CN116761798A - 作为激酶抑制剂的吲唑类化合物 - Google Patents

作为激酶抑制剂的吲唑类化合物 Download PDF

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CN116761798A
CN116761798A CN202180092014.9A CN202180092014A CN116761798A CN 116761798 A CN116761798 A CN 116761798A CN 202180092014 A CN202180092014 A CN 202180092014A CN 116761798 A CN116761798 A CN 116761798A
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罗伯特·L·胡德金斯
丹尼尔·C·班森
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Terra Biosciences
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Terra Biosciences
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Abstract

本文公开了治疗与FGFR抑制相关的疾病和/或病况的化合物和方法。

Description

作为激酶抑制剂的吲唑类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月30日提交的美国临时专利申请号63/132,031和于2021年6月30日提交的美国临时专利申请号63/216,879的权益。这些申请中的每一个均通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本公开涉及可用于治疗癌症的吲唑类化合物、包括一种或多种此类吲唑类化合物的药物组合物以及使用此类吲唑类化合物治疗癌症的方法。
背景技术
激酶抑制剂已被用于阻断激酶的活性，从而治疗癌症(例如，通过抑制有丝***过程)。这些激酶抑制剂通常是靶向激酶以阻断癌症的发展、生长或扩散的小分子。
然而，尽管已知多种激酶抑制剂，但仍需要选择性抑制剂以用于治疗例如过度增殖性疾病等疾病，其提供优于现有化合物的一个或多个优势。这些优势包括：提高活性和/或功效；根据各自的治疗需要有益的激酶选择性分布；改善副作用特征，例如减少非期望的副作用、降低副作用强度或降低(细胞)毒性；改善对病变细胞中突变受体的靶向；改善物理化学性质，例如在水、体液和/或药物制剂中的溶解度/稳定性；改善药代动力学特性，例如实现减量或更简单的给药方案；更容易的原料药生产，例如通过更短的合成路线或更容易的纯化。
发明内容
本文公开的化合物提供了有效且具有选择性的小分子激酶抑制剂。
在一些方面，本公开涉及式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中n＝1、2或3；
m＝0、1、2或3；
每个R1独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
或R3与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是H、-F或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-N(C1-C3烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环；
或R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成氧代基团；
或R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环，或6元芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；
R6是C1-C6烷基；
R7是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基；以及
R8是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是以下那些化合物，其中
n＝1、2或3；
m＝1、2或3；
每个R1独立地是H；或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H；或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是H或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；
R6是C1-C6烷基；
R7是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基；以及
R8是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基。
还描述了式(I)的化合物的立体异构体及其药用盐和溶剂化物。描述了使用式(I)的化合物的方法，以及包括式(I)的化合物的药物组合物。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下定义和实例，可以更充分地理解本公开。本文在单独方面的背景下描述的所公开的组合物和方法的某些特征也可以在单个方面中组合提供。可选地，为了简洁，在单个方面的背景下描述的所公开的组合物和方法的各种特征也可以单独地或以任何子组合提供。
本文中用于描述本文定义的取代基的术语“任选取代的”或“取代的”意指取代基可以但不必须被以下中的一个或多个取代：卤素(即-F、-Cl，-Br、-I)、氰基、-OH，-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-7元杂环烷基、-C3-C6螺环烷基、3-7元螺杂环烷基、桥联环烷基、桥联杂环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基(例如，-CF3；-CHF2、-CH2CF3等)、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基(例如，-OCF3；-OCHF2、-OCH2CF3等)、C1-C6烷硫基(例如，-SCH3；-SCH2CH3等)、C1-C6烷基氨基(例如，-CH2NH2、-CH2CH2NH2等)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C-6烷基)2、-NH(C1-C6烷氧基)、-C(O)NHC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-COOH、-C1-C6烷基COOH、-C3-C6环烷基COOH、-C(O)NH2、-C1-C6烷基CONH2、-C3-C6环烷基CONH2、-C1-C6烷基CONHC1-C6烷基、-C1-C6烷基CON(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、氧代(即＝O)、6-12元芳基或5元至12元杂芳基基团。在其他实施方案中，“任选取代的”或“取代的”意指取代基可以但不必须被-C(O)(C1-C6卤代烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)或-P(O)(C1-C6烷基)2(例如，-P(O)(CH3)2)中的一个或多个取代。在一些实施方案中，上述任选取代基中的每一个本身任选地被这些基团中的一个或两个取代。
当本文使用一定范围的碳原子时，例如，C1-C6，涵盖所有范围，以及单独的碳原子数。例如，“C1-C3”包括C1-C3、C1-C2、C2-C3、C1、C2和C3。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳(例如，1、2、3或4个)的所有烷基基团，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。“C1至C6烷基”基团是指具有1至6个碳(例如，1、2、3、4、5或6个)的所有烷基基团。
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的脂肪烃基团。烷基部分可以是支链的或直链的。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可以具有1至30个碳原子(无论何时在本文中出现，数值范围(例如“1至30”)是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可以由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个碳原子组成，尽管本定义还包括在未指定数值范围的情况下术语“烷基”的出现)。“烷基”基团还可以是具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。“烷基”基团还可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。仅举例说明，“C1-C5烷基”表示烷基链中有一个至五个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)等。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在几个实施方案中，“Me”是甲基(例如，CH3)。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或多个环组成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。环烷基基团可以含有3至12个碳原子。例如，C3-C6环烷基基团表示环中有三个至六个碳原子，即该环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所用，术语“螺环烷基环”是指与另一个环状环共用一个碳原子的环烷基环。例如，3-7元螺环烷基环表示在环烷基环中有3、4、5、6或7个碳原子与另一个环状环共用一个碳原子。举例说明，以下显示的是连接至哌啶环的示例性3-7元螺环烷基：
如本文所用，“芳基”是指碳环(全碳)单环或多环芳环体系(包括其中两个碳环共用化学键的稠合环体系)，其在所有环中具有完全离域的π电子体系。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可以是C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(即除了碳以外的元素，包括但不仅限于氮、氧和硫)的单环或多环芳环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)。杂芳基基团的环中的原子数可以变化。例如，杂芳基基团的环中可以含有4至14个原子、环中可以含有5至10个原子或环中可以含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠环体系，其中两个环(例如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共用至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基环还可以包括桥联氮原子。例如但不限于：吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶。杂芳基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环烷基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子与1至5个杂原子构成所述环体系。杂环烷基可以任选地含有一个或多个不饱和键，然而，其位置使得完全离域的π电子体系始终不出现在所有环中。杂原子是除了碳以外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环烷基可以进一步含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以使该定义包括氧代体系和硫代体系，例如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或多个环组成时，这些环可以以稠合方式连接在一起。此外，杂环烷基中的任何氮均可以被季铵化。杂环烷基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环烷基”的实例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二噁烷、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧杂硫环己烷、1,3-氧杂硫环己烷、1,3-二硫环己烷、1,3-二硫杂环己烷、1,4-氧杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、噻吗啉、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉、3,4-亚甲二氧基苯基)。
如本文所用，术语“螺杂环烷基环”是指与另一个环共用一个碳原子的杂环烷基环。例如，3-7元螺杂环烷基环表示杂环烷基环中有3、4、5、6或7个原子，并且该杂环烷基环中仅有一个碳原子也是另一个环的成员。举例说明，以下显示的是连接至哌啶环的示例性3-7元螺杂环烷基：
如本文所用，术语“桥联双环”是指包含共用至少三个原子的两个连接的环烷基环或杂环烷基环的环体系。例如，6-9元桥联双环表示桥联双环中有6、7、8或9个原子。举例说明，以下显示的是示例性6-9元桥联双环：
如本文所用，术语“氨基”是指–NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其未对其施用的生物体造成显著刺激并且不消除化合物的生物活性和性质。在几个实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。可以通过使化合物与无机酸(例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应获得药用盐。还可以通过使化合物与有机酸(例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应获得药用盐。还可以通过以下获得药用盐：使化合物与碱反应以形成盐，例如铵盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)的盐。
其他药学上可接受的盐包括三氟乙酸盐。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、富含对映体的、外消旋混合物、非对映体纯的、富含非对映体的或立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键的任何化合物中，产生可以被定义为E或Z的几何异构体，每个双键可独立地为E或Z，其混合物。应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，还设想了所有可能的非对映异构体。应当理解，在本文所述的任何化合物中，设想了所有互变异构体。还应当理解，在本文所述的任何化合物中，设想了所包括的原子的所有同位素。例如，氢的任何实例可以包括氢-1(氕)、氢-2(氘)、氢-3(氚)或其他同位素；碳的任何实例可以包括碳-12、碳-13、碳-14或其他同位素；氧的任何实例可以包括氧-16、氧-17、氧-18或其他同位素；氟的任何实例可以包括氟-18、氟-19或其他同位素中的一种或多种；硫的任何实例可以包括硫-32、硫-34、硫-35、硫-36或其他同位素中的一种或多种。
如本文所用，术语“激酶抑制剂”意指抑制或降低激酶活性的任何化合物、分子或组合物。可以通过以下实现抑制，例如，阻断激酶的磷酸化(例如，与磷酸化实体三磷酸腺苷(ATP)竞争)，通过结合活性位点之外的位点，通过构象变化影响其活性，或通过剥夺激酶进入它们依赖以维持细胞稳定性的分子伴侣***，导致它们发生泛素化和降解。
如本文所用，“受试者”、“宿主”、“患者”和“个体”可互换使用，并且应赋予其普通含义以及还应指具有FGFR蛋白的生物体。这包括哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、有蹄类动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、小鼠、大鼠等。术语“哺乳动物”包括人和非人哺乳动物。
术语“样品”或“生物样品”应赋予其普通含义，并且还涵盖从生物体获得的各种样品类型以及可用于成像、诊断、预后或监测测定。该术语涵盖血液和其他生物来源的液体样品、固体组织样品，例如活检标本或组织培养物或从其来源的细胞及其后代。该术语涵盖在获取后以任何方式处理过的样品，例如通过试剂处理、溶解或富集某些组分。该术语涵盖临床样品，并且还包括细胞培养物中的细胞、细胞上清液、细胞裂解物、血清、血浆、生物体液和组织样品。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等应赋予其普通含义，并且在本文中还应包括通常指获得期望的药理和/或生理效应。在完全或部分预防疾病或其症状方面，该效应可以是预防性的，和/或在部分或完全稳定或治愈疾病和/或可归因于该疾病的不良反应方面，该效应可以是治疗性的。如本文所用，“治疗”应具有其普通含义，并且还应涵盖对哺乳动物(特别是人)疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防可能易患疾病或症状但尚未被诊断为患有该疾病或症状的受试者发生疾病或症状；(b)抑制疾病症状，例如，阻止其发展；和/或(c)减轻疾病症状，例如，导致疾病或症状消退。
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且应赋予其普通含义以及还应指表现出相对自发生长，使得它们表现出以显著缺失细胞增殖控制为特征的异常生长表型的细胞。通常，本申请中用于检测或治疗的目标细胞包括前体细胞、癌前细胞(例如，良性细胞)、恶性细胞、转移前细胞、转移细胞和非转移细胞。如本文所用，“FGFR相关癌症”表示那些涉及突变型FGFR激酶活性增加(例如，FGFR的持续激活)的癌症。
术语“对照”应赋予其普通含义，并且还应包括用于与正在检查、处理、表征、分析等的样品进行比较的样品或标准品。在几个实施方案中，对照是从健康患者获得的样品或从被诊断患有肿瘤的患者获得的非肿瘤组织样品。在几个实施方案中，对照是历史对照或标准参考值或值范围。在几个实施方案中，对照是与野生型FGFR布置或方案的比较。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用从复数翻译成单数和/或从单数翻译成复数。为了清楚，可以在本文中明确地阐述各种单数/复数排列。不定冠词“一种(a或an)”不排除复数。某些措施在互不相同的从属权利要求中叙述的事实并不表明不可以有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制范围。
在一些方面，本公开涉及式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在一些方面，式(I)的化合物中的n是1、2或3。
在一些实施方案中，n是1。在其他实施方案中，n是2。在其他实施方案中，n是3。
在其他方面，式(I)的化合物中的m是0、1、2或3。在一些方面，式(I)的化合物中的m是0或1。在一些方面，式(I)的化合物中的m是0、1或2。在一些方面，式(I)的化合物中的m是1或2。在一些方面，式(I)的化合物中的m是2或3。
在其他方面，式(I)的化合物中的m是1、2或3。
在一些实施方案中，m是1。在其他实施方案中，m是2。在其他实施方案中，m是3。
在一些实施方案中，m是0。
在一些方面，式(I)的化合物中的每个R1独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些方面，式(I)的化合物中的每个R1独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的至少一个R1是H。在其他实施方案中，式(I)的化合物中的每个R1是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是未取代的C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R1是-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R1是H并且一个或多个R1是任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R1是取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R1是取代的C1-C6烷基，例如，-CH2OH、-CH2N(CH3)2，或-CH2-CN、-CH2SO2CH3，或-CH2N(CH3)SO2CH3。
在一些方面，式(I)的化合物中的每个R2独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些方面，式(I)的化合物中的每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的至少一个R2是H。在其他实施方案中，式(I)的化合物中的每个R2是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R2是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R2是未取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R2是-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R2是H并且一个或多个R2是任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R2是取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，一个或多个R1是取代的C1-C6烷基，例如-CH2OH、-CH2N(CH3)2或-CH2-CN、-CH2SO2CH3或-CH2N(CH3)SO2CH3。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R1基团，与它们都连接的碳原子一起，形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R1基团，与它们都连接的碳原子一起，形成任选取代的3-7元螺环烷基环。在一些实施方案中，由两个R1基团形成的3-7元螺环烷基环是任选取代的3元螺环烷基环、任选取代的4元螺环烷基环、任选取代的5元螺环烷基环、任选取代的6元螺环烷基环、任选取代的7元螺环烷基环、任选取代的螺环丙基环、任选取代的螺环丁基环、任选取代的螺环戊基环、任选取代的螺环己基环或任选取代的螺环庚基环。
在一些实施方案中，由两个R1基团形成的环是螺环丙基环。
在一些实施方案中，由两个R1基团形成的3环是螺环丁基环。
在一些实施方案中，由两个R1基团形成的环是螺环戊基环。
在一些实施方案中，由两个R1基团形成的环是螺环己基环。
在一些实施方案中，由两个R1基团形成的环是螺环庚基环。
在式(I)的化合物的其他方面，连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环。在一些实施方案中，由两个R1基团形成的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的3元螺杂环烷基环、任选取代的4元螺杂环烷基环、任选取代的5元螺杂环烷基环、任选取代的6元螺杂环烷基环、任选取代的7元螺杂环烷基环、任选取代的螺氮丙啶基环、任选取代的螺氮杂环丁基环、任选取代的螺吡咯烷基环、任选取代的螺哌啶基环、任选取代的螺氮杂环庚基环、任选取代的螺环氧乙烷基环、任选取代的螺氧杂环丁基环、任选取代的螺四氢呋喃基环、任选取代的螺四氢吡喃基环、任选取代的螺氧杂庚基环等。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环。在一些实施方案中，由两个R2基团形成的3-7元螺环烷基环是任选取代的3元螺环烷基环、任选取代的4元螺环烷基环、任选取代的5元螺环烷基环、任选取代的6元螺环烷基环、任选取代的7元螺环烷基环、任选取代的螺环丙基环、任选取代的螺环丁基环、任选取代的螺环戊基环、任选取代的螺环己基环或任选取代的螺环庚基环。
在一些实施方案中，由两个R2基团形成的环是螺环丙基环。
在一些实施方案中，由两个R2基团形成的环是螺环丁基环。
在一些实施方案中，由两个R2基团形成的环是螺环戊基环。
在一些实施方案中，由两个R2基团形成的环是螺环己基环。
在一些实施方案中，由两个R2基团形成的螺环烷基环是螺环庚基环。
在式(I)的化合物的其他方面，连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环。在一些实施方案中，由两个R2基团形成的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的3元螺杂环烷基环、任选取代的4元螺杂环烷基环、任选取代的5元螺杂环烷基环、任选取代的6元螺杂环烷基环、任选取代的7元螺杂环烷基环、任选取代的螺氮丙啶基环、任选取代的螺氮杂环丁基环、任选取代的螺吡咯烷基环、任选取代的螺哌啶基环、任选取代的螺氮杂环庚基环、任选取代的螺环氧乙烷基环、任选取代的螺氧杂环丁基环、任选取代的螺四氢呋喃基环、任选取代的螺四氢吡喃基环、任选取代的螺氧杂庚基环等。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环，例如，任选取代的3-7元环烷基环、任选取代的3-6元环烷基环、任选取代的3-5元环烷基环、任选取代的3-4元环烷基环、任选取代的3元环烷基环、任选取代的4元环烷基环、任选取代的5元环烷基环、任选取代的6元环烷基环、任选取代的7元环烷基环、任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环、任选取代的环己基环或任选取代的环庚基环。
在式(I)的化合物的一些方面，连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环，例如，任选取代的3-7元环烷基环、任选取代的3-6元环烷基环、任选取代的3-5元环烷基环、任选取代的3-4元环烷基环、任选取代的3元环烷基环、任选取代的取代的4元环烷基环、任选取代的5元环烷基环、任选取代的6元环烷基环、任选取代的7元环烷基环、任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环、任选取代的环己基环或任选取代的环庚基环。
在式(I)的化合物的一些方面，R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环，例如，6-9元桥联双环、6-8元桥联双环、6-7元桥联双环、6元桥联双环、7元桥联双环、8元桥联双环、9元桥联双环。
在一些方面，式(I)的化合物中的A是N或CH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是CH。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的Z是S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是S(O)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是S(O)。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是O。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是NR3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是CR4R4’。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；或R3与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是3-5元环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是3-5元取代的环烷基，例如，取代的环丙基、环丁基、环戊基等。
在一些实施方案中，R3是环丁基。在一些实施方案中，R3是取代的环丁基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是3-5元杂环烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是3-5元取代的杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是-C(O)NRaRb。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是-C(O)ORc。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是-C(O)Rc。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是-S(O)2Rc。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3是-S(O)2NRaRb。
在本发明的一些方面，式(I)的化合物中的Ra是H或C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的Ra是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的Ra是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在本发明的一些方面，式(I)的化合物中的Rb是H或C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的Rb是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的Rb是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在本公开的一些方面，Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，例如，任选取代的3元至7元杂环烷基环、任选取代的3元至6元杂环烷基环、任选取代的3元至5元杂环烷基环、任选取代的3元至4元杂环烷基环、任选取代的3元杂环烷基环、任选取代的4元杂环烷基环、任选取代的5元杂环烷基环、任选取代的6元杂环烷基环、任选取代的7元杂环烷基环、任选取代的氮丙啶基环、任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环、任选取代的哌啶基环或任选取代的氮杂环庚基环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的Rc是任选取代的C1-C6烷基或环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在一些实施方案中，Rc是甲基。
在一些实施方案中，Rc是(二甲基氨基)甲基，即-CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，Rc是乙基。
在一些实施方案中，Rc是(二甲基氨基)乙基，即-CH2CH2N(CH3)2。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，Rc是环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，式(I)的化合物中的R3与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡嗪、咪唑啉等。因此，在式(I)的化合物的一些实施方案中，子结构是，例如，
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4是H、-F或任选取代的C1-C6烷基。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4是H或任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是未取代的C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是甲基(即-CH3.)。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是取代的C1-C6烷基。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-CH2OH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4是-F。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4’是H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-N(C1-C3烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基；或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环；或R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成氧代基团；或R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-F。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-OH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-CN。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-NH2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-NH(C1-C3烷基)，例如，-NH(C1烷基)、-NH(C2烷基)、-NH(C3烷基)、-NH(CH3)、-NH-CH(CH3)2等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-NH(CH3)。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-NH-CH(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-N(C1-C3烷基)2，例如，-N(C1烷基)2、-N(C2烷基)2、-N(C3烷基)2、-N(C1烷基)(C2烷基)、-N(CH3)2等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-N(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-N(C1-C3烷基)-SO2(C1-C3烷基)，例如，-N(C1烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-N(C2烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-N(C3烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)-SO2(C1烷基)、-N(C1-C3烷基)-SO2(C2烷基)、-N(C1-C3烷基)-SO2(C3烷基)、-NH-SO2(CH3)、-N(CH3)-SO2(CH3)等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-N(CH3)-SO2(CH3)。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-C1-C6卤代烷基，例如，-C1卤代烷基、-C2卤代烷基、-C3卤代烷基、-C4卤代烷基、-C5卤代烷基、-C6卤代烷基、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2CHF2等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是未取代的C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是甲基(即-CH3.)。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是取代的C1-C6烷基，例如，-CH2OH、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2-OH、-CH2-CN、-CH2SO2CH3或-CH2N(CH3)SO2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是任选取代的C1-C6烷氧基，例如，任选取代的C1-C6烷氧基、C1-C5烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基、C1-C2烷氧基，C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’未取代的C1-C6烷氧基，例如，C1-C6烷氧基、C1-C5烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基、C1-C2烷氧基，C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R4’是-OCH3。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环，例如，任选取代的3元至7元杂环烷基环、任选取代的3元至6元杂环烷基环、任选取代的3元至5元杂环烷基环、任选取代的3元至4元杂环烷基环、任选取代的3元杂环烷基环、任选取代的4元杂环烷基环、任选取代的5元杂环烷基环、任选取代的6元杂环烷基环、任选取代的7元杂环烷基环、任选取代的氮丙啶基环、任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环、任选取代的哌啶基环、任选取代的氮杂环庚基环、任选取代的取代的氧杂环丁烷基环、任选取代的四氢呋喃基环、任选取代的四氢噻吩1,1-二氧化物或任选取代的四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物，或任选取代的3元至7元环烷基环、任选取代的3元至6元环烷基环、任选取代的3元至5元环烷基环、任选取代的3元至4元环烷基环、任选取代的3元环烷基环、任选取代的4元环烷基环、任选取代的5元环烷基环、任选取代的6元环烷基环、任选取代的7元环烷基环、任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环、任选取代的环己基环或任选取代的环庚基环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，例如，任选取代的3元至7元杂环烷基环、任选取代的3元至6元杂环烷基环、任选取代的3元至5元杂环烷基环、任选取代的3元至4元杂环烷基环、任选取代的3元杂环烷基环、任选取代的4元杂环烷基环、任选取代的5元杂环烷基环、任选取代的6元杂环烷基环、任选取代的7元杂环烷基环、任选取代的氮丙啶基环、任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环、任选取代的哌啶基环或任选取代的氮杂环庚基环。
在本公开的实施方案中，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元环烷基环，例如，任选取代的取代的3元至7元环烷基环、任选取代的3元至6元环烷基环、任选取代的3元至5元环烷基环、任选取代的3元至4元环烷基环、任选取代的3元环烷基环、任选取代的4元环烷基环、任选取代的5元环烷基环、任选取代的6元环烷基环、任选取代的7元环烷基环、任选取代的环丙基环、任选取代的环丁基环、任选取代的环戊基环、任选取代的环己基环或任选取代的环庚基环。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的4元环烷基环或任选取代的5元环烷基环。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的环丁基环或任选地环戊基环。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成羟基取代的环戊基环，例如，
在其他实施方案中，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成甲氧基取代的环丁基环，例如，
在式(I)的一些实施方案中，R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环。
在式(I)的一些实施方案中，R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
在式(I)的其他实施方案中，R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元环烷基环，例如，任选取代的3元环烷基环、任选取代的4元环烷基环、任选取代的5元环烷基环、任选取代的6元环烷基环、任选取代的稠合7元环烷基环、环丙基环等。
在一些实施方案中，其中R4’与R1或R2一起形成任选取代的环丙基环，因此，在式(I)的化合物的一些实施方案中，子结构是，例如，/>
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成氧代基团，即
在本发明的一些方面，式(I)的化合物中的Y是5元或6元杂芳基环或6元芳基环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的Y是5元或6元杂芳基环。在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的Y是取代的5元或6元杂芳基环。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的Y是5元杂芳基环，例如，呋喃、吡咯、噻吩、异噁唑、噁唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3,5-噻***、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3,5-噁***、2H-1,2,3-***、1H-1,2,4-***、1H-1,2,3-***、4H-1,2,4-***、2H-四唑、1H-四唑等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的Y是取代的5元杂芳基环，例如，取代的呋喃、吡咯、噻吩、异噁唑、噁唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3,5-噻***、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3,5-噁***、2H-1,2,3-***、1H-1,2,4-***、1H-1,2,3-***、4H-1,2,4-***、2H-四唑、1H-四唑等。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的Y是6元杂芳基环，例如，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪、1,2,4,5-四嗪等。在一些实施方案中，式(I)的化合物中的Y是取代的6元杂芳基环，例如，取代的吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪、1,2,4,5-四嗪等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Y是6元芳基环。在一些实施方案中，Y是取代的6元芳基环。在一些实施方案中，Y是苯环。在一些实施方案中，Y是取代的苯环。
在一些实施方案中，Y是
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5、Q6、Q7、Q8或Q9中的一个是N，并且其余各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5是N并且Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q6是N并且Q5、Q7、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q7是N并且Q5、Q6、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q8是N并且Q5、Q6、Q7和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q9是N并且Q5、Q6、Q7和Q8各自独立地是CR5。
在其他实施方案中，Q5、Q6、Q7、Q8或Q9中的两个是N，并且其余各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5和Q6是N，并且Q7、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5和Q7是N，并且Q6、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5和Q8是N，并且Q6、Q7和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q5和Q9是N，并且Q6、Q7和Q8各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q6和Q7是N，并且Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q6和Q8是N，并且Q5、Q7和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q6和Q9是N，并且Q5、Q7和Q8各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q7和Q8是N，并且Q5、Q6和Q9各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q7和Q9是N，并且Q5、Q6和Q8各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q8和Q9是N，并且Q5、Q6和Q7各自独立地是CR5。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的每个R5独立地是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或环烷基。在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的每个R5独立地是H、卤素、取代的C1-C3烷基、取代的C1-C3烷氧基或取代的环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是卤素，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，至少一个R5是-Cl。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是C1-C3烷基，例如，C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、-CH3、-CH2CH3、-丙基等。
