0.149mmol)添加到1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(31.0mg，0.149mmol)和三氟甲磺酸铟(III)(8.4mg，0.015mmol)在DCE(1.5mL)的混合物中。将反应混合物搅拌30min。将反应混合物用水(20mL)稀释，并分离有机层。将水层用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法使用MeOH/DCM(10％)来纯化，得到呈深绿色固体状的标题化合物(32.0mg，0.111mmol，74.9％产率)。C10H12BrN2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝287.0,289.0；实测值：287.0,288.9。
步骤4.6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
将六甲基二锡(58.0μL，0.280mmol)、6-溴-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(40.0mg，0.140mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.1mg，0.0200mmol)在1,4-二噁烷(5.00mL)中的混合物在100℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，并将2,6-二氯-5-氟尿嘧啶(69.8mg，0.420mmol)添加到混合物中。然后将反应混合物在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，并添加氟化钾(16.2mg，0.280mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10min。将混合物通过硅藻土垫过滤，并分离有机层。将水层用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法使用MeOH/DCM(10％)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(25.0mg，0.070mmol，53.0％产率)。C14H13ClFN4OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝339.0；实测值：338.9。
步骤5.6-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
将6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H-酮(20.0mg，0.060mmol)、5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-胺(12.9mg，0.060mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)(7.50mg，8.90μmol)和碳酸铯(38.5mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷(1.50mL)中的悬浮液加热至100℃持续18h。在冷却至室温时，添加TFA(27.1μL，0.350mmol)。滤出无机盐，并将滤液通过制备型HPLC在C18柱(8％-80％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的为TFA盐的标题化合物(6.60mg，8.80μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87–8.56(m,2H),7.67(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.55–7.37(m,2H),4.67(p,J＝6.7Hz,1H),4.51(d,J＝11.3Hz,2H),4.35–4.22(m,4H),4.18(s,2H),3.27(q,J＝7.4Hz,2H),2.82(d,J＝3.2Hz,3H),1.72(d,J＝6.6Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。C26H30FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝521.2；实测值：521.1。
实施例632-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5- 氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
步骤1.7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在0℃下，将二异丙基氨基锂(4.40mL，8.80mmol，2.0M于THF/正庚烷/乙苯中)在10min内滴加到4-甲基-3-噻吩甲酸(569mg，4.00mmol)在THF(6.00mL)的溶液中。在0℃下，在10min内向反应混合物中滴加N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺(0.611mL，4.40mmol)在THF(3.00mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。将反应混合物倒入水(10mL)中，并分离有机层。将水层用EtOAc(20mL)洗涤，并用1N HCl(5mL)酸化。将水层再次用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。含有2-异丁酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸的粗残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。
在室温下，将甲基肼(0.150mL，2.93mmol)添加到粗2-异丁酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸(415mg)在乙醇(19.6mL)的溶液中。将反应混合物加热至80℃持续18h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(362mg，1.63mmol，83.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),3.82(s,3H),3.12(p,J＝8.0Hz,1H),2.70(s,3H),1.37(d,J＝8.0Hz,6H)。C11H15N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝223.1；实测值：223.0。
步骤2.2-溴-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
在室温下，将N-溴琥珀酰亚胺(304mg，1.71mmol)添加到7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(362mg，1.63mmol)在乙腈(8.1mL)的溶液中。将反应混合物搅拌18h。将反应混合物用水(10mL)稀释，并分离有机层。将水层用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法使用EtOAc/己烷(10％)来纯化，得到标题化合物(350mg，1.16mmol，71.0％产率)。C11H14BrN2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝301.0,303.0；实测值：300.9,302.9。
步骤3.2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例62步骤4中概述的方法类似的方法合成。C15H15ClFN4OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝353.1,355.0；实测值：352.9,355.0
步骤5.2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题通过与实施例62步骤5中概述的程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(20％-40％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物(17.8mg，0.020mmol，26.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.76(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),4.34(dd,J＝11.6,6.3Hz,2H),4.20(dd,J＝11.6,6.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.98(s,2H),3.71(s,3H),3.26–3.07(m,3H),2.69(d,J＝3.1Hz,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.06(s,3H)。C27H32FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝535.2；实测值：535.1。
实施例64-75
表5-1和表5-2中列出的实施例根据类似于实施例1的程序合成。
表5-1：实施例64-75
表5-2：实施例64-75
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实施例76-92
表6-1和6-2中列出的实施例根据与实施例51和实施例56类似的程序合成。
表6-1：实施例76-92。
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表6-2：实施例76-92。
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实施例93 2-(5-氟-2-((6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-7- 异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.4-(6-氨基哒嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，将N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(2.63g，8.49mmol)、6-氯哒嗪-3-胺(1.00g，7.72mmol)、K3PO4(4.92g，23.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.565g，0.772mmol)悬浮在1,4-二噁烷(15.0mL)和水(5.00mL)中。将反应混合物在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并用水(30.0mL)稀释。将混合物用EtOAc(30.0mL×3)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质悬浮在DCM(20.0mL)中，并通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(1.65g，5.97mmol，产率77.4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝9.3Hz,1H),6.73(d,J＝9.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.69(s,2H),4.12(q,J＝3.1Hz,2H),3.64(t,J＝5.7Hz,2H),2.76(s,2H),1.49(s,9H)。
步骤2.4-(6-氨基哒嗪-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-氨基哒嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.60g，5.79mmol)溶解在MeOH(30.0mL)中。依次添加钯/碳(0.800g，0.751mmol，10重量％)和乙酸(2.00mL，34.8mmol)。将反应容器密封在Parr振荡器中，并向容器中装入H2(60psi)。将反应混合物振摇过夜。去除氢气气氛，过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。粗残余物通过硅胶色谱法(50％-100％EtOAc/庚烷，然后0-30％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(610mg，2.19mmol，37.8％产率)。C14H23N4O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝279.2；实测值：279.0。
步骤3.6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
将4-(6-氨基哒嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(610mg，2.19mmol)溶解在DCM(6.00mL)中，并在室温下缓慢添加三氟乙酸(6.00mL，78.4mmol)。将反应混合物搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗残余物与甲苯(5.00mL×3)共沸。粗残余物未经进一步纯化即使用，得到呈浅黄色油状物的标题化合物的粗TFA盐(1.10g)。C9H15N4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝179.1；实测值：179.0。
步骤4.6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺
在室温下，将甲醛(1.10mL，14.8mmol，37重量％于H2O中)、乙酸(0.845mL，14.8mmol)和6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-胺的粗TFA盐(1.10g)溶解在MeOH(20.0mL)中。分批添加氰基硼氢化钠(0.928g，14.8mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(100mL)稀释反应混合物。分离有机相，并用EtOAc(100mL×3)萃取水层。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过制备型HPLC使用C18柱(0-60％MeCN/0.1％TFA(水溶液))来纯化，得到两种化合物的混合物。收集级分并在减压下部分浓缩。将TFA(0.50mL)添加到该溶液中。将溶液在减压下浓缩至干。粗残余物通过制备型HPLC使用C18柱(0-60％MeCN/0.1％TFA(水溶液))来进一步纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物的TFA盐(99.0mg，0.324mmol，14.8％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.53(d,J＝9.5Hz,1H),3.68(d,J＝12.3Hz,2H),3.27–3.05(m,3H),2.95(s,3H),2.30-2.22(m,2H),2.06-1.95(m,2H)。
步骤5.2-(5-氟-2-((6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H),8.09(d,J＝9.4Hz,1H),7.50(s,1H),3.74(d,J＝12.5Hz,2H),3.67(s,3H),3.33–3.20(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.99(s,3H),2.87(d,J＝3.3Hz,3H),2.50–2.30(m,2H),2.25–2.11(m,2H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H)。C26H31FN7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝508.2；实测值：507.9。
实施例94.2-(5-氟-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基- 3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物通过与实施例93步骤1-2中概述的那些程序类似的程序合成。C15H24N3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝278.2；实测值：278.0。
步骤2.2-(5-氟-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
向2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮TFA盐(40.0mg，0.0860mmol，实施例51，步骤6)和4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.8mg，0.136mmol)在1,4-二噁烷(1.00mL)的溶液中添加K3PO4(111mg，0.341mmol)和XPhos Pd G2(8.95mg，11.4μmol，CAS 1310584-14-5)。将反应容器密封，并将混合物用N2(3×)脱气。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(20.0mL)中并用水(20.0mL×2)和盐水(20.0mL×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质溶解在DCM(4.00mL)中并添加TFA(1.00mL，13.4mmol)。将反应物在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩，并且深色残余物通过制备型HPLC在C18柱(0-60％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到标题化合物的TFA盐(47.2mg，0.0779mmol，90.6％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.6Hz,1H),8.32–8.22(m,2H),7.67(d,J＝9.7Hz,1H),7.46(s,1H),3.63(s,3H),3.57(d,J＝13.0Hz,2H),3.25–3.10(m,3H)3.03–2.95(m,1H),2.85(d,J＝3.2Hz,3H),2.19(d,J＝12.8Hz,2H),2.05–1.89(m,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H)。C26H30N6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝493.2；实测值：493.2。
实施例95.2-(5-氟-2-((5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4- 基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.2-(5-氟-2-((5-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例94)中概述的那些程序类似的程序合成。C25H28FN6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝479.2；实测值：479.2。
步骤2.2-(5-氟-2-((5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
在室温下，向3-(6-((5-氟-4-(7-异丙基-3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.104mmol)和丙酮(31.0μL，0.418mmol)在甲醇(0.800mL)的溶液中添加氰基硼氢化钠(32.8mg，0.552mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且残余物通过制备型HPLC在C18柱(5-95％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到标题化合物的TFA盐(44.0mg，0.0694mmol，66.7％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.6Hz,1H),8.46–8.32(m,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),4.10–3.48(m,8H),3.40–3.23(m,1H),3.04–2.75(m,1H),2.83(d,J＝3.0Hz,3H),2.68–2.52(m,1H),2.45–2.25(m,1H),1.45(d,J＝6.5Hz,6H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H)。C28H34FN6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝521.3；实测值：521.2。
