JP2022553803A - 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法 - Google Patents

血液がんの処置のための診断方法及び治療方法 Download PDF

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Abstract

多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む血液がんを処置するための診断方法及び治療方法、並びに関連する組成物が本明細書に開示される。特に、本発明は、血液がん（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）の処置に使用するための、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置のための診断方法及び治療方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３１，５７４号及び２０２０年１月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９６０，５２１号の利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２０年１１月３日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーの名称は５１１７７－０２８ＷＯ３＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿１１．３．２０＿ＳＴ２５であり、サイズは３８，７５６バイトである。
発明の分野
血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）の処置における使用の方法及び組成物が本明細書で提供される。特に、本発明は、患者の識別、選択、及び処置のためのバイオマーカーを提供する。
発明の背景
がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国では、毎年約１３０万人の患者が新たにがんに罹患し、心疾患に次いで２番目の死因であり、死者の約４件の１を占めている。また、がんが、５年以内に１番の死因として心血管疾患を上回る可能性があることも予測されている。血液がんである多発性骨髄腫（ＭＭ）は、米国では毎年ほぼ２０，０００人が罹患しており、世界中では毎年約１６０，０００人がＭＭと診断されている。ＭＭは、処置の進歩にもかかわらず不治のままであり、推定生存期間中央値は、標準リスクの骨髄腫では８～１０年、高リスク疾患では２～３年である。
免疫チェックポイント阻害剤を用いたヒトでの研究では、免疫系を利用して腫瘍増殖を抑制し根絶するという有望性が示されている。プログラム死１（ＰＤ－１）受容体及びそのリガンドプログラム死－リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）は、慢性感染症、妊娠、組織同種移植片、自己免疫疾患及びがんの間の免疫系反応の抑制に関与している免疫チェックポイントタンパク質である。ＰＤ－Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び単球の表面上に発現される、阻害受容体ＰＤ－１に結合することにより免疫応答を調節する。ＰＤ－Ｌ１は、別の受容体、Ｂ７－１との相互作用によっても、Ｔ細胞機能を負に制御する。ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１／Ｂ７－１複合体の形成は、Ｔ細胞受容体のシグナル伝達を負に制御し、その後、Ｔ細胞活性化の下方制御、及び抗腫瘍免疫活性の抑制をもたらす。
がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）の処置における著しい進歩にもかかわらず、改善された治療法及び診断方法が依然として求められている。
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）の処置の診断方法及び治療方法に関する。
一態様では、本開示は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置から利益を得ることができる、血液がんを有する個体を同定する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することを含み、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数によって個体を、処置から利益を得ることができる個体として同定する方法を特徴とする。
一態様では、腫瘍試料中の破骨細胞数は、腫瘍領域内の破骨細胞の数である。いくつかの態様では、腫瘍領域は、腫瘍細胞及び隣接する骨髄細胞を含む領域を含む。いくつかの態様では、腫瘍領域は、脂肪体及び骨梁を含まない。いくつかの態様では、腫瘍領域は、腫瘍細胞又は腫瘍細胞に隣接する骨髄細胞の約４０μｍ～約１ｍｍ以内の領域を含む。
いくつかの態様では、腫瘍試料中の破骨細胞数は、参照破骨細胞数よりも少なく、該方法は、個体にＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を投与することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、血液がんを有する個体の処置の方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することであって、腫瘍試料中の破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ないと判定されている、破骨細胞数を決定することと、（ｂ）工程（ａ）で決定された腫瘍試料中の破骨細胞数に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することとを含む。
別の態様では、本開示は、血液がんを有する個体を処置する方法であって、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することを含み、処置前に、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ないと判定されている方法を特徴とする。
いくつかの態様では、参照破骨細胞数は、血液がんを有する個体の参照集団におけるベースライン破骨細胞数であり、参照集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる。いくつかの態様では、参照破骨細胞数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体の第１のサブセットを個体の第２のサブセットから有意に分離する。いくつかの態様では、処置に対する応答性は、客観的応答の観点からである。いくつかの態様では、客観的応答は、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は最小奏効（ＭＲ）である。
いくつかの態様では、参照破骨細胞数は、予め割り当てられた破骨細胞数である。
いくつかの態様では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体を個体に静脈内投与することを含む。
いくつかの態様では、本方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置から利益を得ることができる、血液がんを有する個体を同定する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することを含み、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度によって個体を処置から利益を得る可能性がより高い個体として同定する方法を特徴とする。
いくつかの態様では、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度である。いくつかの態様では、腫瘍クラスターは、隣接する腫瘍細胞を含む領域である。いくつかの態様では、腫瘍クラスターは、その最長軸に沿って少なくとも約２５μｍ～約４００μｍの長さである。
いくつかの態様では、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高く、方法は、個体にＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を投与することをさらに含む。
別の態様では、本開示は、血液がんを有する個体の処置の方法を特徴とし、この方法は、（ａ）個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することであって、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いと判定されている、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することと、（ｂ）工程（ａ）で決定された腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することとを含む。
別の態様では、本開示は、血液がんを有する個体を処置する方法であって、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することを含み、処置前に、個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも低いと判定されている方法を特徴とする。
いくつかの態様では、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、血液がんを有する個体の参照集団における腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞のベースライン密度であり、参照集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる。いくつかの態様では、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体の第１のサブセットを個体の第２のサブセットから有意に分離する。
いくつかの態様では、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、予め割り当てられたＣＤ８＋Ｔ細胞密度である。
いくつかの態様では、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置を以前に投与されていない。いくつかの態様では、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を以前に投与されていない。
いくつかの態様では、処置に対する応答性は、客観的応答の観点からである。いくつかの態様では、客観的応答は、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は最小奏効（ＭＲ）である。
別の態様では、本開示は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置に対する血液がんを有する個体の応答性をモニタリングする方法であって、（ａ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の時点で個体から得られた生体試料において、骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することと、（ｂ）生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較することであって、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数に対する生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加によって、個体が処置に応答していることが示される、比較することと
を含む、方法を特徴とする。
いくつかの態様では、生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数に対して増加している。いくつかの態様では、方法は、工程（ｂ）で決定された生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数の増加に基づいて、さらなる用量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することを含む。
いくつかの態様では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、（ｉ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に得られた個体からの生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後である以前の時点で個体から得られた生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数、又は（ｉｉｉ）活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられた数である。
いくつかの態様では、生体試料は骨髄穿刺液である。
いくつかの態様では、処置に対する応答性は、客観的応答の観点からである。いくつかの態様では、客観的応答は、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は最小奏効（ＭＲ）である。
いくつかの態様では、血液がんは骨髄腫である。いくつかの態様では、骨髄腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの態様では、ＭＭは、再発性又は難治性のＭＭである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を含む：（ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；（ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；（ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び（ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲを含む：（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；（ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び（ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は以下を含む：（ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴ ＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は以下を含む：（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はモノクローナル抗体である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はヒト抗体である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は完全長抗体である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブである。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はＩｇＧクラス抗体である。いくつかの態様では、抗ＩｇＧ抗体はＩｇＧ１サブクラス抗体である。
いくつかの態様では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体を個体に静脈内投与することを含む。
いくつかの態様では、本方法は、個体に抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することを含む。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストはＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１、Ｂ７－１、又は、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、又はＢＧＢ－１０８である。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの態様では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ－２２４である。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、以下の超可変領域（ＨＶＲ）を含む：（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１７）のＨＶＲ－Ｈ１配列；（ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）のＨＶＲ－Ｈ２配列；（ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９）のＨＶＲ－Ｈ３配列；（ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２０）のＨＶＲ－Ｌ１配列；（ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２１）のＨＶＲ－Ｌ２配列；及び（ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２２）のＨＶＲ－Ｌ３配列。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する重鎖可変（ＶＨ）ドメイン、（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン、又は（ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメイン及び（ｂ）に記載のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）と同様のＶＨドメイン及び（ｂ）と同様のＶＬドメイン。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は以下を含む：（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン。
いくつかの態様では、本方法は、個体にＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを静脈内投与することを含む。いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブである。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、１回以上の２１日間の投薬サイクルの－２日目～４日目に約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される。いくつかの態様では、アテゾリズマブは、各２１日間の投薬サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される。
いくつかの態様では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストはＰＤ－１結合アンタゴニストである。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する。いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、又はＢＧＢ－１０８である。
いくつかの態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、Ｆｃ融合タンパク質である。いくつかの態様では、Ｆｃ融合タンパク質は、ＡＭＰ－２２４である。
いくつかの態様では、個体はヒトである。
Ｉ．序論
本発明は、がん処置のための診断方法及び治療方法並びに組成物を提供する。本発明は、少なくとも部分的には、がん（例えば、血液がん、例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体から得られた試料中の、例えば破骨細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度及び／又は活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数の決定が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む抗がん療法による処置に対する個体の診断、処置及びモニタリングに有用であるという発見に基づく。
ＩＩ．一般的技術
本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、当業者による従来の方法論、例えば、以下に記載されている広く利用されている方法論を使用して一般に採用されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）。
ＩＩＩ．定義
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途示されない限り、複数のものを含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書で互換的に使用される、バイオマーカーの「量」、「レベル」、又は「発現レベル」は、生体試料中の検出可能なレベルである。「発現」とは、一般に、情報（例えば、遺伝子コード情報及び／又はエピジェネティック情報）が、細胞中に存在し、そこで機能する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用される場合、「発現」とは、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、又はさらにポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写ポリヌクレオチド、翻訳ポリペプチド、又はポリヌクレオチド及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）の断片はまた、それらが代替的スプライシングによって生成される転写物若しくは分解転写物に由来しようが、又は例えば、タンパク質分解による、ポリペプチドの翻訳後プロセシングに由来しようが、発現したとみなされる。「発現した遺伝子」とは、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドに転写され、その後、ポリペプチドに翻訳されるもの、及びまたＲＮＡに転写されるが、ポリペプチドに翻訳されないもの（例えば、転移及びリボソームＲＮＡ）を含む。発現レベルは、当業者に知られており、本明細書にも開示される方法によって測定され得る。バイオマーカーの発現レベル又は量は、特定の治療（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の１回以上の投薬サイクルを含む治療）に応答するか又はそれから利益を得る可能性が高いがん（例えば、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を有する対象を同定／特徴付けるために使用することができる。
試料における本明細書に記載の様々なバイオマーカーの存在及び／又は発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で知られ、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウェスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイチュハイブリダイゼーション、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、大規模並列ＤＮＡ配列決定（例えば、次世代配列決定）、ＮＡＮＯＳＴＲＩＮＧ（登録商標）、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなどの、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）及び他の増幅型検出方法を含むポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、及び／又は遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、並びにタンパク質、遺伝子、及び／又は組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれか１つを含むが、これらに限定されない。遺伝子及び遺伝子生成物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９５，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙの第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、及び第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ又はＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
「アンタゴニスト」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に遮断、阻害、又は中和する任意の分子を含む。適切なアンタゴニスト分子としては、具体的には、アンタゴニスト抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）、天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列バリアント、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子などが挙げられる。ポリペプチドのアンタゴニストを同定する方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物学的活性の検出可能な変化を測定することを含み得る。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ３８」は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、Ｂリンパ球、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む多くの免疫細胞の表面に見られるＣＤ３８糖タンパク質を指し、特に明記しない限り、霊長類（例えば、ヒト）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３８を含む。ＣＤ３８は、正常なリンパ系及び骨髄系細胞と比較して、骨髄腫細胞上でより高いレベルでより均一に発現される。この用語は、「完全長」の、未処理ＣＤ３８、及び、細胞内での処理によりもたらされる任意の形態のＣＤ３８を包含する。この用語は、ＣＤ３８の天然に存在するバリアント、例えば、スプライス・バリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。ＣＤ３８は、当該技術分野では、分化クラスター３８、ＡＤＰ－リボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰｒ加水分解酵素１、及び環状ＡＤＰ－リボース加水分解酵素１とも呼ばれる。ＣＤ３８はＣＤ３８遺伝子によってコードされる。例示的なヒトＣＤ３８の核酸配列は、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７７５．４又は配列番号２５に示される。ＣＤ３８によってコードされる例示的なヒトＣＤ３８タンパク質のアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ２８９０７又は配列番号２６に示されている。
「抗ＣＤ３８抗体」という用語は、抗体が抗原を発現する細胞を標的とする際の治療剤として有用であり、以下に記載されるアッセイにおいて陰性対照タンパク質等の他のタンパク質と顕著に交差反応しないように十分な親和性でＣＤ３８に結合する全ての抗体を包含する。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇及び全体的ながん負荷の減少をもたらし得る。抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害及びＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。抗ＣＤ３８抗体には、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体も含まれる。抗体の一方のアームがＣＤ３８に結合する二重特異性抗体も企図される。抗ＣＤ３８抗体のこの定義には、前述の抗体の機能的断片も包含される。ＣＤ３８に結合する抗体の例としては、ダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））（米国特許第７，８２９，６７３号及び米国特許出願公開第２０１６００６７２０５号Ａ１、参照により本明細書に明示的に組み込まれる）；「ＭＯＲ２０２」（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第８，２６３，７４６号）；及びイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）（参照により本明細書に明示的に組み込まれる米国特許第８，１５３，７６５号）が挙げられる。
「ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナル伝達軸上のシグナル伝達に起因するＴ細胞機能障害を除去するようにＰＤ－Ｌ１軸結合パートナーとその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上との相互作用を阻害し、結果として、Ｔ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、及び／又は標的細胞死滅）を復元又は増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストには、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストが含まれる。
「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１の、その結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１及び／又はＢ７－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－Ｌ１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球上で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能不全のＴ細胞の機能不全状態を軽減する（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＷＨＯ医薬品情報（医薬品国際一般的名称）によりＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）として販売されているアテゾリズマブ、ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１２，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．４、２０１５年１月１６日発行（４８５頁参照）に提唱され、本明細書中に記載される。別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０５である。別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。
「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナーのうちの１つ以上、例えば、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、抑止する、又は妨害する分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、並びにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＭＫ－３４７５（ペムブロリズマブ）である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載されるＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＰＤＲ００１である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＲＥＧＮ２８１０である。別の具体的な態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、本明細書に記載のＢＧＢ－１０８である。
「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えばＰＤ－１との相互作用の結果として生じるシグナル伝達を減少させたり、遮断したり、阻害したり、妨害したりする分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する分子である。具体的な態様において、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及びＰＤ－Ｌ２とその結合パートナーのうちのいずれか１つ以上、例えば、ＰＤ－１との相互作用に起因するシグナル伝達を低減、遮断、阻害、抑止、又は妨害する他の分子を含む。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介するシグナル伝達を媒介したＴリンパ球で発現された細胞表面タンパク質によって又はそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、機能障害Ｔ細胞の機能障害性をより低くする（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、イムノアドヘシンである。
本明細書で使用される場合、「投与する」は、化合物（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト又は抗ＣＤ３８抗体）又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト又は抗ＣＤ３８抗体を含む医薬組成物）の投与量を対象に与える方法を意味する。本明細書に記載される方法に用いられる化合物及び／又は組成物は、例えば、静脈内（たとえば、静脈内注入による）、皮下、筋肉内、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、腫瘍内、腹膜内、結膜下、小胞内、経粘膜、心膜内、臍帯内、眼球内、経口、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）、吸入、注射、注入、持続注入、標的細胞に直接的に流す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、又は脂質組成物で投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。
「固定」又は「フラット」用量の本明細書における治療剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を指す。したがって、固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、治療剤の絶対量（例えば、ｍｇ）として提供される。
本明細書で使用されるとき、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、臨床的病変の経過中に処置される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の遅延又は低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患う者の生活の質の向上、疾患を処置するのに必要な他の医薬品の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんと関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合に、「処置」が成功したものとする。
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」又は「と併せて」とは、ある処置様式を、別の処置様式と共に投与することを意味する。したがって、「組み合わせて」又は「と併せて」とは、個体への１つの処置様式の施行前、施行中、又は施行後の別の処置様式の施行を指す。
「障害」又は「疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害、例えばがん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、又は再発性若しくは難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ））を含むがこれらに限定されない処置から利益を得る任意の状態である。
免疫機能障害の文脈における「機能障害」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低下した状態を指す。
本明細書に使用される「機能不全性」という用語にはまた、抗原認識に対する不応性又は無応答性、特に、抗原認識を下流Ｔ細胞エフェクター機能、例えば増殖、サイトカイン産生（例えばガンマインターフェロン）、及び／又は標的細胞殺滅に変換する能力の障害も含まれる。
「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、ＤＬＢＣＬ（例えば、再発性又は難治性のＤＬＢＣＬ）、ＦＬ（例えば、再発性又は難治性のＦＬ）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切断細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性筋原性白血病（ＡＭＬ）；有毛細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病（ＣＭＬ）；肺がん、例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣ又は非扁平上皮ＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）等の肺がん（局所進行切除不能ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＩＩＢ ＮＳＣＬＣ）、又は反復性若しくは転移性ＮＳＣＬＣ（例えば、ステージＩＶ ＮＳＣＬＣ）を含む）、肺腺癌腫、又は扁平上皮がん（例、上皮扁平上皮がん）；食道がん；腹膜のがん；肝細胞がん；胃腸がん及び胃腸間質がんを含む胃がん又は胃癌；膵臓がん；膠芽腫；子宮頸がん；卵巣がん；肝臓がん；膀胱がん（例えば、尿路上皮がん（ＵＢＣ）、筋肉浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）、及びＢＣＧ不応性非筋肉浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ））；尿路がん；肝細胞癌；乳がん（例えば、ＨＥＲ２＋乳がん、並びにエストロゲン受容体（ＥＲ－）、プロゲステロン受容体（ＰＲ－）、及びＨＥＲ２（ＨＥＲ２－）が陰性であるトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））；結腸がん；直腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜癌又は子宮の癌腫；唾液腺癌腫；腎臓又は腎がん（例えば、腎細胞癌腫（ＲＣＣ））；前立腺がん；外陰がん；甲状腺がん；肝癌腫；肛門癌腫；陰茎癌腫；表在性拡大黒色腫、悪性黒子黒色腫、末端黒子型黒色腫、及び結節型黒色腫を含む黒色腫；移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）；及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、並びに、母斑症（ｐｈａｋｏｍａｔｏｓｅｓ）、浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）、Ｍｅｉｇｓ症候群、脳がん、頭頸部がん、及び関連する転移に関連する異常な血管増殖を含む血液がんが含まれるが、これらに限定されない。
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性にかかわらず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及される場合、相互排他的ではない。
「腫瘍免疫」とは、腫瘍が免疫認識及び排除を回避する過程を指す。したがって、治療的概念として、かかる回避が減弱し、腫瘍が免疫系によって認識されて、攻撃されるときに、腫瘍免疫は「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍退縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
「抗がん療法」という用語は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）を処置するのに有用な療法を指す。抗がん治療剤の例としては、限定されるものではないが、例えば、免疫調節剤（例えば、免疫調節剤（例えば、１つ以上の免疫共阻害受容体（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、及び／又はＶＩＳＴＡから選択される１つ以上の免疫共阻害受容体）を減少又は阻害する薬剤）、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト等、例えば、抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体（例えば、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）））、抗ＴＩＧＩＴアンタゴニスト抗体、若しくは抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、又は１つ以上の免疫共賦活受容体（例えば、ＣＤ２２６、ＯＸ－４０、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１３７、ＨＶＥＭ、及び／又はＧＩＴＲから選択される１つ以上の免疫共刺激受容体）を増加又は活性化する薬剤、ＯＸ－４０アゴニスト等、例えば、ＯＸ－４０アゴニスト抗体））、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びその他がんを処置するための薬剤が挙げられる。これらの組み合わせも本発明に含まれる。