在一些实施方案中，R5是-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是C1-C3烷氧基，例如，C1-C3烷氧基、C1-C2烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、-OCH3、-OCH2CH3、-丙氧基等。在一些实施方案中，R5是-OCH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R5是环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，两个R5是卤素，并且其余R5是H。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，两个R5是-Cl，并且其余R5是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6和Q8各自独立地是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6和Q8各自独立地是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-F；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是CR5，其中R5是C1-C3烷基；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是CR5，其中R5是-CH3；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是C1-C3烷基；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-CH3；Q6是CR5，其中R5是H，以及Q8是N；并且Q7是N。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的X是O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是O。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是S。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是NR，其中R是H或C1-C3烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是NR，其中R是H，即X是NH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，X是NR，其中R是C1-C3烷基，即-N(C1-C3烷基)-，例如，-N(C1-C3烷基)-、-N(C1-C2烷基)-、-N(C1烷基)-、-N(C2烷基)-、-N(C3烷基)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2CH2CH3)-等。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物中的R6是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在本公开的化合物的一些实施方案中，R6是-CH3。
在一些方面，式(I)的化合物中的R7是H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是卤素，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是-F。
在其他实施方案中，式(I)的化合物中的R7是-Cl。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是-C1-C6烷基，例如取代的或未取代的：C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。在一些实施方案中，R7是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是-C1-C6烷氧基，例如，-C1-C6烷氧基、-C1-C5烷氧基、-C1-C4烷氧基、-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷氧基、-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、-OCH3、-OCH2CH3、-丙氧基等。在一些实施方案中，R7是-OCH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R7是-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
在一些方面，R8是H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基或-环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R8是H。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R8是卤素，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R8是-C1-C6烷基，例如，取代的或未取代的：C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。在一些实施方案中，R8是-CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R8是-C1-C6烷氧基，例如，-C1-C6烷氧基、-C1-C5烷氧基、-C1-C4烷氧基、-C1-C3烷氧基、-C1-C2烷氧基、-C1烷氧基、-C2烷氧基、-C3烷氧基、-C4烷氧基、-C5烷氧基、-C6烷氧基、-OCH3、-OCH2CH3、-丙氧基等。在一些实施方案中，R8是-OCH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物中的R8是-环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-F并且R8是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-Cl并且R8是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-CH3并且R8是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-OCH3并且R8是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-H并且R8是-F。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-H并且R8是-Cl。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-H并且R8是-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R7是-H并且R8是OCH3。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
其中Q1、Q2、Q3、Q4中的一个或两个各自是N并且其余各自独立地是CR5a，其中每个R5a独立地是H、卤素、-CN、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3烷氧基、-SO2C1-C3烷基、-CH2-OH、-CH2-N(C1-C3烷基)2或-CH2-NH(C1-C3烷基)，并且其他变量如关于式(I)所述。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物是式(IA)的化合物，其中R5a可以是-P(O)(C1-C6烷基)2，例如，-P(O)(CH3)2。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物是式(IA)的化合物，其中每个R5a独立地是H、卤素、-CN或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4中的一个是N并且其余各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q1是N并且Q2、Q3和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q2是N并且Q1、Q3和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q3是N并且Q1、Q2和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q4是N并且Q1、Q2和Q3各自独立地是CR5a。
在其他实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4中的两个是N，其余各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q1和Q2是N，并且Q3和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q1和Q3是N，并且Q2和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q1和Q4是N，并且Q2和Q3各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q2和Q3是N，并且Q1和Q4各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q2和Q4是N，并且Q1和Q3各自独立地是CR5a。
在一些实施方案中，Q3和Q4是N，并且Q1和Q2各自独立地是CR5a。
在式(IA)的化合物的一些方面，每个R5a独立地是H、卤素、-CN或C1-C3烷基。
在式(IA)的化合物的其他方面，每个R5a是H、卤素、-CN、C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基、-C1-C3烷氧基、-SO2C1-C3烷基、-CH2-N(C1-C3烷基)2或-CH2-NH(C1-C3烷基)。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是H。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是卤素，即-F、-Cl、-Br或-I。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，至少一个R5a是-F。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是-CN。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是C1-C3烷基，例如，C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、-CH3、-CH2CH3、-丙基等。在一些实施方案中，R5a是-CH3。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3卤代烷基、C1-C2卤代烷基、C1卤代烷基、C2卤代烷基、C3卤代烷基、-CF3、-CH2CF3等。在一些实施方案中，R5a是-CF3。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是-C1-C3烷氧基，例如，-C3烷氧基、-C2烷氧基或-C1烷氧基、-OCH2CH3、-OCH3等。在一些实施方案中，R5a是-OCH3。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是-SO2C1-C3烷基，例如，-SO2C1烷基、-SO2C2烷基、-SO2C3烷基、-SO2CH2CH3、-SO2CH3等。在一些实施方案中，R5a是-SO2CH3。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是-CH2-N(C1-C3烷基)2，例如，-CH2-N(C3烷基)2、-CH2-N(C2烷基)2、-CH2-N(C1烷基)2、-CH2-N(C3烷基)(C1烷基)、-CH2-N(C2烷基)(C1烷基)、-CH2-N(C3烷基)(C2烷基)、-CH2-N(CH3)2等。在一些实施方案中，R5a是-CH2-N(CH3)2。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R5a是-CH2-NH(C1-C3烷基)，例如，-CH2-NH(C3烷基)、-CH2-NH(C2烷基)、-CH2-NH(C1烷基)、-CH2-NH(CH3)等。在一些实施方案中，R5a是-CH2-NH(CH3)。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，X是O。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物是式(IA-1)的化合物：
其中变量具有以上式(I)和(IA)所示的值。
在式(IA-1)的化合物的一些实施方案中，R6是-CH3。
在式(IA-1)的化合物的一些实施方案中，Q3是CR5a。
在式(IA-1)的化合物的一些实施方案中，至少一个R5a是卤素。在式(IA-1)的化合物的一些实施方案中，至少一个R5a是-F。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物是式(IA-2)的化合物：
其中变量具有以上式(I)和(IA)所示的值。
在式(IA-2)的化合物的一些方面，n是2且m是2。
在式(IA-2)的化合物的一些方面，n是1且m是1。
在式(IA-2)的化合物的一些方面，n是1且m是2。
在式(IA-2)的化合物的一些方面，n是3且m是2。
在本公开的一些方面，式(IA-2)的化合物是式(IA-3)的化合物：
其中变量具有以上式(IA-2)所示的值。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2是H。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2独立地是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，至少一个R1是H，并且至少一个R2是任选取代的C1-C6烷基。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，至少一个R1是任选取代的C1-C6烷基，并且至少一个R2是H。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且一个R2是任选取代的C1-C6烷基。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，一个R1是任选取代的C1-C6烷基，并且每个R2是H。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环，例如，3元螺环烷基环、4元螺环烷基环、5元螺环烷基环、6元螺环烷基环、7元螺环烷基环、螺环丙基环、螺环丁基环、螺环戊基环、螺环己基环或螺环庚基环。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3元螺环烷基环，例如，螺环丙基环。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。在此类实施方案中，6-9元桥联双环是6元桥联双环、7元桥联双环、8元桥联双环或9元桥联双环。在一些实施方案中，6-9元桥联双环是7元桥联双环。
在式(IA-3)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在本公开的一些方面，式(IA-2)的化合物是式(IA-4)的化合物：
其中变量具有以上式(IA-2)所示的值。
在式(IA-4)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在本公开的一些方面，式(IA-2)的化合物是式(IA-5)的化合物：
其中变量具有以上式(IA-2)所示的值。
在式(IA-5)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(IA-5)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2是H。
在式(IA-5)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环，例如，3元螺环烷基环、4元螺环烷基环、5元螺环烷基环、6元螺环烷基环、7元螺环烷基环、螺环丙基环、螺环丁基环、螺环戊基环、螺环己基环或螺环庚基环。
在式(IA-5)的化合物的一些实施方案中，3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
在式(IA-5)的化合物的一些实施方案中，一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。在此类实施方案中，6-9元桥联双环是6元桥联双环、7元桥联双环、8元桥联双环或9元桥联双环。在一些实施方案中，6-9元桥联双环是7元桥联双环。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物是式(IA-8)的化合物：
其中R9是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基并且其他变量具有上述式(I)所示的值。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，R9是-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-SO2CH3。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，R7和R8各自是H。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，每个R1和每个R2是H。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4中的一个是N并且其余各自独立地是CR5a。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，Q4是N并且Q1、Q2、Q3各自独立地是CR5a。
在式(IA-8)的化合物的其他实施方案中，Q1、Q2、Q3、Q4中的两个是N并且其余各自独立地是CR5a。
在式(IA-8)的化合物的其他实施方案中，Q2和Q4是N，并且Q1和Q3各自独立地是CR5a。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，Q5、Q6、Q7、Q8或Q9中的一个是N，并且其余各自独立地是CR5。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，Q7是N并且Q5、Q6、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在式(IA-8)的化合物的一些实施方案中，Q5、Q6、Q7、Q8或Q9中的两个是N，并且其余各自独立地是CR5。
在一些实施方案中，Q6和Q7是N，并且Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5。
在本公开的一些方面，式(IA-2)的化合物是式(IA-6)的化合物：
其中变量具有以上式(IA-2)所示的值。
在式(IA-6)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在式(IA-6)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
在式(IA-6)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环，例如，任选取代的3元螺杂环烷基环、任选取代的4元螺杂环烷基环、任选取代的5元螺杂环烷基环、任选取代的6元螺杂环烷基环、任选取代的7元螺杂环烷基环、任选取代的螺氮丙啶基环、任选取代的螺氮杂环丁基环、任选取代的螺吡咯烷基环、任选取代的螺哌啶基环、任选取代的螺氮杂环庚基环、任选取代的螺环氧乙烷基环、任选取代的螺氧杂环丁基环、任选取代的螺四氢呋喃环、任选取代的螺四氢吡喃环、任选取代的螺氧杂环庚基环等。
在式(IA-6)的化合物的一些实施方案中，任选取代的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的螺氮杂环丁烯环(spiroazetinyl)、任选取代的螺吡咯烷基环或任选取代的螺哌啶基环。
在式(IA-6)的化合物的一些实施方案中，任选取代的3-7元螺杂环烷基环是螺氮杂环丁烯环、螺吡咯烷基环、螺哌啶基环、N-甲基螺哌啶基环或N-(甲基磺酰基)螺哌啶基环。
在本公开的一些方面，式(IA-2)的化合物是式(IA-7)的化合物：
其中变量具有以上式(IA-2)所示的值。
在式(IA-7)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H。
在式(IA-7)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在式(IA-7)的化合物的一些实施方案中，每个R2是H。
在式(IA-7)的化合物的一些实施方案中，连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物(和亚类IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7)是其中Q2是N的那些化合物。在本公开的其他方面，式(IA)的化合物(和亚类IA-8)是其中Q2是N的那些化合物。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物(和亚类IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7)是其中Q4是N的那些化合物。在本公开的其他方面，式(IA)的化合物(和亚类IA-8)是其中Q4是N的那些化合物。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物是其中Q2和Q4各自是N的那些化合物。
在本公开的一些方面，式(IA)的化合物是其中Q4是CR5a的那些化合物。
在一些实施方案中，其中Q4是CR5a，CR5a是H。
在其中Q4是CR5a的一些实施方案中，CR5a是卤素。
在其中Q4是CR5a的一些实施方案中，CR5a是-F。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Q2是N并且Q4是CR5a，其中CR5a是-F。
在本公开的一些方面，式(I)的化合物是式(IB)的化合物：
其中变量具有以上式(I)所示的值。
在本公开的一些方面，式(IB)的化合物是式(IB-1)的化合物：
其中变量具有以上式(I)所示的值。
在本公开的一些方面，式(IB-1)的化合物是式(IB-2)的化合物：
其中变量具有以上式(I)所示的值。
在式(IB)、(IB-1)和(IB-2)的化合物的一些实施方案中，n＝2且m＝2。
在式(IB)、(IB-1)和(IB-2)的化合物的其他实施方案中，n＝1且m＝1。
在式(IB)、(IB-1)和(IB-2)的化合物的一些实施方案中，n＝1且m＝2。
在式(IB)、(IB-1)和(IB-2)的化合物的其他实施方案中，n＝3且m＝2。
在式(IB)、(IB-1)和(IB-2)的化合物的一些实施方案中，每个R1是H，并且每个R2是H。
在一些方面，式(I)的化合物中的A是N或CH。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是N。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，A是CH。
在一些方面，式(I)的化合物中的Z是S(O)2；S(O)；O；NR3；或CR4R4’。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是S(O)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是S(O)。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是O。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是NR3。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是H。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的其他实施方案中，R3是-C(O)NRaRb。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的其他实施方案中，R3是-S(O)2NRaRb。
在其中R3是-C(O)NRaRb或-S(O)2NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且Rb是H。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)NH2。
在其中R3是-C(O)NRaRb或-S(O)2NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是H并且Rb是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在其中R3是-C(O)NRaRb或-S(O)2NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等；并且Rb是C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)N(CH3)2。
在其中R3是-C(O)NRaRb或-S(O)2NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，Ra和Rb与它们都连接的N原子形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，例如，任选取代的3元杂环烷基、任选取代的4元杂环烷基、任选取代的5元杂环烷基、任选取代的6元杂环烷基或任选取代的7元杂环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基或任选取代的吗啉基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，任选取代的3元至7元杂环烷基环是4-甲基哌嗪-1-基或吗啉基环。
在其中R3是-C(O)NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是
在其中R3是-S(O)2NRaRb的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)ORc。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)Rc。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是-S(O)2Rc。
在其中Z是NR3并且R3是-C(O)ORc、-C(O)Rc或-S(O)2Rc的式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选取代的C1-C6烷基或3-7元环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是甲基，即-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是(C1-C6烷基)2N-甲基，即-CH2N(C1-C6烷基)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是(二甲基氨基)甲基，即-CH2N(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是乙基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是(C1-C6烷基)2N-乙基，即-CH2CH2N(C1-C6烷基)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是(二甲基氨基)乙基，即-CH2CH2N(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)OCH3、-C(O)CH3或-S(O)2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)OCH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)CH2N(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)CH2CH2N(CH3)2。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-S(O)2CH3。
在式(I)的化合物的其他实施方案中，Rc是-CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)OCH2CH3、-C(O)CH2CH3或-S(O)2CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)OCH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-C(O)CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，并且R3是-S(O)2CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Rc是3-7元环烷基，例如，3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、6元环烷基或7元环烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是NR3，R3是任选取代的C1-C6烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在其中Z是NR3并且R3是任选取代的C1-C6烷基的式(I)的化合物的一些实施方案中，C1-C6烷基是-CH3。
在其中Z是NR3并且R3是任选取代的C1-C6烷基的式(I)的化合物的一些实施方案中，C1-C6烷基是-CH2CH3。
在其中Z是NR3并且R3是任选取代的C1-C6烷基的式(I)的化合物的其他实施方案中，C1-C6烷基是-CH(CH3)2。
在其中Z是NR3并且R3是任选取代的C1-C6烷基的式(I)的化合物的其他实施方案中，任选取代的C1-C6烷基是2-羟基乙基，即-CH2CH2OH。
在其中Z是NR3并且R3是任选取代的C1-C6烷基的式(I)的化合物的其他实施方案中，任选取代的C1-C6烷基是-CH2C(CH3)2OH。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是3-5元环烷基，例如，3元环烷基、4元环烷基或5元环烷基。
在其中Z是NR3并且R3是3-5元环烷基的式(I)的化合物的一些实施方案中，3-5元环烷基是环丁基。
在其中Z是NR3的式(I)的化合物的一些实施方案中，R3是3-5元杂环烷基，例如，3元杂环烷基、4元杂环烷基或5元杂环烷基。
在其中Z是NR3并且R3是3-5元杂环烷基的式(I)的化合物的一些实施方案中，3-5元杂环烷基是氧杂环丁烷基，
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是CR4R4’。
在其中Z是CR4R4’的式(I)的化合物的一些实施方案中，R4和R4’各自是H。
在其中Z是CR4R4’的式(I)的化合物的一些实施方案中，R4和R4’各自是任选取代的C1-C6烷基，例如，任选取代的C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，R4是H并且R4’是OH。
在其中Z是CR4R4’的式(I)的化合物的一些实施方案中，R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，例如，任选取代的3元杂环烷基环、任选取代的4元杂环烷基环、任选取代的5元杂环烷基环、任选取代的6元杂环烷基环或任选取代的7元杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的4元杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，任选取代的4元杂环烷基环是氮杂环丁基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的氮杂环丁基环，该氮杂环丁基环是未取代的，即
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的氮杂环丁基环，该氮杂环丁基环是
在式(I)的化合物的其他实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的氮杂环丁基环，该氮杂环丁基环可以是N-取代的。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成N-取代的氮杂环丁烷基环，N-取代基是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成N-取代的氮杂环丁烷基环，该N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，N-取代基是-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-SO2CH3，即，
在式(I)的化合物的其他实施方案中，N-取代基是-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3或-SO2CH2CH3，例如，
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成N-取代的氮杂环丁基环，该N-取代的氮杂环丁基环是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成N-取代的氮杂环丁基环，该N-取代基是-C(O)OCH2CH3、-SO2CH(CH3)2或-SO2CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成N-取代的氮杂环丁基环，该N-取代的氮杂环丁基环是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的硫杂环丁烷1,1-二氧化物环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是：
在其中Z是CR4R4’的式(I)的化合物的一些实施方案中，R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的4元杂环烷基环，该任选取代的4元杂环烷基环是任选取代的氧杂环丁烷环，例如，
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，该任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的5元杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的5元杂环烷基环，该任选取代的5元杂环烷基环是未取代的吡咯烷基环、N-取代的吡咯烷基环、未取代的吡咯烷基-2-酮环、N-取代的吡咯烷基-2-酮环、未取代的吡咯并-2,5-二酮环、N-取代的吡咯并-2,5-二酮环、未取代的咪唑烷基-2-酮环、N-取代的咪唑烷基-2-酮环、四氢呋喃基环或四氢噻吩-1,1-二氧化物环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，所述N-取代基是-C1-C6烷基，例如，-CH3。
在一些实施方案中，N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，N-取代基是-C(O)OC1-C6烷基，例如，-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-SO2C1-C6烷基，例如，-SO2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是
在式(I)的化合物的其他实施方案中，Z是
在式(I)的化合物的一些实施方案中，其中Z是CR4R4’，并且R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环，该任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的6元杂环烷基环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，任选取代的6元杂环烷基环是未取代的哌嗪-2-酮环或N-取代的哌嗪-2-酮环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，N-取代基是-CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是
在式(I)的化合物的其他实施方案中，任选取代的6元杂环烷基环是取代的或未取代的哌啶环，或四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物环。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，哌啶环被以下N-取代：-C(O)OC1-C6烷基，例如，-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基，例如，-SO2CH3、-SO2CH2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，哌啶环被以下N-取代：-C(O)OC1-C6烷基，例如，-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2,-C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基，例如，-SO2CH3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是
在其他式(I)的化合物的一些实施方案中，Z是
式(II)的化合物
在一些方面，本公开涉及式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中n＝1、2或3；m＝1、2或3；
每个R1是独立的H；或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H；或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的-C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基或环烷基；
R4是H或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；以及
R6是C1-C6烷基。
在本公开的一些方面，式(II)的化合物是式(IIA)的化合物：
/>
其中Q1、Q2、Q3、Q4中的一个或两个是N，并且其余是CR5a，其中每个CR5a独立地是H、卤素或C1-C3烷基，并且其他变量如式(II)所示。
在一些方面，式(II)的化合物是式(IIB)的化合物：
其中变量具有以上式(II)所示的值。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，Q6和Q8各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素，并且Q5、Q7和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是H。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，Q6和Q8各自独立地是CR5，其中每个R5是-F，并且Q5、Q7和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是H。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素，并且Q6、Q7和Q8各自独立地是CR5，其中R5是H。
在式(II)的化合物的一些实施方案中，Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl，并且Q6、Q7和Q8各自独立地是CR5，其中每个R5是H。
在一些方面，本公开涉及以下化合物，或其药学上可接受的盐：
在其他方面，本公开涉及以下化合物，或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在其他方面，本公开涉及以下化合物，或其药学上可接受的盐：
在一些方面，本公开涉及以下实施例中所示的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文对式(I)或式(II)或其亚类的引用意在涵盖确定的式和本文公开的那些式的任何亚类。例如，对式(I)的引用还涵盖式IA、IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IB、IB-1和IB-2的亚类。对式(I)的引用还涵盖式IA-8的亚类。
本公开还设想了式(I)或式(II)的化合物的立体异构体。因此，本公开涵盖本文公开或要求保护的任何化合物的所有立体异构体和构造异构体，包括所有对映异构体和非对映异构体，或其混合物。
式(I)或式(II)的化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物也在本公开的范围内。
应当理解，为了清楚，本文在单独实施方案的背景中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。即，除非明显不相容或明确排除，否则每个单独的实施方案被认为可与任何其他实施方案组合，并且这样的组合被认为是另一个实施方案。相反，为了简洁，在单个实施方案的背景中描述的本发明的各种特征也可以单独或以任何亚组合提供。虽然实施方案可以被描述为一系列步骤的一部分或更一般结构的一部分，但是每个所述步骤本身也可以被认为是独立的实施方案，可与其他组合。
药物组合物和施用方法
通常配制主题药物组合物以提供治疗有效量的本公开的化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，药物组合物含有本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
主题药物组合物可以单独施用或与一种或多种其他试剂联合施用，这些其他试剂通常也以药物组合物的形式施用。如有需要，可以将本发明的一种或多种化合物和其他试剂混合成制剂，或者可以将两种组分配制成单独的制剂以单独或同时联合使用它们。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由上述任何两个数字(含)定义的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由上述任何两个数字(含)定义的范围内的数字)w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或由上述任何两个数字(含)定义的范围内的数字)。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或由上述任何两个数字(含)定义的范围内的数字)。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物在广泛剂量范围内有效。例如，在成人治疗中，每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg和5至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。示例性剂量是每天10至30mg。精确剂量将取决于施用途径、化合物施用的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
除非另有说明，否则本文所述的化合物的量以游离碱为基础示出。即，该量表示所施用的化合物的量，不包括，例如，溶剂(例如在溶剂化物中)或抗衡离子(例如在药学上可接受的盐中)。
以下描述了非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，其含有本发明的化合物和适合口服施用的药物辅料。
