JP6430383B2 - 選択的ｂｍｐ阻害剤としての縮合複素環化合物 - Google Patents

選択的ｂｍｐ阻害剤としての縮合複素環化合物 Download PDF

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Description

リガンドの形質転換増殖因子β（TGF-β）スーパーファミリーを含むシグナル伝達は、細胞増殖、分化およびアポトーシスを含む広範囲な細胞過程の中核をなす。TGF-βシグナル伝達は、TGF-βリガンドをII型受容体に結合させることを含み、I型受容体を補充し、リン酸化する。前記I型受容体は、次いで、受容体制御型SMAD（R-SMAD；すなわち、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8またはSMAD9）をリン酸化し、SMAD4に結合し、前記SMAD複合体は、次いで、転写調節において役割を果たす核に入り込む。リガンドのTGFスーパーファミリーは、TGF-β/アクチビン/結節および骨形成タンパク質（BMPs）に特徴付けられる２つの主要な分枝を含む。
骨形成タンパク質（BMP）リガンドにより媒介されるシグナル伝達は、脊椎動物の生涯を通して種々の役割を果たす。胚形成の間に、背腹軸は、リガンド、受容体、補助受容体および可溶性アンタゴニストの調整された発現により形成されるBMPシグナル伝達勾配により確立される（Massagueら、Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 1：169-178, 2000）。過剰なBMPシグナル伝達は、腹側化、背側組織を犠牲にして背側の膨張を生じ、一方で、減少したBMPシグナル伝達は、背側化、腹側組織を犠牲にして背側の膨張を生じる（Nguyenら、Dev. Biol. 199： 93-110, 1998; Furthauerら、Dev. Biol. 214：181-196, 1999; Mintzerら、Development 128：859-869, 2001; Schmidら、Development 127：957-967, 2000）。
BMPは、原腸形成, 中胚葉誘導、器官形成および 軟骨性骨形成の主要調節因子であり、多能性細胞集団の成り行きを調節する（Zhao, Genesis 35：43-56, 2003）。BMPシグナル伝達はまた、生理機能および疾患において重要な役割を果たし、原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症症候群、進行性骨化性線維形成異常症および若年性ポリポーシス症候群に関与している（Waiteら、Nat. Rev. Genet. 4：763-773, 2003; Papanikolaouら、Nat. Genet. 36：77-82, 2004; Shoreら、Nat. Genet. 38：525-527, 2006）。
BMPシグナル伝達ファミリーは、TGF-βスーパーファミリーの多彩な部分集合である（Sebaldら、Biol. Chem. 385：697-710, 2004）。２０を超えて知られているBMPリガンドは、３つの明確なII型（BMPRII、ActRIIaおよびActRIIb）ならびに少なくとも３つのI型（ALK2、ALK3およびALK6）受容体により見分けられている。リガンドの二量体は、受容体ヘテロマーの集合を促進し、構造的に活性なII型受容体セリン／トレオニンキナーゼを、リン酸化するI型受容体セリン/トレオニンキナーゼとなる。活性化I型受容体は、SMAD4との複合体における核転座を促進するためにBMP-応答（BR-） SMD因子（AMADs 1、5および8）をリン酸化し、co-SMADは、またTGFシグナル伝達も促進する。加えて、BMPシグナル伝達は、SMAD-非依存的様式におけるMAPK p38のような細胞内エフェクターを活性化できる（Noheら、Cell Signal 16：291-299, 2004）。ノギン（noggin）、コーディン（chordin）、グレムリン（gremlin）およびホリスタチン（follistatin）のような可溶性BMP拮抗薬は、リガンド腐骨形成によりBMPシグナル伝達を制限する。
ヘプシジン、ペプチドホルモン、ペプチドホルモンの発現の調節におけるBMPシグナル伝達のための役割および全身性鉄バランスの中心的調節因子は、また示唆もされた（Pigeonら、J. Biol. Chem. 276：7811-7819, 2001; Fraenkelら、J. Clin. Invest. 115：1532-1541, 2005; Nicolasら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99：4596-4601, 2002; Nicolasら、Nat. Genet. 34：97-101, 2003）。ヘプシジンは結合し、鉄蛋白、脊椎動物における唯一の鉄を運び出す輸送体の分解を促進する。鉄蛋白活性の損失は、腸細胞、マクロファージおよび肝細胞における細胞内貯蔵から、血流への鉄の可動化を抑制する（Nemethら、Science 306：2090-2093, 2004）。BMPシグナル伝達および鉄代謝の間のリンクは、治療に対する可能な標的を表す。
リガンドのレベル（現在リガンドとはっきりと区別できる＞25）および受容体（BMPsと認識する３つのI型および３つのII型受容体）において、BMPおよびTGF-βスーパーファミリーの与えられたものすごい多様性および受容体結合のヘテロ四量体様式、可溶性受容体を介するBMPシグナル伝達を阻害するための従来型のアプローチ、内因性阻害剤または中和抗体は、実用的ではなくもしくは効果的ではない。ノギンおよびホリスタチンのような内因性阻害剤は、リガンドサブクラスに対する特異性が限定されている。単一受容体は、リガンドに対する親和性が限定されており、そこでリガンドヘテロ四量体は、むしろ特定のリガンドに対して明確な特性を示す。中和抗体は、特定のリガンドまたは受容体に対して特異的であり、またこのシグナル伝達系の構造的多様性により限定されてもいる。
したがって、BMPシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、上記のような治療または実験的応用においてこれらの経路をコントロールするために用いられ得る薬剤が、当業界には必要である。
要旨
本発明の目的に従って、ここに具体化され、広く記載されているように、本発明は、１つの観点で、BMPシグナル伝達経路のモジュレータとして有用な化合物類、同化合物の作成方法、同化合物を含む医薬組成物およびBMPシグナル伝達に関連する障害の治療方法に関する。
開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、患者の病状の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む患者におけるBMPシグナル伝達経路を調節することに関連する病状の治療のための方法を開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、BMPシグナル伝達の調節の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む患者におけるBMPシグナル伝達経路を調節するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、貧血の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む鉄分欠乏および慢性疾患に伴う貧血を含む貧血の治療のための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、進行性骨化性線維形成異常症（FOP）の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含むFOPを治療のための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、腫瘍発生阻害に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、乳癌、前立腺癌、骨肉腫、肺癌および腎細胞癌を含む、固形癌の腫瘍発生、成長、転移を阻害するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、反応を増大させるために、有効な剤形と量でそれらを必要とする患者に投与する、炎症反応または免疫応答を増大させる方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、病的骨機能の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、病的骨機能を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、異所性骨形成または不適応な骨形成の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、異所性骨形成または不適応な骨形成を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、皮膚疾患の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、それらを必要とする患者における皮膚疾患を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、高血圧症の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、それらを必要とする患者における高血圧症を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、心室肥大の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、それらを必要とする患者における心室肥大を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、脊髄損傷および神経障害の治療に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、それらを必要とする患者における脊髄損傷および神経障害を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、BMPシグナル伝達の調節に有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、それらを必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、細胞を増殖させるために、有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に投与するを含む、急性巨核芽球性白血病を治療するための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、細胞を増殖させるために、有効な剤形と量で、それらを必要とする患者における肝重の肝臓修復を促進または増強し、肝臓の損傷を治療し、肝疾患を治療しまたはアセトアミノフェン過剰摂取を治療する、少なくとも１つのための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、細胞を増殖させるために、有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に対して投与することを含み、心疾患の治療、心臓障害の治療、心外膜の活性化および上皮の間葉への移行の促進、誘発または調節の増強の少なくとも１つのための方法も開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、少なくとも１つの化合物を、細胞を増殖させるために、有効な剤形と量で、それらを必要とする患者に対して投与することを含み、前駆細胞の増殖、生着および分化のいずれか１つのための方法開示しており、前記化合物は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、本明細書中に開示されている化合物および該化合物を含む組成物である。本明細書中に開示されている上記の化合物は、式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体を含む。
本発明の他の態様は、それらを必要とする患者に対する本発明の化合物の有効量を投与することによる心筋虚血障害、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症および滲出型黄斑変性症、大動脈弁の石灰化（先天性および人口装具の両者）、血管石灰化、糖尿病性腎症および腎線維症、遺伝性痙性対麻痺、デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおけるジストロフィー表現型、炎症性腸疾患、小児白血病、リンパ管を標的とするがん転移および原発腫瘍の増殖の少なくとも１つの治療方法；および肝臓再生の促進方法およびタイレノール過剰摂取のような肝臓毒素にさらされることを含む急性損傷後の回復方法を含む。
本発明のさらなる利点は、以下の本明細書にある程度明記され、一部分は、本明細書から明らかであるか、または本明細書の実施により学ぶことができるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に、特に指摘されている構成要素および組み合わせを用いて、完全に理解され、成し遂げられるであろう。前記の一般記載および以下の詳細な説明の両者は、クレームされているように、単に例示されたものであり、本発明を限定するものではない。
説明
本発明は、以下の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することによりより容易に理解され得る。
本化合物、組成物、物品、システム、装置および／または方法が、開示され、記載される前に、他に特に規定がない限り、それらは特定の合成方法にまたは他に特に規定がない限り特定の試薬に限定されないと理解されるべきであり、それら自体は勿論のこと多様化し得る。また、本明細書中で用いられている専門用語は、特定の側面を説明するためだけを目的とするものでり、限定することを意図するものでもないと理解されるべきである。本明細書に記載の何れかのものと類似または同等の方法および物質が、本発明の実施または試験において用いられ得るけれども、方法および物質の例が、ここに記載される。
本明細書中に言及されている全ての出版物は、言及された出版物に関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照により本明細書に組込まれる。本明細書中で検討されている出版物は、単に本出願の出願日に先立つそれらの開示が提供されている。本明細書は、本発明が、優先する発明の理由でそのような出版物に先行する権利を与えないことの容認と解釈されるべきものは何もない。さらに、本明細書中に規定されている出版日が実際の出版日と異なり得、独立して、確認されるべきことが必要である。
Ａ．定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられている単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明確に別な方法で規定しない限り複数の指示対象物も含む。したがって、例えば、「１つの官能基」、「１つのアルキル」または「１つの残基」は、官能基類、アルキル類または残基類などのような２以上のものを含む。
本明細書において、範囲は、「約」１つの特定値からおよび／または「約」もう１つの特定値までが表せられ得る。そのような範囲が表され得る場合には、さらなる解釈は、１つの特定値からおよび/またはもう１つの特定値迄を含む。同様に、値が、先行する「約」の使用により近似値として表される場合には、特定の値は、さらなる解釈を生じることが理解されるであろう。それぞれの範囲の端点は、もう１つの端点に関連しおよびもう１つの端点に独立する両者で重要であることがされに理解されるであろう。また本明細書中に開示されている多数の値があり、それぞれの値はまた、値それ自身に加えて特定の値は「約」として本明細書中で開示されてもいるものと理解もされるであろう。例えば、もし値「10」が開示されていれば、従って、その時は「約10」も開示されている。また、２つの特定の単位間のそれぞれの単位もまた開示されているとも理解される。例えば、もし10および15が開示されていれば、その時は、11、12、13および14もまた開示されている。
本明細書中で用いられている用語「任意の」および「任意に」は、その後に記載されている事象または状況が起こり得るか、起こり得ないことを意味し、該記載は、該事象または該状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。
本明細書において用いられている用語「被験者」は、投与の対象を意味する。本明細書に開示される方法の被験者は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、昆虫または両生類のような脊椎動物であり得る。したがって、本明細書に開示される方法の被験者は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。該用語は、特定の年齢または性を意味しない。したがって、雄性であろうと雌性であろうと、大人および新生児、並びに胎児が被験者とされることが意図される。患者は、疾患または障害を患っている被験者を意味する。「患者」の用語は、ヒトおよび動物の被験者を含む。
開示された方法のいくつかの態様において、被験者は、BMPシグナル伝達経路の調節を含む、治療を必要と診断された。
本明細書において用いられている用語「治療」は、疾患、病状または障害を治療する、改善する、安定させるか、または予防する意図での、患者の医学的管理を意味する。この用語は、積極的治療、すなわち疾患、病状または障害の改善に特に向けられた治療を含み、また、原因治療、すなわち関連疾患、病状または障害の原因の排除に向けられた治療も含む。さらに、この用語は、緩和治療、すなわち疾患、病状または障害の治癒よりもむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち関連疾患、病状または障害の進行を最小限にする、あるいは部分的または完全に阻害することに向けられた治療、ならびに補助的治療、すなわち関連疾患、病状または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために利用される治療を含む。
本明細書において用いられている用語「予防する」または「予防」は、特に事前の措置により、何かが生じるのを不可能にする、回避する、未然に予防する、未然に食い止める、停止させるまたは妨害することを意味する。軽減する、阻害するまたは予防するが本明細書において用いられている場合、特別の定めのない限り、他の２つの単語の使用がまた、明白に開示されることを理解されたい。
本明細書において用いられている用語「診断される」は、熟練者、例えば医者により理学的検査を受け、診断され得るか、または本明細書に開示される化合物、組成物または方法により治療され得る病状を有することが認められることを意味する。例えば、医師のために、業者によって身体検査が行われたことを意味する「骨形成タンパク質活性の阻害によって治療可能な障害と診断」および診断等により処理することができる症状を有することが見出され好適にBMPまたはBMPの活性を阻害することができる化合物または組成物を意味する。「BMPまたはBMP活性の阻害を必要」と診断され、更なる例としては、例えば、業者によって身体検査が行われたことを言い、医師は、異常なBMP活性によって特徴付けられる症状を有することを見出す。本明細書で説明するような診断は、進行性骨化性線維形成異常症などの疾患を参照することができる。
