EA020777B1 - 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus - Google Patents

4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus Download PDF

Info

Publication number
EA020777B1
EA020777B1 EA201070618A EA201070618A EA020777B1 EA 020777 B1 EA020777 B1 EA 020777B1 EA 201070618 A EA201070618 A EA 201070618A EA 201070618 A EA201070618 A EA 201070618A EA 020777 B1 EA020777 B1 EA 020777B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazol
pyrimidin
phenylamino
cyano
propannitrile
Prior art date
Application number
EA201070618A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070618A1 (ru
Inventor
Юнь-Лун Ли
Вэньцин Яо
Джеймс Д. Роджерс
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40380038&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020777(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201070618A1 publication Critical patent/EA201070618A1/ru
Publication of EA020777B1 publication Critical patent/EA020777B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим гетероарильным соединениям формул IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf и IIg, включая, например, 4-пиразолил-N-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-N-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-N-пиридилпиримидин-2-амины, которые модулируют активность киназ и применимы при лечении заболеваний, связанных с активностью киназ, включая, например, болезни, связанные с иммунитетом, кожные расстройства, миелоиднопролиферативные расстройства, рак и другие заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным бициклическим гетероарильным соединениям, включая, например, 4-пиразолил-И-арилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-И-гетероарилпиримидин-2амины, которые модулируют активность киназ и применимы при лечении заболеваний, связанных с активностью киназ, в том числе, например, заболеваний, связанных с иммунитетом, кожных расстройств, миелоидных пролиферативных расстройств, рака, и других заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют смешанные важные биологические процессы, в том числе, среди прочего, рост, продолжительность существования и дифференцировку клеток, формирование и морфогенез органов, образование новых сосудов, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов) и модулирование, посредством этого, клеточной активности субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в здоровых тканях/органах многие протеинкиназы также играют более специализированные роли в организме-носителе болезней человека, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами) при разрегулировании может вызывать образование и рост опухоли и также вносит вклад в поддержание и развитие опухоли (В1ите-1еп8еи Р. е! а1., Иа!иге, 2001, 411(6835): 355-365). До сих пор онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и привлекающих внимание групп белков-мишеней для вмешательства при раке и разработке лекарственных средств.
Протеинкиназы можно классифицировать как рецепторного типа и нерецепторного типа, и они могут показывать специфичность в отношении фосфорилирования или остатков 8ег/Тйг или остатка Туг. Таким образом, киназу можно описать как 8ег/Тйг-киназу (например, рецепторную 8ег/Тйг-киназу или нерецепторную 8ег/Тйг-киназу) или Туг-киназу (например, рецепторную Туг-киназу или нерецепторную Туг-киназу). Рецепторы, которые связываются с лигандами из семейства ТОРв факторов роста, представляют собой 8ег/Тйг-киназы и называются ТОРвК. Примеры нерепторных 8ег/Тйг-киназ включают РКА, РКС, РКС, СаМ-киназу, киназу фосфорилазы, МАРК (ЕКК), МЕКК, Ак1 и тТОК.
Рецепторные Туг-киназы (КТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. Опосредуемая КТК сигнальная трансдукция типично инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), с последующими, типично, димеризацией рецептора, стимуляцией присущей протеинтирозинкиназе активности и трансфосфорилированием. Посредством этого созадаются сайты связывания для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, что приводит к образованию комплексов с рядом цитоплазматических молекул, передающих сигналы, что облегчает соответствующую клеточную реакцию, такую как деление клеток, дифференцировка, метаболические действия, и изменения во внеклеточной микросреде.
В настоящее время идентифицированы по меньшей мере девятнадцать (19) различных подсемейств КТК. Одно подсемейство КТК, названное подсемейством НЕК, включает ЕСРК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4. Второе семейство КТК, названное инсулиновым подсемейством, включает ΙΝ8-Κ ЮР-1К и 1К-К. Третье семейство - подсемейство ΡΌΟΡ - включает альфа- и бета-рецепторы ΡΌΟΡ, С8Р1К, с-кй и РЬК-Н Еще одно подсемейство КТК, названное подсемейством РЬК, охватывает киназу 1 Ктаке шкей ΌοιηαίηКесер!ог Ге!а1 Пуег (КОК/РЬКН), киназу 4 печени плода (РЬК-4) и Гтк-подобную тирозинкиназу 1 (й!-1). Другие семейства КТК называются семейством рецептора РОЕ (РСРК1, РСРК2, РСРК3 и РСРК4) и подсемейством Ме! (с-Ме!, Кои и 8еа). Другие КТК представляют собой УЕОРК/РЙ2, РЬТ4, семейство КТК Ерй (А1, А2, А3, В2, В4) и Т1е2. Подробное обсуждение протеинкиназ см., например, в В1ите-1еикеи Р. е! а1., Иа!иге, 2001, 411(6835): 355-365), и Маитид О. е! а1., 8с1еисе, 2002, 298(5600): 1912-1934. Обзор по семейству киназ ТКК можно найти в статье в Саисег Ьейет, 169 (2001), 107-114, включенной в данное описание в качестве ссылки. Обзор по семейству киназ Ерй можно найти в статье в Оеиек & Оеуе1ортеи!, 17: 1429-1450, включенной в данное описание в качестве ссылки. Сведения о киназе Т1е2 можно найти в К.О. Ре!егк е! а1., Риис!юи81 81дшйсаисе оГ Т1е2 81диа1тд ш !йе Аби1! Уакси1а!иге, 2004, © Тйе Еибосйие 8оше1у.
Нерецепторные Туг-киназы можно разделить на ряд подсемейств, в том числе, 8гс, В1к, АВЬ, Рак и 1АК. Каждое из таких подсемейств можно дополнительно подразделить на несколько членов, которых часто связывают с онкогенезом. Семейство АВЬ включает АВЬ1 и АКО (АВЬ2). Семейство 1АК включает 1АК1, 1АК2, 1АК3 и 1АК4. Семейство 8гс является самым большим и включает, среди прочих, 8гс, Руи, Ьск и Рдг. Подробное обсуждение таких киназ см. в Во1еи ТВ., Иоигесер!ог 1уто8ше рто!еш книжек, Оисодеие, 1993, 8(8): 2025-31.
Несоответствующая регуляция киназной активности может вносить вклад в болезненные состояния. Известно, что разрегулированная киназная активность имеет место в результате мутаций (т.е., слияний генов в результате хромосомных транслокаций, точечных мутаций, которые влияют на киназную активность) или изменений экспрессии гена киназы (т.е., повышенной экспрессии через амплификацию гена). Более 40 хромосомных транслокаций, ведущих к слияниям генов и дерегуляции 12 различных Туг- 1 020777 киназ, ассоциируются с различными гематологическими злокачественностями. Протеинтирозинкиназы, вовлеченные в гематологические злокачественности, включают АВЬ (АВБ1), АКО (АВБ2), ΡΌΟΡβΚ, ΡΌΟΡαΚ, 1ЛК2. §УК, ТРКС, РОРК1, РОРК3, РЬТ3 и РРК. Ряд заболеваний, ассоциированных с мутациями в таких киназах, включает миелопролиферативное расстройство ΜΡΌ; хронический миелоидный лейкоз СМЬ; острый миелоидный лейкоз ЛМЬ; острый лимфобластный лейкоз ЛЬЬ; хронический миеломоноцитарный лейкоз ОММЬ/миелопролиферативный синдром 8р13 ЕМЗ; анапластическую крупноклеточную лимфому ЛЕСЬ; воспалительную миелофибробластную опухоль 1МР; периферическую Тклеточную лимфому РТЬ; истинную полицитемию РУ и эссенциальную тромбоцитемию ЕТ (Υ. СЬа1апбоп апб 1. ЗсЬтаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949-968). Низкомолекулярные ингибиторы различных киназ успешно используют для лечения болезненных состояний. Низкомолекулярные ингибиторы протеинтирозинкиназ АБЬ, ЛЬК, ΡΌΟΡαΚ, ΡΌΟΡβΚ, К1Т, РЬТ3, РОРК1 и РОРК3 используют для лечения гематологических злокачественностей (Υ. СЬа1апбоп апб 1. ЗсЬетаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949968).
Конкретно, несоответствующая активность нерецепторных Туг-киназ АБЬ и 1АК влечет за собой заболевание человека. Несоответствующая активность киназы АБЬ является признаком рака и может вносить вклад в миелопролиферативные расстройства и фиброзные состояния, такие как фиброз легких (Башек С.Е. е1 а1., 1. СПп. 1пуек1., 2004, Ыоу. 114(9): 1308-16). Несоответствующая активность киназы .ТАК вносит вклад в рак, миелоидные пролиферативные расстройства и расстройства иммунной системы.
Семейство АБЬ нерецепторных Туг-киназ включает АБЫ и АКО (АВЬ2) (КгиЬ О. Ό. е1 а1., ΡNЛЗ, 1990, Аид, 87(15), 5802-6). С этого времени семейство АВЬ будет называться просто АВЬ. Исследования АВЬ1 показали вовлечение в несколько сигнальных путей, в том числе, в Как-зависимый, Касзависимый, ΙΝΚ-зависимый, Р13К-зависимый, РКС-зависимый, тТΟΡ и ЗАК/ЗТАТ. Такие сигнальные пути регулируют процессы, включающие развитие клеточного цикла, остановку клеточного цикла, рост клеток, дифференцировку клеток и апоптоз (М.О. КЬагак апб ΌΑ. Ргитап, Сапсег КекеагсЬ, 65: 20472053; X. 2ои апб К. Са1ате, Е Вю1. СЬет., 274(26): 18141-18144).
Дерегуляция активности киназы АВЬ связана с заболеванием и может иметь место благодаря амплификациям и мутациям генов. Например, слияния генов киназ АВЬ связаны с онкозаболеваниями крови, слияния АВЬ1 с ТЕЬ, ΝυΡ214, ЕМ8 и 8РЦ коррелируют с СМЬ и АБЬ, и слияния АКО (АВЬ2) с ВСК и ТЕЬ коррелируют с СМЬ (Υ. СЬа1апбоп апб Е ЗсЬтаЬег, НаетаЗо1одюа, 2005, 90(7): 949-968). Повсеместно считается, что слитый ген ВСК/АВБ1, который является результатом хромосомной транслокации, образующей филадельфийскую хромосому (ΡΗ), является причинным фактором при лейкозе: филадельфийская хромосома ассоциируется с 95% случаев СМЬ и 10% случаев АБЬ (X. 2ои апб К. Са1ате, Е Вю1. СЬет., 274 (26) : 18141-18144).
Низкомолекулярный ингибитор иматиниба мезилат (О1ееуес™) - низкомолекулярный ингибитор активности киназы АВБ1 широко используется для лечения СМЬ. Однако клиническая устойчивость к иматинибу является все возрастающей проблемой. Устойчивость имеет место в большинстве случаев благодаря клональной экспансии мутантов в киназном домене ВСК/АВЫ (Согге М.Е. е1 а1., Заепсе, 293(5531): 876-80). Многочисленные мутации картированы из клинических изолятов, включая Т315О, Ρ359Ό, Б276О, Е255К, М351Т, О250Е, Н396К, Ц252Н, Υ253Η, Е355О, Р317Б, О250Е, Υ253Ρ, Р359У, Ц252К, Б387М, М244У, М343Т/Р382Б и У3791 (8Ьап Ν. Ρ. еЗ а1., Сапсег Се11., 2: 117-25). Таким образом, необходимы низкомолекулярные ингибиторы для нацеливания на устойчивых к иматинибу мутантов АВБ1. Кроме того, ожидается, что комбинированная терапия с несколькими низкомолекулярными ингибиторами, имеющими мишенью АВБ1, уменьшит вероятность устойчивости, возникающей в одной клетке благодаря мутации АВЫ, и последующую клональную экспансию.
Путь вовлечения протеинтирозинкиназ семейства киназ Запик (.ТАК) и клеток-трансдукторов сигнала и активаторов транскрипции (8ТАТ) включается при передаче сигнала широким рядом цитокинов и факторов роста. Цитокины представляют собой низкомолекулярные полипептиды или гликопротеины, которые стимулируют биологические реакции фактически во всех типах клеток. Например, цитокины регулируют множество путей, вовлеченных в воспалительную реакцию организма-хозяина на сепсис. Цитокины влияют на дифференцировку, пролиферацию и активацию клеток, и они могут модулировать как провоспалительные, так и противовоспалительные реакции, что позволяет организму соответственно реагировать на патогены. Как правило, цитокиновые рецепторы не имеют собственной тирозинкиназной активности, и, таким образом, требуются рецепторассоциированные киназы для распространения каскада фосфорилирования. .ТАК выполняют такую функцию. Цитокины связываются со своими рецепторами, вызывая димеризацию рецепторов, и это позволяет .ТАК фосфорилировать друг друга, а также специфические тирозиновые мотивы в цитокиновых рецепторах. 8ТАТ, которые распознают такие фосфотирозиновые мотивы, собираются у рецептора и затем сами активируются событием .ТАК-зависимого фосфорилирования тирозина. После активации ЗТАТ диссоциируются от рецепторов, димеризуются и перемещаются к ядрам для связывания со специфическими сайтами ДНК и изменения транскрипции (8соЗЗ М. Е, С. I ОобкЬа11 еЗ а1. (2002), 'ДАКк, ЗТАТк, СуЗокшек, апб 8еркк, СЬп. 01адп. БаЬ. 1ттипо1., 9(6): 11539).
- 2 020777
Семейство 1АК играет некую роль в цитокинзависимой регуляции пролиферации и функции клеток, вовлеченных в иммунную реакцию. В настоящее время известны четыре члена семейства 1АК млекопитающих: 1АК1 (также известная как киназа-1 1апик), 1ЛК2 (также известная как киназа-2 1апик), 1ЛК3 (также известная как киназа 1апик, лейкоцит; 1АКЬ, ПАК и киназа-3 1апик) и ТУК2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). Белки 1ЛК по размеру колеблются от 120 до 140 кД и включают семь консервативных доменов гомологии 1ЛК (кН); один из них является функциональным каталитическим доменом киназы, и другой представляет собой домен псевдокиназы, обслуживающий, возможно, регуляторную функцию, и/или служащий в качестве сайта причаливания для 8ТАТ (8со!!, Ообкйай е! а1., 2002, цит. выше). В то время как 1ЛК1, 1ЛК2 и ТУК2 экспрессируются повсеместно, сообщается, что 1ЛК3 экспрессируется преимущественно в лимфоцитах.
Цитокинстимулированные иммунные и воспалительные реакции не только вносят вклад в нормальную защиту организма, но они также играют роль в патогенезе заболеваний: патологии, такие как тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО), появляются из гипоактивности и подавления иммунной системы, и гиперактивная или несоответствующая иммунная/воспалительная реакция вносит вклад в патологию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный и псориатический артрит, астма и системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, рассеяний склероз, сахарный диабет типа 1, тяжелая псевдопаралитическая миастения, тиреоидит, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, а также такие болезни, как склеродерма и остеоартрит (Ойтаип К. А., Т. Сйепд е! а1. (2000), 1апик ктакек апб к1дпа1 1гапкбисегк апб асйуа!огк οί йапксйрйоп: Шей го1ек ΐη су!окШе ыдпайпд, беуе1ортеп! апб 1ттипогеди1айоп, АгШпйк Кек., 2(1): 16-32). Более того, синдромы смешанной презентазии аутоиммунного заболевания и иммунодефицита являются вполне обычными (СапбоШ Р., Ь. Мо1агапде1о е! а1. (2002), Мо1еси1аг акрес!к оГ рптагу шшипобейшепаек: 1еккопк йот су!окШе аиб о!йег ыдпайпд ра!йтеаук, 1. С1ш. 1пуек!., 109(10): 1261-9). Таким образом, терапевтические средства типично нацелены на усиление или подавление иммунных и воспалительных путей соответственно.
Недостаточность экспрессии членов семейства 1ЛК ассоциируется с болезненными состояниями. Мыши 1АК1-/-, мелкие от рождения, не способны кормиться и погибают перинатально (Коб1д 8. 1., М. А. Мега/ е! а1. (1998), Ойгирйоп оГ !йе 1АК1 депе бешои8!га!ек оЪйда!огу апб поигебипбап! го1ек оГ !йе 1АКк ш су!окШе-тбисеб Ъю1одю гекропкек, Се11, 93(3): 373-83). Эмбрионы мышей 1АК2-/- анемичны и погибают примерно на 12,5 день после коитуса из-за отсутствия доказательного эритропоэза. Фибробласты с дефицитом 1АК2 не реагируют на ΙΡΝ-гамма, хотя реакции на ΙΡΝ-альфа/бета и Ш-6 естественные. 1АК2 функционирует в сигнальной трансдукции специфической группы цитокиновых рецепторов, требуемых в доказательном эритропоэзе (№иЪаиег Н., А. Ситапо е! а1. (1998), Се11, 93(3): 397-409; Рагдапак Е., Ό. \Уапд е! а1. (1998), Се11, 93(3): 385-95). Оказывается, что 1АК3 играет роль в нормальном развитии и функционировании В- и Т-лимфоцитов. Сообщается, что мутации 1АК3 ответственны за аутосомнорецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит (8СГО) у людей (Сапбо!й Р., 8.А. Оакек е! а1. (1997), 8!гис!ига1 апб Гипсйопа1 Ъакй Гог 1АК3-бейс1еп! кеуеге сотЫпеб 1ттипобейс1епсу, В1ооб, 90(10): 3996-4003).
Полагают, что путь 1АК/8ТАТ, и в частности, все четыре члена семейства 1АК, играют роль в патогенезе астматической реакции, хронической обструктивной болезни легких, бронхите и других реакциях, связанных с воспалением заболеваний нижних дыхательных путей. Например, несоответствующие иммунные реакции, которые характеризуют астму, сопровождаются субпопуляцией хелперных Т-клеток СЭ4+ , называемых Т-хелперными 2 клетками (ТЬ2). Передача сигнала через цитокиновый рецептор Ш-4 стимулирует 1АК1 и 1АК3 к активации 8ТАТ6, и передача сигнала через Ш-12 стимулирует активацию 1АК2 и ТУК2 и последующее фосфорилирование 8ТАТ4. 8ТАТ4 и 8ТАТ6 регулируют несколько аспектов дифференцировки хелперных Т-клеток СЭ4+ (Регшк А.В. апб Р.В. КоШтап (2002), 1АК-8ТАТ ыдпайпд ш ак!та, 1. С1ш. 1пуек!., 109(10): 1279-83). Более того, обнаружено, что ТУК2-дефицитные мыши имеют усиленное опосредуемое клетками ТЬ2 аллергическое воспаление дыхательных путей (8е!о Υ., Н. Nака^^та е! а1. (2003), Еийапсеб ТЬ2 се11-теб1а!еб айегдю шйаттайоп ш ТΥК2-бейс^еп! тюе, 1. 1ттипо1., 170(2): 1077-83). Более того, многие цитокины, которые передают сигналы через киназы 1АК, связаны с вопалительными заболеваниями или состояниями верхних дыхательных путей, такими как заболевания, поражающие нос и синус (т.е., ринит, синусит), классическими или неклассическими аллергическими реакциями.
Также подразумевается, что путь 1АК/8ТАТ играет роль в воспалительных заболеваниях/состояниях глаз, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит, а также хронические аллергические реакции. Следовательно, ингибирование киназ 1АК может сыграть благоприятную роль в лекарственном лечении таких заболеваний.
Путь 1АК/8ТАТ также вовлекается в онкозаболевания.
Сообщается об активации 8ТАТ3 в случае эндометриальных и цервикальных онкозаболеваний (С. Ь. Сйеп е! а1. (2007), Впйкй 1оигпа1 оГ Сапсег, 96: 591-599). Кроме того, компоненты пути 1АК/8ТАТ, в частности, 1АК3, играют роль в онкозаболеваниях иммунной системы. При Т-клеточном лейкозе/лимфоме взрослых (АТЬЬ) Т-клетки СЭ4+ приобретают трансформированный фенотип - событие, которое коллерирует с обнаружением конститутивного фосфорилирования 1АК и 8ТАТ. Более того, ас- 3 020777 социация между 1ЛК3 и δΤΑΤ-1, δΤΑΤ-3 и активация δΤΑΤ-5 и развитие клеточного цикла показаны как окрашиванием иодидом пропидия, так и внедрением бромдезоксиуридина в клетки четырех проверенных больных ΑΤΕΕ Такие результаты предполагают, что активация ΙΑΚ/δΤΑΤ ассоциируется с репликацией лейкозных клеток, и что терапевтические подходы, намеченные для ингибирования 1ΑΚ/8ΤΑΤ, можно рассматривать как останавливающие рост неоплазмы (Лакетой δ., 1. С. Ми11оу с1 а1. (1997), РгокГегакоп оГ айи1к Τ се11 1еикет1а/1утркота се11в 1в аввошакей текк кке еоивШикуе аейуайои оГ ΙΑΚ/δΤΑΤ ргокешв, Ргос. ЫаЙ. Αсай. δοΐ. υδΑ, 94(25): 13897-902).
Блокада сигнальной трансдукции на уровне киназ 1ΑΚ считается преспективной для разработки способов лечения онкозаболеваний человека. Цитокины семейства интерлейкина 6 (1Ь-6), которые активируют клетку-трансдуктор др130, являются основными факторами выживания и роста для клеток множественной миеломы (ММ) человека. Полагают, что сигнальная трансдукция др130 вовлекает 1ΑΚ1, 1АК2 и Τук2 и последующие эффекторы δΤΑΤ-3 и митогенактивированные пути протеинкиназ (МАРК). В клеточных линиях 1Ь-6-зависимой ММ, обработанных ингибитором 1ΑΚ2 тирфостином ΑΟ490, ингибируются активность киназы 1ΑΚ2 и фосфорилирование ΕΚΚ2 и δΤΑΤ3. Более того, подавляется пролиферация клеток и индуцируется апоптоз (Це Уов 1., М. 1оигйаи е1 а1. (2000), 1ΑΚ2 куговше Ипаве 1пк1Ьког кугрковк1п ΑΟ490 йотепгедн1а1е5 1ке ткодеп-асйуа!ей ргокеш Ипаве (МАРК) апй в1дпа1 кгапвйисег апй аскуаког оГ кгапвсйркоп (δΤΑΤ) ракктеаув апй шйисев арорков1в ш туе1ота се11в, Вг. 1. НаетаЮк, 109(4): 823-8). Однако в некоторых случаях ΑΟ490 может индуцировать состояние покоя у опухолевых клеток и затем фактически защищать их от гибели.
Активация ΙΑΚ/δΤΑΤ при онкозаболеваниях может происходить по нескольким механизмам, включая стимуляцию цитокинами (например, 1Ь-6 или ОМ-ΟδΡ), или путем уменьшения в эндогенных супрессорах передачи сигнала 1ΑΚ, таких как δΟΟδ (супрессор или передача сигнала цитокинами) или ΡΙΑδ (белковый ингибитор активированного δΤΑΤ) (Воийпу V. апй 1<оуапк 1., №ор1авт., 49: 349-355, 2002). Важно, что активация передачи сигналов δΤΑΤ, а также другие пути после 1ΑΚ (например, ΑΠ), коррелируют с плохим прогнозом при онкозаболеваниях многих типов (Вотетап Т. ек а1., Опсодепе, 19: 2474-2488, 2000). Более того, повышенные уровни циркулирующих цитокинов, которые передают сигналы через ΙΑΚ/δΤΑΤ, могут оказать вредное воздействие на здоровье пациента, так как полагают, что они играют причинную роль в кахексии и/или хронической усталости. Как таковое, ингибирование 1ΑΚ может представлять терапевтическую ценность при лечении больных раком по причинам, которые распространяются за пределы противоопухолевой активности. Показание кахексии может получить дополнительную механистическую поддержку с пониманием, что фактор насыщения лептин передает сигналы через 1ΑΚ.
Фармакологическую нацеленность киназы Запив 3 (1ΑΚ3) успешно используют для регулирования отторжения аллотрансплантата и болезни трансплантат против хозяина (СУНЦ). Кроме вовлечения в передачу сигналов цитокиновых рецепторов 1ΑΚ3 также участвует в пути передачи сигналов СЭ40 моноцитов периферической крови. Во время индуцируемого ί'.Ό40 созревания миелоидных дендритных клеток (ЭС) индуцируется активность 1ΑΚ3, и наблюдают усиление экспрессии молекул костимуляторов, выработки 1Ь-12 и возможной аллогенной стимулирующей способности. Рационально созданный ингибитор 1ΑΚ3 ХУН1-Р-154 предупреждает такие эффекты, останавливая ЭС на уровне незрелости, причем предполагается, что иммуносупрессорная терапия, имеющая целью тирозинкиназу 1ΑΚ3, также может поражать функцию миелоидных клеток ®аетапп М. Ό., С. Э|аков ек а1. (2003), РгеуеШюп оГ СЭ40кгддегей йепйгкк се11 такигайоп апй шйисйоп оГ Τ-сек курегасйуку Ьу кагдейпд оГ Запив Ипаве 3, Αт. 3. ^апврИй., 3(11): 1341-9). В системе на мышиной модели также показано, что 3ΑΚ3 является важной молекулярной мишенью для лечения аутоиммунного инсулинзависимого сахарного диабета (типа 1). Рационально созданный ингибитор 3ΑΚ3 3ΑΝΕΧ-1 обнаруживает сильную иммуномодулирующую активность и задерживает появление диабета у мышей ΝΟΌ как модели аутоиммунного диабета типа 1 (Се1ко\тс-С.’уг1)е МЬ., Α.Ε Цгадк ек а1. (2003), Τа^дек^ηд 1ΑΚ3 текк 1ΑΝΕΧ-1 Гог ргеуепйоп оГ аикокттипе куре 1 ФаЬекев ш ΝΟΌ тке, Скп. 1ттипо1., 106(3): 213-25).
Предполагается, что ингибирование тирозинкиназы 1ΑΚ2 может быть благоприятным для пациентов с миелопролиферативным расстройством (Беуте ек а1., Сапсег Се11, Уо1.7, 2005: 387-397). Миелопролиферативное расстройство (МРЦ) включает истинную полицитемию (РУ), эссенциальную тромбоцитемию (ΕΤ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (ΗΕδ) и системный мастоцитоз ®МСО). Хотя полагают, что миелопролиферативное расстройство (такое как РУ, ЕТ и МММ) вызывается приобретенной соматической мутацией в гемопоэтических предшественниках, генетическая основа таких заболеваний неизвестна. Однако сообщается, что кроветворные клетки большинства больных РУ и значительного числа больных ЕТ и МММ обладают повторной соматической активирующей мутацией в тирозинкиназе 1ΑΚ2. Также сообщается, что ингибирование киназы ^ΑΚ2V617Ρ низкомолекулярным ингибитором ведет к ингибированию пролиферации кроветворных клеток, что наводит на мысль, что тирозинкиназа 1ΑΚ2 является потенциальной мишенью для фармакологического ингибирования у больных РУ, ЕТ и МММ.
Также представляется, что ингибирование киназ 1ΑΚ имеет терапевтическое благоприятное дейст- 4 020777 вие у пациентов, страдающих от кожных иммунных расстройств, таких как псориаз, и кожной сенсибилизации. Как правило, признают, что при обыкновенном псориазе - наиболее обычной форме псориаза для поддержания заболевания и ассоциированных с ним псориатических бляшек важны активированные Т-лимфоциты (ОоййеЬ А. В. с1 а1., ΝηΙ. Ксу. Эгид Όίδε, 4: 19-34). Псориатические бляшки содержат значительный иммунный инфильтрат, включающий лейкоциты и моноциты, а также несколько слоев эпидермиса с усиленной пролиферацией кератиноцитов. Хотя начальная активация иммуноцитов при псориазе происходит путем установленного механизма заболевания, полагают, что поддержание зависит от ряда цитокинов зоны воспаления в дополнение к различным цитокинам и факторам роста (Ю, 113: 16641675). Многие из них, в том числе, интерлейкины -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 и -23, а также ОМ-С8Р и ΙΡΝ§ передают сигналы через киназы 1аии8 (1АК) (Αάν. РЬатшасо1., 2000, 47: 113-74). Как таковая, блокада сигнальной трансдукции на уровне киназ 1АК может привести к благоприятным терапевтическим эффектам у пациентов, страдающих от псориаза или других иммунных расстройств кожи.