实施例96.7-异丙基-5-甲基-2-(2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧 啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.2-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例62步骤4中概述的程序类似的程序合成。C15H14Cl2N3OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝354.0；实测值：353.9。
步骤2.7-异丙基-5-甲基-2-(2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题通过与实施例56步骤6中概述的程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(10％-30％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38–8.28(m,2H),7.84(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(s,1H),3.75–3.55(m,2H),3.65(s,3H),3.30–2.96(m,4H),2.95(s,3H),2.40–2.00(m,4H),1.41(d,J＝6.9Hz,6H)。C26H31N6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝475.2；实测值：475.3。
实施例97.7-异丙基-5-甲基-2-(5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基) 氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1.2-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例56步骤5中概述的程序类似的程序合成。C16H17ClN3OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝334.1；实测值：334.0。
步骤2.7-异丙基-5-甲基-2-(5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
标题通过与实施例56步骤6中概述的程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(2％-40％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.32–8.23(m,2H),7.58(d,J＝9.8Hz,1H),7.49(s,1H),3.75–3.65(m,2H),3.67(s,3H),3.28–2.97(m,4H),2.96(s,3H),2.70(s,3H),2.25(d,J＝14.1Hz,2H),2.25–1.95(m,2H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H)C27H33N6OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝489.2；实测值：489.2。
实施例98.4-(6-((5-氟-4-(7-异丙基-3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3, 2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-甲基哌啶1-氧化物
在室温下，向2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(18.0mg，0.036mmol，实施例56)在DCM(2.00mL)的溶液中添加m-CPBA(12.9mg，0.0750mmol)。将混合物加热至100℃持续3h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。通过制备型HPLC在C18柱(10％-40％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(12.0mg，0.019mmol，53.1％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝2.6Hz,1H),8.40–8.29(m,2H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(s,1H),4.06–3.85(m,4H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.23–3.04(m,2H),2.93(d,J＝3.3Hz,3H),2.60–2.39(m,2H),2.22(d,J＝14.1Hz,2H),1.48(d,J＝6.9Hz,6H)。C27H32FN6O2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝523.2；实测值：523.2。
实施例99.5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(1- 甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例55中概述的那些程序类似的程序合成。通过硅胶色谱法使用MeOH/DCM(0-20％)来纯化，得到标题化合物的游离碱。在减压下去除溶剂，并将残余物悬浮在MeOH(10.0mL)和水(10.0mL)中，然后添加2N HCl(2.50mL)。在减压下浓缩混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物的盐酸盐(1.33g，2.47mmol，61.4％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.76(d,J＝3.3Hz,1H),8.35(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.77–3.61(m,2H),3.39(p,J＝6.8Hz,1H),3.29–3.02(m,3H),2.95(s,3H),2.24(d,J＝14.3Hz,2H),2.18–1.95(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝466.2；实测值：466.0。
实施例100.N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6- 甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1.3-碘-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑和3-碘-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
在室温下，向3-碘-6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(1.17mg，4.43mmol，实施例55，步骤4)在3,4-二氢-2H-吡喃(5.00mL，54.8mmol)的溶液中添加TFA(0.339mL，4.43mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。粗反应混合物直接通过硅胶色谱法使用EtOAc/己烷(0-15％)来纯化，得到呈无色固体状的标题化合物的混合物(1.21g，3.46mmol，78.4％产率)。主要异构体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝1.2Hz,1H),5.57(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.78–3.61(m,1H),2.64–2.43(m,1H),2.42(d,J＝1.2Hz,3H),2.25–2.01(m,2H),1.93–1.37(m,3H)。
步骤2.6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑和6-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例14步骤1中概述的那些程序类似的程序合成。主要异构体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(q,J＝1.2Hz,1H),5.62(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),5.40(t,J＝1.0Hz,1H),5.30–5.22(m,1H),4.12–3.96(m,1H),3.81–3.57(m,1H),2.65–2.47(m,1H),2.45(d,J＝1.2Hz,3H),2.24(s,3H),2.23–2.01(m,2H),1.82–1.54(m,3H)。
步骤3.3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑和3-异丙基-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
在100mL反应器中，将3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑和3-异丙基-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑的混合物(661mg，2.52mmol)溶解在MeOH(20.0mL)中，并在室温下添加钯/碳(100mg，0.094mmol，10重量％)。将反应容器密封在Parr振荡器中，并向容器中装入氢气(50psi)。将反应混合物振摇4天。去除氢气气氛，过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。含有标题化合物的混合物的粗残余物(536mg)未经进一步纯化即使用。
步骤4.3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
在-78℃下，将二异丙基氨基锂溶液(3.84mL，7.68mmol，2.0M于THF/庚烷/乙苯中)添加到3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑和3-异丙基-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(406mg)在THF(2.00mL)的混合物中。在-78℃下搅拌30min后，添加三丁基(氯)锡烷(0.500mL，1.84mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30min。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(2.00mL)淬灭，并将反应混合物用3NKF水溶液(2.00mL)稀释。将混合物在室温下搅拌1h，并然后过滤。分离有机层，并用EtOAc(3.00mL×2)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc/己烷(0-15％)来纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(401mg，0.725mmol，47.2％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.55(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),4.19–4.02(m,1H),3.77–3.60(m,1H),3.13(hept,J＝7.0Hz,1H),2.61–2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.18–1.98(m,2H),1.93–1.01(m,27H),0.90(t,J＝7.3Hz,9H)。
步骤5.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
向3-异丙基-6-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三丁基甲锡烷基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑(401mg，0.724mmol)在甲苯(1.00mL)的溶液中添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(252mg，1.45mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(125mg，0.109mmol)。将反应容器密封，并将混合物用N2(3×)脱气。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法使用EtOAc/庚烷(0-10％)来纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(142mg，0.359mmol，49.6％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),5.64(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),4.11–4.01(m,2H),3.82–3.56(m,1H),2.66(d,J＝3.0Hz,3H),2.62-2.40(m,1H),2.35–1.96(m,2H),1.88–1.58(m,3H),1.38(d,J＝3.4Hz,3H),1.36(d,J＝3.4Hz,3H)。
步骤6.N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成。粗残余物通过制备型HPLC在C18柱(2％-50％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.9Hz,1H),8.41-8.25(m,2H),7.94–7.58(m,1H),3.75(s,2H),3.60–3.06(m,11H),2.65(d,J＝3.0Hz,3H),1.42(d,J＝7.0Hz,6H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值：494.9。
实施例101.4-(3-环丙基-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(6- 乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1.3-环丙基-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
在室温下，向3-碘-2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑(420mg，1.51mmol，实施例55，步骤5)在甲苯(6.00mL)和水(0.600mL)的溶液中添加环丙基硼酸(182mg，2.11mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(55.7mg，0.076mmol)和K3PO4(1.28g，6.04mmol)。将反应容器密封，并将混合物用N2(3×)脱气。将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。分离有机层，并用EtOAc(20.0mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法使用EtOAc/庚烷(10％-60％)来纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(232mg，1.21mmol，79.9％产率)。C10H13N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝193.1；实测值：192.9。
步骤2.4-(3-环丙基-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例55步骤8-10中概述的那些程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(5％-95％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物的TFA盐。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.57–7.39(m,2H),4.56–4.43(m,2H),4.40–4.21(m,4H),4.18–4.05(m,5H),3.27(q,J＝7.3Hz,2H),2.57(d,J＝3.2Hz,3H),2.13(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.42–1.11(m,5H),0.97–0.78(m,2H)。C26H30FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝505.2；实测值：504.9。
实施例102.2-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4- 基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
步骤1.3-碘-2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑和3-碘-1,6-二甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑
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在0℃下，向3-碘-6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑(2.2g，8.33mmol，实施例55，步骤4)在THF(80mL)的溶液中添加叔丁醇钾溶液(10.0mL，10mmol，1.0M于THF中)。将所得混合物在0℃下搅拌5min。接着，添加碘甲烷(0.62mL，10mmol)，并将反应物搅拌2h。通过添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)来淬灭反应物。将反应混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，得到标题化合物的混合物(2.2g，7.9mmol，94％产率)。C7H8IN2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝278.9；实测值：278.9。
步骤2：1-(2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮
向3-碘-1,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑和3-碘-2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑(3.0g，10.8mmol)在甲苯(30mL)的混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.46mL，16.2mmol)，随后添加Pd(PPh3)4(1.25g，1.08mmol)。将混合物在100℃下加热过夜。将反应物用0.3N KF溶液(30mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌2h，通过硅藻土垫并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并再溶解在THF(20mL)中。接着添加1NHCl(20mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。分离有机相，并用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱发(0-35％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(735mg，3.78mmol，35.0％产率，Rf＝0.80，30％EtOAc/己烷)。C9H11N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝195.0；实测值：195.1。