本明細書で使用される「細胞傷害剤」という用語は、細胞機能を阻害若しくは防止し、及び／又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。細胞毒性剤としては、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤又は薬物（例えば、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド）、ドキソルビシン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシル、ダウノルビシン又は他の挿入剤）；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば核分解酵素；抗生物質；細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的活性毒素等の毒素（その断片及び／又はバリアントを含む）；並びに下記に開示される様々な抗腫瘍剤又は抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法剤」としては、がんの処置に有用な化学化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドパ、カルボクロン、メトレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチルメラミン等のエチレンイミン類及びメチルメラミン類；アセトジェニン類（特にブラータシン及びブラータシノン）；カンプトテシン類（トポテカン及びイリノテカン）；ブリオスタチン；カリースタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成アナログを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレア類；エンジエン系抗生物質等の抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート類；エスパーマイシン；同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン類、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝アンタゴニスト；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモル；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タクソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモホールを含まない）、アルブミン操作されたパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（パクリタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）：クロラムブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類、並びに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体が挙げられる。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の抗アンドロゲン剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、及びゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤（例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えばＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸及び誘導体。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。記載される化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体としては、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セロリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マッツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクセリズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レスリビズマブ、ロベリズマブ、ルピズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカタツズマブテトラキセタン、タドキシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモレウキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子組換えされた、ヒト配列のみの完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又は他の方法で直接相互作用し、そのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、以下のものが挙げられる：ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．を参照）及びそのバリアント、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照）；完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；及びＡＢＸ－ＥＧＦ又はＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂのようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体（国際公開第９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照）；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－αの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られており米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成し得る（例えば、欧州特許出願公開第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；インスリン受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａｌｋ）阻害剤、例えば、ＡＦ－８０２（ＣＨ－５４２４８０２又はアレクチニブとしても知られる）、ＡＳＰ３０２６、Ｘ３９６、ＬＤＫ３７８、ＡＰ２６１１３、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））及びセリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））等；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩も挙げられる。
化学療法剤としては、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾン－１７－プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ体形態（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノシクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬、エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等の腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、アナキンラ（キネレット）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断剤、アバタセプト（オレンンシア）等のＴ細胞共刺激遮断剤、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）遮断剤；レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断剤；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）遮断剤；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のベータ７インテグリン遮断剤；抗Ｍ１プライム等のＩｇＥ経路遮断剤；抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断剤；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等の種々の治験薬；ポリフェノール類、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルチシン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン類；ペリフォシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤；ピクサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ、５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた処置レジメンの略語）であるＦＯＬＦＯＸのうち２つ以上の組合せが挙げられる。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、並びにＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎症、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛、及び片頭痛、術後痛、炎症及び組織傷害に起因する軽度から中度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛などの病態の症状緩和のために示され得る。
化合物、例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト若しくは抗ＣＤ３８抗体、又はそれらの組成物（例えば、医薬組成物）の「有効量」は、所望の治療結果、例えば、特定の疾患又は障害（例えば、がん、例えば、血液がん、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）の全生存又は無増悪生存の測定可能な増加を達成するために必要な少なくとも最小量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、処置上有益な作用が処置の任意の毒性作用又は有害作用を上回るものでもある。予防的使用のための有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動学的症状、その合併症、及び疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む、リスクの除去又は軽減、重症度の軽減、又は疾患の発症の遅延などの結果が含まれる。治療用途の場合、有益又は望ましい結果には、疾患に起因する１つ以上の症状の減少等の臨床結果（例えば、がん関連の痛みの軽減又は遅延、疾患に罹患した人々の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の投与量の削減、標的化等による他の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延（例えば、無増悪生存期間）；明白な臨床的進行の遅延（例、がん関連の痛みの進行、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）の悪化（例えば、疾患が患者の日常生活能力にどのように影響するか）、及び／又は次の全身性抗がん療法の開始）、及び／又は生存期間の延長が含まれる。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを低減させ；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせるか、望ましくは停止し）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減する効果を有し得る。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１つ以上の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るか、又は達成される場合、有効量で与えられると見ることができる。
「免疫原性」とは、免疫応答を誘発する特定の物質の能力を指す。腫瘍は、免疫原性であり、腫瘍免疫原性を増強させることは、免疫応答による腫瘍細胞の排除を助ける。腫瘍免疫原性を増強する例には、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＣＤ３８抗体による処置が含まれるが、これらに限定されない。
「個々の応答」又は「応答」は、対象への利益を示す任意の評価項目を使用して評価することができ、限定されるものではないが、（１）疾患（例えば、がんの進行、例えば、血液がん、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発若しくは難治性のＦＬ））の進行のある程度の阻害（減速及び完全な停止を含む）；（２）腫瘍サイズの縮小；（３）隣接する末梢器官及び／又は組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、減少、減速、又は完全な停止）；（４）転移の抑制（すなわち、減少、減速又は完全な停止）；（５）疾患又は障害に関連する１つ以上の症状（例えば、がん、例えば、血液がん、例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発又は難治性のＭＭ））、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発若しくは難治性のＦＬ））；（６）全生存期間及び無増悪生存期間を含む、生存期間の増加又は延長；及び／又は（９）処置後の特定の時点での死亡率の低下が挙げられる。
「客観的応答」は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を含む測定可能な応答を指す。いくつかの態様では、「客観的応答率（ＯＲＲ）」とは、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。ＭＭの場合、ＯＲＲは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＩＭＷＧ）基準によって定義されているように、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、又は部分奏効（ＰＲ）の最良総合効果（例えば、以下の表１を参照）を有する患者の割合として定義され得る（Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０（９）：１４６７－７３（２００６），Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２９：２４１６－７（２０１５）、及びＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．１７：ｅ３２８－４６（２０１６）に開示され、それらの全体で参照により本明細書中に組み込まれる）。
本明細書で使用される場合、「客観的応答期間」（ＤＯＲ）は、疾患進行（例えば、ＭＭのＩＭＷＧ基準に従って（例えば、以下の表２及び３を参照されたい））に対する記録された客観的応答の最初の発生からの時間、又は処置の最後の用量の３０日間以内の任意の原因による死亡のうち、いずれか先に起こる方の時間として定義される。
本明細書で使用される場合、「生存」という用語は、患者が生存していることを指し、全生存、及び無増悪生存を含む。
本明細書で使用される場合、「全生存」（ＯＳ）は、特定の期間、例えば診断又は処置の時点から１年又は５年後に生存している群の対象の割合を指す。いくつかの態様では、ＯＳは、登録から任意の原因による死亡までの時間として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置中及び処置後に、処置されている疾患（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ、又は再発性若しくは難治性のＦＬ）が悪化しない、すなわち（例えば、ＭＭのＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表２及び表３を参照されたい）に従って進行しない時間の長さを指す。無増悪生存は、患者が完全奏功又は部分奏功を経験した時間量、並びに患者が安定な疾患を経験した時間量を含み得る。当業者であれば、患者の無進行生存は、似た状況の患者の対照群の平均又は中間無進行生存期間と比較して、患者の疾患が進行しない期間がより長い場合に、改善又は増強されることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「完全奏効」又は「ＣＲ」は、がんの徴候が全て消失したこと（例えば、標的病変の消失）を指す。これは、必ずしもがんが治癒されたことを意味しない。ＭＭの場合、ＣＲはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表１に記載される）。
本明細書で使用される場合、「ストリンジェントな完全奏効」又は「ｓＣＲ」は、ＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表１に記載される）＋正常な遊離軽鎖（ＦＬＣ）比及び免疫組織化学（≧１００個の形質細胞を計数した後の、それぞれカッパ患者及びラムダ患者についてのカッパ／ラムダ比≦４：１又は≧１：２）による骨髄中のクローン細胞の非存在によって定義される完全奏効を指す。
本明細書で使用される場合、「部分奏効」又は「ＰＲ」とは、処置に対する応答において、１つ以上の病変若しくは腫瘍のサイズ、又は身体内のがんの範囲の減少を指す。ＭＭに関して、ＰＲは、血清Ｍタンパク質の少なくとも５０％の減少、及び２４時間尿中Ｍタンパク質の少なくとも９０％の減少、又は２００ｍｇ／２４時間未満のレベルまでの減少を指す。ＭＭの場合、ＰＲはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表１に記載される）。
本明細書で使用される場合、「非常に良好な部分奏効」又は「ＶＧＰＲ」は、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出不可能な血清及び尿のＭタンパク質；又はＩＭＧＷ基準（例えば、以下の表１を参照されたい）によって定義される＜１００ｍｇ／２４時間の血清Ｍタンパク質－＋尿Ｍタンパク質レベルの≧９０％の低下を指す。
本明細書で使用される場合、「最小応答」又は「ＭＲ」は、ＩＭＧＷ基準（例えば、以下の表２を参照されたい。）に従って定義され、血清Ｍタンパク質の≧２５％であるが≦４９％の減少及び２４－時間尿Ｍタンパク質の５０％～８９％の減少、さらに、ベースラインに存在する場合、軟部組織形質細胞腫のサイズ（ＳＰＤ）ｃの２５％～４９％の減少を指す。
本明細書で使用される場合、「安定疾患」又は「ＳＤ」は、ＰＲに適格となるのに十分な標的病変の縮小及び／又は体内のがんの程度の減少も、ＰＤに適格となるのに十分な増加も意味しない。ＭＭの場合、ＳＤは、そうでなければＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表１及び表２に記載される）に従って定義されるＭＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲ又はＰＤの基準を満たさない応答を指す。
本明細書で使用される場合、「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、処置に応答した、１つ以上の病変若しくは腫瘍のサイズの増加、又は体内のがんの程度の増加を指す。ＰＤは、ＭＭに関して、以下の少なくとも１つにおける最低応答値から少なくとも２５％の増加を指す：（ａ）血清Ｍタンパク質、（ｂ）尿Ｍタンパク質、（ｃ）関与と非関与のＦＬＣレベル間の差、（ｄ）ベースライン状態に無関係の骨髄形質細胞パーセンテージ、（ｅ）新たな病変の出現、又は（ｆ）循環形質細胞の少なくとも５０％の増加。ＭＭの場合、ＰＤはＩＭＷＧ基準に従って更に定義される（例えば、以下の表２に記載される）。
本明細書で使用される「臨床的再発」は、基礎となるクローン形質細胞増殖性障害に関連する疾患及び／又は終末器官機能障害の増加の直接的な徴候を指す。ＭＭの場合、臨床的再発は、ＩＭＷＧ基準（例えば、以下の表２を参照されたい）に従って定義され、（ａ）新たな軟部組織形質細胞腫又は骨病変の発症、（ｂ）測定可能な病変の交差直径の積の和によって連続的に測定した場合の５０％（及び≧１ｃｍ）の増加として定義される、既存の形質細胞腫又は骨病変のサイズの明確な増加、（ｃ）１１ｍｇ／ｄＬ（２．６５ｍｍ／Ｌ）超の高カルシウム血症、（ｄ）治療又は他の非骨髄腫関連状態に関連しない≧２ｇ／ｄＬ（１．２５ｍｍｏｌ／Ｌ）のヘモグロビンの減少、（ｅ）治療開始から２ｍｇ／ｄＬ以上（１７７μｍｏｌ／Ｌ以上）の骨髄腫に起因する血清クレアチニンの上昇、及び／又は（ｆ）血清パラプロテインに関連する高粘度のうちの１つ以上を含む。
本明細書で使用される場合、障害又は疾患の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ）の発症を延期、妨害、遅延、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、疾患歴及び／又は処置されている対称に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、対象が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、後期がんでは、中枢神経系（ＣＮＳ）転移の発生が遅延し得る。
本明細書で使用される場合、「がん再発を低減又は阻害する」という用語は、腫瘍若しくはがんの再発、又は腫瘍若しくはがんの進行を低減又は阻害することを意味する。
「低減又は阻害する」とは、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれ以上の全体的な減少をもたらす能力を意味する。軽減又は阻害は、処置されている障害（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））の症状、転移の存在若しくはサイズ、又は原発腫瘍のサイズを指し得る。
本明細書で使用される「参照破骨細胞数」は、血液がんを有する個体の参照集団における破骨細胞のベースライン数であり、参照集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置される個体からなり、それにより、参照破骨細胞数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体での処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体のサブセットを有意に分離する。場合によっては、参照破骨細胞数は、予め割り当てられ得る。
本明細書で使用される「参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度」は、血液がんを有する個体の参照集団における腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞のベースラインＣＤ８＋Ｔ細胞密度であり、参照集団は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置される個体からなり、それにより、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体での処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体のサブセットを有意に分離する。場合によっては、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、予め割り当てられ得る。
本明細書で使用される「活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数」は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に；ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後であるがＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体のさらなる投与前である以前の時点で、得られた血液がんを有する個体からの生体試料（例えば、骨髄又は血液）中のＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋Ｔ細胞の数であり、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体での処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体のサブセットを有意に分離する。いくつかの事例では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、予め割り当てられた数であり得る。
「生存延長」による意味は、処置されていない患者に対して（例えば、医薬で処置されていない患者に対して）、又は指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者に対して、かつ／又は承認済み抗腫瘍剤で処置された患者に対して、処置された患者における全生存期間又は無増悪生存期間が増加することである。客観的応答は、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）及び最小奏効（ＭＲ）を含む測定可能な応答を指す。
「検出する」及び「検出」という用語は、標的分子の質的測定及び量的測定の両方を含むために本明細書で最も広義に使用される。検出は、単に試料中の標的分子の存在を特定すること、並びに標的分子が検出可能なレベルで試料中に存在するかを決定することを含む。検出は、直接的であっても間接的であってもよい。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、及び／又は予後指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的及び／又は臨床的特徴を特徴とする疾患又は障害（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））の特定のサブタイプの指標として役立ち得る。いくつかの態様では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数の変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、並びにＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ等の抗原結合断片を含む抗体断片を含む。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
基本的な４本の鎖の抗体ユニットは、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）とから構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれる追加のポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含むが、一方でＩｇＡ抗体は、２～５個の基本的な４本鎖ユニットから構成されており、このユニットは、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、一般に、約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されているが、一方で２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。Ｈ鎖及びＬ鎖はそれぞれ、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、続いてα鎖及びγ鎖のそれぞれについては３つの定常ドメイン（ＣＨ）、並びにμ及びεアイソタイプについては４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、続いてその反対側の末端に定常ドメインを有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬとが一緒に対合することにより、単一の抗原結合部位を形成する。様々なクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１頁及び第 ６章を参照されたい。任意の脊椎動物種に由来するＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる種類のうちの１つに割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てられ得る。免疫グロブリンには、５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、さらに、ＣＨ配列及び機能における比較的わずかな相違に基づいて更にサブクラスに分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
本明細書で使用される「ハイパーバリアブル領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、抗体可変ドメインの各領域のうち、配列がハイパーバリアブルである領域（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）を指す。一般に、抗体は６つのＣＤＲを含み、３つがＶＨ中にあり（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）、３つがＶＬ中にある（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）。本明細書における例示的なＣＤＲとしては、以下が挙げられる：
（ａ）アミノ酸残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、９１～９６（Ｌ３）、２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）；
（ｂ）アミノ酸残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、８９～９７（Ｌ３）、３１～３５ｂ（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）に存在するＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；及び、
（ｃ）アミノ酸残基２７ｃ～３６（Ｌ１）、４６～５５（Ｌ２）、８９～９６（Ｌ３）、３０～３５ｂ（Ｈ１）、４７～５８（Ｈ２）、及び９３～１０１（Ｈ３）で発生する抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５，１９９６）。
別段の指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに準じてナンバリングされている。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置ナンバリング」という表現、及びそれらの変形形態は、上記のＫａｂａｔらにおける抗体の編成において重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されているナンバリング方式を指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従った残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従った残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、配列において抗体間で広範囲にわたって異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を規定する。しかしながら、可変性は、可変ドメイン全体に均等に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインにおいて、超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原への抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性における抗体の関与など、様々なエフェクター機能を示す。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されてもよい。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ：ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４からなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）中において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
「完全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指して互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列の定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列の定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。一部の場合では、インタクトな抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、好ましくは、インタクトな抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一な抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映して表記される残りの「Ｆｃ」断片とが得られた。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と共にＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、並びに１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処置により、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのＦａｂ断片がジスルフィド結合したものにほぼ相当し、依然として抗原に架橋することが可能である。Ｆａｂ’断片は、抗体のヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含め、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の追加の残基を有することが、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書での命名である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって一緒に保持された両方のＨ鎖のカルボキシ末端を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域における配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の細胞型に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
抗体の「機能性断片」は、インタクトな抗体の一部分を含み、これには、概して、インタクトな抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、又はＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは修飾されたＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域が含まれる。抗体断片の例としては、線形抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「Ｆｖ」とは、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この断片は１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みから、抗原結合のアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える６つの超可変ループ（Ｈ鎖とＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖となったＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含んでおり、このリンカーにより、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を成すことが可能となっている。ｓＦｖの概説については、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ及びＭｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２６９～３１５頁（１９９４）を参照されたい。
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義して使用され、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域が含まれる。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、又はＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製の間に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって取り除かれ得る。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除かれた抗体集団、Ｋ４４７残基が除かれていない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有さない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。記載される抗体における使用に好適な天然配列のＦｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が挙げられる。本明細書で特に明記されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１に記載されるような、ＥＵナンバリングシステム（ＥＵインデックスとも呼ばれる）に従う。
「ダイアボディ」という用語は、鎖内ではなく鎖間のＶドメイン対合を達成し、それによって二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個の残基）を用いてｓＦｖ断片（前の段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体断片を指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第９３／１１１６１号；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りの部分が、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びに所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１：６８５１～６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、ここで、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルに目的の抗原で免疫付与を行うことによって産生される抗体に由来する。本明細書に使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。
抗体の「クラス」とは、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域の型を指す。抗体には、次の５種類の主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、下位クラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に更に分けることができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
「親和性」は、分子（例えば、抗体、例えば、ＰＤ－Ｌ１又はＣＤ３８）の単一の結合部位とその結合相手（例えば、抗原）との間の、合計の非共有性相互作用の強度を指す。別途示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表し得る。親和性は、本明細書に記載される方法を含む、当技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための特定の説明的かつ例示的な態様は、以下に記載される。
「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、これには、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び代替的にはスプライス型を含む）が含まれ、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、主にそれらの細胞質ドメインが異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメイン内に免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（例えば、Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３－２３４（１９９７）を参照のこと。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５－３４（１９９４）；及び、ｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０－４１（１９９５）に総説されている。今後特定されるものを含む他のＦｃＲは、本明細書において「ＦｃＲ」という用語により包含されている。
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製する技法の内の任意のものを用いて作製された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特定的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載されている方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）．もまた参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（以下に定義される）からの残基が、所望される特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。一態様では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は、結合親和性など、抗体の性能を更に改良するために行われ得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むものとし、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリン配列のものに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものに対応するが、ＦＲ領域には、結合親和性、異性体化、免疫原性等の抗体の性能を向上させる１つ以上の個々のＦＲ残基置換が含まれてもよい。ＦＲにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、通常、Ｈ鎖で６個以下、Ｌ鎖で３個以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号を参照されたい。
「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定され、分離及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい態様では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップにより調製される。
本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然に発生する突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して指向されている。異なる決定基（エピトープ）を対象とする異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を対象としている。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンが混入していないという点で、有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、ファージディスプレイ技術（例えば，Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、同第１９９６／３４０９６号、同第１９９６／３３７３５号、同第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同第５，５４５，８０６号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；及び同第５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照）によって作製され得る。
本明細書に使用されるとき「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合など、測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一態様では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合に、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の態様では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の態様では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要としない。本明細書で使用される用語は、例えば、１０－４Ｍ以下、若しくは１０－５Ｍ以下、若しくは１０－６Ｍ以下、若しくは１０－７Ｍ以下、若しくは１０－８Ｍ以下、若しくは１０－９Ｍ以下、若しくは１０－１０Ｍ以下、若しくは１０－１１Ｍ以下、若しくは１０－１２Ｍ以下の標的に対するＫＤ、又は１０－４Ｍ～１０－６Ｍ若しくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ若しくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子によって示され得る。当業者には理解されるように、親和性及びＫＤ値は逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一態様では、「特異的結合」という用語は、分子が、いずれの他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープにも実質的に結合することなく、特定のポリペプチド上の特定のポリペプチド又はエピトープに結合する場合の結合を指す。
参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした場合の、参照ポリペプチドのアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントのアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当技術分野の熟練の範囲内である様々な方法で、態様では、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公知のコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を用いて生成している。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここで、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸオペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、ある特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。
本明細書に使用されるとき、「対象」又は「個体」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコなどを含むがこれらに限定されない、哺乳動物を意味する。いくつかの態様では、対象はヒトである。患者もまた、本明細書における対象である。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「腫瘍試料」、「疾患試料」という語句及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。いくつかの態様では、試料は、腫瘍組織試料（例えば、腫瘍生検、例えば、リンパ節生検（例えば、リンパ液））、骨髄試料（例えば、骨髄穿刺液）又は血液試料（例えば、全血試料、血清試料又は血漿試料）である。他の試料としては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、硝子体液、滑液、卵胞液、***、羊水、乳、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、便、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、細胞抽出物、並びにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
特に断らない限り、本明細書で使用される用語「タンパク質」は、特に明記しない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス、ラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源からの任意の天然タンパク質を指す。この用語は、「完全長」、未処理のタンパク質及び細胞内での処理から生じるタンパク質の任意の形態も含む。この用語は、タンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、スプライス・バリアント又は対立遺伝子バリアントも包含する。
本明細書で同義に使用される「ポリヌクレオチド」又は「核酸」とは、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチド若しくは塩基、及び／若しくはそれらの類似体であっても、又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼによって若しくは合成反応によってポリマーに組み込まれ得る任意の基質であってもよい。したがって、態様では、本明細書で定義されるポリヌクレオチドとしては、限定するものではないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖、若しくはより典型的には二本鎖であってもよく、又は一本鎖領域及び二本鎖領域を含んでいてもよいＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられる。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ、又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。このような領域内の鎖は、同じ分子由来であり得るか、又は異なる分子由来であり得る。これらの領域は、これらの分子のうちの１つ以上の全てを含み得るが、より典型的には、これらの分子のうちのいくつかの領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合、オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、具体的にはｍＲＮＡ及びｃＤＮＡを含む。
ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチド及びそれらの類似体などの修飾されたヌクレオチドを含んでもよい。存在する場合には、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーのアセンブリの前に付与されても、又は後に付与されてもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識とのコンジュゲーションなどによって、合成後に更に修飾されてもよい。修飾の他の種類としては、例えば、「キャップ」、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上を類似体と置換、ヌクレオチド間修飾、例えば、非電荷性結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート、カルバメートなど）によるもの、及び電荷性結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）によるもの、懸垂部分、例えばタンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ－Ｌ－リジンなど）などを含むもの、インターカレート剤（例えば、アクリジン、ソラレンなど）によるもの、キレート剤（例えば、金属、放射活性金属、ホウ素、酸化金属など）を含むもの、アルキル化剤を含むもの、修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）によるもの、並びにポリヌクレオチド（複数可）の未修飾形態などが挙げられる。さらに、糖内に通常存在するヒドロキシル基のうちのいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基により置き換えられるか、標準的な保護基により保護されるか、若しくは活性化されて追加のヌクレオチドへの追加の結合を準備してもよく、又は固体若しくは半固体支持体にコンジュゲートされてもよい。５’及び３’末端ＯＨは、リン酸化され得るか、又はアミン若しくは１～２０個の炭素原子の有機キャッピング基部分で置換され得る。他のヒドロキシルも、標準的な保護基に誘導体化されてもよい。ポリヌクレオチドはまた、当技術分野で公知なリボース糖又はデオキシリボース糖の類似形態も含み得、これらには、例えば、２’－Ｏ－メチル－、２’－Ｏ－アリル－、２’－フルオロ－、又は２’－アジド－リボース、炭素環糖の類似体、α－アノマ－糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロース、又はリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式類似体、及び非塩基性ヌクレオシド類似体、例えば、メチルリボシドが含まれる。１つ以上のホスホジエステル結合は、代替的な連結基によって置換されてもよい。これらの代替的な連結基には、限定されないが、リン酸塩がＰ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、「（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（「ホルムアセタール」）に置き換えられる態様が含まれ、各Ｒ又はＲ’は、独立してＨであるか、又は置換若しくは非置換アルキル（１～２０Ｃ）（任意にエーテル（－Ｏ－）結合を含む）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルジルである。ポリヌクレオチドにおける結合全てが同一である必要があるわけではない。前述の説明は、ＲＮＡ及びＤＮＡを含む本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞又は哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容され得る担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学的に許容され得る担体の例としては、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール若しくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
「薬学的に許容され得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。
「医薬製剤」という用語は、調製物中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤を投与する対象にとって許容できないほど有毒であるさらなる構成成分を含有しない調製物を指す。
「製造品」は、少なくとも１つの試薬と、例えば疾患又は障害（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）、又はリンパ腫（例えば、ＮＨＬ、例えば、再発性若しくは難治性のＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性のＦＬ））を処置するための医薬と、添付文書とを含む任意の製造品（例えば、パッケージ又は容器）又はキットである。特定の態様では、製造物又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するための単位として販売促進、配給、又は販売される。
「添付文書」は、医薬の商用パッケージに通例含まれる、適応症、使用量、投薬量、投与、禁忌症、パッケージイングされた製品と組み合わされる他の医薬、及び／又はそのような医薬の使用に関する警告に関する情報を含む指示書を指す。
ＩＶ．診断方法及び使用
ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体においてがん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置するための診断方法及び使用が本明細書で提供される。
予測バイオマーカーとしての破骨細胞数
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体から得られた腫瘍試料中に存在する破骨細胞の数を使用して、該個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として同定することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体は、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得る可能性が高いと同定され得る。したがって、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を同定する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することを含み、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数によって個体を、処置から利益を得ることができる個体として同定する方法を特徴とする。
いくつかの事例では、腫瘍試料中の破骨細胞数は、腫瘍領域内の破骨細胞の数である。ある特定の実施形態では、腫瘍領域は、腫瘍細胞及び隣接する骨髄細胞を含む領域を含む。いくつかの事例では、腫瘍領域は脂肪体及び骨梁を含まない。いくつかの実施形態では、腫瘍領域は、約４０μｍ～約１ｍｍ（例えば、約４０μｍ～約９００μｍ、例えば、約４０μｍ～約８５０μｍ、例えば、約４０μｍ～約７００μｍ、例えば、約４０μｍ～約６００μｍ、例えば、約４０μｍ～約５００μｍ、例えば、約４０μｍ～約４００μｍ、例えば、約４０μｍ～約３５０μｍ、例えば、約４０μｍ～約３００μｍ、例えば、約５０μｍ～約３００μｍ、例えば、約６０μｍ～約３００μｍ、例えば、約７０μｍ～約３００μｍ、例えば、約８０μｍ～約３００μｍ、例えば、約９０μｍ～約３００μｍ、例えば、約１００μｍ～約３００μｍ、例えば、約１００μｍ～約２８０μｍ、例えば、約１００μｍ～約２６０μｍ、例えば、約１００μｍ～約２４０μｍ、例えば、約１００μｍ～約２２０μｍ、例えば、約１００μｍ～約２００μｍ、例えば、約１１０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１２０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１３０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１４０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１５０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１６０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１７０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１８０μｍ～約２００μｍ、例えば、約１９０μｍ～約２００μｍ、例えば１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、又は２００μｍ）内の領域、例えば約２００μｍの腫瘍細胞又は腫瘍細胞に隣接する骨髄細胞を含む。いくつかの実施形態では、腫瘍領域は、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３２０、３４０、３５０、３６０、３８０、４００、４５０、５００、５５０、６００、７００、８００、９００、又は１０００μｍ以内の領域の腫瘍細胞又は腫瘍細胞に隣接する骨髄細胞を含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料中の破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ない場合、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置を投与され得る。
いくつかの事例では、参照破骨細胞数は、血液がんを有する個体の参照集団における破骨細胞の予め割り当てられた数であり、参照集団は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる。いくつかの態様では、参照破骨細胞数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体のサブセットを有意に分離する。参照破骨細胞数は、１～約２００個の破骨細胞（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、又は２００個の破骨細胞）であり得る。好ましくは、参照破骨細胞数は、約３～約７０個の破骨細胞（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０個の破骨細胞）であり得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料（例えば、生検）は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の処置開始前に、例えば約３日～約２０週間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間又は２０週間）、例えば、処置開始の約４週間前に、個体から採取され得る。
予測バイオマーカーとしてのＣＤ８＋Ｔ細胞密度
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体から得られた腫瘍試料中に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を使用して、該個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として同定することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体は、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得る可能性が高いと同定され得る。したがって、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を同定する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することを含み、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度によって個体を、処置から利益を得る可能性がより高い個体として同定する方法を特徴とする。
いくつかの事例では、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度である。いくつかの実施形態では、腫瘍クラスターは、隣接する腫瘍細胞を含む領域である。いくつかの実施形態では、腫瘍クラスターは、その最長軸に沿った長さが少なくとも約２５μｍ～約４００μｍ（例えば、約２５μｍ～約３８０μｍ、例えば、約２５μｍ～約３６０μｍ、例えば、約２５μｍ～約３４０μｍ、例えば、約２５μｍ～約３２０μｍ、例えば、約２５μｍ～約３００μｍ、例えば、約２５μｍ～約２８０μｍ、例えば、約２５μｍ～約２６０μｍ、例えば、約２５μｍ～約２４０μｍ、例えば、約２５μｍ～約２２０μｍ、例えば、約２５μｍ～約２００μｍ、例えば、約２５μｍ～約１８０μｍ、例えば、約２５μｍ～約１６０μｍ、例えば、約２５μｍ～約１４０μｍ、例えば、約２５μｍ～約１２０μｍ、例えば、約２５μｍ～約１００μｍ、例えば、約２５μｍ～約９０μｍ、例えば、約２５μｍ～約８０μｍ、例えば、約２５μｍ～約７５μｍ、例えば、約３０μｍ～約７０μｍ、例えば、約３５μｍ～約６５μｍ、例えば、約４０μｍ～約６０μｍ、例えば、約４５μｍ～約５５μｍ、例えば、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、又は５５μｍ）、例えば約５０μｍである。いくつかの実施形態では、腫瘍クラスターは、その最長軸に沿った長さが２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、又は４００μｍである。いくつかの実施形態では、腫瘍クラスターは、少なくとも約５００μｍ２～約１２５０００μｍ２（例えば、約５００μｍ２～約１２００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約１１００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約１０００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約９００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約８００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約７００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約６００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約５００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約４５０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約４００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約３５０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約３００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約２５０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約２００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約１５０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約１００００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約９０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約８０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約６０００μｍ２、例えば、約５００μｍ２～約５０００μｍ２、例えば、約７００μｍ２～約４０００μｍ２、例えば、約１０００μｍ２～約３５００μｍ２、例えば、約１２５０μｍ２～約３０００μｍ２、例えば、約１５００μｍ２～約２５００μｍ２、例えば、約１７５０μｍ２～約２２５０μｍ２、例えば、約１８００μｍ２～約２２００μｍ２、例えば、約１８５０μｍ２～約２１５０μｍ２、例えば、約１９００μｍ２～約２１００μｍ２、例えば、約１９５０μｍ２～約２０５０μｍ２、例えば、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０、２０００、２０１０、２０２０、２０３０、２０４０、又は２０５０μｍ２）、例えば、約２０００μｍ２の面積を有する腫瘍細胞塊である。いくつかの実施形態では、腫瘍クラスターは、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０、２０００、２０１０、２０２０、２０３０、２０４０、２０５０、２０６０、２０７０、２０８０、２０９０、２１００、２１１０、２１２０、２１３０、２１４０、２１５０、２１６０、２１７０、２１８０、２１９０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、３５０００、４００００、４５０００、５００００、５５０００、６００００、６５０００、７００００、８００００、９００００、１０００００、１１００００、又は１２００００μｍ２の面積を有する腫瘍細胞塊である。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高い場合、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置を投与され得る。
いくつかの事例では、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、血液がんを有する個体の参照集団における腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられたＣＤ８＋Ｔ細胞密度であり、参照集団は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる。いくつかの態様では、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、参照集団における個体のサブセットを有意に分離する。参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、約１００～約７００対象物／ｍｍ２面積（例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１５、１２０、１３０、１４０、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、３００、４００、５００、６００、又は７００対象物／ｍｍ２面積）であり得る。好ましくは、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、約２００～６００対象物／ｍｍ２面積（例えば、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、又は６００対象物／ｍｍ２面積）であり得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍試料（例えば、生検）は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の処置開始前に、例えば約３日～約２０週間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間又は２０週間）、例えば、処置開始の約４週間前に、個体から採取され得る。
処置応答性をモニターするための活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数の使用
本発明は、骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋Ｔ細胞）の数を使用して、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置に対する血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する個体の応答性をモニターすることができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置に対する応答性についてモニターすることができる。したがって、本方法は、（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の時点の個体由来の生体試料を使用して骨髄中の活性化ＣＤ８＋細胞の数を決定することと、（ｂ）生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較することであって、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数に対する生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加によって、個体が処置に応答していることが示される、比較することとを含む。
いくつかの事例では、生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数に対して増加している。
いくつかの実施形態では、方法は、工程（ｂ）で決定された生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数の増加に基づいて、さらなる用量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に得られた個体由来の生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数である。いくつかの態様において、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後である以前の時点で個体から得られる、生体試料における活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数である。いくつかの事例では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられた数である。
いくつかの実施形態では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与前の約１分～約１２ヶ月（例えば、１分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、又は１２ヶ月）、例えば約２週間の個体からの生体試料（例えば、骨髄又は血液）中の活性化Ｔ細胞の数であり得る。
いくつかの態様において、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後である以前の時点で個体から得られた生体試料における活性化Ｔ細胞の数であり得る。以前の時点とは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の約１分～約１２ヶ月（例えば、１分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、又は１２ヶ月）、例えば約２週間であり得る。以前の時点とは、後続の時点の約１週間～約１２ヶ月前（例えば、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、又は１２ヶ月）であり得る。
いくつかの態様では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数は、予め割り当てられた数であり得る。活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられた参照数は、約１ｘ１０５～約１ｘ１０８細胞（例えば、約１ｘ１０５～約１ｘ１０８細胞、例えば、約２ｘ１０５～約９ｘ１０７細胞、例えば、約３ｘ１０５～約８ｘ１０７細胞、例えば、約４ｘ１０５～約７ｘ１０７細胞、例えば、約５ｘ１０５～約６ｘ１０７細胞、例えば、約６ｘ１０５～約５ｘ１０７細胞、例えば、約７ｘ１０５～約４ｘ１０７細胞、例えば、約８ｘ１０５～約３ｘ１０７細胞、例えば、約９ｘ１０５～約２ｘ１０７細胞、例えば、約１ｘ１０６～約１ｘ１０７細胞、例えば、約１ｘ１０６～約９ｘ１０６細胞、例えば、１ｘ１０５、１．１ｘ１０５、１．２ｘ１０５、１．３ｘ１０５、１．４ｘ１０５、１．５ｘ１０５、１．６ｘ１０５、１．７ｘ１０５、１．８ｘ１０５、１．９ｘ１０５、２ｘ１０５、２．５ｘ１０５、３ｘ１０５、３．５ｘ１０５、４ｘ１０５、４．５ｘ１０５、５ｘ１０５、６ｘ１０５、７ｘ１０５、８ｘ１０５、９ｘ１０５、１ｘ１０６、２ｘ１０６、３ｘ１０６、４ｘ１０６、５ｘ１０６、６ｘ１０６、７ｘ１０６、８ｘ１０６、９ｘ１０６、１ｘ１０７、２ｘ１０７、３ｘ１０７、４ｘ１０７、５ｘ１０７、６ｘ１０７、７ｘ１０７、８ｘ１０７、９ｘ１０７、又は１ｘ１０８細胞）であり得る。いくつかの実施形態では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられた参照数は、１ｘ１０５、１．１ｘ１０５、１．２ｘ１０５、１．３ｘ１０５、１．４ｘ１０５、１．５ｘ１０５、１．６ｘ１０５、１．７ｘ１０５、１．８ｘ１０５、１．９ｘ１０５、２ｘ１０５、２．５ｘ１０５、３ｘ１０５、３．５ｘ１０５、４ｘ１０５、４．５ｘ１０５、５ｘ１０５、６ｘ１０５、７ｘ１０５、８ｘ１０５、９ｘ１０５、１ｘ１０６、２ｘ１０６、３ｘ１０６、４ｘ１０６、５ｘ１０６、６ｘ１０６、７ｘ１０６、８ｘ１０６、９ｘ１０６、１ｘ１０７、２ｘ１０７、３ｘ１０７、４ｘ１０７、５ｘ１０７、６ｘ１０７、７ｘ１０７、８ｘ１０７、９ｘ１０７、又は１ｘ１０８細胞であり得る。
いくつかの実施形態では、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較して、生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数が少なくとも約１．１倍～約１００倍（例えば、１．１倍、１．１５倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍）、例えば約２倍増加すると、個体は処置に応答していると同定される。
いくつかの態様では、生体試料は骨髄穿刺液である。
いくつかの態様では、生体試料は血液である。
Ｖ．治療方法及び使用
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する個体を処置する方法を提供する。いくつかの事例では、本発明の方法は、本開示のバイオマーカー（例えば、破骨細胞数、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度、又は活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数）に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を患者に投与することを含む。任意のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、又は本明細書中に記載されるか又は当該技術分野で知られている他の抗がん剤が、この方法において使用され得る。
治療方法の予測バイオマーカーとしての破骨細胞数
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体から得られた腫瘍試料中に存在する破骨細胞の数を使用して、該個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として同定することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体は、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得る可能性が高いと同定され得る。
したがって、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を処置する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することを含み、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数によって個体を、処置から利益を得ることができる個体として同定する方法を特徴とする。
いくつかの事例では、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数は、参照破骨細胞数よりも少なく（例えば、少なくとも約１～約５０個の破骨細胞細胞（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個の破骨細胞細胞））、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置を投与され得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を処置することを含み、本方法は以下を含む：（ａ）個体から得られた腫瘍試料（例えば、腫瘍生検）中の破骨細胞数を決定することであって、腫瘍試料中の破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ない（例えば、少なくとも約１～約５０個の破骨細胞細胞（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個の破骨細胞細胞））と判定されている、破骨細胞数を決定することと、（ｂ）工程（ａ）で決定された腫瘍試料中の破骨細胞数に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を個体に投与すること。
いくつかの事例では、血液がんを有する個体を処置する方法は、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を個体に投与することを含み、処置前、例えば約３日間～約２０週間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、又は２０週間）、例えば処置の約４週間前に、個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数は、参照破骨細胞数よりも少ないと判定されている。
本明細書に記載される方法で利用される組成物（例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び他の抗がん治療剤）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮内、動脈内、腹腔内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内（例えば、硝子体内注射による）、点眼、吸入、注射、移植、点滴、持続点滴、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、灌流、クリーム剤、又は脂質組成物によって投与することができる、又は脂質組成物を含む任意の好適な方法によって投与することができる。本明細書に記載の組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内で投与される。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び本明細書中に記載される他の抗がん治療剤（又は任意のさらなる治療剤）（例えば、抗体、結合ポリペプチド及び／又は小分子）を含む治療剤は、優良医療実務と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。治療剤は、必須ではないが任意に、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化及び／又は同時投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する治療剤の量、障害又は処置の種類、及び上で考察された他の因子に応じる。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
がん（例えば、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））の処置のために、本明細書に記載の治療剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ３８アンタゴニスト、又は任意の他の抗がん剤）の適切な投与量（単独で、又は１つ以上の他のさらなる治療剤と組み合わせて使用される）は、処置されるがんの種類、がんの重症度及び経過、治療剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴、及び主治医の裁量に依存する。治療剤は、好適には、患者に一度に又は一連の処置にわたって投与される。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、処置は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。かかる用量は、間欠的に、例えば、週に１回又は３週に１回（例えば、患者が、例えば、約２～約２０回、又は例えば、約６回の治療剤の用量を受けるように）投与され得る。最初の多めの用量、それに続く１回以上の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体又はＣＤ３８アンタゴニスト抗体）は、１回以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１～約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は毎月に投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。１つの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、又は約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、２週間毎（ｑ２ｗ）に、静脈内に８４０ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、４週間毎（ｑ４ｗ）に、静脈内に１６８０ｍｇで投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、又は複数回用量（例えば、２回用量又は３回用量）で投与されてもよい。併用処置において投与される抗体の用量は、単剤処置と比較して減少し得る。この治療の進展は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、２週間ごとに約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、サイクル１の２日目及び１６日目並びにその後の２８日間サイクルごとの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で静脈内投与する（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量）。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、８及び９のそれぞれの１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与する。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与され得る。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与され、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与される。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与される。他の態様では、方法及び使用は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与する。
別の態様において、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投与レジメンで、８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブと１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブとを対象に投与することによって処置する方法を提供し、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、２週間に１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、方法を提供する。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるべきである。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５～２８日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２８日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与されるべきである。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきであり、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与されるべきである。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきである。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与されるべきである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与されるものとする。他の態様では、本方法は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与するものとする。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えばダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体を含む医薬と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
本明細書中に記載される方法のいずれも、さらなる治療薬を個体に投与することを更に含み得る。いくつかの態様では、追加の治療剤は、免疫治療剤、細胞傷害性薬剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
治療方法のための予測バイオマーカーとしてのＣＤ８＋Ｔ細胞密度
本発明は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体から得られた腫瘍試料中に存在するＣＤ８＋Ｔ細胞の密度を使用して、該個体を、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる個体として同定することができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体は、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得る可能性が高いと同定され得る。
したがって、本発明は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置から利益を得ることができる、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を処置する方法であって、個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することを含み、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度によって個体を、処置から利益を得る可能性がより高い個体として同定する方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、個体からの腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高く（例えば、少なくとも約５０～約６００対象物／ｍｍ２面積（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００対象物／ｍｍ２面積）、個体は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置が投与される。
いくつかの事例では、本方法は、血液がんを有する個体を処置することを含み、この方法は、（ａ）個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することであって、腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いと判定されている、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することと、（ｂ）工程（ａ）で決定された腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を個体に投与することとを含む。
いくつかの事例では、本方法は、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を処置することを含み、本方法は、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を個体に投与することを含み、処置前に、例えば約３日～約２０週間（例えば、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間又は２０週間）、例えば処置の約４週間前に、個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度は、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高い（例えば、少なくとも約５０～約６００対象物／ｍｍ２面積（例えば、約５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００対象物／ｍｍ２面積）と判定されている。
本明細書に記載される方法で利用される組成物（例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び他の抗がん治療剤）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮内、動脈内、腹腔内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内（例えば、硝子体内注射による）、点眼、吸入、注射、移植、点滴、持続点滴、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、灌流、クリーム剤、又は脂質組成物によって投与することができる、又は脂質組成物を含む任意の好適な方法によって投与することができる。本明細書に記載の組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内で投与される。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び本明細書中に記載される他の抗がん治療剤（又は任意のさらなる治療剤）（例えば、抗体、結合ポリペプチド及び／又は小分子）を含む治療剤は、優良医療実務と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。治療剤は、必須ではないが任意に、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化及び／又は同時投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する治療剤の量、障害又は処置の種類、及び上で考察された他の因子に応じる。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
がん（例えば、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））の処置のために、本明細書に記載の治療剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ３８アンタゴニスト、又は任意の他の抗がん剤）の適切な投与量（単独で、又は１つ以上の他のさらなる治療剤と組み合わせて使用される）は、処置されるがんの種類、がんの重症度及び経過、治療剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴、及び主治医の裁量に依存する。治療剤は、好適には、患者に一度に又は一連の処置にわたって投与される。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、処置は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。かかる用量は、間欠的に、例えば、週に１回又は３週に１回（例えば、患者が、例えば、約２～約２０回、又は例えば、約６回の治療剤の用量を受けるように）投与され得る。最初の多めの用量、それに続く１回以上の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体又はＣＤ３８アンタゴニスト抗体）は、１回以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１～約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間ごと、３週間ごと、又は毎月に投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。１つの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、又は約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、２週間毎（ｑ２ｗ）に、静脈内に８４０ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、４週間毎（ｑ４ｗ）に、静脈内に１６８０ｍｇで投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、又は複数回用量（例えば、２回用量又は３回用量）で投与されてもよい。併用処置において投与される抗体の用量は、単剤処置と比較して減少し得る。この治療の進展は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、２週間ごとに約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、サイクル１の２日目及び１６日目並びにその後の２８日間サイクルごとの１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で静脈内投与する（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量）。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、８及び９のそれぞれの１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与する。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与され得る。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与され、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与される。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与される。他の態様では、方法及び使用は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与する。
別の態様において、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投与レジメンで、８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブと１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブとを対象に投与することによって処置する方法を提供し、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、２週間に１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、方法を提供する。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるべきである。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５～２８日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２８日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与されるべきである。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきであり、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与されるべきである。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきである。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与されるべきである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与されるものとする。他の態様では、本方法は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与するものとする。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えばダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体を含む医薬と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
本明細書中に記載される方法のいずれも、さらなる治療薬を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの態様では、追加の治療剤は、免疫治療剤、細胞傷害性薬剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
治療方法のための処置応答性をモニターするための活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数の使用
本発明は、骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋Ｔ細胞）の数を使用して、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置に対する血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する個体の応答性をモニターすることができるという発見に少なくとも部分的に基づく。特に、血液がん（例えば、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加に基づいて、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む処置に対する応答性についてモニターすることができる。
したがって、本発明は、血液がんを有する個体のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置に対する応答性をモニターするための方法であって、（ａ）ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与後の時点（例えば、約１分～約１２ヶ月（例えば、１分、５分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、又は１２ヶ月））での個体からの生体試料（例えば、骨髄穿刺液）を用いて骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することと、（ｂ）生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較することであって、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較した生体試料（例えば、骨髄穿刺液）中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加（例えば、少なくとも約１．１～約１００倍（例えば、１．１倍、１．１５倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍））によって、個体が処置に応答していることが示されることとを含む方法を特徴とする。
いくつかの事例では、本方法は、工程（ｂ）で決定された生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加に基づいて、さらなる用量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を個体に投与することを含む。
本明細書に記載される方法で利用される組成物（例えばＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び他の抗がん治療剤）は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮内、動脈内、腹腔内、傷害内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、髄腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒｌｙ）、粘膜内、心膜内、臍帯血内（ｉｎｔｒａｕｍｂｉｌｉｃａｌｌｙ）、眼内、眼窩内、経口、局所、経皮、硝子体内（例えば、硝子体内注射による）、点眼、吸入、注射、移植、点滴、持続点滴、局所灌流浴下の標的細胞により直接、カテーテル、洗浄、灌流、クリーム剤、又は脂質組成物によって投与することができる、又は脂質組成物を含む任意の好適な方法によって投与することができる。本明細書に記載の組成物はまた、全身的又は局所的に投与することができる。投与方法は、様々な因子（例えば、投与される化合物又は組成物、及び処置される状態、疾患、又は障害の重症度）に応じて変化し得る。いくつかの事例では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストは、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内で投与される。投薬は、投与が短期又は長期であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内又は皮下注射等の注射によるものであり得る。単回又は様々な時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス輸注を含むが、これらに限定されない様々な投薬スケジュールが、本明細書では企図される。
例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、抗ＣＤ３８抗体、及び本明細書中に記載される他の抗がん治療剤（又は任意のさらなる治療剤）（例えば、抗体、結合ポリペプチド及び／又は小分子）を含む治療剤は、優良医療実務と一致する様式で製剤化され、投薬され、投与され得る。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。治療剤は、必須ではないが任意に、問題の障害を予防又は処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化及び／又は同時投与される。かかる他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する治療剤の量、障害又は処置の種類、及び上で考察された他の因子に応じる。これらは、一般に、本明細書に記載のものと同じ投薬量及び投与経路によって、又は本明細書に記載の投薬量の約１～９９％、又は適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
がん（例えば、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））の処置のために、本明細書に記載の治療剤（例えば、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ３８アンタゴニスト、又は任意の他の抗がん剤）の適切な投与量（単独で、又は１つ以上の他のさらなる治療剤と組み合わせて使用される）は、処置されるがんの種類、がんの重症度及び経過、治療剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴、及び主治医の裁量に依存する。治療剤は、好適には、患者に一度に又は一連の処置にわたって投与される。典型的な１日投薬量は、上述の因子に依存して、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。数日間又はそれ以上にわたる反復投与において、状態に応じ、処置は通常、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。かかる用量は、間欠的に、例えば、週に１回又は３週に１回（例えば、患者が、例えば、約２～約２０回、又は例えば、約６回の治療剤の用量を受けるように）投与され得る。最初の多めの用量、それに続く１回以上の少ない用量を投与してよい。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
例えば、一般的な提案として、ヒトに投与される治療有効量の抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体又はＣＤ３８アンタゴニスト抗体）は、１回以上の投与によるかどうかにかかわらず、約０．０１～約５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であろう。いくつかの事例では、使用される抗体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇであり、これらは例えば、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、又は毎月に投与される。いくつかの事例では、抗体は、１５ｍｇ／ｋｇで投与される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用であってもよい。１つの事例では、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２１日周期（３週間毎、ｑ３ｗ）の１日目に、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、又は約１８００ｍｇの用量でヒトに投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、３週間毎（ｑ３ｗ）に、静脈内に１２００ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、２週間毎（ｑ２ｗ）に、静脈内に８４０ｍｇで投与される。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体アテゾリズマブは、４週間毎（ｑ４ｗ）に、静脈内に１６８０ｍｇで投与される。用量は、注入物などの、単回用量で、又は複数回用量（例えば、２回用量又は３回用量）で投与されてもよい。併用処置において投与される抗体の用量は、単剤処置と比較して減少し得る。この治療の進展は、従来の技術によって、容易にモニタリングされる。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、２週間ごとに約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１６５０ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約１３００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、８４０±６ｍｇ、例えば、８４０±５ｍｇ、例えば、８４０±３ｍｇ、例えば、８４０±１ｍｇ、例えば、８４０±０．５ｍｇ、例えば、８４０ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約１２００ｍｇ（例えば、約３０ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、６００ｍｇ±１０ｍｇ、例えば、６００±６ｍｇ、例えば、６００±５ｍｇ、例えば、６００±３ｍｇ、例えば、６００±１ｍｇ、例えば、６００±０．５ｍｇ、例えば、６００ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約３０ｍｇ～約６００ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ～６００ｍｇ、例えば、約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５５０ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約３７５ｍｇ）の固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量である。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の有効量は、６００ｍｇの固定用量である。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与され得る。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５日～２４日（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間又は２４日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２１日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、各投薬サイクルの約１日目（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、サイクル１の２日目及び１６日目並びにその後の２８日間サイクル毎の１日目及び１５日目に約８４０ｍｇの固定用量で静脈内投与する（すなわち、２週間ごとに約８４０ｍｇの固定用量）。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの１日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）を、約６００ｍｇの固定用量で、各２１日間サイクルの２日目（すなわち、３週間ごとに約６００ｍｇの固定用量の）に静脈内投与する。同様に、いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、投薬サイクル１～３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）、その前後（例えば、８日目±１日目）及びその前後（例えば、１５日目±１日目）に、投薬サイクル４～８のそれぞれの１日目、又はその前後（例えば、１日目±１日目）に、並びに投薬サイクル９の１日目又はその前後（例えば、１日目±１日目）に投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１、２及び３のそれぞれの１日目、８日目及び１５日目に、投薬サイクル４、５、６、７、８及び９のそれぞれの１日目に、１６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、サイクル９の１日目又はその前後からは４週間ごとに１回投与される。例えば、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を、１６ｍｇ／ｋｇの用量で、投薬サイクル９日目の１日目に、投薬サイクル１０の８日目に、投薬サイクル１１の１５日目に、投薬サイクル１３の１日目に、投薬サイクル１４の８日目に、投薬サイクル１５の１５日目に、投薬サイクル１７の１日目に、そしてその後４週間ごとに１回、静脈内投与する。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の任意の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、２つの用量に分割され、２つの連続する日の経過にわたって対象に投与される場合がある。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体の最初の用量（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、サイクル１の１日目及び２日目にわたって投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与され得る。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与され、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与される。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与される。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与される。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与される。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与される。他の態様では、方法及び使用は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与する。
別の態様において、本発明は、再発性又は難治性のＭＭを有する対象を処置する方法であって、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投与レジメンで、８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブと１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブとを対象に投与することによって処置する方法を提供し、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、２週間に１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体は、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に記載の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、３週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、方法を提供する。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は、約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇ対象の体重（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６±２ｍｇ／ｋｇ、約１６±１ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１６±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１６±０．１ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１６ｍｇ／ｋｇ）の用量である。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の有効量は約１６ｍｇ／ｋｇの用量である。
本発明の方法及び使用のいずれにおいても、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、少なくとも９回の投薬サイクル（例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０回又はそれ以上の投薬サイクル）を含む投薬レジメンで投与されるべきである。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１２回の投薬サイクルを含む。他の態様では、投薬レジメンは、少なくとも１６回の投薬サイクルを含む。いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投薬サイクルは、臨床上の利益（例えば、確認された疾患進行、薬物耐性、死亡、又は許容できない毒性）が失われるまで継続する。いくつかの態様では、各投薬サイクルの長さは、約１５～２８日間（例えば、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間又は２８日間）である。いくつかの態様では、投薬サイクルの長さは、約２８日間である。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が同じ日に投与されることが予定されるとき、抗ＣＤ３８抗体は、その日に、又は、次の連続する日に投与されるべきである。したがって、いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）が、投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきであり、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）が、投薬サイクルの２日目に対象に投与されるべきである。他の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が投薬サイクルの１日目に対象に投与されるべきである。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の両方が同じ日に対象に投与される態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に投与されるべきである。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後及び抗ＣＤ３８抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間を更に含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＣＤ３８抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
他の態様では、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の前に対象に投与されるべきである。いくつかの態様では、例えば、抗ＣＤ３８抗体の投与後及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与前に、方法は、介在する第１の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間を含む。いくつかの態様では、方法は、抗ＣＤ３８抗体の投与後の第１の観察期間及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後の第２の観察期間の両方を含む。いくつかの態様では、第１及び第２の観察期間はそれぞれ、約３０分～約６０分の長さである。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約６０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約３０±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。第１及び第２の観察期間がそれぞれ約３０分である態様では、方法は、第１及び第２の観察期間中の抗ＣＤ３８抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の投与後約１５±１０分での対象のバイタルサイン（例えば、脈拍数、呼吸数、血圧、及び体温）をそれぞれ記録することを含み得る。
いくつかの態様では、本方法は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）のうちの１つ以上を対象に投与することを更に含む。いくつかの態様では、方法及び使用は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の各投与の前に、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）及び抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）を対象に投与することを更に含む。例えば、１００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン経口、及び／又は２５～５０ｍｇのジフェンヒドラミン経口若しくはＩＶは、抗ＣＤ３８抗体の投与の約１～３時間前に対象に投与されるものとする。他の態様では、本方法は、コルチコステロイドを、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の投与の２日後のそれぞれにおいて、投与の翌日から開始して対象に投与することを含む。例えば、２０ｍｇのメチルプレドニゾロンを、抗ＣＤ３８抗体の投与後１日目及び２日目に対象に投与するものとする。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて抗ＣＤ３８抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
別の態様では、本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象を処置する方法で使用するための医薬の製造又は調製における有効量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び有効量の抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えばダラツムマブ）の使用であって、方法が、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、有効量の抗ＣＤ３８抗体を含む医薬と組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む有効量の医薬を対象に投与することを含み、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を含む医薬を、２週間ごとに１回投与し、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体を含む医薬を、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に３週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与する、使用を提供する。
本明細書中に記載される方法のいずれも、さらなる治療薬を個体に投与することをさらに含み得る。いくつかの態様では、追加の治療剤は、免疫治療剤、細胞傷害性薬剤、成長阻害剤、放射線治療剤、抗血管新生剤、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの事例では、第２の治療剤は、活性化共刺激分子に対して指向されるアゴニストである。いくつかの事例では、第２の治療剤は、阻害性共刺激分子に対して指向されるアンタゴニストである。
複数のバイオマーカーの組み合わせ
本明細書に記載の方法及びバイオマーカーの使用は、単独で、又は互いに及び／又は当技術分野で公知の方法と組み合わせて使用することができる。
例えば、いくつかの態様では、個体由来の１つ又は複数の腫瘍試料中の破骨細胞数及びＣＤ８＋Ｔ細胞密度が、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのためのバイオマーカーとして使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の腫瘍試料中の破骨細胞数及び骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのためのバイオマーカーとして使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度及び骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのためのバイオマーカーとして使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の腫瘍試料中の破骨細胞数及び骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのためのバイオマーカーとして使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の１つ以上の腫瘍試料中の破骨細胞数及びＣＤ８＋Ｔ細胞密度、並びに、個体由来の骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞数は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのためのバイオマーカーとして使用され得る。
追加のバイオマーカーを、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのための本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれかと組み合わせて使用することができる。例えば、いくつかの態様では、個体由来の腫瘍試料、血液又は骨髄中に存在するマクロファージの数は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのための本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれかと組み合わせて使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料、血液試料、骨髄試料）中の腫瘍細胞、免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、破骨細胞又はマクロファージ）、又は腫瘍細胞に近い他の細胞（例えば、線維芽細胞）による免疫チェックポイント阻害剤の発現は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのための本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれかと組み合わせて使用され得る。いくつかの態様では、個体由来の試料（例えば、腫瘍試料、血液試料、骨髄試料）中の血管新生（例えば、ＶＥＧＦの発現）又は血管系（例えば、毛細管間距離及び微小血管密度）の指標は、本明細書に開示される治療方法のいずれか１つのための本明細書に記載されるバイオマーカーのいずれかと組み合わせて使用され得る。
応答基準
いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）による治療は、好ましくは、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は最小奏効（ＭＲ）である客観的応答をもたらす（表１）。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）による治療は、疾患進行を阻害及び／又は遅延させる（表２）。
Figure 2022553803000001
Figure 2022553803000002
Figure 2022553803000003
ＶＩ．本発明の方法及び使用における使用のための例示的な治療薬
方法、使用及び使用のための組成物に従って、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する個体（例えば、ヒト）を処置するのに有用な例示的なＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体が本明細書に記載される。
Ａ．例示的なＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト
本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を、処置から利益を得ることができる、及び／又は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体による処置に応答性であると判定された、個体（例えば、ヒト）において処置するのに有用なＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）を提供する。
特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、ＷＯ２０１０／０７７６３４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られているＭＤＸ－１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載される抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。
本発明の方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１０／０７７６３４号、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２０１１／０６６３８９、及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、単剤療法として、又は１つ以上のさらなる治療剤、例えば、白金系化学療法と組み合わせて使用され得る。
任意の適切な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本明細書中に提供される方法及び組成物において使用され得る。国際公開第２０１０／０７７６３４号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書で提供される方法及び組成物に使用することができる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、配列番号２３の重鎖可変領域配列及び／又は配列番号２４の軽鎖可変領域配列を含む。なおさらなる事例では、以下の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２３）、及び
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２４）。
１つの事例では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域を含み、
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号２７）であり；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２８）であり；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９）であり；
さらに、式中：Ｘ１はＤ又はＧであり、Ｘ２はＳ又はＬであり、Ｘ３はＴ又はＳである。１つの具体的な態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、ポリペプチドは、以下の式に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。さらなる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下である：
ＦＲ－Ｈ１はＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳである（配列番号２９）
ＦＲ－Ｈ２はＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶである（配列番号３０）
ＦＲ－Ｈ３はＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲである（配列番号３１）
ＦＲ－Ｈ４はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳである（配列番号１４）。
なおさらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わされ、
（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列はＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａであり（配列番号３２）；
（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列はＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓであり（配列番号３３）；
（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列はＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔであり（配列番号３４）；
Ｘ４はＤ又はＶであり；Ｘ５はＶ又はＩであり；Ｘ６はＳ又はＮであり；Ｘ７はＡ又はＦであり；Ｘ８はＶ又はＬであり；Ｘ９はＦ又はＴであり；Ｘ１０はＹ又はＡであり；Ｘ１１はＹ，Ｇ，Ｆ，又はＳであり；Ｘ１２はＬ，Ｙ，Ｆ又はＷであり；Ｘ１３はＹ，Ｎ，Ａ，Ｔ，Ｇ，Ｆ又はＩであり；Ｘ１４はＨ，Ｖ，Ｐ，Ｔ又はＩであり；Ｘ１５はＡ，Ｗ，Ｒ，Ｐ又はＴである。さらなる態様では、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり；Ｘ１５はＡである。
なおさらなる一態様では、軽鎖は、以下の式に従うＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、以下である：
ＦＲ－Ｌ１はＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣであり（配列番号３５）
ＦＲ－Ｌ２はＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹであり（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ３はＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣであり（配列番号３７）
ＦＲ－Ｌ４はＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲである（配列番号３８）。
別の事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、更に；
（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨであり（配列番号２７）
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧであり（配列番号２８）
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹであり、（配列番号１９）
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、更に：
（ｉ）ＨＶＲ－Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａであり（配列番号３２）
（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓであり（配列番号３３）
（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔであり（配列番号３４）
Ｘ１はＤ又はＧであり、Ｘ２はＳ又はＬであり、Ｘ３はＴ又はＳであり、Ｘ４はＤ又はＶであり、Ｘ５はＶ又はＩであり、Ｘ６はＳ又はＮであり、Ｘ７はＡ又はＦであり、Ｘ８はＶ又はＬであり、Ｘ９はＦ又はＴであり、Ｘ１０はＹ又はＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ又はＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ又はＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ又はＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ又はＩであり、Ｘ１５はＡ、Ｗ、Ｒ、Ｐ又はＴである。具体的な態様では、Ｘ１はＤであり、Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴである。別の態様では、Ｘ４はＤであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ６はＳであり、Ｘ７はＡであり、Ｘ８はＶであり、Ｘ９はＦであり、Ｘ１０はＹであり、Ｘ１１はＹであり、Ｘ１２はＬであり、Ｘ１３はＹであり、Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。さらに別の態様では、Ｘ１Ｄであり；Ｘ２はＳであり、Ｘ３はＴであり、Ｘ４はＤであり；Ｘ５はＶであり；Ｘ６はＳであり；Ｘ７はＡであり；Ｘ８はＶであり；Ｘ９はＦであり；Ｘ１０はＹであり；Ｘ１１はＹであり；Ｘ１２はＬであり；Ｘ１３はＹであり；Ｘ１４はＨであり、Ｘ１５はＡである。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号２９、３０、３１、及び１４として記載される。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号３５、３６、３７及び３８として記載される。
なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらに具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なおさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の事例では、以下の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１７）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列をさらに含み、又は
（ｂ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２０）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２１）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２２）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号２９、３０、３１、及び１４として記載される。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号３５、３６、３７及び３８として記載される。
さらなる態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なおさらなる一態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は以下である：
ＦＲ－Ｈ１ ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ（配列番号３９）
ＦＲ－Ｈ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ（配列番号４０）
ＦＲ－Ｈ３ ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号３１）
ＦＲ－Ｈ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）。
なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は以下である：
ＦＲ－Ｌ１ ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号３５）
ＦＲ－Ｌ２ ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ３ ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号３７）
ＦＲ－Ｌ４ ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４１）。
なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なおさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なお別の事例では、以下の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
（ｃ）重鎖は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１７）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列をさらに含み、及び／又は
（ｄ）軽鎖は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２０）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２１）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２２）に対して、それぞれ、少なくとも８５％の配列同一性を有するＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列を更に含む。
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。
別の態様では、重鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み：（ＦＲ－Ｈ１）－（ＨＶＲ－Ｈ１）－（ＦＲ－Ｈ２）－（ＨＶＲ－Ｈ２）－（ＦＲ－Ｈ３）－（ＨＶＲ－Ｈ３）－（ＦＲ－Ｈ４）、軽鎖可変領域は、以下のようにＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む：（ＦＲ－Ｌ１）－（ＨＶＲ－Ｌ１）－（ＦＲ－Ｌ２）－（ＨＶＲ－Ｌ２）－（ＦＲ－Ｌ３）－（ＨＶＲ－Ｌ３）－（ＦＲ－Ｌ４）。なお別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔサブグループＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ配列由来である。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨサブグループＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号２９、３０、３１及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号４２）として記載される。
なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、又はＩＶサブグループ配列由来である。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおさらなる一態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、配列番号３５、３６、３７及び３８として記載される。なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なおさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４からなる群から選択される。なおさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、及びＩｇＧ３からなる群から選択される。なおさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。なおさらに具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしのＦｃ変突然変異」又はアグリコシル化に起因する。なおさらなる事例では、エフェクターなしのＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
なおさらなる事例では、以下の重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号４３）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するか、又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４４）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、重鎖可変領域配列は、配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、軽鎖可変領域配列は、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有し、重鎖可変領域配列は、配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び／又は軽鎖のＮ末端の１、２、３、４、又は５個のアミノ酸残基は、欠失、置換、又は修飾され得る。
なおさらなる事例では、以下の重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号４５）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有し、及び／又は
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４６）と少なくとも８５％の配列同一性を有する。
いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、重鎖配列は、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、重鎖及び軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供され、軽鎖配列は、配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有し、重鎖配列は、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの事例では、配列番号４５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖配列とを含む単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体が提供される。
いくつかの事例では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、非グリコシル化されている。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ－結合型は、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列のアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（ここで、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素的結合のための認識配列である。よって、ポリペプチドにおけるこれらトリペプチド配列のいずれかの存在が、潜在的なグリコシル化部位を作る。Ｏ－結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類であるＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースの１つが結合することを指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンを用いてもよい。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
本明細書の事例のいずれにおいても、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるようなヒトＰＤ－Ｌ１、又はそのバリアントに結合することができる。
なおさらなる事例では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸が提供される。いくつかの事例では、核酸は、前述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。またさらなる具体的な態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。なおさらなる具体的な態様では、宿主細胞は、真核細胞又は原核細胞である。またさらなる具体的な態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
抗体又はその抗原結合断片は、例えば、当技術分野で知られている方法を使用して、例えば、発現に適した形態の前述の抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、そのような抗体又は断片を産生するのに適した条件下で培養すること、及び抗体又は断片を回収することを含む方法により作製することができる。
別の態様では、抗体ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの態様のようなＶＨ及び上記いずれかの態様のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
本発明の方法及びその作製方法に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際公開第２０１７／０５３７４８号に記載されている。本発明において有用な抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、そのような抗体を含有する組成物を含めて、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を処置するために抗ＣＤ３８抗体と組み合わせて使用され得る。
上記態様のいずれかによる抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の態様では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。
さらなる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体は、以下の節１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
Ｂ．例示的なＰＤ－１結合アンタゴニスト
本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を、処置から利益を得ることができる、及び／又は、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストによる処置に応答性であると判定された、個体（例えば、ヒト）において処置するのに有用なＰＤ－１結合アンタゴニストを提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－１リガンド結合パートナーは、ＰＤ－Ｌ１及び／又はＰＤ－Ｌ２である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ１結合パートナーは、ＰＤ－１及び／又はＢ７－１である。別の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ－Ｌ２結合パートナーは、ＰＤ－１である。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであってもよい。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体）である。任意の適切な抗ＰＤ－１抗体が本発明の文脈において使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ－１０８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１結合アンタゴニストはＡＭＰ－２２４である。ＭＤＸ－１１０６、別名ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はニボルマブは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ＭＫ－３４７５、別名ランブロリズマブは、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載される抗ＰＤ－１抗体である。ＡＭＰ－２２４、別名、Ｂ７－ＤＣＩｇは、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されるＰＤ－Ｌ２－Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ＭＤＸ－１１０６である。「ＭＤＸ－１１０６」の代替名称としては、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、及びニボルマブが挙げられる。いくつかの事例では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。なおさらなる事例では、配列番号４７からの重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／又は配列番号４８からの軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される。なおさらなる事例では、以下の重鎖及び／又は軽鎖配列を含む単離された抗ＰＤ－１抗体が提供される：
（ａ）重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号４７）、及び
（ｂ）軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％の配列同一性を有する：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４８）。
またさらなる実施形態では、本明細書に記載の抗体のうちのいずれかをコードする単離核酸が提供される。いくつかの実施形態において、核酸は、前述の抗ＰＤ－１抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターを更に含む。またさらなる具体的な態様では、ベクターは、核酸の発現に好適な宿主細胞内にある。なおさらなる具体的な態様では、宿主細胞は、真核細胞又は原核細胞である。またさらなる具体的な態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞などの哺乳動物細胞である。
抗体又はその抗原結合断片は、例えば、当技術分野で知られている方法を使用して、例えば、発現に適した形態の前述の抗ＰＤ－１抗体のいずれかをコードする核酸を含む宿主細胞を、そのような抗体又は断片を産生するのに適した条件下で培養すること、及び抗体又は断片を回収することを含む方法により作製することができる。
さらなる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＰＤ－１抗体は、以下の節１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
Ｃ．例示的な抗ＣＤ３８抗体
本発明は、がん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を、処置から利益を得ることができる、及び／又は、抗ＣＤ３８抗体による処置に応答性であると判定された、個体（例えば、ヒト）において処置するのに有用な抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を提供する。
特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び／又は（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、又は上記１つ以上のＨＶＲの組合せ、並びに配列番号１～６のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するその１つ以上のバリアント。
いくつかの態様では、上記の抗ＣＤ３８抗体のいずれかは、（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の１つ、２つ、３つ又は４つの軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）を更に含む：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び／又はＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号７～１０のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの態様では、例えば、抗体は、ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及びＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４を更に含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、以下の重鎖可変領域ＦＲの少なくとも１つ、２つ、３つ、又は４つを更に含む：ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び／又はＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４、又は上記ＦＲの１つ以上の組合せ、並びに配列番号１１～１４のいずれか１つと少なくとも約９０％の配列同一性（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有する１つ以上のそのバリアント。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳのアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２（配列番号１２）；ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及びＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、及び／又はＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）の配列若しくはその配列と少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメインを有する。別の態様では、抗体ＣＤ３８抗体が提供され、該抗体は、上記いずれかの態様のようなＶＨ及び上記いずれかの態様のようなＶＬを含み、可変ドメイン配列の一方又は両方が翻訳後修飾を含む。
いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＭ細胞の表面のＣＤ３８に結合し、補体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）、及びＦｃ架橋によって媒介されるアポトーシスの活性化を介して細胞溶解を媒介し、悪性細胞の枯渇及び全体的ながん負荷の減少をもたらし得る。いくつかの態様では、抗ＣＤ３８抗体はまた、リボシルシクラーゼ酵素活性の阻害及びＣＤ３８の環状アデノシン二リン酸リボース（ｃＡＤＰＲ）加水分解酵素活性の刺激を介してＣＤ３８酵素活性を調節し得る。特定の態様では、ＣＤ３８に結合する抗ＣＤ３８抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ヒトＣＤ３８とチンパンジーＣＤ３８の両方に結合し得る。
いくつかの態様では、本明細書中に記載される方法又は使用は、ＣＤ３８への結合について上記で記載される抗ＣＤ３８抗体のいずれかと競合する単離された抗ＣＤ３８抗体を使用すること、又は、投与することを含む場合がある。例えば、この方法は、以下の６つのＨＶＲを有する抗ＣＤ３８抗体とＣＤ３８への結合について競合する単離された抗ＣＤ３８抗体を投与することを含み得る：（ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。本明細書に記載の方法はまた、上記の抗ＣＤ３８抗体と同じエピトープに結合する単離された抗ＣＤ３８抗体を投与することを含み得る。
特定の態様では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブ（ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））である。他の態様では、抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ２０２又はイサツキシマブ（ＳＡＲ－６５０９８４）である。本発明の方法及びその作製方法に有用な抗ＣＤ３８抗体の例は、米国特許第７，８２９，６７３号、同第８，２６３，７４６号及び同第８，１５３，７６５当、並びに米国特許出願公開第２０１６００６７２０５号Ａ１に記載されている。
上記態様のいずれかによる抗ＣＤ３８抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体を含むモノクローナル抗体であり得る。一つの態様では、抗ＣＤ３８体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、又はＦ（ａｂ’）２断片である。別の態様では、抗体は、完全長抗体、例えば、インタクトＩｇＧ抗体（例えば、インタクトＩｇＧ１抗体）、又は本明細書で定義されるような他の抗体クラス又はアイソタイプである。
さらなる一態様では、上記の態様のいずれかに従う抗ＣＤ３８抗体は、以下のセクション１～６に記載される特徴のいずれかを、単独又は組合せで組み込み得る。
１．抗体親和性
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一態様では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一態様では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えばＣｈｅｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５～８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍＬの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間にわたって室温（およそ２３℃）で遮断する。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）中、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的とされるＦａｂの段階希釈液と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９（１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一貫する）。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次に、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイでの使用のために選択する。
別の態様によれば、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを、約１０の反応単位（ＲＵ）で、固定化された抗原ＣＭ５チップによって２５℃で実行する。一態様では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のため、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、およそ２５μＬ／分の流量にて２５℃で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、単純な１対１ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して、会合及び解離センサーグラムを同時にフィッティングすることによって、計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光クエンチ技法を使用することによって、判定することができる。
２．抗体断片
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、及び以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の総説としては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の参照には、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｅｎ，ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい；また、国際公開第９３／１６１８５号を参照されたい；及び米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつインビボ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許出願公開第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０，６４４４－６４４８（１９９３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）においても説明されている。
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全部若しくは一部を含む抗体断片である。特定の態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載されているように、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、及び組換え宿主細胞（例えば、大腸菌又はファージ）による生産を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。
３．キメラ抗体及びヒト化抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の態様では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ以上の可変ドメインを含む。任意に、ヒト化抗体はまた、ヒト定常領域の少なくとも一部を含む。いくつかの態様では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換される。
ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で総説され、更に以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（リサーフェシングを記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフルの「ガイド付き選択アプローチを記載する）。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を用いて選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；並びにＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
４．ヒト抗体
特定の態様では、本明細書で提供される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製することができる。ヒト抗体は一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって調製することができる。このような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全て又は一部を含むか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに統合されている。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号；及び、ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。かかる動物によって産生されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、更に修飾されてもよい。
ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法としては、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術を以下に記載する。
５．ライブラリ由来の抗体
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で知られている。そのような方法については、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）で概説し、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に更に記載されている。
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別個にクローニングされ、ファージライブラリ中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片としてのいずれかで、抗体断片を提示する。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、ナイーブレパートリーは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているように、免疫化を行わずに、広範囲の非自己抗原及びまた自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供するために、（例えば、ヒトから）クローン化することができる。最後に、ナイーブライブラリーは、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、非常に可変的なＣＤＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８（１９９２）に記載されているように、インビトロで再配列を達成することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載する特許公報としては、例えば：米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許出願公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が挙げられる。
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又はヒト抗体ライブラリから単離された抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
６．抗体バリアント
特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。本明細書で詳細に記載されるように、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、所望の構造的及び機能的特性に基づいて最適化され得る。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適正な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。このような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を保有することを条件とする。
Ｉ．置換、挿入、及び欠失バリアント
特定の態様では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体のバリアントが提供される。置換による突然変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される通りである。アミノ酸置換は、目的の抗体中に導入され得、その産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングされ得る。
Figure 2022553803000004
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従って分類され得る。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる試験ために選択される結果として生じるバリアント（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換バリアントは、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡潔には、１つ以上のＨＶＲ残基が突然変異され、バリアント抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
変更（例えば、置換）は、抗体親和性を改善するために、例えば、ＨＶＲにおいて行われてもよい。そのような改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を受けるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又は抗原と接触する残基内で行われ得、結果として得られるバリアントＶＨ又はＶＬが結合親和性について試験される。二次ライブラリの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの態様では、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリが作製される。次いで、このライブラリをスクリーニングして、所望の親和性を有する抗体バリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
特定の態様では、置換、挿入、又は欠失は、そのような改変が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。そのような変化は、例えば、ＨＶＲ内の抗原接触残基の外側であり得る。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列の特定の態様では、各ＨＶＲは、改変されていないか、又は１つ、２つ、又は３つ以下のアミノ酸置換を有するかのいずれかである。
突然変異導入の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異導入」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）が同定され、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸の位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。バリアントは、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体のＮ末端又はＣ末端と酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）又は抗体の血清半減期を増加させるポリペプチドとの融合が含まれる。
ＩＩ．グリコシル化バリアント
特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少させるように変更することができる。抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ以上のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に達成されることができる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生された天然抗体は、典型的には、Ｎ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に一般に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖には、様々な糖質、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸の他、二分岐オリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースが含まれうる。いくつかの態様では、抗体中のオリゴ糖の改変は、ある特定の改良された特性を有する抗体バリアントを作成するために行われる。
一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体のバリアントは、Ｆｃ領域に（直接的又は間接的に）付着したフコースを欠く炭水化物構造を有するものが提供される。例えば、そのような抗体内のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であり得る。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたように、Ａｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内のおよそ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列のバリエーションに起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。このようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体バリアントに関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１，Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）。
上記を考慮して、いくつかの態様では、本発明の方法は、非グリコシル化部位突然変異を含む抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）のバリアントを、分割された用量漸増投薬レジメンの状況で対象に投与する工程を含む。いくつかの態様では、アグリコシル化部位突然変異は、抗体のエフェクター機能を低下させる。いくつかの態様では、非グリコシル化部位突然変異は置換突然変異である。いくつかの態様では、抗体は、エフェクター機能を低下させるＦｃ領域における置換突然変異を含む。いくつかの態様では、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵナンバリング）におけるものである。いくつかの態様では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇからなる群から選択される。いくつかの態様において、置換突然変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７におけるものである。好ましい態様では、置換突然変異は、Ｎ２９７Ａである。
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体のバリアントが更に提供される。そのような抗体バリアントは、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。そのような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に付着したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を持つ抗体バリアントも提供される。このような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有しうる。そのような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ＩＩＩ．Ｆｃ領域バリアント
特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってＦｃ領域バリアントを生成する（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
特定の態様では、本発明は、いくつかの、しかし全てではないがエフェクター機能を有する抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体又は抗ＣＤ３８抗体バリアントを企図しており、これは、抗体のインビボでの半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要であるか、又は劇症的である用途には望ましい候補とするものである。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低下／消失を確認するために、インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（そのため、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣの媒介のための主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６）を参照）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；５，８２１，３３７（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法を採用してもよい（ＡＣＴＩ（商標）フローサイトメトリー用非放射性細胞傷害性試験法（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）、及びＣＹＴＯＴＯＸ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性試験法（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。代替的又は追加的に、関心のある分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ ｖｉｖｏ、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されているような動物モデルで評価することができる。また、抗体がＣ１ｑに結合することができず、ＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために、Ｃ１ｑ結合アッセイを実施してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号における、Ｃ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するため、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２（２００３）；及び、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３（２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びインビボクリアランス／半減期の決定はまた、当技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）参照）。
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ突然変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、及び３２７のうちの２つ以上のアミノ酸位置で置換されたＦｃ突然変異体が含まれ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換された、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
特定の態様では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩ（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））のトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．γ．受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される。特定の態様では、抗体は、少なくとも１つのアミノ酸置換を更に含む。１つの態様では、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、更に別の態様では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照されたい）であり、また更に別の態様では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ である。
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体バリアントが記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい。）
ある特定の態様では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。
いくつかの態様では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変化（すなわち向上又は低下のいずれか）をもたらすＦｃ領域内で変化が起こる。
母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善された結合を有する抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）ａｎｄ Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載される。それらの抗体は、Ｆｃ領域とＦｃＲｎとの結合を改善する１つ以上の置換をその中に有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃバリアントとしては、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうち１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を伴うもの（米国特許第７，３７１，８２６号）が挙げられる。
Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
いくつかの態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、例えば、アテゾリズマブ及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）は、Ｎ２９７Ｇ突然変異を含むＦｃ領域を含む。
ＩＶ．システイン操作抗体バリアント
特定の態様では、システイン操作された抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は抗ＣＤ３８抗体、例えば、抗体の１つ以上の残基がシステイン残基で置換された「チオＭＡｂ」を作製することが望ましい。特定の態様では、置換された残基は、抗体の利用しやすい部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基が抗体の接近可能部位に配置され、それは、本明細書でさらに説明するように、例えば薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用されうる。特定の態様では、任意の１つ以上の以下の残基をシステインで置換する：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔナンバリング）、重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システイン人工抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されているように生成することができる。
Ｖ．抗体誘導体
特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体又はそのバリアント（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＰＤ－１抗体、及び／又は、抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ又はその変異体）は、当技術分野で公知であり容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むように更に修飾される。抗体の誘導体化に適した部位としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性のため、製造時に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐していても、分岐していなくてもよい。抗体に付着しているポリマーの数は様々であり、複数のポリマーが付着している場合には、それらは同じ分子であっても、異なった分子であってもよい。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び／又はタイプは、限定するものではないが、改良される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が定義された条件下で治療に使用されるかどうか等の考慮事項に基づいて決定することができる。
別の態様では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分との抱合体が提供される。一態様では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第１０２巻、第１１６００～１１６０５頁（２００５年））。放射線は、任意の波長であってもよく、通常の細胞に害を与えないが、抗体非保護性部位に近位の細胞が死滅する温度まで非保護性部位を加熱する波長を含むが、これらに限定されない。
組換え生産方法
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。
抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体の組換え産生のため、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクターに挿入する。このような核酸は、従来の手順を用い（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定されてもよい。
抗体コード化ベクターのクローニング又は発現のための好適な宿主細胞には、本明細書に記載の原核細胞又は真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生されてもよい。バクテリアにおける抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を記載するＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照されたい）発現後、本発明の抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離されてもよく、更に精製されてもよい。
原核生物に加えて、糸状菌や酵母等の真核生物は、抗体をコードするベクターのクローニング又は発現宿主として適しており、その中には、グリコシル化経路が「ヒト化」された菌株や酵母株が含まれ、その結果、部分的又は完全にヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）、及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６）を参照されたい。
また、グリコシル化抗体を発現させるのに適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多数のバキュロウイルス株が同定されており、昆虫細胞と組み合わせて使用することができ、特にスポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる。
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物で抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載）を参照されたい。
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で増殖するように適合されている哺乳動物細胞株は、有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株；ヒト胎児腎臓系統（例えば、「ＧｒａｈａｍらＪ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）」に記載の２９３細胞又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、「Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）」に記載のＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌腫細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３ Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、及び、骨髄腫細胞株、例えばＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
免疫コンジュゲート
本発明はまた、化学療法剤若しくは薬物、増殖阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、又はその断片）、又は放射性同位元素等の１つ以上の細胞傷害剤にコンジュゲートされた抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））、抗ＰＤ－１抗体及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む免疫コンジュゲートを提供する。
一態様では、免疫コンジュゲートは抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）であり、抗体が、限定されるものではないが、マイタンシノイド（米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号、及び欧州特許第０４２５２３５号Ｂ１を参照されたい）；モノメチルオーリスタチン薬剤部分ＤＥ及びＤＦ（ＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ）等のオーリスタチン（米国特許第５，６３５，４８３号、同第５，７８０，５８８号、及び同第７，４９８，２９８号を参照の）；ドラスタチン；カリケアマイシン又はその誘導体（米国特許第５，７１２，３７４号、同第５，７１４，５８６号、同第５，７３９，１１６号、同第５，７６７，２８５号、同第５，７７０，７０１号、同第５，７７０，７１０号、同第５，７７３，００１号、及び同第５，８７７，２９６号；Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３：３３３６－３３４２（１９９３）；ａｎｄ Ｌｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２９２５－２９２８（１９９８））を参照されたい）；ダウノマイシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン（例えばＫｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：４７７－５２３（２００６）；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １６：３５８－３６２（２００６）；Ｔｏｒｇｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１６：７１７－７２１（２００５）；Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７：８２９－８３４（２０００）；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：１５２９－１５３２（２００２）；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４３３６－４３４３（２００２）；及び米国特許第６，６３０，５７９号を参照されたい）；メトトレキサート；ビンデシン；ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、テセタキセル、及びオルタタキセル等のタキサン；トリコテセン；並びにＣＣ１０６５を含む１つ以上の薬剤に結合している。
別の態様では、免疫コンジュゲートは、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合活性断片、外毒素Ａ鎖（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、及びＰＡＰ－Ｓ）、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、及びトリコテセンを含むが、これらに限定されない、酵素的活性毒素又はその断片にコンジュゲートされる、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）及び／又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む。
別の態様では、免疫コンジュゲートは、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ）、及び／又は放射性原子にコンジュゲートされて放射性抱合体を形成する本明細書に記載の抗ＣＤ３８抗体（例えば、ダラツムマブ）を含む。種々の放射性同位体が、放射性コンジュゲートの製造のために入手可能である。例としては、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位元素が挙げられる。検出のために用いられる場合、放射性コンジュゲートは、シンチグラフ検査用の放射性原子、例えばＴｃ９９ｍ又はＩ１２３、或いは核磁気共鳴（ＮＭＲ）イメージング（磁気共鳴イメージング、ｍｒｉとしても知られる）のためのスピン標識（ここでもヨウ素－１２３、ヨウ素－１３１、インジウム－１１１、フッ素－１９、炭素－１３、窒素－１５、酸素－１７、ガドリニウム、マンガン又は鉄等）を含みうる。
抗体と細胞傷害剤とのコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステルの二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ）、活性エステル（例えばジスクシンイミジルスベレート）、アルデヒド（例えばグルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えばビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス－ジアゾニウム誘導体（例えばビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えばトルエン２，６－ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）を使用して作製することができる。例えば、リシンイムノトキシンは、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているようにして調製することができる。炭素－１４－標識１－イソチオシアナトベンジル－３－メチルジエチレントリアミン五酢酸（ＭＸ－ＤＴＰＡ）は、放射性ヌクレオチドの抗体へのコンジュゲーションのための例示的キレート剤である。国際公開第９４／１１０２６号を参照。リンカーは、細胞内において細胞傷害性薬物の放出を容易にする「切断可能リンカー」であってもよい。例えば、酸－解離性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５２：１２７－１３１（１９９２）；米国特許第５，２０８，０２０号）を使用することができる。
本明細書における免疫コンジュゲート又はＡＤＣは、限定されないが、市販（例：米国イリノイ州ロックフォードのＰｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から）されている、ＢＭＰＳ、ＥＭＣＳ、ＧＭＢＳ、ＨＢＶＳ、ＬＣ－ＳＭＣＣ、ＭＢＳ、ＭＰＢＨ、ＳＢＡＰ、ＳＩＡ、ＳＩＡＢ、ＳＭＣＣ、ＳＭＰＢ、ＳＭＰＨ、スルホ－ＥＭＣＳ、スルホ－ＧＭＢＳ、スルホ－ＫＭＵＳ、スルホ－ＭＢＳ、スルホ－ＳＩＡＢ、スルホ－ＳＭＣＣ及びスルホ－ＳＭＰＢ、並びにＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－ビニルスルホン）ベンゾエート）を含むがこれらに限定されない架橋試薬を用いて調製されたコンジュゲートを明確に意図している。
ＶＩＩ．医薬組成物及び製剤
本明細書中に記載されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）のいずれもが医薬組成物及び製剤において使用され得る。ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を１つ又は複数の任意の薬学的に許容され得る担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で混合することによって調製することができる。薬学的に許容され得る担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わせる。
例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジン緩衝液を含む。
本明細書における製剤はまた、処置される特定の適応症に必要な２つ以上の活性成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものを含有してもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞傷害剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば、本明細書において上記で言及されたもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルにより、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）内、又はマクロ乳濁液中にも取り込まれ得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌状態は、例えば滅菌濾過膜を通す濾過により容易に達成することができる。
ＶＩＩＩ．製品及びキット
本発明の別の態様では、上述の障害の処置及び／又は診断に有用な物質を含有する製品又はキットが提供される。製造品は、容器と、容器上の又は容器に関連付けられたラベル又は添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、状態を処置、予防、及び／又は診断するのに有効な別の組成物と単独で又は組み合わせて使用される組成物を保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。
製造品及びキットは、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）及び抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含み得る。ラベル又は添付文書は、組成物が選択された状態（例えば、がん、例えば血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を処置するために使用されることを示す。更に、製造物品は、（ａ）製造物品中に含有され、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）を含む組成物を含む第１の容器、及び、（ｂ）製造物品中に含有され、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）を含む組成物を含む第２の容器を含んでよい。この態様における製造物品は、組成物が特定の状態を処置するために使用され得ることを示すパッケージ添付文書を更に含む。さらに、製造物品は、薬学的に許容され得る緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及びデキストロース溶液を含む第３の（又は第４の）容器を更に備えていてもよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、注射器等、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
一態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を有する対象に、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、及び約８ｍｇ／ｋｇ～約２４ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が２週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～２の各投薬サイクル中に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６の各投薬サイクル中に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と、ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する対象に、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、８４０ｍｇの固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び１６ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＤ３８抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、（ａ）抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が２週間ごとに１回投与され、（ｂ）抗ＣＤ３８抗体が、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、アテゾリズマブと、ダラツムマブと、少なくとも９回の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、８４０ｍｇの固定用量のアテゾリズマブ、及び１６ｍｇ／ｋｇの用量のダラツムマブを、ＭＭ（例えば、再発性又は難治性のＭＭ）を有する対象に投与するための指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、（ａ）アテゾリズマブが２週間ごとに１回投与され、（ｂ）ダラツムマブが、投薬サイクル１～２のそれぞれの間に１週間ごとに１回、投薬サイクル３～６のそれぞれの間に２週間ごとに１回、及び投薬サイクル７からは４週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って対象のがん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、ＭＭ、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置するために抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体及び抗ＣＤ３８抗体を使用するための説明書を含む添付文書とを備えるキットを特徴とする。
別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、血液がん（例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、約３０ｍｇ～約１２００ｍｇの固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が２週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、ＭＭ（例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を有する対象に、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンで、８４０ｍｇの固定用量の抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を投与する指示を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さが２１日間であり、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が２週間ごとに１回投与される、キットが提供される。
別の態様では、アテゾリズマブと、ＭＭ（例えば、再発性若しくは難治性のＭＭ）を有する対象に、８４０ｍｇの固定用量で、１回以上の投薬サイクルを含む投薬レジメンでアテゾリズマブを投薬する指示書を含む添付文書とを備え、各投薬サイクルの長さは２１日間であり、アテゾリズマブは２週間ごとに１回投与される、キットが提供される。いくつかの態様では、説明書は、アテゾリズマブが単剤療法として投与されることを更に示し得る。
別の態様では、本発明は、抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、本明細書中に開示される抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体（例えば、アテゾリズマブ））と、本明細書に開示される方法のいずれかに従って対象のがん（例えば、血液がん、例えば骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）、例えば、再発性又は難治性のＭＭ））を処置するために抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体を使用するための説明書を含む添付文書とを備えるキットを特徴とする。
上記態様のいずれにおいても、対象は、例えば、ヒトであり得る。本明細書中に記載されるＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ）又は抗ＣＤ３８抗体（例えば、抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体、例えば、ダラツムマブ）のいずれかがキットに含まれ得ることが具体的に想定される。
以下は、本発明の方法の実施例である。先に与えた一般的な説明を考慮すると、種々の他の態様が実施されてもよいことが理解される。
実施例１．多発性骨髄腫（再発性／難治性及び自家幹細胞移植後）患者におけるアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体）単独又は免疫調節薬及び／又はダラツムマブと組み合わせた安全性及び薬物動態の試験
適格な患者のサブセットのための自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に追加されるレナリドミド及びプロテアソーム阻害剤などの新規薬剤の導入による進歩にもかかわらず、多くの患者は最適な応答を達成することができず、典型的には全ての患者が最終的に再発する。
難治性患者の処置は、疾患の不均一性及び耐性につながる機序の明確な理解の欠如のために困難なままである。ダラツムマブ及び開発中の他の抗ＣＤ３８モノクローナル抗体の承認により、これらの治療法に失敗した患者に対する処置選択肢の必要性が高まっている。このプロトコルは、再発性又は難治性の患者集団の両方において、アテゾリズマブ及び様々なアテゾリズマブの組み合わせを投与することの実現可能性及び耐容性を評価する。
この多施設非盲検第Ｉ相試験は、再発したか又はＡＳＣＴを受けたＭＭの参加者における、アテゾリズマブ単独、又はダラツムマブ及び／又は様々な免疫調節剤と組み合わせたアテゾリズマブの安全性、有効性、及び薬物動態を評価する。
アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる）は、２つの重鎖（４４８アミノ酸）及び２つの軽鎖（２１４アミノ酸）からなるヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される。アテゾリズマブは、重鎖上の２９８位での（アスパラギンからアラニンへの）単一アミノ酸置換を介してＦｃエフェクター機能を排除するように操作されたものであり、これは、Ｆｃ受容体への結合を最小限に抑え、ヒトにおいて予想される濃度でＦｃエフェクター機能を妨げる非グリコシル化抗体をもたらす。アテゾリズマブは、ヒトプログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を標的とし、その受容体であるプログラム死－１（ＰＤ－１）及びＢ７．１（ＣＤ８０、Ｂ７－１）との相互作用を阻害する。これらの相互作用の両方が、阻害性シグナルをＴ細胞に提供することが報告されている。１つの特定の理論又は作用機構に拘束されることを望むものではないが、アテゾリズマブは、ＭＭ細胞上に存在するＰＤ－Ｌ１に結合し、それにより、腫瘍特異的Ｔ細胞応答の大きさ及び質を高め、抗腫瘍活性の改善をもたらし得る。
ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾンのレジメンは非常に有効であり、ＯＲＲは８１％であり、患者の３４％はｓＣＲ又はＣＲを有していた。相関研究の分析により、処置が末梢血及び骨髄Ｔ細胞の堅牢な増殖及びＴ細胞受容体クローン性の増加を引き起こしたため、ダラツムマブが免疫調節特性を有することが明らかになった。１つの特定の理論又は作用機構に拘束されることを望むものではないが、ダラツムマブは、ＭＭ細胞上に存在するＣＤ３８に結合し、それにより、それらの免疫原性を高め、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強する。
目的及び評価項目
ｉ．主要有効性目標
この試験の主要有効性目的は、以下の評価項目に基づく、アテゾリズマブ単独、又は、レナリドミド；ダラツムマブ；レナリドミド及びダラツムマブ；若しくはポマリドミド及びダラツムマブと組み合わせて投与されたアテゾリズマブの有効性を評価することである。：
●ＯＲＲ（ＩＭＷＧ基準によって定義されるｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲの最良総合応答として定義される）
●アテゾリズマブと組み合わせたレナリドミド、アテゾリズマブ及びダラツムマブと組み合わせたレナリドミドの推奨第ＩＩ相用量を決定すること
●アテゾリズマブ及びダラツムマブと組み合わせたポマリドミドの第ＩＩ相推奨用量を決定すること
ｉｉ．副次的有効性目標
この試験の副次的有効性目的は、以下の評価項目に基づく、アテゾリズマブ単独、又は、レナリドミド；ダラツムマブ；レナリドミド及びダラツムマブ；若しくはポマリドミド及びダラツムマブと組み合わせて投与されたアテゾリズマブの有効性を評価することである。：
●応答期間（患者が応答（ｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲ）を達成した最初の観察から、最初に記録された進行又は任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される）
●ＰＦＳ（処置開始から、（ＩＭＷＧ基準による）最初に記録された疾患進行又は任意の原因による死亡の日付までの時間と定義される）
●６、９及び１２ヶ月でのＯＲＲ（ＩＭＷＧ基準（Ｋｕｍａｒら、２０１６）を用いて治験責任医師によって決定される試験においてそれぞれ６、９及び１２ヶ月でｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲを達成し維持した患者の割合として定義される）
●ＯＳ（処置開始から任意の原因による死亡までの時間として定義される）
ｉｉｉ．探索的バイオマーカー目的
この試験のための探索的バイオマーカー目的は、疾患生物学に関連するバイオマーカーの同定及びプロファイリング；アテゾリズマブ単独及びレナリドミド、ダラツムマブ、レナリドミド／ポマリドミドと組み合わせた作用機序；アテゾリズマブ単独及びダラツムマブ及び／又はレナリドミド／ポマリドミドとの併用に対する耐性機構；薬力学；予後；及び以下の評価項目に基づく診断アッセイの改善である：
●血液及び骨髄におけるバイオマーカー（体細胞突然変異を含み得る）と、有効性、安全性、ＰＫ、免疫原性、又は他のバイオマーカー評価項目との関係
ｉｖ．免疫原性の目的
この試験の免疫原性の目的は、以下の評価項目に基づいて、アテゾリズマブ及びダラツムマブに対する免疫応答を評価することである。
●ベースライン時のＡＤＡの出現率に対する試験中のＡＤＡの発生率
ｖ．安全性の目的
この試験の安全性の目的は、以下の評価項目に基づく、アテゾリズマブ単独、又は、レナリドミド；ダラツムマブ；レナリドミド及びダラツムマブ；若しくはポマリドミド及びダラツムマブと組み合わせて投与されたアテゾリズマブの安全性を評価することである。：
●国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）バージョン４．０の使用によって決定された重症度を有する有害事象の発生率
●標的とした生命徴候におけるベースラインからの変化
●標的とした臨床実験室試験結果におけるベースラインからの変化
●理学的検査所見におけるベースラインからの変化
ｖｉ．薬物動態学的目的
この試験の薬物動態学的目的は、以下の評価項目に基づいて、アテゾリズマブ、レナリドミド、ポマリドミド、及びダラツムマブの薬物動態を特徴付けることである。
●特定の時点でのアテゾリズマブ、レナリドミド、ポマリドミド、及びダラツムマブの血清濃度
試験デザイン
固形腫瘍におけるアテゾリズマブの広範な経験に基づいて、アテゾリズマブ単独療法は多発性骨髄腫患者において安全で忍容可能であると予想される。しかしながら、多発性骨髄腫におけるアテゾリズマブ単独の有効性はあまり明らかではない。したがって、この試験のアプローチは、発達した臨床開発のための有望で安全で忍容可能な新規治療を同定するために、アテゾリズマブを単独で、及び様々な骨格処置（例えば、ＩＭｉＤ及び／又はダラツムマブ若しくはダラツムマブ単独）と組み合わせて試験することである。
これは、ＭＭ患者の２つの集団；再発した又は難治性の疾患を有する者、及びＡＳＣＴを受けた後に測定可能な疾患を有する者におけるアテゾリズマブの単独又は併用の多施設非盲検第Ｉ相試験である。再発性又は難治性疾患を有し、３ライン以下の事前治療（コホートＤ３及びＦを除く）を受けた患者では、以下の処置レジメンを調査する：
●コホートＡ：アテゾリズマブ単独
●コホートＢ：アテゾリズマブ及びレナリドミド
コホートＢ１：用量漸増
●コホートＤ：アテゾリズマブ及びダラツムマブ
コホートＤ１：安全性のラン・イン
コホートＤ２：拡大
コホートＤ３：拡大（抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を単独で又は組み合わせて用いた処置に関する≧２ラインの事前治療及び進行）
●コホートＥ：アテゾリズマブ、ダラツムマブ、及びレナリドミド
コホートＥ１：用量漸増
コホートＥ２：拡大
再発性又は難治性疾患を有し、４ライン異常の事前治療を受けた患者では、以下の処置レジメンを調査する：
●コホートＦ：アテゾリズマブ、ダラツムマブ、及びポマリドミド
コホートＦ１：用量漸増
コホートＦ２：拡大
コホートＦ３：拡大制御群（ダラツムマブ、ポマリドミド、デキサメタゾン）
用量及びスケジュール
アテゾリズマブの用量及びスケジュールの根拠
アテゾリズマブの標的曝露は、腫瘍担持マウスにおける非臨床組織分布データ、腫瘍における標的受容体占有率、及びヒトにおける観察されたアテゾリズマブの暫定薬物動態を含む臨床及び非臨床パラメータに基づいて予測された。目標トラフ濃度（Ｃトラフ）は、以下を含むいくつかの仮定に基づいて６μｇ／ｍＬと予測された：１）有効性には９５％の腫瘍受容体飽和が必要であり、２）腫瘍担持マウスの組織分布データに基づく腫瘍間質濃度対血漿比は０．３０である。
進行性固形腫瘍及び血液悪性腫瘍を有する患者におけるヒト初回投与試験である試験ＰＣＤ４９８９ｇでは、用量漸増段階中に投与される０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗの範囲を有する用量のアテゾリズマブで３０名の患者を処置し、用量拡大段階中に１０、１５、又は２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗの用量のアテゾリズマブで２４７名の患者を処置した。抗腫瘍活性は、１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲を有する用量にわたって観察されている。試験ＰＣＤ４９８９ｇにおいて、用量依存性毒性の証拠はなかった。アテゾリズマブの最大耐量に到達せず、用量制限毒性は観察されなかった。
アテゾリズマブに対するＡＤＡは、低用量コホート（０．３、１、及び３ｍｇ／ｋｇ）の一部の患者の薬物動態の変化に関連していたが、１０、１５、及び２０ｍｇ／ｋｇの用量で処置された患者は、ＡＤＡの検出にもかかわらず予想されるＣトラフを維持した。様々な用量ついて入手可能なＰＫ及びＡＤＡデータを検討した後、１５ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（１２００ｍｇ ｑ３ｗ又は８４０ｍｇ ｑ２ｗに相当）が、Ｃトラフを≧６μｇ／ｍＬに維持し、さらに患者間の変動性及び潜在的なＡＤＡを予防して治療レベル以下のアテゾリズマブをもたらすことができるアテゾリズマブ投薬レジメンとして同定された。
シミュレーションは、体重－調整用量と比較した固定用量後の曝露の臨床的有意差を示唆していない。したがって、この試験の患者は、１２００ｍｇの固定用量ｑ３ｗ又は８４０ｍｇの固定用量ｑ２ｗで処置される（両方とも平均体重ベースの用量１５ｍｇ／ｋｇに相当する）。
レナリドミド／ポマリドミドの用量漸増の根拠
ＩＭｉＤは周知の免疫調節特性を有し、アテゾリズマブ及び／又はダラツムマブと組み合わせた場合、相乗的又は相加的であり得る。免疫介在性有害事象の増加のリスクもある。したがって、アテゾリズマブと組み合わせた数回の用量のレナリドミド又はポマリドミドが検討されている。１０ｍｇのレナリドミド開始用量は、ＡＳＣＴ後の維持に使用される用量に等しい。３つの用量レベルのレナリドミドを、多発性骨髄腫患者に処方されるレナリドミドの標準用量に等しい最高用量で、アテゾリズマブと組み合わせて最初に検討する。アテゾリズマブ、ダラツムマブ、及びレナリドミドの組み合わせでは、２つの用量レベルのレナリドミドが検討される。２つの用量レベルのポマリドミドを、多発性骨髄腫患者に処方されるポマリドミドの標準用量に等しい最高用量で、アテゾリズマブ及びダラツムマブと組み合わせて検討する。ダラツムマブは、標準用量のレナリドミド（２５ｍｇ）及びポマリドミド（４ｍｇ）と安全に併用されている。
ダラツムマブ用量の根拠
ダラツムマブは、地域の処方情報に従って標準用量で投与される。
選択基準
一般的な選択基準（全てのコホート）
患者は次の試験登録基準を満たさなければならない：
●年齢≧１８才
●通常の医療行為の部分ではない試験関連手順の実施前に、自発的な書面によるインフォームドコンセントが与えられていること
●標準的な基準に基づいてＭＭと以前に診断されたこと
●コホートＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ１及びＥに登録された患者は、少なくとも１つであるが３つ以下の事前治療ラインを受けていなければならない。この試験の目的のために、誘導化学療法、ＡＳＣＴによる地固め、毎１５ｍｇ以下の用量でのレナリドミド単独による維持療法が、まとめて１ラインの治療と見なされる。導入化学療法の完了後６ヶ月を超える、又は疾患の進行のために行われるＡＳＣＴ（すなわち、サルベージ療法）は、別個の治療ラインと見なされる。ＡＳＣＴ後の、毎日１５ｍｇを超える用量のレナリドミド、又は別の薬剤（例えば、デキサメタゾン）との組み合わせは、別個の治療ラインと見なされる。
●コホートＤ２に登録された患者は、プロテアソーム阻害剤及びＩＭｉＤ（単独又は組み合わせ）を含む２つの（３つを超えない）先行治療ラインを受けており、処置の最終ラインに対して難治性でなければならない。
●コホートＤ３に登録された患者は、２以上の先行治療ラインを受けており、プロテアソーム阻害剤及びＩＭｉＤの両方に対して難治性であり、単剤又は組み合わせのいずれかとしての抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（例えば、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ＭＯＲ２０２）による処置が進行していなければならない（ＩＭＷＧ基準によって定義される）。最新のレジメンは抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含有していなければならず、患者は抗ＣＤ３８含有療法で少なくとも最小応答（ＩＭＷＧ基準による）を達成していなければならない。
●コホートＦに登録された患者は、４以上の先行治療ラインを受けており、最後の処置ラインに対して難治性でなければならない。
●再発性疾患（進行し、サルベージ療法の開始を必要とするが、「原発性難治性疾患」又は「再発性及び難治性」疾患の基準を満たさない、以前に処置された骨髄腫と定義される）、又は
●難治性疾患（サルベージ療法に反応しないか、又は疾患進行前に少なくとも最小応答（ＭＲ）以上を達成して最新の療法の完了後６０日以内に進行する疾患として定義される）
●スクリーニング中及び試験中に、ＢＭ吸引及び生検組織試料採取を行なう意思及び能力があること。処置前に評価可能な組織が試験参加に要求される。
●米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータススコア≦２
●以下の少なくとも１つとして定義される測定可能な疾患：
血清Ｍタンパク質≧０．５ｇ／ｄＬ（≧５ｇ／Ｌ）
尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間
無血清軽鎖（ｓＦＬＣ）アッセイ：関与ｓＦＬＣ≧１０ｍｇ／ｄＬ（≧１００ｍｇ／Ｌ）及び異常なｓＦＬＣ比（＜０．２６又は＞１．６５）
●ベースラインの心臓左心室駆出率は、心エコー検査又はマルチゲート血管造影スキャン（ＭＵＧＡ）のいずれかによって≧４０％である
●妊娠可能な女性の血清又は尿妊娠検査結果が陰性
●妊娠可能な女性の場合：処置期間中、アテゾリズマブの最終投与後少なくとも５ヶ月、ダラツムマブの最終投与後９０日、レナリドミド又はポマリドミドの最終投与後３０日のいずれか長い期間、禁欲を維持する（異性間***を控える）又は失敗率が年＜１％となる避妊法を用いることに同意していること
女性は、初経後であり、閉経後状態に到達しておらず（閉経以外の原因が同定されていない、≧連続１２ヶ月の無月経）、かつ、外科的不妊（卵巣及び／又は子宮の切除）を受けていない場合に、懐胎の可能性があるとみなされる。
年間失敗率＜１％の避妊方法の例としては、両側卵管結紮術、男性の不妊手術、***を阻害するホルモン避妊具、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅付加子宮内避妊具の確立された正しい使用が挙げられる。
性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、***法、症候体温法、又は***後法）及び中絶***は、許容され得る避妊方法ではない。
● ●男性の場合：以下に定義するように、禁欲を維持する（異性間の***を控える）こと、又は避妊手段を使用すること、及び***の提供を控えることに同意すること：
妊娠可能な女性パートナー又は妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は、処置期間中及びレナリドミド又はポマリドミドの最終投与後少なくとも９０日間、禁欲したままであるか、又はコンドームを使用しなければならない。男性は、同期間中は***提供をやめなければならない。
性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間、並びに、患者の好ましい、及び通常のライフスタイルに関連して評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、***法、症候体温法、又は***後法）及び中絶***は、許容され得る避妊方法ではない。
●アテゾリズマブに対する禁忌はない。
コホートＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦに特有の選択基準：再発又は難治性患者集団
コホートＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦの患者は、全てのコホートの一般的な選択基準を満たすことに加えて、試験評価のスケジュールにおいて規定された時点内で以下の臨床検査結果の選択基準も満たさなければならない：
●ＡＮＣ≧１０００細胞／μＬ（成長因子は前７日以内に使用できない）
●以下を除く、ＡＳＴ、ＡＬＴ及びＡＬＰ≦２．５ｘ正常値の上限（ＵＬＮ）：
実証された髄外肝臓病変を有する患者：ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５ｘＵＬＮ
実証された髄外肝臓病変又は広範な骨病変を有する患者：ＡＬＰ≦５ｘＵＬＮ
●血小板数≧５０，０００／μＬ（前の７日間は血小板輸血なし）；≧３０，０００／μＬ（骨髄腫骨髄の関与が≧５０％の場合）
●総ビリルビン≦２ｘＵＬＮ（血清ビリルビン≦３ｘＵＬＮを有する既知のギルバート病患者が登録され得る）。
●クレアチニン≦２．０ｍＬ／ｄＬ及びクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧４０ｍＬ／分（計算値又は２４時間の尿収集当たり）。レナリドミドを投与されている患者：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して、ＣｒＣｌ≧６０ｍＬ／分。
●ＵＬＮ以下の血清カルシウム（アルブミンについて補正）レベル（高カルシウム血症の処置は可能であり、高カルシウム血症が標準的な処置で正常に戻る場合、患者は登録することができる）。
コホートＢ－、Ｃ－、Ｅ－、及びＦ－に特有の選択基準：再発性又は難治性の患者集団
全てのコホートの一般的な選択基準及びコホートＡ－、Ｂ－、Ｅ－、及びＦ－に特有の選択基準を満たすことに加え、コホートＢ、Ｅ、及びＦの患者は以下のエントリー選択基準も満たさなければならない：
●レナリドミド又はポマリドミドを処方されている全ての患者は、妊娠予防策及び胎児曝露のリスクについて最低２１～２８日ごとに助言を受けなければならない。コホートＢ１、Ｃ、Ｅ１又はＥ２の全ての患者は、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ Ｒｉｓｋ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｙ（商標）（ＲＥＭＳ）プログラムに登録することに同意し、その全ての要件を遵守しなければならない。コホートＦ１及びＦ２に登録された全ての患者は、Ｐｏｍａｌｙｓｔ ＲＥＭＳ（商標）（プログラムに登録することに同意し、その全ての要件を遵守しなければならない。
●妊娠可能な女性の場合：処置期間中、アテゾリズマブの最終投与後５ヶ月、ダラツムマブの最終投与後９０日のいずれか長い期間、禁欲を維持する又は失敗率が年＜１％となる避妊法を用いることに同意していること
妊娠可能な女性は、血清又は尿の妊娠検査結果が陰性でなければならない。妊娠検査の７日以内に、コホートＢ１、Ｃ、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１又はＦ２に登録された妊娠可能な女性は、患者が毎月確認される絶対的かつ継続的な禁欲を約束しない限り、治療開始前の４週間、治療中、レナリドミド又はポマリドミド治療の最終投与後４週間にわたり、及び投与中断中に２つの有効な避妊方法を使用しなければならない。患者が効果的な避妊方法の使用を確立していない場合、効果的な避妊方法を開始できるように、適切に訓練された医療専門家に避妊のアドバイスを紹介しなければならない。
レナリドミド及びデキサメタゾンを服用しているＭＭ患者では静脈血栓塞栓症のリスクが増加し、レナリドミド単独療法を服用している骨髄異形成症候群の患者ではリスクが低下する結果、併用経口避妊薬は推奨されない。患者が現在併用経口避妊を使用している場合、患者は以下の有効な避妊方法の１つに切り替えるべきである：
レボノルゲストレル放出子宮内システム
酢酸メドロキシプロゲステロンデポー
卵管避妊術
精管切除術がなされた男性パートナーのみとの***；精管切除術は、２回の陰性***分析によって確認されなければならない
***抑制プロゲステロン単独ピル（すなわち、デソゲストレル）
静脈血栓塞栓症のリスクは、併用経口避妊を中止した後、４～６週間続く。
コホートＣ－に特有の選択基準：ＡＳＣＴ後、進行のない患者集団
全てのコホートの選択基準を満たすことに加えて、コホートＣの患者はまた、以下のエントリー選択基準を満たさなければならない：
●患者は、アテゾリズマブ維持療法を開始するために、第１又は第２のＡＳＣＴから十分に回復していなければならない（好ましくは、自家移植後６０～９０日間であるが、≧６０日間であって＞１２０日間ではない）（スクリーニングは、自己移植後６１～１２０日目の間に開始し得るが、自己移植後１２１日目までに開始しなければならない）。
●粘膜炎及び胃腸症状が解消されたこと（高栄養及びＩＶ水和の中止）
●実証された、可能性のある、又はあり得る感染症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ／Ｍｙｃｏｓｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ２００８の基準（Ｄｅ Ｐａｕｗら、２００８）に従って定義される）の処置の抗生物質及びアムホテリシンＢ製剤、ボリコナゾール又は他の抗真菌療法の、≧１４日間の中止。感染症の処置を完了したが予防のために抗生物質又は抗真菌療法を継続している患者は、主催者の承認を得て試験を継続する資格がある。
●任意の放射線療法の投与が完了したこと
●血小板数≧７５ｘ１０９／Ｌ（前７日間に輸血なし）
●測定の７日以内にフィルグラスチムを投与せず、又は１４日以内にペグ－フィルグラスチムを投与せずに、ＡＮＣ≧１．５ｘ１０９／Ｌ
●ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰ≦２．５ｘＵＬＮ
●総ビリルビン≦２ｘＵＬＮ（血清ビリルビン≦３ｘＵＬＮを有する既知のギルバート病患者が登録され得る）。
●クレアチニン≦２．０ｍＬ／ｄＬ及び計算値クレアチニン（ＣｒＣｌ）≧４０ｍＬ／分（計算値又は２４時間の尿収集当たり）。レナリドミドを投与されている患者：
Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を使用して、又は２４時間の尿収集ごとに測定して、ＣｒＣｌ≧６０ｍＬ／分。
●ＵＬＮ以下の血清カルシウム（アルブミンについて補正）レベル（高カルシウム血症の処置は可能であり、高カルシウム血症が標準的な処置で正常に戻る場合、患者は登録することができる）。
除外基準
一般的な除外基準（全てのコホート）
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
●化学療法を必要としない上皮内乳管癌腫、適切に処置された子宮頸部の上皮内癌腫、非黒色腫皮膚癌腫、処置を必要としない低悪性度の限局性前立腺がん（グリソンスコア≦７）、又は適切に処置されたステージＩの子宮がんなど、転移又は死亡のリスクが無視できる（例えば、５年ＯＳ≧９０％）ものを除く、スクリーニング前２年以内の他の悪性腫瘍の病歴
●アテゾリズマブ又はＣＤ１３７アゴニスト、抗－ＰＤ－１、抗－ＣＴＬＡ－４及び抗－ＰＤ－Ｌ１治療抗体を含む他の免疫療法による事前治療
●制御されないがん疼痛。鎮痛薬を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければならない。緩和的放射線療法に適した症候性病変（例えば、骨病変又は形質細胞腫）は、登録前に処置されなければならない。
●任意の治験薬による処置の３０日以内又は治験薬の５半減期のいずれか長い方
●キメラ、ヒト若しくはヒト化抗体、又は融合タンパク質に対する重度のアレルギーアナフィラキシー反応の病歴、又はＣＨＯ細胞で産生された生物製剤若しくはアテゾリズマブ若しくはダラツムマブ製剤の任意の成分に対する既知の過敏症
●制御されない自己免疫性甲状腺疾患又は１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、多発性硬化症、関節リウマチ、血管炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ（閉塞性細気管支炎性器質化肺炎を含む））、及び炎症性腸疾患を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の以前の診断は、試験参加から除外される。自己免疫性甲状腺疾患及び安定した投薬レジメンで十分に制御されている１型糖尿病を有する患者が試験に適格であり得る。
●サイクル１の１日目の１４日以内の事前の全身抗骨髄腫療法
●どのような治療でも最小応答以上を達成したことがない患者において非応答性である疾患として定義される、原発性難治性ＭＭ
●自家幹細胞移植を除く、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞又は他の形態の養子細胞療法による事前の処置
●ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、モノクローナルタンパク質及び皮膚の変化）
●形質細胞性白血病（標準差による＞２．０ｘ１０９／Ｌ循環形質細胞）
●以前の処置から未解決、又は支持療法では容易に管理及び制御されない、任意のグレード＞１（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ．４．０による）の有害反応。脱毛症又は疼痛を伴わない末梢神経障害≦グレード２の存在は許容される。
●以前の同種異系幹細胞移植又は固形臓器移植
●サイクル１、１日目の６週間以内の免疫抑制療法（限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、及び抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤を含む）
●サイクル１、１日目の前２週間以内のコルチコステロイド（吸入コルチコステロイドを除く）の毎日の必要量（毎日＞１０ｍｇのプレドニゾン又はそれと同等）
●スクリーニング時の陽性ＨＩＶ検査
●活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）（慢性又は急性、スクリーニング時に陽性Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］検査を有すると定義される）
スクリーニング時にＨＢｓＡｇ検査陰性及び全Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査陽性と定義される、過去又は消失したＨＢＶ感染を有する患者は、地域のガイドラインに従ってＨＢＶ ＤＮＡウイルス量に基づいて活動性ＨＢＶ感染が除外される場合、試験に適格である。
●陽性ＨＣＶ抗体検査を有する活動性Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）患者は、ポリメラーゼ連鎖反応アッセイがＨＣＶ ＲＮＡについて陰性である場合、試験に適格である。
●臨床的に有意な心血管疾患（例えば、制御されていない又は任意のニューヨーク心臓病学会クラス３又は４、うっ血性心不全、制御されていない狭心症、研究登録の６ヶ月以内の心筋梗塞又は脳卒中の病歴、制御されていない高血圧又は薬物によって制御されていない臨床的に有意な不整脈）
●ＬＶＥＦ＜４０％
●治験責任医師の意見では、試験中に患者を肺合併症の有意なリスクにさらすであろう、制御されていない臨床的に有意な肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、ＩＰＦ）
●肺炎の病歴
●制御されない併発病状（制御されない感染、播種性血管内凝固、又は試験要件の遵守を制限するであろう精神医学的病状／社会的状況が含まれるが、これらに限定されない）
●妊娠中又は授乳中の女性
●サイクル１、１日目の前４週間以内に生弱毒化ワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けること、又は試験中にそのような生弱毒化ワクチンが必要になると予想されること
インフルエンザワクチン接種は、インフルエンザシーズン中のみ（北半球ではおよそ１０月～５月、南半球ではおよそ４月～９月）に行うべきである。患者は、試験処置の開始前２８日以内、処置中、又はアテゾリズマブの最終投与後５ヶ月以内（アテゾリズマブに無作為化された患者について）に、生弱毒化インフルエンザワクチン（例えば、ＦｌｕＭｉｓｔ（登録商標））を受けないことに同意しなければならない。
●登録前１４日間以内に経口又はＩＶ抗生物質を必要とする重篤な感染症（さらなる明確化が必要であり得る場合は、メディカルモニタとの議論を推奨する）
実証された感染の非存在下で予防的抗生物質、抗真菌剤及び抗ウイルス剤を投与されている患者が適格である
●治験責任医師又はメディカルモニタの判断において、試験への患者の安全な参加及び試験の完了を妨げる、又はプロトコルの遵守又は結果の解釈に影響を及ぼし得る、臨床検査における任意の重篤な病状又は異常
コホートＢ－、Ｃ－、Ｅ－、及びＦ－に特有の除外基準
全てのコホートの除外基準に加えて、以下の基準のいずれかを満たすコホートＢ、Ｃ、Ｅ及びＦの患者は試験から除外される：
●多形性紅斑の病歴又は以前のＩＭｉＤ、例えばサリドマイド、レナリドマイド又はポマリドマイドに対する重度の過敏症
●血栓予防に耐えることができないこと
コホートＣ－に特有の除外基準：
全てのコホートの除外基準に加えて、以下の基準のいずれかを満たすコホートＣの患者は試験から除外される：
●以下のいずれかによって実証される、移植前評価と比較した進行性ＭＭの証拠：
高カルシウム血症（血清カルシウムがＵＬＮよりも＞２５ｍｍｏｌ／Ｌ（＞１ｍｇ／ｄＬ）高い、又は＞２．８７５ｍｍｏｌ／Ｌ（＞１１．５ｍｇ／ｄＬ）として定義される）
ＣＲＣＬ＜４０ｍＬ／分（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔなどの検証された式から測定又は計算）によって定義される新たな腎不全、又は、付随する病状によって説明できない、ベースラインと比較したＣＲＣＬの≧２０％減少の腎不全の悪化
付随する病状によって説明できない、≦１０ｇｍ／ｄＬ又は正常下限よりも≧２ ｇｍ／ｄＬ低いヘモグロビン（Ｈｇｂ）によって定義される貧血
新たな溶解性骨病変又は生検で証明された形質細胞腫
コホートＤ－、Ｅ－、及びＦ－に特有の除外基準
全てのコホートの除外基準に加えて、以下の基準のいずれかを満たすコホートＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ及びＦの患者は試験から除外される：
●ダラツムマブを含む任意の抗ＣＤ３８療法による事前処置（コホートＤ３を除く）
●患者は、予測正常値の＜５０％の１秒強制呼気量（ＦＥＶ１）を有する既知の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有している。ＣＯＰＤを有すると疑われる患者にはＦＥＶ１検査が必要であり、ＦＥＶ１が予測正常値の＜５０％である場合は患者を除外しなければならないことに留意されたい。
●患者は、過去２年以内に中等度又は重度の持続性喘息が知られているか、又は任意の分類の制御されない喘息を現在有している。現在、間欠性喘息又は軽度持続性喘息が制御されている患者は、試験において許容されることに留意されたい。
●ベースライン－補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）＞４７０ｍｓｅｃを示すスクリーニングＥＣＧ
有効性分析
単剤としての、又は抗ＣＤ３８抗体と組み合わせた抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の活性を決定するための以下の分析は、ＭＭのための国際骨髄腫作業部会統一効果判定（ＩＭＷＧ）基準（Ｄｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１５及びＫｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１６から適合）又はＤＬＢＣＬ／ＦＬのための悪性リンパ腫のルガーノ応答基準による客観的応答の定義に基づくものとする。応答評価は、身体検査に基づいて評価される。ＭＭに対するＩＭＷＧ応答基準及びＤＬＢＣＬ／ＦＬに対するルガーノ分類による、ＣＴスキャン、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、ＰＥＴ／ＣＴスキャン、及び／又はＭＲＩスキャン、並びに骨髄検査。
応答評価データ、無増悪生存、全奏効期間及びＯＳを、疾患コホート及び処置ごとに全ての処置患者について集計し、列挙する。事象に対する時間のデータをＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線で要約する。
全奏効は、ＩＭＷＧ奏効基準の２０１６年更新を用いた治験責任医師の評価によって決定されたｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲとして定義される。応答評価が欠落しているか又は評価不能である患者は、応答率の計算において分母（評価された患者の総数）に含められる。ＯＲ率が計算され、その９５％ ＣＩが、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法を使用して推定される。
応答を有する患者の中で、ＤＯＲは、患者が最初のｓＣＲ、ＣＲ、ＶＧＰＲ又はＰＲを達成した最初の観察日から、最初に記録された疾患進行又は死亡の日までの時間として定義される。患者が試験終了前に死亡又は疾患進行を経験しない場合、ＤＯＲは最後の腫瘍評価の日に打ち切りされる。ｓＣＲ、ＣＲ、ＰＲ又はＶＧＰＲの最初の記録された発生日以降に腫瘍評価が行われなかった場合、ＤＯＲはＯＲの最初の発生日に打ち切られる。ＰＦＳは、試験処置の最初の日から、最初の記録された疾患進行又は死亡のいずれか先に起こる日までの時間として定義される。患者が分析のためのデータカットオフの時点でＰＤ又は死亡を経験していない場合、ＰＦＳは最後の腫瘍評価の日に打ち切りされる。ベースライン後の腫瘍評価がない患者は、非ランダム化患者の最初の試験処置の日＋１日に打ち切りされる。
特定のコホートについて、予測確率及び／又は事後確率：最終分析時の事後確率及び中間分析時の予測確率を使用して、解釈及び意思決定を支援する。
中間解析は、拡大コホートへの登録の早期停止の可能性を導くために組み込まれ得る。予測確率及び／又は事後確率を使用して、コホートＤ２、Ｅ２及びＤ３におけるＩＭＷＧ基準によって定義された有効性の評価項目を、過去の対照の有効性の評価項目と比較する。設計はＬｅｅ及びＬｉｕ（２００８）に基づき、制御応答率に関する分布を利用することで、過去の制御データの不確実性を完全に考慮する修正がされている。暫定分析決定規則は、この試験が、完了するまで実施された場合には肯定的な結果を有するという予測確率に基づく。分析時に利用可能な同等のＲ／Ｒ ＭＭ患者における既存の治療の有効性に関する最新の情報を、比較のための過去の対照として使用する。過去の対照として使用される可能性のあるデータソースは、刊行物、ＲＷＤソース、及び暫定分析の時点までに利用可能となる同様のＲ／Ｒ ＭＭ患者群における他の試験からの有効性に関する他の信頼できる情報であり得る。ある時点で、暫定分析が、あるコホートにおける試験終了時の陽性転帰の予測確率が低すぎることを示唆する場合、試験依頼者はデータを検討し、そのコホートへの登録の停止を推奨するかどうかを決定する。
コホートＤ３では、最初の２０人及び４０人の患者の後に無益性について暫定分析が実施され得、最大１００人の患者のコホート拡大について決定がなされる。このコホートにおける有効性の評価項目を、分析時点での最新の利用可能な過去データからの比較可能な患者集団における有効性データと比較するために、ベイズ事後確率分析を１００人の患者段階で行うこともできる。現在利用可能なデータは、ＩＭＷＧ基準に基づく過去のＯＲＲが、ダラツムマブ単剤療法に対する１～１２の先行処置ラインを有するＲ／Ｒ患者では３１．１％であり（ｎ＝１４８）（Ｕｓｍａｎｉら、２０１６）、ダラツムマブ／ポマリドミド／デキサメタゾンのレジメンに対するダラツムマブ難治性患者では３３．３％であり（Ｎｏｏｋａら、２０１６）、ベネトクラックス単剤療法に対する１～１５の先行治療ラインを有するＲ／Ｒ患者では２１％である（ｎ＝６６）（Ｋｕｍａｒら、２０１６）ことを示している。
実施例２．腫瘍領域におけるより少ない破骨細胞数は、再発性又は難治性多発性骨髄腫における抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＣＤ３８の併用処置の臨床的有効性と関連している
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路を標的とする免疫チェックポイント阻害は、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）多発性骨髄腫（ＭＭ）において臨床応答を誘導するには不十分である。本発明者らは、アテゾリズマブ（Ａ；抗ＰＤ－Ｌ１）を、骨髄腫細胞を標的とし、免疫調節活性を有するダラツムマブ（Ｄ；抗ＣＤ３８）と組み合わせることにより、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を変化させて、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化及び臨床活性を促進し得ると仮定した。この組合せの有効性を評価するために、本発明者らは、第Ｉｂ相試験（ＧＯ２９６９５；ＮＣＴ０２４３１２０８）からのダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ難治性患者において破骨細胞を試験した。
処置に対する感受性を調節する機構を理解するために、骨生検を使用して、デュアル・プレックス免疫組織化学（ＩＨＣ）（ＣＤ１３８／破骨細胞）によってＣＤ１３８＋腫瘍細胞に対する破骨細胞の空間的局在化を試験した。破骨細胞を、ＴＲＡＰ陽性及び形態学に基づいて列挙した。腫瘍領域の破骨細胞の数は耐性患者においてより多く、これらの細胞が、報告されているように（Ａｎ ｅｔ ａｌ ２０１６；１２８；１５９０－１６０３）、Ｔ細胞機能の阻害に寄与し得ることを示唆した。この仮説は、ベースライン時のダラツムマブ難治性患者におけるより高い破骨細胞数によってさらに裏付けられた（表４及び５）。
Figure 2022553803000005
Figure 2022553803000006
実施例３．腫瘍クラスターにおけるより高いＣＤ８＋細胞密度は、再発性又は難治性多発性骨髄腫における抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＣＤ３８併用処置の臨床的有効性と関連している
再発性又は難治性多発性骨髄腫における抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＣＤ３８の併用処置の有効性を評価するために、本発明者らは、ダラツムマブナイーブ及びダラツムマブ難治性患者におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の変化を試験した。
骨生検を使用して、デュアル・プレックス免疫組織化学（ＣＤ１３８／ＣＤ８、ＣＤ８／Ｋｉ－６７）を行ない、ＣＤ１３８＋腫瘍細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の空間的局在化を試験した。腫瘍クラスター内のより高密度のＣＤ８＋Ｔ細胞（＞２０００μｍ２のＣＤ１３８＋細胞塊）は、感受性患者対耐性患者においてベースラインで見られたが、これは腫瘍クラスターの外側では観察されなかった（表４）。
実施例４．骨髄における活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞集団の処置中の増加は、再発性又は難治性多発性骨髄腫における抗ＰＤ－Ｌ１及び抗ＣＤ３８併用処置に対する処置応答性に関連する
本発明者らは、縦断的末梢血（ＰＢ）試料を用いたフローサイトメトリー及び縦断的骨髄生検を用いたＩＨＣ（ＣＤ８／Ｋｉ－６７）を用いて、アテゾリズマブの薬力学的マーカーである（Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ ２０１４；５１５：５６３－５６７）、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び増殖（％ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋）を試験した。全てのダラツムマブナイーブ患者は、ベースラインと比較して末梢における、処置に対する％ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋細胞（Ｃ１Ｄ１５－Ｃ２Ｄ１）の増加を示し、これは、ダラツムマブ難治性患者では観察されなかった（表４）。ＢＭＡでは、％ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋（Ｃ２Ｄ１５－Ｃ４Ｄ１）の増加が、アテゾリズマブ－ダラツムマブに対する臨床応答を有する（感受性）ダラツマブ・ナイーブ患者で観察されたが、非応答者（耐性）又はダラツマブ難治性患者（全て耐性）では観察されず、感受性患者が免疫支援性ＴＭＥを有することを示唆した。予備的ＩＨＣ染色はまた、処置後の２名の応答者においてＣＤ８＋Ｋｉ－６７＋Ｔ細胞の増加を示した。
興味深いことに、ＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞及びＣＤ８＋Ｔエフェクターメモリ細胞上のＰＤ－１のより高い蛍光強度中央値が、ダラツムマブ難治性患者と比較して、ダラツマブ・ナイーブ患者においてベースラインで観察されたが、腫瘍細胞上のＰＤ－Ｌ１発現のレベルは類似していた。ダラツムマブナイーブ患者の応答者において処置後に観察された活性化増殖Ｔ細胞（％ＣＤ８＋ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ－６７＋）の増加は、このサブセットにおける高いＰＤ－１発現がＣＤ８＋Ｔ細胞疲弊のマーカーではなく、機能的能力のマーカーであることを示唆する（表５）。
その他の態様
上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

Claims (79)

  1. ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置から利益を得ることができる、血液がんを有する個体を同定する方法であって、前記個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することを含み、参照破骨細胞数よりも少ない破骨細胞数によって前記個体を前記処置から利益を得ることができる個体として同定する、方法。
  2. 前記腫瘍試料中の前記破骨細胞数が、腫瘍領域内の破骨細胞の数である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記腫瘍領域が、腫瘍細胞及び隣接する骨髄細胞を含む領域を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記腫瘍領域が脂肪体及び骨梁を含まない、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 前記腫瘍領域が、腫瘍細胞又は腫瘍細胞に隣接する骨髄細胞の約４０μｍ～約１ｍｍ以内の領域を含む、請求項３又は４に記載の方法。
  6. 前記腫瘍試料中の前記破骨細胞数が前記参照破骨細胞数よりも少なく、前記方法が、前記個体にＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を投与することをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 血液がんを有する個体を処置する方法であって、
    （ａ）前記個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数を決定することであって、前記腫瘍試料中の前記破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ないと判定されている、破骨細胞数を決定することと、
    （ｂ）工程（ａ）で決定された前記腫瘍試料中の前記破骨細胞数に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を前記個体に投与することと
    を含む、方法。
  8. 血液がんを有する個体を処置する方法であって、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を前記個体に投与することを含み、処置前に、前記個体から得られた腫瘍試料中の破骨細胞数が参照破骨細胞数よりも少ないと判定されている、方法。
  9. 前記参照破骨細胞数が、前記血液がんを有する個体の参照集団におけるベースライン破骨細胞数であり、前記参照集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記参照破骨細胞数が、前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、前記参照集団における個体の第１のサブセットを個体の第２のサブセットから有意に分離する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記参照破骨細胞数が、予め割り当てられた破骨細胞数である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置から利益を得ることができる、血液がんを有する個体を同定する方法であって、前記個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することを含み、参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いＣＤ８＋Ｔ細胞密度によって前記個体を前記処置から利益を得る可能性がより高い個体として同定する、方法。
  13. 前記腫瘍試料中の前記ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が、腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞の密度である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記腫瘍クラスターが、隣接する腫瘍細胞を含む領域である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記腫瘍クラスターが、その最長軸に沿って少なくとも約２５μｍ～約４００μｍの長さである、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 前記腫瘍試料中の前記ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が前記参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高く、前記方法が、前記個体にＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を投与することをさらに含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 血液がんを有する個体を処置する方法であって、
    （ａ）前記個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することであって、前記腫瘍試料中の前記ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いと判定されている、ＣＤ８＋Ｔ細胞密度を決定することと、
    （ｂ）工程（ａ）で決定された前記腫瘍試料中の前記ＣＤ８＋Ｔ細胞密度に基づいて、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を前記個体に投与することと
    を含む、方法。
  18. 血液がんを有する個体を処置する方法であって、有効量のＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を前記個体に投与することを含み、処置前に、前記個体から得られた腫瘍試料中のＣＤ８＋Ｔ細胞密度が参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度よりも高いと判定されている、方法。
  19. 前記参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が、前記血液がんを有する個体の参照集団における腫瘍クラスター内のＣＤ８＋Ｔ細胞のベースライン密度であり、前記参照集団が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体で処置された個体からなる、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が、前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体による処置に対する応答性の有意差に基づいて、前記参照集団における個体の第１のサブセットを個体の第２のサブセットから有意に分離する、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記参照ＣＤ８＋Ｔ細胞密度が、予め割り当てられたＣＤ８＋Ｔ細胞密度である、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記個体が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む処置を以前に投与されていない、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記個体が、ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置を以前に投与されていない、請求項２２に記載の方法。
  24. ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び抗ＣＤ３８抗体を含む処置に対する、血液がんを有する個体の応答性をモニタリングする方法であって、
    （ａ）前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与後の時点で前記個体から得られた生体試料において、骨髄中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定することと、
    （ｂ）前記生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数を、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の参照数と比較することであって、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記参照数に対する前記生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記数の増加によって、前記個体が前記処置に応答していることが示される、比較することと
    を含む、方法。
  25. 前記生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記数が、活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記参照数に対して増加している、請求項２４に記載の方法。
  26. 工程（ｂ）で決定された前記生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記数の増加に基づいて、さらなる用量の前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体を前記個体に投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
  27. 活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の前記参照数が、（ｉ）前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与前に得られた前記個体からの生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数、（ｉｉ）前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニスト及び前記抗ＣＤ３８抗体の投与後である以前の時点で前記個体から得られた生体試料中の活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の数、又は（ｉｉｉ）活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞の予め割り当てられた数である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記生体試料が骨髄穿刺液である、請求項２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 処置に対する応答性が客観的応答に関するものである、請求項１０、２０、及び２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記客観的応答が、ストリンジェントな完全奏効（ｓＣＲ）、完全奏効（ＣＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、部分奏効（ＰＲ）又は最小奏効（ＭＲ）である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記血液がんが骨髄腫である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記骨髄腫が多発性骨髄腫（ＭＭ）である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＭＭが、再発性又は難治性のＭＭである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記抗ＣＤ３８抗体が抗ＣＤ３８アンタゴニスト抗体である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）：
    （ａ）ＳＦＡＭＳ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＡＩＳＧＳＧＧＧＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３；
    （ｄ）ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
    （ｅ）ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び
    （ｆ）ＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の軽鎖可変領域フレームワーク領域（ＦＲ）：
    （ａ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ（配列番号７）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ１；
    （ｂ）ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ（配列番号８）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ２；
    （ｃ）ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ３；及び
    （ｄ）ＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｌ４
    を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記抗ＣＤ３８抗体が、以下の重鎖可変領域ＦＲ：
    （ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ１；
    （ｂ）ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ２；
    （ｃ）ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ３；及び
    （ｄ）ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＦＲ－Ｈ４
    を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    （ａ）ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＮＳＦＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＧＴ ＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＫＤＫＩＬＷＦＧＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１５）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
    （ｂ）ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１６）のアミノ酸配列と少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記抗ＣＤ３８抗体が、
    （ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
    （ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
    を含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記抗ＣＤ３８抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ヒト抗体である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記抗ＣＤ３８抗体が、完全長抗体である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記抗ＣＤ３８抗体が、ダラツムマブである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記抗ＣＤ３８抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択されるＣＤ３８に結合する抗体断片である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記抗ＣＤ３８抗体がＩｇＧクラス抗体である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記ＩｇＧクラス抗体が、ＩｇＧ１サブクラス抗体である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記抗ＣＤ３８抗体を前記個体に静脈内投与することを含む、請求項６～１１及び１６～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記抗ＣＤ３８抗体を約１６ｍｇ／ｋｇの用量で前記個体に投与することを含む、請求項６～１１及び１６～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ－１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１、Ｂ７－１、又はＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、又はＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が以下の超可変領域（ＨＶＲ）：
    （ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１７）のＨＶＲ－Ｈ１配列；
    （ｂ）ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１８）のＨＶＲ－Ｈ２配列；
    （ｃ）ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号１９）のＨＶＲ－Ｈ３配列；
    （ｄ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号２０）のＨＶＲ－Ｌ１配列；
    （ｅ）ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号２１）のＨＶＲ－Ｌ２配列；及び
    （ｆ）ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号２２）のＨＶＲ－Ｌ３配列
    を含む、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列に対して、少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は
    （ｃ）（ａ）に記載のＶＨドメインと（ｂ）に記載のＶＬドメイン
    を含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、
    （ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；及び
    （ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン
    を含む、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記個体に静脈内投与することを含む、請求項６～１１及び１６～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストがアテゾリズマブである、請求項６６に記載の方法。
  68. アテゾリズマブが、２週間ごとに約８４０ｍｇ、３週間ごとに約１２００ｍｇ、又は４週間ごとに約１６８０ｍｇの用量で個体に静脈内投与される、請求項６７に記載の方法。
  69. アテゾリズマブが３週間ごとに約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される、請求項６８に記載の方法。
  70. アテゾリズマブが、１つ又は複数の２１日間の投薬サイクルの－２日目～４日目に約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. アテゾリズマブが、各２１日間の投薬サイクルの１日目に約１２００ｍｇの用量で個体に静脈内投与される、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記ＰＤ－Ｌ１軸結合アンタゴニストがＰＤ－１結合アンタゴニストである、請求項４９に記載の方法。
  73. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、そのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、ＰＤ－１の、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、又はＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項７３に記載の方法。
  75. 前記ＰＤ－１結合アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、請求項４９及び７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記抗ＰＤ－１抗体が、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、又はＢＧＢ－１０８である、請求項７５に記載の方法。
  77. ＰＤ－１結合アンタゴニストがＦｃ融合タンパク質である、請求項４９及び７２～７４のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ－２２４である、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記個体がヒトである、請求項１～７８のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
US5606040A (en) 1987-10-30 1997-02-25 American Cyanamid Company Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group
US5770701A (en) 1987-10-30 1998-06-23 American Cyanamid Company Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1990005144A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Medical Research Council Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2066428C (en) 1989-09-08 2000-11-28 Bert Vogelstein Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
EP0861893A3 (en) 1991-09-19 1999-11-10 Genentech, Inc. High level expression of immunoglobulin polypeptides
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP0617706B1 (en) 1991-11-25 2001-10-17 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69428764T2 (de) 1993-12-24 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
RU2154649C2 (ru) 1994-07-21 2000-08-20 Акцо Нобель Н.В. Композиции на основе циклических перекисей кетона
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
KR100654645B1 (ko) 1995-04-27 2007-04-04 아브게닉스, 인크. 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
CA2222231A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
KR100437582B1 (ko) 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
DK0892789T4 (da) 1996-04-12 2010-04-06 Warner Lambert Co Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
KR20080059467A (ko) 1996-12-03 2008-06-27 아브게닉스, 인크. 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
CN1195521C (zh) 1997-05-06 2005-04-06 惠氏控股公司 喹唑啉化合物在治疗多囊肾病中的应用
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
EP0994903B1 (en) 1997-06-24 2005-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
AU1308799A (en) 1997-11-06 1999-05-31 American Cyanamid Company Use of quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for treating colonic polyps
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
BR9813365A (pt) 1997-12-05 2004-06-15 Scripps Research Inst Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato
ATE375365T1 (de) 1998-04-02 2007-10-15 Genentech Inc Antikörper varianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
EA003786B1 (ru) 1998-11-19 2003-10-30 Варнер Ламберт Компани N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR101077001B1 (ko) 1999-01-15 2011-10-26 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
PT1176195E (pt) 1999-04-09 2013-07-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
KR100797667B1 (ko) 1999-10-04 2008-01-23 메디카고 인코포레이티드 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
CA2393869A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genetech,Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
JP2003531821A (ja) 1999-12-29 2003-10-28 イムノージェン インコーポレーテッド 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用
EP3263702A1 (en) 2000-10-06 2018-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cells producing antibody compositions
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
KR100857943B1 (ko) 2000-11-30 2008-09-09 메다렉스, 인코포레이티드 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류
MXPA04001072A (es) 2001-08-03 2005-02-17 Glycart Biotechnology Ag Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada.
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
EP1498490A4 (en) 2002-04-09 2006-11-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION
DE60336548D1 (de) 2002-04-09 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
PL373256A1 (en) 2002-04-09 2005-08-22 Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. Cells with modified genome
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
JP4753578B2 (ja) 2002-06-03 2011-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 合成抗体ファージライブラリー
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
SI2289936T1 (sl) 2002-12-16 2017-10-30 Genentech, Inc. Imunoglobulinske variante in njihove uporabe
AU2004205631A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
WO2005035586A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 融合蛋白質組成物
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
LT2380911T (lt) 2003-11-05 2018-07-10 Roche Glycart Ag Antigeną surišančios molekulės, pasižyminčios padidintu fc receptoriaus surišimo afiniškumu ir efektoriaus funkcija
KR101438983B1 (ko) 2003-11-06 2014-09-05 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
SI2511297T1 (sl) 2004-02-06 2015-07-31 Morphosys Ag Proti -CD38 humana protitelesa in njihova uporaba
CN1961003B (zh) 2004-03-31 2013-03-27 健泰科生物技术公司 人源化抗TGF-β抗体
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
EP2360186B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
PL1791565T3 (pl) 2004-09-23 2016-10-31 Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP2535355B1 (en) 2005-03-23 2019-01-02 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
ES2427646T5 (es) 2005-05-09 2017-08-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
MX2007015942A (es) 2005-07-01 2008-03-07 Medarex Inc Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada.
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
JP2009536527A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
EP2328919A2 (en) 2008-08-25 2011-06-08 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
HUE034832T2 (hu) 2008-12-09 2021-12-28 Hoffmann La Roche Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
ES2646863T3 (es) 2009-11-24 2017-12-18 Medimmune Limited Agentes de unión específica contra B7-H1
EP3590965A1 (en) 2011-03-29 2020-01-08 Roche Glycart AG Antibody fc variants
WO2014194293A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
JP6707531B2 (ja) 2014-09-09 2020-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｃｄ３８抗体による併用療法
RU2732591C2 (ru) 2015-09-25 2020-09-21 Дженентек, Инк. Анти-tigit антитела и способы применения
EP3421494A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-02 Sanofi Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody

Also Published As

Publication number Publication date
IL292458A (en) 2022-06-01
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