Известно, что некоторые терапевтические средства могут вызывать у некоторых пациентов иммунные реакции, такие как накожное высыпание или диарея. Например, введение некоторых новых нацеленных противораковых средств, таких как иресса, эрбитукс и тарцева, вызывает у некоторых пациентов высыпание в форме акне. Другим примером является то, что некоторые терапевтические средства, применяемые местно, вызывают раздражение кожи, кожное высыпание, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию. Некоторых пациентов такие иммунные реакции могут беспокоить, но у других иммунные реакции, такие как сыпь или диарея, могут привести к невозможности продолжать лечение. Хотя движущая сила таких иммунных реакций в настоящее время полностью не выяснена, такие иммунные реакции вероятно связаны с иммунным инфильтратом.
Ведется широкий поиск ингибиторов киназ 1аии8 или родственных киназ, и в некоторых публикациях сообщается об эффективных классах соединений. Например, о некоторых ингибиторах сообщается в ЧО 99/65909, И8 2004/0198737, 4Θ 2004/099204, 4Θ 2004/099205 и 4Θ 01/42246. В 4Θ 2004/72063 и 4О 99/62908 сообщается о гетероарилзамещенных пирролах и других соединениях.
Таким образом, новые или улучшенные средства, которые ингибируют киназы, снова и снова необходимы, в частности, для того, чтобы справиться с мутантами. Комбинированная терапия (с использованием вновь идентифицированных средств) может снизить случайности развития устойчивых к лекарственным средствам мутантов киназ, и необходимы новые средства для лечения существующих устойчивых к лекарственным средствам мутантов киназ (т.е., мутантов АВЬ1, которые устойчивы к иматинибу). Все время необходимы средства, которые ингибируют киназы 1АК, которые действуют как иммунодепрессанты, для трансплантатов органов, а также средства для предупреждения и лечения аутоиммунных заболеваний (например, рассеяного склероза, ревматоидного артрита, астмы, диабета типа 1, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, болезни Альцгеймера), заболеваний, включающих гиперактивную воспалительную реакцию (например, экземы), аллергий, рака (например, рака предстательной железы, лейкоза, множественной миеломы) и некоторых иммунных реакций (например, высыпания акне или контактного дерматита или диареи), вызываемых другими терапевтическими средствами, немногие из которых названы. Соединения, композиции и способы, описанные в данном описании, относятся к таким потребностям и другим целям.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 11а, 11Ь, 11с, ΙΙά, Не, ΙΙΤ или 11д
или их фармацевтически приемлемым солям, где в указанных формулах составляющие имеют значения, указанные ниже.
Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим соединение формулы 11а, 11Ь, 11с, ΙΙά, Не, ΙΙΤ или 11д или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фарма- 5 020777 цевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способам модуляции активности одной или нескольких ίΛΚ киназ, включающим контактирование киназы с соединением формулы На, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, НГ или Нд или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания у пациента, где указанное заболевание ассоциируется с анормальной активностью ΙΑΚ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы 11а, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, ΙΙΓ или 11д или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, модулирующим активность одной или нескольких киназ ΙΛΚ, и применимым, например, при лечении различных заболеваний, таких, какие ассоциируются с экспрессией или активностью ίΛΚ.
Соединения по изобретению имеют формулу 11а, НЬ, 11с, ΙΙ4, Не, ΙΙΓ или 11д
или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой С6-10арил, пиразолил или пиридил;
О представляет собой Н, Су1, СЫ, С(О)КЬ1 или §(О)2КЬ1;
X представляет собой Н;
Υ представляет собой Н, Су2, ЫО2, ОКа1, С(О)КЬ1, ООМ К4, С(О)ОКа1, ЫК К4, ЫКСОК 1 ЫКс1С(О)ОКа1, §(О)2КЬ1 или ЫКс1§(О)2КЬ1;
К1, К2, К3 и К4 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, ОКа и С(О)КЬ;
Су1 и Су2 выбирают независимо из С6-10арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила и С35гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила и ОКа1;
Ка и КЬ выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-10гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-10гетероарил и С3-5гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из ОН, С1-6-алкила и С1-6-алкокси;
Ка1, КЬ1, Кс1 и К41 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила, С3-5гетероциклоалкила, С3-10гетероарил-С1-4алкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила и С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-7циклоалкил, С3-10гетероарил, С3-5гетероциклоалкил, С3-10гетероарил-С1-4алкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил или С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогена, ОКа2, С(О)ЫКс2К42, ЫКс2К42 и §(О)2КЬ2;
или Кс1 и К41 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, СЫ, ОКа2, С(О)КЬ2, ЫКс2К42 и ЫКс2С(О)КЬ2;
Ка2, КЬ2, Кс2 и К42 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С3-7циклоалкила и С3-10гетероарила и т равен 1.
В некоторых воплощениях А представляет собой С6-10арил.
В некоторых воплощениях А представляет собой фенил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиразолил.
В некоторых воплощениях А представляет собой пиридил.
В некоторых воплощениях О представляет собой Н, Су1 или СЫ.
В некоторых воплощениях О представляет собой Су1, С(О)КЬ1, §(О)2КЬ1 или ОКа1.
В некоторых воплощениях Су1 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.
В некоторых воплощениях Су1 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.
- 6 020777
В некоторых воплощениях Κ1 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях К2 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях К2 представляет собой С1_6-алкил.
В некоторых воплощениях К2 представляет собой метил.
В некоторых воплощениях К2 представляет собой С1-6-алкокси.
В некоторых воплощениях К2 представляет собой метокси.
В некоторых воплощениях К3 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях К4 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях X представляет собой Н.
В некоторых воплощениях Υ представляет собой Н, Су2, ΝΟ2
С(О)ОКа1, ΝΙΚΚ'2. Ν^ΟΟ/Β131, ΝΚ^ΟΟ/ΟΚ^, 8(О)2КЫ или МКУОНКХ
ОКа1, С(О)КС(О)МКК'',
В некоторых воплощениях Υ представляет собой Н.
В некоторых воплощениях Су2 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.
В некоторых воплощениях Су2 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.
В различных местах настоящего описания заместители соединений по изобретению раскрываются в группах или в интервалах. Конкретно имеется в виду, что изобретение включает каждую и любую комбинацию членов таких групп и интервалов. Например, конкретно имеется в виду, что термин С1-6-алкил раскрывает по отдельности метил, этил, С3-алкил, С4-алкил, С5-алкил и С6-алкил.
Также следует иметь в виду, что некоторые особенности изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных воплощений, также могут быть представлены в комбинации в едином воплощении. Напротив, различные особенности изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте единого воплощения, также могут быть представлены по отдельности или в любой подходящей комбинации.
В различных местах настоящего описания описаны связующие заместители. Конкретно имеется в виду, что каждый связующий заместитель включает как прямую, так и обратную формы связующего заместителя. Например, -ΝΚ(ΡΚ'Κ)η- включает как -ΝΚ(ΘΚ'Κ)η-, так и - (СК'К),^^-. Когда структура ясно требует связующей группы, следует иметь в виду, что связующими группами являются переменные Маркуша, перечисленные для такой группы. Например, если структура требует связующей группы, и определение группы Маркуша для такой группы указывает алкил или арил, тогда подразумевается, что алкил или арил представляет собой связущую алкиленовую группу или ариленовую группу соответственно.
Термин «η-членный», где η равен целому числу, типично описывает число образующих цикл атомов в группе, где число образующих цикл атомов равно η. Например, пиперидинил является примером 6членного гетероциклоалкильного цикла, и 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
Используемый в данном описании термин алкил предназначен для обозначения насыщенной углеводородной группы, которая является линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Εί), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкильная группа в данном описании называется алкилен.
Используемый в данном описании термин алкенил относится к алкильной группе с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, циклогексенил и т.п. Алкенильная группа может содержать от 2 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 2 до примерно 10, от 2 до примерно 8, от 2 до примерно 6, от 2 до примерно 4 или от 2 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкенильная группа в данном описании называется алкенилен.
Используемый в данном описании термин алкинил относится к алкильной группе с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил и т.п. Алкинильная группа может содержать от 2 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 2 до примерно 10, от 2 до примерно 8, от 2 до примерно 6, от 2 до примерно 4 или от 2 до примерно 3 атомов углерода. Связующая алкинильная группа в данном описании называется алкинилен.
Используемый в данном описании термин галогеналкил относится к алкильной группе с одним или несколькими галогеновыми заместителями. Примеры галогеналкильной группы включают СР3, С2Р2, СНР2, СС13, СНС12, С2С15 и т.п.
Используемый в данном описании термин галогенсульфанил относится к сульфогруппе с одним или несколькими галогеновыми заместителями. Примеры галогенсульфанильной группы включают пентагалогенсульфанильные группы, такие как §Р5.
Используемый в данном описании термин арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных цикла) ароматическим углеводородным группам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некото- 7 020777 рых воплощениях арильные группы содержат от 6 до примерно 20 атомов углерода, от 6 до примерно 15 атомов углерода или от 6 до примерно 10 атомов углерода. Связующая арильная группа в данном описании называется арилен.
Используемый в данном описании термин циклоалкил относится к неароматическим циклическим углеводородным группам, включая циклизованные алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) группы и спироциклы. Образующие цикл атомы углерода циклоалкильной группы могут быть, необязательно, замещены оксо или сульфидо. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и подобные группы. В определение циклоалкила также включены группы, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с циклоалкильным циклом, например, бензо- или тиенильные производные циклопентана, циклопентена, циклогексена и т.п. Циклоалкильная группа, содержащая конденсированный ароматический цикл, может присоединяться через любой образующий цикл атом, включая образующий цикл атом конденсированного ароматического цикла. Циклоалкильная группа может содержать от 3 до примерно 20, от 3 до примерно 15, от 3 до примерно 10, от 3 до примерно 8, от 3 до примерно 7, от 3 до примерно 6 или от 4 до примерно 7 атомов углерода. Связующая циклоалкильная группа в данном описании называется циклоалкилен.
Используемый в данном описании термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклу по меньшей мере с одним гетероатомом членом цикла, таким как атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и подобные группы. В некоторых воплощениях любой образующий цикл N в гетероарильной группе может быть замещен оксо. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в других воплощениях от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода, от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, от примерно 3 до примерно 5 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или 5-6 атомов, образующих цикл. В некоторых воплощениях гетероарильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Связующая гетероарильная группа в данном описании называется гетероарилен.
Используемый в данном описании термин гетероциклоалкил относится к неароматическим гетероциклам с одним или несколькими образующими цикл гетероатомами, такими как атом О, N или 8. Гетероциклоалкильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы, а также спироциклы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил и подобные группы. Циклообразующие атомы углерода и гетероатомы гетероциклоалкильной группы могут быть, необязательно, замещены оксо или сульфидо. В определение гетероциклоалкила также включены группы, которые имеют один или несколько ароматических циклов, конденсированных (т.е., имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим циклом, например фталаимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов. Гетероциклоалкильная группа может присоединяться через образующий цикл атом углерода или образующий цикл гетероатом. Гетероциклоалкильная группа, содержащая конденсированный ароматический цикл, может присоединяться через любой образующий цикл атом, включая образующий цикл атом конденсированного ароматического цикла. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа может содержать от 1 до примерно 20 атомов углерода, и в других воплощениях от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от примерно 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 4 до примерно 7 или 5-6 атомов, образующих цикл. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или 1-2 гетероатома. Гетероциклоалкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 1 до примерно 15, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 7, от 1 до примерно 6 или от 1 до примерно 5 атомов углерода. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных или тройных связей. В некоторых воплощениях гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 двойных или тройных связей. Связующая гетероциклоалкильная группа в данном описании называется гетероциклоалкилен.
Используемый в данном описании термин галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Используемый в данном описании термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы
- 8 020777 является бензил.
Используемый в данном описании термин гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
Используемый в данном описании термин амино относится к ΝΗ2.
Используемый в данном описании термин алкокси относится к -О-алкильной группе. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.
Используемый в данном описании термин галогеналкокси относится к -О-(галоген)алкильной группе.
Соединения, описанные в данном описании, могут быть асимметричными (например, имеющими один или несколько стереоцентров). Подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, если не указано иное. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода, можно выделить в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных веществ известны в технике, как, например, расщепление рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей С=N и т.п. также могут присутствовать в соединениях, описанных в данном описании, и все такие устойчивые изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.
Расщепление рацемических смесей соединений можно осуществить многими способами, известными в технике. Примеры способов включают фракционную кристаллизацию с использованием хиральной расщепляющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими расщепляющими агентами для способов фракционной кристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие расщепляющие агенты, подходящие для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и К-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицина, норэфедрина, эфедрина, Ν-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2диаминоциклогексана и т.п.
Расщепление рацемических смесей также можно осуществить элюированием на колонке, заполненной оптически активным расщепляющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники.
Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом обмена простой связи с соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющими одну и ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры проторопных таутомеров включают пары кетон - енол, пары амид - имидокислота, пары лактам - лактим, пары амид - амидиолокислота, пары енамин - имин и кольцеобразные формы, где протон может занимать две или больше позиций гетероциклической системы, например, 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или быть пространственно блокированы в одну форму посредством соответствующего замещения.
Соединения по изобретению также включают гидраты и сольваты, а также безводные и несольватированные формы.
Соединения по изобретению также могут включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Термин соединение, используемый в данном описании, предназначен для включения всех стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и изотопов изображенных структур.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (т.е., как гидраты и сольваты), или могут быть выделены.
В некоторых воплощениях соединения по изобретению и их соли, по существу, являются выделенными. Под по существу, выделенное подразумевается, что соединение, по меньшей мере, частично, или существенно отделено от среды, в которой оно образовалось или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Существенное отделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50 мас.%, по меньшей мере примерно 60 мас.%, по меньшей мере примерно 70 мас.%, по меньшей мере примерно 80 мас.%, по меньшей мере примерно 90 мас.%, по меньшей мере примерно 95 мас.%, по меньшей мере примерно 97 мас.% или по меньшей мере примерно 99 мас.% соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются обычными в технике.
- 9 020777
Выражение фармацевтически приемлемый используется в данном описании как относящееся к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в объеме кажущегося здравого смысла в медицине подходят для применения в контакте с тканями человеческого организма и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в данном описании, известны в технике и относятся вообще к температуре, например, температуре реакционной смеси, которая примерно равна температуре помещения, в котором осуществляют реакцию, например температуре от примерно 20 до примерно 30°С.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данном описании. Используемое в данном описании определение «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, когда исходные соединения модифицируют посредством превращения имеющейся кислотной или основной группы в ее солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются перечисленным, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; соли щелочей или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно получить обычными химическими методами из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу. Как правило, такие соли можно получить взаимодействием форм свободных кислоты или основания указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси указанных растворителей; как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АСЫ). Перечни подходящих солей можно найти в работах Кеттдоп'к РЬаттасеийса1 Зс1спсс5. 17'1' ей. Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, Еайоп. Ра., 1985, р.1418, и в 1оитпа1 о£ РЬаттасеийса1 8с1епсе8, 66, 2 (1977), включенных в данное описание в качестве ссылок.
Синтез
Соединения по изобретению, включая их соли, можно получить с использованием известных методов органического синтеза и можно синтезировать согласно любому из возможных путей синтеза.
Реакции получения соединений по изобретению можно осуществлять в подходящих растворителях, которые специалист в области органического синтеза легко выберет. Подходящие растворители могут быть, по существу, нереакционноспособны в отношении исходных материалов (реагентов), промежуточных соединений или продуктов реакции при температурах, при которых осуществляют взаимодействия, например, температурах, которые колеблются от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данное взаимодействие может быть осуществлено в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. В зависимости от определенной стадии реакции, подходящие растворители для определенной стадии реакции могут быть выбраны специалистом.
Получение соединений по изобретению может включать введение и удаление защитных групп для различных химических групп. Необходимость в введении и удалении защитных групп и выбор соответствующих защитных групп могут быть легко определены специалистом в данной области техники. С химией защитных групп можно ознакомиться, например, в труде Т. Стеепе апб Р. С. М. ^и18, Рто1есОуе Сгоирк ίη Отдашс ЗуткекА 3гб Еб., \УПеу & §оп8, 1пс., Ые\у Уотк (1999), включенном в данное описание в качестве ссылки.
Реакции можно контролировать согласно любому подходящему способу, известному в технике. Например, образование продукта можно контролировать средствами спектроскопии, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс-спектрометрия, или хроматографическими способами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Примеры способов синтеза для получения соединений по изобретению приводятся на схемах ниже. Например, соединения по изобретению можно получить общей синтетической процедурой, показанной на схеме 1. Эфиры пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты формулы 1 вводят во взаимодействие с 5замещенным 2,4-дихлорпиримидином в условиях сочетания по Судзуки, и получают 4пиразолзамещенные 2-хлорпиримидины формулы 2. Последние можно подвергнуть катализируемой кислотой реакции замещения хлора с анилином формулы ЫН2-А-Э-Е-С с образованием соединений формулы 3. Когда ΝΗ2-Α-ϋ-Ε-0 представляет собой амин, реакции замещения можно добиться непосредственно путем нагревания смеси 2 и амина в отсутствие катализатора.
- 10 020777
Как видно на схеме 2, эфиры пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты 1 можно получить взаимодействием коммерчески доступных эфиров пиразол-4-бороновой кислоты с Ε-(Υ)η-Ζ, где Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, трифлатная или подобная группа, в щелочной среде.
Ν-Арилпиразол формулы 1 (где Υ представляет собой ароматическую группу) можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенной арилбороновой кислотой в растворителе, таком как дихлорметан (ЭСМ), в присутствии ацетата меди и пиридина. С другой стороны, Ν-арилпиразол формулы 1 (где Υ представляет собой ароматическую группу) можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенным арилфторидом в растворителе, таком как ДМФА, при повышенной температуре.
Замещенные пиразолы формулы 1 (где Ζ представляет собой такую группу, как нитрильная или сложноэфирная, и Υ представляет собой по меньшей мере два атома углерода) также можно получить взаимодействием эфиров пинакона и пиразол-4-бороновой кислоты с соответствующим образом замещенным акрилатом, акрилонитрилом или другими акцепторами, подобными акцепторам по Михаэлю, в растворителе, таком как ацетнонитрил (ΑΟΝ), в присутствии основания, такого как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) или триэтиламин (ТЕА), и при температуре ниже температуры кипения растворителя.
Схема 2
ΗΥ)η-Ζ, ЫаК, ДМФА; или СзСО3, АсСЫ
Ν-ΝΗ
V
О' О Аг-Р, ДМФА, нагревание _
Акцептор, подобный акцептору по Михаэлю, 1 1 ови, Ассы
Аг-В(ОН)2, Си(ОАс)г, ОСМ, пир.
Ζ (Υ)η
Ν-Ν
V ,ВЧ о о ль
Следует отметить, что на всех схемах, описанных в данном описании, если в заместителе, таком как Υ, Ζ, К, К1, К5 и т.д., присутствуют функциональные группы, можно осуществлять дальнейшую модификацию, если это соответствует ситуации и желательно. Например, группу СN можно гидролизовать и получить амидную группу; карбоксильную группу можно превратить в эфирную, которую, в свою очередь, можно восстановить до спиртовой, которую, в свою очередь, можно модифицировать далее. В другом примере группу ОН можно превратить в группу, которая удаляется лучше, такую как мезилатная, которая, в свою очередь, подходит для нуклеофильного замещения, например, ΟΝ. Более того, группу ОН можно подвергнуть реакции с фенолом или гетероарильным спиртом в условиях по Мицунобу и получить ариловые или гетероариловые простые эфиры. Специалист в данной области техники будет представлять дальнейшие модификации.
Также следует отметить, что последовательности реакций, описанные выше, можно изменять в соответствии с различными молекулами-мишенями. Например, эфиры пинакона и 4-пиразолбороновой кислоты можно ввести во взаимодействие с замещенным 1,4-дихлорпиримидином с образованием первого продукта реакции по Судзуки. Затем группу ΝΗ пиразола продукта реакции по Судзуки можно функционализировать далее, как описано на схеме 2.
Способы
Соединения по изобретению могут модулировать активность одной или нескольких различных киназ, включая, например, киназы 1аш8 (.ГАК). Термин модулировать обозначает способность повышать или понижать активность киназы. Соответственно, соединения по изобретению можно использовать в способах модуляции киназ, таких как киназа 1АК, посредством контактирования киназы с любым одним или несколькими соединениями или композициями, описанными в данном описании. В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или нескольких киназ. В других воплощениях соединения по изобретению можно использовать для модуляции активности киназы у индивидуума, нуждающегося в модуляции рецептора, посредством введения модулирующего количества соединения по изобретению.
Исходя из того, что на рост и выживание раковых клеток могут оказать воздействие многие пути
- 11 020777 передачи сигналов, настоящее изобретение можно применить для лечения болезненных состояний, характеризующихся устойчивыми к лекарственным средствам мутантами киназ. Кроме того, можно использовать в сочетании различные ингибиторы киназ, проявляющие различные предпочтения к киназам, активность которых они модулируют. Такой подход мог бы обеспечить высокую эффективность при лечении болезненных состояний за счет нацеливания на многие пути передачи сигналов, уменьшения вероятности устойчивости к лекарственным средствам, возникающей в клетке, и уменьшения токсичности лечения заболевания.
Киназы, с которыми связываются и/или которые модулируют соединения по настоящему изобретению, включают рецепторные и нерецепторные 8ет/ТЬт киназы, такие как ΤΟΡ-βΚ, РКА, РКС, СаМкиназа, киназа фосфорилазы, МЕКК, ЕКК, МАРК, Ак1 и тТОК; рецепторные Туг-киназы, такие как ЕОРК, НЕК2, НЕК3, НЕК4, ΙΝ8-Κ, ΙΟΡ-1Κ, ΙΚ-Κ, ΡΌΟΡαΚ, ΡΌΟΡβΚ, С8ИК, К1Т, РЬК-ΙΙ, КВК/РЬК-1, РЬК-4, Й1-1, РОРК1, РОРК2, РОРК2, РОРК4, с-Ме1, Коп, 8еа, ТККА, ТККВ, ТККС, РЬТЗ, УЕОРК/РИ2, ЕрйА1, ЕрйА2, ЕрйАЗ, ЕрЬВ2, ЕрЬВ4, Т1е2; и нерецепторные Туг-киназы, такие как 8гс, Руп, Ьек, Рдг, В1к, Рак, 8УК, РКК, 1АК или АВЬ. Некоторые 1АК включают 1АК1.1АК2.1АК3 или ТУК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1 или 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой мутант. В некоторых воплощениях мутантная 1АК содержит У617Р, Р537-К539Дейп5Ь, Н538ЦК539Ь, К539Ь или Ш542-Е543Де1 в мутациях 1АК2. В некоторых воплощениях нерецепторная Туг-киназа представляет собой АВЬ, такую как АВЬ1 или АКО (АВЬ2). В некоторых воплощениях АВЬ является мутантом. В некоторых воплощениях мутантная АВЬ содержит мутацию Е315Н В некоторых воплощениях мутантная АВЬ содержит мутацию Т315О, Ρ359Ό, Ό276Ο, Е255К, М351Т, О250Е, Н396К, Ц252Н, У253Н, Е355О, Р317Ь, О250Е, Υ253Ρ, Р259У, Д252К Ь387М, М244У, М343Т/Р382Ь или У3791. В некоторых воплощениях модулируют киназные активности как 1АК, так и АВЬ. В некоторых воплощениях киназа является результатом слияния нескольких генов, таких как, когда слияние происходит между двумя генами следующим образом: ВСК/АВЫ, ТЕЬ/АВЫ, ^Р214/АВЬ1, ЕМ8/АВЫ, 8РЦ/АВЫ, ВСК/АКО, ТЕЬ/АКО, ТЕЬ/ΡΌΟΡβΚ, ШР1/РНОРвК, КАВ5/РНОРвК, I Η/ΡυΟΡβΙΑ миомегалин/РНОРвК, СЕУ14/РНОРвК, №М/РНОРвК, НСМООТ/РООРвК КIАА1509/Ρ^ΟΡβΚ, ΤΡ53ВΡ1/Ρ^ΟΡβΚ, РПР1Ь1/РНОРаК, ВСР/РЭОРаК ВСКЯАК2, ТЕЬ/1АК2, РСМ1/1АК2, ΤΕ^/8ΥК, ТЕЬ/ТККС, 2№198/РОРК1, РОР/РОРК1, СЕР110/РОРК1, НЕКУК/РОРК1, ВСК/РОРК1, РОРК10Р2/РОРК1, ТШ1/РОРК1, ТЕЬ/РОРК3, ТЕЬ/РЬТ3, ТЕЬ/РКК, №М/АЬК, ТРМ3/АЬК, ТОР/АЬК, АТШ/АЬК, СЬСТ/АЬК, М8ШАЬК, ТРМ4/АЬК, АЕО17/АЬК, КА^Р2/АЬК, \ЫН9/А1 .К, САК8/АЬК.
Киназы, с которыми связываются и/или которые модулируют соединения по настоящему изобретению, включают любой член семейства 1АК. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ΤΥК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК1 или 1АК2. В некоторых воплощениях 1АК представляет собой 1АК3.
В некоторых воплощениях для ингибирования активности одной киназы (например, 1АК2) можно использовать более одного соединения по изобретению.
В некоторых воплощениях для ингибирования активности более одной киназы (например, 1АК2), например по меньшей мере двух киназ (АВЬ1 и 1АК2), можно использовать более одного соединения по изобретению.
В некоторых воплощениях для ингибирования активности одной киназы (например, 1АК2) соединение можно использовать в комбинации с другим ингибитором киназ.
В некоторых воплощениях для ингибирования активности более одной киназы (например, 1АК2), например, по меньшей мере двух киназ, соединение можно использовать в комбинации с другим ингибитором киназ.
Соединение по изобретению может быть селективным. Под селективным подразумевается, что соединение связывается с или ингибирует киназу с большей аффинностью или силой, соответственно, в сравнении по меньшей мере с одной другой киназой. В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1АК1 или 1АК2 по сравнению с 1АК3 и/или ΤΥК2. В некоторых воплощениях соединения по изобретению являются селективными ингибиторами 1АК2 (например, по сравнению с 1АК1, 1АК3 и ΤΥК2). Без связи к теорией, поскольку ингибиторы 1АК3 могут привести к иммуносупрессивным эффектам, соединение, которое является селективным для 1АК2 по сравнению с 1АК3, и которое применимо при лечении рака (такого как множественная миелома, например), может предоставить дополнительное преимущество меньшего побочного иммуносупрессивного действия. Селективность может быть, по меньшей мере, примерно 5-кратной, по меньшей мере, примерно 10кратной, по меньшей мере, примерно 20-кратной, по меньшей мере, примерно 50-кратной, по меньшей мере, примерно 100-кратной, по меньшей мере, примерно 200-кратной, по меньшей мере, примерно 500кратной или, по меньшей мере, примерно 1000-кратной. Селективность можно измерить способами, обычными в технике. В некоторых воплощениях селективность можно проверить по Кт концентрации АТФ каждого фермента. В некоторых воплощениях селективность соединений по изобретению в отношении 1АК2 по сравнению с 1АК3 можно определить клеточными анализами, ассоциированными с ак- 12 020777 тивностью определенной киназы 1ЛК.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения киназоассоциированного заболевания или расстройства у индивидуума (например, пациента) посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
Киназоассоциированное заболевание может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано с экспрессией или активностью киназы, в том числе, сверхэксперссией и/или анормальными уровнями активности. Анормальные уровни активности можно определить путем сравнения уровня активности в нормальной здоровой ткани или клетках с уровнем активности в больных клетках. Киназоассоциированное заболевание также может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое можно предупредить, облегчить или излечить посредством модулирования киназной активности. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется анормальной активностью 1АК, АВЬ или тех и других. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется мутантной 1АК2, такой как с мутацией в псевдокиназном домене. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется мутантной АВЬ, такой как с мутацией в киназном домене.
Примеры киназоассоциированных заболеваний включают заболевания с участием иммунной системы, например, отторжение трансплантата органа (например, отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантат против хозяина).
Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как кожные расстройства, рассеяный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа 1, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, тяжелая псевдопаралитическая миастения, иммуноглобулиновые нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы и т.п. В некоторых воплощениях аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство, такое как обыкновенная пузырчатка (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Другие примеры киназоассоциированных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как из-за вируса Эпштейна-Барра (ЕВУ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, НТЬУ 1, из-за вируса ветряной оспы (У2У) и вируса папилломы человека (НРУ).
Другие примеры киназоассоциированных заболеваний или состояний включают кожные рсстройства, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожное высыпание, раздражение кожи, сенсибилизация кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, в том числе, фармацевтические препараты, при местном применении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых воплощениях совместное введение или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора киназ по изобретению вместе со средством, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным при лечении такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых воплощениях кожное расстройство можно лечить местным введением по меньшей мере одного ингибитора киназ по изобретению.