步骤3.2-(2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在0℃下，向1-(2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙酮(535mg，2.75mmol)在THF(10mL)的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(2.85mL，19.3mmol)和TBAF溶液(4.13mL，4.13mmol，1.00M于THF中)。将混合物搅拌30min。通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭反应物。分离有机相，并用EtOAc(3×10mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(264mg，1.00mmol，36.3％产率)。C10H12F3N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝265.0；实测值：265.1。
步骤4.2-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
标题化合物通过与实施例14步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.24(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.6Hz,1H),4.33(s,3H),4.10–3.40(m,6H),3.30–3.06(m,4H),2.63(d,J＝3.2Hz,3H),1.97(s,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H29F4N8OS[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝565.2；实测值565.1。
实施例103.1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4- 基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮
步骤1.2,6-二甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
在室温下，将对甲苯磺酸一水合物(66.1mg，0347mmol)添加到1-(2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮(135mg，0.695mmol，实施例102，步骤2)和乙二醇(0.155mL，2.78mmol)在甲苯(3.00mL)的混合物中。将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过硅胶色谱法使用EtOAc/己烷(10％)来纯化，得到标题化合物(132mg，0.554mmol，79.7％产率)。C11H15N2O2S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝239.1；实测值239.1。
步骤2.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例1步骤6-7中概述的那些程序类似的程序合成。C15H15ClFN4O2S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝369.1；实测值368.9。
步骤3.1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮
向5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-3-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑TFA盐(13.3mg，0.0275mmol)和5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(9.67mg，0.0469mmol)在1,4-二噁烷(1.00mL)的溶液中添加K3PO4(45.9mg，0.216mmol)和XPhos Pd G2(4.26mg，5.41μmol，CAS 1310584-14-5)。将反应容器密封，并将混合物用N2(3×)脱气。将反应混合物在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并添加4NHCl水溶液(1.50mL)。将反应物加热至80℃持续30min。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下浓缩。深色残余物通过制备型HPLC在C18柱(5％-50％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈棕褐色固体状的标题化合物(13.0mg，0.022mmol，62.3％产率)1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.82(d,J＝2.9Hz,1H),8.28(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.7Hz,1H),4.43(s,3H),4.13–3.60(m,4H),3.57–3.08(m,6H),2.71(d,J＝3.3Hz,3H),2.67(s,3H),1.46(t,J＝7.3Hz,3H)。C24H28FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值：495.4。
实施例104.1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4- 基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-醇
向1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮TFA盐(5.80mg，0.012mmol，实施例103)在MeOH(1.00mL)的溶液中添加硼氢化钠(0.444mg，0.012mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。反应混合物通过制备型HPLC在C18柱(2％-50％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物的TFA盐(5.00mg，0.008mmol，69.8％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.74(s,1H),8.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),5.22(q,J＝6.6Hz,1H),4.14(s,3H),4.04–2.94(m,10H),2.61(d,J＝3.3Hz,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.3,3H)。C24H30FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝497.2；实测值：497.4。
实施例105.N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3- (2-甲氧基丙-2-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1.2-(2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丙-2-醇
标题化合物通过与实施例17步骤2中概述的那些程序类似的程序合成。C10H15N2OS[M-OH]+的LCMS计算值：m/z＝211.1；实测值：211.0。
步骤2.3-(2-甲氧基丙-2-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
将碘甲烷(0.139mL，2.23mmol)和KOH(25.1mg，0.447mmol)依次添加到2-(2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)丙-2-醇(47.0mg，0.223mmol)在DMSO(1.00mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物用2NHCl水溶液(2.00mL)淬灭，并且混合物通过制备型HPLC在C18柱(10％-80％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(39.0mg，0.174mmol，77.8％产率。C11H17N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝225.1；实测值：224.9。
步骤3.N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例55步骤8-10中概述的那些程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(2％-50％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈绿色固体状的标题化合物的TFA盐(5.70mg，0.009mmol，42.0％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),4.52(d,J＝11.2Hz,2H),4.38–4.27(m,4H),4.26(s,3H),4.20(s,2H),3.30–3.25(m,2H),3.17(s,3H),2.62(d,J＝3.1Hz,3H),1.76(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。C27H34FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝537.2；实测值：536.9。
实施例106.4-(1,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(4-乙基 哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1：1,6-二甲基-3-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑和2,6-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑
向2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(0.91mL，4.85mmol)和K3PO4(2.06g，9.71mmol)在1,4-二噁烷(13.5mL)和水(4.5mL)的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(237mg，0.32mmol)，随后添加3-碘-2,6-二甲基噻吩并[3,2-c]吡唑和3-碘-1,6-二甲基-1H-噻吩并[3,2-c]吡唑的混合物(900mg，3.24mmol，实施例102，步骤1)。将反应混合物用氮气鼓泡5min，并在100℃下搅拌过夜。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱快速色谱法使用EtOAc/庚烷(0-25％)来纯化，得到呈浅黄色固体状的1,6-二甲基-3-丙-1-烯-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑(333mg，1.73mmol，54％产率)。HPLC tR＝6.26min，C18柱(4.6×100mm，5μm)，在1.0mL/min处的水溶液(0.1％TFA)/MeCN；梯度在4min内5％-95％B)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),5.35(s,1H),5.23(s,1H),4.09(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H)。C10H13N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝193.1；实测值：193.2。同样的纯化还提供呈黄色油状物的2,6-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑(180mg，0.94mmol，29％产率，实施例55，步骤6)。HPLC tR＝5.94min，C18柱(4.6×100mm，5μm)，在1.0mL/min处的水溶液(0.1％TFA)/MeCN；梯度在4min内5％–95％B)。
步骤2.1,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑
标题化合物通过与实施例100步骤3中概述的那些程序类似的程序合成。C10H15N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝195.1；实测值：195.2。
步骤3.4-(1,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤6-8中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),4.14(s,3H),4.01–3.44(m,6H),3.18-3.06(m,5H),2.69(d,J＝3.2Hz,3H),1.47–1.35(m,9H)。C25H32FN8S[M+H]+的LCMS计算值：495.2；实测值：495.2。
实施例107.N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶- 2-基)哒嗪-3-胺
标题化合物通过与实施例52步骤1-8中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.87(d,J＝4.3Hz,1H),8.65(d,J＝3.1Hz,1H),8.45(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),4.98–4.93(m,1H),2.78(s,3H),1.67(d,J＝6.7Hz,6H)。C17H17FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝370.1；实测值：369.8。
实施例108.5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N- (5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1.3-(6-氯吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1,2-二溴乙烷(12.2μL，0.141mmol)添加到锌粉(127mg，1.94mmol)在DMF(2.20mL)的悬浮液中，并将所得混合物在70℃下加热10min。在冷却至室温时，添加三甲基氯硅烷(18.0μL，0.141mmol)。将反应物搅拌30min，并然后滴加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.77mmol)在DMF(2.20mL)中的溶液。将反应物在40℃下加热1h，并然后添加2-氯-5-碘吡啶(423mg，1.77mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.0mg，35.3μmol)和三(2-呋喃基)膦(16.4mg，70.6μmol)。将反应混合物在70℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl(水溶液)(10.0mL)和EtOAc(15.0mL)稀释。分离两层，并用EtOAc(15.0mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法使用EtOAc/己烷(0-100％)来纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(80.0mg，0.298mmol，16.9％产率)。C13H18ClN2O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝269.1；实测值：269.0。
步骤2.5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例53步骤3-5中概述的那些程序类似的程序合成。C23H27FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝452.2；实测值：452.1。
实施例109.3-(2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨 基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯
标题化合物通过与实施例63中概述的那些程序类似的程序合成。
通过制备型HPLC在C18柱(25.9％–53.3％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈白色固体状的TFA盐形式的标题化合物。C31H37FN9O3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝634.3；实测值：634.0。
实施例110.2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7- (3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
标题化合物通过与实施例63中概述的那些程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(17.2％–37.2％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈白色固体状的TFA盐形式的标题化合物。C27H28F2N7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝536.2；实测值：536.0。
实施例111.5-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)- 5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N,6-三甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-胺
步骤1.3-异丙基-6-甲基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-酮
在室温下，将二苯基磷酰基叠氮化物(1.78g，6.45mmol)滴加到4-甲基-2-(丙-2-基氨基)噻吩-3-甲酸(1.03g，5.16mmol，实施例52步骤2)和三乙胺(1.80mL，13.0mmol)在甲苯(15.0mL)的混合物中。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)(15.0mL)和水(15.0mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。将滤液在100℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温并在饱和NaHCO3(水溶液)(30.0mL)和EtOAc(30.0mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(15.0mL×3)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(15.0mL)、水(15.0mL)和盐水(15.0mL)洗涤。然后有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(600mg，3.10mmol，59.0％产率)。C9H13N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝197.1；实测值：197.1。
步骤2.2-氯-3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
将3-异丙基-6-甲基-1,3-二氢-2H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-酮(1.24g，6.30mmol)和三氯氧磷(5.80g，37.8mmol)的混合物在100℃下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并在剧烈搅拌下倒入冰冷的饱和NaHCO3(水溶液)中。将混合物用EtOAc(20.0mL×3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(707mg，3.29mmol，52.2％产率)。
C9H12ClN2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝215.0；实测值：215.0。
步骤3.3-异丙基-N,N,6-三甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-胺