在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的本发明的化合物；任选地(ii)有效量的第二试剂；和(iii)适合口服施用的药物辅料。在一些实施方案中，该组合物进一步含有：(iv)有效量的第三试剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以是适用于口服的液体药物组合物。适用于口服施用的本发明的药物组合物可以呈现为离散剂型，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或液体剂或气溶胶喷雾剂，其各自含有预定量的活性成分，如粉末或颗粒剂，溶液剂，或在水性或非水性液体中的混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。此类剂型可以通过任何药学方法制备，但所有方法均包括使活性成分与载体缔合的步骤，该载体构成一种或多种必需成分。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如有需要，将产物成型为期望的外观来制备组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模压进行制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)进行制备，任选地与辅料(例如但不限于，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合。模压片剂可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行制备。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的方式，以确定特性(例如保质期或制剂随时间的稳定性)。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分成分以及低水分或低湿度条件进行制备。如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气大量接触，则可以将含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以保持其无水性质。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得它们可以被包括在合适的处方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封箔、塑料等，单位剂量容器、泡罩包装和条形包装。
活性成分可以根据常规药物复合技术与药物载体以紧密混合物的形式组合。载体可以采用多种形式，这取决于施用期望的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下，可以采用任何常用的药物介质作为载体，例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，可以使用载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方案中不采用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊剂和片剂，以及固体口服制剂。如有需要，可以通过标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如***胶)、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖苷、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。
崩解剂可用于本发明的组合物以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。过多的崩解剂可能产生可能在瓶中崩解的药片。过少可能不足以发生崩解，因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用足够量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型，该崩解剂既不过少也不过多以不利地改变活性成分的释放。崩解剂的用量可以根据制剂的类型和施用方式而变化，并且本领域普通技术人员可以容易地辨别。约0.5至约15重量百分比的崩解剂，或约1至约5重量百分比的崩解剂可用于药物组合物中。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、凝固的合成二氧化硅气溶胶或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约1重量百分比的量加入润滑剂。
当水性混悬剂和/或酏剂期望口服施用时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料，以及如有需要，乳化剂和/或混悬剂，连同如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂组合。
片剂可以通过已知技术不包衣或包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的缓释作用。例如，可以采用延时材料(例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。用于口服的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或更疏水，并且在油中具有更大溶解度，而具有更高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有更大溶解度。
亲水性表面活性剂通常被认为是那些HLB值大于约10的化合物，以及HLB量度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是粗略的指导，通常用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯和双乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述组中，离子表面活性剂包括，例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基化物；甘油单酯和甘油二酯的单乙酰化酒石酸酯和双乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油单酯和甘油二酯；甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子表面活性剂可以是以下的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二乙酰化酒石酸的单/双甘油酸酯、单/双甘油酯的柠檬酸酯、胆碱肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、硫酸月桂基酯、硫酸叔乙酰基酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫葡糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇，其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯以及多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯，PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇油酸酯、PEG-80山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂包括，仅作为实例：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保本发明的化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明的化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物(例如注射用组合物)尤其重要。还可以加入增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分(例如表面活性剂)的溶解度，或维持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、卡必醇(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素及其他纤维素衍生物、环糊精及环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(糖原质)或甲氧基PEG；酰胺类及其他含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮；酯类，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛酸、二乙二醇单***和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
可以包括的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受的量的增溶剂的量可能是有利的，例如以最大化药物的浓度，在将组合物提供给受试者之前使用常规技术除去过量的增溶剂，例如蒸馏或蒸发。因此，如果存在，基于药物的组合重量，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或至多约200重量％，和其他辅料。如有需要，还可以使用极少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1重量％至约100重量％，更通常约5重量％至约25重量％的量存在。
该组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和辅料。此类添加剂和辅料包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味剂、着色剂、气味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。
此外，可以将酸或碱掺入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。还合适的碱是药学上可接受的酸的盐，该药学上可接受的酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的且药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢喹磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
注射用药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了注射用药物组合物，其含有本发明的化合物和适用于注射的药物辅料。组合物中试剂的组分和量如本文所述。
可以掺入本发明的新型组合物用于注射施用的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂，其中含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以保持适当的流动性，例如，通过使用包衣，例如卵磷脂，在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。
根据需要，无菌可注射溶液通过将所需量的本发明的化合物与以上列举的各种其他成分一起掺入适当的溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌溶媒中制备分散体，该溶媒含有基础分散介质和来自以上列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的期望成分。
用于表面(例如经皮)递送的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于透皮递送的药物组合物，其含有本发明的化合物和适用于透皮递送的药物辅料。
本发明的组合物可以被配制成适用于局部或表面施用的固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉末、浆剂、软膏剂、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供具有延长暴露于活性成分的时间的区域。相反，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或辅料，它们是实现增加治疗分子穿透或帮助递送治疗分子穿过皮肤角质层渗透屏障的化合物。有许多这些穿透增强分子是受过表面制剂领域训练的人员已知的。
此类载体和辅料的实例包括但不限于湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇类(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。
用于本发明方法的另一种示例性制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于以受控量连续或不连续输注本发明的化合物，有或没有另一种试剂。
用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域熟知的。参见，例如，美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可以构造成用于连续的、脉动的或按需递送药剂。
吸入用药物组合物。
吸入或吹入用组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的辅料。优选地，组合物通过口腔或鼻腔呼吸途径施用以获得局部或全身作用。可以通过使用惰性气体雾化在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以附接至面罩帐或间歇正压呼吸机。溶液、混悬剂或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置施用，优选口服或经鼻施用。
其他药物组合物。
药物组合物还可以由本文所述的组合物和适用于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的辅料制备。此类药物组合物的制备是本领域熟知的。参见，例如，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,WilliamG,编辑,临床药物数据手册(Handbook of Clinical Drug Data),第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor,编辑,药物作用原理(Principles of Drug Action),第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung,编辑,基础与临床药理学(Basic andClinical Pharmacology),第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman,编辑,治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第十版,McGraw Hill,2001；雷明顿制药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences),第20版,LippincottWilliams&Wilkins.,2000；Martindale,药典大全(The Extra Pharmacopoeia),第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；所有这些均通过引用以其全文并入本文。
本发明的化合物或药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹腔或输注)、表面施用(例如透皮施用)、直肠施用、通过导管或支架局部递送或通过吸入。化合物还可以脂肪内或鞘内施用。
化合物的施用量将取决于接受治疗的受试者、病症或病况的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内，优选约1至约35mg/kg/天，以单剂量或分剂量。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能不仅是足够的，而在其他情况下，可以采用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如通过将这种大剂量分成几个小剂量全天施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物以单剂量施用。
通常，这种施用将通过注射(例如静脉内注射)进行，以快速引入试剂。然而，可以视情况使用其他途径。单剂量的本发明的化合物还可用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，本发明的化合物以多剂量施用。给药可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是每月约一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和另一种试剂一起施用每天约一次至每天约6次。在另一个实施方案中，本发明的化合物和试剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，施用持续多于约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，可以实现并维持连续给药。
只要有必要，本发明的化合物的施用可以持续进行。在一些实施方案中，施用本发明的化合物多于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，施用本发明的化合物少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本发明的化合物在持续的基础上被长期施用，例如，用于治疗慢性效应。
有效量的本发明的化合物可以通过具有类似效用的试剂的任何可接受的施用方式(包括直肠、口腔、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹腔、肠胃外、肌内、皮下、口服、表面施用或作为吸入剂)以单剂量或多剂量施用。
本发明的组合物还可以通过浸渍或涂层装置(例如支架)，例如，或***动脉的圆柱形聚合物递送。这种施用方法可以，例如，有助于预防或改善手术(例如球囊血管成形术)后再狭窄。不受理论的束缚，本发明的化合物可以减缓或抑制动脉壁中导致再狭窄的平滑肌细胞的迁移和增殖。本发明的化合物可以，例如，通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物、或从支架盖或护套局部递送来施用。在一些实施方案中，本发明的化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合到支架上。适用于这种用途的聚合物基质包括，例如，基于内酯的聚酯或共聚酯，例如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物(例如聚四氟乙烯)和纤维素酯。合适的基质可以是非降解的或可以随时间降解，释放一种或多种化合物。可以通过各种方法(例如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂)将本发明的化合物施加到支架的表面。可以将化合物施加到溶剂中并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。可选地，化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如微通道或微孔中。植入时，化合物扩散出支架的主体以接触动脉壁。这种支架可以通过将生产成含有这种微孔或微通道的支架浸入本发明的化合物在合适的溶剂中的溶液中，然后蒸发溶剂来制备。支架表面上过量的药物可以通过另外的简短溶剂洗涤除去。在其他实施方案中，本发明的化合物可以共价连接至支架或移植物。可以使用在体内降解的共价接头，导致本发明的化合物释放。任何生物不稳定的连接均可用于这种目的，例如酯、酰胺或酸酐连接。本发明的化合物还可以从血管成形术过程中使用的球囊进行血管内施用。还可以通过本发明的制剂的心包或通过外膜应用进行化合物的血管外施用以减少再狭窄。
例如，在以下参考文献中公开了可以如所描述的那样使用的多种支架装置，所有这些参考文献均通过引用并入本文：美国专利号5451233；美国专利号5040548；美国专利号5061273；美国专利号5496346；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号3657744；美国专利号4739762；美国专利号5195984；美国专利号5292331；美国专利号5674278；美国专利号5879382；美国专利号6344053。
本发明的化合物可以按剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的受试者间差异，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。可以根据本公开通过常规实验确定本发明的化合物的剂量。
当本发明的化合物以包含一种或多种试剂的组合物施用时，并且试剂的半衰期比本发明的化合物的半衰期短，试剂和本发明的化合物的单位剂量形式可以相应地调整。
主题药物组合物可以是，例如，适用于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液、混悬剂，适用于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、混悬剂或乳剂，适用于表面施用的形式，如软膏或乳膏，或适用于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。药物组合物将包括常规药物载体或辅料和作为活性成分的根据本发明的化合物。此外，它可以包括其他药用剂或药剂、载体、佐剂等。
示例性肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或混悬剂。如有需要，可以此类剂型适当地缓冲。
使用方法
FGFR受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)共享几个共同的结构特征，包括三个细胞外免疫球蛋白样(Ig)结构域、疏水性跨膜结构域和被激酶***结构域分割的细胞内酪氨酸激酶结构域，随后是细胞质c-末端尾(Johnson等人,癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)60:1-40,1993；和Wilkie等人,当代生物学(Curr.Biol.)5:500-507,1995)。在FGFR1中，激酶***结构域跨越FGFR1的αA1同种型的第582至595位。在FGFR2中，激酶***结构域跨越FGFR2Ille同种型的第585至598位。在FGFR3中，激酶***结构域跨越FGFR3 Ille同种型的第576至589位。在FGFR4中，激酶***结构域跨越FGFR4同种型1的第571至584位。FGFR的c-末端尾开始于酪氨酸激酶结构域的末端，并延伸至该蛋白的c-末端。已鉴定每种FGFR的几种同种型，它们是其mRNA选择性剪接的结果(Johnson等人,分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)11:4627-4634,1995；和Chellaiah等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)269:11620-11627,1994)。
由这种可选的剪接产生的一些受体变体具有不同的配体结合特异性和亲和力(Zimmer等人,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268:7899-7903,1993；Cheon等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)91:989-993,1994；和Miki等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)89:246-250,1992)。FGFR蛋白的蛋白序列和编码FGFR蛋白的核酸是本领域已知的。FGFR的信号传导调节关键生物学过程，包括细胞增殖、存活、迁移和分化。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平失调与许多类型的癌症有关。例如，FGFR的失调可以通过多种机制发生，例如FGFR基因过表达、FGFR基因扩增、激活突变(例如，点突变或截短)以及导致FGFR融合蛋白的染色体重排。FGFR基因、FGFR蛋白或其表达或活性或水平失调可以导致(或部分导致)多种不同的FGFR相关癌症的发展。
FGFR融合蛋白是本领域已知的。参见，例如，Baroy等人,PloS One；11(9):e0163859.doi:10.1371/journal.pone.0163859,2016；Ren等人,国际癌症杂志(Int.J.Cancer),139(4):836-40,2016；Marchwicka等人,细胞生物科学(Cell Biosci.),6:7.doi:10.1186/s13578-016-0075-9,2016；PCT专利申请公开号WO 2014/071419A2；美国专利申请公开号2015/0366866Al；PCT专利申请公开号WO 2016/084883Al；PCT专利申请公开号WO 2016/030509Al；PCT专利申请公开号WO 2015/150900A2；PCT专利申请公开号WO2015/120094A2；Kasaian等人,BMC癌症(BMC Cancer.),15:984,2015；Vakil等人,神经肿瘤学(Neuro-Oncology),18:Supp.增刊3,pp.iii93.摘要编号：LG-64,第17届国际儿科神经肿瘤学研讨会(17th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology),Liverpool,英国,2016；Astsaturov等人,临床肿瘤学杂志(Journal of ClinicalOncology),34:Supp.增刊15,摘要编号：11504,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology),芝加哥,IL；Heinrich等人,临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology),34:Supp.增刊15,摘要编号：11012,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology),芝加哥,IL；Hall等人,分子癌症治疗(Molecular CancerTherapeutics),Vol.14,No.12,Supp.2,摘要编号：B151,AACR-NCI-EORTC国际会议：分子靶标与癌症治疗(AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targets andCancer Therapeutics),2015；Reuther等人,分子诊断杂志(Journal of MolecularDiagnostics),Vol.17,No.6,pp.813,摘要编号：ST02,2015年分子病理学协会年会(2015Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology),奥斯汀,TX；Moeini等人,临床癌症研究(Clin.Cancer.Res.),22(2):291-300,2016；Schrock等人,胸部肿瘤学杂志(J Thorac.Oneal.)pii S1556-0864(18)30674-9,2018.doi:10.1016/j.jtho.2018.05.027；Pekmezci等人,神经病理学通讯学报(Acta Nurotapho/.Commun.)6(1):47.doi:10.1186/s40478-018-0551-z；Lowery等人临床癌症研究(Clin Cancer Res.)pii:clincanres.0078.2018.doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-0078；Ryland等人临床病理学杂志(J Clin Patho)/pii:jclinpath-2018-205195,2018.doi:10.1136/jclinpath-2018-205195；Ferguson等人神经病理学与实验神经病学杂志(J Neuropatho/Exp Neural)77(6):437-442,2018.doi:10.1093/jnen/nly022；Wu等人,BMC癌症(BMC Cancer)18(1):343,2018.doi:10.1186/s12885-018-4236-6；Shibata等人,癌症科学(Cancer Sci)109(5):1282-1291,2018.doi:10.1111/cas.13582；Papdopoulos等人,英国癌症杂志(Br JCancer),1117(11):1592-1599,2017.doi:10.1038/bjc.2017.330；Hall等人,PLoS One,11(9):e1062594,2016.doi:10.1371/journal.pone.0162594；Johnson等人,肿瘤学家(Oncologist),22(12):1478-1490,2017.doi:10.1634/theoncologist.2017-0242；Yang等人,美国人类遗传学杂志(Am J Hum Genet),98(5):843-856,2016.doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.017；美国专利申请公开号2013/009621；Babina和Turner,自然综述癌症(Nat Rev Cancer)17(5):318-332,2017.doi:10.1038/nrc.2017.8；Ryland等人,临床药理学杂志(J Clin Patho)/.,2018May14.pii:jclinpath-2018-205195.doi:10.1136/jclinpath-2018-205195；Kumar等人,美国药理学杂志(Am J Clin Patho)/.143(5):738-748,2015.doi:10.1309/AJCPUD6W1JLQQMNA；Grand等人,基因染色体癌症(GenesChromosomes Cancer)40(1):78-83,2004.doi:10.1002/gcc.20023；Reeser等人,分子诊断学杂志(J Mo/Diagn),19(5):682-696,2017.doi:10.1016/j.jmoldx.2017.05.006；Basturk等人,病理学方法(Mod Patho)/,30(12):1760-1772,2017.doi:10.1038/modpathol.2017.60；Wang等人,癌症(Cancer)123(20):3916-3924,2017.doi:10.1002/cncr.30837；Kim等人,肿瘤靶点(Oncotarget),8(9):15014-15022,2017.doi:10.18632/oncotarget.14788；Busse等人,基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer),56(10):730-749,2017.doi:10.1002/gcc.22477；Shi等人,转化医学杂志(J Transl Med.),14(1):339,2016.doi:10.1186/s12967-016-1075-6，其各自通过引用并入本文。
FGFR点突变是本领域已知的。参见，例如，UniParc条目UPI00000534B8；UniParc条目UPI000000lCOF；UniParc条目UPI000002A99A；UniParc条目UPI000012A72A；UniParc条目UPI000059D1C2；UniParc条目UPI000002A9AC；UniParc条目UPI000012A72C；UniParc条目UPI000012A72D；UniParc条目UPI000013EOB8；UniParc条目UPI0001CE06A3；Gen bank登录号BAD92868.l；Ang等人,诊断分子药理学(Diagn.Mo/.Patho/.)Feb 24,2014；美国专利申请公开号2011/0008347；Gallo等人,细胞因子生长因子综述(Cytokine Growth FactorRev.)26:425-449,2015；Davies等人,癌症研究杂志(J.Cancer Res.)65:7591,2005；Kelleher等人,致癌作用(Carcinogenesis)34:2198,2013；Cazier等人,自然通讯(Nat.Commun.)5:3756,2014；Liu等人,遗传学与分子研究(Genet.Mo/.Res.)13:1109,2014；Trudel等人,血液(Blood)107:4039,2006；Gallo等人,细胞因子生长因子综述(Cytokine Growth Factor Rev.)26:425,2015；Liao等人,癌症研究(Cancer Res.)73:5195-5205,2013；Martincorena等人,科学(Science)348:880(2015)；美国专利申请公开号US2016/0235744Al；美国专利号9254288B2；美国专利号9267176B2；美国专利申请公开号S2016/0215350Al；欧洲专利申请公开号EP3023101Al；PCT专利申请公开号WO2016105503Al；Rivera等人,神经病理学学报(Acta.Neuropatho/.),131(6):847-63,2016；Lo Iacono等人,肿瘤靶标(Oncotarget.),7(12):14394-404,2016；Deeken等人,临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology),34:Supp.增刊15,pp.iii93.摘要编号：el7520,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology),芝加哥,IL；Sullivan等人,临床肿瘤学杂志(Journal ofClinical Oncology),34:Supp.增刊15,pp.iii93.摘要编号：11596,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology),芝加哥,IL；Nguyen等人,分子癌症治疗(Molecular Cancer Therapeutics),Vol.14,No.12,Supp.2,摘要编号：C199,AACR-NCI-EORTC国际会议：分子靶标与癌症治疗(AACR-NCI-EORTCInternational Conference:Molecular Targets and Cancer Therapeutics),2015；Li等人,人病理学(Hum.Patho/.),55:143-50,2016；欧洲专利号EP2203449B1；Yoza等人,基因细胞(Genes Cells.),(10):1049-1058,2016；美国专利号9,254,288B2；欧洲专利申请公开号3023101Al；PCT申请公开号WO 2015/099127Al；欧洲专利号EP2203449Bl；Yoza等人,基因细胞(Genes Cells.),(10):1049-1058,2016；Bunney等人,EbioMedicine,2(3):194-204,2015；Byron等人,肿瘤形成(Neop/asia),15(8):975-88,2013；欧洲专利申请公开号EP3023101Al；PCT申请公开号WO 2015/099127Al；Thussbas等人,临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oneal.),24(23):3747-55,2006；Chell等人,癌基因(Oncogene),32(25):3059-70,2013；Tanizaki等人,癌症研究(Cancer Res.)75(15):3149-3146doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3771；Yang等人,EBioMedicine pii S2352-3964(18)30218-4.doi:10.1016/j.ebiom.2018.06.011；Jakobsen等人,肿瘤靶标(Oncotarget)9(40):26195-26208,2018.doi:10.18632/oncotarget.25490；Stone等人,神经病理学报(Acta Neuropatho/)135(1):115-129,2017.doi:10.1007/s00401-017-1773-z；Pekmezci等人,神经病理学通讯学报(Acta Nurotaphol.Commun.)6(1):47.doi:10.1186/s40478-018-0551-z；De Mattos-Arruda等人,肿瘤靶标(Oncotarget)9(29):20617-20630,2018.doi:10.18632/oncotarget.25041；Oliveira等人,实验与临床癌症研究杂志(JExp Clin Cancer Res)37(1):84,2018.doi:10.1186/s13046-018-0746-y；Cha等人,分子肿瘤学(Mo/Oneal)12(7):993-1003,2018.doi:10.1002/1878-0261.12194；Ikeda等人,肿瘤学家(Oncologist),23(5):586-593,2018.doi:10.1634/theoncologist.2017-0479；Pelaez-Garda等人,PLoSOne,8(5):e63695,2013.doi:10.1371/journal.pone.0063695；Shimada等人,肿瘤靶标(Oncotarget),8(55):93567-93579,2017.doi:10.18632/oncotarget.20510；Welander等人,世界外科杂志(World J Surg),42(2):482-489,2018.doi:10.1007/s00268-0l 7-4320-0；Chandrani等人,肿瘤学年鉴(Ann Oneal),28(3):597-603,2017.doi:10.1093/annonc/mdw636；Dalin等人,自然通讯(Nat Commun),8(1):1197,2017.doi:10.1038/s41467-017-01178-z；Taurin等人,国际妇科癌症杂志(Intl Gyneco/Cancer),28(1):152-160,2018.doi:10.1097/IGC.0000000000001129；Haugh等人,皮肤病学研究杂志(J InvestDermatol)138(2):384-393,2018.doi:10.1016/j.jid.2017.08.022；Babina和Turner,自然综述癌症(Nat Rev Cancer)17(5):318-332,2017.doi:10.1038/nrc.2017.8；Greenman等人,自然(Nature)446(7132):153-158,2007.doi:10.1038/nature05610；Helsten等人,临床癌症研究(Clin Cancer Res),22(1):259-267,2016.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212；Kim等人,BMC泌尿学(BMC Urol),18:68,2018.doi:10.1186/s12894-018-0380-1；Goyal等人,癌症发现(Cancer Discov),7(3):252-263,2017.doi:10.1158/2159-8290.CD-16-1000；Premov等人,癌基因(Oncogene),36(22):3168-3177,2017.doi:10.1038/onc.2016.464；Geelvink等人,国际分子科学杂志(Int J Mo/Sci.)19(9):pii:E2548,2018.doi:10.3390/ijms19092548；Lee等人,实验和治疗医学(Exp Ther Med.)16(2):1343-1349,2018.doi:10.3892/etm.2018.6323；Kas等人,癌症研究(Cancer Res),78(19):5668-5679,2018.doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0757；Chesi等人,血液(Blood),97(3):729-736,2001.PMID:11157491.注：FGFR3同种型Ille残基795-808的缺失也使终止密码子缺失，使蛋白延长了99个氨基酸(ATGPQQCEGSLAAHPAAGAQPLPGMRLSADGETATQSFGLCVCVCVCVCVCTSACACVRAHLASRCRGTLGVPAAVQRSPDWCCSTEGPLFWGDPVQNVSGPTRWDPVGQGAGPDMARPLPLHHGTSQGALGPSHTQS)；Ge等人,美国癌症研究杂志(Am J Cancer Res.)7(7):1540-1553,2017.PMID:28744403；Jiao等人,自然遗传(Nat Genet),45(12):1470-1473,2013.doi:10.1038/ng.2813；Jusakul等人,癌症发现(Cancer Discov.)7(10):1116-1135,2017.doi:10.1158/2159-8290.CD-17-0368；Guyard等人,呼吸研究(Respir Res.),18(1):120,2018.doi:10.1186/s12931-017-0605-y；Paik等人,临床癌症研究(Clin Cancer Res.),23(18):5366-5373,2017.doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0645；Roy等人,现代病理学(ModPatho/.),30(8):1133-1143,2017.doi:10.1038/modpathol.2017.33；Chakrabarty等人,英国癌症杂志(Br J Cancer),117(1):136-143,2017.doi:10.1038/bjc.2017.148；Hoang等人,科学转化医学(Sci Transl Med.),5(197):197ra102.doi:10.1126/scitranslmed.3006200；Kim等人,肿瘤学年鉴(Ann Oneal.),28(6):1250-1259.doi:10.1093/annonc/mdx098，其各自通过引用并入本文。
已发现本公开的化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4，因此被认为可用于治疗可用FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4抑制剂治疗的疾病和病症。例如，本公开的化合物可用于治疗FGFR相关的疾病和病症，例如，增殖性病症(例如癌症)，包括血液癌症和实体瘤，以及血管生成相关病症。本公开的化合物还可用于治疗由FGFR(例如FGFR3)中的常染色体显性突变引起的病症，包括例如发育障碍。待用本公开的化合物治疗的发育障碍包括软骨发育不全(Ach)和相关的软骨发育不良综合征，包括软骨发育不良(Hch)、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病(SADDAN)和致死性发育不良(TD)。
FGFR相关的疾病和病症的非限制性实例包括黑棘皮病、软骨发育不全、Apert综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、屈曲指、高身材和听力损失综合征(CATSHL)综合征、唇裂和腭裂、先天性心脏病(例如，与两性生殖器相关)、颅缝早闭、Crouzon综合征、畸指畸形、脑颅皮肤脂肪瘤病、Hartsfield综合征、软骨发育不良、低***性性腺功能减退症(例如，低***性性腺功能减退症2伴或不伴嗅觉缺失、Kallman综合征)、寻常鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、致死性肺腺泡发育不良、小眼症、Muenke冠状颅缝早闭、骨关节发育不良、Pfeiffer综合征、脂溢性角化病、并指畸形、致死性颅缝发育不良(例如I型或II型)、三角头畸形1(也称为异位性颅缝早闭)和肿瘤引起的骨软化症。
FGFR1相关的疾病和病症的非限制性实例包括先天性心脏病(例如，与两性生殖器相关)、颅缝早闭、脑颅皮肤脂肪瘤病、Hartsfield综合征，低***性性腺功能减退症(例如，低***性性腺功能减退症2伴或不伴嗅觉缺失、Kallman综合征)、寻常鱼鳞病和/或特应性皮炎、Jackson-Weiss综合征、骨软骨发育不良、Pfeiffer综合征、三角头畸形1(也称为异位性颅缝早闭)和肿瘤引起的骨软化症。