В других воплощениях киназоассоциированное заболевание представляет собой рак, в том числе, характеризующийся солидными опухолями (например, рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, онкозаболевания головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, меланома и т.д.), онкозаболевания кроветворной системы (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (СТСЬ) и кожная В-клеточная лимфома. Примеры кожной Т-клеточной лимфомы включают синдром Сезари и грибовидный микоз. В других воплощениях киназоассоциированное заболевание представляет собой эндометриальный и цервикальный рак.
Киназоассоциированные заболевания также могут включать заболевания, характеризующиеся наличием мутации (генетической или эпигенетической), проявляющейся в усиленной передаче сигналов от киназ 1АК. Такие заболевания включают заболевания с мутированными цитокином и рецепторами фактора роста (например, с мутантом ЕроК или МРЬ). Далее, мутации после 1АК. которые могут привести к общему повышению пути активации 1АК (например, белков 8ОС8 и Р1А8), также следует рассматривать как киназоассоциированные.
Киназоассоциированные заболевания также могут включать заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной киназы. Такие заболевания включают заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной 1АК2, такие как заболевания с наличием по меньшей мере одной мутации в псевдокиназном домене (например, 1АК2У617Р) или вблизи псевдокиназного домена (экзон 12) (ΝΕ1Μ, 356: 459-468; 2007), и заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной АВЬ1 (например, ВСК-АВЬ или АВЫТ3151).
Киназоассоциированные заболевания также могут включать миелопролиферативные расстройства (МРБ), такие как истинная полицитемия (РУ), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миеломоноцитар- 13 020777 ный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (НЕ8), системный мастоцитоз (8МСЭ) и т.п.
Другие киназоассоциированные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или родственные заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, в том числе, носа и синуса, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, в том числе, бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких и т.п.), воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания.
Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения ишемических реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, родственного воспалительному ишемическому событию, такого как удар или остановка сердца. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения анорексии, кахексии или усталости, такой, какая является результатом или связана с раком. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения рестеноза, склеродермии или фиброза. Примерами фиброза являются почечный фиброгенез и фиброз легких. Ингибиторы киназ, описанные в данном описании, также можно использовать для лечения состояний, ассоциированных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, ЭиЫеу А.С. е! а1., ВюсЬет. 1., 2005, 390 (Р! 2): 427-36; и 8г1гат К. е! а1., 1. Вю1. СЬет., 2004, 279 (19): 19936-47, ЕриЬ 2004 Маг 2.
Изобретение также относится к способам лечения аутоиммунного заболевания, кожного расстройства, вирусного заболевания, рака или миелопролиферативного расстройства у пациента посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению (например, более одного соединения). В некоторых воплощениях соединение по изобретению можно вводить в комбинации с другим ингибитором киназ.
Изобретение также относится к способам лечения подагры, синдрома системной воспалительной реакции (81К8) и септического шока посредством введения соединения по изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам лечения увеличения в размерах предстательной железы из-за, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или доброкачественной простатической гиперплазии посредством введения соединения по изобретению.
Используемый в данном описании термин контактирование относится к совместному внесению указанных частиц в систему ш У1!го или в систему ш У1уо. Например, контактирование киназы с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему киназу, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий киназу.
Используемые в данном описании термины индивидуум или пациент, используемые как взаимозаменяемые, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно, к людям. Используемый в данном описании термин ювенильный относится к больному человеку, у которого появление болезненного состояния или расстройства происходит до возраста 18 лет.
Используемое в данном описании выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое выявляет биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, врач-терапевт или другой клиницист.
Используемый в данном описании термин лечение относится к 1) предупреждению заболевания; например предупреждению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но пока не испытывает или не отображает патологию или симптоматологию заболевания; 2) ингибированию заболевания; например, ингибированию заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или отображает патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е., приостановку дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или 3) облегчению заболевания; например, облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или отображает патологию или симптоматологию заболевания, состояния или расстройства (т.е., реверсию патологии и/или симптоматологии).
Комбинированная терапия
Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, иммунодепрессанты, а также ингибиторы киназ ВСК-АВЫ, Р1!-3, ЕОРК, НЕК2, с-МЕТ, УЕОРК, РООРК, сКй, 1ОР-1К, КАР и РАК, такие как, например, описанные в \¥О 2006/056399, или другие средства можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения киназоассоциированных заболеваний, расстройств или состояний. Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств можно вводить пациенту одновременно или последовательно. Терапевтические антитела можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения киназоассоциированных заболеваний, расстройств или состояний.
- 14 020777
Примеры антител для применения в комбинированной терапии включают, но не ограничиваются перечисленным, трастузумаб (например, против НЕК2), ранибизумаб (например, против УЕСР-А), бевацизумаб (торговое наименование авастин, например, против УЕСР), панитумумаб (например, против ЕСРК), цетуксимаб (например, против ЕСРК) и антитела, направленные на с-МЕТ.
Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревилимид и средства, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п.
С соединениями по настоящему изобретению можно использовать в комбинации одно или несколько из следующих средств, перечисленных в виде списка, не являющегося ограничительным: цитостатическое средство, цисплатин, доксорубицин, таксотер, таксол, этопозид, иринотекан, каптостар, топотекан, паклитаксел, доцетаксел, эпотилоны, тамоксифен, 5-флуороурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамид, §СН 66336, К115777, Ь778123, ВМ§ 214662, иресса, тарцева, антитела к ЕСРК, гливек™, интрон, ара-С, адриамицин, цитоксан, гемцитабин, урацилмустард, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковерин, элоксатин™, пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, тенипозид 17.альфа.-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бекссар, велкад, зевалин, тризенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомаль, тиотепа, альтретамин, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ритуксимаб, С225, кампат, клофарбин, кладрибин, афидиколон, ритуксан, сунтиниб, дазатиниб, тезацитабин, §т11, флударабин, пентостатин, триапин, дидокс, тримидокс, амидокс, 3-АР и МОЬ-101731.
Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Примеры ингибиторов Всг-АВЫ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в пат. США № 5521184, 4Θ 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408 и И8 рег. № 60/578491.
Примеры подходящих ингибиторов Р11-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 03/037347, 4Θ 03/099771 и 4Θ 04/046120.
Примеры подходящих ингибиторов КАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 00/09495 и 4Θ 05/028444.
Примеры подходящих ингибиторов РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в 4Θ 04/080980, 4Θ 04/056786, 4Θ 03/024967, 4Θ 01/064655, 4Θ 00/053595 и 4Θ 01/014402.
В некоторых воплощениях один или несколько ингибиторов киназ по изобретению можно использовать в комбинации с химиотерапевтическими средствами при лечении рака, и можно улучшить реакцию на лечение по сравнению с реакцией на одно химиотерапевтическое средство без обострения его токсического действия. Примеры дополнительных фармацевтических средств, используемых при лечении онкозаболеваний, таких как множественная миелома, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и велкад (бортезомиб). Другие дополнительные средства, используемые при лечении множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Всг-АВЫ, Р11-3, КАР и РАК. Аддитивное или синергическое действие является желательным результатом комбинирования ингибитора киназ по настоящему изобретению с другим средством. Более того, устойчивость раковых клеток (например, множественной миеломы, рака легких и т.д.) к терапевтическим средствам (например, дексаметазону, мелфалану, эрлотинибу/таркева, иматинибу, дазатинибу и т.д.) может быть обратимой после лечения ингибитором киназ по настоящему изобретению. Средства можно объединять с соединениями по изобретению в единой или непрерывной лекарственной форме, или средства можно вводить одновременно или последовательно в отдельных лекарственных формах.
В некоторых воплощениях кортикостероид, такой как дексаметазон, вводят пациенту в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором киназ, где дексаметазон или другое терапевтическое средство вводят периодически в противоположность непрерывному введению.
В некоторых других воплощениях комбинации одного или нескольких ингибиторов киназ по изобретению с другими терапевтическими средствами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
При использовании в качестве фармацевтических средств соединения по изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Такие композиции можно получить способом, известным в
- 15 020777 фармации, и можно вводить различными путями, в зависимости от того, желательно локальное или системное лечение, и от площади лечения. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое, и в слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), пульмональным (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, в том числе, небулайзером; интратрахеально или интраназально), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное введение. Парентеральное введение может быть в форме одной болюсной дозы или может осуществляться, например, непрерывной перфузией насосом. Фармацевтические композициии и препараты для местного введения могут включать чрескожный пластырь, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Могут быть необходимы или желательны обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Также можно применять кондомы, перчатки и т.п.
Изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений по изобретению, описанных выше, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (эксципиентами). При получении композиций по изобретению активный ингредиент типично смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумажного пакетика или в другую емкость. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекции и стерильно упакованных порошков.
При получении препаратов активное соединение перед объединением с другими ингредиентами может быть измельчено для получения частиц соответствующего размера. Если активное соединение, по существу, нерастворимо, его можно измельчить до частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение, по существу, растворимо в воде, размер частиц можно подогнать посредством измельчения для обеспечения, по существу, равномерного распределения в препарате, например, примерно до 40 меш.
Соединения по изобретению можно измельчать с использованием известных процедур измельчения, таких как мокрое измельчение, для получения частиц размера, соответствующего формованию таблеток, и для препаратов других типов. Тонко измельченные (в форме наночастиц) препараты соединений по изобретению можно получить способами, известными в технике, см., например, патентную публ. № \\'О 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, очищенную патоку и метилцеллюлозу. Композиции также могут включать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгаторы и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие вещества и корригенты. Композиции по изобретению с использованием процедур, известных в технике, можно составлять таким образом, чтобы после введения пациенту обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента.
Композиции можно получать в стандартной лекарственной форме, причем каждая дозировка содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), чаще от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичные дозировки для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного материала, рассчитанное на получение нужного лечебного эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком интервале дозировок и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако, следует представлять, что количество соединения, вводимое фактически, как правило, будет определяться врачом согласно соответствующим обстоятельствам, включая состояние, от которого лечат, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом с образованием твердой предварительной композиции, содержащей однородную смесь с соединением по настоящему изобретению. Когда такие предварительные композиции называют однородными, активный ингредиент типично диспергирован равномерно в композиции, так что композицию можно легко разделить на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем такую твердую предварительную композицию разделяют на стандартные лекарственные формы типов, описанных выше, содержащие от, например, при- 16 020777 мерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.
На таблетки или пилюли по настоящему изобретению может быть нанесено покрытие, или они обработаны иначе для получения лекарственной формы, предоставляющей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний и наружный компонент лекарственной формы, причем последний находится в форме оболочки для первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для предотвращения рассыпания в желудке и позволяет внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться замедленно. Различные материалы можно использовать для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, причем такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые соединения и композиции по настоящему изобретению можно включать для введения перорально или посредством инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящими корригентами, водные или масляные суспензии и эмульсии с корригентами со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, описанные выше. В некоторых воплощениях композиции вводят путем вдыхания через рот или нос для местного или системного действия. Композиции могут распыляться с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или дыхательному аппарату с переменным положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет изменяться в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или лечение, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтических применениях композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного угнетения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от болезненного состояния, от которого лечат, а также от решения лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса и общее состояние пациента и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут находиться в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Такие композиции можно стерилизовать обычными методами стерилизации или можно стерилизовать фильтрацией. Водные растворы могут быть упакованы для применения в том виде, как они есть, или лиофилизованы, причем перед введением лиофилизованный препарат объединяют со стерильным водным носителем. Типично рН сложных препаратов будет составлять от 3 до 11, предпочтительнее от 5 до 9, и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует иметь в виду, что применение некоторых из вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая дозировка соединений по настоящему изобретению может изменяться согласно, например, определенному применению для лечения, которое проводят, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента и мнению врача, назначающего лечение. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включая дозировку, химические свойства (например, гидрофобность) и способ введения. Например, для парентерального введения соединения по изобретению могут предоставляться в водном физиологическом забуференном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10%, мас./об., соединения. Некоторые типичные интервалы доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых воплощениях интервал доз составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка вероятно зависит от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или расстройства, общее состояние здоровья определенного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состава эксципиента и способа введения. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости реакции от дозы, полученных ίη νίΐτο или на тестсистемах животных моделях.
Композиции по изобретению также могут включать одно или несколько дополнительных фармацевтических средств, таких как химиотерапевтические средства, стероиды, противовоспалительные средства или иммунодепрессанты, примеры которых приводятся в данном описании выше.
Изобретение будет описываться подробнее с помощью конкретных примеров. Приведенные далее примеры представлены с целью пояснения и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалист в данной области техники легко распознает ряд некритических параметров, которые можно изменять или модифицировать и получать, по существу, одинаковые результаты. Обнаружено, что соединения примеров являются ингибиторами 1ΛΚ согласно по меньшей мере одному анализу, описанному в данном описании.
- 17 020777
Примеры
Как правило, соединения, полученные в примерах, очищают на колонке ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ-ВЭЖХ) \Уа1сг5 ХВгйде (С18, 19x100 мм, 5 мкм), с объемом впрыска 2 мл и скоростью потока 30 мл/мин, с элюированием с градиентом смеси ацетонитрил/вода, содержащая 0,15% ΝΗ4ΟΗ. В случаях, когда обусловлена кислая среда препаративной ВЭЖХ, продукты элюируют с градиентом смеси ацетонитрил/вода, содержащая 0,01% трифторуксусной кислоты (ТФК).
Аналитическую ЖХМС осуществляют на колонке ОФ-ВЭЖХ \Уа1ег5 8ипр1ге (С18, 2,1x50 мм, 5 мкм) с объемом впрыска 2 мкл, скоростью потока 3 мл/мин, с элюированием с градиентом от 2 до 80% В за 3 мин (А = вода с 0,025% ТФК; В = ацетонитрил).
Гидрохлорид (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола и гидрохлорид 2-окса-6азатрицикло[3.3.1.13,7]декана получают согласно процедурам, описанным в \УО 2007/089683. Соль ТФК 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонана получают согласно процедурам, описанным в \УО 2005/110992.
Пример 1. 3 -(4-(2-(4-(1Н-Имидазол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат
Диметилсульфоксид (7,43 мл, 0,105 моль) добавляют к оксалилхлориду (5,53 мл, 0,0654 моль) в метиленхлориде (244,2 мл) при -78°С. Через 10 мин добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1карбоксилат (10,0 г, 0,0436 моль) в метиленхлориде (488,4 мл) и полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют триэтиламин (30,4 мл, 0,218 моль), и смесь перемешивают в течение 5 ч, позволяя температуре постепенно подниматься до комнатной температуры. После гашения реакции водой смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (Μ+Να) 250,0.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(3 -цианопроп-2-ен-1 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (45,8 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (7,77 мл, 0,0480 моль) в тетрагидрофуране (58,39 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (9,91 г, 0,0436 моль) в тетрагидрофуране (11,7 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями от 0-40% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (8,22 г, 75% за две стадии). ЖХМС (Μ+Να) 273,0.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(3-циано-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил) пропил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,28 г, 6,60 ммоль) в ацетонитриле (33,0 мл) добавляют трет-бутил-4-(3-цианопроп-2-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (3,30 г, 13,2 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,987 мл, 6,60 ммоль).
Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания реакционной смеси досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,35 г, 80%). ЖХМС (М+Н) 445,2.
Стадия 4. трет-Бутил-4-(2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин1-карбоксилат
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,26 г, 1,7 ммоль), трет-бутил-4-3-циано-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропилпиперидин-1-карбоксилата (0,76 г, 1,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,1 г, 5,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (277 мг, 37%). ЖХМС (М-\а) 453,0.
- 18 020777
Стадия 5. 3 -(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4ил)бутаннитрил
К смеси трет-бутил-4-2-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -цианопропилпиперидин-1 карбоксилата (0,277 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4 мл 4М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем 2,4-дифторбензоилхлорид (0,0948 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Полученный сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (300 мг, 99%). ЖХМС (М+Н) 471,0.
Стадия 6. 3-(4-(2-(4-(1Н-Имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4ил)бутаннитрила (30 мг, 0,06 ммоль), 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина (15,2 мг, 0,0956 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (9,3 мг, 0,054 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (25 мг, 71%). ЖХМС (М+Н) 594,1.
Пример 2. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, заменяя на стадии 6 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилин на трет-бутиловый эфир 1-(4аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты. ЖХМС (М+Н) 611,2.
Пример 3. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 п-метоксианилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)
558,2.
Пример 4. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
1, с использованием на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 528,1.
- 19 020777
Пример 5. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-(4-морфолинил)бензоламина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 613,3.
Пример 6. 3-(4-(2-(4-1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 594,2.
Пример 7. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 595,2.
Пример 8. 4-(1 -(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
1, с использованием на стадии 6 1-метил-1Н-пиразол-3-амина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина.
ЖХМС (М+Н) 532,1.
- 20 020777
Пример 11. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-феноксифениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 п-феноксианилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)
620,2.
Пример 12. 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(изоксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Стадия 1. трет-Бутил-4-(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилат
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (26,3 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,47 мл, 0,0276 моль) в тетрагидрофуране (33,61 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (5,0 г, 0,025 моль) в тетрагидрофуране (6,72 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЗОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха.
Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% ЕЗОАс в гексане и получают нужный продукт (5,40 г, 97%). ЖХМС (М+№) 244,9.
Стадия 2. трет-Бутил-4-(цианометил)-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (4,3 г, 0,022 моль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют трет-бутил-4-(цианометилен)пиперидин-1-карбоксилат (4,9 г, 0,022 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,3 мл, 0,022 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (5,62 г, 61%). ЖХМС (М+Н) 417,1.
Стадия 3. трет-Бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4- (цианометил)пиперидин-1карбоксилат
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль), трет-бутил-4-(цианометил)-4-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2,8 г, 6,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЗОАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт (2,19 г, 82%). ЖХМС (М+Н) 403,0.
Стадия 4. (4-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин4-ил)ацетонитрил
К смеси трет-бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1карбоксилата (0,259 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем изоксазол-5-карбонилхлорид (0,0744 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (233 мг, 91%). ЖХМС (М+Н) 398,0.
- 21 020777
Стадия 5. 1-(Изоксазол-5-илкарбонил)-4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-илацетонитрил
Смесь (4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперидин-4ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (22 мг, 52%). ЖХМС (М+Н) 521,1.
Пример 13. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 522,1.
Пример 14. 2-(4-(4-(2-(3-(1Н-Тетразол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(изоксазол-5-карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 3-(2Н-тетразол-5-ил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 523,0.
Пример 15. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 4-(4-морфолиносульфонил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 604,2.
Пример 16. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(6-метоксипиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
12, с использованием на стадии 5 6-метокси-3-пиридинамина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина.
ЖХМС (М+Н) 486,1.
Пример 17. 2-(3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
- 22 020777
Стадия 1. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (30,7 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (5,20 мл, 0,0322 моль) в тетрагидрофуране (39,12 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (5,0 г, 0,029 моль) в тетрагидрофуране (7,82 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют Е(ОЛс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-70% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (5,40 г, 95%). ЖХМС (М+№) 217,1.
Стадия 2. трет-Бутил-3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,06 г, 0,0158 моль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (3,06 г, 0,0158 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,36 мл, 0,0158 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (5,40 г, 88%). ЖХМС (М+Н) 389,1.
Стадия 3. трет-Бутил-3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(цианометил)азетидин-1 карбоксилат
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,7 ммоль), трет-бутил-3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (2,6 г, 6,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,3 г, 20 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,10 г, 83%). ЖХМС (М+Н) 375,0.
Стадия 4. (3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3ил)ацетонитрил
К смеси трет-бутил-3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -(цианометил)азетидин-1 карбоксилата (0,241 г, 0,643 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют триэтиламин (0,269 мл, 1,93 ммоль), а затем циклопропансульфонилхлорид (0,0786 мл, 0,771 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (229 мг, 94%). ЖХМС (М+Н) 379,0.
Стадия 5. 1 -(Циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -илацетонитрил
Смесь (3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (17,6 мг, 44%). ЖХМС (М+Н) 502,0.
Пример 18. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на
- 23 020777 стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 503,1.
Пример 19. Ν-(4-(4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 И-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4- (1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 493,0.
Пример 20. 2-(1 -(Циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3 -(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)
528,2.
Пример 21. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 503,0.
Пример 22. 3-(4-(2-(4-Морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(пиперидин-4ил)пропаннитрил
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-циановинил)пиперидин-1-карбоксилат
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (24,6 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,18 мл, 0,0258 моль) в тетрагидрофуране (31,40 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 0,023 моль) в тетрагидрофуране (6,28 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (5,10 г, 92%). ЖХМС (М+Иа) 259,0.
Стадия 2. трет-Бутил-4-2-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)этилпиперидин-1-карбоксилат
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (4,11 г, 0,0212 моль) в ацетонитриле (70 мл) добавляют трет-бутил-4-(2-циановинил)пиперидин-1-карбоксилат (5,00 г, 0,0212 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,16 мл, 0,0212 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% Е!ОАс в гексане и получают нужный продукт (6,11 г, 67%). ЖХМС (М+Н) 431,2.
- 24 020777
Стадия 3. трет-Бутил-4-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтилпиперидин-1карбоксилат
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (1,04 г, 6,98 ммоль), трет-бутил-4-2-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этилпиперидин-1-карбоксилата (2,98 г, 6,93 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,5 г, 0,4 ммоль) и фосфата калия (4,4 г, 0,021 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,23 г, 77%). ЖХМС (М+Н) 417,1.
Стадия 4. 3-(4-2-((4-Морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-пиперидин4-илпропаннитрил
Смесь трет-бутил-4-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-2-цианоэтилпиперидин-1карбоксилата (800 мг, 0,002 моль), 4-морфолин-4-иланилина (500 мг, 0,003 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (270 мг, 0,0016 моль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют водой, экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% МеОН в дихлорметане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (30 мг, 4%). ЖХМС (М+Н) 459,1.
Пример 23. 3-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Смесь 3 -(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -пиперидин-4илпропаннитрила (0,030 г, 0,065 ммоль), 2-хлор-5-фторпиримидина (0,013 г, 0,098 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,023 мл, 0,13 ммоль) в этаноле (0,5 мл) греют при 130°С в запаяной пробирке в течение 2 ч. После упаривания досуха остаток очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (12 мг, 33%). ЖХМС (М+Н) 555,2.
Пример 24. 3-(1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-
К смеси тригидрохлорида 3-(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1ил)-3-пиперидин-4-илпропаннитрила (30 мг, 0,05 ммоль) и 1,0 М раствора карбоната натрия в воде (0,25 мл) и тетрагидрофуране (0,25 мл) добавляют метансульфонилхлорид (6,1 мкл, 0,079 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и ацетонитрилом, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 537,1.
Пример 25. 3 -(4-(2-(4-Морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -(1 -(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
24, с использованием бензолсульфонилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 599,1.
- 25 020777
Пример 26. 3-(1 -Ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 24, с использованием ацетилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 501,2.
Пример 27. 3-(1 -Бензоилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 24, с использованием бензоилхлорида вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 563,2.
Пример 28. 2-(4-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Стадия 1. (4-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин4-ил)ацетонитрил
К смеси трет-бутил-4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(цианометил)пиперидин-1карбоксилата (0,487 г, 1,21 ммоль) и 2 мл диоксана добавляют 4М раствор НС1 в диоксане (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают досуха. К полученной сырой соли НС1 в метиленхлориде (9,4 мл) добавляют триэтиламин (0,505 мл, 3,62 ммоль), а затем циклопропансульфонилхлорид (0,148 мл, 1,45 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают досуха. Остаток используют непосредственно на следующей стадии (402 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 407,0.
Стадия 2. 1 -(Циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-илацетонитрил
Смесь (4-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4ил)ацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (18,9 мг, 0,119 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (12 мг, 0,067 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде свободного основания (30 мг, 72%). ЖХМС (М+Н) 530,1.
Пример 29. 1-(Циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 549,1.
- 26 020777
Пример 30. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-аминобензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 507,0.
Пример 31. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-^(2-гидроксиэтил)бензамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-амино-^(2-гидроксиэтил)бензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 551,0.
Пример 32. 4-(4-(1-(4-(Цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Х^диметилбензамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 28, с использованием на стадии 2 4-амино-Х^диметилбензамида вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 535,2.
Пример 33. 4-(4-(1 -(2-(Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид
Стадия 1. 3 -Циклопентил-3 -(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,00 г, 0,0103 моль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют 3-циклопентилакрилонитрил (1,25 г, 0,0103 моль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,54 мл, 0,0103 моль). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи и затем упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-50% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (2,36 г, 73%). ЖХМС (М+Н) 316,1.
Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (0,28 г, 1,9 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (0,500 г, 1,59 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,0 г, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% Е!ОАс в гексане, и получают нужный продукт (323 мг, 67%). ЖХМС (М+Н) 302,0.
Стадия 3. 4-(4-(1-(2-(Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-аминобензамида (20,3 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют аце- 27 020777 тонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 38 мг, 75%). ЖХМС (М+Н) 402,1.
Пример 34. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 425,0.
Пример 35. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.
Пример 36. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 359,0.
Пример 37. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(оксазол-5 -ил) фениламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 426,0.
Пример 38. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
33, с использованием на стадии 3 п-метоксианилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 389,1.
- 28 020777
Пример 39. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-аминобензамида.
ЖХМС (М+Н) 416,0.
Пример 40. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-У^ диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-амино-У^диметилбензамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 430,1.
Пример 41. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 трет-бутилового эфира 1-(4-аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 443,1.
Пример 42. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 565,1.
Пример 43. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
- 29 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 546,2.
Пример 44. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 480,1.
Пример 45. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан2 -ил) -1Н-пиразол-4 -ил)пиримидин-2 -иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 589,1.
Пример 46. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Ы^-диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6
4-амино-Ы^-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 551,2.
- 30 020777
Пример 47. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-илсульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-аминобензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 575,1.
Пример 48. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Стадия 1. трет-Бутил-4-(2-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилат
Смесь 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,44 г, 2,7 ммоль), трет-бутил-4-3-циано-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропилпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,25 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,2 г, 0,1 ммоль) и фосфата калия (1,4 г, 6,8 ммоль) в 1,4диоксане (7 мл) и воде (0,7 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют Е!ОАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% (Е!ОАс в гексане), и получают нужный продукт (652 мг, 65%). ЖХМС (М+Иа) 467,0.
Стадия 2. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Смесь трет-бутил-4-(2-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,07 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (18,0 мг, 0,101 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (9,9 мг, 0,057 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, и получают продукт аминирования с утратой группы Вос. ЖХМС (М+Н) 487,2.
К смеси, полученной выше, добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем этансульфонилхлорид (0,013 мл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу отделяют и очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 30 мг, 62%). ЖХМС (М+Н) 579,2.
Пример 49. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
48, с использованием на стадии 2 4-(1Н-пиразол-3-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 560,1.
- 31 020777
Пример 50. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 494,1.
Пример 51. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 Ы-(4-аминофенил)ацетамид вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 603,0.
Пример 52. 4-(4-(1-(1 -Циано-3 -этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 метилпиримидин-2 -иламино) -Ν,Ν-диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 2 4-амино-Н,Ы-диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 565,1.
Пример 53. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-аминобензамид вместо 4-морфолин-4-иланилин. ЖХМС (М+Н) 589,2.
- 32 020777
Пример 54. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)анилина (28,5 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,8 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,015 мл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фазы разделяют. Органическую фазу очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (33 мг, 63%). ЖХМС (М+Н) 521,1.
Пример 55. 4-(1-(1 -Метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 617,2.
Пример 56. 3 -(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1-(1 метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 598,1.
Пример 57. 4-(1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 анилина вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н)
- 33 020777
532,1.
Пример 58. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы,Ы-диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо 2,4дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-амино-Ы,Ы-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 603,1.
Пример 59. 4-(4-(1-(1 -Циано-3-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)-Ы,Ы-диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 4-амино-Ы,Ы-диметилбензамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 599,1.
Пример 60. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 6 Ы-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 585,1.
Пример 61. 4-(1-(1-Метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 631,1.
- 34 020777
Пример 62. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 627,1.
Пример 63. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 612,1.
Пример 64. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)4-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 608,1.
Пример 65. 4-(1-(1 -Метил-1 Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4 -(5 -метил-2 -(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 546,1.
Пример 66. 4-(1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
- 35 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 анилина вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 542,1.
Пример 67. 4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-^^диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-амино^^-диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н)
617,2.