将2-氯-3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑(521mg，2.43mmol)和二甲胺(5.00mL，40％于水中)的混合物在140℃下在密封管中加热2d。在冷却至室温时，将反应混合物浓缩。残余物经由硅胶色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(74.0mg，0.330mmol，14.0％产率)。C11H18N3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝224.1；实测值：224.1。
步骤4.5-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N,6-三甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤6-8中概述的那些程序类似的程序合成。通过制备型HPLC在C18柱(6％–80％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.66(d,J＝3.4Hz,1H),7.67(dd,J＝9.5,2.8Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),5.03–4.97(m,1H),4.56–4.14(m,8H),3.28–3.23(m,2H),3.18(s,6H),2.73(d,J＝2.8Hz,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。C27H35FN9S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝536.3；实测值：536.0。
实施例112.N-(5-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙 基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1.6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向小瓶中装入6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.55g，12.0mmol)、咪唑(2.44g，35.9mmol)、三苯基膦(6.27g，23.9mmol)和碘(4.55g，17.9mmol)，添加甲苯(40mL)。将混合物回流1h。将混合物冷却至室温，用H2O(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色固体。粗残余物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(3.55g，10.9mmol，91.8％产率)。Rf＝0.7(20％EtOAc/己烷)。
步骤2.6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
向小瓶中装入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(82.1mg，0.373mmol)、6-碘-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120.5mg，0.3729mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(27.3mg，0.0373mmol)和K3PO4(237.4mg，1.119mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)。将混合物在100℃下加热过夜。将混合物浓缩并在DCM(10mL)和水(10mL)中分配。然后经由注射器式过滤器过滤双相混合物。分离有机层，并用DCM(10mL×3)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(40.1mg，0.138mmol，37.0％产率)。C16H24N3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝290.2；实测值：290.0。
步骤3.N-(5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2，3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例1步骤8类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。C24H27FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝464.2；实测值：464.0。
步骤4.N-[5-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
向N-[5-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺TFA盐(41.6mg，0.0720mmol)在甲醇(5mL)的悬浮液中添加乙醛(56.9μL，0.449mmol，40重量％于H2O中)、乙酸(18μL，0.31mmol)和NaBH3CN(56.4mg，0.0897mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30min。向混合物中添加MeCN(2mL)和H2O(1mL)。将混合物过滤并通过制备型HPLC在C18柱(2％–40％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物(24.3mg，0.0401mmol，55.7％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),8.22–8.11(m,2H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),5.03–4.94(m,1H),4.46(dd,J＝10.8,2.6Hz,1H),4.29–4.14(m,2H),4.03(d,J＝10.9Hz,1H),3.68–3.56(m,1H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.92–2.78(m,4H),2.76–2.65(m,1H),2.61–2.40(m,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。C26H31FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝492.2；实测值492.0。
实施例113.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[6-(4-乙基 哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1.N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg，2.197mmol)在1-乙基哌嗪(5.8mL，44mmol)中在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并倒入饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)中。在用DCM(10mL×3)萃取后，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10％-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(588mg，1.92mmol，87.4％产率)。C16H27N4O2[M+H]+的LCMS计算值：307.2；实测值：307.1
步骤2.6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
在0℃下，向N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(588.0mg，1.919mmol)在DCM(6mL)的溶液中添加TFA(26.1mmol，2mL)。将反应物缓慢升温至室温并搅拌6h。真空去除溶剂。将残余物再溶解在10:1DCM/MeOH(20mL)中。添加NaHCO3(100mg)，并将混合物搅拌15min，并然后过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(362mg，1.75mmol，91.4％产率)。C11H19N4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝207.2；实测值207.1。
步骤3.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例1步骤8类似的程序合成，得到呈浅黄色固体状的TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝2.9Hz,1H),7.76–7.60(m,2H),6.64–6.52(m,1H),4.97–4.80(m,1H),3.81–3.45(m,2H),3.29–3.13(m,8H),2.85(s,3H),2.62(d,J＝3.8Hz,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H31FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值495.1。
实施例114.5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(1-甲 基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]嘧啶-2-胺
步骤1.5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基吡啶
在0℃下，向1-甲基吡咯烷-3-醇(391.5mg，3.870mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的溶液中分批添加叔丁醇钾(4.2mL，4.2mmol，1.0M于THF中)，并然后分批添加5-氟-2-硝基吡啶(500.0mg，3.519mmol)。将所得深色溶液在0℃下搅拌30min，并使其温热至室温，搅拌18h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-75％MeOH/MTBE)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(693mg，3.10mmol，88.3％产率)。Rf＝0.3(30％MeOH/MTBE)。
步骤2.5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-胺
向5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-2-硝基吡啶(580.0mg，2.598mmol)在甲醇(30mL)的搅拌溶液中添加钯/碳(27.7mg，0.260mmol，10重量％)，并向反应容器中装入H2。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-30％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(390mg，2.02mmol，77.7％产率)。C10H16N3O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝194.1；实测值194.0。
步骤3.5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例1步骤8类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.67(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.97–7.88(m,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.00–4.95(m,1H),4.08–3.49(m,4H),3.06(s,3H),2.84(d,J＝1.8Hz,3H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),1.69(d,J＝6.7Hz,6H)。C23H27FN7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝468.2；实测值467.9。
实施例115.5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N- (5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1.5-(1-乙氧基乙烯基)-2-硝基吡啶
向三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.08mL，6.17mmol)和5-溴-2-硝基吡啶(1.14g，5.61mmol)在甲苯(30mL)的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(454mg，0.392mmol)。将混合物在100℃下加热6h。添加KF(2g，30mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(30mL)和EtOAc(50mL)。使混合物通过硅藻土垫。分离有机层，并用EtOAc(30mL×3)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0％-10％，EtOAc/己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.08g，5.56mmol，99.2％产率)。C9H11N2O3[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝195.1；实测值：195.0。
步骤2.2-溴-1-(6-硝基吡啶-3-基)乙酮
向5-(1-乙氧基乙烯基)-2-硝基吡啶(1.08g，5.56mmol)在THF(15mL)和水(6mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.99g，5.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。向混合物中添加己烷(10mL)和EtOAc(10mL)。分离有机层，并用EtOAc(10mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MTBE研磨，得到呈米色固体状的标题化合物(1.11g，4.53mmol，81.4％产率)。C7H4BrN2O3[M-H]-的LCMS计算值：m/z＝242.9；实测值：242.8。
步骤3.2-硝基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶
向2-溴-1-(6-硝基吡啶-3-基)乙酮(55.0mg，0.224mmol)在甲醇(5mL)的溶液中添加硼氢化钠(8.5mg，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水稀释并通过制备型HPLC在C18柱(5％-60％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(5.0mg，0.030mmol，13％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.36–8.25(m,1H),8.09(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.23(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),3.28(dd,J＝5.3,4.2Hz,1H),3.04(dd,J＝5.3,2.6Hz,1H)。
步骤4.2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)-1-(6-硝基吡啶-3-基)乙-1-醇
向2-硝基-5-(环氧乙烷-2-基)吡啶(61.3mg，0.369mmol)在DMF(1mL)的溶液中添加2-(甲基氨基)乙醇(122.6μL，1.526mmol)。将混合物在80℃下加热6h。混合物通过制备型HPLC在C18柱(0％-20％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈无色油状物的TFA盐形式的标题化合物(52.0mg，0.146mmol，39.7％产率)。C10H16N3O4[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝242.1；实测值：241.9。
步骤5.1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙醇
向2-[2-羟乙基(甲基)氨基]-1-(6-硝基吡啶-3-基)乙醇TFA盐(47.0mg，0.132mmol，来自步骤4)在甲醇(4mL)的溶液中添加钯/碳(10mg，10重量％)。将混合物在H2气氛下搅拌过夜。将混合物通过注射器式过滤器过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经任何进一步纯化即使用。C10H18N3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝212.1；实测值：212.0。
步骤6.5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶-2-胺
将1-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙醇(来自步骤5)和浓H2SO4(1.0mL，18.37mmol)的混合物在室温下搅拌1h。将混合物冷却至0℃，并依次添加水(3mL)和DCM(3mL)。然后缓慢添加NH4OH(10mL)。分离有机层，并用DCM(10mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(15.1mg，0.0781mmol，两步产率59.2％)。C10H16N3O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝194.1；实测值：194.0。
步骤7.5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例1步骤8类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),5.02–4.90(m,2H),4.34(dd,J＝13.3,3.7Hz,1H),4.05(t,J＝12.7Hz,1H),3.78(d,J＝12.5Hz,1H),3.64–3.51(m,1H),3.23–3.14(m,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.72(d,J＝3.2Hz,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H)。C24H29FN7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝482.2；实测值481.8。
实施例116.N-[5-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3- 丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1.1-(6-氯吡啶-3-基)乙醇
在0℃下，向甲基氯化镁(2.35mL，7.1mmol，3.0M于THF中)中滴加2-氯-5-甲酰基吡啶(500.0mg，3.531mmol)在THF(6mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用饱和NH4Cl(水溶液)(5mL)淬灭并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-40％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(495.1mg，3.141mmol，88.97％产率)。C7H9ClNO[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝158.0,160.0；实测值：157.6,159.8。
步骤2.甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)乙酯
在0℃下，向1-(6-氯吡啶-3-基)乙醇(450.0mg，2.855mmol)和三乙胺(1.19mL，8.57mmol)在DCM(10mL)的溶液中滴加甲磺酰氯(0.33mL，4.9mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(606.1mg)，其未经进一步纯化即使用。C8H11ClNO3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝236.0,238.0；实测值：235.8,237.8。
