KR20210106491A - 약제학적 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 및 TIM-3 억제제로서의 항-TIM-3 항체 분자의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 특히 혈액 종양의 치료에서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합 암 치료와 관련된 용량 및 투약 요법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 및 TIM-3 억제제로서의 항-TIM-3 항체 분자의 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 특히 혈액 종양의 치료에서 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합 암 치료와 관련된 용량 및 투약 요법에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출되고, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2019년 12월 16일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 PAT058381-WO-PCT_SL.txt이며, 크기가 234,121 바이트이다.
TIM-3 억제제
나이브 CD4+ T 헬퍼 세포의 활성화는 적어도 2개의 별개의 이펙터 집단인 Th1 세포와 Th2 세포의 발달을 초래한다. 미국 특허 제7,470,428호, 문헌[Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57]; 문헌[Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46]; 문헌[Abbas A K et al. (1996) Nature 383: 787-793]을 참고한다. Th1 세포는 세포내 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응, 지연형 과민 반응(문헌[Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409]), 및 기관-특이적 자가면역 질환의 유도(문헌[Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38])와 일반적으로 관련된 사이토카인(예를 들어, 인터페론 감마, 인터루킨-2, 종양 괴사 인자 알파 및 림포톡신)을 생성한다. Th2 세포는 세포 외 기생충 감염 제어에 중요하고, 아토피 및 알레르기 질환을 촉진하는 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-10 및 IL-13)을 생성한다(문헌[Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409]). 질환에서의 뚜렷한 역할 외에도, Th1 및 Th2 세포는 서로의 확장 및 기능을 교차 조절한다. 따라서, Th2 세포의 우선적 유도는 자가면역 질환을 억제하고(문헌[Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18]; 문헌[Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405]), Th1 세포의 우세한 유도는 천식, 아토피 및 알레르기 유발을 조절할 수 있다(문헌[Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54]; 문헌[Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60]).
TIM-3은 예를 들어, Th1(T 헬퍼 1) CD4+ 세포 및 IFN-γ를 분비하는 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 막관통 수용체 단백질이다. TIM-3은 일반적으로 나이브 T 세포에서 발현되지 않지만, 활성화된 이펙터 T 세포에서 상향조절된다. TIM-3은 생체 내 면역 및 내성을 조절하는 역할을 한다(문헌[Hastings et al., Eur J Immunol. 2009; 39(9):2492-501] 참고). 따라서, 암과 같은 질환을 치료하기 위한 항-TIM-3 항체 분자에 대한 투여 요법 및 제형을 포함하여, TIM-3 기능 및 TIM-3 발현 세포의 기능을 조절하는 새로운 치료 접근법이 필요하다.
HDM201
p53은 비정상적인 성장 신호, DNA 손상, 자외선 및 단백질 키나제 억제제(문헌[Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559])를 포함하고, 세포 성장 억제, DNA 복구, 아폽토시스, 및 혈관신생을 조절하는 유전자를 조절하는 다수의 잠재적 종양생성 과정에 의해 유도되고 활성화된다(문헌[Bullock AN & Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76]; 문헌[Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6]).
인간 이중 미세체-2(Human Double Minute-2, HDM2)는 p53의 가장 중요한 조절인자 중 하나이다. 이는 p53에 직접적으로 결합하여, 이의 전사촉진을 억제하고, 이어서 이를 세포질 분해로 유도한다(문헌[Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554]).
p53은 TP53 유전자의 직접적인 돌연변이(모든 인간 암의 대략 50%에서 발견됨)(문헌[Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310]) 또는 HDM2의 과발현과 같은 억제 메커니즘(문헌[Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4])을 통해 인간 암에서 가장 빈번하게 비활성화되는 단백질 중 하나이다.
HDM2-p53 상호작용의 강력하고 선택적인 억제제(HDM2 억제제 또는 MDM2 억제제로도 지칭됨), 예를 들어 NVP-HDM201(본원에서 HDM201로도 지칭됨)은 전임상 세포에서와 생체 내 모델에서 p53 기능을 회복시키는 것으로 나타났다(문헌[Holzer P, et al. Poster presented at AACR 2016, Abstract #4855, Holzer P, Chimia 2017, 71(10), 716-721]).
HDM2 억제제 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온 및 이를 제조하는 방법이 예를 들어 WO2013/111105에 개시되어 있다.
HDM2 억제제에 대한 상이한 투약 요법이 기술되었고 임상 연구에서 시험되었다. 예를 들어, US 2013/0245089에서는 환자에게 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 28일 치료 주기의 제1일 내지 제7일에서 약 7일까지의 투여 기간 동안 투여하고, 이어서 약 21 내지 약 23일의 휴약 기간을 갖는 것에 의해 암으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 개시한다.
B. Higgins 등에 의한 2014년 5월자 Clinical Cancer Research의 논문(Higgins B. et al, Preclinical Optimisation of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach. Clin Cancer Research 2014; 20:3742-3752)에서는 28일 주기 계획을 개시하는데, 여기에서는 RG7388을 주 1회로 3회 투여한 다음 13일 휴약하거나(28일 주기 계획) 약물을 28일 계획의 5연속일 동안 투여한다.
HDM2 억제제에 대한 추가 투약 요법, 예를 들어 간헐적인 고용량 요법 및 확장된 저용량 요법이 WO 2015/198266, WO 2018/092020, 및 WO 2018/178925에 개시되어 있다.
그러나, 이후 치료 주기에서 장기적인 혈소판 고갈 및/또는 골수 모세포에 대한 질환 내성 한정 약물 효과는 HMD2 억제제를 포함하는 치료법에서 공통된 난관이다. 따라서, 부작용을 최소화하기 위해 이러한 항암제의 용량과 요법을 최적화할 필요가 있다.
조합
암 단일요법은 종종 지속적인 효능 및/또는 안전성 문제의 부족에 의해 영향을 받는다. 시너지 효과를 보여주는 조합 파트너를 기반으로 한 조합 암 요법은 실질적으로 증가된 장기 효능과 향상된 안전성 프로파일의 이점을 제공한다. 이러한 이유로, 항암제 조합에 대한 연구가 여전히 요구되고 있다.
암 치료를 위한 새로운 조합이 발견되었다: HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자.
한 유형의 투약 요법이 항-TIM-3 항체 분자와 조합된 HDM2 억제제 HDM201로 혈액 종양을 치료하는 데 특히 유용하다는 것이 추가로 밝혀졌다.
특히, 본 발명은 하기의 실시형태에 수록된 바와 같이, 다음의 양태, 유리한 특징 및 특정 실시형태를 각각 단독으로, 또는 조합으로 제공한다:
1. HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함), 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합물.
2. 실시형태 1에 따른 조합물로서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802 또는 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 조합물.
3. 실시형태 1에 따른 조합물로서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물.
4. 실시형태 2 또는 3에 있어서, 상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물.
5. 실시형태 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 조합물.
6. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물.
7. 실시형태 1 내지 3 및 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물.
8. 실시형태 1 내지 3 및 6 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 조합물.
9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 조합물.
10. 실시형태 9에 있어서, 상기 암은 혈액 종양인, 조합물.
11. 실시형태 10에 있어서, 상기 혈액 종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발된/불응성 AML 또는 제1 라인(1L) AML(새로운 및 2차 AML 모두 포함)인, 조합물.
12. 실시형태 11에 있어서, 상기 혈액 종양이 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)인, 조합물.
13. 실시형태 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 암은 TP53 야생형 종양인, 조합물.
14. 실시형태 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
상기 HDM201은 28일 치료 주기 중 처음 3 내지 7일 각각, 바람직하게는 처음 4 내지 6일 각각, 더욱 바람직하게는 처음 5일 각각에 투여되고;
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 상기 HDM201 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 60 mg이며, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 HDM201 용량은 10 mg 내지 45 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더욱 더 바람직하게는 40 mg인, 조합물.
15. 실시형태 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
상기 HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고,
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
상기 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg인, 조합물.
16. 실시형태 9 내지 15 중 어느 하나에 있어서,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 4주마다 1회 400 mg, 2주마다 1회 400 mg, 또는 4주마다 1회 800 mg, 바람직하게는 2주마다 1회 400 mg 또는 4주마다 1회 800 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합물.
17. 실시형태 9 내지 13 중 어느 하나에 있어서,
상기 HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고, 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg이고,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 2주마다 1회 400 mg 또는 4주마다 1회 800 mg의 일일 용량으로 투여되는, 조합물.
18. 실시형태 1 내지 실시형태 17 중 어느 하나에 있어서, HDM201은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱 더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재하고, 더욱 더 바람직하게는 1:1(몰비율) 숙신산: HDM201 공-결정으로서 존재하는, 조합물.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택되는, 조합물.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 조합물은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 조합물.
본 발명의 조합 요법은 실질적으로 증가된 장기 효능 및 개선된 안전성 프로파일의 이점을 제공한다.
위에 기술된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은, 치료적으로 적절한 노출, p53 경로 활성화(GDF-15 상향조절), 및 임상적 활성을 달성하면서, 매우 유리한 치료 지수, 등급 3/4 혈소판감소증의 낮은 발생을 제공한다.
특히, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 투약 요법은 처음 2개의 치료 주기 내에서 우수한 골수(BM) 모세포 반응을 제공하는 동시에 후속 치료 주기(주기 3 및 후속)에서 효과적으로 안전을 관리하며, 도 3, 변이체 2 및 도 6~7을 참고한다.
이하에서는 첨부된 도면을 참고로 본 발명이 구체적으로 기술된다:
도 1은 임상 연구 CHDM201X2101로부터의 개별 혈소판(PLT) 프로파일(요법 2C, 즉, d1-7q28d, 45 mg)의 예를 보여준다.
도 2는 PLT 프로파일에 대한 투약 요법 2C(d1-d7q28d, 일일 투여량 45 mg HDM201)의 영향이 회복없이 제한됨을 보여준다. 장기 혈소판 고갈, PLT(G/L) 대 시간(d), 중앙값 및 사분위수 범위. 도 2는 추가로 투약 요법이 모세포 역학에 미치는 영향을 보여준다: 45 mg 일일 투여량 HDM201에 의한 요법 2C는 양호한 BM 모세포 고갈을 달성한다. 초기 및 낮은 천저. BM 모세포(%) 대 시간(d).