Пример 68. 4-(4-(1-(1-Циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4ил)-5 -метилпиримидин-2 -иламино)-^^диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии 2 4-амино-^^диметилбензамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 613,1.
Пример 69. Ν-(4-(4-( 1-(1 -Циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
48, с использованием на стадии 1 2,4-дифторбензоилхлорида вместо этансульфонилхлорида и на стадии ^(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-морфолин-4-иланилина. ЖХМС (М+Н) 599,1.
- 36 020777
Пример 70. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид
Стадия 1. 3- (4- (2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил
Смесь 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (0,62 г, 3,8 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,0 г, 3,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (200 мг, 0,2 ммоль) и фосфата калия (2,0 г, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (0,9 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Μ§δΘ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс-гексан и получают нужный продукт (780 мг, 78%). ЖХМС (М+Н) 316,0.
Стадия 2. 4-(4-(1-(2-(Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензамид
Смесь 3-(4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-аминобензамида (20,3 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 32 мг, 60%). ЖХМС (М+Н) 416,0.
Пример 71. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)3-циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)
439,1.
Пример 72. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)
458,1.
Пример 73. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
70, с использованием на стадии 2 анилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 373,0.
Пример 74. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 37 020777 пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 440,0.
Пример 75. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-метоксианилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 403,1.
Пример 76. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 Ы-(4-аминофенил)ацетамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)
430,1.
Пример 77. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν,Ν-диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-амино-N,N-диметилбензамида вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.
Пример 78. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
70, с использованием на стадии 2 трет-бутилового эфира 1-(4-аминофенил)пиперазин-4-карбоновой кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 457,1.
Пример 79. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(диэтиламино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил
- 38 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 Х1,Ы1-диэтил-1,4-бензолдиамина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 444,1.
Пример 80. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(этил(3-гидроксипропил)амино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 2-[(4-аминофенил)этиламино]этанола вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 460,1.
Пример 81. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензойная кислота
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-аминобензойной кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)
417,2.
Пример 82. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 4-нитробензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 418,1.
Пример 83. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ы-(2-гидроксиэтил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
70, с использованием на стадии 2 4-амино-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамида вместо 4-аминобензамида.
ЖХМС (М+Н) 460,2.
- 39 020777
Пример 84. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(3-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 70, с использованием на стадии 2 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 440,0.
Пример 85. 3 -(4-(2-(4-Аминофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)циклопентилпропаннитрил
Смесь 3 -циклопентил-3 -(4-5-метил-2-((4-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрила (0,020 г, 0,048 ммоль) (свободное основание) и 10 мл метанола гидрируют в присутствии 10% Ρά/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (18 мг, 97%). ЖХМС (М+Н) 388,0.
Пример 86. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν-метилбензамид
К смеси 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)бензойной кислоты (10 мг, 0,02 ммоль), метиламмонийхлорида (2,4 мг, 0,036 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (16 мг, 0,036 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,019 мл, 0,11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, реакцию гасят 1 н НС1, смесь очищают ОФВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 9 мг, 85%). ЖХМС (М+Н)
430,1.
Пример 87. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)Ν-( 1 -метоксипропан-2-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 86, с использованием 1-метокси-2-пропиламина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)
488,1.
Пример 88. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 40 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 86, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 500,1.
Пример 89. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)метансульфонамид
К смеси 3 -(4-2-((4-аминофенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (7,2 мкл, 0,052 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (3,0 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 9 мг, 80%). ЖХМС (М+Н) 466,1.
Пример 90. Метил-4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенилкарбамат
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 89, с использованием метилхлорформиата вместо метансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 446,1.
Пример 91. Ν-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2иламино)фенил)-2-(пирролидин-1 -ил)ацетамид
К смеси 3 -(4-2-((4-аминофенил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (10 мг, 0,02 ммоль) и тетрагидрофурана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (7,2 мкл, 0,052 ммоль), а затем хлорацетилхлорид (3,1 мкл, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают пирролидином (4,3 мкл, 0,052 ммоль) при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученную смесь гасят 1 н НС1, очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 6 мг, 54%). ЖХМС (М+Н) 499,1.
Пример 92. 3-(4-(2-(4-(3-Оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4(пиперидин-4-ил) бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси посредством сочетания трет-бутил-4-(2- 41 020777 (4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-цианопропилпиперидин-1-карбоксилата (из примера 1, стадия 4) с 4-(4-аминофенил)-3-морфолиноном (от АГПпШк РЬагта) согласно процедуре, описанной в примере 1, стадия 6. ЖХМС (М+Н) 487,1.
Пример 93. 2-(1-(Циклопропилсульфонил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 17, с использованием на стадии 5 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 521,0.
Пример 94. 2-(1-(Изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 12, с использованием на стадии 5 4-морфолин-4-иланилина вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 540,1.
Пример 95. 4-(1 -(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 метансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 565,2.
Пример 96. 4-(1-(Этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
1, с использованием на стадии 5 этансульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6
4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 579,1.
Пример 97. 4-(1-(Циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил
- 42 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 1, с использованием на стадии 5 циклопропилсульфонилхлорида вместо 2,4-дифторбензоилхлорида и на стадии 6 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-(1Н-имидазол-1-ил)анилина. ЖХМС (М+Н) 591,1.
Пример 98. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 458,0.
Пример 99. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 454,1.
Пример 100. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 3-аминобензойной кислоты вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н)
403,1.
Пример 101. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Стадия 1. 3 -(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (0,68 г, 3,8 ммоль), 3-циклопентил-3-(4-(4,4,5,5-тетра- 43 020777 метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,0 г, 3,17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (200 мг, 0,2 ммоль) и фосфата калия (2,0 г, 9,6 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (0,9 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ΕΏΑο, промывают водой и рассолом, сушат над М§δΟ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% ΕкΟΑс-гексан и получают нужный продукт (860 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 331,9.
Стадия 2. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил
Смесь 3 -(4-(2-хлор-5 -метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (20 мг, 0,06 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (16,1 мг, 0,0904 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (8,8 мг, 0,051 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 16 мг, 45%). ЖХМС (М+Н) 474,2.
Пример 102. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-3 -циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 455,0.
Пример 103. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на ^(4-аминофенил)ацетамид. ЖХМС (М+Н) 446,0.
Пример 104. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопенитилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)-^^диметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-амино^^-диметилбензамид. ЖХМС (М+Н) 460,0.
Пример 105. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон (от Αιιιόπι Рте
Скетюа1в). ЖХМС (М+Н) 456,1.
Пример 106. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 44 020777
Стадия 1. 3-(4-Нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-он
К смеси п-нитроанилина (0,50 г, 0,0036 моль) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР, 0,531 г, 0,00434 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль) добавляют 3-хлорпропилхлордикарбонат (0,480 г, 0,00398 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывают 1,0 М раствором трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (7,96 мл, 0,00796 моль) при комнатной температуре в течение 2 ч, затем реакцию гасят водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-10% МеОН в дихлорметане, и получают продукт реакции (260 мг, 32,32%). ЖХМС (М+Н) 222,9.
Стадия 2. 3-(4-Аминофенил)-1,3-оксазинан-2-он
Смесь 3-(4-нитрофенил)-1,3-оксазинан-2-она (0,10 г, 0,00045 моль) и 5 мл метанола гидрируют в присутствии 10% Рй/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 193,0.
Стадия 3. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 3-(4-аминофенил)-1,3-оксазинан-2-он. ЖХМС (М+Н) 458,0.
Пример 107. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 3- (4-аминофенил)-2-оксазолидинон. ЖХМС (М+Н) 444,0.
Пример 108. 3 -(4-(2-(3 -Аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил
Смесь 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (228 мг, 0,566 ммоль), азида дифенилфосфония (0,18 мл, 0,85 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,1 ммоль) в 1,4-диоксане (4,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученной смеси добавляют воду (0,36 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Сырую реакционную смесь используют непосредственно на следующей стадии. Аналитически чистый образец получают ОФ-ВЭЖХ (рН 2). ЖХМС (М+Н) 374,1.
Пример 109. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Кметилбензамид
К смеси 3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной
- 45 020777 кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), метиламмонийхлорида (5,0 мг, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (33 мг, 0,074 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,039 мл, 0,22 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасят 1 н НС1, смесь очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 22 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 416,0.
Пример 110. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,Nдиметилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на гидрохлорид диметиламина. ЖХМС (М+Н) 430,1.
Пример 111. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 4-гидроксипиперидин. ЖХМС (М+Н) 486,1.
Пример 112. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-(2гидроксиэтил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 2-аминоэтанол. ЖХМС (М+Н) 446,1.
Пример 113. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил) пиримидин-2-иламино)-Л-(1метоксипропан-2-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метокси-2-пропиламин. ЖХМС (М+Н) 474,1.
Пример 114. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)этансульфонамид
К смеси 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропан- 46 020777 нитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем этансульфонилхлорид (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакцинную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 38 мг, 84%). ЖХМС (М+Н) 466,0.
Пример 115. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием метансульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 452,1.
Пример 116. Метил-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбамат
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием метилхлорформиата вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 432,1.
Пример 117. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием ацетилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 416,1.
Пример 118. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фе-
К смеси 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем хлорацетилхлорид (9,6 мкл, 0,12 ммоль). Реакцинную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают пирролидином (0,017 г, 0,24 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (20 мг, 52%). ЖХМС (М+Н) 485,2.
Пример 119. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (500 мг,
- 47 020777
0,001657 моль), п-аминобензойной кислоты (341 мг, 0,00248 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (240 мг, 0,0014 моль) в сухом 1,4-диоксане (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (460 мг, 69%). ЖХМС (М+Н) 403,1.
Пример 120. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-
К смеси 4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), 1-метилпиперазина (8,3 мкл, 0,074 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол1-илокситрис(диметиламино)фосфония (0,4 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (28 мг, 82%). ЖХМС (М+Н) 485,5.
Пример 121. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил) пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 1-пиперазинэтанол. ЖХМС (М+Н) 515,5.
Пример 122. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на пирролидин. ЖХМС (М+Н) 456,45.
Пример 123. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 3-оксопиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,4.
Пример 124. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-
- 48 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на 4-гидроксипиперидин. ЖХМС (М+Н) 486,5.
Пример 125. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(2циклопропилметил)-^пропилбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на Ν-пропилциклопропанметиламин. ЖХМС (М+Н) 498,5.
Пример 126. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)(циклопропилметил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на циклопропанметиламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.
Пример 127. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((К)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на (К)-3-гидроксипирролидин. ЖХМС (М+Н) 472,45.
Пример 128. 3-(4-(2-(4-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, заменяя 1-метилпиперазин на гидрохлорид азетидина. ЖХМС (М+Н) 442,4.
Пример 129. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
33, заменяя на стадии 3 4-аминобензамид на 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинон (от Куап δοίοηΙίΠο).
ЖХМС (М+Н) 442,4.
Пример 130. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 49 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинон. ЖХМС (М+Н)
472,4.
Пример 131. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.
Пример 132. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 456,4.
Пример 133. 3 -Циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-3-морфолинон. ЖХМС (М+Н)
488,4.
Пример 134. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 481,4.
Пример 135. 3 -Циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 50 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н) 486,45.
Пример 136. 3 -Циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2 -(4-(2-оксооксазолидин-3 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 101, заменяя на стадии 2 4-морфолин-4-иланилин на 3-(4-аминофенил)-2-оксазолидинон. ЖХМС (М+Н)
474,4.
Пример 137. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метилпиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,2.
Пример 138. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-пиперазинэтанол. ЖХМС (М+Н) 515,5.
Пример 139. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
109, заменяя метиламмонийхлорид на пирролидин. ЖХМС (М+Н) 456,2.
Пример 140. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -оксопиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 51 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-оксопиперазин. ЖХМС (М+Н) 485,4.
Пример 141. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -((К)-3 -гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-(К)-гидроксипирролидин. ЖХМС (М+Н) 472,2.
Пример 142. 3-(4-(2-(3-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на гидрохлорид азетидина. ЖХМС (М+Н) 442,2.
Пример 143. 3 -(4-(2-(3 -(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-ацетилпиперазин. ЖХМС (М+Н) 513,2.
Пример 144. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-(пиридин-3 -илметил)пиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-(4-пиперидинилметил)пиридин. ЖХМС (М+Н) 561,2.
Пример 145. 3-(4-(1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-((К)1-(3 -метоксифенил)этил)бензамид
- 52 020777
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на (аК)-3-метокси-а-метилбензолметанамин. ЖХМС (М+Н)
536,2.
Пример 146. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы(пиридин-3 -илметил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 3-пиридинметанамин. ЖХМС (М+Н) 493,2.
Пример 147. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на морфолин. ЖХМС (М+Н) 472,5.
Пример 148. 3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((5метилизоксазол-3-ил)метил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 5-метил-3-изоксазолметанамин. ЖХМС (М+Н) 497,4.
Пример 149. 3 -(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2(1 -метилпирролидин-2 -ил)этил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, заменяя метиламмонийхлорид на 1-метил-2-пирролидинэтанамин. ЖХМС (М+Н) 513,2.
Пример 150. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 53 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-фенил-4-пиперидинола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 562,2.
Пример 151. 3 -(4-(2-(3 -(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил) -3 -циклопентилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-бензил-4-пиперидинола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 576,2.
Пример 152. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-(3-пирролидинил)пиридина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 533,5.
Пример 153. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-аминометилтетрагидропирана вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)
500,5.
Пример 154. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
109, с использованием 1-метил-4-пиперидинамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 499,5.
- 54 020777
Пример 155. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-фенилпиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 546,5.
Пример 156. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 пиридин-2-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием а-метил-2-пиридинметанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 507,5.
Пример 157. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 3-(3-фторфенил)пирролидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 550,5.
Пример 158. ^((3К)-1-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 513,5.
Пример 159. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(2(2-оксоимидазолидин-1 -ил)этил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
109, с использованием 1-(2-аминоэтил)-2-имидазолидинона вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,5.
- 55 020777
Пример 160. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-(1-пиперазинил)пиримидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)
549,2.
Пример 161. 3-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш(2(пиридин-3 -ил)этил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 3-пиридиэтанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 507,2.
Пример 162. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-((К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием (К)-2-метоксиметилпирролидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 500,2.
Пример 163. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш(2метоксибензил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 2-метоксибензолметанамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 522,4.
Пример 164. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-феноксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
109, с использованием 4-феноксипиперидина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 562,5.
- 56 020777
Пример 165. 3-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 (гидроксиметил)циклопентил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 1-аминоциклопентанметанола вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)
500,2.
Пример 166. 4-(4-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пиперазин-1 -ил)бензонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 4-(1-пиперазинил)бензонитрила вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н)
572,2.
Пример 167. Ν-((δ)-1 -Бензилпирролидин-3 -ил)-3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием (3§)-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 561,3.
Пример 168. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 109, с использованием 1-фенилпиперазина вместо метиламмонийхлорида. ЖХМС (М+Н) 547,2.
Пример 169. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
33, с использованием на стадии 3 3-нитроанилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 404,4.
Пример 170. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 57 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 33, с использованием на стадии 3 4-нитроанилина вместо 4-аминобензамида. ЖХМС (М+Н) 404,4.
Пример 171. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Стадия 1. 3-Циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (9,63 г, 0,0496 моль) в ацетонитриле (124 мл, 2,37 моль) добавляют (Е)-3-циклобутилакрилонитрил (5,30 г, 0,0495 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,70 мл, 0,0248 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (11,2 г, 75,2%). ЖХМС (М+Н) 302,4.
Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрил
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (4,8 г, 0,032 моль), 3-циклобутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (8,10 г, 0,0269 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (2,0 г, 0,002 моль) и фосфата калия (17 г, 0,081 моль) в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (8 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЗОАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% (ЕЗОАс в гексане), и получают нужный продукт (5,51 г, 71,2%). ЖХМС (М+Н) 288,3.
Стадия 3. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклобутилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,6 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК) (33 мг, 61%). ЖХМС (М+Н) 430,4.
Пример 172. 3-(4-(2-(4-Аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил
Смесь 3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (1,00 г, 0,00248 моль) и 20 мл метанола гидрируют в присутствии каталитического количества 10% Ρ6^ в течение ночи при давлении водорода из баллона. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (900 мг, 97,2%). Аналитически чистый образец получают ОФ-ВЭЖХ в виде рацемической смеси. ЖХМС (М+Н)
374,4.
Пример 173. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклобутилпропаннитрил
- 58 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 411,1.
Пример 174. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н)
442,4.
Пример 175. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-2-морфолинон. ЖХМС (М+Н)
444,4.
Пример 176. 3-Циклобутил-3-(4-(2-(3-оксазол-5-ил))фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 171, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 412,4.
Пример 177. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
Стадия 1. 3 -Циклопропил-3 -(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (10,0 г, 0,0515 моль) в ацетонитриле (129 мл, 2,46 моль) добавляют (Е)-3-циклопропилакрилонитрил (5,750 г, 0,0617 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,85 мл, 0,0258 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (10,8 г,
- 59 020777
73,0%). ЖХМС (М+Н) 288,4.
Стадия 2. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрил
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (2,8 г, 0,019 моль), 3-циклопропил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (4,50 г, 0,0157 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,0 г, 0,9 ммоль) и фосфата калия (0,1 г, 0,047 моль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (5 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями от 0-100% (ЕЮАс в гексане) и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (3,08 г, 71,81%). ЖХМС (М+Н) 274,3.
Стадия 3. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,6 мг, 0,149 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (14 мг, 0,084 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 416,2.
Пример 178. 3-(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопропилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. ЖХМС (М+Н) 397,1.
Пример 179. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. ЖХМС (М+Н)
428,4.
Пример 180. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-2-морфолинон. ЖХМС (М+Н) 430,1.
Пример 181. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил
- 60 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 177, заменяя на стадии 3 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. ЖХМС (М+Н) 398,4.
Пример 182. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-(цис)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонамид
Стадия 1. (цис)-2,6-Диметилморфолин-4-сульфонилхлорид
К раствору сульфонилхлорида (0,773 мл, 0,00955 моль) в метиленхлориде (2,39 мл, 0,0372 моль) при перемешивании при 0°С добавляют смесь триэтиламина (0,666 мл, 0,00478 моль) и цис-2,6диметилморфолина (0,55 г, 0,0048 моль) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 20°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в смесь воды со льдом (5 г, 0,3 моль) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают 10% НС1, холодной водой и рассолом, сушат над хлоридом кальция и упаривают досуха. Сырой сульфамоилхлорид используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)(цис)-2,6-диметилморфолин-4-сульфонамид
К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (пример 172, 30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют 1,0 М раствор карбоната натрия в воде (0,5 мл), а затем цис-2,6-диметилморфолин-4-сульфонилхлорид (26 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 30 мг, 57%). ЖХМС (М+Н) 551,2.
Пример 183. Ν-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 бензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 478,5.
Пример 184. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил-1 -(метилсульфонил)метансульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 1-(метилсульфонил)метансульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 530,1.
Пример 185. N-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5-дифторбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
182, с использованием на стадии 2 3,5-дифторбензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,4.
- 61 020777
Пример 186. И'-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-И,И-диметилсульфамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 И,И-диметилсульфамоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 481,2.
Пример 187. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-метил-3-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 483,2.
Пример 188. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)изоксазол-5 -карбоксамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 469,1.
Пример 189. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 3,5-диметил-4-изоксазолкарбонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 497,2.
Пример 190. И-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
182, с использованием на стадии 2 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 518,1.
- 62 020777
Пример 191. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,5 -дифторбензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 2,4-дифторбензоилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин-4сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 514,3.
Пример 192. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)аминопиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (90,0 мг, 0,241 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1 ммоль), а затем 3хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,044 мл, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию гасят 1 н НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс. Органические слои отделяют, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, упаривают досуха и получают сульфонилированное промежуточное соединение. ЖХМС (М+Н) 514.
Сырое промежуточное соединение, полученное выше, растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (0,75 мл) и триэтиламине (0,3 мл, 0,002 моль). Реакционную смесь греют при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК, 41 мг, 35,62%). ЖХМС (М+Н) 478,1.
Пример 193. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-(2-метил-4-тиазолил)-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 617,1.
Пример 194. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6-метилпиридин-2-сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
182, с использованием на стадии 2 6-метил-2-пиридинсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 529,1.
Пример 195. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид
- 63 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-(2-пиридинил)-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 597,1.
Пример 196. 5-Хлор-Ы-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида вместо цис-2,6-диметилморфолин4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 554,1.
Пример 197. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6-морфолинопиридин-3-сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 182, с использованием на стадии 2 6-(4-морфолинил)-3-пиридинсульфонилхлорида вместо цис-2,6диметилморфолин-4-сульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 600,2.
Пример 199. (К)-Тетрагидрофуран-3 -ил-4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбамат
К смеси 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила (30 мг, 0,08 ммоль) и 1,4-диоксана (0,5 мл) добавляют триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль), а затем (К)-4-нитрофенилтетрагидрофуран-3-илкарбонат (30 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем очищают ОФ-ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде смеси диастереоизомеров (соль ТФК, 27 мг, 56%). ЖХМС (М+Н) 488,2.
Пример 200. (К)-Тетрагидрофуран-3 -ил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбамат
Двнное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 199, с использованием 3-(4-(2-(3-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила. ЖХМС (М+Н) 488,2.
- 64 020777
Пример 201. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-сульфонилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н) 518,2.
Пример 202. №-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^диметилсульфамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 114, с использованием Ν,Ν-диметилсульфамоилхлорида вместо этансульфонилхлорида. ЖХМС (М+Н)
481,2.
Пример 203. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 циклопентилпропаннитрила. ЖХМС (М+Н) 485,2.
Пример 204. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием (К)-3-пирролидинола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.
Пример 205. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)ацетамид
- 65 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила и с использованием 4-гидроксипиперидина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 515,2.
Пример 206. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 -оксопиперазин-1-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 2-пиперазинона вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н)
514,2.
Пример 207. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-морфолиноацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием морфолина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,5.
Пример 208. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 4-аминометилтерагидропирана вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 529,5.
Пример 209. Ы-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-2-(метоксиметил)пирролидин-1 -ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием (К)-2-метоксиметилпирролидина вместо пирролидина.
ЖХМС (М+Н) 529,5.
- 66 020777
Пример 210. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрила и с использованием циклопропанметиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 485,5.
Пример 211. ^(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-( 1 -метоксипропан-2-иламино)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 3-(4-(2-(4-аминофенил)амино)пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопентилпропаннитрила вместо 3 -(4-(2-(3 -аминофенил)аминопиримидин-4-ил-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и с использованием 1-метокси-2-пропиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 503,2.
Пример 212. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
Стадия 1. (4-трет-Бутил(диметил)силил)оксициклогексилиден)ацетонитрил
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (46,0 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (7,80 мл, 0,0482 моль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор 4-(трет-бутил(диметил)силил)оксициклогексанона (10,0 г, 0,04378 моль) в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над М§δΟ4 и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% ΕкΟΑс в гексане и получают нужный продукт (8,54 г, 77,58%). ЖХМС (М+Н) 252,4.
Стадия 2. 4-трет-Бутил(диметил)силил)окси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклогексилацетонитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,09 г, 0,0159 моль) в ацетонитриле (39,8 мл) добавляют (4-трет-бутил(диметил)силил)оксициклогексилиден)ацетонитрил (4,80 г, 0,0191 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,19 мл, 0,00797 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-20% ΕкΟΑс в гексане и получают нужный продукт в виде смеси цис- и трансизомеров (2,33 г, 33%). ЖХМС (М+Н) 446,3.
Стадия 3. 1-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-гидроксициклогексилацетонитрил
К смеси 4-трет-бутил(диметил)силил)окси-1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклогексилацетонитрила (1,8 г, 0,0042 моль) и ацетонитрила (69,74 мл) добавляют фторсилициловую кислоту (2,0 М раствор в воде, 4,17 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания большей части растворителя смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над М§δΟ4 и концентрируют досуха. Остаток (смесь цис- и трансизомеров, 1:3,5) используют непосредственно на следующей стадии (1,20 г, 90,6%). ЖХМС (М+Н) 318,3.
- 67 020777
Стадия 4. 1-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)циклогексилацетонитрил
К раствору 1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-гидроксициклогексилацетонитрила (0,6 г, 0,00189 моль) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляют 5-метилизоксазол-3-ол (0,22 г, 0,0023 моль), трифенилфосфин (0,594 г, 0,00226 моль) и затем диизопропилазодикарбоксилат (0,446 мл, 0,00226 моль). Смесь греют при 70°С в течение ночи. После выпаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт. ЖХМС (М+Н) 399,1.
Стадия 5. (4-((5-Метилизоксазол-3-ил)окси)-1-(4-(2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4ил-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
Смесь 1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)циклогексилацетонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (20,1 мг, 0,113 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0 и получают два нужных продукта в виде солей ТФК. Время удерживания для первого пика 1,618 мин, ЖХМС (М+Н) 541,5; время удерживания для второго пика 1,641 мин, ЖХМС (М+Н) 541,5.
Пример 213. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием морфолина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 472,2.
Пример 214. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 4-аминометилтетрагидропирана вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 500,2.
Пример 215. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 512,2.
Пример 216. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло [3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
120, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо 1-метилпиперазина.
ЖХМС (М+Н) 524,2.
Пример 217. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)^-(цис4-гидроксициклогексил)-^метилбензамид
- 68 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида цис-4-(метиламино)циклогексанола вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 514,2.
Пример 218. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)метил-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием тетрагидро-^метил-2Н-пиран-4-амина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н)
500,2.
Пример 219. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-((8*)-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Стадия 1. Бензил-3 -(1,1 -диметилпроп-2-ен-1 -ил) -3 -гидроксипирролидин-1 -карбоксилат К суспензии бензил-3-оксопирролидин-1-карбоксилата (4,50 г, 0,0205 моль) и 4-бром-2-метил-2бутена (4,75 мл, 0,0412 моль) в 25,0 мл насыщенного раствора хлорида аммония и тетрагидрофуран (4,75 мл, 0,0586 моль) при комнатной температуре добавляют цинк (2,70 г, 0,0412 моль). Когда начинают перемешивание, выделяются газ и тепло. Через 30-45 мин полученную светло-серую смесь фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют ЕЮЛс. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-40% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (5,22 г, 87,89%). ЖХМС (М+Н) 290,2.
Стадия 2. Бензил-3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
Раствор бензил-3-(1,1-диметилпроп-2-ен-1-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (20,00 г,
0,06912 моль) в метиленхлориде (500,0 мл, 7,8 моль) озонируют при -78°С до тех пор, пока раствор не станет синим. Смесь продувают кислородом в течение 1 мин, реакцию гасят диметилсульфидом (15,2 мл, 0,207 моль) и смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. ЖХМС показывает промежуточный пероксид, (М+Н) 338,2. К смеси добавляют еще 10 мл диметилсульфида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После выпаривания досуха остаток наносят непосредственно на силикагель (элюирование смесями 0-80% ЕЮАс в гексане) и получают альдегид (14,1 г, 70,07%). ЖХМС (М+Н) 292,2.
Стадия 3. 2-{1-[(Бензилокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-3-ил}-2-метилпропановая кислота Бензил-3-(1,1-диметил-2-оксоэтил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (12,70 г, 0,04359 моль) растворяют в ацетоне (179,5 мл, 2,444 моль) и охлаждают до 15°С, и добавляют по каплям 1,0 М соляную кислоту (65,39 мл, 0,06539 моль). После завершения добавления НС1 добавляют по каплям раствор перманганата калия (11,0 г, 0,0697 моль) в ацетоне (493,6 мл, 6,722 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, фильтруют и остаток на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток разбавляют метиленхлоридом, раствор сушат, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме, и получают сырой продукт реакции, который используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 308,2.
Стадия 4. Бензил-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилат
К раствору 2-{1-[(бензилокси)карбонил]-3-гидроксипирролидин-3-ил}-2-метилпропановой кислоты (13,40 г, 0,04360 моль) в тетрагидрофуране (170,2 мл, 2,099 моль) при перемешивании добавляют азид дифенилфосфония (9,40 мл, 0,0436 моль) и триэтиламин (6,08 мл, 0,0436 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь концентрируют при по- 69 020777 ниженном давлении, остаток разбавляют Е!ОАс и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Очистка остатка на силикагеле с элюированием смесями 0-100% Е!ОАс в гексане дает циклический карбамат (2,53 г, 19,07%). ЖХМС (М+Н) 305,2. Рацемические карбаматы разделяют с использованием хиральной ВЭЖХ, и получают два энантиомера.