步骤3.4-[1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向甲磺酸1-(6-氯吡啶-3-基)乙酯(600.0mg，来自步骤2)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(948.3mg，5.091mmol)在DMF(6mL)的溶液中添加三乙胺(1.77mL，12.7mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-90％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(733.2mg，2.250mmol)。C16H25ClN3O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝326.2,328.2；实测值：326.0,327.8。
步骤4.1-[1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]哌嗪
向4-[1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(733.2mg，2.250mmol)在DCM(1mL)的溶液中添加TFA(1.0mL，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩，得到标题化合物(505.3mg)，其未经进一步纯化即使用。C11H17ClN3[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝226.1,228.1；实测值：225.9,227.9。
步骤5.1-[1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]-4-乙基哌嗪
向1-[1-(6-氯吡啶-3-基)乙基]哌嗪(490.0mg，来自步骤4)在甲醇(10mL)的溶液中添加乙酸(0.01mL，0.2mmol)和乙醛(1.38mL，10.9mmol，40重量％于H2O中)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并然后添加氰基硼氢化钠(409.3mg，6.513mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂。将残余物溶解在EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-100％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(180.2mg，0.7100mmol)。C13H21ClN3[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝254.1,256.1；实测值：254.0,255.9。
步骤6.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑
标题化合物根据与实施例52步骤1-7类似的程序合成。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.11(d,J＝0.9Hz,1H),4.75(dq,J＝13.3,
6.7Hz,1H),2.90(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,6H)。C13H13ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝311.1；实测值：311.1。
步骤7.N-[5-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例53步骤1和5类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),4.99–4.92(m,1H),3.85(t,J＝6.7Hz,1H),3.70–3.34(m,3H),3.29–3.00(m,7H),2.82(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,6H),1.48(d,J＝6.7Hz,3H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H)。C26H34FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝509.3；实测值：509.3。
实施例117.3-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-1,4-二甲基哌嗪-2-酮
步骤1.2-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(510.0mg，2.748mmol)在乙腈(5mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(580.2mg，3.260mmol)和2,2'-偶氮二异丁腈(45.1mg，0.275mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(0-50％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(490.1mg，1.853mmol，67.43％产率)。C8H8BrClNO2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝263.9,265.9；实测值：264.0,265.9。
步骤2.3-(6-氯吡啶-3-基)-1,4-二甲基哌嗪-2-酮
向2-溴-2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(490.1mg，1.853mmol)在乙醇(10mL)的溶液中添加N,N'-二甲基乙二胺(0.24mL，2.2mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。经由硅胶色谱法(5％-100％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(250.5mg，1.045mmol，56.40％产率)。C11H15ClN3O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝240.0,242.0；实测值：239.9,242.0。
步骤3.3-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-1,4-二甲基哌嗪-2-酮
标题化合物根据与实施例53步骤5类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝3.1Hz,1H),8.42(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.07–4.97(m,1H),4.36(s,1H),3.91–3.79(m,1H),3.47(dt,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.40–3.33(m,1H),3.09(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.88(s,3H),2.47(s,3H),1.71(d,J＝6.6Hz,6H)。C24H28FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值：494.9。
实施例118.((8aS)-6-(6-((5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d] 咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(单一 非对映异构体)
步骤1.(2S)-5-(6-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-5-氧代戊酸乙酯
在-60℃下，向2-氯-5-碘吡啶(10g，42mmol)在THF(50mL)的溶液中滴加异丙基氯化镁(19mL，38mmol，2.0M于THF中)。将反应混合物在30min内缓慢升温至0℃，并然后在0℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至-20℃，并添加(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-O-叔丁酯2-O-乙酯(8.6g，33mmol)的THF溶液(15mL)。将反应混合物在30min内缓慢升温至室温并搅拌1h。将反应物用2M HCl(20mL)淬灭并搅拌30min。分离有机层，并用DCM(20mL×3)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-35％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(11g，29mmol，89％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝2.28Hz,1H),8.23-8.15(m,1H),7.45(d,J＝8.35Hz,1H),5.15(bs,1H),4.43-4.30(m,1H),4.28-4.18(m,2H),3.20–2.97(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.42(s,9H),1.33-1.27(m,3H)。C17H24ClN2O5[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝371.1；实测值：370.9。
步骤2.(2S)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯
向(2S)-5-(6-氯吡啶-3-基)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]-5-氧代戊酸乙酯(11g，29mmol)在DCM(30mL)的溶液中添加TFA(9mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶解于EtOAc(100mL)中，并随后用饱和K2CO3(水溶液)(30mL×2)和饱和NH4Cl(水溶液)(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(7.2g)，其未经进一步纯化即使用。C12H14ClN2O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝253.1；实测值253.0。
步骤3.[(2S)-5-(6-氯吡啶-3-基)吡咯烷-2-基]甲醇
在30min内向(2S)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(7.2g，来自步骤2)在乙醇(200mL)的溶液中分三批添加硼氢化钠(5.29g，140mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于DCM(100mL)中，并通过硅藻土过滤。将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱法(5％-30％EtOAc/庚烷，含有10％MeOH)纯化，得到标题化合物(3.7g，18mmol，两步产率62％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J＝2.47,0.57Hz,1H),7.80-7.66(m,1H),7.37-7.25(m,1H),4.38-4.24(m,1H),3.74-3.40(m,3H),2.43(bs,2H),2.38-2.16(m,1H),2.12–1.93(m,1H),1.85-1.57(m,2H)。C10H14ClN2O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝213.1；实测值213.0。
步骤4.2-[(5S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酸乙酯(单一非对映异构体)
向mmol)和2-氧代乙酸乙酯(0.43mL，4.3mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(900.0mg，4.247mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)淬灭。分离有机层，并用DCM(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过色谱法(5％-20％EtOAc/庚烷，含有10％MeOH)纯化，得到标题化合物(397.1mg，1.329mmol，61.44％产率)，主要非对映异构体。主要非对映异构体：Rf＝0.15(1:2EtOAc/庚烷，含10％MeOH)。次要非对映异构体：Rf＝0.25(1:2EtOAc/庚烷，含10％MeOH)。C14H20ClN2O3[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝299.1；实测值：299.2。
步骤5.2-((2S)-2-(叠氮基甲基)-5-(6-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(单一非对映异构体)
在0℃下，向2-[(5S)-2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-基]乙酸乙酯(370.1mg，1.239mmol，来自步骤4)和三苯基膦(487.0mg，1.857mmol)在THF(10mL)的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(366μL，1.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，并然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物(400μL，1.86mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)淬灭。分离有机层，并用DCM(25mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(5％-20％，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(200.0mg，0.6177mmol，49.85％产率)。C14H19ClN5O2[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝324.1；实测值：323.9。
步骤6.(8aS)-6-(6-氯吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(单一非对映异构体)
向2-[(2S)-2-(叠氮基甲基)-5-(6-氯吡啶-3-基)吡咯烷-1-基]乙酸乙酯(190.0mg，0.5868mmol，来自步骤5)在THF(5mL)和水(0.5mL)的溶液中添加三苯基膦(185.1mg，0.7057mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC在C18柱(10％-60％，MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物(113.1mg，0.3092mmol，52.69％产率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝2.47Hz,1H),7.93(dd,J＝8.35,2.47Hz,1H),7.52(d,J＝8.35Hz,1H),3.85(t,J＝8.64Hz,1H),3.59(dd,J＝12.05,3.89Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),3.29-3.18(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.08–1.95(m,1H),1.90-1.76(m,1H)。C12H15ClN3O[M+H+]的LCMS计算值：m/z＝252.1；实测值252.0。
步骤7.(8aS)-6-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮(单一非对映异构体)
向(8aS)-6-(6-氯吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮TFA盐(70.0mg，0.191mmol，来自步骤6)在DMF(2mL)的溶液中添加氢化钠(24.5mg，0.612mmol，60重量％于矿物油中)。将反应混合物在室温下搅拌30min。然后添加甲基碘(26μL，0.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用水(5mL)淬灭，并将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(25％-40％，EtOAc/庚烷，含0.5％MeOH)纯化，得到标题化合物(52.2mg，0.196mmol，97.4％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.28Hz,1H),7.61(dd,J＝8.35,2.47Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),3.35-3.22(m,4H),2.92(s,3H),2.80-2.63(m,2H),2.32-2.20(m,1H),2.04–1.95(m,1H),1.72-1.58(m,2H)。C13H17ClN3O[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝266.1；实测值266.1。
步骤8.(8aS)-6-[6-[[4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-2-甲基-1,4,6,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-酮(单一非对映异构体)
标题化合物根据与实施例53步骤5类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.79(d,J＝3.23Hz,1H),8.35(dd,J＝9.11,2.09Hz,1H),8.30(d,J＝1.71Hz,1H),7.63(d,J＝8.92Hz,1H),5.04–4.90(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.01–2.94(m,4H),2.86(s,4H),2.73(d,J＝3.04Hz,3H),2.51-2.38(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.67(d,J＝6.64Hz,6H)。C27H32FN8OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝535.2，实测值：535.2。
实施例119.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[4-(4-乙基 哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
步骤1.1-(2-溴吡啶-4-基)-4-乙基哌嗪
在0℃下，向4-(2-溴吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.730mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并添加乙醛(96.5mg，2.19mmol)和氰基硼氢化钠(413mg，6.57mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。将反应物用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)淬灭并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-10％，MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(152mg，0.563mmol，77.1％产率)。C11H17BrN3[M+H]+的LCMS计算值：270.1,272.1；实测值：270.1,272.0。
步骤2.4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例53步骤5中概述的那些程序类似的程序合成。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(dd,J＝7.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),5.04–4.99(m,1H),4.25–3.41(m,8H),3.30(m,2H),2.89(s,3H),2.73(d,J＝3.1Hz,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值495.1。