本明細書において用いられている語句「障害の治療が必要であると特定される」は、障害の治療の必要性に基づく、被験者の選択を意味する。例えば、被験者は、熟練者によるより早期の診断に基づいて、障害（例えば、異常なBMP活性に関連する障害）の治療の必要性を有すると特定され、その後、該障害の治療を受けることができる。ある観点において、前記の特定は、診断を行う人とは異なる人によって行われ得ることが意図される。さらなる観点において、投与は、投与をその後に行う人によって行われることも意図される。
本明細書において用いられている用語「投与する」および「投与」は、被験者への医薬製剤を提供するあらゆる方法を意味する。そのような方法は、当業者に公知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与のような注射を含む非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、継続的または間欠的であり得る。種々の観点において、製剤は治療的に投与され得る、すなわち、既存の疾患または病状を治療するために投与される。さらに種々の観点において、製剤は予防的に投与され得る、すなわち、疾患または病状を予防するために投与される。
本明細書において用いられている用語「有効量」は、所望の結果を達成するか、または望ましくない症状に効果を及ぼすのに十分な量を意味する。例えば、「治療的な有効量」とは、所望の治療結果を得るか、または望ましくない症状において効果を及ぼすのに十分であるが、副作用を引き起こすのには一般的に不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する具体的な治療的有効量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康、性別および食事；投与の時間；投与経路；使用される特定の化合物の排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物と組み合わせるか、または同時に使用される薬物を含む種々の要因、ならびに医療技術における公知の要因等に依存するであろう。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を漸増することは、当該分野の十分な技術の範囲内である。必要なら、効果的な１日量は、投与のために複数回投与に分けることができる。それ故に、単回の投与組成物は、そのような量または、１日量を成すその分割量を含むことができる。該投与量は、あらゆる禁忌の事象において、個々の医師により調整され得る。投与量は変わり得るし、１日または数日間、毎日１回以上投与され得る。ガイダンスは、医薬品の所定のクラスに対する適切な投与量に関する説明書に見出され得る。さらに種々の観点において、製剤は、「予防的有効量」、すなわち、疾患または病状を予防するのに有効な量において投与することができる。
本明細書において用いられている用語「医薬的に許容な担体」は、無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳剤、ならびに使用直前に無菌の注射液または分散液への再構成のための無菌粉末を意味する。適した水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適した混合物、植物油（オリーブ油のような）およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルを含む。
適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材の使用、分散の際に必要とされる粒度の維持および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有し得る。
微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような種々の抗菌剤および抗真菌剤の包含により確保され得る。糖類、塩化ナトリウム等のような等張化剤を含むことも望ましい。注入可能な医薬剤形の持続的吸収は、吸収を遅延するモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤の包含により引き起こされ得る。注入可能なデポ剤形は、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）のような生分解性のポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の割合および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度が制御され得る。デポ型注入可能な製剤はまた、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンにおいて薬物を封入することにより製造される。
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持濾過器を通しての濾過によりまたは滅菌水に溶解されるか、または分散され得る無菌固体組成物または使用直前に注入可能な他の無菌の注入可能な媒体の形態中に滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。適した不活性担体は、乳糖のような糖類を含むことができる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95重量％は、0.01〜10マイクロメータの範囲の有効な粒径を有する。
明細書および最終の特許請求の範囲で用いられる化学種の残基は、その部分が化学種から実際に得られるかどうかに関係なく、特定の反応スキームまたはそれに続く構築または化学生成物において化学種から生じる生成物質である部分を意味する。
したがって、ポリエステルにおけるエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを製造するのに用いられたかどうかに関係なく、ポリエステル中の１以上の-OCH2CH2O-単位を意味する。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、該残基が該ポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られるかどうかに関係なく、ポリエステル中の１以上の-CO（CH2）8CO-部分を意味する。
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが意図される。広範な観点において、許容される置換基は、有機化合物の非環式および環式置換基または分枝および非分枝置換基、炭素環および複素環置換基、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基は、例えば、以下に記載されるものを含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上でかつ同一または異なり得る。本開示のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／またはあらゆる許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によるあらゆる手段において限定されることを意図されない。また、「置換」または「〜で置換される」の用語は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価にしたがい、置換が安定化合物、例えば転位、環化、脱離等によるような変化を自然発生的に行わない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。
様々な用語の規定において、「A1」、「A2」、「A3」と「A4」は、種々の特定の置換基を表すために、本明細書中で一般的な記号として使用されている。これらの記号ではなく、本明細書に開示されたものに限定される任意の置換基であることができ、それらは、１つの事例おいて特定の置換基であると規定されている場合、それらは別の事例ではいくつかの他の置換基として規定され得る。
本明細書において用いられている用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｓ-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等のような1〜24個の炭素原子の分枝または非分枝の飽和の炭化水素基である。アルキル基は、環式または非環式であり得る。アルキル基は、分枝または非分枝であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、炭素原子1〜6個（例えば、1〜4個）を含むアルキル基である。
本明細書を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両者を意味するために用いられる；しかしながら、置換アルキル基はまた、アルキル基に対する特定の置換基を規定することによっても本明細書において特定される。例えば、「ハロゲン化アルキル」の用語は、特に、１つ以上のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されるアルキル基を意味する。「アルコキシアルキル」の用語は、特に、以下に記載される、１つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を意味する。「アルキルアミノ」の用語は、特に、以下に記載される等、１つ以上のアミノ基で置換されるアルキル基を意味する。「アルキル」が、一例において用いられ、「アルキルアルコール」のような特定の用語が別において用いられる場合、「アルキル」の用語が、「アルキルアルコール」等のような特定用語も意味しないことを暗示することを意味するものではない。
この慣例はまた、本明細書に記載される他の基にも用いられる。すなわち、「シクロアルキル」のような用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両者を意味し、さらに、該置換部分は、本明細書に具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」のように称することができる。
同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」のように具体的に称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」等であり得る。さらにまた、「シクロアルキル」のような一般用語および「アルキルシクロアルキル」のような特定用語を用いる実施は、該一般用語が特定用語も含まないことを暗示することを意味するものではない。
本明細書において用いられている用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素ベースの環である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」の用語は、上記に定義される、シクロアルキル基の一種であり、「シクロアルキル」の用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンのような、それらに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
本明細書において用いられている「ポリアルキレン基」の用語は、互いに結合された２個以上のCH2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式-（CH2）a-で表され、ここで「a」が2〜500の整数である。
本明細書において用いられている用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、エーテル結合を通して結合されるアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。すなわち、「アルコキシ」基は、A1が上記に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである、-OA1として定義され得る。「アルコキシ」はまた、ちょうど今記載されたアルコキシ基のポリマーを含む。すなわち、アルコキシは、「a」が1〜200の整数であり、A1、A2およびA3がアルキルおよび／またはシクロアルキル基である、-OA1-OA2または-OA1-（OA2）a-OA3のようなポリエーテルであり得る。
本明細書において用いられている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する2〜24個の炭素原子の炭化水素基である。（A1A2）C=C（A3A4）のような非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両者を含むことが意図される。このことは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式において推定され得るか、または結合シンボルC=Cにより明白に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるているように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
本明細書において用いられている用語「シクロアルケニル」は、少なくとも炭素原子３個からなる非芳香族炭素環であり、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合、すなわち、C=Cを含有する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」の用語は、上記で定義される、シクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」の用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンのような、それらに限定されないヘテロ原子で置き換えられる。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
本明細書において用いられている「アルキニル」の用語は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含有する構造式を有する炭素原子2〜24個の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、または本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
本明細書において用いられている「シクロアルキニル」の用語は、少なくとも炭素原子７個からなる非芳香族炭素環であり、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基の例は、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等を含むが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキニル」の用語は、上記で定義される、シクロアルキニル基の一種であり、「シクロアルキニル」の用語の意味の範囲内に含まれ、該環の少なくとも１個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンのような、それらに限定されないヘテロ原子と置き換えられる。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。
本明細書において用いられている用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない、あらゆる炭素ベースの芳香族基を含む基である。用語「アリール」はまた、芳香族基の環内に組み込まれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される「ヘテロアリール」も含む。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、硫黄およびリンを含むが、これらに限定されない。同じく、用語「アリール」にも含まれる用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含む基を定義する。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１つ以上の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、アリール基の特定の一種であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにおけるように、縮合環構造を介して共に結合されるか、またはビフェニルにおけるように、１つ以上の炭素-炭素結合を介して結びつけられる、２個のアリール基を意味する。
本明細書において用いられている「アルデヒド」の用語は、式-C（O）Hにより表される。本明細書を通して「C（O）」は、カルボニル基、すなわち、C=Oの略語である。
本明細書において用いられている用語「アミン」または「アミノ」は、式NA1A2A3で表され、式中、A1、A2およびA3は、独立して、水素または本明細書に記載される任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「カルボン酸」は、式-C（O）OHにより表される。
本明細書において用いられている用語「エステル」は、式-OC（O）A1または-C（O）OA1により表され、式中、A1は、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている「ポリエステル」の用語は、式-（A1O（O）C-A2-C（O）O）a-または-（A1O（O）C-A2-OC（O））a-により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「a」は1〜500の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシ基を有する化合物との間の反応により生成される基を記載するために用いられる用語である。
本明細書において用いられている用語「エーテル」は、式A1OA2により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において用いられている「ポリエーテル」の用語は、式-（A1O-A2O）a-により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「a」は、1〜500の整数である。ポリエーテル基の例は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドを含む。
本明細書において用いられている用語「ハライド」は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を意味する。