Стадия 5. 4,4-Диметил-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-он
Смесь бензил-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбоксилата (0,50 г, 0,0016 моль) (2-ой пик при хиральном разделении) и 20 мл МеОН гидрируют в присутствии 10% Рб/С в течение 2 ч при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют досуха, и полученный остаток используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 171,2.
Стадия 6. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((8*)-4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 4,4-диметил-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-она вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 555,2.
Пример 220. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием соли ТФК 4,4-диметил-1-окса-7-азаспиро[4.4]нонана вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 540,5.
Пример 221. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метокспиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н)
500,2.
Пример 222. ^((3§)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 513,2.
Пример 223. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)^-(цис-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
120, с использованием гидрохлорида цис-4-аминоциклогексанона вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 500,2.
- 70 020777
Пример 224. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 513,2.
Пример 225. (3 8)-1-(4-(4-( 1 -(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (8)-3-пирролидинкарбонитрила вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 481,4.
Пример 226. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (38)-3-метоксипирролидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 486,2.
Пример 227. 4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ш( 1 метилпиперидин-4-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-метил-4-пиперидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 499,3.
Пример 228. 3-Циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
120, с использованием 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-она вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 539,2.
Пример 229. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 71 020777
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (38)-3-фторпирролидина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 474,4.
Пример 230. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил) пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием И,И-диметил-3-пирролидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 499,5.
Пример 231. Этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1 -карбоксилат
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 557,5.
Пример 232. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-(1(пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 1-(2-пиридинил)-3-пирролидинамина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 548,4.
Пример 233. 3 -Циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -пиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием 2-(3-пирролидинилокси)пиридина вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 549,2.
Пример 234. 1 -(4-(4-( 1 -(2-Циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)-И,И-диметилпиперидин-4-карбоксамид
- 72 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием N,N-диметил-4-пиперидинкарбоксамида вместо 1-метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 541,2.
Пример 235. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-((§)1 -(диметиламино)-1 -оксобутан-2 -ил)бензамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 120, с использованием гидрохлорида (2§)-2-амино-N,N-диметилбутанамида вместо 1метилпиперазина. ЖХМС (М+Н) 515,2.
Пример 236. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 1-метилпиперазина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 514,2.
Пример 237. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.
Пример 238. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 -оксопиперазин-1-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
118, с использованием 2-пиперазинона вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 514,2.
Пример 239. N-(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид
- 73 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 515,5.
Пример 240. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил) пиримидин-2-иламино) фенил)-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием 1-пиперазинэтанола вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 544,2.
Пример 241. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием циклопропанметиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 485,5.
Пример 242. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-морфолиноацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием морфолина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 501,2.
Пример 243. ^(3-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(этиламино)ацетамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 118, с использованием этиламина вместо пирролидина. ЖХМС (М+Н) 459,4.
Пример 244. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)циклогексил)ацетонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 4-(4-аминофенил)-3-морфолинон. Время
- 74 020777 удерживания для первого пика 1,663 мин, ЖХМС (М+Н) 555,5. Время удерживания для второго пика 1,694 мин, ЖХМС (М+Н) 555,5.
Пример 245. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинон. Время удерживания для одного изомера 1,762 мин, ЖХМС (М+Н) 553,5; время удерживания для другого изомера 1,737 мин, ЖХМС (М+Н) 553,5.
Пример 246. 2-(1 -(4-(2-(4-(1Н-Пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(5 метилизоксазол-3-илокси)циклогексил)ацетонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилин. Время удерживания для первого пика 1,954 мин, ЖХМС (М+Н) 522,2; время удерживания для второго пика 1,964 мин, ЖХМС (М+Н) 522,2.
Пример 247. 2-(4-(5-Метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(3-оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 212, заменяя на стадии 5 4-морфолин-4-иланилин на 3-(5-оксазолил)бензоламин. Время удерживания для первого пика 1,999 мин, ЖХМС (М+Н) 523,4; время удерживания для второго пика 2,022 мин, ЖХМС (М+Н) 523,4.
Пример 248. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил ,—=Ν
Стадия 1. 3-Оксоциклобутанкарбонитрил
Смесь 3-метиленциклобутанкарбонитрила (10,0 г, 0,1074 моль) и 0,2 М раствора тетроксида осмия в воде (2 мл) в воде (100 мл) и 1,4-диоксане (300 мл) перемешивают в течение 5 мин, в течение которых смесь становится коричневой. Поддерживая температуру на уровне комнатной температуры, добавляют по частям в течение 30 мин периодат натрия (48,2 г, 0,225 моль).
Смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч. Смесь экстрагируют ЕЗОАс и объединенные органические слои сушат над МдЗО4. После удаления растворителей сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (7,10 г, 69,5%).
Стадия 2. 3-(Цианометилен)циклобутанкарбонитрил
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (78,4 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (13,3 мл, 0,0822 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 2 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор 3-оксоциклобутанкарбонитрила (7,10 г, 0,0746 моль) в тетрагидрофуране (70 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После
- 75 020777 гашения реакции водой смесь экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и упаривают досуха. Сырую смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-40% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (2,05 г, 23,2%).
Стадия 3. 3-(Цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,73 г, 0,00890 моль) в ацетонитриле (22,2 мл) добавляют 3-(цианометилен)циклобутанкарбонитрил (1,05 г, 0,00889 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,666 мл, 0,00445 моль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают досуха. Смесь очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (320 мг, 11,5%). ЖХМС (М+Н) 313,4.
Стадия 4. 3-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрил
Смесь 2,4-хлорпиримидина (0,916 г, 0,00615 моль), 3-(цианометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрила (1,60 г, 0,00512 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (400 мг, 0,3 ммоль) и фосфата калия (3,3 г, 0,015 моль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане и получают нужный продукт (1,15 г, 75,1%). ЖХМС (М+Н) 299,3.
Стадия 5. 3 -(Цианометил)-3 -(4-2-((4-морфолин-4-илфенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)циклобутанкарбонитрил
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрила (30 мг, 0,1 ммоль), 4-морфолин-4-иланилина (26,8 мг, 0,151 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,085 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 1,0, и получают два нужных продукта цис- и транс- в виде солей ТФК. Время удерживания для первого пика 1,267 мин, ЖХМС (М+Н) 441,4; время удерживания для второго пика 1,296 мин, ЖХМС (М+Н) 441,4.
Пример 249. 4-(4-(1-(3-(Цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота
Стадия 1. (3 -(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 ил)ацетонитрил
К смеси гидрохлорида 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-илацетонитрила (1,42 г, 0,00456 моль) и дихлорметана (30 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (1,59 мл, 0,0114 моль), а затем этансульфонилхлорид (0,497 мл, 0,00525 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и реакцию гасят 1 н НС1. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырой продукт реакции используют непосредственно на следующей стадии (1,26 г, 75,3%). ЖХМС (М+Н) 367,3.
Стадия 2. 4-((4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-илпиримидин2-ил)амино)бензойная кислота
Смесь 3 -(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрила (0,926 г, 0,00252 моль), п-аминобензойной кислоты (0,519 г, 0,00379 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (0,37 г, 0,0021 моль) в сухом 1,4-диоксане (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт (812 мг, 68,8%). ЖХМС (М+Н) 468,4.
Пример 250. 4-(4-(1 -(2-(Циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензойная кислота
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрила (2,74 г, 0,0100
- 76 020777 моль), п-аминобензойной кислоты (2,06 г, 0,0150 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (1,5 г, 0,0085 моль) в сухом 1,4-диоксане (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают диоксаном и сушат на воздухе, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (3,02 г, 80,58%). ЖХМС (М+Н) 375,3.
Пример 251. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-
К смеси 4-(4-( 1 -(2-(циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), 4-гидроксипиперидина (7,5 мг, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (соль ТФК). ЖХМС (М+Н) 458,2.
Пример 252. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 484,2.
Пример 253. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием пирролидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 428,2.
Пример 254. 4-(4-(1 -(2-Циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 458,4.
Пример 255. 2-(1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
- 77 020777
К смеси 4-((4-( 1 -(3 -(цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил)амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), морфолина (0,0065 г, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде соли ТФК. ЖХМС (М+Н) 537,5.
Пример 256. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 4гидроксипиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,2.
Пример 257. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 577,2.
Пример 258. 2-(1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием пирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 521,1.
Пример 259. 4-(4-(1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,1.
Пример 260. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
251, с использованием морфолина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 444,1.
- 78 020777
Пример 261. 3 -(4-(2-(4-(Азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 циклопропилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида азетидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 414,2.
Пример 262. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло [3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 496,2.
Пример 263. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 472,2.
Пример 264. (3К)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 453,2.
Пример 265. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-((8)-3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (38)-3-метоксипирролидина вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 458,1.
Пример 266. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-((К)-3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 79 020777
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 444,2.
Пример 267. 3-Циклопропил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием 1-метилпиперазина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 457,2.
Пример 268. Ы-((3К)-1-(4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием Ы-(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 485,2.
Пример 269. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 485,4.
Пример 270. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием Ы,Ы-диметил-3-пирролидинамина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 471,5.
Пример 271. 3 -Циклопропил-3 -(4-(2-(4-((8)-3 -фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
- 80 020777
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида (3§)-3-фторпирролидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 446,1.
Пример 272. Этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)аминопиперидин-1-карбоксилат
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо 4гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н) 529,2.
Пример 273. 2-(3-(4-(2-(4-(Азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида азетидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 507,1.
Пример 274. 1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.13,7]декана вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 589,4.
Пример 275. 1 -(Этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-((4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 565,4.
Пример 276. (Κ)-1-(4-(4-( 1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрил
- 81 020777
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 546,4.
Пример 277. (§)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 551,2.
Пример 278. (К)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 537,3.
Пример 279. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 1метилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 550,2.
Пример 280. (К)-И-( 1 -(4-(4-( 1 -(3 -Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием Ν(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 578,2.
Пример 281. 2-(3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил) -1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием 1ацетилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 578,2.
Пример 282. 2-(3 -(4-(2-(4-(3 -(Диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
- 82 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием ^^диметил-3-пирролидинамина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 564,4.
Пример 283. (8)-2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида (38)-3-фторпирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 539,1.
Пример 284. Этил-4-(4-(4-( 1 -(3 -(Цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат
Данное соединение получают согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 622,2.
Пример 285. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензойная кислота
Смесь 3-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрила (300 мг, 0,00100 моль), п-аминобензойной кислоты (206 мг, 0,00151 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (150 мг, 0,00085 моль) в сухом 1,4-диоксане (8 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают и собирают, и получают названное в заголовке соединение в виде смеси цис- и транс-изомеров, которую используют непосредственно на следующей стадии (310 мг, 77,3%). ЖХМС (М+Н) 400,4.
Пример 286. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)бензойная кислота
Смесь 3-(4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила (120 мг, 0,36 ммоль), п-аминобензойной кислоты (74,4 мг, 0,542 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (53 мг, 0,31 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают диоксаном, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (120 мг, 76,7%). ЖХМС (М+Н) 433,3.
- 83 020777
Пример 287. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)циклобутанкарбонитрил
К смеси 4-((4-1 -(3 -(циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-илпиримидин-2-ил)амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,07 ммоль), морфолина (6,5 мкл, 0,074 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (40 мг, 0,089 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный цис- и транс-продукт в виде свободного основания. Время удерживания для первого пика 1,421 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4; время удерживания для второго пика 1,452 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4.
Пример 288. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием пирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,566 мин, ЖХМС (М+Н) 453,4; время удерживания для второго пика 1,599 мин, ЖХМС (М+Н) 453,4.
Пример 289. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,468 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4; время удерживания для второго пика 1,490 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4.
Пример 290. (К)-3 -(Цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,205 мин, ЖХМС (М+Н) 469,1; время удерживания для второго пика 1,228 мин, ЖХМС (М+Н) 469,1.
Пример 291. 4-(4-(1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)-^((5-метилизоксазол-3-ил)метил)бензамид
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 5-метил-3-изоксазолметанамина вместо морфолина. Время удержива- 84 020777 ния для первого пика 494,4; время удерживания для второго пика 1,637 мин, ЖХМС (М+Н) 494,4.
Пример 292. 3 -(4-(2-(4-(Азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида азетидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,498 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4; время удерживания для второго пика 1,525 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4.
Пример 293. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 1-метилпиперазина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,032 мин, ЖХМС (М+Н) 482,4; время удерживания для второго пика 1,041 мин, ЖХМС (М+Н)
482,4.
Пример 294. (§)-3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3§)-3-фторпирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,529 мин, ЖХМС (М+Н) 471,4; время удерживания для второго пика 1,561 мин, ЖХМС (М+Н) 471,4.
Пример 295. 3 -(Цианометил)-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,550 мин, ЖХМС (М+Н) 497,4; время удерживания для второго пика 1,583 мин, ЖХМС (М+Н) 497,4.
Пример 296. (§)-3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной
- 85 020777 в примере 287, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,480 мин, ЖХМС (М+Н) 483,5; время удерживания для второго пика 1,511 мин, ЖХМС (М+Н) 483,4.
Пример 297. (К)-1-(4-(4-( 1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3К)-3-пирролидинкарбонитрила вместо морфолина. Время удерживания для первого пика 1,474 мин, ЖХМС 478,4; время удерживания для второго пика 1,505 мин, ЖХМС (М+Н) 478,4.
Пример 298. 3 -(4-(2-(4-(4-Ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)-3 -(цианометил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 1-ацетилпиперазина вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,331 мин, ЖХМС (М+Н) 510,4; время удерживания для второго изомера 1,355 мин, ЖХМС (М+Н) 510,4.
Пример 299. (Κ)-Ν-( 1 -(4-(4-( 1 -(3 -Циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием ^(3К)-3-пирролидинилацетамида вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,226 мин, ЖХМС 510,1; время удерживания для второго изомера 1,252 мин, ЖХМС (М+Н) 510,1.
Пример 300. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,411 мин, ЖХМС (М+Н) 509,4; время удерживания для второго изомера 1,440 мин, ЖХМС (М+Н) 509,4.
Пример 301. 3-(Цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил
- 86 020777
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 287, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо морфолина. Время удерживания для первого изомера 1,195 мин, ЖХМС (М+Н) 483,1; время удерживания для второго изомера 1,220 мин, ЖХМС (М+Н) 483,1.
Пример 302. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
К смеси 4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)бензойной кислоты (25 мг, 0,058 ммоль), морфолина (5,0 мкл, 0,058 ммоль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (31 мг, 0,069 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,4 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (24 мкл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси. ЖХМС (М+Н) 502,5.
Пример 303. 3-Циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 302, с использованием пирролидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 486,5.
Пример 304. 3 -Циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2 -(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 302, с использованием 1-метилпиперазина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 515,5.
Пример 305. 4-(4-(1-(2-Циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2иламино)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
302, с использованием тетрагидро-2Н-пиран-4-амина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 516,4.
- 87 020777
Пример 306. 3-Циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Стадия 1. 4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)анилин
Смесь 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пирролидина (от СотЫ-В1оск8, ЬЬС, 5,00 г, 0,0212 моль) и 100 мл МеОН гидрируют в присутствии 0,5 г 10% Ρά/С в течение ночи при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и остаток используют непосредственно на следующей стадии (4,36 г, 99,88%). ЖХМС (М+Н) 207,4.
Стадия 2. 3-Циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -циклопентилпропаннитрила (полученного согласно процедуре, описанной в примере 33, стадия 2; 0,030 г, 0,000099 моль) и 4-(2-пирролидин-1илэтокси)анилина (0,0308 г, 0,000149 моль) в уксусной кислоте (0,7 мл, 0,01 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После выпаривания досуха остаток разбавляют ЕЮАс, промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат и концентрируют. Остаток подвергают ОФВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н)
472,4.
Пример 307. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 306, с использованием в качестве исходных веществ 3-(4-(2хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -(цианометил)циклобутанкарбонитрила и 1-[2-(4-нитрофенокси)этил]пирролидина. Время удерживания для первого изомера 1,055 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4. Время удерживания для второго пика 1,072 мин, ЖХМС (М+Н) 469,4.
Пример 308. 3-(4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
Стадия 1. (2Е)-3-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил
К 1,0 М раствору трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (9,20 мл, 0,00920 моль) при 0°С добавляют по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (1,56 мл, 0,00965 моль) в тетрагидрофуране (11,73 мл, 0,1447 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и затем снова охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют раствор тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегида (1,0 г, 0,0088 моль) в тетрагидрофуране (2,35 мл, 0,0289 моль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После гашения реакции водой смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат и упаривают досуха. Сырую смесь используют непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (М+Н) 138,0.
Стадия 2. 3-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,25 г, 0,0064 моль) в ацетонитриле (20 мл, 0,4 моль) добавляют (2Е)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)акрилонитрил (1,00 г,
0,00729 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,09 мл, 0,00729 моль). Полученную смесь
- 88 020777 перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После упаривания досуха остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (1,3 г, 60,93%). ЖХМС (М+Н) 332,4.
Стадия 3. 3-[4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропаннитрил
Смесь 2,4-хлорпиримидина (0,589 г, 0,00395 моль), 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (1,30 г, 0,00392 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,3 г, 0,0002 моль) и фосфата калия (2,5 г, 0,012 моль) в 1,4-диоксане (10 мл, 0,1 моль) и воде (1 мл, 0,06 моль) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-100% ЕЮАс в гексане, и получают нужный продукт (890 мг, 71,36%). ЖХМС (М+Н) 318,3.
Стадия 4. 3-(4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (20 мг, 0,00008 моль), 4-морфолин-4-иланилина (20,1 мг, 0,000113 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,000064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 460,4.
Пример 309. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Стадия 1. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]бензойная кислота
Смесь 3-[4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (из примера 308, стадия 3, 140 мг, 0,00044 моль), п-аминобензойной кислоты (90,6 мг, 0,000661 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (64 мг, 0,00037 моль) в сухом 1,4-диоксане (3 мл, 0,04 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Нужный продукт выпадает в осадок, и его собирают фильтрацией (180 мг, 97,64%). ЖХМС (М+Н) 419,3.
Стадия 2. 4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]-И-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
К смеси 4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2иламино]бензойной кислоты (20 мг, 0,00005 моль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (4,8 мг, 0,000048 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (25 мг, 0,000057 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,3 мл, 0,004 моль) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,00011 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 502,4.
Пример 310. 3-[4-(2-{[4-(Пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 пирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н)
472,4.
Пример 311. 3-[4-(2-{[4-(Морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
- 89 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 морфолина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н)
488,4.
Пример 312. 3-{4-[2-({4-[(4-(Гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]1Н-пиразол-1-ил}-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 4-гидроксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 502,4.
Пример 313. 3-{4-[2-({4-[(4-(Метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Нпиразол-1 -ил} -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 516,4.
Пример 314. 1-{4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин2-ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 511,4.
Пример 315. 3-(4-{2-[(4-{[(3К)-3-Гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3К)-3-пирролидинола вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина.
ЖХМС (М+Н) 488,4.
Пример 316. 3-(4-{2-[(4-{[^)-3-Метоксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил
- 90 020777
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3§)-3-метоксипирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 502,4.
Пример 317. (3§)-1-{4-[(4-{1-[2-Циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино]бензоил}пирролидин-3-карбонитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 309, с использованием на стадии 2 (3§)-3-цианопирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4амина. ЖХМС (М+Н) 497,4.
Пример 318. 1-[4-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 251, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо 4-гидроксипиперидина. ЖХМС (М+Н)
467,4.
Пример 319. 1-{4-[(4-{1-[3-(Цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил}пиримидин-2-ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 255, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо морфолина. ЖХМС (М+Н) 560,4.
Пример 320. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Стадия 1. 3-[4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопропилпропаннитрил Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (от АИпсН СНспйсаК. 1,47 г, 0,00821 моль), 3циклопропил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрила (из примера 177, стадия 1, 2,34 г, 0,00815 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,6 г, 0,0005 моль) и фосфата калия (5,2 г, 0,025 моль) в 1,4-диоксане (20 мл, 0,3 моль) и воде (2 мл, 0,1 моль) греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЛсОЕ1, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-60% (ЕЮАс в гексане), и получают нужный продукт (580 мг, 23,43%). ЖХМС (М+Н) 304,3.
- 91 020777
Стадия 2. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Смесь 3-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] -3 -циклопропилпропаннитрила (20 мг, 0,00008 моль), 3-(1,3-оксазол-5-ил)анилина (18,1 мг, 0,000113 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (11 мг, 0,000064 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (0,5 мл, 0,006 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 428,1.
Пример 321. 3-Циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)пропаннитрил
Раствор смеси 3-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-циклопропилпропаннитрила (из примера 320, стадия 1, 60 мг, 0,0002 моль), м-нитроанилина (40,9 мг, 0,000296 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (29 мг, 0,00017 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (1 мл, 0,02 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют ацетонитрилом и водой, очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 406,2.
Пример 323. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
Стадия 1. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензойная кислота
Смесь 3-[4-(2-хлор-5 -метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -циклопропилпропаннитрила (из примера 320, стадия 1, 250 мг, 0,00082 моль), 3-аминобензойной кислоты (169 мг, 0,00123 моль) и птолуолсульфоновой кислоты (120 мг, 0,00070 моль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл, 0,07 моль) кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха, и получают сырой продукт реакции (330 мг, 99,14%). ЖХМС (М+Н) 405,3.
Стадия 2. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ы-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид
К смеси 3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)бензойной кислоты (30 мг, 0,00007 моль), тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (7,5 мг, 0,000074 моль) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (39 мг, 0,000089 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,5 мл, 0,006 моль) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (31 мкл, 0,00018 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водой, смесь очищают ВЭЖХ и получают нужный продукт в виде смеси диастереомеров (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 488,2.
Пример 324. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{ [3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере
323, с использованием пирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 458,3.
Пример 325. 3-Циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)ами- 92 020777 но]-5 -метоксипиримидин-4 -ил} -1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием (3К)-3-пирролидинола вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 474,3.
Пример 326. 3-Циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-{[(3§)-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида (3§)-3-метоксипирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран4-амина. ЖХМС (М+Н) 488,3.
Пример 327. (3§)-1-[3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин2-ил}амино)бензоил]пирролидин-3-карбонитрил
Данное соединение получают в виде смеси диастереоизомеров согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием (3§)-3-цианопирролидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 483,2.
Пример 328. 3-Циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{ [3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием морфолина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 474,3.
Пример 329. 3-Циклопропил-3-{4-[2-({3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5метоксипиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием 4-гидроксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 488,3.
Пример 330. 3 -Циклопропил-3 -{4-[5 -метокси-2 -({3- [(4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил] фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил
- 93 020777
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида 4-метоксипиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 502,3.
Пример 331. 1-[3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида 4-цианопиперидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 497,2.
Пример 332. 3-Циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида (3-эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола вместо тетрагидро-2Нпиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 514,1.
Пример 333. 3-({4-[1-(2-Циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)-Ш[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]бензамид
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием 5-метил-3-изоксазолметанамина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 499,1.
Пример 334. 3-[4-(2-{ [3-(Азетидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] -3 -циклопропилпропаннитрил
Данное соединение получают в виде рацемической смеси согласно процедуре, описанной в примере 323, с использованием гидрохлорида азетидина вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-амина. ЖХМС (М+Н) 444,1.
Пример 336. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
- 94 020777
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(4-аминофенил)-2-пиперидинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,315 мин, ЖХМС (М+Н) 453,3. Время удерживания для второго пика 1,340 мин, ЖХМС (М+Н) 453,3.
Пример 337. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(4-аминофенил)-1,3-оксазинан-2-она вместо 4-морфолин4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,196 мин, ЖХМС (М+Н) 455,2. Время удерживания для второго пика 1,231 мин, ЖХМС (М+Н) 455,2.
Пример 338. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,205 мин, ЖХМС (М+Н) 455,3. Время удерживания для второго пика 1,238 мин, ЖХМС (М+Н) 455,3.
Пример 339. 3 -(Цианометил)-3 -[4-(2-{ [4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(4-аминофенил)-2-оксазолидинона вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,271 мин, ЖХМС (М+Н) 441,1. Время удерживания для второго пика 1,294 мин, ЖХМС (М+Н) 441,1.
Пример 340. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(4-аминофенил)-2-пирролидинона вместо 4-морфолин-4- 95 020777 иланилина. Время удерживания для первого пика 1,434 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4. Время удерживания для второго пика 1,467 мин, ЖХМС (М+Н) 439,4.
Пример 341. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(1Н-пиразол-1-ил)анилина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,683 мин, ЖХМС (М+Н) 422,4. Время удерживания для второго пика 1,718 мин, ЖХМС (М+Н) 422,4.
Пример 342. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,592 мин, ЖХМС (М+Н) 423,4. Время удерживания для второго пика 1,720 мин, ЖХМС (М+Н) 423,3.
Пример 343. 3 -(Цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 3-(5-оксазолил)бензоламина вместо 4-морфолин-4иланилина. Время удерживания для первого пика 1,670 мин, ЖХМС (М+Н) 423,4. Время удерживания для второго пика 1,703 мин, ЖХМС (М+Н) 423,3.
Пример 344. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Н
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 4-(4-морфолинилсульфонил)бензоламина вместо 4морфолин-4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,747 мин, ЖХМС (М+Н) 505,3; время удерживания для второго пика 1,782 мин, ЖХМС (М+Н) 505,3.
Пример 345. 3-(4-{2-[(3-Аминофенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3циклопропилпропаннитрил
- 96 020777
Смесь 3-циклопропил-3-(4-{5-метокси-2-[(3-нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрила (из примера 321, 0,010 г, 0,000025 моль) и 2 мл МеОН гидрируют в присутствии 10% Ρά/С в течение 2 ч при давлении водорода из баллона. После отфильтровывания катализатора фильтрат упаривают досуха, и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (8 мг, 86,39%). ЖХМС (М+Н) 376,1.
Пример 346. 3-Циклопропил-3-[4-(2-{ [3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5метоксипиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил
Стадия 1. 3 -Хлор-Ы-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метоксипиримидин2-иламино)фенил)пропан-1-сульфонамид
К смеси 3 -(4-{2-[(3 -аминофенил)амино] -5 -метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопропилпропаннитрила (получен согласно примеру 345, 8,0 мг, 0,000021 моль) и 1,4-диоксана (0,1 мл, 0,002 моль) добавляют триэтиламин (0,02 мл, 0,0001 моль), а затем 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (0,0039 мл, 0,000032 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, и реакцию гасят 1 н НС1. Смесь экстрагируют ЕЮАс, и органический слой отделяют. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над МдЗО4, упаривают досуха и получают нужное сульфонилированное промежуточное соединение.
Стадия 2. 3-Циклопропил-3-[4-(2-{[3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил
Сырой продукт, полученный выше, растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (0,066 мл, 0,00086 моль) и триэтиламине (0,03 мл, 0,0002 моль). Реакционную смесь греют при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь упаривают досуха. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ при рН 10 и получают нужный продукт в виде рацемической смеси (свободное основание). ЖХМС (М+Н) 480,3.
Пример 347. 4-[1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил] -1Н-пиразол-1 -ил}бутаннитрил
Стадия 1. трет-Бутил-4-{2-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3цианопропил} пиперидин-1 -карбоксилат
К смеси 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (0,967 г, 0,00540 моль) и трет-бутил-4-{3-циано-2-[4(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]пропил}пиперидин-1 -карбоксилата (из примера 1, стадия 3, 2,00 г, 0,00450 моль) в 1,4-диоксане (40 мл, 0,5 моль) добавляют 1М раствор карбоната натрия (0,954 г, 0,00900 моль) в воде (8,99 мл, 0,499 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,4 г, 0,0003 моль). Реакционную смесь греют при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой и рассолом, сушат над МдЗО4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с элюированием смесями 0-80% ЕЗОАс в гексане, и получают нужный продукт (1,59 г, 76,64%). ЖХМС (М+Να) 483,4.
- 97 020777
Стадия 2. 3-(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиперидин-4-ил)бутаннитрил
Смесь трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3-цианопропил}пиперидин-1-карбоксилата (0,030 г, 0,000065 моль) и 0,5 мл ТФК перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток после выпаривания досуха используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 3 -(4-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4 -ил)бутаннитрил
К смеси соли ТФК, полученной выше, и метиленхлорида (0,5 мл, 0,008 моль) добавляют 2,4дифторбензоилхлорид (9,99 мкл, 0,0000814 моль), а затем триэтиламин (0,027 мл, 0,00020 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию гасят водным раствором бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над М§§04 и упаривают досуха. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (М+Н) 501,3.