实施例120.4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基 哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例52中概述的那些程序类似的程序合成，得到呈其TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.22–3.08(m,3H),2.96(s,3H),2.88(s,3H),2.24(d,J＝14.1Hz,2H),2.16–2.02(m,2H),1.71(d,J＝6.6Hz,6H)。C25H29F3N7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝516.2；实测值：515.9。
实施例121.N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-[7-丙-2-基-3-(三氟 甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺
步骤1.3-碘-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶
向7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(570mg，3.22mmol)在三氟甲磺酸(1.71mL，19.4mmol)的溶液中分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(720mg，3.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(3％-30％EtOAc/庚烷)纯化并且通过制备型HPLC在C18柱(20％-100％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上进一步纯化，得到呈红色油状物的TFA盐形式的标题化合物(680mg，1.63mmol，50.6％产率)。C10H11INS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝304.0；实测值：304.1。
步骤2.7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶
将3-碘-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶TFA盐(250mg，0.599mmol，来自步骤1)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(607mg，3.16mmol)和碘化亚铜(I)(628mg，3.30mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应物用水(5mL)淬灭，并将混合物用EtOAc(5mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC在C18柱(10％-100％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物(30.1mg，0.0838mmol，14.0％产率)。C11H11F3NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝246.1；实测值246.1。
步骤3.2-(2-氯-5-氟-3,4-二氢嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶
在-78℃下，向7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶TFA盐(25.0mg，0.0696mmol，来自步骤2)在THF(2mL)的溶液中滴加二异丙基氨基锂(0.25mL，0.50mmol，2.0M于THF/乙苯/己烷中)。将所得溶液在-78℃下搅拌10min。然后添加2-氯-5-氟嘧啶(10.3mg，0.153mmol)，并在-78℃下搅拌所得溶液。在搅拌20min后，将反应混合物缓慢升温至室温。将反应物用饱和NH4Cl(水溶液)(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。C15H13ClF4N3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝378.0,380.0；实测值：378.0,380.0。
步骤4.2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶
向2-(2-氯-5-氟-1,6-二氢嘧啶-6-基)-7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶(来自步骤5)在THF(5mL)的溶液中添加2,3二氯-5,6-二氰基-对苯醌(14.4mg，0.0634mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应物用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)稀释。分离有机层，并用EtOAc(30mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(1％-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(19.2mg，0.0511mmol，两步产率73.4％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.92(t,J＝1.1Hz,1H),8.80(d,J＝4.9Hz,1H),7.55(d,J＝4.9Hz,1H),3.41–3.20(m,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,6H)。C15H11ClF4N3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝376.0,378.0；实测值375.8,377.8。
步骤5.N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-[7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(dd,J＝9.6,2.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.9Hz,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.56(d,J＝4.9Hz,1H),4.09–3.51(m,6H),3.40–3.34(m,2H),3.30–3.25(m,3H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。C26H28F4N7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝546.2；实测值546.1。
实施例122.2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7- 异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈
步骤1.7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈
将3-碘-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶(1.4g，4.6mmol，实施例121，步骤1)、氰化锌(250mg，2.13mmol)、XPhos Pd G3(0.39g，0.46mmol，CAS：1445085-55-1)和N,N-二异丙基乙胺(0.91mL，5.5mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。将反应物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(174mg，0,860mmol，18.6％产率)。C11H11N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝203.1；实测值203.1。
步骤2.7-异丙基-2-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈
在-78℃下，向7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(40.1mg，0.198mmol)在THF(1mL)的溶液中滴加二异丙基氨基锂(0.11mL，0.22mmol，2.0M于THF/乙苯/己烷中)。将混合物在-78℃下搅拌30min。然后添加三丁基(氯)锡烷(0.060mL，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用KF(水溶液)(1mL，0.3mmol，0.3N)淬灭并在室温下搅拌1h。然后使混合物通过硅藻土垫，并用EtOAc(1mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-10％，EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(72.0mg，0.146mmol，73.9％产率)。Rf＝0.5(10％EtOAc/己烷)。
步骤3.2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈将7-丙-2-基-2-三丁基甲锡烷基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈(72.0mg，0.146mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(48.9mg，0.293mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25.4mg，0.0220mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。去除溶剂，并且残余物通过硅胶色谱法(0-35％，EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(27.2mg，0.0817mmol，55.9％产率)。C15H11ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝333.0；实测值：332.9。
步骤4.2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.98(d,J＝2.7Hz,1H),8.86(d,J＝4.9Hz,1H),8.18(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.5Hz,1H),7.60(d,J＝4.9Hz,1H),4.09–3.52(m,4H),3.50–3.33(m,7H),1.50(d,J＝6.9Hz,6H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H)。C26H28FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝503.2；实测值503.1。
实施例123.5-氟-N-[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-4-(3-甲基-7-丙-2-基噻 吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
步骤1.2,4-二溴-3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶
将2-溴-3-甲基-7-丙-2-基-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮(250mg，0.874mmol，实施例51，步骤4)和磷酰基溴(376mg，1.31mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在100℃下搅拌5h。将反应物用冰冷的水(3mL)淬灭并用EtOAc(3mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(202mg，0.579mmol，66.2％产率)。C11H12Br2NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝347.9,349.9,351.9；实测值：347.8,349.8,351.8。
步骤2.3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶
向2,4-二溴-3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶(200mg，0.573mmol)在甲醇(1mL)的溶液中添加Pd/C(20.0mg，0.0188mmol，10重量％)和三乙胺(0.226mL，1.15mmol)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，并将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(55.1mg，0.288mmol，50.2％产率)。C11H14NS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝192.1；实测值：191.8。
步骤3.2-(2-氯-5-氟-1,6-二氢嘧啶-6-基)-3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3，2-c]吡啶
标题化合物通过与实施例121步骤3中概述的那些程序类似的程序合成。C15H16ClFN3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝324.1,326.1；实测值：323.9,325.9。
步骤4.2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶
标题化合物通过与实施例121步骤4中概述的那些程序类似的程序合成。C15H14ClFN3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝322.1,324.1；实测值：321.9,323.8。
步骤5.5-氟-N-[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-4-(3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物通过与实施例1步骤8中概述的那些程序类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.65(s,1H),8.37–8.27(m,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),3.72(d,J＝12.5Hz,2H),3.56–3.50(m,1H),3.26–3.18(m,2H),3.16–3.09(m,1H),2.98(s,3H),2.87(d,J＝2.9Hz,3H),2.31–2.19(m,2H),2.16–2.04(m,2H),1.60(d,J＝6.9Hz,6H)。C26H30FN6S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝477.2；实测值：477.1。
实施例124.N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(6-甲基-3-丙- 2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1.2-[甲酰基(丙-2-基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸
在-15℃下，向甲酸(1.00mL，0.264mmol)在氯仿(20mL)的溶液中添加EDC(4.1g，0.26mmol)。从冷却浴中取出反应容器，并将反应混合物在室温下搅拌10min。然后添加4-甲基-2-(丙-2-基氨基)噻吩-3-甲酸(39.3g，197mmol)在氯仿(2.5L)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌20min，并添加另一部分甲酸(1.00mL，0.264mmol)和EDC(4.10g，0.260mmol)。该过程重复12次。在搅拌过夜时，将反应混合物用水和1N HCl(水溶液)稀释。将所得混合物用DCM(3×)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物通过二氧化硅色谱法(5％-100％EtOAc/庚烷，然后2％AcOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(26.5g，117mmol，59.1％)。C10H14NO3S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝228.2；实测值：228.1。
步骤2.N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-丙-2-基甲酰胺
向2-[甲酰基(丙-2-基)氨基]-4-甲基噻吩-3-甲酸(2.40g，10.6mmol)和三乙胺(4.42mL，31.7mmol)在1,4-二噁烷(150mL)的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(3.41mL，15.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加水(150mL)，并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并用DCM(3×)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱法(5％-60％EtOAc/庚烷，含0.1％Et3N)纯化，得到标题化合物(9.80g)。虽然不是分析纯的，但该材料未经进一步纯化即用于下一步骤。C9H15N2OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝199.1；实测值：198.9。
步骤3.6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑
将N-(3-氨基-4-甲基噻吩-2-基)-N-丙-2-基甲酰胺(19.0g，95.8mmol)和POCl3(8.93mL，95.8mmol)在甲苯(150mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。添加10％Na2CO3(水溶液)，并将混合物用DCM(3×)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥。在去除溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱法(5％-80％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(12.4g，68.8mmol，71.8％)。C9H13N2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝181.1；实测值：181.2。
步骤4.6-甲基-3-丙-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩并[2,3-d]咪唑
标题化合物根据与实施例52步骤6类似的程序合成。C15H24BN2O2S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝307.2；实测值：307.1。
步骤5.5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑
标题化合物根据与实施例52步骤6类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.77(s,1H),4.55(hept,J＝6.9Hz,1H),2.74(d,J＝3.4Hz,3H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H)。C13H13ClFN4S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝311.1实测值：310.9。
步骤6.N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例1步骤8类似的程序合成，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(630mg，1.27mmol，99％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.81(d,J＝3.0Hz,1H),8.36(m,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),3.79(s,2H),3.57(br s,2H),3.27–3.11(m,6H),2.76(d,J＝3.0Hz,3H),2.65(m,2H),1.70(d,J＝6.7Hz,6H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝495.2；实测值：495.2。