本明細書において用いられている用語「複素環」は、環系の要素の少なくとも一つが炭素以外であり、単環および多環の芳香族もしくは非芳香族環系を意味する。複素環は、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールを含むオキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾールおよび1,3,4-チアジアゾールを含むチアジアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾールを含むトリアゾール、1,2,3,4-テトラゾールおよび1,2,4,5-テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4-トリアジンおよび1,3,5-トリアジンを含むトリアジン、1,2,4,5-テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を含む。
本明細書において用いられている用語「ヒドロキシ」は、式 -OHにより表される。
本明細書において用いられている用語「ケトン」は、式 A1C（O）A2により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「アジド」は、式 -N3により表される。
本明細書において用いられている用語「ニトロ」は、式 -NO2により表される。
本明細書において用いられている用語「ニトリル」は、式 -CNにより表される。
本明細書において用いられている用語「シリル」は、式 -SiA1A2A3により表され、式中、A1、A2およびA3は、独立して、水素または本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「スルホ-オキソ」は、式-S（O）A1、-S（O）2A1、-OS（O）2A1または-OS（O）2OA1により表され、式中、A1は、水素または本明細書に記載されているように、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書を通して、「S（O）」は、S=Oの略である。
用語「スルホニル」は、式-S（O）2A1により表されるスルホ-オキソ基を意味するために本明細書に用いられ、式中、A1は、水素または本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「スルホン」は、式A1S（O）2A2により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「スルホキシド」は、式A1S（O）A2により表され、式中、A1およびA2は、独立して、本明細書に記載される、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。
本明細書において用いられている用語「チオール」は、式 -SHにより表される。
用語「有機残基」は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、本明細書の前記に定義される炭素含有基、残基または基を含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例は、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、一置換もしくは二置換アミノ、アミド基等を含むが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、1〜18個の炭素原子、1〜15個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を含むことができる。さらなる観点において、有機残基は、2〜18個の炭素原子、2〜15個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜4個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を含むことができる。
用語「残基」に非常に近い同義語は、用語「基」であり、本明細書および最終の特許請求の範囲に用いられる場合、どのように分子が製造されるかに関わらず、本明細書に記載される分子のフラグメント、基またはサブ構造を意味する。例えば、特定の化合物において、2,4-チアゾリジンジオン基は、チアゾリジンジオンが該化合物を製造するために使用されるかどうかにかかわらず、構造：
を有する。ある意味では、前記の基（例えば、アルキル）は、そこに結合した１つ以上の「置換基」を有することによりさらに修飾され得る（すなわち、置換されたアルキル）。所定の基において原子数は、本明細書の他の部分にそうでない旨が示されていない限り、本発明では重要な意味を持たない。
本明細書に定義され、用いられる用語「有機基」は、１個以上の炭素原子を含有する。例えば、有機基は、1〜26個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、1〜8個の炭素原子、1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子を有し得る。さらなる観点において、有機基は、2〜26個の炭素原子、2〜18個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子を有し得る。有機基は、しばしば、有機基の少なくともいくつかの炭素原子に結合する水素を有する。無機原子を含まない有機基のうちの一例は、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル基である。ある意味では、有機基は、そこに結合するか、またはその中に、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、1〜10個の無機へテロ原子を含むことができる。有機基の例は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環基を含むが、これらに限定されず、それらの用語は、本明細書の別の部分で定義される。ヘテロ原子を含む有機基のいくつかの限定されない例は、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基等を含む。
本明細書に定義され、用いられる用語「無機基」は、炭素原子を含まず、それ故、炭素以外の原子のみを含む。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、ならびにフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合した組み合わせを含み、個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定した組み合わせにおいて共に結合し得る。無機基は、10以下または好ましくは1〜6個もしくは1〜4個の共に結合する上記の無機原子を有する。無機基の例は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェート、ホスフェート等および同様の一般に知られている無機基を含むが、これらに限定されない。
無機基は、周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属のような）をその中に結合しない。しかし、そのような金属イオンは、時には、サルフェート、ホスフェートのようなアニオン性無機基または同様のアニオン性無機基に対して医薬的に許容なカチオンとしての役割を果たすことができる。
一般的に、無機基は、本明細書の他の部分に特に示されない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルルのような半金属元素または希ガス元素を含まない。
用語「医薬的に許容な」は、生物学的または他の点で好ましくなくはない、すなわち、望まない生物学的効果の許容できないレベルを引き起こすことがないか、有害な様式で相互作用することがない材料を表現する。
本明細書において用いられている用語「誘導体」は、親化合物（例えば、本明細書に開示される化合物）の構造から誘導される構造を有し、その構造が、本明細書に開示される構造と十分に類似し、その類似性に基づいて、当業者により、特許請求の範囲の化合物と同じかもしくは同様の活性および有用性を示すことが予測されるであろう化合物であるか、または特許請求の範囲の化合物と同じかもしくは同様の活性および有用性を引き起こすための前駆体としての化合物を意味する。例示の誘導体は、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルの塩もしくはアミドの塩およびN-オキサイドを含む。
「加水分解可能な残基」の用語は、例えば、塩基性または酸性条件下、加水分解を受けることができる官能基を指すことが意味される。加水分解可能な残基の例は、限定なしに、酸ハライドもしくは活性化カルボン酸の残基、トリアルキルシリルハライドの残基、アルコキシメチルハライドの残基および当該技術で公知の種々の他の保護基（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999を参照）を含む。
「脱離基」の用語は、それと一緒に結合電子を取り込み、安定な種として置き換えられ得る、電子吸引活性を有する原子（または原子の基）を意味する。好適な脱離基の例は、トリフレート、メシレート、トシレート、ブロシレートを含むが、それらに限定されないスルホネートエステルおよびハライドを含む。
本明細書中に記載されている化合物は、１つ以上の二重結合を含み、したがって、シス／トランス（E/Z）異性体、ならびに他の立体配座異性体を潜在的に発生させ得る。それとは逆にそうでない旨が規定されていない限り、本発明は、すべてのそのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。
それとは逆にそうでない旨が規定されていない限り、くさび形あるいは破線ではなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれに可能性のある異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物またはスカレミック（scalemic）混合物のような異性体の混合物を意図する。本明細書中に記載されている化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を潜在的に発生させ得る。それとは逆にそうでない旨が規定されていない限り、本発明は、すべてのそのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、すべての可能性のある幾何異性体、ならびにその医薬的に許容な塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体もまた、含まれる。そのような化合物を製造するために用いられる合成法の過程中または当業者に知られているラセミ化またはエピマー化処理を用いるとき、そのような処理の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
勿論、可変部分が１つより多く存在するとき、それぞれの場合、それらは同一であるか、または、異なり得る。言い換えれば、各可変部分は、他から独立している。ある意味では、式：
により表され得る化合物の構造は、式：
（式中：nは一般的に整数である）
に等価であると理解される。
それ故、Rnは5つの独立した置換基、Rn（a）、Rn（b）、Rn（c）、Rn（d）、Rn（e）を表すと理解されたい。「独立した置換基」により、R置換基は、それぞれ独立して定義され得ることが意味される。例えば、ある場合に、Rn（a）がハロゲンであるとき、その場合にRn（b）は必ずしもハロゲンでない。同様に、基Rが４つの置換基として定義されるとき、Rは４つの独立した置換基、Ra、Rb、RcおよびRdを表すと理解されたい。
それとは逆にそうでない旨が規定されていない限り、置換基はいずれかの特定の順序または配置に限定されない。
以下の略語が本明細書で用いられる。DMF：メチルホルムアミド。EtOAc：酢酸エチル。THF：テトラヒドロフラン。DIPEAまたはDIEA：ジイソプロピルエチルアミン。HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール。EDC：1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩。DMSO：ジメチルスルホキシド。DMAP：4-ジメチルアミノピリジン。RT：室温。h：時間。Min：分。DCM：ジクロロメタン。MeCN：アセトニトリル。MeOH：メタノール。iPrOH：2-プロパノール。n-BuOH：1-ブタノール。
本発明の組成物を製造するために使用される成分、ならびに本明細書に開示される方法の範囲内で使用される組成物自体を開示する。これらおよび他の材料は、本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループ等が開示される際、それぞれの種々の個別および集団的な組み合わせ、ならびにこれらの化合物の順列の具体的な参照が、明示的に開示され得ないが、それぞれが本明細書に具体的に検討および記載されるように、開示されることを理解されたい。
例えば、特定の化合物が、開示および議論され、その化合物を含む多くの分子に成され得る多くの修飾が論じられる場合、それとは逆にそうでない旨が示されていない限り、化合物の各々およびあらゆる組み合わせおよび順列ならびに可能性のある修飾が、具体的に意図される。したがって、分子A、BおよびCのクラス、ならび分子D、EおよびFのクラスが開示され、組み合わせ分子、A-Dの一例が開示される場合、それぞれ個別に列挙されない場合でも、それぞれが、個別および全体的に意図され、組み合わせA-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-EおよびC-Fが開示されると見なされる。
同じく、これらのあらゆるサブセットまたは組み合わせもまた、開示される。したがって、例えば、A-E、B-FおよびC-Eのサブ-グループも開示されると見なされる。この概念は、限定されないが、本発明の組成物を調製および使用する方法における工程に含まれる、本明細書のすべての観点に適用される。したがって、行われ得る種々の追加の工程がある場合、これらの追加の工程のそれぞれが、あらゆる具体的な観点または本発明の方法の観点の組み合わせと共に行われ得ることを理解されたい。
本明細書に開示される組成物は、ある機能を有することを理解されたい。本明細書に開示されるものは、開示される機能を行うためのある構造条件であり、開示される構造に関する同一の機能を行い得る種々の構造があることおよびこれらの構造が一般に同一の結果を達成することを理解されたい。
Ｂ．化合物
１つの観点において、本発明は、BMP阻害剤として有用な、化合物またはその医薬的に許容な誘導体に関する。一般的に、開示されるそれぞれの誘導体は、任意にさらに置換され得ることが意図される。いずれかの１以上の誘導体が本発明から任意に除外され得ることも意図される。開示される化合物は、開示される方法によって与えられることを理解されたい。開示される化合物は開示される使用の方法で用いられ得ることも理解されたい。
１つの観点において、本発明は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体である。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、Z、XおよびYは：
を形成するのにも互いに役立つ。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、Z、XおよびYは：
を形成するのにも互いに役立つ。
また開示されているものは、次の式（II）：
（式中：
WおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体でもある。
また開示されているものは、次の式（III）：
（式中：
Zは、NまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2 ）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらに、R1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物または医薬的に許容なそれらの塩または医薬的に許容なそれらの誘導体でもある。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、ここで：
（式中、
A1は、独立してO、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2であるか、またはA1は、C3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環を形成するために、他のA1と結合できる）
である。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、Mは、１以上のRで任意に置換されていてもよく、C3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択される。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、Mは、任意に置換されていてもよいフェニルまたはピリジンである。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、M、DおよびEは、組み合わさって、以下の：
を形成する。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、式中、Aは、以下の：
から選択される。
また開示されているものは、式（I）の化合物であり、以下の化合物である。
さらに他の態様において、本発明は、式（I）：
（式中：
X1は、N、OまたはCR1であり；
X2およびX4は、独立してNまたはCR1であり；
X3は、CまたはNであり；
Y1、Y2およびY3は、独立してNまたはCR1であり；
Dは、CまたはNであり；
Wは、NまたはOであり；
W1は、N、OまたはCであり；
Cyは、任意に１以上のR1で置換されていてもよく、かつC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択され；
R1-R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）OC1-10アルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）NR1C1-10アルキル、CNおよびCF3から選択され；
Zは、任意に１以上のR1で置換されていてもよく、かつC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択される）
により表される構造を有する化合物に関する。
また、上記で開示されているものは：
が、以下の：
（式中、A1は、独立してO、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2であるか、またはA1は、C3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環を形成するために、他のA1と結合できる）
である化合物でもある。
また、開示されているものは、式中：
（式中：
X1は、N、OまたはCR1であり；
X2およびX4は、独立してNまたはCR1であり；
X3は、CまたはNであり；
Y1、Y2およびY3は、独立してNまたはCR1であり；
Cyは、結合手であるか、または任意に１以上のR1で置換されていてもよい環を形成してもよく、かつC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択され；
R1-R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）OC1-10アルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）NR1C1-10アルキル、CNおよびCF3から選択され；
Zは、任意に１以上のR1で置換されていてもよく、かつC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択される）
である化合物でもある。
１つの観点で、本発明は、式（I）：
（式中：
X1、X2、X3およびX4は、独立してNまたはCR1であり；
Xは、N、OまたはCR1であり；
X3は、CまたはNであり；
Y1、Y2およびY3は、独立してNまたはCR1であり；
R1-R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）OC1-10アルキル、CNおよびCF3から選択され；
R1-R4は、独立して、水素、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、（C、S、OまたはNを含むC3-8員環を含んでいてもよく、任意に１以上のR4で置換されていてもよい）OC1-10アルキル、CNおよびCF3から選択され；
Zは、任意に１以上のR1で置換されていてもよく、かつC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロアルケニルまたはアリールまたはヘテロアリールまたはC3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルあるいはC、O、Sおよび/またはNを含む3〜8員環から選択される）
により表される構造を有する化合物に関する。
また、開示されているものは、次の式：
（式中、可変部分は、上記で定義されている）
の化合物である。
また、開示されているものは、次の式：
（式中、
（i） X1はOであり、X2はNであり、そしてX、X3、X4、Y1、Y2およびY3は、独立してCまたはCR1であり；
（ii） X1はOであり、X2はNであり、Y1はNであり、そしてX、X3、X4、Y2およびY3は、独立してCまたはCR1であり；
（iii） X1はNであり、X4はNであり、そしてX2、X3、X4、Y1、Y2およびY3は、独立してCまたはCR1であり；
（iv） X1はNであり、X2はNであり、Y1はNであり、そしてX、X3、X4、Y2およびY3は、独立してCまたはC R1であり；
（v） X1はNであり、X2はNであり、Y2はNであり、そしてX、X3、X4、Y2およびY3は、独立してCまたはCR1であり；または
（vi） X1はNであり、X3はNであり、そしてX2、X3、X4、Y1、Y2およびY3は、独立してCまたはCR1であり；
ここで、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、定義されているものは、次の式：
（式中、残存する可変部分は、上記で定義されている）
の化合物でもある。
また、開示されているものは、以下の化合物でもある。
である。
本明細書に開示される化合物は、全ての塩の形態、例えば、２つの塩基性基類の塩、とりわけアミン類の塩、ならびに酸性基類の塩、とりわけカルボン酸類の塩を含み得る。プロトン化された塩基性基と塩を形成し得るアニオンの例は、次のものに限定されないが、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ビサルフェート、カーボネート、ビカーボネート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、ピルベート、ラクテート、オキサレート、マロネート、マレエート、スクシネート、タートレート、フマレート、シトレート等である。酸性基の塩を形成し得るカチオンの例は、次のものに限定されないが、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、リジン等である。
本明細書中に明確に例示されない類縁体を製造するための合理的合成戦略を適用するときに調製者を助けるために、本開示の類縁体（化合物）は、いくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、本明細書に記載される事項のいずれの構成に対しても、増加させるか、または減少させる効果を意味するものではない。
Ｃ．医薬組成物
１つの観点で、本発明は、開示される化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、医薬組成物は、開示される少なくとも１つの化合物もしくは開示される方法の少なくとも１つの生成物の治療的に有効な量および医薬的に許容な担体を含んで提供され得る。
ある形態において、開示される医薬組成物は、活性成分として開示される化合物（その医薬的に許容な塩を含む）、医薬的に許容な担体および、任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に好適なものを含むが、任意の所定の場合において最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される疾病の性質および重篤度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供され、製薬分野で公知のいずれかの方法により製造され得る。
本明細書に用いられる「医薬的に許容な塩」の用語は、医薬的に許容な非毒性塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その相当する塩は、無機塩基または有機塩基を含む医薬的に許容な非毒性塩基から都合よく製造され得る。そのような無機塩基から生じる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガンおよび第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
医薬的に許容な有機非毒性塩基から生じる塩は、第１級、第２級および第３級アミン、ならびに自然発生置換アミンおよび合成置換アミンのような環状アミンおよび置換アミンの塩を含む。塩が形成され得る他の医薬的に許容な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のようなイオン交換樹脂を含む。
本明細書に用いられる「医薬的に許容な非毒性酸」の用語は、無機酸、有機酸およびそれらから製造される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
実際には、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容な塩は、慣用の医薬複合技術に従い、完全な混合物中の活性成分として、医薬担体と組み合せられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に依存して多種多様の形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような経口投与に好適な別個の単位として提供され得る。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤または油中水乳液として提供され得る。上記に提示される一般の剤形に加えて、本発明の化合物および／またはその医薬的に許容な塩はまた、制御された放出手段および／または送達デバイスにより投与され得る。組成物は、製薬の方法のいずれかにより製造され得る。一般に、そのような方法は、１つ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を関連させるステップを含む。一般に、該組成物は、液体担体もしくは微粉化固体担体またはそれらの両者と、活性成分を均一かつ密接に混合することにより製造される。次いで、製造物は所望の形態に都合よく仕上げられ得る。
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容な担体および本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容な塩を含むことができる。本発明の化合物またはその医薬的に許容な塩はまた、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物に含まれ得る。使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
経口投与形態のための組成物を製造する際には、いずれかの好都合な医薬媒体が用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成することができる一方で、デンプン、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成することができる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位であり、これらには固体の医薬担体が使用される。任意に、標準的な水性または非水性の技法により錠剤を被覆することができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒のような易流動形態の活性成分を、好適な機械で圧縮することにより製造することができる。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより作製することができる。
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその医薬的に許容な塩）、医薬的に許容な担体、任意に、１以上の付加的治療剤またはアジュバントを含み得る。本組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所定の場合において最適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与される疾病の性質および重篤度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で都合よく提供され、製薬分野で公知の方法のいずれかにより製造され得る。
好適な非経口投与のための本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むことができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中で製造することもできる。さらに、微生物の有害な成長を予防するために保存剤を含めることができる。
注射用に好適な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、該組成物は、そのような滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態であってもよい。すべての場合、最終的な注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるように、効果的に流動性を有さなければならない。医薬組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、洗口剤、うがい剤等のような局所使用に好適な形態であることができる。さらに、該組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、慣用の加工法により、本発明の化合物またはその医薬的に許容な塩を用いて製造することができる。一例として、クリームまたは軟膏は、所望の軟度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、約5重量％〜約10重量％の本化合物と共に親水性材料および水を混合することにより製造される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸内投与に適する形態であることもできる。混合物は、単位用量の坐剤を形成することが好ましい。好適な担体は、カカオ脂および当技術分野で一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、軟化または溶融した担体と本組成物をまず混合し、次いで、型の中で冷却し、成形することにより都合よく形成され得る。
上述の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等のような１つ以上の追加の担体成分を含むことができる。さらに、製剤を所期の受容者の血液と等張化するために、他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物および／またはその医薬的に許容な塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
BMPの阻害を必要とする症状の治療において、適切な用量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１kg当たり約0.01〜500 mgであり、単一投与または複数回投与において投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約0.1〜約250 mg/kg、さらに好ましくは、１日につき0.5〜100 mg/kgであり得る。好適な投薬量レベルは、１日につき約0.01〜250 mg/kg、１日につき約0.05〜100 mg/kgまたは１日につき約0.1〜50 mg/kgであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき0.05〜0.5、0.5〜5.0または5.0〜50 mg/kgであり得る。
経口投与のために、該組成物は、活性成分を1.0〜1000ミリグラム、特に治療される患者の投薬量の症候性適合に対して活性成分の1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。該化合物は、１日につき1〜4回、好ましくは、１日につき1回または2回の投与計画において投与され得る。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整され得る。
しかしながら、あらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存することを理解されたい。そのような要因は、患者の年齢、体重、一般健康、性別および食事を含む。他の要因は、投与の時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび療法を受ける特定の疾病の型および重篤度を含む。
開示される医薬組成物は、上記の病状の治療に通常適用される、他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。
開示される組成物は、開示される化合物から製造され得ることを理解されたい。開示される組成物は、開示される使用方法に用いられ得ることも理解されたい。
さらに本明細書中で開示されているものは、１以上の開示されているBMP阻害剤および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物である。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性な成分を含有するものを含む。
上記の組み合せは、開示される化合物と１つの他の活性な化合物ばかりでなく、２つ以上の他の活性な化合物との組み合わせも含む。同様に、開示される化合物は、開示される化合物が役立つ疾患または症状の予防、治療、制御、改善または危険性の減少に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。そのような他の薬剤は、そのために一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と一緒に、同時または連続して投与され得る。本発明の化合物が、１以上の他の薬剤と同時に用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の活性な成分も有するものを含む。
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変化し得るし、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、それぞれの有効用量が用いられるであろう。したがって、例えば、本発明の化合物がもう一つの剤と組み合わされるとき、他の剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般的に約1000：1〜約1：1000、好ましくは約200：1〜約1：200の範囲にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性な成分との組み合わせも、一般的に上記の範囲内になるであろうが、それぞれの場合において、それぞれの活性成分の有効用量が用いられるべきである。
そのような組み合せにおいて、本発明の化合物および他の活性剤は、別々にまたは関連して投与され得る。さらに、１つの成分の投与は、他の剤の投与の前、同時または連続であり得る。
したがって、本主題の化合物は、単独または被験者に用途が有益であることが知られている他の剤かまたは開示される化合物の効果、安全性、利便性を増すかまたは望まない副作用もしくは毒性を減少するか、受容体もしくは酵素に影響を及ぼす他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。本主題の化合物およびその他の剤は、併用療法または固定された組合せのいずれかで、同時投与され得る。
１つの観点で、本化合物は、BMPシグナル伝達経路を調節する既知の副作用を有する第二の化合物と組み合わせて使用することができる。
BMPの阻害を必要とする症状の治療において、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１kg当たり約0.01〜500 mgであり、単一投与または複数回投与により投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約0.1〜約250 mg/kg、さらに好ましくは、１日につき約0.5〜約100 mg/kgであり得る。好適な投薬量レベルは、１日につき約0.01〜250 mg/kg、１日につき約0.05〜100 mg/kgまたは１日につき約0.1〜50 mg/kgであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき0.05〜0.5、0.5〜5または5〜50 mg/kgであり得る。経口投与のために、本組成物は、活性成分を1.0〜1000ミリグラム、特に、治療される患者の投薬量の症候適合性に対して、活性成分の1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。本化合物は、１日につき1〜4回、好ましくは１日につき1回または2回の投与計画において、投与され得る。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整され得る。しかしながら、あらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬の回数は、変化し得るし、用いられる具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度、ならびに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存することが理解されるであろう。
１つの観点で、本発明は、次の式（I）：
（式中：
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
Aは、置換または非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Rは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2、S（O）0-2R1R2から選択され；
Mは、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 から選択され；
Eは、H、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルから選択され；
R1は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され；そして
R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらにR1およびR2は、O、NまたはSを含むC3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物を含む医薬組成物に関する。
Ｄ．化合物および組成物の使用方法
１． 治療方法
BMP類およびTGF-βシグナル伝達経路は、正常な器官形成およびパターン形成、ならびに正常および病的な成熟組織のために必須なものである。BMPシグナル伝達経路における欠陥は、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、原発性肺高血圧症、年少者家族性ポリープ症、ならびに散発性腎細胞癌および前立性癌を含む先天性および後天的疾患の進行に関与している。不完全なシグナル伝達要素に関連する特定の疾患の症状において、弱力化したシグナル伝達が生じ得るかもしれないことが示唆される。一方、我々の発見は、いくつかの前後関係において、過剰なBMPシグナル伝達は、病原性であろうことを示唆した（Waiteら、Nat. Rev. Genet. 4：763-773, 2005; Yu et. J. Biol. Chem. 280：24443-24450, 2003）。実験的なBMPシグナル伝達を調節する能力は、治療の研究手段およびこれらの症状を生じる原因の決定手段を提供するであろう。
Ａ． 慢性疾患の鉄欠乏と貧血を含む貧血の治療
レビューについては、Weissら、N. Engl. J. Med. 352：1011-1023, 2005を参照されたい。炎症による貧血（また慢性疾患にともなう貧血とも呼ばれる）は、慢性感染症、（全身性エリトマトーデスおよびリウマチ性関節炎およびキャッスルマン病のような）自己免疫疾患、炎症性腸疾患、（多発性骨髄腫を含む）癌および腎不全を伴う患者に見受けられる。炎症による貧血は、ペプチドホルモン、ヘプシジンの不適応発現にしばしば起因する。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内貯蔵からおよび腸上皮細胞からの鉄の輸送を可能にする重要な蛋白、鉄排出ポンプ（ferroportin）の分解を生じる。腎不全患者の多くは、エリスロポエチン欠乏および過剰なヘプシジン発現の組み合わせを有している。BMPシグナル伝達は、ヘプシジンの発現および鉄レベルを増加するBMPアンタゴニストを用いるヘプシジン発現を阻害することを誘導する。本明細書に記載の化合物は、慢性疾患または炎症に起因する貧血および高ヘプシジン性症状に起因する貧血を治療するために用いられ得る。
炎症性サイトカインIL-6は、種々の原因の炎症による貧血におけるIL-6の上昇、インビボでの長期に亘るIL-6投与の効果およびIL-6の欠損齧歯動物における貧血に対する保護に基づいて、炎症症状において上昇されたヘプシジン発現の主な原因であると考えられている（Weissら、N. Engl. J. Med. 352：1011-1023, 2005）。IL-6を用いる肝癌細胞株の刺激は、ヘプシジン発現を誘発することが示されたが、一方で、BMPアンタゴニストを用いる治療は、IL-6誘発ヘプシジン発現を無効にする（Yuら、Nat. Chem. Biol. 4：33-41, 2008）。さらに我々は、BMPアンタゴニストが、インビボで病原性バクテリアの注射により誘発されたヘプシジン発現を阻害できることを見出した（実施例８を参照）。
また、マウスやゼブラフィッシュにおける全身鉄投与は、肝臓におけるBMP-応答-SMAD類およびヘプシジン発現を急速に活性化することも示され、BMPアンタゴニズムはこれらの応答を効果的に阻害することも示された（Yuら、Nat. Chem. Biol. 4：33-41, 2008）。鉄調節におけるBMPシグナル伝達の機能的重要性は、インビボでBMPアンタゴニストがヘプシジン発現を阻害し、血清の鉄レベルを上昇させるという我々の発見により裏付けられている（実施例７参照）。総合すれば、これらのデータは、ヘプシジンの鉄-および炎症-媒介性調節ならびにBMPシグナル伝達に必要な循環する鉄レベルを示唆している。本明細書中に記載されている化合物は、治療的便益のための種々の状況において様変わりする鉄の有効性のために用いられ得る。
本明細書中に記載されている化合物は、（i）血清の鉄濃度を増やすための食事に含まれる鉄または経口鉄補給（鉄の静脈内投与よりも安全である）の効果を増加させる；（ii）手術を予期して血液中のヘモグロビンの増大または手術を予期して自分自身のための献血を可能にするために増加させる；そして（iii）貧血のために投与されるエリスロポエチンの投与量の低減を可能にし、一方で、エリスロポエチンの公知の毒性およびエリスロポエチンの副作用（すなわち、高血圧、心血管事象および腫瘍増殖）を最小限にするエリスロポエチンおよびその関係物の効果を増強させるための貧血症状において用いられ得る。
Ｂ． 進行性骨化性線維異形成症（FOP）の治療
FOPは、罹患した個体におけるALK2の構成的に活性な突然変異型の存在によって引き起こされる（Shoreら、Nat. Genet. 38：525-527, 2006）。本明細書中に記載されている化合物のようなBMPシグナル伝達の特異的阻害剤は、外傷、筋骨格ストレスまたは炎症に応答する過度の骨形成を予防するために用いられ得る。そのような化合物はまた、病的な骨の退行を促進するためにも使用され得る。上記のBMP阻害剤は、外傷もしくは炎症の領域への影響を集中または限定するために、全身的または局所的に投与され得る。
本明細書中に記載されているBMP阻害剤は、非常に感染しやすい個体における自然発生的な骨形成を抑制するために長期治療として用いられ得る。過渡的療法は、外傷に最も頻繁に関連する骨腫または病原性骨になったFOP個人における異常な骨形成を予防するために、外傷性事故の前、その経過中または後での投与により、用いられ得る。本明細書中に記載したBMP阻害剤を用いる過渡的療法は、病的石灰化を予防するために、FOPを有する個人における、緊急医療または緊急外科的治療（および重要な免疫付与および抜歯）の前、中または必要となった直後に用いられ得る。
他の骨阻害剤、免疫調節薬または抗炎症薬（NSA/D類、ステロイド類、サイクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ（rituxumab）、エタネルセプトのような）との併用療法は、この障害における異所骨形成阻害におけるBMPアンタゴニストの有効性を増加させ得る。
Creリコンビナーゼのアデノウィルス直接発現を有する、遺伝子改変マウスの膝窩注射により、ALK2の構造的に活性な突然変異型の発現が誘発される、FOPのマウスモデルが開発された。このモデルは、FOP患者において見受けられる異所性石灰化および無力を再現する。化合物13の１日２回の投与（3 mg/kg、腹腔内）は、異所性石灰化および無力化を予防した（実施例10参照）。
Ｃ． 癌の治療
過剰なBMPシグナル伝達は、BMP類の発現過多または逆説的に、BMPII型受容体発現の結果が原因で生じ得、乳癌、前立腺癌、骨癌、肺癌および腎細胞癌を含む特定の固形癌の腫瘍発生、増殖または転移に寄与し得る（Yuら、J. Biol. Chem. 280：24443-24450, 2008; Waiteら、Nat. Rev. Genet. 4：763-773, 2003; Alarmoら、Genes, Chromosomes Cancer 45：411-419, 2006; Kimら、Cancer Res. 60：2840-2844, 2000; Kimら、Clin. Cancer Res. 9：6046-6051, 2003; Kimら、Oncogene 23：7651-7659, 2004）。もし、BMP発現過多またはBMPII型受容体欠如に関連するBMP活性が増加されると、病気の原因に寄与し、次いでBMPI型受容体のレベルにおいて、本明細書中に記載の化合物類を用いるBMPシグナル伝達活性阻害は、BMPシグナル伝達活性の正常化の有効な方法および腫瘍増殖もしくは腫瘍転移を阻害するのに潜在的に有効な手段であり得る。
本明細書中に記載されている化合物類は、補助化学療法または 一次化学療法のどちらか、臨床的利点のために、そのような腫瘍細胞（ならびに他の腫瘍構成細胞型）の増殖または転移を遅らせるか、または抑えるために用いられ得る。また、本明細書中に記載されているBMP阻害剤は、癌の特定のタイプ（例えば、前立腺癌または乳癌のような腺癌）の骨転移特性を妨げるためにも用いられ得る。さらに、本明細書中に記載されている化合物類は、骨肉腫のような骨形成または骨由来のどちらかの腫瘍における骨芽細胞活性を（補助化学療法または一次化学療法として）阻害するために用いられ得る。その上、本明細書中に記載されている化合物類は、（BMPの標的遺伝子RANKLの作用を通してBMPにも調節される）多発性骨髄腫および他の骨を標的とする腫瘍のような症状において病的に増加される破骨細胞活性を阻害するためにも用いられ得る。これらの症状におけるBMP阻害剤の適用は、腫瘍関与による溶骨性病変および骨折の発生を減少させ得る。
Ｄ． BMPアンタゴニストを介する免疫調節
BMPは、炎症や免疫応答を減弱し、感染症（すなわち、ウィルス性、細菌性、寄生性または結核）と戦うための個人の能力を減じ得ることが報告されている（Choiら、Nat. Immunol. 7：1057-1065, 2006; Kerstenら、BMC Immunol. 6：9, 2005）。本明細書中に記載のBMPシグナル伝達の阻害剤は、したがって、炎症または免疫に対する応答を増加させ、個人の感染症をより迅速に取り除くことを可能にする。
リンパ球および他の免疫細胞は、それらの細胞表面上にBMP受容体を発現させ、様々な液性免疫区分および細胞性免疫区分の成長および成熟を調節し、成熟した生命体における液性免疫応答および細胞性免疫応答を調節するBMP類が増えてきた証拠がある。免疫細胞に対するBMPシグナル伝達の効果は、免疫学重要性の多くのサイトカイン類の効果で一般に公知であるように、文脈特定でありそうであり、したがって、それらが成長または特定のリンパ球集団の機能を増加させるか、または減少させるかどうかを実験的に決定されなければならない。
本明細書中に記載されている化合物類を用いるBMPアンタゴニズムは、治療のための細胞性免疫区分、生来の免疫区分または液性免疫区分の成長を意図的に偏らせるために効果的な戦略であり得るか、または成熟した免疫系における免疫応答の治療上の偏向のための戦略であり得る。これらの戦略は、細胞性免疫、先天性免疫または液性免疫の先天性障害を標的とし得るか、または（例えば、免疫化が他の方法により困難かまたは効果が無い場合に、抗原感作の成功を促進するための免疫補助剤のような）免疫応答が不適当に弱い障害を標的にするか、または免疫応答が過剰であるか、もしくは不適当（例えば、自己免疫もしくは自己感作）である障害を標的にすることができる。本明細書中に記載されているBMPアンタゴニストは、免疫寛容（すなわち、異物移植または自己免疫）の意図的な誘導のためのいくつかの状況においても効果的であり得る。
Ｅ． 病的骨形成の治療
本明細書中に記載されている化合物類は、このような障害における自己免疫および炎症が、骨形成を刺激するように見える強直性脊髄炎または他の「血清反応陰性の」脊椎関節症のような炎症性障害における病的骨形成/炎症性障害における骨の癒着を改善するために用いられ得る。化合物類の１つの用途は、とりわけ、強直性脊髄炎またはリウマチ性関節炎を有する患者における関節手術後の過剰骨形成を予防するためであろう。本明細書中に記載されている化合物類は、全身性エリトマトーデス、強皮症または皮膚筋炎のような疾患における石灰沈着症（ジストロフィー軟部組織石灰化）の予防にも用いられ得る。
筋肉に対する鈍い外傷は、特定の個人において筋肉内に異常な骨形成を生じ、結果として外傷性骨化性筋炎と称される障害をもたらす（Cushnerら、Orthop. Rev. 21：1319-1326, 1992）。頭部外傷および火傷は、著しく損なわれている患者のリハビリテーションおよび回復で異所的骨形成をも誘導する。本明細書中に記載されているBMP阻害剤を用いる治療は、このような症状（例えば、インドメタシンまたはイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬療法）に対して通常処方される抗炎症薬療法に任意に加えて、感染しやすい個人における病的骨形成の予防を助け、最近病気に冒されたかまたは病気に侵されて時間がたった個人における損傷を減少させるか、または退行させることを助ける。心筋を含む他の筋肉が、損傷または外傷の存在において骨化を発症することが記載されたのはめったになく、本明細書中に記載されているBMP阻害剤を用いる同様の治療は、これらの状況において有用であり得る。
Ｆ． 異所性骨形成または不適応骨形成の治療
BMPシグナル伝達およびそれらの転写標的は、メンケベルグ血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患における血管内膜および内側の血管レモデリングおよび石灰化に関わる（Bostromら、J. Clin. Invest. 91：1800-1809, 1993; Tysonら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23：489-494, 2003）。BMP類およびBMP誘発性骨分化。生来の心臓弁は、特にかねてから異常である場合、石灰化し得る。典型的な例は、大動脈二尖弁であり、これらの弁は、一般に、狭窄症を導く石灰化を起こす。石灰性大動脈弁狭窄症を有する患者は、しばしば、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工器官の血管移植片または心臓弁の機能に有害な影響を及ぼし得る。例えば、人工器官の心臓弁は、狭窄およびしばしば漏出を導く石灰化を起こす。
本明細書中に記載されている化合物は、血管のもしくは弁の石灰性疾患のみを阻害するために単独で使用され得るか、またはアテローム性疾患、腎性疾患、腎性骨形成異常症もしくは副甲状腺性疾患と組み合わさった血管もしくは弁の石灰性疾患を阻害するためにも使用され得る。
本明細書中に記載されている化合物類は、全身投与もしくは局所投与によってまたは人工器官材料もしくは他の移植片への直接的組み込みによって（例えば、移植片または人工器官の全てまたは一部を覆うまたは構成するポリマーを有する混合物中に）、人工器官の血管材料または弁材料の石灰化を阻害するために使用され得る。
いくつかの例において、骨折後の骨折治癒を遅らせることまたは不適応な骨形成による機能損傷を防ぐために特定の部位において骨折治癒を意図的に阻害することが望まれる。例えば、骨折が生じたけれども医学的または現実的な理由からすぐに手術を実施できない場合、最終的な手術または治療が実施され得るまで、骨折治癒は、本明細書に記載のＢＭＰインヒビターの使用によって一時的に「延期」され得る。これは、例えば、骨フラグメントの骨折面相互の適切な位置的関係を保証するために、後で意図的に再骨折させる必要性を抑え得る。
処置期間が比較的短い場合、ＢＭＰインヒビターの中止に際して、正常な骨折治癒プロセスが起こることは予期される。他の場合において、例えば骨折が関節に直接的に影響している場合、少しの量でも新規の骨増殖は機能を害し得る。この場合において、ＢＭＰ活性の全体的または局所的阻害（本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの全身的送達によってまたは局所的移植片もしくはマトリックスからの拡散を介した、本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの局所的送達によって）は、標的領域において、骨折治癒を阻害するため、または骨折仮骨を妨げるために使用され得る。
Ｇ． 皮膚疾患の治療
培養ケラチン生成細胞の展開--BMPはケラチン生成細胞の増殖を阻害し、分化を促進する（Botchkarevら、Differentiation 72：512-526, 2004 に概説される）。皮膚移植の必要な患者（例えば火傷）において、植皮片は培養ケラチン生成細胞から作られる。そのケラチン生成細胞は他の動物（異種移植片）から誘導され得るが、それらは免疫系によって拒絶されるであろうから、それらは一時的なものにすぎない。ケラチン形成細胞は、患者自身から誘導することができ、実験室で細胞のシート（培養上皮自己移植片）に増殖させることができる。その患者は、その者自身の体から誘導されたケラチン形成細胞を拒絶しないであろう。ケラチン形成細胞培養物への本明細書に記載のBMPアンタゴニストの添加は、患者により早く移植片を受けることを可能にするケラチン形成細胞の増殖を促進するために用いることができる。
改良上皮形成--BMP6は皮膚損傷で高度に発現され、BMP6の高いレベルが、異なる病因の慢性ヒト創傷で検出される（Kaiserら、J. Invest. Dermatol. 111：1145-1152, 1998）。皮膚にBMP6を過剰発現しているマウスにおいて、再上皮形成および皮膚創傷治癒は著しく遅かった（Kaiserら、J. Invest. Dermatol. 111：1145-1152, 1998）。改良された上皮形成は、瘢痕形成を減少することができる。本明細書に記載のBMPアンタゴニストの局所または全身投与は、皮膚創傷の上皮形成を増加させるために、例えば、褥瘡（床擦れ）または非治癒性もしくは低治癒性皮膚潰瘍（例えば、末梢血管疾患、新性糖尿病、静脈不全の患者）の治療に用いることができる。化合物は、瘢痕形成を減少することも予測されるであろう。
毛髪成長の促進--頭皮の毛包の成長は、三つの様相：アナゲン（成長期）、カタゲン（退行期）およびテロゲン（休止期）で循環する。最近の証拠は、BMPシグナル伝達はテロゲンからアナゲンへの遷移を遅らせることを示唆している（Plikusら、Nature 451：340-344, 2008）。本明細書に記載の化合物を用いるBMPシグナル伝達の阻害は、テロゲン期を短くし、アナゲン期の毛包の数を増加させることができる。本明細書に記載の化合物は、毛包が不十分である状況または毛髪がそれらが成長するより多い頻度で失われているときの状況を治療するために用いることができる。これらの状況は、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿）、遺伝性脱毛症および休止期脱毛を含む。
乾癬の治療--乾癬は皮膚の外傷後に時々起る炎症性皮膚障害、ならびにその次の修復および炎症（ケブネル現象）である。BMPは、マウスの皮膚でのBMP6の過剰発現が乾癬の患者に見られるのと同様の皮膚の病変をもたらすので、乾癬を引き起こす修復および炎症に関係し得る（Blessingら、J. Cell. Biol. 135：227-239, 1996）。本明細書に記載の化合物は、確定された乾癬を治療するためまたは皮膚損傷後のその進展を予防するために、局所または全身投与され得る。
角膜瘢痕化の治療-- BMP6発現は、角膜瘢痕化に関連する（Andreevら、Exp. Eye Res. 83：1162-1170, 2006）。本明細書に記載の化合物は、角膜瘢痕化およびその結果として生じる失明を予防または治療するために用いることができる。
Ｈ． 全身性高血圧の治療
マウスにおいてBMP4の注入は全身性高血圧を誘発する（Miriyalaら、Circulation 113：2818-2825, 2006）。血管平滑筋細胞は、種々のBMPリガンドを発現する。BMPは、電位依存性カリウムチャンネルの発現を増加させ、それによって血管平滑筋の収縮を増加させる（Fantozziら、Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 291：L993-1004, 2006）。
BMPシグナル伝達を阻害する本明細書に記載の化合物は、血圧を下げるために用いることができる。高血圧患者での血圧の持続的減少は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管発作および腎不全を予防することが予測されるであろう。本明細書に記載のBMP阻害剤は、特定の血管床での高血圧を標的にするのに、例えば局所送達による（例えばエアロゾルよる）肺高血圧に用いることができる。
Ｉ． 肺高血圧症の治療
BMPシグナル伝達は肺高血圧症の発症に寄与する。例えば、減少したBMP4レベルを有するマウスは、長い期間、低酸素濃度を吸うことによって誘発される肺高血圧症および肺血管リモデリングから保護される（Frankら、Circ. Res. 97：496-504, 2005）。さらに、II型 BMP受容体（BMPRII）をコードする遺伝子の変異は、散発性および家族性肺動脈高血圧症の患者に頻繁に見られる。減少したBMPシグナル伝達が肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Yuおよびその同僚は、BMPRII欠乏がBMPリガンドのサブセットによって逆説的にBMPシグナル伝達を増加させることを報告した（Yuら、J. Biol. Chem. 280：24443-24450, 2008）、したがって、本明細書に記載の化合物を用いての増大したBMPシグナル伝達は、実際に肺高血圧症の進展に寄与するかもしれない。
本明細書に記載の化合物は、疾患を引き起こす危険性で患者（例えば、BMPRII変異を有する患者）の肺動脈高血圧症の進展を予防するためまたは突発性もしくは後天的肺動脈高血圧症の患者を治療するために用いることができる。本明細書に記載の化合物で治療された個々の減少した肺高血圧は、息切れ、右心室肥大および右心室不全を減少させることが予測されるであろう。
Ｊ． 心室肥大の治療
高血圧のラットの肥大した心室でBMP-10のレベルは増加しており、このBMPリガンドは、培養新生ラットの心室筋細胞に肥大を誘発する（Nakanoら、Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 293：H3396-3403, 2007）。本明細書に記載の化合物でのBMP-10 シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防／治療することができる。心室肥大は、拡張機能障害のためにうっ血性心不全を引き起こし得る。本明細書に記載の化合物は、うっ血性心不全を予防／治療することが予測されるであろう。
Ｋ． 神経障害の治療
脊髄損傷および神経疾患の治療--BMPは、脊髄損傷後の成人の脊髄中の軸索再生の強力な阻害剤である（Matsuuraら、J. Neurochem. 2008）。BMPの発現が、脊髄挫傷後の損傷部位の周りの乏突起膠細胞および星状細胞で上昇することが報告されている。BMP阻害剤のノギンのクモ膜下投与は、脊髄挫傷後の運動活動の増強および皮質脊髄路の著しい再増殖をもたらした。
RGMaは、脊髄損傷後の軸索成長および回復、ならびにRGMaを攻撃する抗体によってブロックされる効果のシナプス再構成を阻害する（Hataら、J. Cell. Biol. 173：47-58, 2006; Kyotoら、Brain Res. 1186：74-86, 2007）。RGMaは、BMPシグナル伝達が軸索成長および回復を妨げることに関与し得ることを示唆するBMPシグナル伝達を高める（Babittら、J. Biol. Chem. 280：29820-29827, 2005）。
これらの考察に基づいて、本明細書に記載の化合物は、脊髄損傷後の軸索成長および回復を増大させることが予測されるであろう。本明細書に記載の化合物は、真性糖尿病を含む広範な障害に関連する神経疾患を予防／治療することが予測されるであろう。本明細書に記載の化合物は、神経疾患に関連する疼痛および運動機能障害の両者を治療することが予測されるであろう。
中枢神経系炎症に関連する神経障害の治療--BMP4および5が、多発性硬化症およびクロイツフェルト・ヤコブ病の病巣で検出されている（Deiningerら、Acta Neuropathol. 90：76-79, 1995）。BMPは、多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎を有するマウスでも検出されている（Araら、J. Neurosci. Res. 86：125-135, 2008）。本明細書に記載の化合物は、多発性硬化症ならびに中枢神経系炎症に関連するその他の神経障害またはBMPシグナルによって仲介される不適応な傷害修復工程を予防または治療するために用いられ得る。
認知症の治療--BMPシグナル伝達の阻害剤は、マウスの神経前駆細胞において神経発生を促進することができる（Koikeら、J. Biol. Chem. 282：15843-15850, 2007）。本明細書に記載の化合物は、脳血管発作およびアルツハイマー病ならびにその他の認知症を含むニューロンの加速損失に関連する種々の神経障害における神経発生を増やすために用いることができる。
記憶および学習の改変--BMPシグナル伝達は、記憶および認知行動に関与するニューロンの発達および維持に重要な役割を有する。例えば、BMPアンタゴニストのコーディン欠乏マウスは、新しい環境において増大した空間学習を有するが、探索的行動は余り有さない（Sunら、J. Neurosci. 27：7740-7750, 2007）。本明細書に記載の化合物は、例えば麻酔によるか、または苦悩を引き起こしそうなその他の状況における健忘を誘導する記憶または学習を改変するか、または予防するため、あるいは心的外傷後ストレス障害を予防するために用いることができる。
Ｌ． アテローム性動脈硬化症の治療
大量の証拠が、血管壁においてBMPリガンドが前炎症性および前アテローム発生性であることを示唆している（Changら、Circulation 116：1258-1266, 2007）。 BMP4の発現をノックダウンすると炎症性シグナルが減少し、一方、BMPアンタゴニスト（エゴフォリスタチンまたはノギン）をノックダウンすると炎症性シグナルが増加した。本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化、自己免疫疾患およびその他の血管炎に関連する血管炎症を減少させるために用いることができる。アテローム性動脈硬化を減少させることにより、本明細書に記載の化合物は、急性冠症候（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患およびその他の血管虚血事象を減少させることが予測されるであろう。さらに、アテローム性動脈硬化が動脈瘤形成の発症に寄与する限りにおいて、本明細書に記載の化合物は、血管手術に対しての動脈瘤構造の頻度および要求を減少する動脈瘤形成の進行を遅くするために用いることができる。
マトリックスリモデリングに影響を及ぼすBMPおよび多くのBMP誘導遺伝子産物が、初期アテローム性動脈硬化症で過剰に発現しているので、BMPシグナル伝達は、プラーク形成および進行を促進し得る（Bostromら、J Clin Invest. 91： 1800-1809. 1993; Dhoreら、Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21： 1998-2003. 2001）。したがって、アテロームプラーク中でのBMPシグナル伝達活性は、不適応な傷害修復の形成を表すかまたは炎症に寄与し得る。時間とともに、BMPシグナル伝達はまた、内在または新生の血管細胞集団を、血管の内膜および中膜の石灰化をもたらすオステオブラスト様細胞への分化に誘導し得る（Hruskaら、Circ Res. 97： 105-112. 2005）。
石灰化血管疾患または動脈硬化症は、減少した血管膨張性に関連し、心血管事象および死亡の危険性を増加させ、根本的なアテローム性動脈硬化症に関連するとき、特に問題がある（Bostromら、Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 10： 151-158. 2000）。しかしながら、アテローム性動脈硬化症および石灰化疾患の両者は、それらの進行に寄与するシグナルを妨害することができるなら、縮退の可能性がある（Sanoら、Circulation. 103： 2955-2960. 2001）。特定の観点において、化合物13またはBMP I型受容体活性のもう一つの阻害剤は、インビボで、アテロームプラークおよび血管の石灰化の進行を抑えるために用いられ得る。
Ｍ． インビトロおよびインビボでの胚性および成体幹細胞を含む前駆細胞の増殖、生着および分化
BMPシグナル伝達は、ある状況および系統への分化を阻害する（一方、他の状況では分化に向かわせる）組織において、前駆体細胞および肝細胞集団の分化および再生を調整するために不可欠である。本明細書に記載の化合物は、（i） インビボまたはインビトロで幹細胞または多能性細胞集団における多能性状態を維持するため；（ii） インビボまたはインビトロで幹細胞または多能性細胞集団を展開するため；（iii） インビボまたはインビトロで幹細胞または多能性細胞集団の分化を誘導するため;（iv） 単独またはその他の処理との組合せもしくは連続のいずれかで、インビボまたはインビトロで幹細胞または多能性細胞集団の分化を操作するか、または誘導するため；および（v） 分化した細胞集団の多能性細胞または前駆細胞への脱分化を調節するために用いることができる。
幹細胞および前駆細胞の多くの系統は、それらが展開し、特定の組織系統に分化し、目的地に到着し、特定の組織型に統合するか、またはプログラム細胞死をうけるかどうかを決定するために、BMPシグナル伝達を必要とする。高い頻度で、BMPシグナル伝達は、増殖因子（bFGF、PDGF、VEGF、HBEGF、PIGFなど）、ソニックヘッジホッグ（SHH）、ノッチおよびWnt シグナル伝達経路によって提供されるシグナルと相互作用し、これらの変化をもたらす（Okitaら、Curr. Stem Cell Res. Ther. 1：103-111, 2006）。本明細書に記載の化合物は、治療適用のために、幹細胞（例えば胚幹細胞）または組織前駆細胞の特定の系統への分化を誘導するために用いることができる（Parkら、Development 131：2749-2762, 2004; Pashmforoushら、Cell 117：373-386, 2004）。あるいは特定の細胞集団に対して、本明細書に記載のBMP阻害剤は、臨床適用のために効果的である十分な数の細胞を産生するために、分化を妨害し、展開を促進することにおいて効果的であり得る。BMP アンタゴニストと増殖因子またはシグナル伝達分子との適確な組合せは、それぞれの細胞および組織型に非常に特異的であり得る。
例えば、特定の培養胚幹細胞株の分化を阻害し、その多能性を維持するために、特定の胚幹細胞株は白血病抑制因子（LIF）との共培養を必要とする（Okitaら、Curr. Stem Cell Res. Ther. 1：103-111, 2006）。LIFの非存在下で多能性を維持するために、本明細書に記載のBMP阻害剤を用いることができる。多能性を維持するために、その他のES細胞株は、特定の支持細胞層（specific feeder cell layer）との共培養を必要とする。本明細書に記載のBMP阻害剤の単独または他の作用剤との組合せでの使用は、支持細胞層またはそのDNAもしくはタンパク質成分での汚染の問題がヒト治療での細胞の使用を困難にするか、または妨害するとき、多能性の維持に効果的であり得る。
もう一つの例で、いくつかの状況において、LIFの停止直前に、タンパク質、例えばノギンでBMPシグナル伝達に拮抗することは、心筋細胞系統への分化を誘導することができる（Yuasaら、Nat. Biotechnol. 23：607-611, 2005）。より強力な効果が達成されないなら、本明細書に記載の薬理学的BMPアンタゴニストの使用が同様の効果を達成できる。そのような分化した細胞は、治療的に病的心筋に導入され得る。あるいはそのような治療は、実際は、病的心筋にすでにある移植前駆細胞により効果的であり得る。BMPのタンパク質アゴニスト、例えばノギンでの全身治療は、ひどく高価でかつ複雑な投薬を伴う。本明細書に記載のBMPアンタゴニストの全身的または局所的な送達は、そのような前駆体細胞のその場所で機能する心筋細胞への分化に偏らすことができるであろう。
Ｎ． 様々な度合いの選択性を有する化合物の適用：特定のBMP Ｉ型受容体によりBMPシグナル伝達を阻害する化合物またはTGF-β、アクチビン、AMP キナーゼもしくはVEGF 受容体によりシグナル伝達にも作用する化合物
ALK-特異的アンタゴニスト−ドルソモルフィン（Dorsomorphin）は、BMP I型受容体、ALK2、ALK3およびALK6の活性を阻害する。ドルソモルフィンは、それがALK6を阻害するより大きい度合いでALK2およびALK3を阻害する（Yuら、Nat. Chem. Biol. 4：33-41, 2008）。本明細書に記載のいくつかの化合物は、特定のBMP I型受容体に対して比較的大きな選択性を有するであろう。いくらかの疾患の発症機序は、ある特定の受容体の機能不全性シグナル伝達に起因し得る。例えば、進行性骨化性線維形成異常症は異常な（構成的に活性な）ALK2機能によって引き起こされる疾患である（Yuら、Nat. Chem. Biol. 4：33-41, 2008）。そのような場合に、BMP I型受容体のサブセットの機能に特異的に拮抗する本明細書に記載の化合物は、毒性もしくは副作用の減少またはより大きな有効性あるいは両者の利点を有し得る。
本明細書に記載のいくつかの化合物は、TGF-β、アクチビン、AMP キナーゼおよびVEGF 受容体 シグナル伝達に対するよりBMPに対して高い度合いの選択性を有し得る。その他の化合物は特異性がより小さく、BMPシグナル伝達に加えてその他の経路を標的にし得る。例えば、腫瘍の治療において、BMPシグナル伝達ならびに上記の経路の１以上を阻害する作用剤は、特定患者の腫瘍の分子表現型検査が複数の経路の異常調節を示す場合、有益な効果（例えば、腫瘍サイズの減少）を有することができる。
Ｏ． ヒト以外の種での化合物の適用
本明細書に記載の化合物は、当業者によって適切に決定される用量と投与プログラムの使用によって、被験者（例えば、ヒト、家庭用ペット、家畜またはその他の動物）を処置するのに用いることができ、これらのパラメータは、例えば、処置される疾患の型および程度、被験者の総合的健康状態、化合物の治療指数および投与経路に依存して変化し得る。標準的な臨床試験が、本発明の特定の医薬組成物に関する用量および投薬回数を最適化するために用いられる。使用できる典型的な投与経路は、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、局所、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、嚢内、髄腔内、槽内、腹腔内、鼻腔内、噴霧または坐剤による投与を含む。本発明で用いることができる製剤の製造方法は、当該分野で良く知れらており、例えばRemington： The Science and Practice of Pharmacy（第20版、Ed., A. R. Gennaro）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000に見出すことができる。
Ｐ． 昆虫でのBMPシグナル伝達の阻害
本明細書に記載のいくつかの化合物は、節足動物のBMP受容体に対して活性を有し、もしかしたら脊索動物のBMP受容体に対するより節足動物のBMP受容体に選択性を有し得る。節足動物の幼虫または卵におけるBMPシグナル伝達の阻害は、重度の発育異常を招く恐れがあり、この経路を阻害したとき、例えばゼブラフィッシュおよびショウジョウバエで観察されると同じ背側化により、再生する能力に多分障害をきたす。もし本明細書に記載のBMPアンタゴニストが、ヒトに対するより節足動物のBMP受容体に非常に強い選択性を有するなら、それらは、現在の方法より明らかに低毒性であるか、または環境に優しい殺虫剤または害虫防除剤として用いられ得る。
Ｑ. 本発明のさらなる態様
上記のように、本発明の化合物は、種々のその他の治療方法に用いることができる。例えば、本発明の化合物は、心筋虚血障害を減少する方法（Pachori AK. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2010, 48：1255-65）；未熟児網膜症、糖尿病性網膜症および滲出型黄斑変性症を治療する方法（Zhu D, Deng X, Xu J, Hinton DR. Aging 2009; 1：740-745; Zhu D, Wu J, Spee C, Ryan SJ, Hinton Dr, Journal of Biological Chemistry 2009; 284：9529-9539）；大動脈弁の石灰化（生まれつきおよび人工の両者）を治療する方法（Ankeny RF, Thouranin VH, Weiss D, Vega JD, Taylor WR, Nerem RM, Jo H. PLoS ONE 2011; 6：e20969）；血管石灰化を治療する方法（Shao J-Sら、Ann N.Y. Acad. Sciences 2007, 1117：40-50; Mohler ERら、Circulation 2001, 103：1522-1528）；糖尿病性腎症および腎線維症を治療する方法（Kishi Sら、Journal of Biological Chemistry 2011; 286：32162-69; Patel SR and Dressler GR. Trends in Molecular Medicine 2005：11：512）；遺伝性痙性対麻痺を治療する方法（Tsang HTHら、Human Molecular Genetics 2009：18：3805-3821; Blackstone C, O’Kane CJ, Reid E. Nature Neuroscience 2011; 12：31）；デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおけるジストロフィー表現型（dystrophic phenotype）を治療する方法（Shi Sら、Neurobiology of Disease 2011, 41：353-360; Shi Sら、Cell Mol Life Sci. 2013, 70：407-23）；炎症性腸疾患を治療する方法（Wang, L, Trebicka, E, Fu, Y, Ellenbogen, S, Hong, CC, Babitt, JL, Lin, HY, Cherayil, BJ. The bone morphogenetic protein-hepcidin axis as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases 2012; 18：112-119. PMID：21351217）；小児白血病を治療する方法（Crispino JD and Le Beau MM. Cancer Cell 2012; 22：567; Gruber TAら、Cancer Cell 2012; 22：683-697）；リンパ管および原発腫瘍の増殖を治療することによる癌転移を治療する方法（Farnsworth RHら、Cancer Res 2011; 71：6547-57）；肝臓毒素曝露、例えばアセトアミノフェン過剰摂取を含む急性損傷後の肝再生および肝回復を促進する方法に用いることができる（Do Nら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012; 303：G1220-7）。
２． 同時投与方法
開示されている化合物は、式Iの化合物またはその他の薬物が有用性を有する、上記の疾患、障害および症状の治療、予防、制御、改善または発症の危険性の軽減において、単剤または一以上の前記のその他の薬物との組合せで用いられ得る、ここで、一緒の薬剤の組み合わせは、どちらか一方の薬剤単独より安全であるか、または効果的である。前記のその他の薬物は、一般に用いられる経路および量で、それゆえ開示されている化合物と同時または連続的に投与され得る。開示されている化合物が一以上のその他の薬物と同時に用いられるとき、そのような薬物と前記化合物を含む単位投薬形態での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、重複スケジュールで投与もされ得る。一以上の活性成分と開示されている化合物との組合せは、単剤としてのどちらかより効果的であることも想定される。
ある場合に、本明細書に記載の化合物は、BMPだけをそれ自身で阻害する効果は余り最適でないかもしれなし、そして／またはBMPシグナル伝達と機能的に相互作用する別の経路もしくはBMP経路自身に作用する療法との組合せで相乗的であるか、または非常により効果的になるかもしれないので、現在または将来のその他の薬物療法との組合せで用いられ得る。併用療法のいくつかの例は次のものを含むことができる。
エリスロポエチン（エポゲン）と本明細書に記載のBMP拮抗剤との共投与は、前記のような炎症の特定の型の貧血、特に、慢性炎症およびエリスロポエチン欠乏の両者が貧血を促進するように作用する末期の腎疾患のような疾患で特に効果的となり得る。
チロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばSU-5416と本明細書に記載のBMP拮抗剤は、血管形成を阻害すること、特に腫瘍に対する抗血管形成療法に対して相乗効果を有し得る。BMPシグナル伝達（BMP-4）は、幹細胞または前駆細胞の造血／内皮共通前駆細胞への傾倒に重要であると考えられ、血管形成に必要な成熟内皮細胞の増殖、生存および遊走を促進し得る（Parkら、Development 131：2749-2762, 2004）。したがって、本明細書に記載の化合物を用いるBMPシグナル伝達の拮抗作用は、内皮前駆体および細胞のレベルで血管形成のさらなる阻害を提供し得る。同様に、本明細書に記載のBMP拮抗剤とその他のチロシンキナーゼ受容体阻害剤、例えばイマチニブ（グリベック（Gleevec））での共治療は、特定の腫瘍の血管再構築および血管形成を阻害するために用いられ得る。
ソニックヘッジホッグアゴニストと本明細書に記載のBMP拮抗剤との組合せは、SHH活性はテロゲン（休止）期から毛包への移行を刺激することが知られており（Paladiniら、J. Invest. Dermatol. 125：638-646, 2005）、一方、BMP経路を阻害することは、テロゲン期を短くするので、毛髪の成長を促進するのに特に有益であり得る（Plikusら、Nature 451：340-344, 2008）。両者の使用は、毛髪の発育または成長期での相対的な増加時間をもたらすことが予期される。
ノッチ調節剤（例えばガンマ-セクレターゼ阻害剤）と本明細書に記載のBMP拮抗剤とを組み合わせての使用は、両者の経路は協力して機能し、細胞分化および血管細胞遊走をもたらすことを示唆する証拠が増えているので、血管再構築または骨分化を阻害することを目的とした適用において、どちらかの剤単独よりも効果的であり得る（Kluppelら、Bioessays 27：115-118, 2005）。これらの療法は、１つまたは両者の経路を混乱させて、腫瘍の治療で相乗的に作用し得る（Katoh, Stem Cell Rev. 3：30-38, 2007）。
インディアンヘッジホッグ（IHH）拮抗剤と本明細書に記載のBMP拮抗剤とを組み合わせての使用は、IHHは骨前駆体の軟骨細胞または軟骨形成細胞への傾倒に関与するので、病的な骨形成を阻害し得る。軟骨性骨形成は、（BMPシグナル伝達およびIHHシグナルにより促進される）軟骨形成およびBMPシグナル伝達によって誘発される無機質化プログラムによるそれらの続く石灰化の両者の強調活動を含む（Sekiら、J. Biol. Chem. 279：18544-18549, 2004; Mininaら、Development 128：4523-4534, 2001）。それゆえ、本明細書に記載のBMP拮抗剤を用いるIHH拮抗剤の共投与は、非常に活発なBMPシグナル伝達による病的骨増殖（例えばFOP）を阻害することまたは前記の病的骨形成の炎症性もしくは外傷性のあらゆる障害においてより効果的となり得る。
膠芽細胞腫を治療するためのSmo拮抗作用およびBMP拮抗作用の両者の効果に対する強力な実験証拠が存在する。本明細書に記載の化合物は、膠芽細胞腫を治療するためのSmo拮抗剤との組合せで用いられ得る。
Ｅ． 医薬の製造
一つの観点において、本発明は、次の式（I）：
（式中、
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり;
Aは置換または無置換であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
RはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2, CR1R2、S（O）0-2NR1R2; S（O）0-2R1R2から選択され;
Mは置換または無置換であり、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
Dは結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2から選択され;
EはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロへテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12 シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12 シクロヘテロアルキルから選択され;
R1はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され; そして
R2はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらにR1およびR2はC3-C12 シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12 シクロヘテロアルキルを形成できる）
の化合物またはその医薬的に許容な塩またはその医薬的に許容な誘導体と医薬的に許容な担体との組合せを含む、BMPシグナル伝達を調節することを必要とする患者におけるBMPシグナル伝達を調節するための医薬を製造するための方法に関する。
Ｆ． 化合物の使用
一つの観点において、本発明は、BMPシグナル伝達を調節することを必要とする被験者のためのBMPシグナル伝達を調節する化合物の使用に関しており、次の式（I）：
（式中、
W、X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり;
Aは置換または無置換であり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
RはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR-1R2, CR1R2、S（O）0-2NR1R2; S（O）0-2R1R2から選択され;
Mは置換または無置換であり、アリールまたはヘテロアリールから選択され;
Dは結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2から選択され;
EはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12 シクロアルキルまたはC3-C12 シクロへテロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12 シクロアルキルまたは-（CH2）x-C3-C12 シクロヘテロアルキルから選択され;
R1はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され; そして
R2はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、COR1から選択され、さらにR1およびR2はcan form a C3-C12 シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成できる）
により表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩またははその医薬的に許容な誘導体である。
治療方法で患者に投与されることに加えて、本明細書に記載の化合物は、細胞および組織ならびに患者に埋め込まれる構造材料をエクスビボで処理するために用いることもできる。例えば、本化合物は、例えば移植で用いられ得る外移植される組織を処理するために用いることができる。
Ｇ． 実験
以下の例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法をどのようにして作成し評価するかについての完全な開示および記述を当業者に提供するために提示され、本発明の単なる例であることを意図し、本発明者らが発明と考えるものの範囲を限定することを意図しない。数字（例えば量、温度等）に関して正確さを確保する努力がなされたが、いくらかの誤差および逸脱が釈明されるべきである。別に示されていなければ、部は重量部、温度は℃または室温であり、圧力は大気圧または大気圧近傍である。
一般
全てのNMRスペクトルは、400 MHz AMX Bruker NMRスペクトロメータで記録した。1Hケミカルシフトは内部基準としての重水素化溶媒を用いて低磁場ppmでのδで示される。データは次のように示される：ケミカルシフト、多重度（s = シングレット、d = ダブレット、t = トリプレット、q = カルテット、br = ブロード、m = マルチプレット）、積分、カップリング定数（Hz）。
低分解能マススペクトルは、エレクトロスプレー イオン化を用いて、Agilent 1200シリーズ6130マススペクトロメータで得られた。高分解能マススペクトルは、エレクトロスプレー イオン化を用いて、Waters Q-TOF API-USプラスAcquityシステムで記録した。分析薄層クロマトグラフィーは、EM Reagent 0.25 mm シリカゲル 60-F プレートで実施した。
分析HPLCは、ELSD検出とともに215 nmおよび254 nmでのUV検出を用いて、Agilent 1200 シリーズで実施した。LC/MS：（Phenomenex-C18, 2.1×30 mm, 1分間の勾配、7% [0.1%TFA/CH3CN]：93%[0.1%TFA/H2O]〜95%[0.1%TFA/CH3CN]。
分取精製は、マス検出によって引き起こされる収集を用いて、カスタムHP1100 精製システム（参照16）で行われた。抽出、洗浄およびクロマトグラフィーのための溶媒は、HPLCグレードであった。全ての試薬はAldrich Chemical Coから購入し、精製することなく用いた。
一般的スキームI
7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン
EtOH（18 mL）中の4-クロロピリジン-2-アミン（1.0 g, 7.78 mmol, 1.0 eq）とNaHCO3（1.31 g, 15.56 mmol, 2.0 eq）との混合物中に、50% wtのクロロアセトアルデヒド水溶液（1.48 mL, 11.67 mmol, 1.5 eq）を加えた。反応混合物を加熱還流した。10時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAc： H2O（1：1, 100 mL）の間で分配した。有機層を塩水（50 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。物質をさらに精製することなく残らず採取した。
LCMS： RT = 0.123分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 153.0 [M + H]+.
7-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF（12 mL）中の7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン（7.78 mmol, 1.0 eq）の溶液に、N-ヨードスクシンイミド（1.84 g, 8.17 mmol, 1.05 eq）を室温で加えた。16時間後、褐色のスラリーをH2O（100 mL）および塩水（15 mL）で希釈した。その混合物をEtOAc（100 mL）で抽出した。水層をEtOAc（100 mL）で再抽出し、集めた有機層をH2O（2×20 mL）、10% チオ硫酸ナトリウム（20 mL）、塩水（20 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過後、溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（15 mL）で摩砕し、濾過し、オフホワイト色の固体を得た（1.58 g, 2段階での収率73%）。
LCMS： RT = 0.265分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 279.0 [M + H]+.
7-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
マイクロウェーブバイアル中、7-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.39 g, 1.38 mmol, 1.0 eq）、フェニルボロン酸（0.18 g, 1.45 mmol, 1.05eq）およびPd（dppf）Cl2（50.5 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（6 mL）、続いてH2O（2.5 mL）中のK3PO4（0.59 g, 2.76 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAc： H2O（1：1, 120 mL）に加えた。有機層を分離し、H2O（2×25 mL）、塩水（25 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。その物質を逆相HPLC（15-40% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、7-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た（0.30 g, 収率96%）。
LCMS： RT = 0.458分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 229.0 [M + H]+.
7-（4-イソプロポキシフェニル）-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
マイクロウエーブバイアル中、7-クロロ-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン（5）（25.0 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq）、ボロン酸 6（22.0 mg, 0.121 mmol, 1.1 eq）およびPd（dppf）Cl2（4.0 mg, 0.006 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（2 mL）、続いてH2O（1.0 mL）中のK2CO3（30.0 mg, 0.22 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、150℃に加熱した。その反応混合物をEtOAc： H2O（1：1, 20 mL）に加えた。有機層を分離し、H2O（5 mL）、塩水（5 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。その物質を逆相HPLC（30-65% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、7-（4-イソプロポキシフェニル）-3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た（5.30 mg, 収率15%）。
LCMS： RT = 0.714分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 329.0 [M + H]+.
7-クロロ-3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
マイクロウェーブバイアル中、7-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン（3）（0.31 g, 1.13 mmol, 1.0 eq）、4-ピリジルボロン酸（0.15 g, 1.24 mmol, 1.1eq）およびPd（dppf）Cl2（41.0 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（5 mL）、続いてH2O（2.0 mL）中のK3PO4（0.48 g, 2.26 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、120℃に加熱した。その反応混合物をEtOAc： H2O（1：1, 120 mL）に加えた。有機層を分離し、H2O（2×25 mL）、塩水（25 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。その物質をさらに精製することなく残らず採取した。
LCMS： RT = 0.147分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 230.0 [M + H]+.
4-（3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル）フェノール
マイクロウェーブバイアル中、7-クロロ-3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン（0.28 g, 1.23 mmol, 1.0 eq）、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.19 g, 1.35 mmol, 1.1 eq）およびPd（dppf）Cl2（45.0 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（5 mL）、続いてH2O（2.0 mL）中のK2CO3（0.34 g, 2.46 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、150℃に加熱した。その反応混合物をEtOAc： H2O（1：1, 20 mL）に加えた。有機層を分離し、H2O（5 mL）、塩水（5 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。その物質を逆相HPLC（5-35% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、4-（3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル）フェノールを得た（53.0 mg, 収率15%）。
LCMS： RT = 0.343分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 288.0 [M + H]+.
7-（4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）-3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
マイクロウェーブバイアル中、4-（3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル）フェノール（29.5 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq）、Cs2CO3（134.0 mg, 0.411 mmol, 4.0 eq）、KI（16.6 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq）、1-（2-クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（20.3 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq）およびDMF（1.5 mL）を加えた。反応混合物を120℃で10分間、マイクロウエーブ照射に付した。反応混合物をセライトプラグ（plug）により濾過し、溶液を逆相HPLC（5-35% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、7-（4-（2-（ピペリジン-1-イル）エトキシ）フェニル）-3-（ピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た（15.02 mg, 収率38%）。
LCMS： RT = 0.404分, ＞98% ＠ 215および254 nM, m/z = 399.0 [M + H]+.
一般的スキームII
4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）ピリジン-2-アミン
マイクロウェーブバイアル中、4-ブロモピリジン-2-アミン（0.50 g, 2.89 mmol, 1.0 eq）、ボロン酸エステル（0.92 g, 3.03 mmol, 1.05eq）およびPd（dppf）Cl2（106 mg, 0.15 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（12 mL）、続いてH2O（5.0 mL）中のK3PO4（1.23 g, 5.78 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、120℃に加熱した。その反応混合物にEtOAc（15 mL）を加え、その反応混合物を濾過した。固体を冷EtOAc（2 mL）で洗浄した。その物質をさらに精製することなく残らず採取した。
LCMS： RT= 0.285分, ＞98% ＠ 215 nMおよびELSD, m/z = 269.1 [M + H]+.
7-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
EtOH（30 mL）中の4-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）ピリジン-2-アミン（2.89 mmol, 1.0 eq）およびNaHCO3（0.49 g, 5.78 mmol, 2.0 eq）の混合物に、水中50% wtのクロロアセトアルデヒド（0.56 mL, 4.34 mmol, 1.5 eq）を加えた。反応混合物を加熱還流した。18時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAc： H2O（1：1, 100 mL）の間で分配した。有機層を塩水（50 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。物質をさらに精製することなく残らず採取した。
LCMS： RT= 0.343分, ＞90% ＠ 215 nMおよびELSD, m/z = 293.1 [M + H]+.
7-（7-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）チエノ[3,2-b]ピリジン
マイクロウェーブバイアル中、7-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン（23 mg, 0.08 mmol, 1.1 eq）、7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン（8 μL, 0.071 mmol, 1.0 eq）、KOAc（14.0 mg, 0.143 mmol, 2.0 eq）およびPd（OAc）2（〜1 mg, 0.001 eq）を加え、続いてDMA（1.5 mL）を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、200℃に加熱した。反応混合物にDMSO（0.5 mL）を加え、セライトプラグにより濾過後、溶液を逆相HPLC（20-55% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、7-（7-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル）チエノ[3,2-b]ピリジンを得た（14.0 mg, 収率47%）。
LCMS： RT= 0.361分, ＞98% ＠ 215 nMおよびELSD, m/z = 370.1 [M + H]+.
7-（4-イソプロポキシフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
7-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）フェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジンと同様の方法で、化合物 7-（4-イソプロポキシフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジンを製造した。
LCMS： RT= 0.578分, ＞98% ＠ 220および254 nM, m/z = 253.1 [M + H]+.
3-ヨード-7-（4-イソプロポキシフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
DMF（20 mL）中の化合物 7-（4-イソプロポキシフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン（2.89 mmol, 1.0 eq）の溶液に、室温でN-ヨードスクシンイミド（0.68 g, 3.03 mmol, 1.05 eq）を加えた。16時間後、褐色のスラリーをH2O（100 mL）および塩水（15 mL）で希釈した。混合物をEtOAc（100 mL）で抽出した。水層をEtOAc（100 mL）で再抽出し、集めた有機層をH2O（2×20 mL）、10% チオ硫酸ナトリウム（20 mL）、塩水（20 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過後、溶液を濃縮し、物質をさらに精製することなく残らず採取した。
LCMS： RT= 0.640分, ＞95% ＠ 220 nMおよびELSD, m/z = 378.9 [M + H]+.
7-（4-イソプロポキシフェニル）-3-（2-メチルピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン
マイクロウェーブバイアル中、3-ヨード-7-（4-イソプロポキシフェニル）イミダゾ[1,2-a]ピリジン（35 mg, 0.093 mmol, 1.0 eq）、（2-メチルピリジン-4-イル）ボロン酸（15 mg, 0.11 mmol, 1.2eq）およびPd（dppf）Cl2（4.0 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq）を加えた。その固体混合物を真空下に脱気し、アルゴンでパージした（3×）。その混合物に1,4-ジオキサン（2 mL）、続いてH2O（0.5 mL）中のK3PO4（40 mg, 0.19 mmol, 2.0 eq）の溶液を加えた。反応混合物をマイクロウエーブ照射下、30分間、120℃に加熱した。反応混合物をEtOAc： H2O（1：1, 20 mL）に加えた。有機層を分離し、H2O（2×25 mL）、塩水（25 mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLC（20-55% アセトニトリル： H2O w/ 0.1% TFA）で精製し、7-（4-イソプロポキシフェニル）-3-（2-メチルピリジン-4-イル）イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た（4.3 mg, 収率14%）。
LCMS： RT= 0.544分, ＞98% ＠ 215 nMおよびELSD, m/z = 344.1 [M + H]+.
今、本発明は一般的に記載されているけれども、本発明は、本発明の特定の観点および態様の説明のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない以下の例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

Claims (31)

  1. 次の式（I）：
    （式中：
    X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
    それぞれのA1は、独立してO、S、CR1R2またはNR1であり；
    Rは、それぞれ独立してCF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2またはS（O）0-2R1R2であり；
    Mは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 であり；
    Eは、存在しないか、またはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロヘテロアルキル、-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルもしくは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルであり；
    R1は、存在しないか、またはH、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはCOR1であり；
    R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR1であるか、あるいはR1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成し；
    xは、2〜500の整数である）
    により表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩。
  2. 前記X、YおよびZが：
    を形成するために選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Mが、１以上のRで任意に置換されていてもよいC3-C12 シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記Mが、任意に置換されていてもよいフェニルまたはピリジンである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. M、DおよびEが、以下の：
    を一緒になって形成している、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. 前記
    が、以下の：
    である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. 前記XがNであり、前記YがCHである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 化合物が、以下の式：
    の構造の１つの化合物またはその医薬的に許容な塩。
  9. 次の式（I）：
    （式中：
    X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
    それぞれのA 1 は、独立してO、S、CR 1 R 2 またはNR 1 であり；
    Rは、CF 3 、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR 1 R 2 、COR 1 R 2 、CR 1 R 2 、S（O） 0-2 NR 1 R 2 またはS（O） 0-2 R 1 R 2 から選択され；
    R 1 は、存在しないか、またはH、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはCOR 1 から選択され；そして
    R 2 は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR 1 から選択されるか、あるいはR 1 およびR 2 は、C 3 -C 12 シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC 3 -C 12 シクロヘテロアルキルを形成し；そして
    M、DおよびEは一緒になって、
    を形成している）
    により表される構造を有する化合物またはその医薬的に許容な塩。
  10. 次の式（II）：
    （式中：
    X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
    それぞれのA1は、独立してO、S、CR1R2またはNR1であり；
    Rは、それぞれ独立してCF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2またはS（O）0-2R1R2であり；
    Mは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 であり；
    Eは、存在しないか、またはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロヘテロアルキル、-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルもしくは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルであり；
    R1は、存在しないか、またはH、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはCOR1であり；
    R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR1であるか、あるいはR1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成し；
    xは、2〜500の整数である）
    の化合物または次の式：
    の構造の１つの化合物を含む、病態を治療するか、または患者における前駆細胞の増殖、生着もしくは分化させるための医薬組成物。
  11. 前記式（II）の化合物において、前記X、YおよびZが：
    を形成するために選択される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記式（II）の化合物において、Mが、１以上のRで任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルである、請求項１０または１１に記載の組成物。
  13. 前記式（II）の化合物において、Mが、任意に置換されていてもよいフェニルまたはピリジンである、請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
  14. 前記式（II）の化合物において、M、DおよびEが、以下の：
    を一緒になって形成している、請求項１０〜１３のいずれか１つに記載の組成物。
  15. 前記式（II）の化合物において、
    が、以下の：
    である、請求項１０〜１４のいずれか１つに記載の組成物。
  16. 前記式（II）の化合物において、XがNであり、YがCHである、請求項１０に記載の組成物。
  17. 前記治療が、BMPシグナル伝達経路を調節する、請求項１０〜１６のいずれか１つに記載の組成物。
  18. 前記病態が、貧血、鉄分欠乏貧血、慢性疾患に伴う貧血、進行性骨化性線維形成異常症（FOP）、乳癌、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、腎細胞癌、炎症、病的骨機能、異所性または不適応な骨形成、皮膚疾患、高血圧症、心室肥大、アテローム性動脈硬化、脊髄損傷、神経障害、急性巨核芽球性白血病、心疾患、心臓障害、肝臓の損傷および肝疾患から選択される、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
  19. 前記病態が、貧血、鉄分欠乏貧血または慢性疾患に伴う貧血である、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
  20. 前記病態が進行性骨化性線維形成異常症である、請求項１０〜１７のいずれか１つに記載の組成物。
  21. 次の式（II）：
    （式中：
    X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
    それぞれのA1は、独立してO、S、CR1R2またはNR1であり；
    Rは、それぞれ独立してCF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2またはS（O）0-2R1R2であり；
    Mは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 であり；
    Eは、存在しないか、またはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロヘテロアルキル、-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルもしくは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルであり；
    R1は、存在しないか、またはH、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはCOR1であり；
    R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR1であるか、あるいはR1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成し；
    xは、2〜500の整数である）
    の化合物もしくは次の式：
    の構造の１つの化合物またはその医薬的に許容な塩を、前駆細胞を増殖、生着または分化させるのに有効な量で前記細胞と接触させることを含む、インビトロで前駆細胞を増殖、生着または分化させるための方法。
  22. 病態を治療するか、または患者における前駆細胞の増殖、生着もしくは分化させるための医薬の製造における、次の式（II）：
    （式中：
    X、YおよびZは、独立してNまたはCHであり；
    それぞれのA1は、独立してO、S、CR1R2またはNR1であり；
    Rは、それぞれ独立してCF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、NR1R2、COR1R2 、CR1R2、S（O）0-2NR1R2またはS（O）0-2R1R2であり；
    Mは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Dは、結合手、O、CR1R2またはNHもしくはNR1もしくはNR1R2またはS（O）0-2R1R2 であり；
    Eは、存在しないか、またはH、CF3、ハロゲン、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロヘテロアルキル、-（CH2）x-C3-C12シクロアルキルもしくは-（CH2）x-C3-C12シクロヘテロアルキルであり；
    R1は、存在しないか、またはH、アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはCOR1であり；
    R2は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはCOR1であるか、あるいはR1およびR2は、C3-C12シクロアルキルまたはO、NもしくはSを含むC3-C12シクロヘテロアルキルを形成し；
    xは、2〜500の整数である）
    の化合物もしくは次の式：
    の構造の１つの化合物またはその医薬的に許容な塩の使用。
  23. 前記式（II）の化合物において、前記X、YおよびZが：
    を形成するために選択される、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記式（II）の化合物において、Mが、１以上のRで任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-C12ヘテロシクロアルキルまたはC3-C12ヘテロシクロアルケニルである、請求項２２または２３に記載の使用。
  25. 前記式（II）の化合物において、Mが、任意に置換されていてもよいフェニルまたはピリジンである、請求項２２〜２４のいずれか１つに記載の使用。
  26. 前記式（II）の化合物において、M、DおよびEが、以下の：
    を一緒になって形成している、請求項２２〜２５のいずれか１つに記載の使用。
  27. 前記式（II）の化合物において、
    が、以下の：
    である、請求項２２〜２６のいずれか１つに記載の使用。
  28. 前記式（II）の化合物において、XがNであり、YがCHである、請求項２２に記載の使用。
  29. 前記病態が、貧血、鉄分欠乏貧血、慢性疾患に伴う貧血、進行性骨化性線維形成異常症（FOP）、乳癌、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、腎細胞癌、炎症、病的骨機能、異所性または不適応な骨形成、皮膚疾患、高血圧症、心室肥大、アテローム性動脈硬化、脊髄損傷、神経障害、急性巨核芽球性白血病、心疾患、心臓障害、肝臓の損傷および肝疾患から選択される、請求項２２〜２８のいずれか１つに記載の使用。
  30. 前記病態が、貧血、鉄分欠乏貧血または慢性疾患に伴う貧血である、請求項２２に記載の使用。
  31. 前記病態が進行性骨化性線維形成異常症である、請求項２２に記載の使用。
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