Стадия 4. 4-[1-(2,4-Дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил] -1Н-пиразол-1-ил}бутаннитрил
Сырой амид (со стадии 3), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,0105 г, 0,0000553 моль) и 2-пиридинамин (0,00919 г, 0,0000976 моль) растворяют в 0,5 мл диоксана и греют при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь подвергают ОФ-ВЭЖХ при рН 2, и получают рацемическую смесь нужного продукта в виде соли ТФК. ЖХМС (М+Н) 559,4.
Пример 348. 3-(Цианометил)-3-[4-(2-{[3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил
Цис- и транс-изомеры названного в заголовке соединения получают согласно процедуре, описанной в примере 248, с использованием на стадии 5 1-(3-аминофенил)-2-пирролидинона (от Ма1п\ ЗаспОПс) вместо 4-морфолин-4-иланилина. Время удерживания для первого пика 1,526 мин, ЖХМС (М+Н) 439,3; время удерживания для второго пика 1,575 мин, ЖХМС (М+Н) 439,3.
Таблица данных ЯМР для выбранных примеров
Пример - ЯМР (4 00 МГц) δ (м . д.)
5 (СРзОР) 8,63 (1Н, д, Л =9,6 Гц), 8,28 (1Н с), 8,20 (1Н,
Д, Л=6,4 Гц), 7,59 (2Н, д, Л =8,8 Гц), 7,40 (1Н,
м), 7,23 (ЗН, м) , 7,06 (2Н, м) , 4,85 (1Н, м) ,
4,58 (1Н, м), 3,92 (4Н, м), 3, 48 (1Н, м), 3,45
(4Н, м) , 3,08 (ЗН, м), 2,77 (1Н, м), 2,17 (1Н,
ы) , 1,81 (2Н, м) , 1,34-1,20 (4Н, м)
24 (СЩСЮ) 8,58 (1Н, с). 8,31 (1Н, с), 8,20 (1Н, д, 0=6,4
Гц), 7,60 (2Н, м) , 7,25 (ЗН, м) , 4,54 (1Н, м),
3,92 (4Н, м) , 3,79 (1Н, м) , 3,66 (1Н, м) , 3,37
(4Н, м) , 3,22 (2Н, м) , 2,80 (ЗН, с), 2,76 (1Н,
дт, Л=2,4 и 12 , 0 Г Ц), 2,63 ( 1Н, цт, Л=2,4 и
12,0 Гц), 2,13 (1Н м) , 1,98 (1Н д, Л=12,8),
1,42-1,33 (2Н, м) , 1,27 <1Н, м)
- 98 020777
25 (Οϋ30ϋ) 8,54 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, σ=6,0 Гц), 7,74 (2Н, М) , 7,65 (1Н, м) , 7,59 (4Н, м) , 7,22 (ЗН, м) , 4,48 (1Н, м) , 3,92 (4Н, м) , 3,84 (1Н, м) , 3,73 (1Н, м) , 3,36 (4Н, м) , 3,15 (2Н, м) , 2,29 (1Н, м), 2,16 (1Н, м) , 1,90 (2Н, м) , 1,35 (2Н, м) , 1,22 (1Н, м)
29 <СО3ОЦ) 8,61 (1Н, с), 8,28 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8,21 <1Н, с), 7,57 (2Н, ы), 7,02 (1Н, д, Л=5,6 Гц), 6,98 (2Н, м) , 3,84 (2Н, ы), 3,67 (2Н, м) , 3,31 (2Н, с), 3,10 (6Н, м), 3,01 (2Н, т, 0=11,2 Гц), 2,85 (2Н, д, Л=14,8 Гц), 2,39 <1Н, м), 2,19 (2Н, м), 1,00 (2Н, М) , 0,93 (2Н, м)
35 (СОзОО) 8,59 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 7,58 (2Н, д, Л=8,8 Гц), 7,23 (ЗН, м) , 4,46 <1Н, дт, σ=4,0 и 10,0 Гц), 3,91 (4Н, м) , 3,33 (4Н, м) , 3,22-3,08 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,94 (1Н, М) , 1,74-1, 53 (4Н, м), 1,38 (2Н, м) , 1,21 (1Н, и)
42 (СОзСЮ) 8,63 (1Н, с), 8,28 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, Л=6,4 Гц), 7,60 (2Н, д, Л=8,8 Гц), 7,22 (ЗН, м>, 4,84 (1Н, м), 3,92 (4Н, м) , 3,70 (1Н, м) , 3,64 <1Н, м) , 3,35 (4Н, м) , 3,08 (2Н, и), 2,95 (2Н, кв, σ=7,2 Гц), 2,69 ( 1Н, дт, 0=2,4 и 12,0 Гц), 2,16 (1Н, м) , 1,93 (1Н, м) , 1,80 (1Н, м) , 1,58 (1Н, м) , 1,26 (ЗН, т, σ=7,2 Гц), 1,72-1,17 (4Н, м)
55 (садю) 8,59 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, 0-6,0 Гц), 7,69 (1Н, д, 0-2,4 Гц), 7,59 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,24 (2Н, д, Э=8,8 Гц), 7,20 (1Н, д, Д=6,0 Гц), 6,59 (1Н, д, Л=2,4 Гц), 4,83 (1Н, м), 3,92 (4Н, м) , 3,91 (ЗН, о), 3,73 (1Н, м) , 3,66 (1Н, м) , 3,53 (4Н, м), 3,06 (2Н, м) , 2,33 (2Н, т, Л-12,4 Гц), 2,11 (1Н, м) , 1,91 (1Н, м) , 1,76 (1Н, м) , 1,55 (1Н, м) , 1,30 (2Н, ы) , 1,00 (1Н, м)
- 99 020777
93 (СБ3ОО) 8,81 (1Н, с), 8,31 (1Н, с), 8,25 (1н, д, 7=6,0 Гц), 7,64 <2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,27 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 7=6,0 Гц), 4,60 (2Н, д, 7=9,2 Гц), 4,32 (2Н, д, 7=9,2 Гц), 3,93 <4Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,38 (4Н, м), 2,65 (1Н, м), 1,10 (4Н, м)
94 (СБ^СЮ) 8,85 (1Н, с), 8,53 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,33 (1Н, С), 8,21 (1Н, д, 7=6,4 Гц), 7,60 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,27 (ЗН, м), 6,85 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 4,38 (1Н, д, 7=15,6 Гц), 4,00 (1Н, д, 7=15,6 Гц), 3,92 (4Н, м), 3,41 (1Н, м), 3,36 (4Н, м) , 3,21 (1Н, м), 3,16 (2Н, с), 2,84 (2Н, м), 2,23 (2Н, м)
101 (СБ3ОБ) 8,60 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,68 (2Н, м), 7,31 (2Н, м), 4,47 (1Н, дт, 7=3,2 и 9,6 Гц), 4,02 (ЗН, с), 3,95 <4Н, м), 3,41 (4Н, м), 3,22-3,07 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,73-1,54 (4Н, м>, 1,39 (2Н, м), 1,22 (1Н, м)
122 (СБзОБ) 8,46 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,87 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, 7=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 4,43 (1Н, ДТ, σ-4,4 и 10,4 Гц), 3,59 (4Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,99 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,55 (4Н, м), 1,45-1,23 (4Н, м)
124 (СБ30Б) 8,45 (1Н, с), 8,38 <1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,87 (2Н, дд, 7=2,0 и 7,2 Гц), 7,41 (2Н, дд, 7=2,0 и 7,2 Гц), 7,09 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 4,43 (1Н, дт, 7=10,0 и 1,1 Гц), 4,17 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 3,80 <1Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,13 (2Н, м), 2,50 (1Н, м), 1,93 (ЗН, м), 1,74-1,23 (9Н, м)
- 100 020777
132 (0ϋ30ϋ)
8,58 (ΙΗ, с), 8,41 (ΙΗ, с), 8,30 (2Η, м) , 8,21 (1Н, с), 7,57 (ΙΗ, м), 7,52 (ΙΗ, с), 7,42 (ΙΗ, μ), 7,39 (ΙΗ, μ), 4,47 (ΙΗ, μ), 4,03 (ЗН, с), 3,16 (2Η, μ), 2,51 (ΙΗ, ω) , 1, 92-1, 22 (8Η, μ)
171 (ΟΟ3Οϋ)
8,57 (ΙΗ, с), 8,26 (ΙΗ, с), 8,17 (ΙΗ, д, 0=6,0 Гц), 7,58 (2Η, д, 0=9,2 Гц), 7,23 (ЗН, м), 4,65 (ΙΗ, μ), 3,92 (4Η, μ), 3,34 (4Η, μ), 3,03 (2Η, μ), 2,97 (ΙΗ, μ), 2,20 (ΙΗ, μ), 1,94-1,81 (5Η, μ)
177 (СБзОО
8, 63 (1Н, с), 8,28 (1Н, С), 8,17 (1Н, д, 0=6, 4
Гц) , 7,57 (2Н, Д, 0=9,2 Гц), 7,24 (2Н, д, 0=9,2
Гц) , 7,23 (1Н, Д, 0=6,4 Гц), 3,96 (1Н, м) , 3,91
<4Н, т, 0=5,2 Гц), 3,34 (4Н, т, 0=5,2 Гц) , 3,27
<2Н, м), 1,50 (1Н, м), 0,84 (1Н, м) , 0,66 (1Н,
м) , 0,57 (1Н, м), 0,48 (1Н, м)
212 1-й изомер (СБэСЮ)
8, 81 (1Н, с), 8,31 (1Н, с) , 8,18 (1Н, д,
Гц) , 7,59 (2Н, д, 0=9,2 Гц) , 7,29 (1Н, д,
Гц) , 7,23 (2Н, д, 0=9,2 Гц) , 5,73 (1Н, с)
(1Н, м) , 3,91 (4Н, т, О= =4,8 Гц), 3,33 (4Н
0=4, 8 Гц), 3,10 (2Н, с) , . 2, 79 (2Н, м), 2,
(ЗН, с), 2,18-2,06 (4Н, м) , 1,61 (2Н, м)
212 2-й изомер (Οϋ3Οϋ)
8, 77 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,19 (1Н, д, σ-6,
Гц) , 7,57 (2Н , м) , 7,27 (1Н, д, 0=6,2 Гц), 7,
(2Н, м) , 5,82 (1Н, с), 4,73 (1Н, м), 3,90 (4Н
шир. с), 3,21 <4Н, шир.С), 3, 09 (2Н, с), 2,59
(2Н, м) , 2,33 (ЗН, с), 2,08 (4Н, м) , 1,74 <2Н
м)
213 (СО3ОО)
8, 56 (1Н, с) , 8,33 (1Н, д, 0=6
С) , 7,81 (2Н, Д, 0=8,8 Гц), 7,
Гц) , 7,24 (1Н, д, 0=6,0 Гц) , 4
0=3, 6 и 9 ,6 Гц), 3,71 (8Н, м) ,
м) , 3, 51 (1Н, м), 1,93 (1Н, м)
м) , 1,39 (2Н, м) , 1,23 <1Н, м)
- 101 020777
221 (СЦ3ОЦ) 8,57 (1Н, с) , с) , 7, 80 (2Н, 8,32 (1Н, д, Ц=6,0 Гц), 8,26 (1Н,
д, 7=8,8 Гц) , д, 7=6,0 Гц) Гц), 4,01 <1Н, 3,44 (1Н, м), 2,51 (1Н, м) , 1,38 (2Н, м) , 7,48 (2Н, д, 7=8,4 , 4,46 (1Н, дт, м) , 3,61 (1Н, м) , 3,37 (ЗН, с), 3,221,93 (ЗН, м), 1,741,23 (1Н, м)
Гц) , 7=4, 3.54 3,07 1.54 7,25 (1Н 4 и 10, 0 <1Н, м), (ЗН, м) , (бн. Μ) ,
225 (СОзОЦ) 8,57 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 7=6,0 Гц), 8,27 (1Н,
с> , 7,81 (2Н, д, 7=8, 8 Гц) , 7,63 (2Н, д, 7=8,8
Гц» , 7,26 (1Н д, 7=6,0 Гц) , 4,66 (1Н, дт,
4=4, 0 и 10, 0 Гц), 3,91 (1Н, м), 3,82 (2Н, м) ,
3,71 (1Н, м), 3,22-3,08 (ЗН , м), 2,51 (1Н, м) ,
2,32 (2Н, ы) , 1,93 (1Н, м) , 1,73-1,54 (4Н, м) ,
1,39 (2Н, м), 1,22 (1Н, м)
226 (СО3ОЦ) 8,56 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 7=5, 6 Гц) , 8,26 (1Н,
с) , 7,81 (2Н, дд, 7=1,6 и 8 ,8 Гц), 7,59 (2Н,
ДД, 7=1,6 и 8 ,8 Гц), 7,23 (1Н, д, 7-5,6 Гц),
4,46 (1Н, дт, 7=4, 4 и 10,0 Гц), 3,68 (ЗН, с),
3, 68 (1Н, м) , 3,57 <1Н, м) , 3,14 (2Н, м), 2,51
(1Н, м>, 2,12 (2Н, м), 1,94 (2Н, м), 1,74-1,54
(6Н, м) , 1,39 (2Н, м) , 1,23 (1Н, м)
227 (СЦ300) 8,53 (1Н, С), 8,36 (1Н, д, 7=6,0 Гц) , 8,25 (1Н,
с) , 7,86 (4Н, м) , 7,23 (1Н, д, 7=6,0 Гц) , 4,46
(1Н, дт, Ц=10 0 и 4,0 Гц) , 4,15 (1Н, м), 3,59
(1Н, шир.д, 7 =12,8 Гц), 3,40 (1Н, м) , 3,14 (4Н,
м), 2, 89 (3 Н ,о), 2,51 (1Н, м) , 2,25 (2Н,
шир. д, 7=12,8 Гц), 1,92 (ЗН , м), 1,74-1,54 (4Н,
м) , 1,40 (2Н, м), 1,23 (1Н, м)
248 1 -й изомер 8,74 <1Н, с), 8,31 (1Н, с), 8,20(1Н, д, 7=6,4
(С0300) Гц) , 7,61 (2Н д, 7=8,8 Гц) , 7,25 (ЗН, м), 3,92
(4Н, м), 3,40 <2Н, с), 3,36 (4Н, м) , 3,17 (ЗН,
м> , 3,00 (2Н, м)
- 102 020777
248 2-й изомер (ССзСЮ) 8,77 (1Н, с), 8,30 <1Н, с), 8,22 (1Н, д, 0=6,4 Гц), 7,61 (1Н, д, σ=6,4 Гц), 7,25 (ЗН, м) , 3,92 (4Н, м), 3,47 (1Н, м), 3,40 (2Н, с), 3,36 (4Н, м), 3,18 (2Н, м), 2,96 (2Н, м)
251 (СОзОО) 8,48 (1Н, с), 8,38 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 8,20 <1Н, с), 7,87 (2Н, м), 7,40 (2Н, м) , 7,10 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 4,18 (1Н, м), 3,90 (2Н, м) , 3,80 (1Н, м) , 3,26 (4Н, м) , 1,91 <2Н, м), 1,51 (ЗН, м) , 0,83 (1Н, м) , 0,66 (1Н, м) , 0,57 (1Н, м) , 0,50 (1Н, м)
253 (СРзОО) 8,60 (1Н, с), 8,32 (1Н, д, 0=6,0 Гц), 8,26 (1Н, с), 7,78 (2Н, д, 0=8,5 Гц), 7,60 <2Н, д, Ц=8,8 Гц), 7,26 (1Н, д, Ц=б,0 Гц), 3,95 (1Н, м), 3,58 (4Н, тд, 0=6,8 и 18,8 Гц), 3,27 (2Н, м), 1,96 (4Н, м), 1,50 (1Н, м), 0,84 (1Н, м), 0,66 <1Н, м), 0,58 (1Н, м), 0,49 (1Н, м)
254 (ΟΏ3Οϋ) 8,60 (1Н, с), 8,34 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,99 (2Н, д, 0=3,4 Гц), 7,79 <2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,28 <1Н, д, Ц=5,6 Гц), 4,85 (1Н, м), 4,12 (1Н, м) , 3,98 (ЗН, м) , 3,53 (2Н, м) , 3,26 (1Н, м), 1,91 (2Н, м), 1,69 (2Н, м), 1,51 (1Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,66 (1Н, м), 0,58 (1Н, м), 0,49 (1Н, м)
255 (СВзОО) 8,67 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,88 (2Н, м), 7,44 <2Н, м), 7,13 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 4,60 (2Н, д, Ц=9,2 Гц ), 4,26 (2Н, 0-9,2 Гц), 3,70 (8Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,03 (2Н, кв, 0-7,2 Гц), 1,36 (ЗН, т, 0=7,4 Гц)
258 (СЦ3ОО) 8,67 (1Н, с), 8,41 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 8,27 (1Н, с), 7,86 (2Н, д, 0=8,8 Гц), 7,54 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,13 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 4,60 (2Н, д, 0=9,6 Гц), 4,26 <2Н, д, 0-9,6 Гц), 3,58 (4Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,16 (2Н, кв, σ=7,6 Гц), 1,98 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,36 (ЗН, т, σ-7,6 Гц)
- 103 020777
259 (Οϋ3Οϋ> 8, 67 с) , (2Η, (ΙΗ, (ΙΗ, 1,29 (ΙΗ, с), 7,85 (4Η, д, σ=9,6 ω), 3,57 Μ) , 1,65 (2Η, Μ) 8,42 (ΙΗ, д, σ=5,6 Гц), μ), 7,15 (ΙΗ, д, 0=5,6 8,27 (1Н, Гц), 4,59 Гц), 4,00 м) , 1,90 =7,2 Гц),
Гц), 4,27 (2Η (2Η, с), 3,34 (ΙΗ, μ), 1,36 , д, σ=9, 6 -3,13 (6Н, (ЗН, т, 0
260 (СО3ОО) 8,49 (ΙΗ, с), 8,38 (ΙΗ, д, 0=4,8 Гц) , 8,20 (1Н,
с) , 7,88 (2Η, μ), 7,43 (2Η, Μ), 7,10 (1Н, д,
σ=5, 2 Гц), 3, 94 (ΙΗ, μ) , 3, 70 (8Н, м) , 3,26
<2Η, μ), 1,50 (ΙΗ, μ), 0,84 (1Н, м) , 0,66 <1Н,
Μ) , 0,57 (ΙΗ, μ), 0,49 (ΙΗ, м)
263 (Οϋ3Οβ> 8,48 (ΙΗ, Ο, 8,38 (ΙΗ, д, 0=5,2 Гц), 8,20 (1Н,
с), 7,87 (2Η, д, 0=8,4 Гц), 7,40 <2Н, Д, 0=8,4
Гц) , 7,10 (ΙΗ д, 0=5,2 Гц) , 4,0 (1Н, шир,с),
3,94 (ΙΗ, μ), 3,75 (1Η, шир с), 3,53 (1Н, ы),
3,42 (ΙΗ, шир .С), 3,37 (ЗН, с), 3,26 (2Н, ы) ,
1,92 (2Η, шир -С), 1,59 (2Η, шир.с), 1 ,49 (1Н,
μ) , 1,29 (ΙΗ, д, σ=6,8 Гц), 0,83 (1Н, м) , 0,65
(ΙΗ, м), 0,56 (1Н, м), 0,49 (1Н, м)
265 (СРзСФ) 8,63 (ΙΗ, с), 8,30 (1Н, д. σ=6,0 Гц), 8,29 (1Н,
с) , 7,60 (2Η, ы), 7,63 <2Н, м), 7,32 (1Н, д,
ο=6, 0 Гц), 3, 97 (1Н, м), 3, 68 (4Н, м) , 3,55
(ΙΗ, Μ), 3,29 (ЗН, с), 3,27 (2Н, м). 2,18-1,98
(2Η, μ), 1,50 (1Н, м), 0,85 (1Н, м), 0,65 (1Н,
Μ) , 0,58 (ΙΗ, м)г 0,49 (1Н, м)
266 (ОМЗО-άβ) 9,80 (ΙΗ, с), 8,56 (1Н, с), 8,45 <1Н, д, 0=5,2
ГЦ) , 8,23 (ΙΗ , с), 7,88 (2Н , д, 0=8,8 Гц), 7,50
(2Η, Μ), 7,16 (2Н, д, 0=8,8 Гц), 4,96 (Ш, дд,
σ=30 ,4 и 3,2 Гц), 4,26 (1Н, шир.д, 0= 30, 6 Гц),
4,03 (ΙΗ, Μ), 3, 63 (1Н, м) , 3,55 (1Н, м), 3,48
(ΙΗ, μ), 3,28 (2Н, т, 0=8,0 Гц), 1,90 (1Н, м) ,
1,79 (ΙΗ, μ), 1,39 (1Н, м), 0,70 <1Н, м), 0,52
(2Η, μ), 0,43 (1Н, м)
- 104 020777
27 6 (СЩСШ) 3,71 <1Н, с) , 8,40 (2Н, д, 0=5,6 Гц), 8,29 (1Н,
с), 7,87 (2Н, д, σ=8,4 Гц) , 7,59 (2Н, Д, 0=8,4
Гц), 7,19 (2Н д, 0=5,6 Гц), 4,60 (2Н , д, 0-3,2
Гц), 4,26 (2Н д, σ=9,2 Гц), 3,94-3,7 0 <5Н, м),
3,58 <2Н, с) , 3,16 (2Н, кв, 0=7,2 Гц) , 1,36
(ЗН, т, 0 =7,2 Гц)
27 7 <СО3СЮ> 8,74 <1Н, с) , 8,37 (1Н, д, Л=5,6 Гц), 8,30 <1Н,
с), 7,82 (2Н, м), 7,58 (2Н, м) , 7,22 (1Н, д,
Л=5,6 Гц) , 4, 59 (2Н, д, σ=9, 6 Гц) , 4, 26 (2Н, д,
0=9,6 Гц) , з, 69 (4Н, м) , 3,59 (1Н, м) , 3,53
(ЗН, с), 3,38 (2Н, с), 3,16 <2Н, кв, 0=7,5 Гц),
2,10 <2Н, м) , 1,36 (ЗН, т, 0=7,6 Гц)
290 1-й изомер 8,59 <1Н, с) , 8,40 (1Н, д, 0=5,2 Гц), 8,25 (1Н,
(Οβ3Οβ) с), 7,87 (2Н, м), 7,55 (2Н, м) , 7,13 (1Н, д,
0-5,2 Гц) , з, 78-3,52 (ЗН, м) , 3,48 (2 Η, Μ) ,
3,38 <2Н, с) , 3,35 (1Н, м) , 3,18 (2Н, м), 2,97
(2Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,30 <1Н, м)
290 2-й изомер 8,83 (1Н, с) , 8,40 <1Н, д, Д=5,2 Гц), 8,25 (1Н,
(СОзОЦ) с) , 7,86 (2Н, м) , 7,55 (2Н, дд, 0=6,8 и 8,4
Гц), 7,12 <1Н д, 0=5,2 Гц), 3,80-3,4 3 (6Н, м) ,
3,94 (2Н, м) , 3,38 (2Н, с), 3,34 (1Н, м) , 2,01
(2Н, ы) , 1,26 (1Н, м)
293 1-й изомер 8,59 (1Н, с) , 8,39 (1Н, д, 0=5,6 Гц), 8,25 (1Н,
(СРзСЮ) о), 7,89 (2Н, д, 0=8, 8 Гц) , 7,45 (2Н, д, 3=8,8
Гц), 7,14 (1Н д, σ=5,6 Гц), 3,77 (4Н , м) , 3,48
(1Н, т, а =8, 8 Гц), 3,39 (2Н, с), 3,19 (2Н, м),
2,97 (2Н, м) , 2,83 (4Н, м) , 2, 58 (ЗН, с)
293 2-й изомер 8,83 (1Н, с) , 8,40 (2Н, д, Д=5,2 Гц), 8,25 (1Н,
(0Ώ3Οβ) с), 7,88 (2Н, д, 0=8,4 Гц), 7,44 (2Н, д, 0=8,4
Гц), 7,13 (1Н д, 0=5,2 Гц) , 3,73 (4Н , м) , 3,47
<1Н, м). 3, 38 (2Н, с), 3,34 (2Н, м) , 2,95 (2Н,
м) , 2,70 <4Н, м), 2,49 (ЗН, с)
- 105 020777
295 1-й изомер <со3<л» 8,58 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,87 (2Н, д, σ=8,8 Гц), 7,41 <2Н, д, 3=8,8 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,54-3,35 (6Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,37 (2Н, с), 3,18 (2Н, м), 2,97 (2Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,61 (1Н, м) , 1,25 (2Н, м)
295 2-й изомер (СЦ3ОЦ) 8,63 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 (1Н, С), 7,87 (2Н, м), 7,40 (2Н, м) , 7,12 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,51 (1Н, м), 3,45 (2Н, м), 3,40 (1Н, м) , 3,38 (ЗН, с), 3,33 (2Н, с), 3,32 (2Н, м) , 3,25 (2Н, м), 2,95 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,60 (1Н, м), 1,26 (2Н, м)
296 1-й изомер (СОзОЭ) 8,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, Ц=5,2 Гц), 8,25 (1Н, с), 7,87 (2Н, д, Л=8,4 Гц), 7,54 (2Н, д, Ц=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,75-3,56 (ЗН, м), 3,47 (1Н, м), 3,33 (ЗН, с), 3,22 (2Н, с), 3,18 (2Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,22 (2Н, м)
296 2-й изомер (СЮСЮ) 8,63 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,87 (2Н, д, Д=8,4 Гц), 7,54 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 3,72-3,45 (6Н, м), 3,38 (ЗН, с), 3,34 (1Н, м), 3,27 (2Н, с), 2,95 (2Н, м) , 2,10 (2Н, м) , 1,25 (1Н, м)
297 1-й изомер (СЦ3СЮ) 8,59 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, Л=5,2 Гц), 8,25 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 3=8,0 Гц), 7,57 (2Н, д, 3=8,8 Гц), 7,14 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 3, 93-3,73 (4Н, м) , 3,50-3,43 (2Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,19 (2Н, м) , 2,97 (2Н, м), 1,25 (2Н, м)
297 2-й изомер (СЦзСЮ) 8,63 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, σ=5,2 Гц), 8,25 <1Н, с), 7,88 (2Н, д, σ=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, 3=5,2 Гц), 3,81 (ЗН, м), 3,47 (2Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,36 (1Н, м), 3,26 (2Н, м), 2,95 <2Н, м), 1,27 (2Н, м)
- 106 020777
308 (ϋΜ3Ο-ά6) 9,24 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,29 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 8,14 <1Н, с), 7,61 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 6,96 <1Н, д, 6=5,2 Гц), 6,85 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 4,47 (1Н, м) , 3,81 (1Н, дд, 1=11,6 и 3,2 Гц), 3,70 (1Н, дд, 6=11,6 и 3,2 Гц), 3,67 (4Н, м) , 3,28 (1Н, м) , 3,23-3, 06 (4Н, м), 2,97 (4Н, м), 2,01 (1Н, м), 1,62 (1Н, м), 1,17 (2Н, м), 0,82 (1Н, шир.д, 6=12,4 Гц)
309 (ОМЗО-бб) 9,78 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,41 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, 6=7,6 Гц), 7,85 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,76 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,12 (1Н, д, 7,6 Гц), 4,50 (1Н, м) , 3,93 (1Н, м) , 3,82 (ЗН, м), 3,71 (1Н, дд, 6=11,6 и 5,8 Гц), 3,31 (2Н, м), 3,24-3,07 (5Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,67 (ЗН, м) , 1,51 (2Н, квд, 6“ 13,2 и 4,8 Гц), 1,18 <2Н, м), 0,83 (1Н, шир.д, 6=12,4 Гц)
310 (ЦМЗО-с16) 9,75 (1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,83 (2Н, д, 6=8,8 Гц), 7,46 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,49 <1Н, м), 3,82 (1Н, дд, 6=16,2 и 2,8 Гц), 3,71 (1Н, дд, 6=11,6 и 2,8 Гц), 3,40 (4Н, м), 3,243,07 (4Н, м), 2,03 (1Н, м), 1,77 (4Н, м), 1,63 (1Н, шир.д, 1=12,0 Гц), 1,18 (2Н, м), 0,88-0,82 <2Н, м)
312 (ЦМЗО-с16) 9,74 <1Н, с), 8,50 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 8,20 (1Н, С), 7,83 (2Н, д, 6=8,4 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,10 (1Н, д, 6=5,2 Гц), 4,74 (1Н, д, 6=3,6 Гц), 4,49 (1Н, м), 3,82 (1Н, дд, 6=11,2 и 2,4 Гц), 3,71 (1Н, дд, 6=11,2 и 2,4 Гц), 3,67 (2Н, м) , 3,23-3,07 (7Н, ω), 2,03 (1Н, м), 1,64 (ЗН, м), 1,27 (2Н, м), 1,18 (2Н, м), 0,83 (1Н, шир.д, 6=12,0 Гц)
- 107 020777
336 1-й изомер (0Μ3Ο-ά6> 9,62 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 8,44 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,24 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, 7=8,4 Гц), 7,15 (ЗН, м), 3,55 (ЗН, м), 3,33 (2Н, с), 3,08 (2Н, м), 2,82 (2Н, м), 2,36 (2Н, т, 7=6,8 Гц), 1,82 (4Н, м)
336 2-й изомер (ДИЗО-сЫ 9,56 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,39 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,20 (1Н, с), 7,74 <2Н, д, σ=9,2 Гц), 7,10 (ЗН, м), 3,49 (ЗН, м) , 3,40 (2Н, с), 3,10 (2Н, м), 2,84 (2Н, м), 2,30 (2Н, т, Л=б,4 Гц), 1,78 (4Н, м)
347 (ОМЗО-а6) 9,31 (1Н, т, 7=2,0 Гц), 9,24 (1Н, дд, 7=6,0 и 1,2 Гц), 8,92 (1Н, д, Д=14,4 Гц), 8,81 (1Н, с), 8,55 (1Н, д, 7=2,8 Гц), 7,89 (1Н, м), 7,82 (1Н, м), 7,41 (1Н, м), 7,34 (1Н, м), 7,15 (1Н, м), 6,88 (1Н, шир.С), 4,92 (1Н, м), 4,42 (1Н, м), 4,34 (1Н, м), 4,18 (ЗН, с), 3,28 (1Н, м), 3,16 (2Н, м), 2,89 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,02 (1Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,74 (2Н, м), 1,23 (1Н, м), 1,06 (2Н, м)
348 1-й изомер (ДМЗО-йб) 9,61 (1Н, с), 8,94 <1Н, с), 8,80 <1Н, м), 8,44 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,34 (1Н, с), 7,24 (2Н, м) , 7,18 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 7=7,2 Гц), 3,.85 (2Н, т, Л=7,2 Гц), 3,57 (1Н, дд, 7=8,8 и 8,8 Гц), 3,33 (2Н, с), 3,14 (2Н, м), 2,83 (2Н, м) , 2,54 (2Н, т, 7=7,6 Гц), 2,07 (2Н, м)
348 2-й изомер (ОМЗО-сЦ) 9,56 <1Н, с), 8,93 (1Н, с), 8,77 (1Н, м), 8,38 (1Н, д, 7=5,2 Гц), 8,30 (1Н, с), 7,19 (2Н, м), 7,12 <1Н, д, σ=5,2 Гц), 6,95 (1Н, Д, σ=7,6 Гц), 3,80 (2Н, т, 7=7,2 Гц), 3,49 (1Н, м), 3,27 (2Н, с), 3,16 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,43 (2Н, т, σ=7,6 Гц), 2,02 (2Н, м)
Пример А. Анализ киназ .ТАК ίη νίΙΐΌ
Соединения, описанные в данном описании, проверяют на ингибирующую активность в отношении .ТАК-мишеней согласно изложенному далее анализу ίη У11го, описанному в Рагк е( а1., Апа1у(1са1 ВюсНет18кгу, 1999, 269, 94-104. Каталитические домены человеческой 1АК1 (ак 837-1142), 1АК2 (ак 828-1132) и 1АК3 (ак 781-1124) с Ν-концевой меткой Ηΐ8 экспрессируют в клетках насекомых с использованием бакуловируса и очищают. Каталитическую активность 1АК1, 1АК2 или 1АК3 анализируют посредством измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид детектируют с помощью однородной разрешенной во времени флуоресценции (НТКР). К®, соединений измеряют для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержат фермент, АТФ и 500 мМ пептида в 50 мМ буфере трис (рН 7,8) со 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) В8А. Концентрация АТФ в реакционных смесях составляет 90 мкМ для 1АК1, 30 мкМ для 1АК2 и 3 мкМ для 1АК3. Реакции осуществляют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливают 20 мкл смеси 45 мМ ЭДТК, 300 нМ §А§РС, 6 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа (Регкш Е1тег, Во81он, МА). Связывание с меченными европием антителами происходит в течение 40 мин, и сигнал НТКР измеряют спектрофотометром для прочтения планшетов Ри8юп (Регкш Е1тег, Во8Топ, МА). Некоторые из вышеуказанных соединений проверяют согласно такому анализу. Соединения с К®, 100 мкМ или менее для любой из вышеуказанных 1АКмишеней считают активными.