도 3은 요법 2C 변이체 1, 2, 및 3에 대한 시뮬레이션된 프로파일을 보여준다. 변이체 1: 60 mg(4주기); 변이체 2: 60 mg(2주기) → 30 mg(2주기); 변이체 3: 60 mg(2주기) → 0. 변이체 2~3은 첫 2주기내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에, 후속 주기(주기 3 및 4)에서 안전을 관리하기 위한 용량을 제공한다.
도 4~7은 첫 2주기 내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에 후속주기(3~5주기)에서 안전을 관리하기 위한 HDM201X2101 용량의 혈소판(PLT) 및 골수(BM) 모세포 메트릭스의 시뮬레이션을 보여준다.
도 8: 항-TIM3 항체와 HDM201의 조합: 카플란 마이어 생존 데이터 HDM201과 항-TIM3 항체의 조합은 장기간 생존한 마우스의 수를 증가시켰다. Balb/c 마우스에 2 × 105개의 Colon 26 세포를 피하로 이식하였다. 세포 이식 후 제10일, 제17일 및 제24일에 3시간마다 po로 40 mg/kg의 HDM201을 마우스에 3회, 그리고 제10일, 제13일, 제17일, 및 제20일에 5 mg/kg의 항-Tim3 항체(뮤린 교차 반응성 클론 5D12)를 ip로 처리하였다. 평가변수는 1000 mm3 이상의 종양 부피로 정의되었다. 로그 순위, p < 0.05.
도 1은 임상 연구 CHDM201X2101로부터의 개별 혈소판(PLT) 프로파일(요법 2C, 즉, d1-7q28d, 45 mg)의 예를 보여준다.
도 2는 PLT 프로파일에 대한 투약 요법 2C(d1-d7q28d, 일일 투여량 45 mg HDM201)의 영향이 회복없이 제한됨을 보여준다. 장기 혈소판 고갈, PLT(G/L) 대 시간(d), 중앙값 및 사분위수 범위. 도 2는 추가로 투약 요법이 모세포 역학에 미치는 영향을 보여준다: 45 mg 일일 투여량 HDM201에 의한 요법 2C는 양호한 BM 모세포 고갈을 달성한다. 초기 및 낮은 천저. BM 모세포(%) 대 시간(d).
도 3은 요법 2C 변이체 1, 2, 및 3에 대한 시뮬레이션된 프로파일을 보여준다. 변이체 1: 60 mg(4주기); 변이체 2: 60 mg(2주기) → 30 mg(2주기); 변이체 3: 60 mg(2주기) → 0. 변이체 2~3은 첫 2주기내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에, 후속 주기(주기 3 및 4)에서 안전을 관리하기 위한 용량을 제공한다.
도 4~7은 첫 2주기 내에 BM 모세포 반응을 최대화하는 동시에 후속주기(3~5주기)에서 안전을 관리하기 위한 HDM201X2101 용량의 혈소판(PLT) 및 골수(BM) 모세포 메트릭스의 시뮬레이션을 보여준다.
도 8: 항-TIM3 항체와 HDM201의 조합: 카플란 마이어 생존 데이터 HDM201과 항-TIM3 항체의 조합은 장기간 생존한 마우스의 수를 증가시켰다. Balb/c 마우스에 2 × 105개의 Colon 26 세포를 피하로 이식하였다. 세포 이식 후 제10일, 제17일 및 제24일에 3시간마다 po로 40 mg/kg의 HDM201을 마우스에 3회, 그리고 제10일, 제13일, 제17일, 및 제20일에 5 mg/kg의 항-Tim3 항체(뮤린 교차 반응성 클론 5D12)를 ip로 처리하였다. 평가변수는 1000 mm3 이상의 종양 부피로 정의되었다. 로그 순위, p < 0.05.
이하에, 본 발명은 추가로 상세하게 기재되며 예시된다.
정의
추가 용어가 아래에서 그리고 본 출원에 걸쳐 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 관사("a" 및 "an")는 관사의 문법상 목적어 중 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 지칭한다.
용어 "또는"은 문맥 상 명확히 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 이와 상호 교환적으로 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 및 정확도를 고려하여, 측정된 양에 대해 허용 가능한 오차의 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차의 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%) 이내, 통상적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
"조합물" 또는 "와 병용하여"는 요법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되고/되거나 함께 전달을 위하여 제형화되어야 함을 암시하고자 하는 것은 아니지만, 이들 전달 방법은 본 명세서에 기재된 범주 이내에 있다. 조합물 형태의 치료제들은 하나 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 동시에, 그 전에, 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서대로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량으로 그리고/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 상기 조합에서 이용되는 추가 치료제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 상이한 조성물로 별도 투여될 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제들은 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합되어 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
"HDM2i", "Hdm2i", "MDM2 억제제", "MDM2i", "Mdm2i"로도 언급되는 용어 "HDM2-p53 상호작용 억제제" 또는 간단히 "HDM2 억제제"는 본원에서 HDM-2/p53 또는 HDM-4/p53 상호작용을, 시간 분해 형광 에너지 전달(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer, TR-FRET) 분석에 의해 측정되는 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 nM 범위의 IC50으로 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전달(또는 Foerster 공명 에너지 전달)은 공여체와 수용체 5 형광 분자 사이에서 에너지 전달을 기술한다. 이 분석에서, C-말단 비오틴 모이어티 태그를 붙인 MDM2 단백질(아미노산 2 내지 188) 및 MDM4 단백질(아미노산 2 내지 185)이 공여체 형광단으로서 기능하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)과 조합하여 사용된다. p53 유도된, Cy5 표지 펩티드 Cy5-TFSDLWKLL(SEQ ID NO: 1007)(p53 aa18-26)이 에너지 수용체이다. 340 nm에서 공여체 10 분자의 여기로, MDM2 또는 MDM4와 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 665 nm에서의 수용체 방출 파장에서 에너지 전달 및 향상된 반응을 유도한다. MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 대한 억제제 분자 결합으로 인한 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체 형성의 붕괴는 615 nm에서 증가된 공여체 방출을 야기한다. 비율 척도의 FRET 분석 판독은 시간 분해 모드로 측정된 2개의 별개 형광 신호의 15 미가공 데이터로부터 계산된다(계수율 665 nm/계수율 615 nm × 1000). 분석은 다음 절차에 따라 수행될 수 있다: 시험은 백색 1536w 미세적정플레이트(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)에서, 90% DMSO/10% H2O(3.2% 최종 DMSO 농도) 중 희석된 100nL의 화합물을 반응 완충액(PBS, 125 mM NaCl, 0.001% 노벡신(단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 설계된 탄수화물 폴리머(노벡신 폴리머)로 구성됨; Novexin Ltd., ambridgeshire, United Kingdom), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉(에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드로부터의 블록 공중합체, BASF, Ludwigshafen, Germany), 1 mM DTT) 중 2 μL 유로퓸 20 표지된 스트렙타비딘(최종 농도 2.5 nM)과 조합한 다음, 분석 완충액 중 희석된 0.5 μL MDM2-Bio 또는 MDM4-Bio(최종 농도 10 nM)를 첨가하여, 총 용적 3.1 μL에서 수행하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 전배양한 다음, 분석 완충액 중 0.5 μL의 Cy5-p53 펩티드(최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 배양한 후 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, Analyst GT 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 다음 세팅 30으로 사용한다: 색선별 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방출 공여체 615 nm 및 방출 수용체 665 nm. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 맞춤으로 계산한다. 특정되지 않은 경우, 시약은 Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA로부터 구입한다.
본 발명에 따른 HDM2 억제제는 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이다.
HDM201은 자유 분자, 또는 염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 또는 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다른 비공유 유도체로 존재할 수 있다. HDM201은 산 유도체로 존재할 수 있다. 산 유도체는 HDM201과 산으로 형성된 염, 또는 HDM201 산 복합체, 또는 HDM201 산 공-결정일 수 있다. 바람직하게는 HDM201은 공-결정으로서 존재한다. 바람직하게는 산은 숙신산이다. 가장 바람직하게는, HDM201은 숙신산 공-결정으로서 존재한다. HDM201의 비공유 유도체는 WO2013/111105에 기재되어 있다.
본원에서 HDM201의 투여량을 예를 들어 mg(밀리그램) 단위로 언급할 때, 이는 염, 용매화물, 착물 또는 공-결정과 달리 유리 염기로서 HDM201의 양을 의미한다.
용어 "혈액 종양"은 본원에서 골수와 같은 혈액-형성 조직 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암을 지칭한다. 혈액 종양의 예는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이다. 이들은 또한 종종 혈액 암이라고도 한다.
본 발명의 바람직한 혈액 종양은 백혈병이다. 보다 바람직하게는, 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 혈액 종양은 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명의 특히 바람직한 혈액 종양은 TP53 야생형 혈액 종양이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 백혈병이다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 급성 골수성 백혈병(AML), TP53 야생형 골수이형성 증후군(MDS), 및 TP53 야생형 급성 림프모구성 백혈병(ALL)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명에 따르면, 약물 HDM201은 28일(4주) 치료 주기의 처음 3 내지 7일에 각각 투여되며, 바람직하게는 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일에 각각 투여되고, 더욱 바람직하게는 28일 치료 주기의 처음 5일에 투여된다.
"28일 치료 주기의 처음 5일 각각에"는 HDM201이 1일(d1), d2, d3, d4, 및 d5에 환자에게 투여된 후, 6일부터 28일까지 약물 투여가 없는 기간(휴약 기간 또는 휴식 기간이라고도 함)임을 의미한다. 29일에 다음 치료 주기가 시작되며, 이 날이 다음 치료 주기의 d1이 될 것이다.
바람직하게는, 약물은 각 투여일(즉, 28일 주기의 d1~d5)에 거의 동일한 시간에 투여된다. 바람직하게는, 약물은 각 투여일에 1일 1회(qd) 투여된다. 보다 바람직하게는, 약물은 오전에 투여된다.
바람직하게는, 약물은 단식 상태에서, 즉 적어도 식사 1시간 전 또는 식사 후 2시간 후에 투여된다.
바람직하게는 약물은 캡슐이나 정제를 씹지 않고 물 한잔과 함께 복용한다.
환자가 여러 캡슐/정제를 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 예를 들어 5분 이내에 캡슐/정제를 연속적으로 복용해야 한다.
바람직하게는, 약물 투여는 경구 전달, 즉 경구 투여(p.o.)에 의해 수행된다.
바람직하게는 약물은 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로 제공된다.
예를 들어 "일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg"과 같이 용량 범위가 본원에서 제공되는 경우, 평가 변수의 임의의 전체 mg 수와 그 평가 변수 사이에 있는 것들, 예를 들어 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, … 98 mg, 99 mg, 100 mg이 본원에 언급되는 것으로 의도된다.
