JP6617208B2 - 血液腫瘍におけるhdm2−p53相互作用阻害剤の用量およびレジメン - Google Patents
血液腫瘍におけるhdm2−p53相互作用阻害剤の用量およびレジメン Download PDFInfo
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Description
薬物が、28日の治療サイクルのそれぞれ最初の6〜8日間で投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が40mg〜90mgである、HDM201またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体。
薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で1日1回投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、HDM201。
薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で1日1回投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、HDM201。
血液腫瘍の治療に使用するための、HDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む)であって、
薬物が、28日の治療サイクルのそれぞれ最初の6〜8日間、好ましくは7日間で投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が40mg〜90mg、好ましくは45mgである、HDM201またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体
を提供する。
血液腫瘍の治療に使用するための、HDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む)と、1種または複数の他の治療的活性剤との組合せであって、
HDM2−p53相互作用阻害薬物が、28日の治療サイクルのそれぞれ最初の6〜8日間で投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が40mg〜90mgである、組合せ
が提供される。
FLT3阻害剤(例えば、ギルテリチニブ(gilterinib)、キザルチニブ、ミドスタウリン)、
BCL2阻害剤(例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス)、
他のHDM2阻害剤(例えば、イダサヌツリン、AMG232、DS−3032B、ALRN6924/ATSP7041)、
低メチル化剤(HMA)(例えば、Vidaza[アザシチジン、5−アザシチジン]、Dacogen[デシタビン]、グアデシタビン)、
アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン)、
抗−CD33抗体(例えば、Mylotarg[ゲムツズマブ]、バダツキシマブ(vadastuximab))、
および他の薬剤(例えば、AraC[シタラビン、アラシチン])
から選択してもよい。
投薬レジメン2Cで投与されたHDM201の臨床挙動
本実施例は、(HDM201を1週間オン/3週間オフで投与する)に従って治療された血液腫瘍を有する患者に関して、長期低用量レジメン「2C」、すなわち1週間オン/3週間オフレジメンを用いた1日用量45mgの単剤HDM201が、他の長期低用量レジメンまたは他の間欠的高用量レジメンと比較して最も効率的なかつ最も安全な用量/レジメンであることを立証する第1相試験の臨床データCHDM201X2101(データカットオフ日2016年12月7日)の概要を提供する。45mgのHMD201投薬レジメン2Cが最も効率的な投薬レジメンであるかどうかは、カットオフ日2018年1月15日時の有効性データによって確認された。
レジメン2Cにおいて、最も多い治療関連AE(全グレード)は血小板減少症および貧血(それぞれ患者5名、62.5%)、好中球減少症および食欲減退(それぞれ患者4名、50.0%)、発熱性好中球減少症および吐き気(それぞれ患者3名、37.5%)であった。患者5名(62.5%)に、試験薬に関連する少なくとも1つのCTCAEグレード3/4AEが認められた。試験薬に関連する最も多い4つのCTCAEグレード3/4AEは、血小板減少症(患者5名、62.5%)、貧血、好中球減少症、および発熱性好中球減少症(それぞれ患者3名、37.5%)であった。
用量45mgのレジメン2Cで治療した患者8名のうち、患者7名が少なくとも1つのベースライン後有効性評価を有し、総合奏効率は57.1%であった(表5参照)。患者1名が完全奏効に達し、152日間持続し、患者3名がCRi(血球数回復が不十分な形態学的CR)に達し、そのうち1名が40日間持続した。別の患者に関しては、CRiがデータカットオフ時まで続いた(表6参照)。
薬物動態データを、臨床試験の全期間にわたって評価した。非コンパートメントPK分析によって、最大血漿濃度に達する時間の中央値は、用量範囲(2〜350mg)全体にわたって2.0〜5.8hの範囲であることが示された。予備的用量比例性評価によって、試験された用量範囲にわたってほぼ用量に比例したPK(AUClastおよびCmax)が示された。用量コホートの大部分に関しては、AUClastおよびCmaxに関する患者間の変動(CV%Geo平均)は低度から中等度(6〜58.5%)であった。さらに、母集団アプローチを使用してすべての利用可能なHDM201濃度の統合分析を行った。HDM201のPKは遅延性の0次および1次吸収過程を伴う1−コンパートメントPKモデルならびに線形クリアランスによって最もよく表された。体重は、みかけの中央分布容積(Vc/F)における統計的に有意な共変量として識別され、ここでVc/Fは体重が増加するにつれて増加した。
薬物製品
薬物製品は、硬ゼラチンカプセル(HGC)中に直接充填されたHDM201コハク酸原薬からなり、その他の賦形剤を含まない。薬物製品は4種類の投与量強度:1mg、2.5mg、10mg、および100mg(遊離形態の重量に基づく)で提供され、経口使用を目的とする。強度1mgのカプセルは「サイズ3」黄色HGCであり、強度2.5mgのカプセルは「サイズ3」スウェーデンオレンジ色(Swedish Orange)HGCであり、強度10mgのカプセルは「サイズ1」灰色HGCであり、100mgは「サイズ0」スウェーデンオレンジ色HGCである。薬物製品は、チャイルドレジスタントの誘導シール高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに包装する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
血液腫瘍の治療に使用するための、HDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む)であって、
前記薬物が、28日の治療サイクルのそれぞれ最初の6〜8日間で投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が40mg〜90mgである、
HDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体。
[2]
薬物の1日用量が40mg〜60mgである、[1]に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[3]
薬物の1日用量が40mg〜50mgである、[1]に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[4]
薬物の1日用量が45mgである、[1]に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[5]
前記薬物が、28日(4週間)の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間(最初の週)で1日1回投与され、薬物の1日用量が45mgである、[1]に記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[6]
前記薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、[1]から5のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[7]
前記薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、[1]から[5]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[8]
前記薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、[1]から[5]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[9]
前記血液腫瘍が白血病である、[1]から[8]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[10]
前記血液腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される、[1]から[9]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[11]
前記血液腫瘍がTP53野生型血液腫瘍である、[1]から[10]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[12]
前記血液腫瘍が再発性/難治性血液腫瘍である、[1]から[11]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[13]
前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される再発性/難治性TP53野生型血液腫瘍である、[1]から[8]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体。
[14]
急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される再発性/難治性TP53野生型血液腫瘍の治療に使用するための、コハク酸共結晶としてのHDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)であって、
前記薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で投与され、
前記治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、HDM201。
[15]
再発性/難治性TP53野生型急性骨髄性白血病(AML)の治療に使用するためのコハク酸共結晶としてのHDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)であって、
前記薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で投与され、
前記治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、HDM201。
[16]
[1]から[15]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体であって、前記HDM201薬物が1つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせられ、好ましくは前記抗癌剤が、FLT3阻害剤(例えば、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン)、BCL2阻害剤(例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス)、他のHDM2阻害剤(例えば、イダサヌツリン、AMG232、DS−3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低メチル化剤(HMA)(例えば、Vidaza[アザシチジン、5−アザシチジン]、Dacogen[デシタビン]、グアデシタビン)、アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン)、抗CD33抗体(例えば、Mylotarg[ゲムツズマブ]、バダツキシマブ)および他の薬剤(例えば、AraC[シタラビン、アラシチン])から選択される、HDM201またはその非共有結合誘導体。
[17]
[1]から[15]のいずれかに記載の血液腫瘍の治療に使用するためのHDM2−p53相互作用阻害薬物HDM201またはその非共有結合誘導体であって、前記薬物HDM201が、ミドスタウリン、アザシチジン、およびシタラビンから選択される1つまたは複数の他の治療的活性剤と組み合わされる、HDM201またはその非共有結合誘導体。
Claims (16)
- 血液腫瘍の治療用組成物であって、HDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)またはその薬学的に許容される非共有結合誘導体(塩、溶媒和物、水和物、複合体、共結晶を含む)を含み、
前記薬物が、28日の治療サイクルのそれぞれ最初の6〜8日間で投与され、
治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が40mg〜60mgである、
組成物。 - 薬物の1日用量が40mg〜50mgである、請求項1に記載の組成物。
- 薬物の1日用量が45mgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物が、28日(4週間)の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間(最初の週)で1日1回投与され、薬物の1日用量が45mgである、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬物が共結晶として存在する、好ましくはコハク酸共結晶として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬物が溶媒和物として存在する、好ましくは水和物として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬物が非共有結合誘導体として存在する、好ましくはコハク酸または水を含む非共有結合誘導体として存在する、より好ましくはコハク酸を含む非共有結合誘導体として存在する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液腫瘍が白血病である、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液腫瘍がTP53野生型血液腫瘍である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液腫瘍が再発性/難治性血液腫瘍である、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血液腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される再発性/難治性TP53野生型血液腫瘍である、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)から選択される再発性/難治性TP53野生型血液腫瘍の治療用組成物であって、コハク酸共結晶としてのHDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)を含み、
前記薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で投与され、
前記治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、組成物。 - 再発性/難治性TP53野生型急性骨髄性白血病(AML)の治療用組成物であって、コハク酸共結晶としてのHDM2−p53相互作用阻害薬物(S)−5−(5−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−ピリミジン−5−イル)−1−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]イミダゾール−4−オン(HDM201)を含み、
前記薬物が28日の治療サイクルのそれぞれ最初の7日間で投与され、
前記治療が少なくとも2回の28日の治療サイクルからなり、
薬物の1日用量が45mgである、組成物。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物であって、前記HDM201薬物が1つまたは複数の他の抗癌剤と組み合わせられ、好ましくは前記抗癌剤が、FLT3阻害剤(例えば、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン)、BCL2阻害剤(例えば、ナビトクラックス、ベネトクラックス)、他のHDM2阻害剤(例えば、イダサヌツリン、AMG232、DS−3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低メチル化剤(HMA)(例えば、Vidaza[アザシチジン、5−アザシチジン]、Dacogen[デシタビン]、グアデシタビン)、アントラサイクリン(例えば、イダルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン)、抗CD33抗体(例えば、Mylotarg[ゲムツズマブ]、バダツキシマブ)および他の薬剤(例えば、AraC[シタラビン、アラシチン])から選択される、組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物であって、前記薬物HDM201が、ミドスタウリン、アザシチジン、およびシタラビンから選択される1つまたは複数の他の治療的活性剤と組み合わされる、組成物。
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