FGFR2相关的疾病和病症的非限制性实例包括Apert综合征、Beare-Stevenson综合征(BSS)、Crouzon综合征、偏指症、Jackson-Weiss综合征、致死性肺腺泡发育不良、Pfeiffer综合征和并指症。FGFR3相关的疾病和病症的非限制性实例包括黑棘皮症、软骨发育不全、屈曲指、高个子和听力损失综合征(CATSHL)综合征、唇裂和腭裂、颅缝早闭、软骨发育不良、小眼畸形、Muenke冠状颅缝早闭、脂溢性角化病和致死性发育不良(例如I型或II型)。另见，参见UniParc条目UPI00000534B8；UniParc条目UPI000000lCOF；Uni Pare条目UPI000002A99A；UniParc条目UPI000012A72A；Yong-Xing等人,人分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)9(13):2001-2008,2000；Eeva-Maria Laitinen等人,PLoS One 7(6):e39450,2012；Hart等人,癌基因(Oncogene)19(29):3309-3320,2000；Shiang等人,细胞(Cell)76:335-342,1994；Rosseau等人,自然(Nature)371:252-254,1994；Tavormina等人,自然遗传学(Nature Genet.)9:321-328,1995；Bellus等人,自然遗传学(Nature Genet.)10:357-359,1995；Muenke等人,自然遗传学(Nature Genet.)8:269-274,1994；Rutland等人,自然遗传学(Nature Genet.)9:173-176,1995；Reardon等人,自然遗传学(NatureGenet.)8:98-103,1994；Wilkie等人,自然遗传学(Nature Genet.)9:165-172,1995；Jabs等人,自然遗传学(Nature Genet.)8:275-279,1994；日本专利号JP05868992B2；Ye等人,整形与重建手术(Plast.Reconstr.Surg.),137(3):952-61,2016；美国专利号9447098B2；Bellus等人,美国医学遗传学杂志(Am.J.Med.Genet.)85(1):53-65,1999；PCT专利申请公开号WO2016139227Al；澳大利亚专利申请公开号AU2014362227Al；中国专利号CN102741256B；Ohishi等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),doi:10.1002/ajmg.a.37992,2016；Nagahara等人,临床儿科内分泌学(Clin.Pediatr.Endocrinol.),25(3):103-106,2016；Hibberd等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),doi:10.1002/ajmg.a.37862,2016；Dias等人,实验和分子病理学(Exp.Mol.Pathol.),101(1):116-23,2016；Lin等人,分子医学报告(Mol.Med.Rep.),14(3):1941-6,2016；Barnett等人,人突变(Hum.Mutat.),37(9):955-63,2016；Krstevska-Konstantinova等人,医学档案(Med.Arch.),70(2):148-50,2016；Kuentz等人,英国皮肤病杂志(Br.J.Dermatol.),doi:10.1111/bjd.14681,2016；Ron等人,美国病例报告杂志(Am.J.Case Rep.),15；17:254-8,2016；Fernandes等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),170(6):1532-7,2016；Lindy等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),170(6):1573-9,2016；Bennett等人,美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.),98(3):579-87,2016；lchiyama等人,欧洲皮肤性病学会杂志(J.Eur.Acad.Dermatol.Venereal.),30(3):442-5,2016；Zhao等人,国际临床与实验医学杂志(Int.J.Clin.Exp.Med.),8(10):19241-9,2015；Hasegawa等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),170A(5):1370-2,2016；Legeai-Mallet,内分泌进展(Endocr.Dev.),30:98-105,2016；Takagi,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),167A(ll):2851-4,2015；Goncalves,生育与***(Fertil.Steril.),104(5):1261-7.el,2015；Miller等人,临床肿瘤学杂志(Journal ofClinical Oncology),34:Supp.增刊15,pp.iii93.摘要编号：e22500,2016年美国临床肿瘤学会年会(2016Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology),芝加哥,IL；Sarabipour等人,分子生物学杂志(J.Mol.Biol.),428(20):3903-3910,2016；Escobar等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),170(7):1908-11,2016；Mazen等人,性学进展(Sex Dev.),10(1):16-22,2016；Taylan等人,***反应与临床免疫学杂志(J Allergy Clin lmmunol),136(2):507-9,2015.doi:10.1016/j.jaci.2015.02.010；Kant等人,欧洲内分泌学杂志(EuroJourn Endocrinol),172(6):763-770,2015.doi:10.1530/EJE-14-0945；Gonzalez-Del Angel等人,美国医学遗传学杂志A辑(Am.J.Med.Genet.A.),176(1):161-166,2018.doi:10.1002/ajmg.a.38526；Lei和Deng,国际生物科学杂志(Int J Biol Sci)13(9):1163:1171,2017.doi:10.7150/ijbs.20792；Lajeunie等人,欧洲人遗传学杂志(Eur J Hum Genet),14(3):289-298,2006.doi:10.1038/sj.ejhg.5201558；Karadimas等人,产前诊断(Prenat Diagn),26(3):258-261,2006.doi:10.1002/pd.1392；lbrahimi等人,人分子遗传学(Hum Mo/Genet)13(19):2313-2324,2004.doi:10.1093/hmg/ddh235；Trarbach等人,临床内分泌学与代谢杂志(J Clin Endocrinol Metab.),91(10):4006-4012,2006.doi:10.1210/jc.2005-2793；Dode等人,自然遗传学(Nat Genet),33(4):463-465,2003.doi:10.1038/ng1122，其各自通过引用并入本文。
术语“血管生成相关病症”是指部分特征在于与未患有该疾病的受试者的类似组织相比，受试者或患者的组织中血管的数量或尺寸增加的疾病。血管生成相关病症的非限制性实例包括：癌症(例如，本文所述的任何示例性癌症，例如***癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤)、渗出性黄斑变性、增殖性糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、虹膜发红、角膜新生血管形成、睫状体炎、镰状细胞性视网膜病变和翼状胬肉。
本公开的化合物抑制野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在其他方面，本公开的化合物抑制突变的FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。在其他方面，本公开的化合物抑制包括FGFR激酶抑制剂突变的FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是血液癌症。在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是实体瘤。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、大细胞癌，间皮瘤、肺神经内分泌癌、吸烟相关肺癌)、***癌、结直肠癌(例如，直肠腺癌)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样子宫内膜癌、子宫内膜腺癌)、乳腺癌(例如，激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、乳腺神经内分泌癌)、皮肤癌(例如，黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、大鳞状细胞癌)、胆囊癌、脂肪肉瘤(例如，去分化脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤)、嗜铬细胞瘤、肌上皮癌、尿路上皮癌、***瘤、胃癌、头颈癌(例如，头颈(鳞状)癌、头颈腺样囊性腺癌)、脑癌(例如，神经胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、玫瑰花结形成神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、间变性星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经节胶质瘤、少突胶质细胞瘤)、恶性周围神经鞘瘤、肉瘤(例如，软组织肉瘤(例如，平滑肌肉瘤)、骨肉瘤)、食管癌(例如，食管腺癌)、淋巴瘤、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮(移行细胞)癌)、***(例如，宫颈鳞状细胞癌、***)、输卵管癌(例如，输卵管癌)、卵巢癌(例如，卵巢浆液性癌、卵巢粘液癌)、胆管癌、腺样囊性癌、胰腺癌(例如，胰腺外分泌癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌上皮内瘤变)、唾液腺癌(例如，多形性唾液腺腺癌、唾液腺腺样囊性癌)、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、子宫癌、胃癌或胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、淋巴上皮瘤、***癌(例如，***鳞状细胞癌)、***癌(例如，***腺癌)、肾细胞癌、胸腺癌、胃食管交界处腺癌、睾丸癌、横纹肌肉瘤(例如，肺泡横纹肌肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤)、肾***状癌、肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管癌)、类癌、骨髓增生性疾病(也称为骨髓增生性肿瘤(MPN)；例如，8pll骨髓增生综合征(EMS，也称为干细胞白血病/淋巴瘤)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML))、淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞淋巴瘤)、髓样和淋巴样肿瘤、慢性中性粒细胞白血病、磷尿性间充质瘤、甲状腺癌(例如，未分化甲状腺癌)或胆管癌。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、青少年癌症、肾上腺皮质癌、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、不明原发癌、心脏肿瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、按部位的赘生物、赘生物、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤血管肉瘤、胆管癌、导管原位癌、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、感觉神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、毛细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、胸部肿瘤、头颈肿瘤、CNS肿瘤、原发性CNS肿瘤、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇部和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性骨纤维组织细胞瘤、骨癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、按部位的赘生物、赘生物、骨髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肺部赘生物、肺癌、肺赘生物、呼吸道肿瘤、支气管癌、支气管赘生物、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体癌、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠相关乳腺癌、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性腹膜癌、***癌、直肠癌、结肠癌、结肠肿瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、Sezary综合征、皮肤癌、Spitz肿瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、不明原发癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌和Wilms肿瘤。
在一些实施方案中，血液癌症(例如，与FGFR相关癌症的血液癌症)选自由以下组成的组：白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴三系骨髓增生异常(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
血液癌症的其他实例包括骨髓增生性疾病(MPD)，例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板减少症(ET)和特发性原发性骨髓纤维化(IMF/IPF/PMF)。在一些实施方案中，血液癌症(例如，FGFR相关癌症的血液癌症)是AML或CMML。在一些实施方案中，癌症(例如，FGFR相关癌症)是实体瘤。实体瘤(例如，FGFR相关癌症的实体瘤)的实例包括，例如，肺癌(例如，肺腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、膀胱癌、结直肠癌、脑癌、睾丸癌、胆管癌、***、***癌和***瘤。参见，例如，Turner和Grose,自然综述癌症(Nat.Rev.Cancer),10(2):116-129,2010。
在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胆管癌、头颈癌、肺癌、多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤、尿道癌和子宫癌。在一些实施方案中，癌症选自由肺癌、乳腺癌和脑癌组成的组。
在一些实施方案中，FGFR1相关癌症选自由肺癌、乳腺癌和脑癌组成的组。
在一些实施方案中，癌症选自由乳腺癌、子宫癌、胆管癌和肺癌组成的组。
在一些实施方案中，FGFR2相关癌症选自由乳腺癌、子宫癌、胆管癌和肺癌组成的组。在一些实施方案中，癌症选自由肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈癌组成的组。
在一些实施方案中，FGFR3相关癌症选自由肺癌、膀胱癌、尿道癌、多发性骨髓瘤和头颈癌组成的组。
在一些实施方案中，癌症选自由肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌组成的组。
在一些实施方案中，FGFR4相关癌症选自由肺癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌组成的组。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR1的扩增或过表达相关的癌症，例如，乳腺癌(cancer)或癌(carcinoma)(例如，激素受体阳性乳腺癌、导管原位癌(乳腺))、胰腺导管癌腺癌、胰腺外分泌癌、吸烟相关肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌或癌、***癌或癌、卵巢癌、输卵管癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)、食管癌(例如，食管鳞状细胞癌)、肉瘤(例如，骨肉瘤)、肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、***癌，唾液腺肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、不明原发性癌、鳞状非肺部肿瘤、胃癌、胃食管交界处癌、腺样囊性癌、***鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、胆管癌、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、神经内分泌癌、鳞状细胞癌、子宫癌肉瘤。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR2扩增相关的癌症，例如，胃癌、胃食管交界处腺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、结肠癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、尿路上皮癌、膀胱腺癌、不明原发癌、胆管癌、子宫内膜腺癌、食管腺癌、胆囊癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺外分泌癌、肉瘤、鳞状细胞癌。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR2过表达相关的癌症，例如，粘液样脂肪癌、直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性上调相关的癌症，例如，结直肠癌、肝细胞癌、胰腺外分泌癌。在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性的过表达相关的癌症，例如，多发性骨髓瘤、甲状腺癌。在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR3活性扩增相关的癌症，例如，膀胱癌和唾液腺腺样囊性癌、尿路上皮癌、乳腺癌、类癌，不明原发性癌、结直肠癌(例如，结直肠腺癌)、胆囊癌、胃癌、胃食管交界处腺癌、神经胶质瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、胰腺外分泌癌。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4扩增相关的癌症，例如，横纹肌肉瘤、***癌或癌、乳腺癌、尿路上皮癌、类癌、不明原发性癌、食管腺癌，头颈癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、肾细胞癌。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4活性上调相关的癌症，例如，结直肠癌、肝细胞癌、肾上腺癌、乳腺癌。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗与FGFR4活性过表达相关的癌症，例如，胰腺上皮内瘤变和胰腺导管腺癌。
在一些方面，本公开的化合物对一种FGFR的选择性高于对另一种的选择性。如本文所用，化合物对第一靶标的“选择性”超过第二靶标是指化合物对第一靶标比对第二靶标具有更强的活性。可以通过本领域已知的任何方法计算倍数选择性。例如，倍数选择性可以通过将化合物对第二靶标(例如，FGFRl)的IC50值(或Kd值)除以相同化合物对第一靶标(例如，FGFR2或FGFR3)的IC50值来计算。IC50值可以通过本领域已知的任何方法来确定。在一些实施方案中，首先确定化合物对第一靶标具有小于500nM的活性。在一些实施方案中，首先确定化合物对第二靶标具有小于500nM的活性。
例如，在一些方面，本公开的化合物对FGFR3的选择性高于对FGFR1的选择性。在一些方面，化合物对FGFR3的选择性比对FGFR1的选择性高至少3倍。在一些方面，化合物对FGFR3的选择性比对FGFR1的选择性高4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500或1000倍。
在一些方面，本公开的化合物对FGFR2的选择性高于对FGFR1的选择性。在一些方面，化合物对FGFR2的选择性比对FGFR1的选择性高至少3倍。在一些方面，化合物对FGFR2的选择性比对FGFR1的选择性高4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500或1000倍。
在一些方面，本公开的化合物对第一FGFR家族成员(例如，FGFR2或FGFR3)的选择性超过对第二FGFR家族成员(例如，FGFR1或FGFR4)的选择性。在一些方面，本公开的化合物对第一FGFR家族成员的选择性比对第二FGFR家族成员的选择性高至少3倍。在一些方面，化合物对第一FGFR家族成员的选择性比对第二FGFR家族成员的选择性高至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。
在一些方面，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性高于对非FGFR激酶的另一种激酶的选择性。例如，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性比对非FGFR激酶的另一种激酶的选择性高至少3倍。在一些方面，本公开的化合物对FGFR激酶的选择性比对非FGFR激酶的激酶的选择性高至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。非FGFR激酶的激酶包括，例如，KDR激酶和Aurora B激酶。
在一些实施方案中，本公开的化合物表现出脑和/或中枢神经***(CNS)穿透性。此类化合物能够穿过血脑屏障并抑制大脑和/或其他CNS结构中的FGFR激酶。在一些实施方案中，本文提供的化合物能够以治疗有效量穿过血脑屏障。例如，治疗患有癌症(例如，FGFR相关癌症，例如FGFR相关脑癌或CNS癌症)的受试者可以包括向受试者施用(例如，口服施用)化合物。在一些此类实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。例如，FGFR相关的原发性脑肿瘤或转移性脑肿瘤。
在一些实施方案中，本公开的化合物表现出高GI吸收、低清除率和低药物-药物相互作用可能性中的一种或多种。
在一些方面，本公开的化合物可用于治疗被诊断为患有(或被鉴定为患有)FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的受试者，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的受试者的方法，包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，已经通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定在受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调的测试或测定，或通过进行本文所述的任何非限制性测定实例，鉴定或诊断患有FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的受试者。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，FGFR相关疾病或病症是FGFR相关癌症。例如，FGFR相关癌症可以是包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。
还提供了用于治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，该方法包括：(a)检测受试者的FGFR相关疾病或病症；(b)向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法)。在一些实施方案中，受试者既往接受第一FGFR抑制剂治疗或既往接受过另一治疗。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定在受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调的测试或测定，或通过进行本文所述的任何非限制性测定实例，确定受试者患有FGFR相关疾病或病症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。
还提供了用于治疗有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括：(a)检测受试者的FGFR相关癌症；(b)向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法)。在一些实施方案中，受试者既往接受第一FGFR抑制剂治疗或既往接受另一抗癌治疗，例如至少部分切除肿瘤或放疗。在一些实施方案中，通过使用监管机构批准的，例如，FDA批准的用于鉴定在受试者或来自受试者的活检样品中FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调的测试或测定，或通过进行本文所述的任何非限制性测定实例，确定受试者患有FGFR相关癌症。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。在一些实施方案中，癌症是FGFR相关癌症。例如，FGFR相关癌症可以是包括一种或多种FGFR抑制剂抗性突变的癌症。在一些实施方案中，癌症是FGFR相关癌症。例如，FGFR相关癌症可以是包括一种或多种FGFR激活突变的癌症。
还提供了用于治疗受试者的方法，其包括对从受试者获得的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调，并且向确定具有FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调的受试者施用(例如，特异性或选择性施用)治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。这些方法的一些实施方案进一步包括向受试者施用另外的疗法或治疗剂(例如，第二FGFR抑制剂、本公开的第二化合物或免疫疗法)。在这些方法的一些实施方案中，受试者既往接受第一FGFR抑制剂治疗或既往接受另一抗癌治疗，例如，至少部分切除肿瘤或放疗。在一些实施方案中，受试者是疑似患有FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的受试者、表现出FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的一种或多种症状的受试者、或具有发生FGFR相关疾病或病症(例如，FGFR相关癌症)的升高风险的受试者。在一些实施方案中，测定利用下一代测序、焦磷酸测序、免疫组织化学或分解FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的测定，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。本文描述了可用于这些方法的另外的非限制性测定。另外的测定也是本领域已知的。在一些实施方案中，FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调包括一个或多个FGFR抑制剂抗性突变。
本文还提供了为受试者选择治疗的方法，其中该方法包括以下步骤：对获自受试者的样品进行测定以确定受试者是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调(例如，一种或多种FGFR抑制剂抗性突变)，以及鉴定或诊断确定受试者具有FGFR基因、FGFR激酶或其任何表达或活性或水平失调，如患有FGFR相关癌症。一些实施方案进一步包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用选择的治疗。例如，在一些实施方案中，选择的治疗可以包括向鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，测定是体外测定。例如，测定利用下一代测序、免疫组织化学或分解FISH分析。在一些实施方案中，测定是监管机构批准的，例如，FDA批准的试剂盒。在一些实施方案中，测定是液体活检。
本文还提供了治疗受试者的FGFR相关癌症的方法，其包括(a)向被鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症(例如，本文所述的任何类型的FGFR相关癌症)(例如，使用本文所述的或本领域已知的任何示例性方法鉴定或诊断为患有FGFR相关癌症)的受试者施用一剂或多剂(例如，两剂或更多剂、三剂或更多剂、四剂或更多剂、五剂或更多剂、或十剂或更多剂)的第一FGFR激酶抑制剂；(b)在步骤(a)之后，确定从受试者获得的生物样品(例如，包含血液、血清或血浆的生物样品)中循环肿瘤DNA的水平；(c)向被鉴定为与循环肿瘤DNA的参考水平(例如，本文所述的循环肿瘤DNA的任何参考水平)相比，具有相同或升高水平的循环肿瘤DNA的受试者施用治疗有效量的第二FGFR抑制剂或本公开的化合物作为单一疗法或与另外的疗法或治疗剂联合施用。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是在步骤(a)之前从受试者获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。这些方法的一些实施方案进一步包括确定在步骤(a)之前从受试者获得的生物样品中循环肿瘤DNA的水平。在这些方法的一些实例中，循环肿瘤DNA的参考水平是循环肿瘤DNA的阈值水平(例如，患有相似FGFR相关癌症和患有相似分期的FGFR相关癌症，但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗的受试者人群中循环肿瘤DNA的平均水平，或患有相似FGFR相关癌症和患有相似分期的FGFR相关癌症但接受无效治疗或安慰剂，或尚未接受治疗的受试者人群中循环肿瘤DNA水平)。在这些方法的一些实例中，第一FGFR抑制剂是：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布(brivanib)、Debio 1347、多韦替尼(dovitinib)、E7090、厄达替尼(erdafitinib)、FPA144、HMPL-453、INCB054828、仑伐替尼、德立替尼(lucitanib)、LY3076226、MAX-40279、尼达尼布、orantinib、佩米替尼、帕纳替尼(ponatinib)、PRN1371、罗加替尼(rogaratinib)、索凡替尼(sulfatinib)、TAS-120或RLY-4008。
本公开的化合物还可以与另外的疗法或治疗剂一起施用。在一些方面，另外的疗法或治疗剂包括放疗、化疗(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性化疗剂)、检查点抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性检查点抑制剂)、手术(例如，至少部分切除肿瘤)和一种或多种其他激酶抑制剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何激酶抑制剂)中的一种或多种。
本公开的化合物还可用作癌症治疗的佐剂，即，它们可以与一种或多种另外的疗法或治疗剂联合使用，例如通过相同或不同的作用机制起作用的化疗剂。在一些实施方案中，本公开的化合物可以在施用另外的治疗剂或另外的疗法之前使用。例如，可以向有需要的受试者施用一剂或多剂本公开的化合物一段时间，然后进行至少部分肿瘤切除。在一些实施方案中，在至少部分切除肿瘤之前，用一剂或多剂本公开的化合物的治疗减小肿瘤的大小(例如，肿瘤负荷)。在一些实施方案中，受试者患有对标准疗法(例如，施用化疗剂，例如第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、放疗或基于铂类的药物(例如顺铂))难治或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。在一些实施方案中，受试者患有对既往疗法(例如，施用化疗剂，例如第一FGFR抑制剂或多激酶抑制剂、免疫疗法、放疗或基于铂类的药物(例如顺铂))难治或不耐受的癌症(例如，局部晚期或转移性肿瘤)。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，本公开的化合物与治疗有效量的至少一种另外的治疗剂联合施用，该至少一种另外的治疗剂选自一种或多种另外的疗法或治疗剂(例如，化疗剂)。另外的治疗剂的非限制性实例包括：其他FGFR靶向治疗剂(即第一或第二FGFR激酶抑制剂)、其他激酶抑制剂(例如，受体酪氨酸激酶靶向治疗剂(例如，Trk抑制剂或EGFR抑制剂))、信号转导通路抑制剂、检查点抑制剂、细胞凋亡通路调节剂(例如obataclax)；细胞毒性化学疗法、血管生成靶向疗法、免疫靶向剂，包括免疫疗法和放射疗法。
本文还提供了治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用用于治疗疾病或病症的药物组合，其包含(a)本公开的化合物，(b)另外的治疗剂，和(c)任选地至少一种药学上可接受的载体，用于同时、单独或序贯使用以治疗疾病或病症，其中本公开的化合物和另外的治疗剂的量一起有效地治疗疾病或病症。在一些实施方案中，本公开的化合物和另外的治疗剂作为单独的剂量同时施用。在一些实施方案中，本公开的化合物和另外的治疗剂作为单独的剂量以任何顺序序贯施用，以联合治疗有效量，例如，以每日或间歇剂量。在一些实施方案中，本公开的化合物和另外的治疗剂作为联合剂量同时施用。在一些实施方案中，疾病或病症是FGFR相关疾病或病症。在一些实施方案中，在施用药物组合物之前，受试者已施用一剂或多剂本公开的化合物。
在一些实施方案中，治疗期为至少7天(例如，至少或约8天、至少或约9天、至少或约10天、至少或约11天、至少或约12天、至少或约13天、至少或约14天、至少或约15天、至少或约16天、至少或约17天、至少或约18天、至少或约19天、至少或约20天、至少或约21天、至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、或至少或约30天)。
在一些实施方案中，治疗期为至少21天(例如，至少或约22天、至少或约23天、至少或约24天、至少或约25天、至少或约26天、至少或约27天、至少或约28天、至少或约29天、至少或约30天、至少或约31天、至少或约32天、至少或约33天、至少或约34天、至少或约35天、至少或约36天、至少或约37天、至少或约38天、至少或约39天、或至少或约40天)。
本文还提供了药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(辅料)组合。在一些实施方案中，该组合物适用于表面施用。在制备本文提供的组合物时，通常将活性成分与辅料混合、用辅料稀释或封装在例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体中。当辅料用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其作为活性成分的溶媒、载体或介质。因此，该组合物可以是以下的形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(其含有例如至多10重量％的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末。在一些实施方案中，该组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，组合物被配制成片剂或胶囊。
包含本公开的化合物的组合物可以被配制成单位剂型，每个剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指用于人受试者和其他受试者的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性材料(即，本公开的化合物)以产生期望的治疗效果，以及合适的药物辅料。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg的活性成分，即本公开的化合物。本领域的普通技术人员将理解，这体现为含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、或约45mg至约50mg的活性成分。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg的活性成分。本领域的普通技术人员将理解，这包括含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg、或约450mg至约500mg的活性成分。在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约500mg至约1,000mg的活性成分。本领域的普通技术人员将理解，这包括含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg、或约950mg至约1,000mg的活性成分。
活性化合物可以在宽剂量范围内有效并且通常以药学有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病况，选择的施用途径，实际施用的化合物，个体受试者的年龄、体重和反应，受试者症状的严重程度等。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以以约1mg/kg至约100mg/kg范围内的量施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg、或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施方案中，这种施用可以是每日一次或每日两次(BID)施用。
实施例
以下提供的实施例和制备进一步说明和举例说明了本发明的化合物和制备此类化合物的方法。应当理解，本发明的范围不受以下实施例和制备的范围的任何限制。
在提供单一对映异构体的几个实施方案中，可以通过常规方法(手性色谱、制备非对映体盐、手性衍生化、结晶、酶促反应等)分离对映异构体。在几个实施方案中，纯化手性中间体化合物以制备对映体纯的(或基本上对映体纯的、对映体富集的等)中间体。
实施例1.4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物
步骤1.5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(1.0g，2.90mmol，1.0当量)、[(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙基]甲磺酸盐(780mg，2.90mmol，1.0当量)和碳酸铯(1.41g，14.45mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在130℃下加热16h。减压除去挥发物并将残留物悬浮于饱和氯化铵(50mL)中。溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在Büchi自动色谱***(Sorbtech40g硅胶柱)上纯化粗产物，用在庚烷中的0至30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(1.01g，88％收率)。分析：LCMS:m/z＝517.2(M+H)。
步骤2.3-(6-氯-3-吡啶基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.32g，2.55mmol，1.0当量)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(790mg，3.31mmol，1.3当量)、[1,1′双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(190mg，0.255mmol，0.1当量)和碳酸钾(700mg，5.1mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(20mL)和水(1mL)中的溶液通入氮气15分钟。在90℃下加热16h后，将反应冷却至室温并通过Celite过滤。减压浓缩滤液。将残留物悬浮于饱和碳酸氢钠(20mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在Büchi自动色谱***(Sorbtech 25g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(870mg，68％收率)。分析：LCMS:m/z＝503.1(M+H)。
步骤3.4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物。向从步骤2得到的产物(280mg，0.56mmol，1.0当量)、(150mg，1.12mmol，2.0当量)、Xantphos(64mg，0.11mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51mg，0.06mmol，0.1当量)和碳酸铯(364mg，1.1mmol，2.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液通入氮气15分钟。在95℃下加热16小时后，将反应冷却至室温并通过Celite过滤。减压浓缩滤液。在Büchi自动色谱***(Sorbtech40g柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到棕色固体(290mg，89％收率)。分析：LCMS:m/z＝601.2(M+H)。
步骤4.4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物。用在1,4-二噁烷(0.95mL，3.79mmol，8.0当量)中的4M HCl处理步骤3产物(290mg，0.47mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.5mL)中的溶液并在CEM微波反应器中在100℃下加热1小时。减压除去挥发物。将残留物溶解于在二氯甲烷(10mL)中的20％甲醇中，随后加入MP-碳酸盐(1.0g)。在室温下搅拌1小时后，过滤悬浮液并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，得到白色固体(29mg，12％收率)。分析：LCMS:m/z＝518.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.60(s,2H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),7.10(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.10(q,J＝6.7Hz,1H),4.18-4.11(m,4H),3.20-3.15(m,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例2.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-二盐酸吲唑
步骤1.4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(3.1g，5.99mmol，1当量)和4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.03g，7.78mmol，1.3当量)在1,4-二噁烷和水(50mL)的20比1混合物中的溶液通入氮气10分钟。加入碳酸钾(1.65g，11.98mmol，2.0当量)和[1,1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.44g，0.6mmol，0.1当量)并向反应混合物通入氮气另外5分钟。将反应在90℃下加热16小时。冷却至室温后，减压浓缩反应。残留物用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物预吸附到硅胶(5g)上并在Interchim自动色谱***(Sorbtech 120g硅胶柱)上纯化，用在庚烷中的0至30％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(2.19g，56％收率)。分析：LCMS:m/z＝653(M+H)。
步骤2.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-二盐酸吲唑。在室温下，用在二噁烷(0.27mL，1.1mmol，10.0当量)中的4M HCl过夜处理步骤1产物(70.0mg，0.11mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液。减压除去挥发物。将残留物与二氯甲烷和甲醇的1比3混合物(2.8mL)一起研磨，得到白色固体(23.0mg，40％收率)。分析：LCMS:m/z＝469.2(游离碱M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,2H),8.59(s,2H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.12(q,J＝6.6Hz,1H),3.97-3.93(m,4H),3.27(br s,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例3.[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-吗啉甲酮
步骤1.(4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮。将三乙胺(28.0uL，0.204mmol，1.1当量)和吗啉-4-碳酰氯(30.5mg，0.204mmol，1.1当量)加入实施例2(102.6mg，0.185mmol，1当量)在无水THF(室温下3mL)中的溶液。搅拌1小时后，反应用饱和盐水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体(90mg，73％收率)。分析：LCMS:m/z＝666(M+H)。
步骤2.(R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(吗啉基)甲酮。用在1,4-二噁烷(0.27mL，1.08mmol，8.0当量)中的4M HCl处理在1,4-二噁烷(4.0mL)和水(1mL)中的实施例3步骤1(90mg，0.135mmol，1当量)并在CEM微波反应器中在60℃下加热20分钟。另外加入在1,4-二噁烷(0.27mL，1.08mmol，8.0当量)中的4M HCl，并将反应在CEM微波反应器中在60℃下另外加热20分钟。冷却至室温后，减压除去挥发物。将残留物溶解于甲醇(20mL)中，用MP-碳酸酯树脂(3.2mmol/g，1g)处理，搅拌30分钟，过滤并减压浓缩。将残留物预吸附到Celite(1g)上，并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体(36.9mg，47％收率)。分析：LCMS:m/z＝582.2(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),8.60(s,2H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.10(q,J＝6.6Hz,1H),3.63-3.57(m,8H),3.33-3.30(m,4H),3.22-3.18(m,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
使用实施例3的程序合成实施例4-9。
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实施例10.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5-氟-6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)-1H-吲唑
使用实施例1的程序，使用2-氯-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶和BOC-哌嗪合成本实施例，得到白色固体。分析：LCMS:m/z＝487.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.44(s,2H),7.66(dd,J＝1.7,14.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.06(q,J＝6.6Hz,1H),3.61-3.53(m,4H),3.12-3.01(m,4H),1.83(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例11.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(2-哌嗪-1-基嘧啶-5-基)-1H-吲唑
使用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和实施例2的步骤合成实施例11，得到灰白色固体(150mg，64％收率)。分析：LCMS:m/z＝470.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(br s,1H),8.75(s,2H),8.57(s,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),3.82-3.67(m,4H),2.87-2.68(m,4H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例12.4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酰胺
(R)-4-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。在室温下，将(三甲基甲硅烷基)异氰酸酯(66μL，0.49mmol，1.1当量)和三乙胺(68μL，0.49mmol，1.1当量)顺序加入实施例2(208mg，0.45mmol，1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中。搅拌20小时后，减压除去挥发物，并将粗产物预吸附到Celite(0.5g)上，然后在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体(36.0mg，16％收率)。分析：LCMS:m/z＝512.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(br s,1H),8.60(s,2H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,1H),6.14-6.02(m,3H),3.62-3.50(m,5H),3.50-3.39(m,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例13.[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
(R)-(4-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。在室温下，将三乙胺(21.6μL，0.156mmol，2.0当量)和4-甲基哌嗪-1-羰基氯盐酸盐(17.6mg，0.089mmol，1.0当量)顺序加入实施例10(43mg，0.089mmol，1当量)在无水THF(5mL)中的溶液中。搅拌1小时后，另外加入三乙胺(21.6μL，0.156mmol，2.0当量)和4-甲基哌嗪-1-羰基氯盐酸盐(17.6mg，0.089mmol，1.0当量)，并将反应在室温下搅拌20小时。减压除去挥发物。将粗产物预吸附到Celite(0.5g)上，并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。在Interchim自动色谱***(Sorbtech 25g硅胶柱)上进一步纯化，用在二氯甲烷中的0至15％甲醇梯度洗脱，得到白色固体(12.0mg，22％收率)。分析：LCMS:m/z＝613.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(br s,1H),8.50(t,J＝1.5Hz,1H),8.43(s,2H),7.69(dd,J＝1.8,13.9Hz,1H),7.37(dd,J＝0.4,8.9Hz,1H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),3.62-3.57(m,4H),3.47-3.42(m,4H),3.40-3.34(m,4H),2.44(br t,J＝4.8Hz,4H),2.33(s,3H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例14.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吲唑
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑。在0℃下，将在乙腈(1mL)中的甲磺酰氯(25mg，0.22mmol，1当量)滴加至实施例11(104mg，0.22mmol，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌16小时后，另外加入在乙腈(0.5mL)中的甲磺酰氯(13mg，0.11mmol，0.5当量)。搅拌70小时后，减压浓缩反应。将残留物溶解于DMSO(6mL)中并在InterChim自动色谱***(RediSep Rf GOLD 100gHP C18柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(20mg，17％收率)。分析：LCMS:m/z＝548.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.12(br s,1H),8.82(s,2H),8.57(s,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.15(q,J＝6.7Hz,1H),4.00-3.91(m,4H),3.27-3.22(m,4H),2.92(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例15.[4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]哌嗪-1-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在室温下，将4-甲基哌嗪-1-碳酰氯(44mg，0.22mmol，1当量)加入实施例11(104mg，0.22mmol，1当量)在吡啶(10mL)中的溶液中。搅拌16小时后，减压浓缩混合物。将残留物溶解于DMSO(6mL)中，并在InterChim自动色谱***((RediSep Rf GOLD 100g HP C18柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(30mg，23％收率)。分析：LCMS:m/z＝596.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(br s,1H),8.79(s,2H),8.57(s,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.88-3.79(m,4H),3.29-3.25(m,4H),3.24-3.17(m,4H),2.31(br t,J＝4.6Hz,4H),2.19(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例16.3-[6-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
步骤1.3-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(170mg，0.33mmol，1.0当量)、3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯(128mg，0.40mmol，1.2当量)、[1,1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(24mg，0.04mmol，0.1当量)和碳酸钾(91mg，0.66mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液通入氮气15分钟，然后在90℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物通过Celite过滤并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(Sorbtech 25g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至70％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(80mg，36％收率)。分析：LCMS:m/z＝665.1(M+H)。
步骤2.3-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷。用在1,4-二噁烷(0.65mL，2.65mmol，20.0当量)中的4MHCl处理步骤1产物(80mg，0.13mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.5mL)中的溶液并在CEM微波反应器中在100℃下加热1小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将残留物溶解于在二氯甲烷中的20％甲醇(10mL)中，随后加入MP-碳酸酯树脂(1.0g)。在室温下搅拌1小时后，过滤悬浮液，并减压浓缩滤液。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。将含有产物的级分冻干，得到灰白色固体(8mg，14％收率)。分析：LCMS:m/z＝481.1(M+H)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(dd,J＝0.5,2.3Hz,1H),8.46(s,2H),7.97(ddd,J＝2.0,4.5,8.6Hz,2H),7.48-7.35(m,2H),7.17(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.12(q,J＝6.6Hz,1H),4.52(br d,J＝6.1Hz,2H),4.12-3.99(m,4H),3.18-3.06(m,1H),1.97(d,J＝10.3Hz,1H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例17.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
步骤1.3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(0.4g，0.77mmol，1当量)和2-氯-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(0.258g，1.0mmol，1.3当量)在1,4-二噁烷和水(10mL)的20比1混合物中的溶液通入氮气15分钟。加入碳酸钾(0.28g，2.0mmol，2.6当量)和(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(56mg，0.077mmol，0.01当量)并向反应混合物另外通入氮气5分钟。将反应在90℃下加热16h。冷却至室温后，减压浓缩反应并用饱和盐水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释。分离各层，并且有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物预吸附到硅胶(1g)上，并在Interchim自动色谱***(Sorbtech 40g硅胶柱)上纯化，用在庚烷中的5％至50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(360mg，89％收率)。分析：LCMS:m/z＝521.8(M+H)。
步骤2.4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向步骤1产物(360mg，0.69mmol，1当量)、BOC-哌嗪(193mg，1.04mmol，1.5当量)、Xantphos(80mg，0.14mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(63mg，0.07mmol，0.1当量)和碳酸铯(450mg，1.4mmol，2.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液通入氮气10分钟。在95℃下加热16小时后，将反应冷却至室温并通过Celite过滤。减压浓缩滤液。在Büchi自动色谱***(Sorbtech 25g硅胶柱)上纯化残留物，用在二氯甲烷中的0至15％甲醇梯度洗脱，得到棕色固体(107mg，23％收率)。分析：LCMS:m/z＝653.1(M+H)。
步骤3.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(4-氟-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。用在1,4-二噁烷(0.7mL，2.68mmol，20当量)中的4MHCl处理步骤2产物(90mg，0.14mmol，1当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液，并在CEM微波反应器中在100℃下加热1小时。减压除去挥发物。将残留物溶解于在二氯甲烷中的20％甲醇(10mL)中，随后加入MP-碳酸盐(1.0g)。在室温下搅拌1小时后，过滤悬浮液并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，25g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(15mg，20％收率)。分析：LCMS:m/z＝487.1(M+H)。
步骤4.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(4-氟-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。在室温下，将甲磺酰氯(3μL，0.04mmol，1.5当量)加入步骤3产物(15mg，0.03mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的溶液中。搅拌16小时后，减压除去挥发物。首先在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，然后在Teledyne ACCQPrep自动色谱***(Waters Atlantis T3Prep OBD柱，5μm，19×250mm)上再次纯化，用在水中的0至80％乙腈(含0.1％甲酸)梯度洗脱。将含有产物的级分冻干，得到白色固体(R)-ADE-163(12mg，70％收率)。分析：LCMS:m/z＝565.1(M+H)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,2H),8.36(d,J＝10.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),6.86(t,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝13.7Hz,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),3.81-3.76(m,4H),3.38-3.34(m,4H),2.89(s,3H),1.80(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例18.3-(6-氯-3-吡啶基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
使用实施例1步骤4的条件，对5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑脱保护。分析：LCMS:m/z＝421.1(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.42(br s,1H),8.84)dd,J＝0.6,2.4Hz,1H),8.59(s,2H),8.21(dd,J＝2.6,8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝0.6,8.3Hz,1H),7.54(d,J–9.2Hz,1H),7.24d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝2.2,9Hz,1H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),1.77(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例19.4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-甲酰胺
4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-哌嗪-1-甲酰胺。在室温下，将在乙腈(1mL)中的三乙胺(65mg，0.638mmol，3当量)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(23mg，0.213mmol，1当量)滴加至实施例11(100mg，0.213mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中。搅拌16小时后，减压浓缩混合物。将残留物溶解于DMSO(6mL)中并在InterChim自动色谱***(RediSep Rf GOLD 100g HP C18柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(40mg，35％收率)。分析：LCMS:m/z＝541.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(br s,1H),8.79(s,2H),8.57(s,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝2.2,9.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.87-3.80(m,4H),3.26-3.21(m,4H),2.80(s,6H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例20.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(6-甲基磺酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(6-甲基磺酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑。在室温下，将三乙胺(24.8μL，0.178mmol，1.2当量)和甲磺酰氯(11.5μL，0.149mmol，1当量)顺序加入实施例16(71mg，0.149mmol，1当量)在无水THF(2mL)中的溶液中。搅拌16小时后，以24小时的间隔另外加入甲磺酰氯(2×11.5μL，0.149mmol，2当量)和三乙胺(24.8μL，0.178mmol，1.2当量)并总共搅拌72小时。减压除去挥发物，并将粗产物预吸附到Celite(0.5g)上，然后在Interchim自动色谱***(RediSep RfGold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体。分析：LCMS:m/z＝559.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(s,2H),7.97(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.35(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝1.9,9.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),4.57(br d,J＝6.2Hz,2H),4.10(br d,J＝11.7Hz,2H),3.88(br d,J＝11.7Hz,2H),3.14-3.08(m,1H),2.95(s,3H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例21.3-[6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
步骤1.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(3.0g，5.80mmol，1.0当量)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(1.6g，6.96mmol，1.2当量)、[1,1′双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(430mg，0.58mmol，0.1当量)和碳酸钾(1.6g，11.66mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液通入氮气15分钟，然后在100℃下加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物通过Celite过滤并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(Sorbtech 40g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至60％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(2.5g，88％收率)。分析：LCMS:m/z＝487.1(M+H)。
步骤2.7-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯。将步骤1产物(350mg，0.72mmol，1.0当量)、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(310mg，1.44mmol，2.0当量)和碳酸钾(400mg，2.88mmol，4.0当量)在DMSO(5.0mL)中的悬浮液在密封管中在120℃下加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物通过Celite过滤并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(417mg，87％收率)。分析：LCMS:m/z＝679.1(M+H)。
步骤3.3-[6-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑。用在1,4-二噁烷(0.2mL，0.75mmol，20.0当量)中的4M HCl步骤2产物(25mg，0.04mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(1.0mL)和水(0.4mL)中的溶液并在微波炉中在100℃下加热1小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将残留物溶解于在二氯甲烷(10mL)中的20％甲醇中，随后加入MP-碳酸盐(1.0g)。在室温下搅拌1小时后，过滤悬浮液，并减压浓缩滤液。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用0至80％乙腈梯度洗脱。将产物级分冻干，得到灰白色固体(7.5mg，20％收率)。分析：LCMS:m/z＝495.1(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50-8.44(m,3H),7.88(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.13(q,J＝6.6Hz,1H),3.66-3.62(m,2H),3.51(s,2H),3.08-3.02(m,2H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H),0.72-0.65(m,4H)。
实施例22.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(4-甲基磺酰基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
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在室温下，将甲磺酰氯(21μL，0.26mmol，1.5当量)加入实施例21(100mg，0.17mmol，1.0当量)在吡啶(5.0mL)中的溶液中。搅拌16小时后，在室温下另外加入甲磺酰氯(21μL，0.26mmol，1.5当量)连同N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。再搅拌2小时后，减压除去挥发物。首先在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，然后在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，4g柱)上再次纯化，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱。将含有产物的级分冻干，得到灰白色固体(16.0mg，16％收率)。分析：LCMS:m/z＝573.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,3H),7.90(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),6.93(dd,J＝0.5,8.9Hz,1H),6.13(q,J＝6.6Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.04(s,3H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(s,3H),1.23-1.20(m,2H),1.00-0.96(m,2H)。
实施例23.(R)-7-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酰胺
在室温下，将二甲基氨基甲酰氯(23μL，0.26mmol，1.5当量)加入实施例21(100mg，0.17mmol，1.0当量)在吡啶(5.0mL)中的溶液中。搅拌16小时后，在室温下另外加入二甲基氨基甲酰氯(23μL,0.26mmol,1.5当量)连同N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。再搅拌2小时后，减压除去挥发物。首先在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，然后在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HPC18，4g柱)上再次纯化，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(5mg，5％收率)。分析：LCMS:m/z＝566.3(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(dd,J＝0.6,2.4Hz,1H),8.47(s,2H),7.93(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.88(dd,J＝0.4,9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,9.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝0.5,8.9Hz,1H),6.16(q,J＝6.6Hz,1H),3.70-3.65(m,2H),3.55(s,2H),3.24(s,6H),3.08-3.01(m,2H),1.83(d,J＝6.7Hz,3H),0.76-0.61(m,4H)。
实施例24.7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酰胺
步骤1.4-硝基苯基(R)-7-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯。在室温下，将氯甲酸对硝基苯酯(48.8mg，0.242mmol，1.1当量)和三乙胺(150μL，1.1mmol，5当量)顺序加入实施例21(119mg，0.22mmol，1当量)在无水THF(3mL)中的溶液中。搅拌过夜后，用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释棕色溶液。分离各层并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，4g柱)上纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到白色固体(40mg，28％收率)。分析：LCMS:m/z＝660.1(M+H)。
步骤2.7-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酰胺。将浓缩的氢氧化铵(71μL，0.515mmol，10当量)加入步骤1产物(34mg，0.0515mmol，1当量)在DMSO(2mL)中的溶液中。将黄色溶液在90℃下加热过夜，冷却至室温并用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。在Interchim自动色谱***(RediSepRf Gold HP C18，4g柱)上纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到白色固体(40mg，28％收率)。分析：LCMS:m/z＝538.2(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(br s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(s,2H),7.93(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.05(q,J＝6.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.85(br s,2H),3.61(s,4H),1.81(d,J＝6.7Hz,3H),1.14-1.05(m,4H)。
实施例25.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吲唑
步骤1.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1H-吲唑。在室温下，用三氟乙酸(3mL，39.2mmol，20当量)处理5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.0g，1.93mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的混合物24小时。减压浓缩混合物。将残留物溶于二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物在室温和真空下干燥过夜，得到橙色固体(1.05g)，其随后使用。分析：LCMS(ESI)m/z＝434(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(br s,1H),8.60(s,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.07(q,J＝6.6Hz,1H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吲唑。向步骤1产物(1.0g，2.3mmol，1当量)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(0.67g，2.995mmol，1.3当量)在1,4-二噁烷和水(21mL)的20比1混合物中的溶液通入氮气15分钟。加入碳酸钾(0.825g，5.98mmol，2.6当量)和(1,1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(168mg，0.23mmol，0.01当量)并向反应混合物另外通入氮气5分钟。将反应在90℃下加热2小时。冷却至室温后，减压浓缩反应并用饱和盐水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物吸附到硅胶(2g)上并在Interchim自动色谱***(Sorbtech40g硅胶柱)上纯化，用在庚烷中的20％至80％乙酸乙酯梯度洗脱，得到黄色固体(0.42g，45％的收率)。分析：LCMS(ESI)m/z＝403.1(M+H)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(br s,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(s,2H),8.24(dt,J＝2.4,8.1Hz,1H),7.39(dd,J＝0.8,8.7Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.06(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例26.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
步骤1.8-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。将5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(100mg，0.21mmol,1.0当量)、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(110mg，0.42mmol，3.0当量)和碳酸钾(145mg，1.05mmol，5.0当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的悬浮液在密封管中在120℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下用celite吸收。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf GoldHP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到白色固体(105mg，84％收率)。分析：LCMS(ESI)m/z＝608.1(M+H)，
步骤2.(R)-8-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。用在1,4-二噁烷(0.86mL，3.45mmol，20.0当量)中的4MHCl处理步骤1产物(105mg，0.18mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.1mL)中的溶液并在微波炉中在100℃下加热1小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将残留物溶解于在二氯甲烷中的20％甲醇(10mL)中，随后加入MP-碳酸酯树脂(1.0g)。在室温下搅拌1小时后，过滤悬浮液并将滤液减压浓缩。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱。将含有产物的级分冻干，得到白色固体(40.1mg，44％收率)。分析：LCMS(ESI)m/z＝524.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),8.60(s,2H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.80-3.73(m,4H),3.58–3.51(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H),1.74-1.68(m,2H),1.61(t,J＝5.6Hz,4H)。
使用实施例26的程序合成实施例27-34。
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实施例41.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过实施例17的方法使用3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑合成本实施例，得到白色固体(49mg，35％收率)。分析：LCMS:m/z＝555.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ10.57(br s,1H),8.47(t,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,2H),7.64(dd,J＝2.0,14.1Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.09-5.97(m,2H),4.16(td,J＝3.8,13.4Hz,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(br t,J＝11.7Hz,2H),2.22-2.10(m,4H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H),1.66-1.52(m,2H)。
实施例42.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过实施例17的方法使用3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H)合成-吡喃-2-基)-1H-吲唑合成本实施例，得到白色固体(45mg，58％收率)。分析：LCMS:m/z＝555.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.91(br s,1H),8.42(s,2H),8.39(t,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.57(dd,J＝1.9,14.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.14(dd,J＝2.2,8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(q,J＝6.7Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.36-3.24(m,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.05(t,J＝8.1Hz,2H),1.90-1.78(m,7H)。
实施例43.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-1-甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
通过实施例17的方法使用3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H)合成-吡喃-2-基)-1H-吲唑合成本实施例。分析：LCMS:m/z＝569.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.57(s,2H),8.46(t,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝2.0,14.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.13(q,J＝6.6Hz,1H),4.11(br d,J＝13.4Hz,2H),3.12-3.03(m,2H),2.64(s,3H),2.32-2.26(m,2H),2.06-1.97(m,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H),1.49(br d,J＝12.5Hz,2H)。
实施例44.9-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-1-甲基-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-5-酮
通过实施例17的方法使用3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H)合成-吡喃-2-基)-1H-吲唑合成本实施例。分析：LCMS:m/z＝584.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(br s,1H),8.57(s,2H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,14.5Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.10(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),3.85(br d,J＝12.8Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.06(t,J＝5.9Hz,2H),2.41(s,3H),2.05-1.91(m,4H),1.76(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例45.3-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
步骤1.(R)-6-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。将实施例25(0.295g，0.732mmol，1当量)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.29g，1.464mmol，2当量)和碳酸钾(0.4g，2.93mmol，4当量)在无水N-甲基吡咯烷酮中的混合物在120℃下加热16小时。将反应混合物通过注射器过滤器过滤并将滤液预吸附到Celite(5g)上。在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化该材料，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到淡黄色固体(0.3g，71％收率)分析：LCMS(ESI)m/z＝581(M+H)。
步骤2.3-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑。在室温下，用三氟乙酸(0.53mL，6.88mmol，80当量)处理步骤1产物(50mg，0.086mmol，1当量)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液16小时。另外加入三氟乙酸(0.23mL，3.01mmol，35当量)并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩至干。将残留物溶解于甲醇(10mL)中，用MP-碳酸酯树脂(3.2mmol/g，1g)处理，搅拌30分钟，过滤并减压浓缩。将残留物吸附到Celite(1g)上并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体(30mg，73％收率)。分析：LCMS:m/z＝481.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(br s,1H),8.59(s,2H),8.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.10(q,J＝6.6Hz,1H),4.20-3.82(m,5H),3.66(br s,4H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例46.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
(5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3[-吡啶基]-1H-吲唑。在室温下，将三乙胺(20.5uL，0.148mmol，1.2当量)和甲基磺酰氯(9.5uL，0.123mmol，1.0当量)顺序加入实施例45(59.0mg，0.123mmol，1当量)在无水THF(3mL)中的溶液中。搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物并用饱和盐水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释。分离各层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至Celite(1g)。在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化产物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体(45.0mg，65％收率)。分析：LCMS:m/z＝559.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(br s,1H),8.59(s,2H),8.52(dd,J＝0.6,2.2Hz,1H),7.87(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.54(dd,J＝0.4,8.6Hz,1H),6.10(q,J＝6.6Hz,1H),4.17(s,4H),4.12(s,4H),3.03(s,3H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例47.6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
6-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺。在室温下，将三乙胺(24.4μL，0.175mmol，1.2当量)和二甲基氨基甲酰氯(14.8μL，0.161mmol，1.1当量)顺序加入实施例45(70.0mg，0.146mmol，1当量)在无水THF(3mL)中的溶液中。搅拌2小时后，另外加入二甲基氨基甲酰氯(4μL，0.044mmol，0.3当量)和三乙胺(8.1μL，0.058mmol，0.4当量)，并将反应在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并用饱和盐水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释。分离各层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物吸收到Celite(1g)上，并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，15.5g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱。收集含有产物的级分并冻干，得到白色固体(33.0mg，41％收率)。分析：LCMS:m/z＝552.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,2H),8.51(dd,J＝0.7,2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.53(dd,J＝0.6,8.7Hz,1H),6.11(q,J＝6.6Hz,1H),4.14(s,4H),4.10(s,4H),2.77(s,6H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(s,1H)。
/>
实施例48.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤1.3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.5g，2.89mmol，1当量)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)嘧啶(904mg，3.76mmol，1.3当量)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯钯(II)(211mg，0.289mmol，0.1当量)、碳酸钾(798mg，5.79mmol，2当量)和水(2mL)在1,4-二噁烷(24mL)中的混合物通入氮气10分钟。将混合物在氮气氛下在90℃下剧烈搅拌过夜。将棕色反应混合物冷却至室温并用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物吸附到Celite(10g)上并在Interchim自动色谱***(Sorbtech 80g硅胶柱)上纯化，用在庚烷中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(1.17g，80％收率)。分析：LCMS:m/z＝504.1(M+H)。
步骤2.8-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。将步骤1产物(185mg，0.366mmol，1当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(62mg，0.403mmol，1.1当量)和碳酸钾(76mg，0.549mmol，1.5当量)在无水NMP(3mL)中的混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到白色固体(290mg)，其随后使用。分析：LCMS m/z＝622.1(M+H)。
步骤3.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。在室温下，将步骤2产物(290mg)溶解于三氟乙酸和二氯甲烷(2mL)的1比1混合物中，并将红色溶液在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。残留物用饱和碳酸氢钠(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将棕色残留物吸附至Celite(1g)并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf GOLD HP C18，15g柱)上纯化，用在水中的0至100％甲醇梯度洗脱，冻干后得到白色固体(100mg，40％两步收率)。分析：LCMS:m/z＝538.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(br s,1H),8.61(s,2H),8.55(s,1H),8.41(s,2H),7.43(dd,J＝0.5,9.0Hz,1H),7.14(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),6.03(q,J＝6.7Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),3.36-3.21(m,2H),2.51(t,J＝8.1Hz,2H),2.02(t,J＝8.1Hz,2H),1.80(d,J＝6.7Hz,3H),1.74-1.69(m,4H)。
使用实施例26的程序合成实施例49-58。
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实施例59.3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
在室温下，用三氟乙酸(0.6mL，7.84mmol，65当量)处理在二氯甲烷(0.6mL)中的实施例48步骤1产物(60mg，0.12mmol，1当量)过夜。减压除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷和甲醇(2.4mL)的3比1混合物中并用(2.42g)处理2小时。过滤树脂并将滤液直接浓缩到Celite上。用Biotage自动色谱***(RediSep HP Gold C18 50g柱)纯化残留物，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(17.6mg，36％收率)。分析：LCMS:m/z＝422.0(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.41(br s,1H),9.11(s,2H),8.45(s,2H),7.45(dd,J＝0.5,9.0Hz,1H),7.21(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),6.08(q,J＝6.6Hz,1H),1.84(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例60.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[2-[4-(氧杂环丁-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[2-[4-(氧杂环丁-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1基]嘧啶-5-基]-1H-吲唑。将实施例59(135mg，0.321mmol，1.0当量)、1-(氧杂环丁-3-基)-1,4-二氮杂(136mg,0354mmol,1.1当量)和碳酸钾(444mg，3.22mmol，10当量)在N-甲基吡咯烷酮中的混合物在120℃下加热过夜。将棕色反应混合物冷却至室温并用水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将棕色油吸附到Celite(1g)上并在Interchim自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18 15g柱)上纯化，用0至100％甲醇和水梯度洗脱，得到白色固体(100mg，57％收率)。分析：LCMS:m/z＝541.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(br s,1H),8.75(s,2H),8.42(s,2H),7.36(dd,J＝0.6,9.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.13(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.63-4.56(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(quin,J＝6.5Hz,1H),2.65-2.58(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例61.3-[2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
步骤1.4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。在室温下，将碳酸钾(164.1mg，1.2mmol，4当量)和1-Boc-六氢-1,4-二氮杂卓(117μL，0.6mmol，2当量)顺序加入经氮气吹扫的3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(149.8mg，0.30mmol，1当量)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3.0mL)中的溶液。将所得混合物在120℃下加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩反应。在Biotage自动色谱***(Biotage60μm 15.5g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到黄色固体(179mg，90％收率)。分析：LCMS:m/z＝668.2(M+H)。
步骤2.3-[2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑三氟乙酸盐。在室温下，用三氟乙酸(2.0mL，26.1mmol，96当量)处理在二氯甲烷(2.0mL)中的步骤1产物(178.6mg，0.27mmol，1当量)2小时。将反应混合物直接浓缩到Celite上，并在Biotage自动色谱***(RediSep Gold HP C18柱50g)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到灰白色固体(103mg，72％收率)。分析：LCMS:m/z＝484.2(M+H),1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,2H),8.47(s,2H),7.47(dd,J＝0.4,9.1Hz,1H),7.19(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),4.56(br s,1H),4.22-4.17(m,2H),4.06(t,J＝6.2Hz,2H),3.49-3.46(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.21(td,J＝5.9,11.5Hz,2H),1.83(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例62.4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺
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步骤1.3-(2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑：用1,4-二氮杂环己烷二盐酸盐(97mg，0.57mmol，2当量)处理3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(145mg，0.28mmol，1当量)和碳酸钾(160mg，1.12mmol，4当量)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的悬浮液。在120℃下加热16小时后，将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将所得固体在室温下搅拌30分钟并过滤，得到浅棕色固体(86mg，53％收率)，其随后使用。分析：LCMS(ESI)m/z＝568.1(M+H)。
步骤2.4-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环-1-甲酰胺(209-4)：在室温下，将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(23μL，0.17mmol，1.1当量)加入步骤1产物(86mg，0.15mmol，1当量)和三乙胺(24μL，0.17mmol，1.1当量)在THF(2mL)中的溶液中。4小时后，减压除去挥发物。在Büchi自动色谱***(Sorbtech 24g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至80％乙酸乙酯梯度洗脱，得到浅棕色固体(25mg，27％收率)。分析：LCMS(ESI)m/z＝611.1(M+H)。
步骤3.(4-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-1,4-地氮-1-甲酰胺。在室温下，用二氯甲烷-三氟乙酸(0.5mL)的1比1混合物处理步骤2产物(25mg，0.04mmol，1当量)2小时。减压除去挥发物。残留物用饱和碳酸氢钠(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在Büchi自动色谱***(RediSep Rf Gold HP C18，50g柱)上纯化残留物，用在水中的0至80％乙腈梯度洗脱。将含有产物的级分冻干，得到白色固体(11mg，53％收率)。分析：LCMS(ESI)m/z＝527.2(M+H)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70-8.67(m,2H),8.48(s,2H),7.45(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),6.14(q,J＝6.6Hz,1H),4.55(brs,2H),4.02(t,J＝5.5Hz,2H),3.91(t,J＝6.1Hz,2H),3.69-3.64(m,2H),3.49-3.45(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例63.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[2-(4-甲基磺酰基-1,4-二氮杂环庚-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吲唑
在40℃下，用三乙胺(22.0μL，0.63mmol，4当量)和甲磺酰氯(12.2μL，0.63mmol，4当量)处理在THF(1.6mL)中的实施例61(76.5mg，0.16mmol，1当量)4天。将反应混合物直接浓缩到Celite上，然后在Biotage自动层析***(RediSep Gold HP C18 50g柱)上纯化，用在水中的0至100％乙腈梯度洗脱，得到白色固体(14.8mg，17％收率)。分析：LCMS:m/z＝562.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.77(s,2H),8.56(s,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.14(q,J＝6.7Hz,1H),3.97(t,J＝5.6Hz,2H),3.91(t,J＝6.0Hz,2H),3.50(t,J＝5.5Hz,2H),3.34-3.31(m,2H),2.84(s,3H),1.90(quin,J＝5.7Hz,2H),1.76(d,J＝6.7Hz,3H)。
使用实施例3-9的程序和方法使用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯或1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶合成实施例64-68。
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使用实施例3-9的程序和方法使用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-2-吡啶基]哌啶-1-羧酸叔丁酯合成实施例69-72。
使用实施例3-9的程序和方法使用6-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯和2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯合成实施例73-76。
实施例77.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-2λ6-硫杂-8-氮螺环[4.5]癸烷2,2-二氧化物
使用实施例17和42的方法使用3-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑和2λ6-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物合成本实施例。LCMS:m/z＝590.2(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.18(br s,1H),8.57(s,2H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝1.9,14.5Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.13(q,J＝6.6Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.35-3.28(m,4H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.10(t,J＝7.6Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.78-1.70(m,5H)。
实施例78.8-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-2λ6-硫杂-8-氮螺环[4.5]癸烷2,2-二氧化物
使用实施例17和42的方法使用3-(6-氯-吡啶-3-基)-5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑和2λ6-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷2,2-二氧化物合成本实施例。LCMS:m/z＝572.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.97(s,1H),8.60(s,2H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),6.10(q,J＝6.7Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.40-3.32(m,2H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.18(s,2H),2.09(t,J＝7.6Hz,2H),1.81(br d,J＝4.9Hz,2H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H),1.65(ddd,J＝3.9,9.6,13.4Hz,2H)。
(R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇和(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇
步骤1.(三氯-4-吡啶基)乙醇。在500mL三颈圆底烧瓶中装入2,3,5-三氯吡啶-4-甲醛(40g，0.19mol)和THF(200mL)。分批加入MeMgBr(70mL，0.21mol)并将混合物在-70℃下搅拌1h。反应用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝30/1)纯化残留物，得到(33g)黄色液体(33g，77％)。分析：LCMS:m/z＝227(M+H)。
步骤2.1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。将步骤1产物(33g，0.147mmol)、甲基硼酸(26.3g，0.429mmol)、K2CO3(40g，0.290mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3g)在二噁烷(300mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。过滤所得混合物并将滤液真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱层析进一步纯化，得到黄色液体(15g，50％)。LCMS:m/z＝206.1(M+H)。通过制备型HPLC(Chiralpak ID 5×25cm，己烷/乙醇(80/20)，60mL/min，38℃)分离产物，得到(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇(5g)和(R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇R(5g)，呈黄色液体。峰1 5.5min；(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。分析：LCMS:m/z＝206.1(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),5.57(m,1H),2.93(b,1H),2.64(s,3H),1.65(d,3H)。峰2 6.9min；(R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。分析：LCMS:m/z＝206.1(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),5.57(m,1H),2.93(b,1H),2.64(s,3H),1.65(d,3H)。
使用实施例64的程序和方法使用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3S)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3R)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙醇或(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇合成实施例79-95。
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使用前述程序合成实施例96-140。
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实施例144.2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物
步骤1.1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙酮。向3,5-二氯哒嗪(50.0g，0.336mol)在CH3CN(500mL)和水(500mL)中的溶液中加入2-氧代丙酸(37.0g，0.403mol)、K2S2O8(136.0g，0.504mol)和AgNO3(11.4g，0.067mol)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。完成后，将反应冷却至室温，并除去ACN。水溶液用EtOAc(3×500mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化残留物，得到1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙酮，呈浅黄色固体(35.0g，56％)。LCMS m/z＝191(M+1)。
步骤2.1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙酮。向1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙酮(35.0g，0.184mol)在二噁烷(700mL)和水(35mL)中的溶液中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼烷(157mL，3.5mol/L，在THF中，0.552mol)、K2CO3(63.5g，0.460mol)和Pd(dppf)Cl2(5.3g，0.0074mol)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌36h。完成后，将反应冷却至室温并浓缩。通过硅胶快速柱层析(DCM/MeOH＝60/1)纯化粗产物，得到棕色油状物(17.5g，63.2％)。LCMS m/z–151(M+1)。
步骤3.1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙醇。在0℃下，向1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙酮(17.5g，0.12mol)在THF(180mL)中的溶液中加入NaBH4(5.06g，0.132mol)，然后在相同温度下滴加MeOH(18mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。当反应完成时，在0℃下将二氧化硅(80g)加入混合物中并真空浓缩。通过硅胶快速柱层析(DCM/MeOH＝40/1)纯化粗产物，得到浅棕色固体，获得外消旋产物1-6(9.5g，52.0％收率)。通过SFC分离外消旋物，得到峰1(4.0g，23％收率，S-对映异构体)，呈白色固体LCMS m/z＝153[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),5.31-5.26(m,1H),3.37(s,1H),2.67(s,3H),2.43(s,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),[α]D＝47.092。峰2(4.3g，24％收率，R-对映异构体)，呈白色固体。LCMS m/z＝153(M+1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),5.30-5.25(m,1H),3.71(s,1H),2.68(s,3H),2.41(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),[α]D＝+44.534。
步骤4.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在0℃下在N2下，向3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(678mg,1.97mmol)和(S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙醇(200mg，1.31mmol)在无水THF(5mL)中的溶液加入PPh3(517mg，2.62mmol)。然后，滴加DIAD(398mg，1.70mmol，1.3eq)在THF(2.5mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌16h。完成后，除去反应溶剂。通过硅胶快速柱层析(石油醚/THF＝3/1)纯化残留物，得到白色固体(53％收率)。LCMS m/z＝479(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝9.2Hz,1H),6.46(s,1H),5.86(q,J＝4.0Hz,1H),5.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.83-3.81(m,1H),3.70-3.65(m,1H),2.79(s,3H),2.44(s,3H),2.40-2.21(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.68-1.66(m,4H),1.65-1.54(m,2H)。
步骤5.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，1.05mmol，1.0eq)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(439mg，1.57mmol，1.5eq)在二噁烷(5.0mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入K2CO3(288mg，2.09mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.1w/w)。在N2保护下，将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，滤出固体，并将滤液减压浓缩。通过硅胶快速柱层析(石油醚/EtOAc＝3/7)纯化粗产物，得到黄色固体(410mg，88％)。LCMS m/z＝448(M+1)。
步骤6.2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物。向步骤5产物(160mg，0.36mmol，1.0eq)在DMSO(3.0mL)中的溶液中加入DIEA(231mg，1.79mmol，5.0eq)和6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化氢氯化物(106mg，0.54mmol，1.5当量)。在N2下，将反应混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，将溶液用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层浓缩并通过制备型TLC(EtOAc)纯化粗产物，得到黄色固体(120mg，57％)。LCMS m/z＝589(M+1)。
步骤7.2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物。向步骤6产物(110mg，0.19mmol，1.0eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.6mL)。将反应混合物在rt下搅拌4h。完成后，将溶液真空浓缩。用EtOAc(10mL)稀释残留物并用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤。将有机层浓缩并通过制备型HPLC(制备型C18，5μM Triart柱，20×150mm，YMC-Actus；用在水中的40％MeCN至在水中的60％ MeCN梯度洗脱8min，其中两种溶剂均含有0.05％ NH3·H2O)，得到白色固体(58mg，62％)。LCMS m/z＝505[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.83(s,1H),8.51(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.87(q,J＝6.0Hz,1H),4.07-3.97(m,4H),3.50(s,2H),3.28-3.24(m,2H),2.78(s,3H),2.50-2.44(m,2H),2.44(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例145.2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物
步骤1.5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在0℃下在N2下，向(R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙醇(200mg，1.31mmol，1.0eq)和3-碘-1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇(678mg，1.97mmol，1.5eq)在DCM(7.5mL)中的溶液中加入PPh3(862mg，3.28mmol，2.5eq)。然后，滴加DIAD(398mg，1.97mmol，1.5eq)在DCM(2.5mL)中的溶液并将所得混合物在rt下搅拌3h。完成后，浓缩反应混合物。通过硅胶快速柱层析(石油醚/THF＝3/1)纯化残留物，得到白色固体(56％收率)。LCMS m/z＝479(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.47(s,1H),5.86(q,J＝4.0Hz,1H),5.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.83-3.81(m,1H),3.70-3.65(m,1H),2.79(s,3H),2.44(s,3H),2.32-2.25(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.68-1.66(m,4H),1.65-1.54(m,2H)。
步骤2.5-[(1S)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑溶液(900mg,1.88mmol,1.0eq)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(545mg，2.44mmol，1.3eq)在二噁烷(30.0mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入K2CO3(518.6mg，3.76mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(153mg,0.19mmol,0.1eq)。在N2保护下，将反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应完成后，滤出固体，并将滤液减压浓缩。通过硅胶快速柱层析法(石油醚/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，获得实施例7c产物(800mg，95.0％收率)，呈黄色固体。LCMS m/z＝448(M+1)。
步骤3：2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物。向5-[(1S)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(170mg，0.38mmol，1.0eq)在DMSO(5.0mL)中的溶液中加入DIEA(245mg，1.90mmol，5.0eq)和6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物盐酸盐(90mg，0.46mmol，1.2eq)。在N2下，将反应混合物在105℃下搅拌16h。冷却至室温后，将溶液用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层浓缩并通过制备型TLC(EtOAc)纯化产物，得到黄色固体(170mg，76％)。LCMS m/z＝589[M+1]。
步骤3：2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物。向2-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷6,6-二氧化物(170mg，0.29mmol，1.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2.0mL)。将反应混合物在rt下搅拌2h。完成后，将溶液真空浓缩。用MeOH(5mL)处理粗产物，并将NaHCO3(过量)加入溶液中，将其在r.t.下搅拌20min。然后加入DCM(20mL)，滤出沉淀物并浓缩滤液。通过制备型HPLC(制备型C18，5μM Triart柱，20×150mm，YMC-Actus；在水中的20％MeCN至在水中的56％ MeCN梯度洗脱8min，其中溶剂含有0.05％ NH3·H2O)粗产物，得到白色固体(45mg，31％)。LCMS m/z＝505(M+1)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.84(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.03-7.02(m,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.88(q,J＝6.4Hz,1H),4.06(d,J＝8.4Hz,2H),3.99(d,J＝8.0Hz,2H),3.50(s,2H),3.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.50-2.47(m,2H),2.44(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
使用实施例144和实施例145所述的程序和中间体合成实施例141-156。
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使用前述程序和中间体合成实施例157-165。
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(R)-1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙醇和(S)-1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙醇的合成。
步骤1.1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙烯酮。向3,5-二氯哒嗪(25.0g，168.9mmol)、2-氧代丙酸(18.6g，202.7mmol)在MeCN(200mL)/H2O(200mL)中的溶液中加入AgNO3(5.74g，33.8mmol)和K2S2O8(68.4g，253.4mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌8小时。反应完成后，真空除去MeCN并用饱和NaHCO3水溶液将所得水溶液调节至pH＝7-8。溶液用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/PE＝1:4)纯化残留物，得到淡黄色固体(14.0g，43％收率)。LCMS＝191(M+1)。
步骤2.在-10℃下，向1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙酮(14.0g，73.3mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NaBH4(3.06g，80.6mmol)并搅拌10min。反应完成后，将溶液加入DCM(300mL)/饱和NH4Cl(100mL)中。分离有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(乙酸乙酯/PE＝1:3)纯化残留物，得到外消旋物，通过手性-HPLC分离，获得(R)-1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙醇(4.0g，28.6；[α]D＝+8.1)和(S)-1-(3,5-二氯哒嗪-4-基)乙醇(3.4g，24.3％；[α]D＝-11.9)，呈浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),5.70-5.49(m,1H),2.77(s,1H),1.68(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS＝193.1(M+1)。
实施例191.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑。
步骤1.(E)-N′-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼。在rt下，将对甲苯磺酰肼(0.56g，3.0mmol，1.0当量)加入2-溴-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(0.7g，3.0mmol，1.0当量)在甲醇(7.0mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃下加热2h。将反应冷却至室温并减压除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，然后加入庚烷(80mL)，得到浅黄色固体(1.21g，100％)。LCMS:m/z＝399.0(M+H)。
步骤2.6-甲氧基-1-甲苯磺酰-1H-吲唑-5-醇。在室温下，将氧化亚铜(0.22g，1.5mmol，0.5当量)加入(E)-N′-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰肼(1.2g，3.0mmol，1.0当量)在异戊醇(30mL)中的溶液中。在132℃下加热2小时后，将混合物冷却至室温并用水(80mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩到硅胶(8.0g)上并在Biotage自动纯化***(BiotageSilica，50g；在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯)上纯化，得到浅黄色固体(0.66g，70％收率)。LCMS:m/z＝319.1(M+H)。
步骤3.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。在室温下，将(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙基]甲磺酸盐(0.57g，2.1mmol，1.0当量)和碳酸铯(1.03g，3.2mmol，1.5当量)加入6-甲氧基-1-甲苯磺酰-1H-吲唑-5-醇(0.67g，2.1mmol，1.0当量)在乙腈(21mL)中的溶液中。在90℃下加热过夜后，将混合物冷却至室温并减压浓缩到硅胶(6.0g)上。在Biotage自动纯化***(Sorbtech二氧化硅，40g)上纯化产物，用在庚烷中的0％至60％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(0.71g，70％收率)。LCMS m/z＝492.1(M+H)。
步骤4.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑。在室温下，将在THF(7.2mL，7.2mmol，18.0当量)中的1M四丁基氟化铵加入(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(0.20g，0.4mmol，1.0当量)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中。在50℃下加热4天后，减压除去溶剂。将残留物浓缩到硅胶(2.0g)上并在Biotage自动纯化***(Sorbtech二氧化硅，12g)上纯化，用在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(74.7mg，54％)。LCMS m/z＝338.0(M+H)。
步骤5.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1H-吲唑。在0℃下，将氢氧化钾(27.9mg，0.50mmol，2.25当量)和碘(84.1mg，0.33mmol，1.5当量)加入(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑(74.7mg，0.22mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中的溶液中。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。反应用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(4×5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩到硅胶(1.5g)上。在Biotage自动纯化***(Sorbtech二氧化硅，12g)上纯化产物，用在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到灰白色固体(80mg，77％)。LCMS m/z＝463.9(M+H)。
步骤6.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-(6-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。向(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1H-吲唑(80mg，0.17mmol，1.0当量)、2-甲基磺酰基-6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(71.9mg，0.19mmol，1.1当量)、四(三苯基膦)-钯(0)(20.0mg，0.02m，0.1当量)和碳酸钾(47.6mg，0.35mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(4.0mL)和水(0.4mL)中的混合物通入氮气10分钟。在100℃下加热10小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(4mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩到硅胶(1g)上。在Biotage自动纯化***(Sorbtech二氧化硅，4g)上纯化产物，用在庚烷中的0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱，然后用在乙酸乙酯中的0％至10％甲醇梯度洗脱，得到白色固体(31.0mg，31％收率，98.1％)。LCMS m/z＝589.1(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.81(s,1H),8.60(s,2H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(s,1H),6.52(d,J＝8.1Hz,1H),5.99-5.93(m,1H),4.16(s,4H),4.11(s,4H),3.86(s,3H),3.02(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例192.5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
步骤1.5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(150mg，0.30mmol，1.0eq)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(86mg，0.38mmol，1.3eq)在二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的溶液加入K2CO3(122mg，0.88mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(25mg，0.030mmol，0.1当量)。在N2保护下，将反应混合物在90℃下搅拌3h。反应完成后，滤出固体并将滤液减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)纯化粗产物，得到棕色固体产物(130mg，92％)。LCMS m/z＝478.4(M+1)。
步骤2：5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向步骤1产物(130mg,0.27mmol)和2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(95mg,0.33mol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入DIEA(176mg，1.36mmol，5.0当量)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。反应完成后，将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(20mL×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到棕色固体(122mg，69.6％)。LCMSm/z＝634.4(M+1)。
步骤3.5-[(1S)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑。向步骤2产物(100mg，0.16mmol，1.0eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将其在rt下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物真空浓缩。用MeOH(3mL)处理粗产物，并加入过量NaHCO3。将混合物搅拌20分钟，然后加入DCM(30mL)。滤出固体并浓缩滤液。通过制备型HPLC(制备型C18，5μM Triart柱，20×150mm，YMC-Actus；在水中的35％ MeCN至在水中的50％ MeCN梯度洗脱8min，其中两种溶剂均含有0.05％ NH3.H2O)纯化残留物，得到淡红色固体(30.4mg，35％)。LCMS m/z＝550.3(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.99(s,1H),6.52-6.49(m,1H),5.79(q,J＝6.8Hz,1H),4.17(s,4H),4.11(s,4H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.77(s,3H),2.43(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例193.6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二氯-2-氟-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸乙酯
步骤1.[6-(2-乙氧基羰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]硼酸。向2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯TFA盐(400mg，2.35mmol，1.0当量)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(524mg，2.35mmol，1.0eq)在DMSO(6mL)中的溶液中加入DIEA(1.52g，11.75mmol，5.0eq)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。反应完成后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(50mL×3)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，获得黄色油状物(150mg，17％)。LCMS m/z＝292(M+1)。
步骤2.6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二氯-2-氟-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯。向5-[(1S)-1-(3,5-二氯-2-氟-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(138mg，0.26mmol，1.0eq)和[6-(2-乙氧基羰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]硼酸(75mg，0.26mmol，1.0eq)在二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入K2CO3(71mg，0.52mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(19mg，0.026mmol，0.1eq)。在N2保护下，将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)纯化粗产物，得到黄色油状物(75mg，44.4％)。LCMS m/z＝655.3(M+1)。
步骤3.6-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二氯-2-氟-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸乙酯。向步骤2产物(70mg，0.11mmol，1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成后，将混合物真空浓缩。用MeOH(3mL)处理粗产物，将NaHCO3(过量)加入溶液中并在rt下搅拌20分钟，然后加入DCM(20mL)。滤出固体并将滤液真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗产物，得到白色固体(25.3mg，41.5％)。LCMS m/z＝571.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.88(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),6.13(q,J＝6.8Hz,1H),4.19-4.09(m,8H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.7(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例194.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
步骤1.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在室温下，向5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(135mg，0.27mmol，1.0eq)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(89mg，0.40mmol，1.5eq)在二噁烷(2.0mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中加入K2CO3(110mg，0.81mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(27mg，20％wt)。在N2保护下，将混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，滤出固体并将滤液减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，获得灰白色固体(120mg，94.6％)。LCMS m/z＝478.3(M+1)。
步骤2.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。向实施例79c(110mg，0.230mmol，1.0eq)和2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(100mg，0.345mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入DIEA(148mg，1.15mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。反应完成后，将混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(10mL×5)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到黄色固体(93mg，63.7％)。LCMS m/z＝634.4(M+1)。
步骤3.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑。向步骤2产物(83mg，0.131mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)。将溶液在rt下搅拌3h。反应完成后，将混合物真空浓缩。用饱和NaHCO3溶液使粗产物呈碱性，然后萃取到DCM(20mL×3)中。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(制备型C18，5μM Triart柱，20×150mm，YMC-Actus；在水中的15％MeCN至在水中的30％ MeCN梯度洗脱11min，两种溶剂均含有0.05％NH3.H2O)，得到白色固体(40.6mg，56.2％)。LCMS:m/z＝550.2(M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.99(s,1H),6.50(d,J＝8.8Hz,1H),5.79(q,J＝6.8Hz,1H),4.17(s,4H),4.11(s,4H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.77(s,3H),2.43(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例200.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-4-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
步骤1.3-溴-6-氟-2-甲氧基苯甲醛。在-70℃下，在30min内向1-溴-4-氟-2-甲氧基-苯(85.0g，0.42mol，1.0eq)在THF(1L)中的溶液中滴加LDA(2mol/L，250mL，0.50mol，1.2eq)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。然后在-70℃下将DMF(42.4g，0.58mol，1.4eq)滴加至溶液中。将反应混合物在相同温度下再搅拌2h。然后将反应混合物用HCl水溶液(4mol/L，300mL)猝灭，并用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合并的有机层用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化粗品，得到淡黄色固体(80.0g，82.8％收率)。LCMS m/z＝233(M+1)。
步骤2.5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑。向3-溴-6-氟-2-甲氧基-苯甲醛(38.0g，0.16mol)在DMSO(450mL)中的溶液中加入N2H4-H2O(57.1g，1.14mol，7.0eq)。将混合物加热至125℃持续16h。将反应混合物冷却至室温并用H2O(1L)稀释，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱，得到棕色固体(5.0g，13.5％)。LCMS m/z＝227.1(M+1)。
步骤3.4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑。向5-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(2.5g，11.0mmol，1.0eq)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入KOAc(3.24g，33.0mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.2mmol，0.2当量)。将混合物在90℃下搅拌24h，然后浓缩得到棕色粗品(3.5g)；LCMS m/z＝275.2(M+1)。该材料直接用于下一步骤。
步骤4.4-甲氧基-1H-吲唑-5-醇。在0℃下，向4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑(3.5g)在THF(20mL)中的溶液中加入NaOH(0.4g)和H2O2(30％水溶液，3.7g)。将所得混合物在rt下搅拌2h，用50mL饱和NaHSO3水溶液(30mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，得到淡棕色固体(700mg，38.8％收率)。LCMS m/z＝165(M+1)。
步骤5.叔丁基-[(4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷。向4-甲氧基-1H-吲唑-5-醇(0.86g，5.2mmol，1.0eq)在THF(10mL)中的溶液中加入TBSCl(1.73g，21mmol，4.0eq)和咪唑(1.43g，21mmol，4eq)。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用50mL的H2O猝灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化粗产物，得到黄色固体(800mg，54.9％收率)。LCMS m/z＝279.2(M+1)。
步骤6.叔丁基-[(3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷。在0℃下，向叔丁基-[(4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷(0.74g，2.66mmol，1.0eq)在DMF(15mL)中的溶液中加入NIS(598mg，2.66mmol，1.0eq)。将所得溶液在0℃下搅拌3h。然后将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。合并的有机层通过硅胶色谱纯化合并的有机层，用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱，得到灰白色固体(570mg，53％)。LCMS m/z＝405.1(M+1)。
步骤7.叔丁基-(3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷。在25℃下，向叔丁基-[(3-碘-4-甲氧基-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-硅烷(0.58g，1.43mmol，1.0eq)在THF(15mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(241mg，2.87mmol，2.0eq)和TsOH(74mg，0.43mol，0.3eq)。将所得混合物在50℃下搅拌16h，用50mL水猝灭并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/石油醚(10:1)洗脱，得到灰白色固体(500mg，82.8％)。LCMS m/z＝489.2(M+1)。
步骤8.3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇。在rt下，向叔丁基-(3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-硅烷(0.8g，1.64mmol，1.0eq)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(在THF中1mol/L，1.8mL，1.8mmol，1.1eq)。将所得混合物在rt下搅拌5g，用H2O(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱，得到灰白色固体(450mg，73.4％)。LCMS m/z＝375.1(M+1)。
步骤9.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在0℃下，向3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-醇(50mg，0.14mmol，1.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入PPh3(70mg，0.26mmol，2.0eq)和DEAD(35mg，0.2mmol，1.4eq)。将混合物升温至rt，搅拌16h，然后浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)纯化粗品，得到浅棕色固体(40mg，58.9％)。LCMS m/z＝509.2(M+1)。
步骤10：5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在25℃下在N2保护下，向5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(90mg，0.18mmol)在二噁烷(4mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中加入2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶(59mg，0.27mmol，1.5eq)、Pd(dppf)Cl2(40mg，0.055mmol，0.3eq)和K2CO3(49mg，0.36mmol，2.0eq)。将所得混合物在100℃下搅拌2h，冷却至rt，用10mL水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)纯化粗产物，得到浅棕色固体(70mg，82.8％)。LCMS m/z＝478.3(M+1)。
步骤11.5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-4-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在25℃下，向5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-4-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(70mg，0.15mmol，1.0eq)在DMSO(4mL)中的溶液中加入2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(182mg，0.66mmol，4.4eq)和DIEA(190mg，1.5mmol，10eq)。将所得混合物在130℃下搅拌10h，冷却至rt并用水(15mL)猝灭。过滤收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到棕色固体(70mg，75.4％)。LCMS m/z＝634.4(M+1)。
步骤12:5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-4-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑。在rt下，向5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-4-甲氧基-3-[6-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷溶液-6-基)-3-吡啶基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(100mg，0.16mmol，1.0eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在rt下搅拌10h。浓缩溶剂并将所得混合物用DCM/MeOH(5:1，3mL)稀释。加入固体NaHCO3并将混合物搅拌30分钟。滤出固体并将滤液真空浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化粗产物，得到灰白色固体(22.7mg，26.5％)。LCMS:m/z＝550.3(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.88(s,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.65(q,J＝7.2Hz,1H),4.16(s,4H),4.11(s,4H),3.55(s,3H),3.02(s,3H),2.76(s,3H),2.46(s,3H),1.65(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例218.(R)-5-(5-(1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)烟腈
步骤1.5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-腈。使用前述条件，使用2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶-3-腈和5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑合成该中间体。
步骤2.5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-腈(150mg，0.298mmol，1.0eq)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(84mg，0.447mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入DIEA(192mg，1.49mmol，5.0eq)。将反应混合物在100℃下搅拌6h。反应完成后，将混合物用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(20mL×2)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化粗产物，获得黄色固体(100mg，57.6％)。LCMS m/z＝582.4(M+1)。
步骤3.(R)-5-(5-(1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(2-oxa-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)烟腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-腈(90mg，0.155mmol，1.0eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)。将溶液在rt下搅拌2h并真空浓缩。将粗产物用饱和NaHCO3水溶液碱化，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(制备型C18，5μM Triart柱，20×150mm，YMC-Actus；在水中的20％ MeCN至在水中的45％ MeCN梯度洗脱11min，两种溶剂均含有0.05％NH3.H2O)，得到白色固体(20.3mg，26.4％)。LCMS:m/z＝498.2(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.82(s,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝6.0Hz,2H),5.84(q,J＝6.4Hz,1H),4.76(s,4H),4.48(s,4H),3.87(s,3H),2.78(s,3H),2.45(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例279.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(3,5-二氟-4-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑
步骤1.6-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。向5-溴-1,3-二氟-2-碘苯(1.0g，3.14mmol，1.0eq)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐(1.1g，3.76mmol，1.2eq)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Xantphos(151mg，0.31mmol，0.1eq)、Pd2(dba)3(146mg，0.16mmol，0.05eq)和Cs2CO3(2.04g，6.28mmol，2.0eq)。在N2保护下，将所得混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物用50mL水稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶层析(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化粗产物，得到白色固体(900mg，73.73％收率)。LCMSm/z＝389.2(M+1)。
步骤2.6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在25℃下，向6-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(860mg，2.21mmol，1.0eq)和BPD(673mg，2.65mmol，1.2eq)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入KOAc(433mg，4.42mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(81mg，0.11mmol，0.05eq)。在N2保护下，将所得混合物在100℃下搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物用50mL水稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶层析(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化粗产物，得到灰白色固体(550mg，57.05％收率)。LCMS m/z＝437.3(M+1)。
步骤3.6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。在25℃下，向6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(176mg，0.403mmol，1.2eq)和5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(185mg，0.336mmol，1.0eq)在二噁烷(6mL)和H2O(0.6mL)中的溶液中加入K2CO3(93mg，0.672mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.067mmol，0.2eq)，在N2保护下将所得混合物在100℃下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用20mL水稀释，用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝4/1)纯化粗产物，得到白色固体(180mg，74％)。LCMS m/z＝730.3(M+1)。
步骤4.3-[4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-3,5-二氟-苯基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4)-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在0℃下，向6-[4-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.165mmol，1.0eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入TMSOTf(370mg，1.65mmol，10.0eq)。将所得混合物在25℃下搅拌5h。完成后，将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)猝灭并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化粗产物，得到灰白色固体(120mg)。LCMS m/z＝630.3(M+1)。
步骤5.5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[3,5-二氟-4-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺环[3.3]庚-6-基)苯基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。在0℃下，向3-[4-(2,6-二氮杂螺环[3.3]庚-2-基)-3,5-二氟-苯基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(120mg，粗品)在DCM(3mL)中溶液中加入MsCl(40mg，0.35mmol，1.8eq)和TEA(84mg，0.83mmol，4.4eq)。将所得混合物在0℃下搅拌3h。完成后，将反应混合物用H2O(20mL)猝灭并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物，得到白色固体(78mg，58.4％收率，两步)。LCMS m/z＝708.20(M+1)。
步骤6.(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(3,5-二氟-4-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑。在0℃下，向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[3,5-二氟-4-(2-甲基磺酰基-2,6-二氮杂螺环)溶液[3.3]庚-6-基)苯基]-6-甲氧基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(73mg，0.103mmol，1.0eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。完成后，将反应溶液滴加至DCM和NaHCO3水溶液的混合溶液中，分离有机层，并用DCM(10mL*3)萃取水层。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化粗产物，得到白色固体(23.3mg，36.3％收率)。LCMS:m/z＝624.2(M+H)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,2H),7.19(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.95(s,1H),5.99(q,J＝6.4Hz,1H),4.34(s,4H),4.10(s,4H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),1.76(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例362.5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-(6,6-二氧代-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡啶-3-腈
步骤1.5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-1H-吲唑。在0℃下，将咪唑(10g，148mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(10.7g，71mmol，1.2当量)顺序加入6-氟-1H-吲唑-5-醇(9g，59mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(59mL)中的溶液中。在室温下搅拌3小时后。混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(4×60mL)洗涤，并且有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到棕色油状物(15.1g，99％)。LCMS(ESI)m/z＝267.1(M+H)。该材料直接用于下一步骤。
步骤2.5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-3-碘-1H-吲唑。在室温下，用氢氧化钾(7.5g，128mmol，2.25当量)和碘(22.6g，85mmol，1.5当量)处理在二氯甲烷(590mL)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-1H-吲唑(15.1g，57mmol，1.0当量)。搅拌过夜后，将反应用二氯甲烷(1L)稀释并用水(1L)洗涤。分离有机层，通过硅胶垫(20g)过滤，用乙酸乙酯与庚烷(1L)的1:1混合物洗涤。滤液经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状物(16.5g，71％粗收率，2步)。LCMS m/z＝393.0(M+H)。该材料直接用于下一步骤。
步骤3.5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。在室温下，用3,4-二氢-2H-吡喃(7.7mL，84mmol，2.0当量)和对甲苯磺酸(0.4g，2mmol，0.05当量)处理在二氯甲烷(420mL)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-3-碘-1H-吲唑(16.5g，42mmol，1.0当量)。搅拌过夜后，将反应用二氯甲烷(400mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩到硅胶(60g)上。在Biotage自动色谱***(BiotageHC，200g，硅胶)上纯化残留物，用在庚烷中的0至20％乙酸乙酯梯度洗脱，得到黄色油状物(11.2g，56％收率，3步)。LCMS m/z＝477.1(M+H)。
步骤4.6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇。在0℃下，用在THF(47mL，47mmol，2.0当量)中的1M四丁基氟化铵处理在四氢呋喃(235mL)中的5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(11.2g,23.5mmol,1.0当量)。在0℃下搅拌4小时后，将反应用二氯甲烷(800mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(300mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩到硅胶(30g)上。在Biotage自动色谱***(BiotageHC，200g，硅胶)上纯化残留物，用在二氯甲烷中的0至10％甲醇梯度洗脱，得到白色固体(8.07g，95％)。LCMS m/z＝363.0(M+H)。
步骤5.5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.0g，8.3mmol，1.0当量)、(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙基]甲磺酸盐(2.3g，8.3mmol，1.0当量)和碳酸铯(4.1g，12.4mmol，1.5当量)在乙腈(82mL)中的混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，反应用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩到硅胶(30g)上。在Biotage自动色谱***(BiotageHC，200g，硅胶)上纯化残留物，用在庚烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到白色固体(3.0g，68％收率)。LCMS m/z＝M+H)。
步骤6.5-溴-2-(6,6-二氧-6-硫磺-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)烟腈。将5-溴-2-氯吡啶-3-腈(327mg，1.5mmol，1.0当量)、6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷6,6-二氧化物(318mg，1.5mmol，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.21mL，6.9mmol，4.6当量)在乙腈(8mL)中的溶液在60℃下加热16小时，然后在室温下再搅拌16小时。过滤所得固体并用冷乙腈(4mL)洗涤。将固体在室温下真空干燥过夜，得到白色固体(399mg，74％收率)。LCMS m/z＝356(M+H)。
步骤7和步骤8.2-(6,6-二氧-6λ6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)吡啶-3-腈和步骤8.5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(6,6-二氧-6-噻吩-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)烟腈。向5-溴-2-(6,6-二氧-6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)烟腈(243mg，0.68mmol，1.0当量)、乙酸钾(81mg，0.83mmol，1.2当量)、双(频哪醇)二硼(190mg，0.75mmol，1.10当量)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(35mg，0.04mmol，0.07当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液通入氮气5分钟，然后在97℃下加热18小时。冷却至室温后，加入5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(200mg，0.37mmol，1.0当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(19mg，0.02mmol，0.07当量)、碳酸钾(103mg，0.75mmol，2.0当量)和水(1.0mL)。向所得混合物通入氮气5分钟，然后在90℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释。分离各层并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用饱和盐水(25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在Biotage自动色谱***(Biotage HC，50g硅胶柱)上纯化残留物，用在庚烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到灰白色固体(310mg，>100％收率)。LCMS m/z＝685(M+H)。
步骤9.(R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(6,6-二氧化基)-6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)烟腈。用三氟乙酸(3mL)处理在二氯甲烷(4mL)中的5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(6,6-二氧-6-硫杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)烟腈(124mg，0.18mmol)。在室温下搅拌过夜后，在0℃下用饱和碳酸钠(25mL)和6N氢氧化钠(20mL)猝灭反应。分离各层并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。合并的有机层用饱和盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在Biotage自动色谱***(RediSep Rf GOLD 100g HP C18柱)上纯化残留物，用在水中的0至90％乙腈梯度洗脱。减压浓缩产物级分，然后从乙酸乙酯(3mL)、甲醇(0.5mL)、MTBE(7mL)和庚烷(15mL)的混合物中沉淀，得到灰白色固体(88mg，81％收率，99.3％纯度)。LCMS m/z＝601.1(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.23(s,1H),8.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(s,2H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝10.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.18(q,J＝6.6Hz,1H),4.29(d,J＝9.0Hz,2H),4.07(d,J＝8.9Hz,2H),3.51(s,2H),3.11-3.00(m,2H),1.99(br s,4H),1.81(d,J＝6.6Hz,3H)。
可以使用本文描述的方法和程序来制备以下实施例。
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激酶测定
在源自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备激酶标记的T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期并感染T7噬菌体并在32℃下振荡孵育直至裂解。将裂解物离心并过滤以除去细胞碎片。链霉亲和素包被的磁珠在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以生成用于激酶测定的亲和树脂。配体珠用过量生物素封闭，并用封闭缓冲液SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％ Tween 20、1mM DTT洗涤，以除去未结合的配体并减少非特异性结合。通过在1×结合缓冲液(20％ SeaBlock、0.17×PBS、0.05％ Tween 20、6mM DTT)中组合激酶、配体亲和珠和测试化合物来组装结合反应。
测试化合物被制备为宰100％ DMSO中的111X储备液。使用具有三个DMSO控制点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声学传输(非接触式分配)分布在100％ DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。各自的终体积为0.02mL。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％ Tween 20)洗涤亲和珠。然后将珠粒重悬于洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％ Tween 20、0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。
结合常数(Kd)
使用Hill方程通过标准剂量-效应曲线计算结合常数：
Hill斜率设置为-1。使用Levenberg-Marquardt算法使用非线性最小二乘法拟合曲线。
表4.
A＝1-20nM
B＝>20to 100nM
C＝>100to 300nM
D＝>300nM
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细胞活力测定
用于细胞活力测定的细胞系
Ba/F3细胞活力测定
实验目的：将重组激酶融合体转导至亲代Ba/F3中，其依赖于这种组成型激酶活性来实现IL3非依赖性存活。激酶活性的抑制导致细胞死亡，使用2.0(Promega)监测细胞死亡，细胞内ATP浓度反过来用作活力的标志物。FGFR1-BCR Ba/F3和FGFR3-BAIAP2L1 Ba/F3获自高级细胞动力学(Seattle，WA)
细胞活力测定程序：2.0发光细胞活力测定试剂购自Promega(Madison，WI)。FGFR1-BCR Ba/F3和FGFR3-BAIAP2L1 Ba/F3细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。培养物在5％ CO2和95％空气的湿润环境中保持在37℃下。/>
将细胞以10,000个细胞/孔的100μl培养基接种在96孔透明底板/白色板(Corning#3903)中，孵育过夜。次日，制备终浓度为10mM和2μM的测试化合物DMSO储备溶液。然后，使用HP 300e数字分液器以9剂量10倍稀释系列将化合物加入细胞中，从30μM开始(每个剂量平行施加三次)。将DMSO回填到每个孔中，直至301nL总体积的测试化合物+DMSO，并将总共301nL DMSO加入对照/无测试化合物孔中，平行进行三次。细胞培养板中的细胞与化合物在37℃和5％ CO2条件下孵育48小时。然后，将50μl的Cell Titer Glo 2.0试剂加入细胞培养板的每个孔中。将内容物避光并在室温下在定轨振荡器上混合10min。通过SynergyH1酶标仪(Biotek，Winooski，VT)记录发光。将细胞评估为仅用DMSO处理的对照细胞的百分比。绘制曲线并使用GraphPad Prism 8程序基于S形剂量-效应方程(4参数)计算IC50值。
RT112/84、UM-UC-14和KG-1癌细胞系细胞活力测定
实验目的：通过检测细胞内ATP的变化，并通过测定化合物的体外IC50值来评价化合物对癌细胞株的抑制作用。
2.0发光细胞活力测定试剂购自Promega(Madison，WI)。RT112/84和KG-1细胞系购自美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)。UM-UC-14细胞系购自Sigma(St.Louis，MO)。RT112/84、UM-UC-14和KG-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。培养物在5％ CO2和95％空气的湿润环境中保持在37℃下。
细胞活力测定程序：将细胞以10,000个细胞/孔的100μl培养基接种在96孔透明底板/白板(Corning#3903)中，孵育过夜。次日，制备终浓度为10mM和2μM的测试化合物DMSO储备溶液。然后，使用HP 300e数字分液器以9剂量10倍稀释系列将化合物加入细胞中，从30μM开始(每个剂量平行施加三次)。将DMSO回填到每个孔中，直至301nL总体积的测试化合物+DMSO，并将总共301nL DMSO加入对照/无测试化合物孔中，平行进行三次。细胞培养板中的细胞与化合物在37℃和5％ CO2条件下孵育72小时。然后，将50μl的Cell Titer Glo 2.0试剂加入细胞培养板的每个孔中。将内容物避光并在室温下在定轨振荡器上混合10min。通过Synergy H1酶标仪(Biotek，Winooski，VT)记录发光。将细胞评估为仅用DMSO处理的对照细胞的百分比。绘制曲线并使用GraphPad Prism 8程序基于S形剂量-效应方程(4参数)计算IC50值。结果如表5所示。
表5：基于细胞的测定中的FGFR3选择性
A＝1-20nM
B＝>20to 100nM
C＝>100to 300nM
D＝>300nM
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表6：基于Ba/F3 FGFR融合细胞的测定中的FGFR3>FGFR1选择性比
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本公开还涉及以下方面：
方面1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中n＝1、2或3；
m＝1、2或3；
每个R1独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与该碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是H或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；和
R6是C1-C6烷基。
方面2.根据方面1的化合物，其中Y是6元杂芳基环。
方面3.根据方面2的化合物，其中式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
其中Q1、Q2、Q3、Q4中的一个或两个是N并且其他各自独立地是CR5a，其中CR5a是H、卤素、-CN或C1-C3烷基。
方面4.根据方面1-3中任一项的化合物，其中X是O。
方面5.根据方面3-4中任一项的化合物，其中式(IA)的化合物是式(IA-1)的化合物：
方面6.根据前述方面中任一项的化合物，其中R6是-CH3。
方面7.根据方面3-6中任一项的化合物，其中Q3是CR5a。
方面8.根据方面7的化合物，其中R5a是卤素。
方面9.根据方面8的化合物，其中卤素是-F。
方面10.根据方面5的化合物，其中式(IA-1)的化合物是式(IA-2)的化合物：
方面11.根据方面1-10中任一项的化合物，其中n＝2且m＝2。
方面12.根据方面1-10中任一项的化合物，其中n＝1且m＝1。
方面13.根据方面1-10中任一项的化合物，其中n＝1且m＝2。
方面14.根据方面1-10中任一项的化合物，其中n＝3且m＝2。
方面15.根据方面10的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-3)的化合物：
方面16.根据方面15的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
方面17.根据方面15的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
方面18.根据方面15的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
方面19.根据方面18的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
方面20.根据方面15的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
方面21.根据方面20的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
方面22.根据方面20的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面23.根据方面10的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-4)的化合物：
方面24.根据方面23的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面25.根据方面10的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-5)的化合物：
方面26.根据方面25的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
方面27.根据方面25的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
方面28.根据方面25的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
方面29.根据方面28的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
方面30.根据方面25的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
方面31.根据方面30的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
方面32.根据方面10的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-6)的化合物：
方面33.根据方面32的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
方面34.根据方面32或方面33的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
方面35.方面34的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
方面36.根据方面35的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环或任选取代的哌啶基环。
方面37.根据方面36的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、N-甲基哌啶基环或N-(甲基磺酰基)哌啶基环。
方面38.根据方面10的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-7)的化合物：
方面39.根据方面38的化合物，其中每个R1是H。
方面40.根据方面38的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
方面41.根据方面38-40中任一项的化合物，其中每个R2是H。
方面42.根据方面38-40中任一项的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面43.根据方面3-42中任一项的化合物，其中Q2是N。
方面44.根据方面3-43中任一项的化合物，其中Q4是N。
方面45.根据方面3-43中任一项的化合物，其中Q4是CR5a。
方面46.根据方面45的化合物，其中R5a是H。
方面47.根据方面45的化合物，其中R5a是卤素。
方面48.根据方面47的化合物，其中卤素是-F。
方面49.根据方面1的化合物，其中Y是5元杂芳基环。
方面50.根据方面49的化合物，其中式(I)的化合物是式IB的化合物：
方面51.根据方面50的化合物，其中式(IB)的化合物是式IB-1的化合物：
方面52.根据方面51的化合物，其中式(IB-1)的化合物是式IB-2的化合物：
方面53.根据方面49-52中任一项的化合物，其中n＝2且m＝2。
方面54.根据方面49-52中任一项的化合物，其中n＝1且m＝1。
方面55.根据方面49-52中任一项的化合物，其中n＝1且m＝2。
方面56.根据方面49-52中任一项的化合物，其中n＝3且m＝2。
方面57.根据方面49-56中任一项的化合物，其中每个R1是H，并且每个R2是H。
方面58.根据前述方面中任一项的化合物，其中A是N。
方面59.根据前述方面中任一项的化合物，其中A是CH。
方面60.根据前述方面中任一项的化合物，其中Z是S(O)2。
方面61.根据方面1-59中任一项的化合物，其中Z是S(O)。
方面62.根据方面1-59中任一项的化合物，其中Z是O。
方面63.根据方面1-59中任一项所述的化合物，其中Z是NR3。
方面64.根据方面63的化合物，其中R3是H。
方面65.根据方面63的化合物，其中R3是-C(O)NRaRb。
方面66.根据方面63的化合物，其中R3是-S(O)2NRaRb
方面67.根据方面65或66中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是H。
方面68.根据方面65或66中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是C1-C6烷基。
方面69.根据方面65或66中任一项的化合物，其中Ra是C1-C6烷基并且Rb是C1-C6烷基。
方面70.根据方面65或66中任一项的化合物，其中Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
方面71.根据方面70的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的哌啶基环、任选取代的哌嗪基环或任选取代的吗啉基环。
方面72.根据方面71的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是4-甲基哌嗪-1-基环或吗啉基环。
方面73.根据方面63的化合物，其中R3是-C(O)ORc。
方面74.根据方面63的化合物，其中R3是-C(O)Rc。
方面75.根据方面63的化合物，其中R3是-S(O)2Rc。
方面76.根据方面73至75中任一项的化合物，其中所述Rc是-CH3。
方面77.根据方面73至75中任一项的化合物，其中所述Rc是-CH2CH3。
方面78.根据方面63的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
方面79.根据方面78的化合物，其中所述C1-C6烷基是-CH3。
方面80.根据方面63的化合物，其中R3是3-5元杂环烷基。
方面81.根据方面80的化合物，其中所述3-5元杂环烷基是氧杂环丁烷基。
方面82.根据方面1-59中任一项的化合物，其中Z是CR4R4’。
方面83.根据方面82的化合物，其中R4和R4’各自是H。
方面84.根据方面82的化合物，其中R4和R4’各自是任选取代的C1-C6烷基。
方面85.根据方面82的化合物，其中R4是H并且R4’是-OH。
方面86.根据方面82的化合物，其中R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
方面87.根据方面86的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的4元杂环烷基环。
方面88.根据方面87的化合物，其中任选取代的4元杂环烷基环是氮杂环丁基环。
方面89.根据方面88的化合物，其中氮杂环丁基环未被取代。
方面90.根据方面88的化合物，其中氮杂环丁基环是N-取代的。
方面91.根据方面90的化合物，其中N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
方面92.根据方面91的化合物，其中N-取代基是-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-SO2CH3。
方面93.根据方面86的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的5元杂环烷基环。
方面94.根据方面93的化合物，其中所述任选取代的5元杂环烷基环是未取代的吡咯烷基环、N-取代的吡咯烷基环、未取代的吡咯烷基-2-酮环、N-取代的吡咯烷基-2-酮环、未取代的吡咯并-2,5-二酮环、N-取代的吡咯并-2,5-二酮环、未取代的咪唑烷基-2-酮环、N-取代的咪唑烷基-2-酮环、四氢呋喃环或四氢噻吩-1,1-二氧化物环。
方面95.根据方面94的化合物，其中所述N-取代基是-CH3。
方面96.根据方面86的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的6元杂环烷基环。
方面97.根据方面96的化合物，其中任选取代的6元杂环烷基环是未取代的哌嗪-2-酮环或N-取代的哌嗪-2-酮环。
方面98.根据方面97的化合物，其中N-取代基是-CH3。
方面99.一种药物组合物，其包含方面1-98中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
方面100.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用方面1至98中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
方面101.方面100的方法，其中该癌症是尿路上皮癌，乳腺癌，子宫内膜腺癌，卵巢癌，原发性神经胶质瘤，胆管癌，胃腺癌，非小细胞肺癌，胰腺外分泌癌，口腔癌、***癌、膀胱癌、结直肠癌，肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增生性肿瘤、头颈部(鳞状)、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。
方面102.方面101的方法，其中该癌症是肝内胆管癌。
方面103.方面100至102中任一项的方法，其中该癌症是FGFR突变癌症。
方面104.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中n＝1、2或3；
m＝1、2或3；
每个R1独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；
R6是C1-C6烷基；
R7是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基；以及
R8是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基。
方面105.根据方面104的化合物，其中Y是6元杂芳基环。
方面106.根据方面105的化合物，其中式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
其中Q1、Q2、Q3、Q4中的一个或两个是N并且其他各自独立地是CR5a，其中CR5a是H、卤素、-CN或C1-C3烷基。
方面107.根据方面104-106中任一项的化合物，其中X是O。
方面108.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6和Q8各自是CR5，其中每个R5是H；并且Q7是N。
方面109.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是C1-C3烷基；并且Q7是N。
方面110.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-CH3；并且Q7是N。
方面111.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
方面112.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
方面113.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面114.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面115.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是C1-C3烷基；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面116.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-CH3；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面117.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
方面118.根据方面104-107中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-F；并且Q7是N。
方面119.根据方面106-108中任一项的化合物，其中式(IA)的化合物是式(IA-1)的化合物：
方面120.根据前述方面中任一项的化合物，其中其中R6是-CH3。
方面121.根据方面106-120中任一项的化合物，其中Q3是CR5a。
方面122.根据方面121的化合物，其中R5a是卤素。
方面123.根据方面122的化合物，其中卤素是-F。
方面124.根据方面119的化合物，其中式(IA-1)的化合物是式(IA-2)的化合物：
方面125.根据方面104-124中任一项的化合物，其中n＝2且m＝2。
方面126.根据方面104-124中任一项的化合物，其中n＝1且m＝1。
方面127.根据方面104-124中任一项的化合物，其中n＝1且m＝2。
方面128.根据方面104-124中任一项的化合物，其中n＝3且m＝2。
方面129.根据方面124的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-3)的化合物：
方面130.根据方面129的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
方面131.根据方面129的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
方面132.根据方面129的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
方面133.根据方面132的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
方面134.根据方面129的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
方面135.根据方面134的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
方面136.根据方面129的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面137.根据方面124的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-4)的化合物：
方面138.根据方面137的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面139.根据方面124的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-5)的化合物：
方面140.根据方面139的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
方面141.根据方面139的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
方面142.根据139的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
方面143.根据方面142的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
方面144.根据方面139的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
方面145.根据方面144的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
方面146.根据方面124的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-6)的化合物：
方面147.根据方面146的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
方面148.根据方面146或方面147的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
方面149.方面148的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
方面150.根据方面149的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环或任选取代的哌啶基环。
方面151.根据方面150的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、N-甲基哌啶基环或N-(甲基磺酰基)哌啶基环。
方面152.根据方面124的化合物，其中式(IA-2)的化合物是式(IA-7)的化合物：
方面153.根据方面152的化合物，其中每个R1是H。
方面154.根据方面152的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
方面155.根据方面152-154中任一项的化合物，其中每个R2是H。
方面156.根据方面152-154中任一项的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
方面157.根据方面117-156中的一项的化合物，其中Q2是N。
方面158.根据方面117-157中任一项的化合物，其中Q4是N。
方面159.根据方面117-157中任一项的化合物，其中Q4是CR5a。
方面160.根据方面159的化合物，其中R5a是H。
方面161.根据方面159的化合物，其中R5a是卤素。
方面162.根据方面159的化合物，其中卤素是-F。
方面163.根据方面104的化合物，其中Y是5元杂芳基环。
方面164.根据方面163的化合物，其中式(I)的化合物是式IB的化合物：
方面165.根据方面163-164中任一项的化合物，其中X是O。
方面166.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6和Q8是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
方面167.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是C1-C3烷基；并且Q7是N。
方面168.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-CH3；并且Q7是N。
方面169.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
方面170.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
方面171.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面172.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面173.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是C1-C3烷基；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面174.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-CH3；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
方面175.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
方面176.根据方面163-165中任一项的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-F；并且Q7是N。
方面177.根据方面164的化合物，其中式(IB)的化合物是式IB-1的化合物：
方面178.根据方面177的化合物，其中式(IB-1)的化合物是式IB-2的化合物：
方面179.根据方面164-178中任一项的化合物，其中n＝2且m＝2。
方面180.根据方面164-178中任一项的化合物，其中n＝1且m＝1。
方面181.根据方面164-178中任一项的化合物，其中n＝1且m＝2。
方面182.根据方面164-178中任一项的化合物，其中n＝3且m＝2。
方面183.根据方面164-178中任一项的化合物，其中每个R1是H，并且每个R2是H。
方面184.根据方面104-183中任一项的化合物，其中A是N。
方面185.根据方面104-183中任一项的化合物，其中A是CH。
方面186.根据方面104-185中任一项的化合物，其中Z是S(O)2。
方面187.根据方面104-185中任一项的化合物，其中Z是S(O)。
方面188.根据方面104-185中任一项的化合物，其中Z是O。
方面189.根据方面104-185中任一项的化合物，其中Z是NR3。
方面190.根据方面189的化合物，其中R3是H。
方面191.根据方面189的化合物，其中R3是-C(O)NRaRb。
方面192.根据方面189的化合物，其中R3是-S(O)2NRaRb
方面193.根据方面191或192中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是H。
方面194.根据方面191或192中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是C1-C6烷基。
方面195.根据方面191或192中任一项的化合物，其中Ra是C1-C6烷基并且Rb是C1-C6烷基。
方面196.根据方面191或192中任一项的化合物，其中Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
方面197.根据方面196的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的哌啶基环、任选取代的哌嗪基环或任选取代的吗啉基环。
方面198.根据方面197的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是4-甲基哌嗪-1-基环或吗啉基环。
方面199.根据方面189的化合物，其中R3是-C(O)ORc。
方面200.根据方面186的化合物，其中R3是-C(O)Rc。
方面201.根据方面186的化合物，其中R3是-S(O)2Rc。
方面202.根据方面199至201中任一项的化合物，其中所述Rc是-CH3。
方面203.根据方面199至201中任一项的化合物，其中所述Rc是-CH2CH33。
方面204.根据方面189的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
方面205.根据方面204的化合物，其中所述C1-C6烷基是-CH3。
方面206.根据方面189的化合物，其中R3是3-5元杂环烷基。
方面207.根据方面206的化合物，其中所述3-5元杂环烷基是氧杂环丁烷基。
方面208.根据方面104-185中任一项的化合物，其中Z是CR4R4’。
方面209.根据方面208的化合物，其中R4和R4’各自是H。
方面210.根据方面208的化合物，其中R4和R4’各自是任选取代的C1-C6烷基。
方面211.根据方面208的化合物，其中R4是H并且R4’是-OH。
方面212.根据方面208的化合物，其中R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
方面213.根据方面212的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的4元杂环烷基环。
方面214.根据方面213的化合物，其中任选取代的4元杂环烷基环是氮杂环丁基环。
方面215.根据方面214的化合物，其中氮杂环丁基环未被取代。
方面216.根据方面214的化合物，其中氮杂环丁基环是N-取代的。
方面217.方面216的化合物，其中N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
方面218.方面217的化合物，其中N-取代基是-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2或-SO2CH2CH3。
方面219.根据方面213的化合物，其中任选取代的4元杂环烷基环是任选取代的硫杂环丁烷1,1-二氧化物环。
方面220.根据方面213的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的5元杂环烷基环。
方面221.方面220的化合物，其中选取代的5元杂环烷基环是未取代的吡咯烷基环、N-取代的吡咯烷基环、未取代的吡咯烷基-2-酮环、N-取代的吡咯烷基-2-酮环、未取代的吡咯并-2,5-二酮环、N-取代的吡咯并-2,5-二酮环、未取代的咪唑烷基-2-酮环、N-取代的咪唑烷基-2-酮环、四氢呋喃环或四氢噻吩-1,1-二氧化物环。
方面222.根据方面221的化合物，其中所述N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基。
方面223.根据方面222的化合物，其中所述N-取代基是-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-SO2CH3。
方面224.根据方面212的化合物，其中任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的6元杂环烷基环。
方面225.方面224的化合物，其中任选取代的6元杂环烷基环是未取代的哌嗪-2-酮环、N-取代的哌嗪-2-酮环、N-取代的或未取代的哌啶环、或四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物环。
方面226.根据方面225的化合物，其中N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基。
方面227.根据方面226的化合物，其中N-取代基是-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-SO2CH3。
方面228.一种药物组合物，其包含方面104-227中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
方面229.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向该受试者施用方面104至227中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
方面230.方面229的方法，其中该癌症是尿路上皮癌，乳腺癌，子宫内膜腺癌，卵巢癌，原发性神经胶质瘤，胆管癌，胃腺癌，非小细胞肺癌，胰腺外分泌癌，口腔癌、***癌、膀胱癌、结直肠癌，肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增生性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。
方面231.方面230的方法，其中该癌症是肝内胆管癌。
方面232.方面229至231中任一项的方法，其中该癌症是FGFR突变癌症。

Claims (135)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中n＝1、2或3；
m＝0、1、2或3；
每个R1独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H、CN或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接以形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
或R3与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是H、-F或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-F、-OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-N(C1-C3烷基)-SO2(C1-C3烷基)、-C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷氧基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环；
或R4和R4’与它们都连接的碳原子一起形成氧代基团；
或R4’与R1或R2一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环或任选取代的3元至7元环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环，或6元芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；
R6是C1-C6烷基；
R7是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基；以及
R8是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中n＝1、2或3；
m＝1、2或3；
每个R1独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R1基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环；
或连接至相同碳原子的两个R2基团与所述碳原子一起表示羰基基团(C＝O)；
或连接至不同碳原子的两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或连接至不同碳原子的两个R2基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；
或R1基团和R2基团连接形成6-9元桥联双环；
A＝N或CH；
Z＝S(O)2；S(O)；O、NR3或CR4R4’；
R3是H；任选取代的C1-C6烷基、3-5元环烷基、3-5元杂环烷基、-C(O)NRaRb；-C(O)ORc；-C(O)Rc；-S(O)2Rc；或-S(O)2NRaRb；
Ra是H或C1-C6烷基；
Rb是H或C1-C6烷基；
或Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Rc是任选取代的C1-C6烷基，或环烷基；
R4是H或任选取代的C1-C6烷基；
R4’是H、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
或R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环；
Y是5元或6元杂芳基环；
Q5、Q6、Q7、Q8和Q9各自独立地是N或CR5，其中Q5、Q6、Q7、Q8和Q9中的一个或两个是N并且其余是CR5；
R5是H、卤素、C1-C3烷基；C1-C3烷氧基，或环烷基；
X＝O、S或NR，其中R是H或C1-C3烷基；
R6是C1-C6烷基；
R7是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基；以及
R8是H、卤素、-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基，或-环烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y是6元杂芳基环。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
其中Q1、Q2、Q3、Q4中的一个或两个是N并且其他各自独立地是CR5a，其中CR5a是H、卤素、-CN或C1-C3烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中X是O。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6和Q8各自是CR5，其中每个R5是H；并且Q7是N。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是C1-C3烷基；并且Q7是N。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-CH3；并且Q7是N。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是C1-C3烷基；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自是CR5，其中每个R5是-CH3；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-F；并且Q7是N。
17.根据权利要求4-6任一项所述的化合物，其中所述式(IA)的化合物是式(IA-1)的化合物：
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是-CH3。
19.根据权利要求4-18中任一项所述的化合物，其中Q3是CR5a。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R5a是卤素。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述卤素是-F。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式(IA-1)的化合物是式(IA-2)的化合物：
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中n＝2且m＝2。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中n＝1且m＝1。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中n＝1且m＝2。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中n＝3且m＝2。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式(IA-2)的化合物是式(IA-3)的化合物：
28.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
34.根据权利要求27所述的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
35.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式(IA-2)的化合物是式(IA-4)的化合物：
36.根据权利要求35所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
37.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式(IA-2)的化合物是式(IA-5)的化合物：
38.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R1和每个R2独立地是H或任选取代的C1-C6烷基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中每个R1和每个R2是H。
40.根据37所述的化合物，其中每个R1是H，并且连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成3-7元螺环烷基环。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述3-7元螺环烷基环是3元螺环烷基环。
42.根据权利要求37所述的化合物，其中一个R1基团和一个R2基团连接形成6-9元桥联双环，另一个R1是H，并且另一个R2是H。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述6-9元桥联双环是7元桥联双环。
44.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式(IA-2)的化合物是式(IA-6)的化合物：
45.根据权利要求44所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
46.根据权利要求44或权利要求45所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺环烷基环或任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团与它们都连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元螺杂环烷基环。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是任选取代的氮杂环丁基环、任选取代的吡咯烷基环或任选取代的哌啶基环。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中所述任选取代的3-7元螺杂环烷基环是氮杂环丁基环、吡咯烷基环、哌啶基环、N-甲基哌啶基环或N-(甲基磺酰基)哌啶基环。
50.根据权利要求22所述的化合物，其中所述式(IA-2)的化合物是式(IA-7)的化合物：
51.根据权利要求50所述的化合物，其中每个R1是H。
52.根据权利要求50所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R1基团表示羰基基团(C＝O)。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的化合物，其中每个R2是H。
54.根据权利要求50-52中任一项所述的化合物，其中连接至相同碳原子的两个R2基团表示羰基基团(C＝O)。
55.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式(IA-8)的化合物：
其中R9是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R9是-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3或-SO2CH(CH3)2。
57.根据权利要求17-56中任一项所述的化合物，其中Q2是N。
58.根据权利要求17-56中任一项所述的化合物，其中Q4是N。
59.根据权利要求17-56中任一项所述的化合物，其中Q4是CR5a。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R5a是H。
61.根据权利要求59所述的化合物，其中R5a是卤素。
62.根据权利要求59所述的化合物，其中所述卤素是-F。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是5元杂芳基环。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是式IB的化合物：
65.根据权利要求63-64中任一项所述的化合物，其中X是O。
66.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6和Q8是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
67.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是C1-C3烷基；并且Q7是N。
68.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-CH3；并且Q7是N。
69.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
70.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是CR5，其中R5是H。
71.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
72.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
73.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是C1-C3烷基；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
74.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-CH3；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是N；并且Q7是N。
75.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5、Q8和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是卤素；Q6是CR5，其中R5是H；并且Q7是N。
76.根据权利要求63-65中任一项所述的化合物，其中Q5和Q9各自独立地是CR5，其中每个R5是-Cl；Q6是CR5，其中R5是H；Q8是CR5，其中R5是-F；并且Q7是N。
77.根据权利要求64所述的化合物，其中所述式(IB)的化合物是式IB-1的化合物：
78.根据权利要求77所述的化合物，其中所述式(IB-1)的化合物是式IB-2的化合物：
79.根据权利要求64-78中任一项所述的化合物，其中n＝2且m＝2。
80.根据权利要求64-78中任一项所述的化合物，其中n＝1且m＝1。
81.根据权利要求64-78中任一项所述的化合物，其中n＝1且m＝2。
82.根据权利要求64-78中任一项所述的化合物，其中n＝3且m＝2。
83.根据权利要求64-78中任一项所述的化合物，其中每个R1是H，并且每个R2是H。
84.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是N。
85.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是CH。
86.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是S(O)2。
87.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中Z是S(O)。
88.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中Z是O。
89.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中Z是NR3。
90.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是H。
91.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是-C(O)NRaRb。
92.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是-S(O)2NRaRb。
93.根据权利要求91或92中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是H。
94.根据权利要求91或92中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是C1-C6烷基。
95.根据权利要求91或92中任一项所述的化合物，其中Ra是C1-C6烷基且Rb是C1-C6烷基。
96.根据权利要求91或92中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb与它们都连接的N原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的哌啶基环、任选取代的哌嗪基环或任选取代的吗啉基环。
98.根据权利要求97所述的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是4-甲基哌嗪-1-基环或吗啉基环。
99.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是-C(O)ORc。
100.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是-C(O)Rc。
101.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是-S(O)2Rc。
102.根据权利要求99至101中任一项所述的化合物，其中所述Rc是-CH3。
103.根据权利要求99至101中任一项所述的化合物，其中所述Rc是-CH2CH3。
104.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中所述C1-C6烷基是-CH3。
106.根据权利要求89所述的化合物，其中R3是3-5元杂环烷基。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中所述3-5元杂环烷基是氧杂环丁烷基。
108.根据权利要求1-85中任一项所述的化合物，其中Z是CR4R4’。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中R4和R4’各自是H。
110.根据权利要求108所述的化合物，其中R4和R4’各自是任选取代的C1-C6烷基。
111.根据权利要求108所述的化合物，其中R4是H并且R4’是-OH。
112.根据权利要求108所述的化合物，其中R4和R4’与它们都连接的C原子一起形成任选取代的3元至7元杂环烷基环。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的4元杂环烷基环。
114.根据权利要求113所述的化合物，其中所述任选取代的4元杂环烷基环是氮杂环丁基环。
115.根据权利要求114所述的化合物，其中所述氮杂环丁基环未被取代。
116.根据权利要求114所述的化合物，其中所述氮杂环丁基环是N-取代的。
117.根据权利要求116所述的化合物，其中N-取代基是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)C1-C6卤代烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
118.根据权利要求117所述的化合物，其中所述N-取代基是-CH2CF3、-CH2CHF2、-C(O)CF3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2或-SO2CH3。
119.根据权利要求116所述的化合物，其中所述N-取代基是C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2或-SO2-C1-C6烷基。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中所述N-取代基是-CH3、-CH(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3、-SO2CH(CH3)2或-SO2CH2CH3。
121.根据权利要求113所述的化合物，其中所述任选取代的4元杂环烷基环是任选取代的硫杂环丁烷1,1-二氧化物环。
122.根据权利要求112所述的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的5元杂环烷基环。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中所述任选取代的5元杂环烷基环是未取代的吡咯烷基环、N-取代的吡咯烷基环、未取代的吡咯烷基-2-酮环、N-取代的吡咯烷基-2-酮环、未取代的吡咯并-2,5-二酮环、N-取代的吡咯并-2,5-二酮环、未取代的咪唑烷基-2-酮环、N-取代的咪唑烷基-2-酮环、四氢呋喃环或四氢噻吩-1,1-二氧化物环。
124.根据权利要求123所述的化合物，其中所述N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基。
125.根据权利要求124所述的化合物，其中所述N-取代基是-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2或-SO2CH3。
126.根据权利要求112所述的化合物，其中所述任选取代的3元至7元杂环烷基环是任选取代的6元杂环烷基环。
127.根据权利要求126所述的化合物，其中所述任选取代的6元杂环烷基环是未取代的哌嗪-2-酮环、N-取代的哌嗪-2-酮环、N-取代的或未取代的哌啶环、或四氢-2H-噻喃1,1-二氧化环。
128.根据权利要求127所述的化合物，其中所述N-取代基是-C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基或-SO2C1-C6烷基。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中所述N-取代基是-CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OCH(CH3)2、-SO2CH2CH3或-SO2CH3。
130.根据权利要求128所述的化合物，其中所述N-取代基是-SO2CH2CH3。
131.一种药物组合物，其包含权利要求1-130中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
132.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用权利要求1至130中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
133.根据权利要求132所述的方法，其中所述癌症是尿路上皮癌，乳腺癌，子宫内膜腺癌，卵巢癌，原发性神经胶质瘤，胆管癌，胃腺癌，非小细胞肺癌，胰腺外分泌癌，口腔癌、***癌、膀胱癌、结直肠癌，肾细胞癌、神经内分泌癌、骨髓增生性肿瘤、头颈部(鳞状)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤和/或肉瘤。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述癌症是肝内胆管癌。
135.根据权利要求132至134中任一项所述的方法，其中所述癌症是FGFR突变癌症。
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