본 발명의 추가 양태로서 하기가 제공된다:
본원에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 따른 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합으로서, 여기서 상기 조합은 하나 이상의 다른/추가 항암제와 조합되고, 바람직하게는 상기 항암제(들)는: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택된다.
바람직하게는, HDM201 및 MBG453의 조합은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제와 조합된다.
특히 다른 바람직한 실시형태에서, HDM201 및 MBG453의 조합은 BLC2 억제제, 바람직하게는 베네토클락스와 조합된다.
다른/추가 활성제는 HDM201과 동일한 날 또는 HDM201 용량이 투여되지 않은 날에 투여될 수 있다.
항체 분자
포유 동물, 예를 들어 인간, TIM-3에 결합하는 항체 분자를 포함하는 방법, 조성물 및 제형이 본원에 개시된다. 예를 들어, 항체 분자는 TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체구조 에피토프(예를 들어, 본 명세서에 기재된 에피토프)에 특이적으로 결합한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예컨대 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편을 나타낸다. 용어 "항체 분자"에는, 예를 들어 단일클론 항체(면역글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체가 포함됨)가 포함된다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 전장 항체, 또는 전장 면역글로불린 사슬의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이며, 예를 들어 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 실시형태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다.
일 실시형태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프와 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 가질 수 있으며, 이들 각각은 동일한 에피토프와 결합한다.
일 실시형태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이며, 예를 들어 그것은 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열 중 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 실시형태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.
일 실시형태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대하여 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질(또는 다량체성 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 실시형태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프와 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질(또는 다량체성 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv, 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 제1 에피토프는 TIM-3 상에 위치되어 있고, 제2 에피토프는 PD-1, LAG-3, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1, 또는 PD-L2 상에 위치되어 있다.
다중-특이적(예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US 5,731,168에 기술된 "노브 인 홀(knob in a hole)" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기술된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기술된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인(SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기술된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US 4,433,059에 기술된 바와 같은, 아민 반응성 기 및 설프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는, 예를 들어 항체 가교에 의한, 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4,444,878에 기술된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체(중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합하여 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US 5,273,743에 기술된 바와 같은, 예를 들어 설프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US 5,534,254에 기술된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 이황화 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US 5,582,996에 기술된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼(예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된, 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US 5,591,828에 기술된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체(2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US 5,635,602에 기술된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US 5,637,481에 기술된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구성체; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체(예를 들어 US 5,837,242에 기술된 바와 같은, 이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조 또한, 개시됨); 예를 들어 US 5,837,821에 기술된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구성체; 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커(예를 들어, 5개 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US 5,844,094에 기술된 바와 같은, 삼량체 및 사량체; 예를 들어 US 5,864,019에 기술된 바와 같은, 일련의 FV(또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교 가능한 기와의 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인(또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US 5,869,620에 기술된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 이를 제조하는 방법은 예를 들어, US 5,910,573, US 5,932,448, US 5,959,083, US 5,989,830, US 6,005,079, US 6,239,259, US 6,294,353, US 6,333,396, US 6,476,198, US 6,511,663, US 6,670,453, US 6,743,896, US 6,809,185, US 6,833,441, US 7,129,330, US7,183,076, US7,521,056, US7,527,787, US7,534,866, US7,612,181, US 2002/004587A1, US 2002/076406A1, US 2002/103345A1, US 2003/207346A1, US 2003/211078A1, US 2004/219643A1, US 2004/220388A1, US 2004/242847A1, US 2005/003403A1, US 2005/004352A1, US 2005/069552A1, US 2005/079170A1, US 2005/100543A1, US 2005/136049A1, US 2005/136051A1, US 2005/163782A1, US 2005/266425A1, US 2006/083747A1, US 2006/120960A1, US 2006/204493A1, US 2006/263367A1, US 2007/004909A1, US 2007/087381A1, US 2007/128150A1, US 2007/141049A1, US 2007/154901A1, US 2007/274985A1, US 2008/050370A1, US 2008/069820A1, US 2008/152645A1, US 2008/171855A1, US 2008/241884A1, US 2008/254512A1, US 2008/260738A1, US 2009/130106A1, US 2009/148905A1, US 2009/155275A1, US 2009/162359A1, US 2009/162360A1, US 2009/175851A1, US 2009/175867A1, US 2009/232811A1, US 2009/234105A1, US 2009/263392A1, US 2009/274649A1, EP 346087A2, WO 00/06605A2, WO 02/072635A2, WO 04/081051A1, WO 06/020258A2, WO 2007/044887A2, WO 2007/095338A2, WO 2007/137760A2, WO 2008/119353A1, WO 2009/021754A2, WO 2009/068630A1, WO 91/03493A1, WO 93/23537A1, WO 94/09131A1, WO 94/12625A2, WO 95/09917A1, WO 96/37621A2, WO 99/64460A1에서 발견된다. 위에 언급된 출원의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자(예컨대 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는 또 다른 파트너, 예컨대 단백질, 예컨대 1개, 또는 2개 이상의 사이토카인에, 예컨대 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서 공유 결합되며, 예컨대 융합된다. 다른 실시형태에서, 융합 분자는 하나 이상의 단백질, 예를 들어 하나, 둘 이상의 사이토카인을 포함한다. 일 실시형태에서, 사이토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1개, 2개, 3개 이상으로부터 선택된 인터루킨(IL)이다. 일 실시형태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적(예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적(예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 가지며, 인터루킨(예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어, 전장 IL-12 또는 이의 일부에 선택적으로 연결된다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 서로 공유 결합된 적어도 2개 부분을 갖는 폴리펩티드를 나타내며, 각각의 부분은 상이한 특성을 가진 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관 내 또는 생체 내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커에 의해 직접 결합될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 안에 있다.
일 실시형태에서, 항체 분자는 디아바디(diabody), 및 단일쇄 분자뿐만 아니라, 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자에는 중(H)쇄 가변 도메인 서열(본원에서 VH로 약기됨), 및 경(L)쇄 가변 도메인 서열(본원에서 VL로 약칭됨)이 포함될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 이로 이루어진다(본 명세서에서 절반 항체로 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자에는 2개의 중(H)쇄 가변 도메인 서열 및 2개의 경(L)쇄 가변 도메인 서열이 포함됨으로써 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일쇄 항체(예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이성), 및 키메라(예컨대 인간화) 항체인데, 이들은 전체 항체의 개질에 의해 제조되거나 재조합 DNA 기법을 사용하여 새로 합성될 수 있다. 이들 기능성 항체 단편은 그들 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE를 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 부류의 항체로부터의 것일 수 있고 항체의 임의의 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제조는 단일클론성 또는 다중클론성일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간 항체, 인간화 항체, CDR-이식 항체, 또는 시험관 내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예컨대 카파 또는 람다로부터 선택되는 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호 교환적으로 사용된다.
항체 분자의 항원-결합 단편의 예에는 다음이 포함된다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들어, Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참조); (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 얻어지며, 이들 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성을 위해 스크리닝된다.
용어 "항체"는 온전한 분자뿐만 아니라 이의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 변경, 예를 들어, 돌연변이되어, 항체의 특성을 수정할 수 있다(예를 들어, 다음 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시킬 수 있다: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능).
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체에는 그 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체가 포함될 수 있다. 예에는 비제한적으로 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드가 포함된다. 단일 도메인 항체는 당 분야의 임의의 것, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 비제한적으로 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼, 및 소를 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 없는 중쇄 항체로 알려져 있는 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 94/04678에 개시되어 있다. 명확성을 위해, 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 이를 4쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 VHH 또는 나노바디로서 본원에서 알려져 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과(Camelidae) 종으로부터, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 과나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종이 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있고, 이러한 VHH는 본 발명의 범위 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불리는 초가변성의 영역들로 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로 불리는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 정의되어 있다(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; 및 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어 문헌[Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 Kabat et al. (1991), "sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]("Kabat" 넘버링 체계), 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948]("Chothia" 넘버링 체계)에 기재된 것들을 포함하는 임의의 다수의 잘 알려진 여러 방법들을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Chothia" 번호 체계에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.
예를 들어, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26~32(HCDR1), 52~56(HCDR2), 및 95~102(HCDR3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26~32(LCDR1), 50~52(LCDR2), 및 91~96(LCDR3)으로 넘버링된다. Kabat 및 Chothia 둘 모두의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26~35(HCDR1), 50~65(HCDR2), 및 95~102(HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24~34(LCDR1), 50~56(LCDR2), 및 89~97(LCDR3)로 구성된다.
일반적으로, 구체적으로 나타내지 않는 한, 항-PD-1 항체 분자는 예를 들어 표 1에 기재된, 하나 이상의 Kabat CDR 및/또는 Chothia 초가변 루프의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 표 1에 기재된 항-PD-1 항체 분자에 대해 다음의 정의가 사용된다: Kabat 및 Chothia의 조합된 CDR 정의에 따른 HCDR1, 및 Kabat의 CDR 정의에 다른 HCCDR 2~3 및 LCCDR 1~3. 모든 정의 하에서, 각각의 VH 및 VL에는 전형적으로 다음의 순서로 아미노 말단부터 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR이 포함된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본원에서 사용되는 "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 나타낸다. 예를 들어, 서열에는 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부가 포함될 수 있다. 예를 들어, 서열에는 1개, 또는 2개 이상의 N- 또는 C-말단 아미노산이 포함될 수 있거나, 포함되지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성과 상용성인 다른 변경이 포함될 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 PD-1 폴리펩티드 또는 이의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정인자들을 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 단백질(또는 단백질 모방체)에 관하여, 항원-결합 부위는 통상적으로 PD-1 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의) 하나 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위에는 적어도 1개 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 더 전형적으로는 적어도 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프가 포함된다.
용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되어 항체 분자가 항-TIM-3 항체 분자, 예컨대 본원에 제공되는 항-TIM-3 항체 분자의 표적, 예컨대 인간 TIM-3에 대한 결합을 방해하는 능력을 나타낸다. 결합의 방해는 직접적이거나 간접적일(예컨대 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조절을 통해) 수 있다. 항체 분자가 또 다른 항체 분자의 표적에 대한 결합을 방해할 수 있는 정도, 그리고 따라서 이것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지 여부는 경쟁 결합 검정, 예를 들어 FACS 검정, ELISA 또는 BIACORE 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 실시형태에서, 제1 항-TIM-3 항체 분자는 표적에 대한 제1 항체 분자의 결합이 경쟁 결합 검정(예컨대 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상만큼 감소되는 경우, 제2 항-TIM-3 항체 분자와 표적으로의 결합에 대해 경쟁한다고 언급된다.
본원에서 사용되는 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자 제조물을 나타낸다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 단일클론 항체는 하이브리도마 기법에 의해 또는 하이브리도마 기법을 사용하지 않는 방법(예컨대 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"사실상 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예컨대 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는, 예컨대 항체 분자가, 예컨대 만성 또는 재발성 질병 상태의 치료에서, 반복 투여되는 경우, 여러 상황에서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 제거(예를 들어, 문헌[Saleh et al. , Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)] 참고) 및 또한, 잠재적인 알레르기 반응(예를 들어, 문헌[LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참고)으로 인해 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.
항체 분자는 다클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체는 재조합적으로 제조될 수 있으며, 예컨대 파지 디스플레이에 의해 또는 조합적 방법에 의해 제조될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합적 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Ladner 등의 미국 특허 제5,223,409호; Kang 등의 국제 공개 WO 92/18619; Dower 등의 국제 공개 WO 91/17271; Winter 등의 국제 공개 WO 92/20791; Markland 등의 국제 공개 WO 92/15679; Breitling 등의 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty 등의 국제 공개 WO92/01047; Garrard 등의 국제 공개 WO 92/09690; Ladner 등의 국제 공개 WO90/02809; 문헌[Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372]; 문헌[Hay et al. (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85; 문헌[Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281]; 문헌[Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734]; 문헌[Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896]; 문헌[Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628]; 문헌[Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580]; 문헌[Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377]; 문헌[Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137]; 및 문헌[Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982], 이들 모두의 내용은 본원에 참고로 포함됨).
일 실시형태에서, 항체는 완전 인간 항체(예를 들어, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 제조하기 위해 유전적으로 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류(마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예를 들어 원숭이), 또는 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 제조하는 방법은 당 분야에 알려져 있다.
인간 단일클론 항체는 마우스 시스템이 아닌 인간 면역글로불린 유전자를 운반하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원으로 면역화된 이러한 트랜스제닉 마우스의 비장세포는 인간 단백질의 에피토프에 대한 특정 친화성을 가진 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는 데 사용된다(예를 들어, Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공개 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; 문헌[Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859]; 문헌[Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21]; 문헌[Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855]; 문헌[Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40]; 문헌[Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724]; 문헌[Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참고).
항체는 가변 영역, 또는 이의 일부, 예컨대 CDR이 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성되는 것일 수 있다. 키메라, CDR-이식, 및 인간화 항체는 본 발명의 범위 내이다. 인간에서의 항원성을 감소시키기 위해 비-인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 예컨대 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 개질된 항체는 본 발명의 범위 내이다.
키메라 항체는 당 업계에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다(Robinson et al., 국제 특허 공개 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. 미국 특허 번호 제4,816,567호; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; 문헌[Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); 문헌[Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443]; 문헌[Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526]; 문헌[Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218]; 문헌[Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47: 999-1005]; 문헌[Wood et al. (1985) Nature 314:446-449]; 및 문헌[Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참고).
인간화 또는 CDR-이식 항체는 (중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 사슬 중) 적어도 1개 또는 2개, 그러나 일반적으로는 3개의 모든 수신 CDR이 공여 CDR로 대체되어 있을 것이다. 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부분으로 대체될 수 있거나 CDR의 단지 일부만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. PD-1에 대한 인간화 항체의 결합에 요구되는 CDR의 수만 대체하는 것이 필요하다. 바람직하게는, 공여체는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이며, 수령체는 인간 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크일 것이다. 통상적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린은 "공여체"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린은 "수용체"로 불린다. 일 실시형태에서, 공여체 면역글로불린은 비인간(예를 들어, 설치류)이다. 수용체 프레임워크는 자연 발생(예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 공통 프레임워크이거나, 이와 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 동일한 서열이다.
본원에서 사용되는 용어 "공통 서열"은 관련 서열 패밀리(예컨대 문헌[Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참고)에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산(또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 나타낸다. 단백질 패밀리에서, 공통 서열에서의 각각의 위치는 패밀리에서의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동일하게 빈번히 발생하는 경우, 둘 중 어느 것이든 공통 서열에 포함될 수 있다. "공통 프레임워크"는 공통 면역글로불린 서열에서의 프레임워크 영역을 나타낸다.
항체는 당 분야에 알려진 방법에 의해 인간화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], 문헌[Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762 참고, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨).
인간화 또는 CDR-이식 항체는 CDR-이식 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있고, 면역글로불린 사슬의 1개, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,225,539호; 문헌[Jones et al. 1986 Nature 321:552-525]; 문헌[Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534]; 문헌[Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060]; Winter US 5,225,539를 참고하며, 이들 각각의 내용은 명시적으로 본원에 참고로 포함된다. Winter는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는 데 사용할 수 있는 CDR 이식 방법을 설명하며(1987년 3월 26일 출원된 영국 특허 출원 GB 2188638A; Winter US 5,225,539), 이들의 내용은 명시적으로 본원에 참고로 포함된다.
또한 특정 아미노산이 치환되거나, 결실되거나, 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 공여체로부터 아미노산을 선택하는 기준은, 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 US 5,585,089, 예컨대 US 5,585,089의 12~16열, 예컨대 US 5,585,089의 12~16열에 기재되어 있다. 항체를 인간화하는 다른 기술은 1992년 12월 23일 공개된 Padlan et al. EP 519596 A1에 설명되어 있다.
항체 분자는 단일쇄 항체일 수 있다. 단일쇄 항체(scFV)는 조작될 수 있다(예를 들어, 문헌[Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80]; 및 문헌[Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참고). 단일쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화되거나 다량체화될 수 있다.
다른 실시형태에서, 항체 분자는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 (예컨대 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가진다. 또 다른 실시형태에서, 항체 분자는, 예컨대 카파 또는 람다의 (예컨대 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 변경, 예를 들어, 돌연변이되어, 항체의 특성을 수정할 수 있다(예를 들어, 하기 중 하나 이상을 증가시키거나 감소시킬 수 있음: Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 및/또는 보체 기능). 일 실시형태에서, 항체는: 이펙터 기능을 가지며; 보체를 고정할 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체는 이펙터 세포를 모집하거나 보체를 고정하지 않는다. 다른 실시형태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소하거나 없다. 예를 들어, 이는 이소형 또는 서브타입, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 이는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않으며, 예컨대 돌연변이화되거나 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경하는 방법은 당 분야에 알려져 있다. 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대해 변경된 기능, 예컨대 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분에서 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다(예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 제5,624,821호 및 미국 특허 제5,648,260호를 참고하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에서 참조로 포함된다). 뮤린, 또는 다른 종에 적용되는 경우 면역글로불린이 이들 기능을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 기능적 분자(예컨대 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 유도체화되거나 결합될 수 있다. 본원에서 사용되는 "유도체화" 항체 분자는 개질된 것이다. 유도체화 방법에는 비제한적으로 형광 모이어티, 방사선뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화도 리간드, 예컨대 바이오틴의 부가가 포함된다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역접착소 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화 및 달리 개질된 형태가 포함되는 것이다. 예를 들어, 항체 분자는 하나 이상의 다른 분자 대상물, 예컨대 또 다른 항체(예컨대 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 제제, 세포독성 제제, 약학 제제, 및/또는 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 연합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 기능적으로 결합될 수 있다(화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 연합 등에 의해).
유도체화 항체 분자의 하나의 유형은 2개 이상의(예컨대 이중특이적 항체를 생성하기 위한, 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 항체를 가교함으로써 제조된다. 적합한 가교제에는 적절한 스페이서(예컨대 m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르)에 의해 분리된 2개의 구별되는 반응기를 갖는 이종2기능성 또는 동종2기능성(예컨대 디숙신이미딜 수베레이트)인 것들이 포함된다. 이러한 링커는 Pierce Chemical Company(Rockford, Ill)로부터 입수 가능하다.
본 발명의 항체 분자가 유도체화(또는 표지)될 수 있는 유용한 검출 가능한 제제에는 형광 화합물, 다양한 효소, 보철기, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예컨대 유로퓸(Eu) 및 다른 안탄족 원소 및 방사활성 물질(아래에 기재됨)이 포함된다. 예시적인 검출 가능한 형광 제제에는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 포함된다. 항체는 또한 검출 가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스터라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출 가능한 효소로 유도체화되는 경우, 이는 효소가 검출 가능한 반응 산물을 생성하기 위해 사용하는 추가 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출 가능한 제제 홀스래디쉬 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출 가능한, 유색 반응 산물을 생성한다. 항체 분자는 또한 보철기(예컨대 스트렙타비딘/바이오틴 및 애비딘/바이오틴)로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 바이오틴으로 유도체화되고, 애비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예에는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 포함되며; 발광 물질의 예에는 루미놀이 포함되고; 생물발광 물질의 예에는 루시퍼라제, 루시페린, 및 애쿠오린이 포함된다.
표지된 항체 분자는, 예를 들어, (i) 표준 기법, 예컨대 친화도 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 예정된 항원을 단리하기 위해서; (ii) 단백질의 풍부도 및 발현 패턴을 평가하기 위한 예정된 항원(예컨대 세포 용해액 또는 세포 상청액 중)을 검출하기 위해서; (iii) 예컨대 주어진 치료 요법의 유효성을 결정하기 위한, 임상 평가 절차의 일환으로 조직 내 단백질 수준을 모니터링하기 위해서를 포함하는 여러 맥락에서 진단학적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 분자 대상물, 전형적으로 표지 또는 치료(예를 들어, 세포독성 또는 세포정지) 제제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사활성 동위원소는 진단 또는 치료 적용에 사용될 수 있다.
본 발명은 방사선표지된 항체 분자 및 이를 표지화하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체 분자를 표지화하는 방법이 개시된다. 방법에는 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜 접합된 항체를 제조하는 단계가 포함된다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사선동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예에는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀(예를 들어 미국 특허 번호 제5,208,020호 참고), CC-1065(예를 들어 미국 특허 번호 제5,475,092호, 제5,585,499호, 제5,846,545호 참고) 및 이의 유사체 또는 동족체가 포함된다. 치료제에는 비제한적으로 항대사물질(예컨대 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화 제제(예컨대 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 플래티넘(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예컨대 다우노루비신(예전 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예컨대 닥티노마이신(예전 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열 제제(예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)가 포함된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 표적, 예를 들어, TIM-3에 특이적으로 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법은 비-인간 단백질의 적어도 일부를 포함하는 표적 단백질을 제공하는 단계로서, 이 부분이 인간 표적 단백질의 대응 부분과 상동성이지만(적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98% 동일하지만) 적어도 하나의 아미노산(예컨대 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개 아미노산)만큼 상이한 단계; 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 및 표적 단백질의 활성 조절에서 결합 제제의 유효성을 평가하는 단계가 포함된다. 방법에는 결합 제제(예컨대 항체 분자) 또는 유도체(예컨대 인간화 항체 분자)를 인간 대상체에 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
본 개시내용은 위의 항체 분자를 암호화하는 단리된 핵산 분자, 이의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
1. 예시적인 항-TIM-3 항체 분자
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 전체가 참조로 포함되는 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274호(발명의 명칭: "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof")에 개시된다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터(예를 들어, 표 7에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터)의, 또는 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의 상보성 결정 영역(CDR)(또는 집합으로서 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, CDR은 Kabat 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일부 실시형태에서, CDR은 Chothia 정의(예를 들어, 표 7에 나타낸 바와 같음)에 따른다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 종합적으로 모든 CDR)은 표 7에 나타내거나, 표 7에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열 대비 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 변화, 예컨대 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, 각각의 서열은 표 7에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 806와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 816과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 822와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 826과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 807의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 807과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 817의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 817과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 823의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 823과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 827의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 827과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 807의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 SEQ ID NO: 817의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 823의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VH 및 SEQ ID NO: 827의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 VL을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 808와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 818과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 824와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열, 또는 SEQ ID NO: 828과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 809의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 809와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 819의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 819와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 825의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 825와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 829의 뉴클레오티드 서열, 또는 SEQ ID NO: 829와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 809의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 819의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 분자는 SEQ ID NO: 825의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 중쇄 및 SEQ ID NO: 829의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 경쇄를 포함한다.
본원에 기술된 항체 분자는, 그 전체가 참고로 포함되는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 7]
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367(Eli Lilly)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 Sym023(Symphogen)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 Sym023의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BGB-A425(Beigene)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BGB-A425의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390(Agenus/Incyte)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 MBS-986258(BMS/Five Prime)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 MBS-986258의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 RO-7121661(Roche)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 RO-7121661의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY-3415244(Eli Lilly)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY-3415244의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, US 8,552,156호, US 8,841,418호, 및 US 9,163,087호에 기재된 것들을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 동일한, TIM-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는 미국 특허 제2015/0218274호의 표 1 내지 4에 기재되어 있는 바와 같거나 표 1 내지 4의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 도메인(선택적으로 불변 영역 포함), 또는 둘 다; 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 선택적으로, US 2015/0218274호에 나타낸 바와 같은 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두로부터의 리더 서열; 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 임의의 것으로부터 선택되거나; 미국 특허 제2015/0218274호의 표 1 내지 4에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내지 4의 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역(CDR); 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한(예를 들어 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 미국 특허 제2015/0218274호의 표 1 내지 4에 나타내거나, 표 1 내지 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 개시된, 또는 표 1 내지 표 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 미국 특허 제2015/0218274호의 표 1 내지 4에 나타내거나, 표 1 내지 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 개시된, 또는 표 1 내지 표 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 경쇄 CDR 내의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 내의 하나 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 미국 특허 제2015/0218274호의 표 1 내지 4에 나타내거나, 표 1 내지 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR(또는 총괄적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일 실시형태에서, CDR 중 하나 이상(또는 총괄적으로 모든 CDR)은 표 1 내지 표 4에 개시된, 또는 표 1 내지 표 4에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 아미노산 서열에 대해, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 변경, 예를 들어, 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
MBG453은 고친화성, 인간화 항-TIM-3 IgG4 단일클론 항체이며, TIM-3과 포스파티딜세린(PtdSer)의 결합을 차단한다.
2. 다른 예시적인 항-TIM-3 항체 분자
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예컨대 표 8에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는, 그 전체가 참고로 포함되는 WO 2016/161270에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 전체가 참조로 포함되는 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, US 8,552,156호, US 8,841,418호, 및 US 9,163,087호에 기재된 것들을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 동일한, TIM-3 상의 에피토프와 결합을 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합하는 항체이다.
[표 8]
HDM201:
"HDM2i", "Hdm2i", "MDM2 억제제", "MDM2i", "Mdm2i"로도 언급되는 용어 "HDM2-p53 상호작용 억제제" 또는 간단히 "HDM2 억제제"는 본원에서 HDM-2/p53 또는 HDM-4/p53 상호작용을, 시간 분해 형광 에너지 전달(Time Resolved Fluorescence Energy Transfer, TR-FRET) 분석에 의해 측정되는 10 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 바람직하게는 nM 범위의 IC50으로 억제하는 임의의 화합물을 의미한다. p53-Hdm2 및 p53-Hdm4 상호작용의 억제는 시간 분해 형광 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 측정된다. 형광 에너지 전달(또는 Foerster 공명 에너지 전달)은 공여체와 수용체 5 형광 분자 사이에서 에너지 전달을 기술한다. 이 분석에서, C-말단 비오틴 모이어티 태그를 붙인 MDM2 단백질(아미노산 2 내지 188) 및 MDM4 단백질(아미노산 2 내지 185)이 공여체 형광단으로서 기능하는 유로퓸 표지된 스트렙타비딘(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)과 조합하여 사용된다. p53 유도된, Cy5 표지 펩티드 Cy5-TFSDLWKLL(SEQ ID NO: 1007)(p53 aa18-26)이 에너지 수용체이다. 340 nm에서 공여체 10 분자의 여기로, MDM2 또는 MDM4와 p53 펩티드 사이의 결합 상호작용은 665 nm에서의 수용체 방출 파장에서 에너지 전달 및 향상된 반응을 유도한다. MDM2 또는 MDM4의 p53 결합 부위에 대한 억제제 분자 결합으로 인한 p53-MDM2 또는 p53-MDM4 복합체 형성의 붕괴는 615 nm에서 증가된 공여체 방출을 야기한다. 비율 척도의 FRET 분석 판독은 시간 분해 모드로 측정된 2개의 별개 형광 신호의 15 미가공 데이터로부터 계산된다(계수율 665 nm/계수율 615 nm x 1000). 분석은 다음 절차에 따라 수행될 수 있다: 시험은 백색 1536w 미세적정플레이트(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)에서, 90% DMSO/10% H2O(3.2% 최종 DMSO 농도) 중 희석된 100nL의 화합물을 반응 완충액(PBS, 125 mM NaCl, 0.001% 노벡신(단백질의 용해도 및 안정성을 증가시키도록 설계된 탄수화물 폴리머(노벡신 폴리머)로 구성됨; Novexin Ltd., ambridgeshire, United Kingdom), 젤라틴 0.01%, 0.2% 플루로닉(에틸렌옥사이드 및 프로필렌옥사이드로부터의 블록 공중합체, BASF, Ludwigshafen, Germany), 1 mM DTT) 중 2 μL 유로퓸 20 표지된 스트렙타비딘(최종 농도 2.5 nM)과 조합한 다음, 분석 완충액 중 희석된 0.5 μL MDM2-Bio 또는 MDM4-Bio(최종 농도 10 nM)를 첨가하여, 총 용적 3.1 μL에서 수행하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 전배양한 다음, 분석 완충액 중 0.5 μL의 Cy5-p53 펩티드(최종 농도 20 nM)를 첨가한다. 실온에서 10분 동안 배양한 후 플레이트를 판독한다. 샘플의 측정을 위해, Analyst GT 다중모드 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices)를 다음 세팅 30으로 사용한다: 색선별 거울 380 nm, 여기 330 nm, 방출 공여체 615 nm 및 방출 수용체 665 nm. IC50 값은 XLfit를 사용하여 곡선 맞춤으로 계산한다. 특정되지 않은 경우, 시약은 Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA로부터 구입한다.
본 발명에 따른 HDM2 억제제는 HDM201, 즉, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온이다.
HDM201은 자유 분자, 또는 염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 또는 이들의 혼합물을 포함하는 임의의 다른 비공유 유도체로 존재할 수 있다. HDM201은 산 유도체로 존재할 수 있다. 산 유도체는 HDM201과 산으로 형성된 염, 또는 HDM201 산 복합체, 또는 HDM201 산 공-결정일 수 있다. 바람직하게는 HDM201은 공-결정으로서 존재한다. 바람직하게는 산은 숙신산이다. 가장 바람직하게는, HDM201은 숙신산 공-결정으로서 존재한다. HDM201의 비공유 유도체는 WO2013/111105에 기재되어 있다.
바람직한 실시형태에서, HDM201은 하기와 같이 지칭된다:
숙신산 - (6S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4 디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온(1:1).
본원에서 HDM201의 투여량을 예를 들어 mg(밀리그램) 단위로 언급할 때, 이는 염, 용매화물, 착물 또는 공-결정과 달리 유리 염기로서 HDM201의 양을 의미한다.
용어 "혈액 종양"은 본원에서 골수와 같은 혈액-형성 조직 또는 면역계의 세포에서 시작되는 암을 지칭한다. 혈액 종양의 예는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종이다. 이들은 또한 종종 혈액 암이라고도 한다.
본 발명의 바람직한 혈액 종양은 백혈병이다. 보다 바람직하게는, 혈액 종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 혈액 종양은 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명의 특히 바람직한 혈액 종양은 TP53 야생형 혈액 종양이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 백혈병이다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 급성 골수성 백혈병(AML), TP53 야생형 골수이형성 증후군(MDS), 및 TP53 야생형 급성 림프모구성 백혈병(ALL)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, TP53 야생형 혈액 종양은 TP53 야생형 AML 및/또는 MDS이다.
본 발명에 따르면, 약물 HDM201은 28일(4주) 치료 주기의 처음 3 내지 7일에 각각 투여되며, 바람직하게는 약물은 28일 치료 주기의 처음 4 내지 6일에 각각 투여되고, 더욱 바람직하게는 28일 치료 주기의 처음 5일에 투여된다.
"28일 치료 주기의 처음 5일 각각에"는 HDM201이 1일(d1), d2, d3, d4, 및 d5에 환자에게 투여된 후, 6일부터 28일까지 약물 투여가 없는 기간(휴약 기간 또는 휴식 기간이라고도 함)임을 의미한다. 29일에 다음 치료 주기가 시작되며, 이 날이 다음 치료 주기의 d1이 될 것이다.