- 108 020777
Таблица данных по 1С50 для анализа киназ .ТАК
Пример 1АК-2 1СМ («Μ) 17 <100 33 <100 49 <100
18 <100 34 <100 50 <100
1 <100 19 <100 35 <100 51 <100
2 <100 20 ООО 36 <100 52 <100
3 <100 21 <100 37 <100 53 <100
4 <100 22 <100 38 <100 54 <100
5 <100 23 ООО 39 <100 55 <100
6 <100 24 ООО 40 <100 56 <100
7 <100 25 ООО 41 <100 57 <100
8 <100 26 <100 42 <100 58 <100
11 <100 27 ооо 43 <100 59 <100
12 <100 28 ООО 44 <100 60 <100
13 <100 29 ООО 45 <100 61 <100
14 <100 30 <100 46 <100 62 <100
15 <100 31 <100 47 <100 63 <100
16 <100 32 <100 48 <100 64 <100
65 <100 114 <100 163 <100 213 <100
66 <100 115 <100 164 <100 214 <100
67 <100 116 <100 165 <100 215 <100
68 <100 117 <100 166 <100 216 <100
69 <100 118 <100 167 <100 217 <100
70 <100 119 - 168 <100 218 <100
71 <100 120 <100 169 - 219 <100
72 <100 121 <100 170 - 220 <100
73 <100 122 <100 171 <100 221 <100
74 <100 123 <100 172 - 222 <100
75 <100 124 <100 173 <100 223 <100
76 <100 125 <100 174 <100 224 <100
77 <100 126 <100 175 <100 225 <100
78 <100 127 <100 176 <100 226 <100
79 <100 128 <100 177 <100 227 <100
80 <100 129 <100 178 <100 228 <100
81 <100 130 <100 179 <100 229 <100
82 <100 131 <100 180 <100 230 <100
83 <100 132 <100 181 <100 231 <100
84 <100 133 <100 182 <100 232 <100
85 <100 134 <100 183 <100 233 <100
86 <100 135 <100 184 <100 234 <100
87 <100 136 <100 185 <100 235 <100
88 <100 137 <100 186 <100 236 <100
89 <100 138 <100 187 <100 237 <100
90 <100 139 <100 188 <100 238 <100
91 <100 140 <100 189 <100 239 <100
92 >100 141 <100 190 <100 240 <100
93 <100 142 <100 191 - 241 <100
94 <100 143 <100 192 <100 242 <100
95 <100 144 <100 193 <100 243 <100
96 ооо 145 <100 194 <100 244 <100
97 <100 146 <100 195 <100 245 <100
98 <100 147 <100 196 <100 246 <юо
99 <100 148 <100 197 <100 247 <100
100 - 149 <100 199 <100 248 <100
101 <100 150 <100 200 <100 249 -
102 <100 151 <100 201 <100 250
103 <100 152 <100 202 <100 251 <100
104 ооо 153 <100 203 <100 252 <100
105 <100 154 <100 204 <100 253 <100
106 <100 155 <100 205 <100 254 <100
107 <100 156 <100 206 <100 255 <100
108 <100 157 <100 207 <100 256 <100
109 <100 158 <100 208 <100 257 <100
110 <100 159 <100 209 <100 258 <100
111 <100 160 <100 210 <100 259 <100
112 <100 161 <100 211 <100 260 <100
113 <100 162 <100 212 <100 261 <100
- 109 020777
262 <100 284 <100 306 <100 329 <100
263 <100 285 - 307 <100 33« <100
264 ООО 286 - 308 <100 331 <100
265 <100 287 <100 309 <100 332 <100
266 <100 288 ООО 310 <100 333 <100
267 <100 289 <100 311 <100 334 <100
268 <100 290 <100 312 <100 336 <100
269 <100 291 <100 313 <100 337 <100
270 <100 292 <100 314 <100 338 <100
271 <100 293 <100 315 <100 339 <100
272 <100 294 <100 316 <100 34« <100
273 <100 295 <100 317 <100 341 <100
274 <100 296 <100 318 <100 342 <100
275 <100 297 <100 319 <100 343 <100
276 ООО 298 <100 320 <100 344 <100
277 ООО 299 <100 321 <100 345 -
278 ООО 300 <100 323 <100 346 <100
279 <100 301 <100 324 <100 347 <100
280 ООО 302 <100 325 <100 348 <100
281 <100 303 <100 326 <100
282 ООО 304 <100 327 <100
283 ООО 305 <100 328 <100
Пример В. Клеточные анализы
Одно или несколько соединений, описанных в данном описании, проверяют на ингибирующую активность в отношении 1АК-мишеней согласно, по меньшей мере, одному из следующих далее клеточных анализов.
Раковые клеточные линии, зависящие от цитокинов и, следовательно, сигнальной трансдукции 1АК/8ТАТ, для выращивания высевают по 6000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в РРМ1 1640, 10% РВ8 и 1 нг/мл соответствующего цитокина. Соединения добавляют к клеткам в ДМСО/средах (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубируют в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с использованием Сс11ТПсг-С1о Ьиттексеп! Се11 νίηόίΐίΐν Аккау (Рготеда) с последующим подсчетом с помощью ТорСоип! (Регкш Е1тег, ВокЮп, МА). Потенциальное включающее мишени действие соединений измеряют параллельно с использованием клеточных линий, нестимулированных 1АК, со снятием одинаковых показаний анализа. Соединения с 1С50 10 мкМ или менее с селективностью в отношении управляемой 1АК пролиферации считают активными. Все эксперименты осуществляют при двукратном повторе.
Вышеуказанные клеточные линии также можно использовать для проверки действия соединений на фосфорилирование киназ 1АК или возможные последующие субстраты, такие как белки 8ТАТ, Ак1, 8кр2 или Егк. Такие эксперименты можно выполнять после выдерживания цитокинов на минимальной среде в течение ночи с последующей кратковременной инкубацией с соединением (2 ч или менее) и стимуляцией цитокинов приблизительно в течение 1 ч или менее. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ЕЫ8А, с использованием антител, которые могут различать фосфорилированные и полные белки. В таких экспериментах можно использовать нормальные или раковые клетки для исследования активности соединений в отношении биологии выживания опухолевых клеток или медиаторов воспалительного заболевания. Например, что касается последних, то цитокины, такие как 1Ь-6, 1Ь-12, Ш-23 или ΙΡΝ, можно использовать для стимуляции активации 1АК, приводящей к фосфорилированию белка(ов) 8ТАТ и, возможно, профилей транскрипции (оцененных по матричной технологии или технологии с|РСР) или выработки и/или секреции белков, таких как Ш-17. Способность соединений ингибировать такие опосредуемые цитокинами действия можно измерить с использованием методов, обычных для специалистов в данной области техники.
Соединения, описанные в данном описании, также можно проверить на клеточных моделях, созданных для оценки их действия и активности против мутантных 1АК, например, мутации ^АК2V617Ρ, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных расстройствах. В таких экспериментах часто используют цитокинзависимые клеточные линии гематологической родословной (например, ВаР/3), в которых киназы 1АК дикого типа или мутантные экспрессируются смещенно Дашек С. е! а1., №Циге, 434: 1144-1148; §1аегк 1. е! а1., 1. Вю1. Скет., 280: 41893-41899). Конечные цели включают действие соединений на выживание клеток, пролиферацию и фосфорилированные белки 1АК, 8ТАТ, Ак! или Егк.
Некоторые соединения, описанные в данном описании, оценены или могут быть оценены на их активность ингибирования пролиферации Т-клеток. Анализом для этого можно считать анализ пролиферации, управляемой вторым цитокином (т.е., 1АК), и также упрощенный анализ иммунной супрессии или ингибирования иммунной активации. Далее следует краткое описание того, как можно осуществить такие эксперименты. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) получают из образцов цельной крови человека с использованием метода разделения в фиколл-гипак и Т-клетки (фракция 2000) можно получить из РВМС элютриацией. Свежевыделенные Т-клетки человека можно поддерживать в
- 110 020777 культуральной среде (КЕМ1 1640 с добавлением 10% сыворотки плода коровы, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при плотности 2х106 клеток/мл при 37°С до 2 суток. Для анализа пролиферации клеток, стимулированной 1Ь-2, Т-клетки сначала обрабатывают фитогемагглутинином (РНА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократной промывки ΡΒ3 6000 клеток/лунку высевают в 96-луночные планшеты и обрабатывают соединениями в различных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 Е/мл человеческого 1Ь-2 (Гю^зес-Тапу ТесЬпоОепе; КсПоуоЕ Израиль). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч и оценивают индекс пролиферации с использованием люминесцентных реагентов Се11ТПег-С1о, следуя протоколу, предлагаемому изготовителем (Тготеда; Майкоп, XVI).
Пример С. Противоопухолевая эффективность ίη У1уо
Соединения, описанные в данном описании, можно оценить на моделях с ксенотрансплантатами опухолей человека на мышах с ослабленным иммунитетом. Например, онкогенный вариант клеточной линии плазмоцитомы ТИА-в можно использовать для подкожного инокулирования мышей ЗСГО (Вигдег К. е1 а1., Нета1о1. Е, 2: 42-53, 2001). Затем животных, имеющих опухоли, можно произвольно распределить в группы обработки лекарственными средствми, и различные дозы соединений можно вводить любым обычным путем, включая пероральный, ί.ρ. или непрерывную инфузию с использованием допускающих имплантацию насосов. Рост опухолей со временем отслеживают с использованием циркулей. Далее, можно собрать образцы опухолей в любое время после начала обработки для анализа, описанного выше (пример В), и оценить действие соединений на активность .ТАК и отрицательную регуляцию путей передачи сигналов. Кроме того, можно оценить селективность соединения(ий) с использованием моделей с ксенотрансплантатами опухолей, которые управляются другими известными киназами (например, ВСК-АВЫ), например, модели с опухолью К562.
Пример Ό. Тест на кожную контактную аллергическую реакцию замедленного типа у мышей
Соединения, описанные в данном описании, также можно проверить на их эффективность (ингибирования .ТАК-мишеней) на мышиной тест-модели гиперчувствительности замедленного типа, управляемой Т-клетками. Считается, что кожная контактная аллергическая реакция замедленного типа (ИТН) у мышей является эффективной моделью клинического контактного дерматита и других опосредуемых Тлимфоцитами иммунных расстройств кожи, таких как псориаз (1ттипо1. Тойау, 1998, Ет, 19(1): 37-44). Мышиная ИТН разделяет многие характеристики с псориазом, в том числе, иммунный инфильтрат, сопутствующее повышение цитокинов в зоне воспаления и гиперпролиферацию кератиноцитов. Более того, многие классы средств, которые являются эффективными при лечении псориаза в клинике, также являются эффективными ингибиторами реакции ИТН у мышей (Адепк АсИо^, 1993, Ειη, 38 (1-2) : 116-21).
В день 0 и 1 мышей Ва1Ь/с сенсибилизируют местным нанесением на их выбритые животы антигена 2,4-динитрофторбензола (ΌΝΕΒ). В день 5 измеряют толщину ушей с использованием механического микрометра. Измерение регистрируют и используют в качестве линии отсчета. Затем оба уха животного подвергают провокационной пробе путем местного нанесения ΌΝΕΒ в целом 20 мкл (10 мкл на внутреннюю сторону ушной раковины и 10 мкл на наружную сторону ушной раковины) в концентрации 0,2%. Через 24-72 ч после нанесения уши измеряют снова. Обработку испытываемыми соединениями дают в период от сенсибилизации до фаз провокационной пробы (день 1 - день 7) или перед и в период фаз провокационной пробы (как правило, после полудня дня 4 до дня 7). Обработку испытываемыми соединениями (в различных концентрациях) назначают или системно или местно (местное нанесение при обработке ушей). Эффективность испытываемых соединений показывают по уменьшению опухания ушей при сравнении с ситуацией без обработки. Соединения, вызывающие уменьшение на 20% или более, считаются эффективными. В некоторых экспериментах мышей подвергают пробе, но не сенсибилизируют (отрицательный контроль).
Ингибирующее действие (ингибирование активации путей ЗАК-ЗТАТ) испытываемых соединений можно подтвердить иммуногистохимическим анализом. Активация пути(ей) ЗАК-ЗТАТ приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. Далее приток иммуноцитов и усиленная пролиферация кератиноцитов также могут дать уникальные изменения профилей экспрессии в ухе, которые можно исследовать и определить количественно. Фиксированные в формалине и залитые парафином ушные срезы (собранные после фазы провокационной пробы на модели ИТН) подвергают иммуногистохимическому анализу с использованием антител, которые специфически взаимодействуют с фосфорилированным ЗТАТ3 (клон 58Е12, Се11 З1дпа1шд ТесЬпо1од1е8). Уши мышей на модели ИТН обрабатывают для сравнения испытываемыми соединениями, средой или дексаметазоном (клинически эффективное лечение при псориазе) или не обрабатывают ничем. Испытываемые соединения и дексаметазон могут дать схожие изменения транскрипции как качественно, так и количественно, и как испытываемые соединения, так и дексаметазон могут уменьшить число инфильтрирующих клеток. Как системное, так и местное введение испытываемых соединений может оказывать ингибирующее действие, т.е., уменьшать число инфильтрирующих клеток и ингибировать изменения транскрипции.
Пример Е. Противовоспалительная активность ίη У1уо
Соединения, описанные в данном описании, можно оценивать на моделях грызунов или негрызунов, созданных для воспроизведения отдельной или комплексной воспалительной реакции. Напри- 111 020777 мер, модели артрита на грызунах можно использовать для оценки терапевтического потенциала соединений в дозах для профилактики или лечения. Такие модели включают, но не ограничиваются перечисленным, вызванный коллагеном артрит у мышей или крыс, вызванный адъювантом артрит у крыс и артрит, вызванный антителами к коллагену. Аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь перечисленным, рассеяный склероз, сахарный диабет типа 1, увеоретинит, тиреоидит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также можно использовать для оценки терапевтического потенциала соединений, описанных в данном описании. Такие модели признаны в научном сообществе и хорошо знакомы специалистам в данной области техники (Ситгей РгоЮсоЕ ίη 1ттипо1оду. Уо1.3, Сойдап ί. Е. с1 а1., АПеу Ргезз; Мебюб$ ίη Мо1еси1аг Вю1оду, уо1. 225, 1пГ1аттаПоп РгоЮсоЕ. Атуагб Р. О. апб Αί11оидЬЬу Ό. А., Нитапа Ргезз, 2003).
Пример Р. Клеточные анализы АВЬ1 и Т3151
Линии раковых клеток, зависимых от киназы АВЬ1 в отношении пролиферации и/или выживания, можно посеять по 3000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в РРМ1 1640, 10% РВ§. Соединения можно добавить к клеткам в ДМСО/средах (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубировать в течение 72 часов при 37°С, 5% СО2. Действие соединения на жизнеспособность клеток оценивают с использованием Се11Тбет-О1о Бипипезсет Се11 У1аЬббу Аззау (Рготеда) с последующим подсчетом с помощью ТорСоип! (Реткш Е1тег, ВозЮп, МА). Клеточные линии, зависимые от активности АВЬ1, могут включать линии, по природе зависимые от активности АВЬ1, или линии, созданные методами инженерии, чтобы быть зависимыми от активности АВЬ1 (например, клетки ВаР/3). Последние могут быть созданы с использованием АВЬ1 дикого типа или мутантной АВЬ1 (такой как Т3151 АВЬ1), так что активность соединений можно оценить против различных вариантов киназы АВЬ1. Потенциальное отключающее мишени действие соединений измеряют параллельно с использованием клеточной линии, не управляемой АВЬ1, со снятием одинаковых показаний анализа. Соединения с 1С50 10 мкМ или менее с селективностью в отношении управляемой ίΑΚ пролиферации считают активными. Все эксперименты осуществляют при двукратном или большем повторе.
Вышеуказанные клеточные линии также можно использовать для проверки действия соединений на фосфорилирование АВЬ1 и/или субстраты АВЬ1, такие как белки 8ТАТ, Ак1, Егк или Сгк1. Такие эксперименты можно выполнять, следуя инкубации клеток с соединением(ями) в течение различных периодов времени (как правило, от 10 мин до 4 ч), в зависимости от ряда факторов (например, времени полужизни фосфорилированных белков, представляющих интерес). Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют методами, знакомыми специалистам в данной области техники, включая вестерн-блоттинг или ЕЬРЗА, с использованием антител, которые могут различать фосфорилированные и полные белки. В таких экспериментах можно использовать нормальные или раковые клетки для исследования активности соединений в отношении раковых и нормальных клеток.
Те же самые клеточные линии можно использовать для проверки действия ингибирования как АВЬ, так и 1АК киназ, с уникальным или одним и тем же соединением. Например, клетки ВаР/3, экспрессирующие ВСК-АВЫ (мутантную или дикого типа), можно использовать для оценки влияния соединений на рост, выживание или передачу сигналов клеток, управляемых киназой АВЬ1. Однако, если те же самые клетки растут в присутствии специфических цитокинов (например, 1Б-3), которые активируют киназы 1АК, влияние соединений можно оценивать в клетках, в которых вклад в жизнеспособность и пролиферацию раковых клеток вносят киназы как АВЬ1, так и 1АК.
Пример О. Анализ НТКР АВЬ1 и Т3151
Соединения, описанные в данном описании, можно испытать на ингибирующую активность в отношении киназы АВЬ1 (дикого типа и мутанта Т3151) так, как описано ниже. Каталитические домены киназы АВЬ1 (остатки 27 до С-концов) могут быть помечены Ηίδ по Ν-концу, экспрессированы с помощью бакуловируса в клетках насекомых и очищены. Их можно закупить в очищенной форме у ИрзЮе Се11 ЕадпаПпд §о1ибоп8. АВЬ1 и Т3151 катализируют фосфорилирование р28. Фосфорилированный р28 можно детектировать с помощью однородной разрешенной во времени флуоресценции (НТКР). 1С50 соединений можно измерить для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержат 1-2 нМ АВЬ1 или Т3151 АВЬ1, 500 нМ пептида, 35 мкМ АТФ для АВЬ1 и 10 мкМ АТФ для Т3151 АВЬ1, 2,0% ДМСО в буфере для анализа, содержащем 50 мМ трис, рН 7,8, 100 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 5 мМ ОТТ и 0,6 мг/мл В8А. Реакции обычно протекают при комнатной температуре в течение полутора часов и могут быть останавлены добавлением еще 20 мкл смеси 50 мМ №С1, 0,4 мг/мл В8А, 45 мМ ЭДТК, 200 нМ 8А-АРС, 4 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа. Планшеты можно инкубировать в течение 40 мин и затем НТКР можно измерить спектрофотометром для прочтения планшетов.
Анализы других киназ можно осуществить подобным образом с использованием коммерчески доступных киназ и субстратов и/или через контрактные серверные провайдеры, такие как 1пуПгодеп, Сегер, или ир$1а1е ВюЫепсез.
Пример Н. Противоопухолевая эффективность ш У1уо
Соединения, описанные в данном описании, можно оценить на моделях с ксенотрансплантатами опухолей человек на иммуннокомпетентных мышах или мышах с ослабленным иммунитетом. Например,
- 112 020777 онкогенный вариант клеточной линии ВаР/3, трансформированной ВСК-АВЫ (дикого типа или мутантом) можно использовать для инокулирования мышей Ва1Ь/с или Ва1Ь/с пи/пи подкожно или внутривенно. Затем животных, имеющих опухолевые клетки, можно произвольно распределить в группы обработки лекарственным средством или средой, и различные дозы соединений можно вводить любым обычным путем, включая пероральный, ί.ρ. или непрерывную инфузию с использованием допускающих имплантацию насосов. Рост опухолей со временем можно отследить с использованием циркулей (в случае подкожной инокуляции), и также можно отследить выживание животных (в случае внутривенной инокуляции). Далее можно собрать образцы опухолей в любое время после начала обработки для анализа, описанного выше, и оценить действие соединений на активность киназы (.ГАК, АВЬ или другой) и отрицательную регуляцию путей передачи сигналов. Кроме того, можно оценить селективность соединения(ий) с использованием моделей с ксенотрансплантатами опухолей, которые управляются другими отключающими мишени киназами.
Из описания, приведенного выше, для специалистов в данной области техники будут очевидны различные модификации изобретения, кроме модификаций, описанных в данном описании. Подразумевается, что такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящей заявке, включена в данное описание в качестве ссылки.

Claims (71)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы 11а, ГГЬ, 11с, ГИ, ГГе, НЕ или ГГд или его фармацевтически приемлемая соль, где цикл А представляет собой С6-10арил, пиразолил или пиридил;
    О представляет собой Н, Су1, ΟΝ, С(О)КЬ1 или 8(О)2КЬ1;
    X представляет собой Н;
    Υ представляет собой Н, Су2, \О;· ОКа1, С(О)КЬ1, С(О)\К К'', С(О)ОКа1, \КК+ то1С(О)КЬ1, МК^С^ОЮ1, 8(О)2КЬ1 или
    К1, К2, К3 и К4 выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, ОКа и С(О)КЬ;
    Су1 и Су2 выбирают независимо из Сварила, С3-7циклоалкила, С3-!0гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила и ОКа1;
    Ка и КЬ выбирают независимо из Н, С1-6-алкила, С6-10арила, С3-10гетероарила и С3-5гетероциклоалкила, где указанный С1-6-алкил, Сварил, С3-югетероарил и С3-5гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из ОН, С1-6-алкила и С^-алкокси;
    Ка1, КЬ1, Кс1 и К01 выбирают независимо из Н, С!-6-алкила, С6-!0арила, С3-7циклоалкила, С3-10гетероарила, С3-5гетероциклоалкила, С3-югетероарил-С1-4алкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила и С3-5гетероциклоалкил-С1-4алкила, где указанный С1-6-алкил, С6-10арил, С3-7циклоалкил, С3-10гетероарил, С3-5гетероциклоалкил, С3-10гетероарил-С1-4алкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил или С^гетероциклоалкил-Сц 4алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, галогена, ОКа2, ('((ЛМСК'2 \К'К2 и 8(О)2КЬ2; или
    Кс1 и К01 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-6-алкила, 0Ν, ОКа2, С(О)КЬ2, \К К'2 и т°2С(О)КЬ2;
    Ка2, КЬ2, Кс2 и К02 выбирают независимо из Н, С!-6-алкила, С3-7циклоалкила и С3-!0гетероарила и т равен 1, где
    С3-10гетероарил относится к ароматическому гетероциклу по меньшей мере с одним гетероатомом
    - 113 020777 членом цикла, выбранным из О, Ν или З;
    С3-5гетероциклоалкил относится к моноциклическим и полициклическим неароматическим гетероциклам с одним или несколькими образующими цикл гетероатомами, выбранными из О, Ν или З.
  2. 2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой С6-10арил.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой фенил.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой пиразолил.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой пиридил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой Н, Су1 или СК
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где О представляет собой Су1, С(0)Кы, З(0)2Кы или 0Ка1.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су1 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су1 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой С1-6-алкил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой метил.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой С!-6-алкокси.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой метокси.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 представляет собой Н.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ представляет собой Н.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су2 представляет собой С6-10арил или С3-7циклоалкил.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где Су2 представляет собой С3-10гетероарил или С3-5гетероциклоалкил.