实施例125.5-氟-N-[5-[-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基 噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体1)
步骤1.5-(6-氯吡啶-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-氯吡啶(6.00g，31.2mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(9.64g，31.18mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.14g，1.56mmol)和碳酸钾(17.24g，124.7mmol)在1,4-二噁烷(90mL)和水(30mL)中的悬浮液在100℃下在氮气气氛下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配，并通过硅藻土垫过滤。分离有机层，并用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到深棕色残余物。残余物通过二氧化硅柱色谱法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色固体状的标题化合物(8.63g，29.3mmol，93.9％产率)。C15H20ClN2O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝295.1；实测值：294.9。
步骤2.3-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1和2)
向5-(6-氯吡啶-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(7.70g，26.1mmol)在EtOAc(100mL)的溶液中添加PtO2(770mg，3.39mmol)。将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤并浓缩，得到呈灰色油状物的标题化合物(7.00g，23.6mmol，90.0％产率)。使用SFC在Columntek Enantiocel A6柱(35％MeOH/CO2，100巴)上分离异构体，得到两种异构体形式的标题化合物：异构体1(3g)和异构体2(3g)。异构体1：C15H22ClN2O2[M+H的LC-MS计算值：m/z＝297.1；实测值：296.9。异构体2：C15H22ClN2O2[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝297.1；实测值：296.9。
步骤3.5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例53步骤1类似的程序合成。C13H14FN5S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝292.1；实测值：292.0。
步骤4.5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-[-哌啶-3- 基]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(异构体1)
向密封管中装入5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(53mg，0.18mmol)、3-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体1)(56mg，0.19mmol)、XPhos Pd G2(33mg，0.040mmol，CAS 1310584-14-5)、叔丁醇钠(69mg，0.72mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。将混合物在氮气气氛下加热4h。在减压下去除溶剂。向所得残余物中添加TFA(5mL)。将混合物搅拌10min。在减压下去除溶剂。粗物质通过制备型HPLC在C18柱(2％-25％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物(90.0mg，0.190mmol，定量)。C23H27FN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝452.2；实测值：452.0。
步骤5.5-氟-N-[5-[1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体1)
向5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-[哌啶-3-基]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺(异构体1)(90mg，0.20mmol)在甲醇(3mL)的悬浮液中添加乙酸(34.2μL，0.600mmol)、NaBH3CN(63mg，1.0mmol)和甲醛(74.2μL，1.00mmol，37重量％水溶液)。将反应混合物搅拌30min。向混合物中添加MeCN(2mL)和水(0.5mL)。混合物通过制备型HPLC在C18柱(2％至25％MeCN/0.1％TFA(水溶液))上纯化。合并含产物的级分并浓缩，用NaHCO3碱化，并用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色油，然后将其溶解于EtOAc(1mL)中。在2min后，所需产物从溶液中沉淀出来。将所得固体溶解于水(1mL)和2NHCl(0.23mL，2.3当量)中并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的盐酸盐形式的标题化合物(24.4mg，0.0524mmol，23％产率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝3.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.39–8.26(m,2H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),4.80–4.78(m,1H),3.73–3.50(m,2H),3.25–3.18(m,2H),3.17–3.01(m,1H),2.94(s,3H),2.76(d,J＝3.0Hz,3H),2.21–2.06(m,2H),2.05–1.93(m,1H),1.91–1.76(m,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝466.2；实测值：466.2。
实施例126.5-氟-N-[5-[-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基 噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体2)
标题化合物根据与实施例125步骤4-5类似的程序合成，在步骤4中使用3-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(异构体2)，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝3.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.36–8.25(m,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),4.81–4.75(m,1H),3.71–3.56(m,2H),3.26–3.19(m,2H),3.14–3.02(m,1H),2.95(s,3H),2.76(d,J＝3.0Hz,3H),2.11(d,J＝14.1Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.92–1.76(m,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝466.2；实测值：466.2。
实施例127.4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-甲氧基-N- (5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例52类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.11(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,2H),8.09(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),4.84(hept,J＝6.3Hz,1H),4.14(s,3H),3.54(d,J＝11.9Hz,2H),3.08(q,J＝10.4Hz,2H),2.94–2.86(m,1H),2.81(d,J＝4.1Hz,3H),2.71(s,3H),2.07(d,J＝13.6Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H)。C25H32N7OS[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝478.24；实测值：478.20。
实施例128.N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基- 3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例124类似的程序合成，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝3.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.78–4.64(m,1H),3.60(d,J＝12.3Hz,2H),3.14(q,J＝7.3Hz,2H),3.04–2.83(m,3H),2.60(d,J＝3.8Hz,3H),2.18–1.89(m,4H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H)。C25H31FN7S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝480.2；实测值：480.2。
实施例129.N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3- 异丙基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例124类似的程序合成，得到呈酒石酸盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.54(d,J＝3.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.73(hept,J＝6.7Hz,1H),4.09(s,2H),4.05(s,4H),4.00(s,4H),2.99(q,J＝7.2Hz,2H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。C24H28FN8S[M+H]+的LCMS计算值：m/z＝479.21；实测值：478.77。
实施例130.5-氯-4-(3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1- 甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
标题化合物根据与实施例124类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.56(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),4.77(hept,J＝6.6Hz,1H),3.50(t,J＝11.3Hz,2H),3.85–3.20(m,3H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.44(s,3H),2.05–1.59(m,4H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)。C24H29ClN7S[M+H]+的LC-MS计算值：m/z＝482.19；实测值482.20。
实施例131.2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7- 异丙基-3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物
标题化合物根据与实施例50类似的程序合成，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.40–8.30(m,3H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),3.70(d,J＝12.5Hz,2H),3.27–3.06(m,4H),2.97(s,3H),2.72(d,J＝2.8Hz,3H),2.25(d,J＝14.1Hz,2H),2.15–2.05(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例A：酶活性和细胞毒性研究
CDK4/细胞周期蛋白D1酶活性测定
使用TR-FRET测定用白色384孔低体积微板(Greiner Bio-One)体外评估化合物的抑制活性。测量了在存在和不存在化合物的情况下CDK4/细胞周期蛋白D1催化的肽磷酸化。IC50测定。由昆虫细胞表达的重组蛋白复合物CDK4/细胞周期蛋白D1购自ProQinase。将测试化合物以0.1mM溶解于DMSO中并以9剂量IC50模式进行测试。通过在测定缓冲液(20mM HEPESpH 7.4、1mM EGTA、0.05％BSA、0.005％Tween 20和1mM TCEP)中混合CDK4/细胞周期蛋白D1(最终1nM)、ULight-4E-BP1(最终100nM，Perkinelmer，TRF0128-D)和ATP(最终2mM)来制备反应混合物。通过分配器(TECAN D300E)将DMSO中的目标化合物以3倍系列稀释度添加到每个孔中。在室温下预温育20分钟后，添加MgCl2(最终10mM)以引发反应。在37℃下温育60分钟后，通过添加2μL由Lance检测缓冲液(Perkinelmer CR97-100C)、2nM LANCE UltraEuropium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer，TRF0216-D)、10mM EDTA组成的淬灭缓冲液来停止反应，并在室温下在暗处再温育60分钟。通过Envision多模式读板仪(PerkinElmer，2102-0010)测量反应信号。通过使用GraphPad Prism软件将数据拟合到具有希尔斜率(HillSlope)的标准4参数来确定IC50值。下表4显示了通过该测定确定的IC50值。
CDK6/细胞周期蛋白D1酶活性测定
使用TR-FRET测定用白色384孔低体积微板(Greiner Bio-One)体外评估化合物的抑制活性。测量了在存在和不存在化合物的情况下CDK6/细胞周期蛋白D1催化的肽磷酸化，并用于IC50测定。由昆虫细胞表达的重组蛋白复合物CDK6/细胞周期蛋白D1购自ProQinase。将测试化合物以0.1mM溶解于DMSO中并以9剂量IC50模式进行测试。通过在测定缓冲液(20mMHEPES pH 7.4、1mM EGTA、0.05％BSA、0.005％Tween 20和1mM TCEP)中混合CDK6/细胞周期蛋白D1(最终1nM)、ULight-4E-BP1(最终100nM，Perkinelmer，TRF0128-D)和ATP(最终250μM)来制备反应混合物。通过分配器(TECAN D300E)将DMSO中的目标化合物以3倍系列稀释度添加到每个孔中。在室温下预温育20分钟后，添加0.1μL MgCl2(最终10mM)以引发反应。在37℃下温育60分钟后，通过添加2μL由Lance检测缓冲液(Perkinelmer CR97-100C)、2nMLANCE Ultra Europium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer，TRF0216-D)、10mM EDTA组成的淬灭缓冲液来停止反应，并在室温下在暗处再温育60分钟。通过Envision多模式读板仪(PerkinElmer，2102-0010)测量反应信号。通过使用GraphPad Prism软件将数据拟合到具有希尔斜率(Hill Slope)的标准4参数来确定IC50值。下表4显示了通过该测定确定的IC50值。
MCF7细胞中的细胞增殖研究
在MCF7腺癌细胞系中进行细胞增殖研究。将细胞维持在补充有10％v/v FBS(Gibco，目录号：26140-079)、1％v/v青霉素链霉素(Gibco，目录号15140-122)的DMEM(Corning，目录号：10-013-CV)中。将细胞以100个细胞/孔或200个细胞/孔的密度接种在384孔板中。使用数字分配器(D300E，Tecan)将溶解在DMSO中的化合物一式四份地铺板，并以9点3倍系列稀释度进行测试。将细胞在5％CO2处在37℃主动加湿培养箱中温育10天。在第5天进行培养基交换和第二次化合物添加。按照制造商的说明，使用ATP-Lite 1步荧光试剂(Perkin Elmer，目录号：6016731)来测量细胞活力。用多模式读板仪(Envision2105，Perkin Elmer)测量发光信号。将原始数据文件导入Dotmatics Screening Ultra用于IC50分析。将发光值标准化为背景和DMSO对照以获得相对于DMSO媒介物对照的活细胞百分比。结果示于下图7中。
表7：IC 50 值
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在表7中，“+”表示>2000nM的IC50值；“++”表示200nM<IC50≤2000nM的IC50值；“+++”表示20nM<IC50≤200nM的IC50值；并且“++++”表示≤20nM的IC50值。
实施例B：史伯格-多利大鼠(Sprague-Dawley Rats)中的脑-血浆比测定
在单次口服剂量后四小时，在雄性史伯格-多利大鼠(7-9周龄)中测定脑-血浆比(Kp)。在整个研究过程中，使大鼠适应环境并自由获取标准啮齿动物食物和水。在由10:15:75(v:v:v)二甲基乙酰胺(DMA):Solutol HS15:水组成的媒介物中将测试制品配制成0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL或1.0mg/mL的溶液，并以10mL/kg的速率口服递送至三只大鼠以分别获得3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg或10mg/kg的最终剂量。在给药后4小时，经由颈静脉插管将血液样本采集到含有K2EDTA作为抗凝血剂的管中并储存在冰上。然后将血液样本在4℃下以6000rpm离心5分钟，并将所得血浆置于管中在在-80℃下冷冻储存直至分析。还在给药后4小时收集全脑样本。测量并记录每个脑的重量，并立即将样本储存在干冰上。然后将脑样本转移以在-80℃下储存直至分析。
在分析之前，将脑样本与水(4mL/1克脑)合并并均质化。在注射之前，通过用乙腈或1:1(v:v)甲醇:乙腈沉淀来制备血浆和脑匀浆样本和标准品用于分析。然后将样本充分混合，以4000rpm离心15分钟，并转移所得上清液用于分析。然后通过LC-MS/MS测定血浆和脑匀浆中的测试制品浓度，并针对在匹配的空白(不含分析物)生物基质中制备成已知浓度的校准标准品进行定量。然后通过将稀释校正的脑浓度除以来自每只大鼠的血浆浓度来确定Kp。对于所有计算，假定脑密度为1克/mL。
结果示于下图8中。
表8：Kp值
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在表8中，“+”表示<1.0的Kp值；“++”表示1.0≤Kp<3.0；“+++”表示≥3.0的Kp值；n.d.表示低于可检测极限的脑浓度。

Claims (54)

1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或N-氧化物，其中环A为5-7元杂芳基；
V＝CL1R1或N
n为1或2或3；
m为1或2；
o为1、2、3、4或5；
每个L1独立地为键、O、NR或C1-C6亚烷基，其中R为H或C1-C6烷基；每个R1独立地为H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)或-S(O)2Rb；
每个R2独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、卤代烷基或CN并且
每个R3独立地为H、D、卤素、氧代基、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、C0-C1烷基-芳基、C0-C1烷基-杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(＝NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)或-S(O)2Rb；
每个Ra独立地为H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(＝NRb)NRbRc、-C(＝NORb)NRbRc、-C(＝NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rb独立地为H、D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；
每个Rc或Rd独立地为H、D、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-O-环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
或Rc和Rd连同它们两者所附接的原子一起形成单环或多环杂环烷基，或单环或多环杂环烯基基团；
每个R4独立地为H、D、卤素、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基、卤代烷基或CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为具有至少一个N原子的5元杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述具有至少一个N原子的5元杂芳基为咪唑。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为具有至少一个N原子的6元杂芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述具有至少两个N原子的6元杂芳基为嘧啶或哒嗪。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为1。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n为2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n为3。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为1。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中m为2。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中o为1。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中o为2。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中o为3。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中o为4。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中o为5。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2为H。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中至少一个R2为卤素。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中至少一个R2为C1-6烷基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为H。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为C1-6烷基。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为C3-10环烷基。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为羟烷基。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为异丙基。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中至少一个R3为与氮原子结合的氧代基。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R1为未取代或取代的6元杂环烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R1为未取代或取代的哌嗪。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中至少一个R1为未取代或取代的7元杂环烷基。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4为甲基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为药学上可接受的盐形式。
31.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且每个Y独立地为N或CR3并且至少一个Y为N。
32.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，所述化合物为式VIII、式IX、式X、式XI、式XII或式XIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
每个X独立地为N、N-氧化物或CR3并且至少一个X为N或N-氧化物；并且Y为N或CHR3。
33.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、式XIX、式XX、式XXI、式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI或式XXVII的化合物：
或其药学上可接受的盐。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式XXIX、式XXX、式XXXI或式XXXII的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、氟、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式XXXV、式XXXVI、式XXXVII、式XXXVIII、式XXXIX、式XL、式XLI、式XLII、式XLIII或式XLIV的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基；并且
每个g、h、j和k独立地为0、1、2或3。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式XLV、式XLVI、式XLVII、式XLVIII、式XLIX或式L的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式LI、式LII、式LIII或式LIV的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
W为CH或N；
U为C(R10)2、NR10或O；
R10为H、氟、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式LVII、式LVIII、式LIX或式LX的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中
R10为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为式LXIII、式LXIV、式LXV、式LXVI、式LXVII或式LXVIII的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中R10为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为：
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丁基-2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-环戊基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]丙-2-醇；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[2-[2-[[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-5-氟嘧啶-4-基]噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇；
4-(3-氯-7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-[5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(7-环戊基-3-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-环戊基-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氧代-7-丙-2-基噻吩并[3,2-b]吡啶-4-鎓-2-基)嘧啶-2-胺；
2-[5-氟-2-[[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
6-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺；
(4-乙基哌嗪-1-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
6-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物，所述化合物为：
N-[5-[[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
1-[[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-吡啶-2-基嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-[5-(1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(4-乙基-6,6-二氟-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-八氘-4-(三氘甲基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
N-[5-(5,5-二氟-7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)吡啶-2-基]-4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]甲酮；
N-[5-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]-4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
N-[5-(6-乙基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
1-[6-[[4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-氟嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-4-甲基哌嗪-2-酮；
2-(5-氟-2-((5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(5-乙基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基-5-(甲基-d3)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(2-((5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(6-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((6-(1-甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
2-(5-氟-2-((5-(1-异丙基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3,5-二甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-异丙基-5-甲基-2-(2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
7-异丙基-5-甲基-2-(5-甲基-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮；
4-(6-((5-氟-4-(7-异丙基-3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-甲基哌啶1-氧化物；
5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(3-环丙基-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺；
2-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇；
1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-酮；
1-(5-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3-基)乙-1-醇；
N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-2,6-二甲基-2H-噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(1,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡唑-5-基)-N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)哒嗪-3-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
3-(2-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩并[2,3-d]哒嗪-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮；
5-(2-((5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-N,N,6-三甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2-胺；
N-(5-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[5-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(4-甲基吗啉-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
3-[6-[[5-氟-4-(2-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]吡啶-3-基]-1,4-二甲基哌嗪-2-酮；
((8aS)-6-(6-((5-氟-4-(3-异丙基-2,6-二甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-3(4H)-酮；
4-(2,6-二甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟嘧啶-2-胺；
4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-5-氟-4-[7-丙-2-基-3-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；
2-(2-((5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-7-异丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲腈；
5-氟-N-[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]-4-(3-甲基-7-丙-2-基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-[5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基]-5-氟-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
5-氟-N-[5-[-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体1)；
5-氟-N-[5-[1-甲基哌啶-3-基]吡啶-2-基]-4-(6-甲基-3-丙-2-基噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺(异构体2)；
4-(3-异丙基-2-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-5-甲氧基-N-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(1-乙基哌啶-4-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)嘧啶-2-胺；
5-氯-4-(3-异丙基-6-甲基-3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基)-N-(5-(1-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(5-氟-2-((5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-7-异丙基-3-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶5-氧化物；
或其药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
43.一种抑制CDK4和CDK6的方法，所述方法包括根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求42所述的药物组合物。
44.一种用于治疗有需要的患者的CDK4介导的和CDK6介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求42所述的药物组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述CDK4介导的和CDK6介导的病症为癌症。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、恶性脑肿瘤、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌、慢性淋巴白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓性白血病、继发性胰腺癌或继发性脑转移。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述乳腺癌为HR+/HER2-或HR+/HER2+晚期或转移性乳腺癌；并且所述恶性脑肿瘤为成胶质细胞瘤、星形细胞瘤或脑桥胶质瘤。
48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中向所述患者施用根据权利要求42所述的药物组合物。
49.根据权利要求43至48中任一项所述的方法，其中所述施用为口服施用。
50.根据权利要求43至49中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用另外的治疗剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述另外的治疗剂为PRMT5抑制剂、HER2激酶抑制剂、芳香酶抑制剂、***受体拮抗剂或烷基化剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述芳香酶抑制剂为来曲唑。
53.根据权利要求51所述的方法，其中***受体拮抗剂为氟维司群。
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述烷基化剂为替莫唑胺。
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