바람직하게는, 약물은 각 투여일(즉, 28일 주기의 d1~d5)에 거의 동일한 시간에 투여된다. 바람직하게는, 약물은 각 투여일에 1일 1회(qd) 투여된다. 보다 바람직하게는, 약물은 오전에 투여된다.
바람직하게는, 약물은 단식 상태에서, 즉 적어도 식사 1시간 전 또는 식사 후 2시간 후에 투여된다.
바람직하게는 약물은 캡슐이나 정제를 씹지 않고 물 한잔과 함께 복용한다.
환자가 여러 캡슐/정제를 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 예를 들어 5분 이내에 캡슐/정제를 연속적으로 복용해야 한다.
바람직하게는, 약물 투여는 경구 전달, 즉 경구 투여(p.o.)에 의해 수행된다.
바람직하게는 약물은 경구 투여 형태, 보다 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로 제공된다.
예를 들어 "일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg"과 같이, 용량 범위가 본원에서 제공되는 경우, 평가 변수의 임의의 전체 mg 수와 그 평가 변수 사이에 있는 것들, 예를 들어 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, … 98 mg, 99 mg, 100 mg이 본원에 언급되는 것으로 의도된다.
본 발명의 추가 양태로서 하기가 제공된다:
본원에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 따른 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합으로서, 여기서 상기 조합은 하나 이상의 다른/추가 항암제와 조합되고, 바람직하게는 상기 항암제(들)는: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택된다.
바람직하게는, HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성제와 조합된다.
특히 다른 바람직한 실시형태에서, HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합은 BCL2 억제제, 바람직하게는 베네토클락스와 조합된다.
다른/추가 활성제는 HDM201과 동일한 날 또는 HDM201 용량이 투여되지 않은 날에 투여될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서 설명된 제2 의학적 용도는 하기와 같은 다양한 대체 형식으로 표현될 수 있다:
암의 치료에 사용하기 위한 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합.
유효량의 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 인간 환자에서 암 치료를 위한 방법.
암의 치료를 위한 약제의 제조/준비에서의 HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합의 용도.
HDM201 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합을 포함하는, 암 치료를 위한 약제.
실시예
실시예 1
: HDM201 투약 요법 모델링
혈소판 모델
임상 연구 CHDM201X2101의 모집단 PK/PD 데이터를 기반으로, 질환이 혈소판 생산 조절에 영향을 미친다는 것을 인식하는 AML 환자 혈소판 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.
골수 모세포 모델
지연된 효과, 내성 성분에 의해 다시 생긴 시간에 따른 효과의 상실, 집중 투여가 내성의 영향을 감소시키는 것을 인식하는 골수 모세포 PKPD 모델이 개발되었다. 하기 그래픽은 모델을 설명한다.
시뮬레이션된 혈소판 및 모세포 프로파일에서 주요 측정항목 도출
실시예 1 및 2의 집단 PK/PD 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 개인간 변동성을 갖는 PK, 혈소판 및 모세포 프로파일을 시뮬레이션하였다.
이러한 프로파일에 대한 투약 요법의 변화의 영향을 연구했다.
시뮬레이션 설계는: 주기 기간, 용량 수준, 투여 횟수, 치료 기간, 유도/통합 기간을 고려하였다.
주요 측정항목은: 시간 경과에 따라 혈소판 수가 주어진 임계값보다 낮거나 높은 환자의 비율, PK 임계값을 초과하는 환자의 비율, 모세포 값이 기준선보다 낮은 일 수였다.
시뮬레이션은 Shiny 패키지와 함께 R(통계 소프트웨어)을 사용하여 수행하였다.
모델 구축을 위해 CHDM201X2101의 PK/PD 데이터세트를 사용하고, NLME 추정(Monolix 4.3.2)을 수행하였다. 모델 구조 및 매개변수 추정치는 하기에 제공된다. 이것은 R/shiny에 대한 입력을 제공했다. MLXTRAN 모델의 종단 데이터 시뮬레이션을 위해 mlxR 패키지를 사용하였다.
모델 구조
매개변수 추정치
PKPD 시뮬레이션의 주요 결과는 하기와 같다:
ㆍ 장기 혈소판 고갈 및
ㆍ 장기 치료(>6개월)는 용량 감소 또는 중단 없이 지속가능하지 않다:
- 치료 주기가 증가함에 따라 혈소판 수의 점진적 감소
- 주기 3 또는 4 이후의 모세포에 대한 약물 효과를 제한하는 질환 내성
시뮬레이션은 AML의 2상 연구에 대한 용량 및 요법 선택을 뒷받침한다.
임상 연구 CHDM201X2101에서 얻은 교훈으로서, AML에서 HDM210을 투여하는 데 따르는 어려움은
ㆍ 누적 혈소판 독성
ㆍ 통합 투여를 방지하는 지연된 조혈 회복이 이 적응증에 위험을 초래할 수 있다는 것이다.
본 시뮬레이션은 이러한 과제를 잘 관리한다:
1주기 또는 2주기후, 바람직하게는 유도 2주기 용량 감소.
임상 연구 HDM201A2101에서 용량 증량 전략을 뒷받침하기 위해 시뮬레이션을 사용하였으며: 요법 D1~D7(4주 주기) 대신에 새로운 D1~D5(4주 주기)를 확인하였다. 하기 표는 새로운 용량 증량 및 새로운 투약량 요법에 대한 세부 정보를 제공한다.
[표 1]
실시예 2
: 전-임상 연구
HDM201 및 항-TIM3 조합의 생체 내 약리학
단일 제제요법으로서 또는 항-TIM3 항체와 병용된 HDM201의 항-종양 효과를 Colon 26 대장암(CRC) 동계 마우스 모델에서 평가하였다. 40 mg/kg의 HDM201은 종양 성장을 억제한 반면, 항-TIM3 항체를 추가하자 상승적 활성 및 지속적인 종양 퇴행이 초래되었다. 완전한 종양 퇴행(CR)의 비율은 단독 치료(조합에서 5 CR, HDM201 단독에서 1 CR 및 항-TIM3 단독 그룹에서 0 CR)와 비교하여 조합 그룹에서 증가하였다. 궁극적으로, HDM201과 항-TIM3 항체의 조합은 도 8의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선에 의해 도시된 바와 같이 장기간 생존하는 마우스의 수를 현저하게 증가시켰다. 조합 아암에서 이 강력한 항-종양 활성은 HDM201에 의한 면역 조절과 일치하여, CR을 달성한 마우스는 또한 Colon 26 세포에 대해 장기적인 특정 기억을 발달시켰다. 체중 감량으로 측정한, 유사한 내약성 패턴이 단일 제제로서 HDM201 및 항-TIM3 항체와 조합하여 관찰되었다. 이들 데이터를 종합하면, HDM201과 항-TIM3 항체의 조합이 항-종양 반응을 크게 개선하고, 임상에서 이 조합의 탐색을 지원함을 입증한다.
이러한 전임상 데이터는 면역적격 동계 마우스 모델에서 MDM2 및 TIM3의 동시 차단이 강력한 항-종양 활성을 유도함을 보여준다. HDM201로 처리한 후 장기 생존을 가진 동물은 항종양 면역이 발생하고 동일한 종양 세포에 대한 재시험에 내성이 있다.
이러한 데이터를 종합하여 MBG453과 함께 HDM201의 임상 조사를 지원한다.
실시예 3
: 임상 연구
MBG453과 함께 HDM201의 용량/요법 및 치료 기간에 대한 이론적 근거 및 설계
이것은 AML 또는 고위험 MDS를 가진 대상체에서 MBG453과 병용한 HDM201의 1b상, 다중-아암, 공개 표지 연구이다.
모든 대상체에 대해, TP53wt 상태는 최소한 엑손 5, 6, 7 및 8에 명시된 돌연변이가 없는 것을 특징으로 해야 한다.
대상체는 MBG453과 함께 HDM201을 받을 것이다.
HDM201 용량은 증량될 수 있다(시험될 잠정 용량 수준은 표의 실시예 3-1 참조). 반복 투여시 누적 HDM201-관련 안전성 효과에 대한 잠재성을 기반으로, 대상체는 3주기 이후 계획된 최고 용량인 일일 40 mg(> 200 mg/주기)보다 더 많은 HDM201 용량을 받지 않을 것이다.
증량 부분이 완료되면, AML 및 고위험 MDS 대상체에서 MBG453과 결합된 HDM201의 MTD(들) 및/또는 RD(들)가 결정될 것이다.
연구 치료제는 28일 투여 주기로 투여될 것이다.
각 치료군은 향후 사용을 위한 MTD(들) 및/또는 RD(들) 및 요법이 확인될 때까지 HDM201+MBG453으로 치료받은 3 내지 6명의 대상체들의 코호트를 등록할 것이다.
연구 치료제의 안전성, 내약성, PK 및 예비 활성을 더 잘 이해하기 위해 1 내지 10명의 대상체의 추가 코호트가 이전에 테스트되고 하나 또는 두 적응증 모두에서 안전한 용량 수준으로 선언될 수 있다.
이 연구에서 용량 및 요법의 선택은 HDM201에 대한 인간 최초 임상 시험 CHDM201X2101의 현재 사용 가능한 전임상 및 임상 안전성, 효능, PK 및 PK/PD 모델링 정보와 MBG453에 대한 CMBG453X2101 및 CPDR001X2105 시험으로부터의 임상 데이터를 기반으로 한다.
AML 대상체에서의 FIH 시험으로부터의 안전성 및 효능 데이터는 28일 주기의 1일부터 7일까지 HDM201을 1일 1회 투여하는 것이, 조합하여 추구하는 것이 흥미로울 것임을 시사한다.
이 요법으로, RD는 CHDM201X2101 연구에서 혈액 종양에서 45 mg HDM201로 결정되었다. 더욱이, HDM201 효능이 주로 주기 당 누적 노출에 의해 주도되는 것으로 나타나기 때문에, 래트 이종이식 데이터의 전임상 PKPD 종양 성장 억제 모델링과 고형 및 혈액 종양으로부터의 종양 성장 및 골수 모세포 데이터의 임상 PKPD 모델링은, HDM201의 투여를 이 원래 요법에서 연속 5일로 단축하더라도 여전히 관련 항-종양 활성으로 이어지는 것으로 나타났다(문헌[Meille C, Guerreiro N, Jullion A et al (2017) Optimization of the dose and schedule of an HDM2 inhibitor NVP-HDM201 in a first-in-human Phase I study using a mechanism-based PK/PD model. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr CT154. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-CT154]).
MBG453과 함께 HDM201의 적당한 용량을 결정하기 위해 용량-증량 접근법이 수행될 것이다. MBG453과 함께 시험한 HDM201의 시작 용량은 20 mg일 것이다. HDM201은 28일 주기의 1일부터 5일까지 매일 1회 경구 투여될 것이다. 주기 당 총 HDM201 용량은 CHDM201X2101 연구에서 원래 7일 요법으로 정의된 RD를 사용하여 주기 당 총 용량보다 3.15배 낮을 것이다. 따라서, 28일 주기로 1일부터 5일까지 20 mg의 시작 용량으로 HDM201이 허용될 것으로 예상된다.
혈소판감소증의 PKPD 안전성 모델은 주기 2로부터 ≥200 mg/주기를 투여받는 대상체에 대해 잠재적인 누적 HDM201-관련 안전성 효과(즉, 혈소판감소증)를 제시하므로, 연구는 후속주기에 대한 용량을 주기 당 최대 200 mg으로 유지할(즉, 1일부터 5일까지 매일 40 mg) 것인 반면, 처음 2주기의 용량은 주기 당 200 mg 초과로 증량될 수 있다(즉, 1일부터 5일까지 매일 40 mg 초과). HDM201 잠정 용량 수준의 경우 표 실시예 3-1을 참조한다.
MBG453 단일 작용제 RD는 주로 표적 (TIM-3) 점유의 PK 및 PKPD 모델링을 기반으로 고형 종양 대상체에서 800 mg Q4W로 결정되었다. 800 mg Q4W의 용량 수준에서 MBG453은 대상체의 > 90%에서 종양에서 90%의 지속적인 표적 점유를 제공할 것으로 예측되었다. CMBG453X2101 연구에서 최대 1200 mg Q2W 또는 Q4W의 MBG453의 임의의 용량에서 유의한 안전성 신호가 감지되지 않았다. MBG453 단일 작용제는 또한, Q4W 및 Q2W 요법에 의한 CPDR001X2105 연구에서 AML/MDS 대상체에서 평가되고 있다.
AML/MDS의 RD는 아직 결정되지 않았지만 예비 PK 및 안전성 데이터를 기반으로 고형 종양과 다를 것으로 예상되지 않는다. 400 mg Q2W 및 800 mg Q4W의 용량 수준에서 MBG453은 AML/MDS에서 잘 관용되며, 둘 다 유사하게 효능에 대한 목표 요건으로 TIM-3의 지속적인 >90% 고갈을 달성할 것으로 예상된다.
1군에서 MBG453에 대해 제안된 시작 용량 및 요법은 400 mg Q2W일 것이다. 그러나, 진행중인 CPDR001X2105 연구로부터의 데이터가 대체 요법을 제안하는 경우, 고형 종양에서 결정된 RD인 800 mg Q4W로 전환하는 것을 고려할 수 있다. HDM201만 용량이 증가될 것인 반면, MBG453은 400 mg Q2W의 고정 용량으로 투여된다. CPDR001X2105 연구의 최종 결과에 따라, 고형 종양 대상체에서 결정된 800 mg MBG453 Q4W의 RD도 조사할 수 있다.
이러한 사전 안전성 데이터와 DDI에 대한 가정을 기반으로, 조합을 위한 시작 용량은 BHLRM 내의 EWOC 기준을 충족한다.
조합 약물의 선택에 대한 이론적 근거
HDM201 및 MBG453을 조합하기 위한 이론적 근거는 하기 증거를 기반으로 한다:
1차 백혈병 모세포는 TIM-3을 과발현하며, TIM-3은 생체 외 인간 PBMC 및 MDM2 억제제로 처리된 대상 샘플 모두에서 MDM2 억제에 따라 조절된다.
전임상 증거는 동계 마우스 모델에서 MDM2 및 TIM-3의 동시 차단이 항-종양 반응을 향상시킨다는 것을 보여준다(실시예 2).
집단
이 연구는 하기 TP53wt 성인 환자를 대상으로 수행되었다:
ㆍ 1회 이상의 이전 요법에 실패한 R/R AML, 또는
ㆍ 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML, 또는
ㆍ 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS.
하기 포함을 모두 충족하고 제외 기준 중 하나도 없는 환자만 연구에서 치료된다. National Cancer Institute CTCAE 버전 5.0은 모든 등급에 사용된다.
포함 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자들은 하기의 모든 기준을 충족해야 한다:
1. 하기 중 하나를 제시하는 사전 동의서에 서명한 날짜에 18세 이상의 남성 또는 여성 환자:
a. 재발하거나 불응성 질환을 나타냈고(일차 부전) 연구자에 의해 사이타라빈, 또는 AML 환자를 위한 다른 확립된 화학요법을 통한 재유도를 포함한, 표준 요법 후보가 아닌 것으로 간주되는 ≥1회 이전 요법(그러나 ≤3회 이전 요법) 후 재발된/불응성 AML(표준 재유도 화학요법 또는 조혈 줄기 세포 이식에 적합하고 이를 받을 의사가 있는 환자는 제외). 일 실시형태에서, AML은 재발되거나 불응성 질환(일차 부전)을 나타내는 환자에서, 하나 이상의 이전 요법후 재발된/불응성 AML이다. b. 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 제1 라인 AML 환자(신규 및 2차 AML 모두 포함). 또 다른 실시형태에서, AML은 특히 표준 유도 화학요법에 적합하지 않은 환자(들)에서 제1 라인 AML이다(여기서, AML은 새로운 및 2차 AML을 모두 포함함).
c. 저메틸화제 치료에 실패한 고위험 MDS 환자(rIPSS에 따른 고위험군 및 초-고위험군). 또 다른 실시형태에서, MDS는 고위험 MDS 환자(rIPSS에 따른 고위험군 및 초-고위험군), 특히 저메틸화제 치료에 실패한 환자들.
2. 동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행도 ≤1
3. 환자의 종양은 TP53wt이다. TP53 유전자의 최소 엑손 5, 6, 7 및 8은 시퀀싱되어야 하며, 돌연변이가 없는 것으로 결정되어야 한다. TP53 상태는 주요 ICF에 서명하기 3개월 전에 채취한 골수 샘플에서 얻어야 한다.
4. 환자는 기관 지침에 따라 연속 골수 흡인 및/또는 생검을 위한 후보자이며, 스크리닝시, 본 연구에 대한 치료 중 및 치료 종료시 골수 흡인 및/또는 생검을 받는다.
원칙 제외 기준:
이 연구에 포함될 자격이 있는 환자는 다음의 기준 중 임의의 것을 충족하지 않아야 한다:
ㆍ 동일한 작용 방식을 갖는 화합물을 사용한 사전 조합 치료:
- TIM-3 억제제와 조합된 mdm2 또는 mdm4 억제제
ㆍ 연구 약물의 임의의 성분 및 기타 단일클론 항체(mAbs) 및/또는 그의 부형제에 대한 심각한 과민 반응 이력.
ㆍ PML-RARA가 있는 급성 전골수성 백혈병 환자.
ㆍ 지난 6개월 이내에 동종 줄기 세포 이식(HSCT) 및/또는 전신 면역억제 요법이 필요한 활성 GvHD.
ㆍ 경구 HDM201의 흡수에 영향을 미치는 위장 장애.
ㆍ 활성 출혈 또는 출혈 체질 또는 주요 응고병증(가족 포함)의 증거.
ㆍ 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자.
치료 및 연구 약물
이 연구에서, 용어 "조사 약물" 또는 "연구 약물"은 HDM201 또는 MBG453을 지칭한다. "치료군" 또는 "연구 치료"는 특정 조합 치료 즉, HDM201+MBG453을 지칭한다. 이 연구에 사용된 조사 약물은 하기이다:
HDM201: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 경구용 캡슐, 20 mg(시작 용량), 1일 내지 5일(28일 주기), 공개 표지 환자 특이적; 보틀.
MBG453: 100 mg/ml LIVI, (바이알 내 액체), 주입용 농축액; 정맥 내 사용, 400 mg 2주마다 1회(28일 주기 중 1일, 15일) 또는 800 mg 4주마다 1회(28일 주기 중 1일); 공개 표지 벌크, 공급; 바이알.
이 연구에서는 무작위 배정이 수행되지 않을 것이다.
HDM201 캡슐은 적어도 식사 1시간 전 또는 식사 2시간 후에 공복에 경구(p.o.) 투여될 것이다. 대상체는 캡슐을 씹지 않고 물 한 잔과 함께 각 투여일에 거의 같은 시간의 오전에 캡슐을 복용해야 한다. 대상체가 여러 캡슐을 복용해야 하는 용량 수준으로 할당된 경우, 가능한 한 짧은 간격 내에서, 캡슐을 연속적으로 복용해야 한다. 대상체가 자신의 일일 복용량 복용을 잊은 경우, 놓친 복용량에 대한 보상없이 다음 예정된 복용일에 복용량을 다시 시작해야 한다. HDM201이 먼저 투여된다.
MBG453은 투여될 경우 HDM201 투여 후 대략 다음 1시간 이내에 시작하여 약국 매뉴얼에 설명된 대로 정맥 내 주입을 통해 30분(임상적으로 지시된 경우 최대 2시간)에 걸쳐 투여될 것이다.
대상체는 수용할 수 없는 독성, 질환 진행을 경험할 때까지 연구 치료를 계속할 수 있다(문헌[Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K, et al (2003) Revised recommendations of the International Working Group (IWG) for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and re orting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol; 21(24):4642-9] 및 [Cheson BD, Greenberg P, Bennett J, et al (2006) Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (OWG) response criteria in myelodysplasia. Blood; 108:419-425]). HDM201+MBG453의 2회 초과의 연속주기를 약물-관련 독성으로 인해 건너 뛰어야하는 경우 약물 조합을 영구적으로 중단해야 한다.
용량 상승 및 용량 수정
시작 용량
용량 증량에서 HDM201에 대한 시작 용량 및 요법 선택은 AML/MDS (CHDM201X2101)을 가진 대상체에서 단일-작용제로서 HDM201의 이전 I상 용량 증량 및 확장 연구를 기반으로 하며, 45 mg/일(1~7일/28일 주기)을 RD로 결정하였다. 본 연구에서, 용량 증량을 위한 20 mg/일 HDM201(1~5일/28일 주기)의 시작 용량 및 요법을 선택하였다. 용량 및 요법의 선택은 AML/MDS 대상체를 대상으로 한 CHDM201X2101 연구로부터의 혈소판감소증 및 골수 모세포 데이터의 종양 보유 래트의 작용제의 단일 작용제 번역 전임상 모델링 및 집단 PK/PD 모델링에 의해 뒷받침되었다. 시작 용량은 HDM201 단일 작용제 RD의 누적 용량보다 ~ 315% 낮다(45 mg/일(1~7일/28일 주기), 또는 315 mg/주기의 CHDM201X2101에서 평가됨). 이 용량 수준에서, 대상체의 ~15%는 일부 예상되는 임상 활성(골수 모세포 감소) 및 제한된 표적 골수억제와 함께 주기 당 HDM201의 전임상 유래 평균 표적 유효 농도를 달성할 것으로 예측된다.
HDM201+MBG453 치료군 1에서, HDM201 및 MBG453의 시작 용량은 각각 20 mg/일(1~5일/28일 주기) 및 400 mg(Q2W, 28일 주기)이다.
진행중인 CPDR001X2105 연구의 결과에 따라, 800 mg Q4W의 MBG453도 탐색될 수 있다. HDM201만 용량이 증량될 것인 반면, MBG453은 400 mg Q2W 또는 800 mg Q4W의 고정 용량 및 주어진 요법으로 투여될 것이다. 대체 요법이 탐색되거나 추가되는 경우(예를 들어, MBG453 Q4W), 진행중인 요법(예를 들어, MBG453 Q2W)에서 사용 가능한 용량-DLT 데이터가 포함되어 BHLRM을 사용하는 새로운 요법의 시작 용량을 도출하고 EWOC를 충족해야 한다.
잠정 용량 수준
하기 표 실시예 3-1은 조합 HDM201+MBG453 동안 평가될 수 있는 HDM201의 시작 용량 및 용량 요법을 설명한다. (1주기 = 28일).
[표]
하기 표는 28일 주기에 걸쳐 Q2W 및 Q4W 요법의 경우 HDM201+MBG453 조합(치료군 1) 동안 평가될 수 있는 MBG453의 시작 용량 및 용량 요법을 설명한다.
목적 및 평가변수
약어 목록:
AE
부작용
SAE
중증 부작용
AUC
곡선 하 면적
AML
급성 골수성 백혈병
R/R
재발성/불응성
BHLRM
베이지안 계층적 로지스틱 회귀 모델
BM
골수
CR
완전 완화
CTCAE
부작용에 대한 공통 용어 기준
MDS
골수이형성 증후군
MTD
최대 허용 용량
RD
권장 용량
FIH
인간에서 최초
EWOC
과다복용 제어를 통한 증량
Q4W
4주마다
Q2W
2주마다
TP53
종양 단백질 53
Wt
야생형
PML-RARA
전골수구 백혈병/레티노산 수용체 알파
GvHD
이식편 대 숙주 질환
GI
위장관
ECG
심전도
DLT
용량 제한 독성
ORR
전체 반응률
BOR
최고의 전체 반응
PFS
무진행 생존
TTR
반응 시간
DOR
반응 기간
rIPSS
개정된 국제 예후 점수 시스템
SEQUENCE LISTING
<110> NOVARTIS AG
<120> PHARMACEUTICAL COMBINATIONS
<130> PAT058381-WO-PCT
<140>
<141>
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<151> 2018-12-20
<150> 62/782,727
<151> 2018-12-20
<150> 62/782,730
<151> 2018-12-20
<160> 1007
<170> PatentIn version 3.5
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35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
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Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
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accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180
gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
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tccctggga 1329
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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tgggcctcta ctagagaatc a 21
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gactatagct acccctac 18
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
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Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
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Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
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Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
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Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
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Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe
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Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser
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Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
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Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg
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Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660
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tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780
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ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900
cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180
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agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt 60
agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct 120
accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat 180
aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat 300
agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca 360
gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa 420
tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc 540
gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc 600
tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg 660
aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc 720
tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca 780
tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat 840
ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac 900
cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag 960
tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag 1020
ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag 1080
aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa 1140
tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca 1200
gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga 1260
aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc 1320
ctgtccctct ccctggga 1338
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60
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aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300
ggcactaagg tcgagattaa g 321
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct 60
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gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct 180
aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa 300
ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t 51
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gaccctaata gcggctct 18
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aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc 33
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tgggcctcta ctagacacac c 21
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cagcagtata atagctaccc cctgacc 27
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tctcaggacg tgggcaccgc c 21
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tgggcctct 9
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tataatagct accccctg 18
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
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Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
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His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
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Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
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Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
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Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc 120
aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac 180
gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac 240
ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc 300
ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc 360
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aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag 900
tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc 1140
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 321
<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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130 135 140
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
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aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc 240
gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa 300
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gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc 120
ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc 180
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
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165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
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Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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275 280 285
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
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355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Ser Leu Gly
450
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caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
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caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg 60
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp
85 90 95
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
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Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr
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Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
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Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
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Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
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Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
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Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
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Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
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Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
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Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly
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Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln
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His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
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Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
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Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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Ser Tyr Asn Met His
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Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Pro Gly Asn Gly Asp
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240
atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc 300
ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc 354
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
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aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat 240
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ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc 360
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agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg 540
tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact 600
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ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg 780
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gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact 60
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
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65 70 75 80
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atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat 120
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agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc 300
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Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
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Gly
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val
100 105 110
Lys
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Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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145 150 155 160
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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355 360 365
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385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Pro Gly Lys
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
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Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc 360
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acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag 660
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gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc 780
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aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc 1020
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gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat 1140
atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca 1200
gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1353
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ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct 120
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
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100 105 110
Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 1004
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
100 105 110
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
115 120 125
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
130 135 140
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
145 150 155 160
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
165 170 175
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
180 185 190
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
195 200 205
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
210 215 220
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
225 230 235 240
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
245 250 255
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
260 265 270
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
275 280 285
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295
<210> 1005
<211> 114
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<222> (93)..(93)
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<221> MISC_FEATURE
<222> (93)..(93)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 1005
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Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn
100 105 110
Thr Ser
<210> 1006
<211> 77
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1006
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro
65 70 75
<210> 1007
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1007
Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu
1 5
Claims (20)
- HDM2-p53 상호작용 억제제 약물 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디하이드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온[HDM201] 또는 이의 약제학적으로 허용되는 비공유 유도체(염, 용매화물, 수화물, 착물, 공-결정 포함), 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합물.
- 제1항에 있어서,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802 또는 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 조합물. - 제1항에 있어서,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 SEQ ID NO: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 SEQ ID NO: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 SEQ ID NO: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, SEQ ID NO: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 SEQ ID NO: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제3항 및 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 분자는 SEQ ID NO: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한, 조합물. - 제9항에 있어서,
상기 암은 혈액 종양인, 조합물. - 제10항에 있어서,
상기 혈액 종양이 급성 골수성 백혈병(AML), 바람직하게는 재발된/불응성 AML 또는 제1 라인(1L) AML(새로운 및 2차 AML 모두 포함)인, 조합물. - 제11항에 있어서,
상기 혈액 종양이 골수이형성 증후군(MDS), 바람직하게는 고위험 MDS(rIPSS(개정된 국제 예후 점수 시스템)에 따른 고위험 및 초고위험 MDS 포함)인, 조합물. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 TP53 야생형 종양인, 조합물. - 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기 중 처음 3 내지 7일 각각, 바람직하게는 처음 4 내지 6일 각각, 더욱 바람직하게는 처음 5일 각각에 투여되고;
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
제1 및 제2 치료 주기(즉, 유도 주기)에 대한 상기 HDM201 일일 약물 용량은 50 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 50 mg 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 60 mg 내지 80 mg, 더욱 더 바람직하게는 60 mg이며, 제3 및 임의의 후속 치료 주기(즉, 통합 주기)에 대한 일일 HDM201 용량은 10 mg 내지 45 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 30 mg 내지 40 mg, 더욱 더 바람직하게는 40 mg인, 조합물. - 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고,
상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고,
상기 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg인, 조합물. - 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 4주마다 1회 400 mg, 2주마다 1회 400 mg, 또는 4주마다 1회 800 mg, 바람직하게는 2주마다 1회 400 mg 또는 4주마다 1회 800 mg의 용량으로 투여되는, 조합물. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 28일 치료 주기의 처음 5일 각각에 투여되고, 상기 HDM201 치료는 적어도 3회의 28일 치료 주기로 구성되고, 상기 유도 주기(주기 1 및 2)의 일일 HDM201 용량은 60 mg 내지 80 mg이고, 상기 통합 주기(주기 3 및 후속 주기)의 일일 HDM201 용량은 40 mg이고,
상기 항-TIM-3 항체 분자는 2주마다 1회 400 mg 또는 4주마다 1회 800 mg의 용량으로 투여되는, 조합물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
HDM201은 비공유 유도체로서 존재하고, 바람직하게는 상기 비공유 유도체는 염, 용매화물, 수화물, 착물 및 공-결정으로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 비공유 유도체는 공-결정이며, 더욱 더 바람직하게는 숙신산 공-결정으로 존재하고, 더욱 더 바람직하게는 1:1(몰비율) 숙신산: HDM201 공-결정으로서 존재하는, 조합물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은: 면역-종양 약물(예를 들어, PD-1[예를 들어, PDR001(Novartis, INN 스파르탈리주맙)], PD-L1, LAG-3, GTIR, TGF-베타, IL15 억제제), FLT3 억제제(예를 들어, 길테리닙, 퀴자르티닙, 미도스타우린), BCL2 억제제(예를 들어, 나비토클락스, 베네토클락스), 다른 HDM2 억제제(예를 들어, 이다사누틀린, AMG232, DS-3032B, ALRN6924/ATSP7041), 저메틸화제(HMA)(예를 들어, 비다자[아자시티딘, 5-아자시티딘], 다코겐[데시타빈], 구아데시타빈), 안트라사이클린(예를 들어, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 루비도마이신); 항-CD33 항체(예를 들어, 밀로타르그[겜투주맙], 바다스툭시맙) 및 다른 작용제(예를 들어, AraC[사이타라빈, 아라시틴])으로부터 선택되는, 조합물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은 하나 이상의 다른 항암제를 추가로 포함하며, 바람직하게는 상기 항암제(들)은 사이타라빈(Ara-C), 안트라사이클린, 다우노루비신, 이다루비신, 루비도마이신, 이다마이신, 미도스타우린 및 아자시티딘으로부터 선택되는, 조합물.
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