  21. 21. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят
    3- (4-(2-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-пиперазин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-феноксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;
    2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    2-(1 -(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(3 -(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    - 114 020777
    2-(4-(4-(2-(3-(1Н-тетразол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(изоксазол-5карбонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    2-(1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-(морфолиносульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    2-(1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(6-метоксипиримидин-3-иламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    2-(3 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 -(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
    2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    Ν-(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(циклопропилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин2-иламино)фенил)ацетамид;
    2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    2- (1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    3- (4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(пиперидин-4-ил)пропаннитрил;
    3-(1 -(5-фторпиримидин-2-ил)(пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(1-(фенилсульфонил)пиперидин4-ил)пропаннитрил;
    3-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3- (1 -бензоилпиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    2-(4-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    2- (1-(циклопропилсульфонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-4-ил)ацетонитрил;
    4- (4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)бензамид;
    4-(4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)-Н-(2-гидроксиэтил)бензамид;
    4-(4-(1-(4-(цианометил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4 -(2-(фениламино)пиримидин-4-ил) -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
    4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннигрил;
    4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)бутаннитрил;
    N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)^^-диметилбензамид;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамид;
    - 115 020777
    4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1-(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)бутаннитрил;
    N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(1-метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид;
    3- циклопентил-(3-(4-(2-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(1-метил-1Нпиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    Ν-(4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1 -(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
    4-(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(1метил-1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(2,4дифторбензоил)пиперидин-4-ил)бутаннитрил;
    4- (1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)-3-(4-(5-метил-2-(фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(4-( 1-(1 -циано-3 -(1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илсульфонил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Нпиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-N,N-диметилбензамид;
    4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5метилпиримидин-2 -иламино) -Ν,Ν-диметилбензамид;
    N-(4-(4-(1-(1-циано-3-(1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил)пропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5метилпиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензамид;
    3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метил-2 -(фениламино)пиримидин-4 -ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил; 3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метил-2-(4-(пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(диэтиламино)фениламино)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(этил(3-гидроксипропил)амино)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    - 116 020777
    3 -циклопентил-3 -(4-(5-метил-2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ы-(2гидроксиэтил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метил-2 -(3 -(оксазол-5 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил) -1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(4-аминофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ыметилбензамид;
    4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 метоксипропан-2-ил)бензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)-5-метилпиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5 -метилпиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
    метил-4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенилкарбамат;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенил)-2(пирролидин-1-ил)ацетамид;
    3- (4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиперидин-4ил)бутаннитрил;
    2-(1-(циклопропилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
    2- (1-(изоксазол-5-карбонил)-4-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-4-ил) ацетонитрил;
    4- (1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    4-(1 -(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -((4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н)пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3- (4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)ацетамид;
    4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)-Ы^диметилбензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-оксооксазолидин-3 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(3 -аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-метилбензамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы^-диметилбензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-гидроксиэтил)бензамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -метоксипропан-2-ил)бензамид;
    №(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)этансульфонамид;
    - 117 020777
    N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)- 1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)метансульфонамид;
    метил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенилкарбамат;
    N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)ацетамид; N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамид;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксопиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(циклопропилметил)-Ы-пропилбензамид;
    4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(циклопропилметил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-(4-(2-(4-(азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4 -(5 -метокси-2-(3 -(оксазол-5 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(3-(2-метилпиримидин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -оксопиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -гидроксипиролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(3 -азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;
    3 -(4-(2-(3 -(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-пиридин-3 -илметил)пиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -(3 -метоксифенил)этил)бензамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(пиридин-3 илметил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 118 020777 ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((5-метилизоксазол-3 -ил)метил)бензамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(3 -(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)бензамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Н-(1-(метилпиперидин-4ил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-фенилпиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-( 1 -(пиридин-2ил)этил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(3 -(3 -фторфенил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    Ы-((3К)-1-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-(2-пиридин-3 ил)этил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(2-(метоксиметил)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Ы-(2-метоксибензил)бензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(3 -(4-феноксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-Н-(1-(гидроксиметил)циклопентил)бензамид;
    4-(4-(3 -(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пиперазин-1 ил)бензонитрил;
    N-(1 -бензилпирролидин-3 -ил)-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(3-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклобутил-3 -(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(4-аминофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопентилпропаннитрил;
    3 -(4-(2-(4-( 1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклобутилпропаннитрил;
    3 -циклобутил-3 -(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3-циклобутил-3-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклобутил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопропил-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-циклопропилпропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    - 119 020777
    3-циклопропил-3-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,6-(цис)диметилморфолин-4-сульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)бензамид; Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -(метилсульфонил)метансульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5дифторбензамид;
    №-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^ диметилсульфамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-метилизоксазол-3 -карбоксамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)изоксазол5-карбоксамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоксамид;
    Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил1Н-пиразол-3 -сульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2,5-дифторбензамид;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5-(2метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6метилпиридин-2-сульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-5(пиридин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид;
    5-хлор-К-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)тиофен-2-сульфонамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-6морфолинопиридин-3 -сульфонамид;
    тетрагидрофуран-3 -ил-4-(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенилкарбамат;
    тетрагидрофуран-3 -ил-3 -(4-( 1 -(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)фенилкарбамат;
    Ν-(3 -(4-(1-(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-1 -метил1Н-пиразол-3 -сульфонамид;
    №-(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-^^ диметилсульфамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(пирролидин-1-ил)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3гидроксипирролидин-1-ил)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4гидроксипиперидин-1-ил)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3оксопиперазин-1-ил)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2морфолиноацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-((2метоксиметил)пирролидин-1-ил)ацетамид;
    ^(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(циклопропилметиламино)ацетамид;
    Ν-(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-( 1 метоксипропан-2-иламино)ацетамид;
    2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)циклогексил)ацетонитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1- 120 020777 ил)пропаннитрил;
    4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метил)бензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(цис-4-гидроксициклогексил)^-метилбензамид;
    4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^метил-^(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(8*)-(4,4-диметил-2-оксо-1-окса-3,7-диазаспиро[4.4]нонан-7-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4,4-диметил-1-окса-7 -азаспиро [4.4]нонан-7 -карбонил)фениламино)пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    N-((3 8)-1 -(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^(цис-4гидроксициклогексил)бензамид;
    3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил;
    (3§)-1-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-метоксипрролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензамид;
    3-циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопентил-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -(пиридин-2ил)пирролидин-3 -ил)бензамид;
    3- циклопентил-3-(4-(2-(4-(3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    1- (4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)-Х^ диметилпиперидин-4-карбоксамид;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-^( 1 -(диметиламино)-1-оксобутан-2-ил)бензамид;
    ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамид;
    N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 гидроксипирролидин-1-ил)ацетамид;
    N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(3 оксопиперазин-1-ил)ацетамид;
    ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4гидроксипиперазин-1-ил)ацетамид;
    ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)ацетамид;
    ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2-(циклопропилметиламино)ацетамид;
    N-(3 -(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2морфолиноацетамид;
    ^(3-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)-2(этиламино)ацетамид;
    2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(3-оксоморфолино)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н- 121 020777 пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;
    2-(4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;
    2-(1 -(4-(2-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-(5-метилизоксазол-3 -илокси) циклогексил)ацетонитрил;
    2- (4-(5-метилизоксазол-3-илокси)-1-(4-(2-(3-(оксазол-5-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклогексил)ацетонитрил;
    3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолинофениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    4- (4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопропил-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    4- (4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-И-( 1 -тетрагидро-2Нпиран-4-ил)бензамид;
    2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;
    2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;
    2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;
    2- (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетедин-3 -ил)ацетонитрил;
    4-(4-( 1 -(3 -цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетедин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропаннитрил;
    3 -(4-(2-(4-(азетидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 -циклопропилпропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    (3К)-1-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопропил-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    Ν-((3Κ)-1 -(4-(4-( 1 -(2-циано-1 -циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;
    3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 циклопропилпропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопропил-3-(4-(2-(4-(3-фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    этил-4-(4-(4-(1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)бензоил)аминопиперидин-1-карбоксилат;
    2-(3-(4-(2-(4-азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    (1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.1(3,7)]дец-6-илкарбонил)фенил)аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-((4-метоксипиперидин-1 -ил)карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -илазетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    - 122 020777
    1 -(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-карбонитрил;
    2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    2-(1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -гидроксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    Ν-(1 -(4-(4-( 1 -(3 -цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензоил)пирролидин-3-ил)ацетамид;
    2-(3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1 (этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
    2-(3 -(4-(2-(4-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;
    2- (1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил;
    этил-4-(4-(4-( 1 -(3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2иламино)бензамидо)пиперидин-1-карбоксилат;
    4-(4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    4-(4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)бензойная кислота;
    3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил;
    3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)циклобутанкарбонитрил;
    4- (4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3- (цианометил)-3-(4-(2-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    4- (4-( 1 -(3 -циано-1 -(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)-N-((5метилизоксазол-3-ил)метил)бензамид;
    3-(4-(2-(4-(азетидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -фторпирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-метоксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3 -(4-(2-(4-(3 -метоксипирролидин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    1 -(4-(4-( 1 -(3 -циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -карбонитрил;
    3 -(4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3 (цианометил)циклобутанкарбонитрил;
    Ν-(1 -(4-(4-( 1 -(3 -циано-1-(цианометил)циклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-иламино)бензоил)пирролидин-3 -ил)ацетамид;
    3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-((3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    3-(цианометил)-3-(4-(2-(4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)циклобутанкарбонитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-морфолин-4-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3-циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(пирролидин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3- циклопентил-3-(4-(5-метокси-2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фениламино)пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    4- (4-(1-(2-циано-1-циклопентилэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-метоксипиримидин-2-иламино)-N(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3 -циклопентил-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] пропаннитрил;
    - 123 020777
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;
    3- (4-{2-[(4-морфолин-4-илфенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропаннитрил;
    4- [(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино]-Ш (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3-[4-(2-{ [4-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;
    3-[4-(2-{ [4-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] -3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;
    3-{4-[2-({4-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1ил}-3 -(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) пропаннитрил;
    3-{4-[2-({4-[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразол-1ил}-3 -(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил) пропаннитрил;
    1-{4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2-ил)амино] бензоил}пиперидин-4 -карбонитрил;
    3-(4-{2-[(4-{[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-5-пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;
    3-(4-{2-[(4-{ [(3 8)-3 -метоксипирролидин-1 -ил] карбонил} фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Нпиразол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрил;
    (38)-1-{4-[(4-{1-[2-циано-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2ил)амино] бензоил} пирролидин-3 -карбонитрил;
    1-[4-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4карбонитрил;
    1 -{4-[(4-{ 1-[3 -(цианометил)-1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил]-1Н-пиразол-4-ил}пиримидин-2ил)амино]бензоил}пиперидин-4-карбонитрил;
    3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-{5-метокси-2-[(3 -нитрофенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1 ил)пропаннитрил;
    3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-Ш (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид;
    3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(пирролидин-1-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]пропаннитрил;
    3-циклопропил-3-(4-{2-[(3-{ [(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}фенил)амино]-5-метоксипиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    3 -циклопропил-3 -(4-{5-метокси-2-[(3-{ [(3 8)-3 -метоксипирролидин-1 -ил]карбонил}фенил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил;
    (38)-1-[3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2ил}амино)бензоил] пирролидин-3 -карбонитрил;
    3-циклопропил-3-[4-(5-метокси-2-{[3-(морфолин-4-илкарбонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    3-циклопропил-3-{4-[2-({3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]фенил}амино)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;
    3-циклопропил-3 -{4-[5-метокси-2-({ 3 -[(4-метоксипиперидин-1-ил)карбонил] фенил}амино)пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил;
    1-[3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)бензоил]пиперидин-4-карбонитрил;
    3-циклопропил-3-(4-{2-[(3-{[(3-эндо)-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}фенил)амино]5 -метоксипиримидин-4-ил} -1 Н-пиразол-1 -ил)пропаннитрил;
    3-({4-[1-(2-циано-1-циклопропилэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-метоксипиримидин-2-ил}амино)-Ш[(5метилизоксазол-3 -ил)метил] бензамид;
    3-[4-(2-{[3-(азетидин-1-илкарбонил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-3циклопропилпропаннитрил;
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(2-оксопиперидин-1 -ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрил;
    3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрил;
    3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил;
    - 124 020777
    3-(цианометил)-3-[4-(2-{[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-( 1Н-пиразол-1 -ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [4-( 1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(1,3-оксазол-5-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил;
    3- (цианометил)-3-[4-(2-{[4-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1 -ил] циклобутанкарбонитрил;
    3 -(4-{2-[(3 -аминофенил)амино] -5-метоксипирмидин-4-ил}-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -циклопропилпропаннитрил;
    3 -циклопропил-3-[4-(2-{ [3-(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]амино}-5-метоксипиримидин4 -ил) -1Н-пиразол-1 -ил] пропаннитрил;
    4- [1-(2,4-дифторбензоил)пиперидин-4-ил]-3-{4-[5-метокси-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4ил]-1Н-пиразол-1-ил}бутаннитрил и
    3 -(цианометил)-3-[4-(2-{ [3 -(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]амино}пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, ингибирующая киназу .ГАК, включающая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Способ модуляции активации одной или нескольких .ГАК киназ, включающий контактирование киназы с соединением по любому из пп.1-21.
  24. 24. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ТУК2.
  25. 25. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК1 или 1АК2.
  26. 26. Способ по п.23, где указанная .ГАК представляет собой 1АК2.
  27. 27. Способ по п.23, где указанная .ГАК является мутантной.
  28. 28. Способ по п.27, где указанная мутантная .ГАК включает У617Р, Р537-К539йеНп8Ь, Н538ЦК539Ь, К539Ь или Ы-542-Е543йе1 в мутациях в 1АК2.
  29. 29. Способ по п.23, где указанная модуляция представляет собой ингибирование.
  30. 30. Способ по п.23, где указанное соединение является селективным ингибитором одной киназы относительно другой.
  31. 31. Способ по п.23, где указанное соединение является селективным ингибитором 1АК2 относительно 1АК1, 1АК3 и ТУК2.
  32. 32. Способ по п.23, где соединение ингибирует 1АК2.
  33. 33. Способ по п.23, где для ингибирования активности одной киназы используют более одного соединения формулы Ι.
  34. 34. Способ по п.33, где киназа представляет собой 1АК2.
  35. 35. Способ по п.23, где для ингибирования более одной киназы используют более одного соединения формулы Ι.
  36. 36. Способ по п.35, где по меньшей мере одна киназа представляет собой 1АК2.
  37. 37. Способ по п.23, где для ингибирования активности одной киназы соединение используют в комбинации с другим ингибитором киназ.
  38. 38. Способ по п.37, где киназа представляет собой 1АК2.
  39. 39. Способ по п.23, где для ингибирования активностей нескольких киназ соединение используют в комбинации с другим ингибитором киназ.
  40. 40. Способ по п.39, где по меньшей мере одна киназа представляет собой 1АК2.
  41. 41. Способ по п.39, где по меньшей мере две киназы представляют собой АВЬ1 и 1АК2.
  42. 42. Способ лечения заболевания у пациента, где указанное заболевание ассоциируется с анормальными активностями одной или нескольких .ГАК киназ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.
  43. 43. Способ по п.42, где соединение наносят местно.
  44. 44. Способ по п.42, где вводят более одного соединения формулы Па-Пд.
  45. 45. Способ по п.42, где соединение вводят в комбинации с другим ингибитором киназ.
  46. 46. Способ по п.42, где указанное заболевание представляет собой отторжение аллотрансплантата или болезнь трансплантат против хозяина.
  47. 47. Способ по п.42, где указанное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
  48. 48. Способ по п.47, где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство, рассеяный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа Ι, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, тяжелую псевдопаралитическую миастению, иммунноглобулиновые нефропатии, миокардит или аутоиммунное расстройство щитовидной железы.
    - 125 020777
  49. 49. Способ по п.47, где указанное аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство.
  50. 50. Способ по п.49, где указанное буллезное кожное расстройство представляет собой пузырчатку вульгарную (РУ) или буллезный пемфигоид (ВР).
  51. 51. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой кожное расстройство.
  52. 52. Способ по п.51, где указанное кожное расстройство представляет собой атопический дерматит, псориаз, сенсибилизацию кожи, раздражение кожи, покраснение кожи, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию.
  53. 53. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой рак.
  54. 54. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой солидную опухоль.
  55. 55. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак предстательной железы, рак почек, рак печени, рак молочной железы, рак легких, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана или рак поджелудочной железы.
  56. 56. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак предстательной железы.
  57. 57. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой онкозаболевание кроветворной системы.
  58. 58. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или множественную миелому.
  59. 59. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз (АЬЬ), хронический миелоидомоноцитарный лейкоз (СММЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), атипичный СМЬ или атипичный СММЬ.
  60. 60. Способ по п.42, где указанный пациент является пациентом юношеского возраста.
  61. 61. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой рак кожи.
  62. 62. Способ по п.61, где указанный рак кожи представляет собой кожную Т-клеточную лимфому или кожную В-клеточную лимфому.
  63. 63. Способ по п.53, где указанный рак представляет собой множественную миелому.
  64. 64. Способ по п.47, где указанное заболевание характеризуется мутантной 1АК2.
  65. 65. Способ по п.64, где по меньшей мере одна мутация указанной мутантной 1АК2 располагается в псевдокиназном домене указанной 1АК2.
  66. 66. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой миелоидопролиферативное расстройство.
  67. 67. Способ по п.66, где указанное миелоидопролиферативное расстройство (МРО) представляет собой истинную полицитемию (РУ), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический миелоидомоноцитарный лейкоз (СММЬ), синдром гиперэозинофилии (НЕ8), идиопатический миелофиброз (ГМР) или системный мастоцитоз (8МСЭ).
  68. 68. Способ по п.47, где указанное заболевание представляет собой анорексию или кахексию, являющуюся результатом или ассоциированную с раком.
  69. 69. Способ лечения аутоиммунного заболевания, кожного расстройства, вирусного заболевания, рака или миелоидопролиферативного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-21.
  70. 70. Способ по п.69, где вводят более одного соединения формулы Па-ГГд.
  71. 71. Способ по п.69, где соединение формулы Па-ГГд вводят в комбинации с другим ингибитором киназ.
EA201070618A 2007-11-16 2008-11-13 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus EA020777B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98860607P 2007-11-16 2007-11-16
PCT/US2008/083319 WO2009064835A1 (en) 2007-11-16 2008-11-13 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070618A1 EA201070618A1 (ru) 2010-12-30
EA020777B1 true EA020777B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=40380038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070618A EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2008-11-13 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8309718B2 (ru)
EP (1) EP2220068B1 (ru)
JP (1) JP5480813B2 (ru)
KR (1) KR101580482B1 (ru)
CN (1) CN101910152B (ru)
AU (1) AU2008321046B2 (ru)
BR (1) BRPI0820544A2 (ru)
CA (1) CA2704599C (ru)
CO (1) CO6280420A2 (ru)
CR (1) CR11430A (ru)
EA (1) EA020777B1 (ru)
EC (1) ECSP10010263A (ru)
ES (1) ES2569528T3 (ru)
HK (1) HK1147476A1 (ru)
IL (1) IL205571A (ru)
MX (1) MX2010005300A (ru)
MY (1) MY152948A (ru)
NZ (1) NZ585139A (ru)
UA (1) UA104849C2 (ru)
WO (1) WO2009064835A1 (ru)
ZA (1) ZA201004055B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649001C1 (ru) * 2014-02-25 2018-03-29 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Производные 2,4-дизамещенного фенилен-1,5-диамина и их применения, фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые композиции, полученные из них

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
CN103214483B (zh) 2005-12-13 2014-12-17 因塞特公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶和吡咯并[2，3-b]嘧啶
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
FR2938537B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
RS59632B1 (sr) 2009-05-22 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
AU2011214254B2 (en) * 2010-02-10 2016-06-09 Genon Biotechnologies Oy Dual activity kinase domains and uses thereof
AU2011217961B2 (en) * 2010-02-18 2016-05-05 Incyte Holdings Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as Janus kinase inhibitors
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
PL2576541T3 (pl) 2010-06-04 2016-10-31 Pochodne aminopirymidyny jako modulatory lrrk2
AU2011328237A1 (en) * 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
PL2638031T3 (pl) 2010-11-10 2018-03-30 Genentech, Inc. Pirazolowo-aminopirymidynowe pochodne jako modulatory LRRK2
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
EP2702055A1 (en) * 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758389B1 (en) * 2011-09-22 2017-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103102359B (zh) * 2011-11-15 2016-11-09 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
US8809359B2 (en) * 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
EP2911675A4 (en) 2012-10-23 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme 2-PYRIDYLOXY-3-SUBSTITUTED 4-NITRIL-OREXINE RECEPTOR ANTAGONISTS
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
BR112015010186A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc sulfonamida cíclica contendo derivados como inibidores da via de sinalização de hedgehog
SG10202111768XA (en) 2012-11-15 2021-11-29 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014075318A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
KR102455889B1 (ko) 2012-11-21 2022-10-17 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 치환된 리버스 피리미딘 ｂｍｉ-1 저해제
LT2964650T (lt) * 2013-03-06 2019-04-25 Incyte Holdings Corporation Būdai ir tarpiniai junginiai, skirti jak inhibitoriaus gamybai
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR096330A1 (es) 2013-05-17 2015-12-23 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
BR112015030399B8 (pt) 2013-06-05 2023-01-10 C&C Res Lab Derivados heterocíclicos, uso dos referidos derivados e composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças associadas com a ativação da proteína stat3
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105683166B (zh) 2013-08-30 2020-06-16 Ptc医疗公司 取代的嘧啶Bmi-1抑制剂
CA2929753A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted uracils and use thereof
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
LT3122359T (lt) 2014-03-26 2021-03-25 Astex Therapeutics Ltd. Fgfr inhibitoriaus ir igf1r inhibitoriaus deriniai
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
JP2017514832A (ja) 2014-04-30 2017-06-08 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ１抑制剤を調製する方法及びその新しい形態
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN113563332A (zh) 2014-12-23 2021-10-29 达纳－法伯癌症研究所公司 作为egfr抑制剂的新的嘧啶和治疗病症的方法
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN107531678B (zh) * 2015-07-24 2020-12-22 上海海雁医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
ES2811845T3 (es) 2015-09-23 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterociclos tricíclicos para el tratamiento del cáncer
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
US10793542B2 (en) 2016-11-22 2020-10-06 Development Center For Biotechnology Hetroarylamine compounds for modulating the hedgehog pathway and preparing method and uses thereof
PL3697789T3 (pl) 2017-10-18 2022-02-21 Incyte Corporation Skondensowane pochodne imidazolowe podstawione przez trzeciorzędowe grupy hydroksylowe, jako inhibitory pi3k-gamma
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
PE20212186A1 (es) 2018-02-16 2021-11-11 Incyte Corp Inhibidores de la via de jak1 para el tratamiento de trastornos relacionados con citoquinas
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
UA127925C2 (uk) 2018-03-30 2024-02-14 Інсайт Корпорейшн Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak
KR20210018218A (ko) 2018-04-13 2021-02-17 인사이트 코포레이션 이식편대숙주질환용 바이오마커
CN113164479A (zh) 2018-08-17 2021-07-23 Ptc医疗公司 用于治疗胰腺癌的方法
IL309869A (en) 2018-09-05 2024-02-01 Incyte Corp Crystal forms of phosphoinositide 3-kinase inhibitor (PI3K)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113226321A (zh) * 2018-10-26 2021-08-06 阿利安制药有限责任公司 吡唑基化合物及其使用方法
WO2020092726A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
WO2020118683A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020215094A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020259683A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN112142731B (zh) * 2019-06-28 2022-07-22 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
AR119765A1 (es) 2019-08-14 2022-01-12 Incyte Corp Compuestos de imidazolil pirimidinilamina como inhibidores de cdk2
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
EP4061367A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
WO2021194144A1 (ko) * 2020-03-23 2021-09-30 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
TW202210471A (zh) 2020-06-02 2022-03-16 美商英塞特公司 製備ｊａｋ１抑制劑之方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN117043152A (zh) 2020-08-18 2023-11-10 因赛特公司 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体
KR20230096973A (ko) 2020-08-18 2023-06-30 인사이트 코포레이션 Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN114181199B (zh) * 2020-09-15 2023-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US11957661B2 (en) 2020-12-08 2024-04-16 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022166916A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的杂芳基衍生物及其组合物及用途
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023060202A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Janus kinase inhibiting pyrazole compounds and uses thereof
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2024041397A1 (en) * 2022-08-22 2024-02-29 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd Jak1/jak2/tyk2 inhibitors for topical treatment of dermatological diseases
CN115594664B (zh) * 2022-11-25 2023-02-24 英矽智能科技(上海)有限公司 一类螺环衍生物作为kif18a抑制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2004005282A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Novartis Ag PHENYL-[4-(3-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-PYRIMIDIN-2-Yl)-AMINE DERIVATIVES
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TR200100189T2 (tr) 1998-06-04 2001-05-21 Abbott Laboratories Hücre yapışması engelleyici iltihaplanmaya karşı bileşikler
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
EP1263759B1 (en) * 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
ATE420879T1 (de) 2001-09-19 2009-01-15 Aventis Pharma Sa Indolizine als kinaseproteinhemmer
ATE335490T1 (de) 2001-10-30 2006-09-15 Novartis Pharma Gmbh Staurosporin-derivate als hemmer der flt3- rezeptor-tyrosinkinase-wirkung
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
DK1812440T3 (da) * 2004-11-04 2011-01-31 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, der kan anvendes som inhibistorer af proteinkinaser
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1926735A1 (en) * 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CN103214483B (zh) * 2005-12-13 2014-12-17 因塞特公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶和吡咯并[2，3-b]嘧啶
EP1987028A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-05 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
EP2121692B1 (en) * 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101549876B1 (ko) * 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
JP5275371B2 (ja) * 2008-03-11 2013-08-28 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
AR076794A1 (es) * 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
RS59632B1 (sr) * 2009-05-22 2020-01-31 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2002092573A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US20030144309A1 (en) * 2001-05-16 2003-07-31 Young Choon-Moon Inhibitors of Src and other protein kinases
WO2004005282A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Novartis Ag PHENYL-[4-(3-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-PYRIMIDIN-2-Yl)-AMINE DERIVATIVES
WO2007129195A2 (en) * 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN PILLONEL: "Evaluation of phenylaminopyrimidines as antifungal protein kinase inhibitors", PEST MANAGEMENT SCIENCE, WILEY & SONS, BOGNOR REGIS, GB, vol. 61, 13 June 2005 (2005-06-13), pages 1069-1076, XP002429106, ISSN: 1526-498X, phenylamino pyrimidines type B and table 2, in page 1073, compound 15 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2649001C1 (ru) * 2014-02-25 2018-03-29 Шанхай Хайянь Фармасьютикал Текнолоджи Ко., Лтд. Производные 2,4-дизамещенного фенилен-1,5-диамина и их применения, фармацевтические композиции и фармацевтически приемлемые композиции, полученные из них

Also Published As

Publication number Publication date
UA104849C2 (ru) 2014-03-25
JP2011503194A (ja) 2011-01-27
HK1147476A1 (zh) 2011-08-12
EP2220068A1 (en) 2010-08-25
IL205571A0 (en) 2010-12-30
CO6280420A2 (es) 2011-05-20
IL205571A (en) 2015-09-24
MY152948A (en) 2014-12-15
JP5480813B2 (ja) 2014-04-23
AU2008321046A1 (en) 2009-05-22
EA201070618A1 (ru) 2010-12-30
ES2569528T3 (es) 2016-05-11
CA2704599A1 (en) 2009-05-22
CN101910152A (zh) 2010-12-08
CN101910152B (zh) 2014-08-06
EP2220068B1 (en) 2016-01-27
KR20100095582A (ko) 2010-08-31
ECSP10010263A (es) 2010-07-30
KR101580482B1 (ko) 2015-12-28
AU2008321046B2 (en) 2013-10-24
NZ585139A (en) 2012-05-25
WO2009064835A1 (en) 2009-05-22
CR11430A (es) 2010-07-01
BRPI0820544A2 (pt) 2015-06-16
US20090318405A1 (en) 2009-12-24
MX2010005300A (es) 2010-06-25
US8309718B2 (en) 2012-11-13
ZA201004055B (en) 2012-09-26
CA2704599C (en) 2015-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020777B1 (ru) 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
EP3386511B2 (en) Methods for treating huntington&#39;s disease
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
DK2545045T3 (en) PIPERIDINE-4-YL-azetidine derivatives AS JAK1 INHIBITORS
AU2012312303B2 (en) Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
KR101842098B1 (ko) Ｉｒａｋ 억제제들로서 인다졸릴 트리아졸 유도체들
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
KR20190012167A (ko) 이소퀴놀린-3-일 카르복스아마이드 및 이의 제제와 용도
KR20180054634A (ko) 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서 신규한 이환형 화합물
JP2017536369A (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
NO341831B1 (no) Polysykliske indazolderivater som er ERK-inhibitorer, farmasøytisk preparat derav og anvendelse derav for fremstilling av et medikament
CN111925367B (zh) 稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
US20230097358A1 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
WO2020203610A1 (ja) 関節リウマチを治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
JP2018507236A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
WO2020203609A1 (ja) 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment