KR20180073689A - Ret의 저해제 - Google Patents

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KR20180073689A
KR20180073689A KR1020187015706A KR20187015706A KR20180073689A KR 20180073689 A KR20180073689 A KR 20180073689A KR 1020187015706 A KR1020187015706 A KR 1020187015706A KR 20187015706 A KR20187015706 A KR 20187015706A KR 20180073689 A KR20180073689 A KR 20180073689A
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methyl
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제이슨 디. 브루베이커
조셉 엘. 김
케빈 제이. 윌슨
더글라스 윌슨
루시안 브이. 디피에트로
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블루프린트 메디신즈 코포레이션
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Abstract

야생형 RET 및 이의 내성 돌연변이의 저해제, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법.

Description

RET의 저해제
본 발명은 야생형 RET 및 이의 내성 돌연변이에 대항하는 활성을 가지는 RET의 저해제에 관한 것이다.
우선권 주장
본 출원은 2015년 11월 2일에 출원된 U.S.S.N. 62/249,784호, 및 2016년 7월 28일에 출원된 U.S.S.N. 62/367,960호로부터의 우선권을 주장하며, 이들은 각각 그 전체가 본 명세서에서 포함된다.
배경
RET(형질감염 중 재배열, rearranged during transfection)은 세포 증식 및 생존에 관여하는 다중 하류 경로를 활성화시키는 수용체 티로신 키나아제이다. RET 융합은 유두상 갑상선 암종 및 비-소세포 폐암을 비롯한 몇몇 암에 영향을 주는 것으로 여겨진다. 키나아제 융합 전반에서의 유전체 분석은 유방암 및 결장암 환자 샘플에서 RET 융합을 확인하였고, 다중 환자 하위집단에 RET 저해제를 사용하기 위한 치료적 근거를 제공하였다.
일부 암의 추진 요인으로서의 RET 융합의 식별은 RET 융합 단백질을 발현하는 종양을 가진 환자를 치료하기 위한, RET 저해 활성을 가지는 승인된 다중-키나아제 저해제의 사용을 유도하였다. 그러나, 이들 약물은 RET가 아닌 표적 저해로 야기되는 독성으로 인해 RET를 저해하기에 충분한 수준으로 항상 투여될 수 없다. 게다가, 암 치료에서 가장 큰 어려움 중 하나는 종양 세포가 요법에 내성을 갖게 되는 능력이다. 돌연변이를 통한 키나아제 비활성화는 내성의 공통적인 메커니즘이다. 내성이 생길 경우, 환자의 치료 옵션은 대개 매우 제한되며, 대부분의 경우에 암은 저지되지 않고 성장한다. 따라서 RET, 뿐만 아니라 이의 내성 돌연변이를 저해하는 화합물에 대한 수요가 존재한다.
요약
본 발명은 RET 및 RET 돌연변이, 예컨대, RET 내성 돌연변이(본 명세서에서 정의된 바와 같음)의 저해제, 예를 들면, 구조식 (I)의 저해제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 또는 환자에서 RET 또는 RET 돌연변이의 활성을 저해하기 위해 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 비정상적인 RET 활성에 의해 매개되는 용태, 예컨대, 암으로 고통받는 개체를 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 구조식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고:
Figure pct00001
(A)
여기서 각각의 고리 A, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, m, n, o 및 "
Figure pct00002
"는 본 명세서에 기술된 바와 같이 정의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 또는 환자에서 RET 활성을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 세포와 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비정상적인 RET 활성에 의해 매개되는 용태로 고통받는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에 내성이 생긴 개체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
발명의 구체예
화합물
한 양태에서, 본 발명은 구조식 (A)의 화합물:
Figure pct00003
(A),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고, 여기서:
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
각각의 X1 및 X2는 N 및 C(R6)중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Y1 및 Y2는 -CH2- 및 -O-중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Y1 또는 Y2 중 하나 이하는 -O-이고;
각각의 R1 및 각각의 R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R, -SR, -S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(C1-C6 알킬렌)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R, 및 -P(O)(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 독립적으로 치환되거나; 또는 두 개의 R1 또는 두 개의 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 0-5개의 Rb의 발생으로 독립적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의, 존재하는 경우 R2, R3a, R3b, R4, R8a 및, 존재하는 경우 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 하이드록실, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R5 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
각각의 R은 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 0-5개의 Rb의 발생으로 독립적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 각각의 Rb 는 C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실,C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되고,여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0-5개의 R'의 발생으로 독립적으로 치환되고;
각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R'은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
Figure pct00004
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
각각의 o는 만일
Figure pct00005
가 이중 결합일 경우 0이고; 및
각각의 o는 만일
Figure pct00006
가 단일 결합일 경우 1이다.
일부 구체예에서, 화합물은 식 (I)을 가지는 화합물:
Figure pct00007
(I), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n은 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
일부 구체예에서,
Figure pct00008
는 단일 결합을 나타내고 화합물은 식 Ia:
Figure pct00009
(Ia),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n은 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
일부 구체예에서,
Figure pct00010
는 이중 결합을 나타내고 화합물은 식 Ib:
Figure pct00011
(Ib),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n은 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R1는 5-위치에 배치된다. 일부 구체예에서, R1는 4-위치에 배치된다. 일부 구체예에서, R1는 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구체예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 1이고; R1는 5-위치에 배치되고; 및 R1는 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일부 구체예에서, R1는 -CH3이다.
식 I 또는 Ia의 일부 구체예에서, R2는 수소, 하이드록실, 할로 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, R2는 수소, 하이드록실, 플루오로 및 -OCH3 중에서 선택된다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, 각각의 R3a, R3b, R8a 및 R8b(이것은 식 I 또는 Ia에만 존재함)는 수소 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R3a, R3b, R8a 및 R8b는 수소 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R3a 및 R3b 또는 R8a 및 R8b의 적어도 하나의 쌍은 동시에 수소이다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R4는 수소, C1-C4 알킬, 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고, 여기서 R4의 각각의 알킬 부분은 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R4는 수소, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 및 -OCH2CH3 중에서 선택된다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R5는 수소 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, R5는 수소 및 -CH3 중에서 선택된다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, 각각의 R6은 수소, 할로, 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 R6은 수소, 클로로, 및 -CH3 중에서 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이하의 R6은 수소가 아니다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 포함하는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는
Figure pct00012
및
Figure pct00013
중에서 선택된다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R7은 0-3개의 Rb의 발생으로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R7은 0-3개의 Rb의 발생으로 임의로 치환된 4-플루오로피라졸-1-일, 4-클로로피라졸-1-일, 피라졸-1-일, 및 3,5-디메틸피라졸-1-일 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, R7은 0-3개의 Rb의 발생으로 임의로 치환된 피라졸-1-일이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 1이고; 및 R7은 0-3개의 Rb의 발생으로 임의로 치환된 피라졸-1-일이다.
식 A, I, Ia 또는 Ib 중 어느 하나의 일부 구체예에서, R9는 수소 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, R9는 수소이다. 일부 구체예에서, R9는 C1-C4 알킬이다. 일부 구체예에서, R5 및 R9는 둘다 수소이다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 (Ic)을 가지는 화합물:
Figure pct00014
(Ic),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, m 및 n는 식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 (Id)을 가지는 화합물:
Figure pct00015
(Id),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, m 및 n는 식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 Ie를 가지는 화합물:
Figure pct00016
(Ie),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 고리 A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, m 및 n는 식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 (If)을 가지는 화합물:
Figure pct00017
(If),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 고리 A, X1, X2, R1, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R9, m 및 n는 식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 구조식 (II)을 가지는 화합물:
Figure pct00018
(II),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 하고, 여기서:
X1는 N, CH 및 C(할로) 중에서 선택되고;
X2는 N 및 CH 중에서 선택되고;
X3는 N 및 CH 중에서 선택되고;
R12는 수소, 하이드록실, 할로 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
각각의 R13a, R13b, R18a 및 R18b는 수소 및 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R14는 수소, -C1-C4 알킬 및 -O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
R15는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
R16는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
R17b는 수소 및 할로 중에서 선택되고; 및
R17a 및 R17c는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, X1은 N, CH 및 C(Cl) 중에서 선택되고; X2는 N 및 CH 중에서 선택되고; X3은 N 및 CH 중에서 선택되고; R12는 수소, 하이드록실, 플루오로 및 -O-CH3 중에서 선택되고; 각각의 R13a, R13b, R18a 및 R18b는 수소, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 및 여기서 R13a 및 R13b 또는 R18a 및 R18b 중 적어도 하나의 쌍은 동시에 수소이고; R14는 수소, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 및 -OCH2CH3 중에서 선택되고; R15는 수소 및 -CH3 중에서 선택되고; R16는 수소 및 -CH3 중에서 선택되고; R17b는 수소, 클로로 및 플루오로 중에서 선택되고; R17a 및 R17c는 동시에 수소 또는 -CH3이고, 여기서 R17a 및 R17c가 동시에 -CH3인 경우, R17b는 수소이다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 (IIa)을 가지는 화합물:
Figure pct00019
(IIa),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 X1, X2, X3, R12, R13a, R13b, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18a, 및 R18b 는 식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 화합물은 구조식 (IIb)을 가지는 화합물:
Figure pct00020
(IIb),
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
여기서 X1, X2, X3, R12, R13a, R13b, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18a, 및 R18b 는 식 (II)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 IIIa 또는 식 IIIb의 화합물:
Figure pct00021
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n는 상기 각각의 변수의 더 구체적인 구체예 및 양태를 포함하여, 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
식 IIIb의 일부 구체예에서, 화합물은 식 IIIb-1:
Figure pct00022
(IIIb-1), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n는 상기 각각의 변수의 더 구체적인 구체예 및 양태를 포함하여, 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
식 IIIb의 일부 구체예에서, 화합물은 식 IIIb-2:
Figure pct00023
(IIIb-2), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n는 상기 각각의 변수의 더 구체적인 구체예 및 양태를 포함하여, 식 A의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
식 IIIa, IIIb, IIIb-1 및 IIIb-2의 일부 구체예에서, 각각의 X1 및 X2는 C(R6)이다. 이들 구체예의 한 양태에서, 각각의 X1 및 X2는 CH이다.
식 IIIb의 일부 구체예에서, 화합물은 식 IIIb-3 또는 IIIb-4:
Figure pct00024
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지고, 여기서 각각의 R12, R13a, R13b, R14, R15, R16, R17a, R17b, R17c, R18a 및 R18b는 상기 각각의 변수의 더 구체적인 구체예 및 양태를 포함하여, 식 II에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 표 1의 어느 한 화합물 중에서 선택된 화합물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 식 A, I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IIIb-1, IIIb-2, IIIb-3, 또는 IIIb-4의 화합물(예컨대, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물(예컨대, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 세포와 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 환자에서 RET 활성을 저해하기 위한 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 본 명세서에 기술된 화합물(예컨대, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적인 RET 활성에 의해 매개되는 용태로 고통받는 개체를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적으로 효과적인 양의 본 명세서에 기술된 화합물(예컨대, 표 1의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료에 내성이 생긴 개체를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "환자", "개체", "개인" 및 "숙주"는 비정상적인 RET 발현(즉, RET를 통한 신호전달에 의해 야기된 증가된 RET 활성) 또는 생물학적 활성과 연관된 질환 또는 장애로 고통받거나 고통받는 것으로 예상되는 인간 또는 인간이-아닌 동물을 가리킨다.
그러한 질환 또는 장애의 "치료" 또는 "처리"는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 가리킨다. 이들 용어는, 암과 같은 용태와 함께 사용되는 경우에: 암 성장의 방해, 암의 중량 또는 부피 축소 야기, 환자의 예상 생존 시간 연장, 종양 성장 저해, 종양 질량 감소, 전이성 병변의 크기 또는 수 감소, 신규한 전이성 병변의 발달 저해, 생존 연장, 진행-없는 생존 연장, 진행까지의 시간 연장, 및/또는 삶의 질 개선 중 하나 이상을 가리킨다.
용어 "치료적 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여로 인해 야기된, 동물, 특히 포유동물, 및 더 상세하게는 인간에서의 유익한 국부 또는 전신성 효과를 가리킨다. 관용구 "치료적-유효량"은 RET의 발현 또는 비정상적인 RET 생물학적 활성에 대하여 합리적 이익/위험 비율로 질환 또는 용태를 효과적으로 치료하는, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 그러한 물질의 치료적으로 효과적인 양은 치료되는 개체 및 질환 상태, 개체의 체중 및 연령, 질환 상태의 심각성, 투여의 방식 등에 따라 달라질 것이며, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, "내성 발달"은 약물이 최초로 환자에게 투여되고, 종양 부피의 감소, 신규 병변 수의 감소, 또는 전문의가 질환의 진행을 판단하기 위해 사용하는 일부 다른 수단으로 측정하였을 때 환자의 증상이 개선되었으나; 특정 시점에서 이들 징후가 멈추거나, 심지어 악화되는 것을 의미한다. 이럴 때, 환자에게 약물에 대한 내성이 생겼다고 말한다.
"지방족 기"는 선형-사슬, 분지형-사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 기를 의미하며 포화된 및 불포화된 기, 가령 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기를 포함한다.
"알킬렌"은 알킬 기의 2가 라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 가리킨다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 내포하는 지방족 기를 의미한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"는 이에 부착된 산소 라디칼을 가지는 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로로 대체된 알콕시를 가리키며, 모든 수소가 할로로 대체된 알콕시 모이어티(예컨대, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
"알킬"은 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소의 1가 라디칼, 가령 본 명세서에서 각각 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬로 지칭되는 1-12, 1-10, 또는 1-6개 탄소 원자의 선형 또는 분지형 기를 가리킨다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알케닐렌"은 두 개의 접점을 가지는 알케닐 기를 가리킨다. 예를 들면, "에테닐렌"은 기 -CH=CH-를 나타낸다. 알케닐렌 기는 또한 미치환된 형태 또는 하나 이상의 치환기를 가지는 치환된 형태로 존재할 수 있다.
"알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 내포하고 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 것을 특징으로 하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 가리킨다. 알키닐 기의 예시는 에티닐, 프로파르길, 및 3-헥시닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 임의로 알키닐 치환기의 부착점일 수 있다.
"알키닐렌"은 두 개의 접점을 가지는 알키닐 기를 가리킨다. 예를 들면, "에티닐렌"은 기 -C≡C-를 나타낸다. 알키닐렌 기는 또한 미치환된 형태 또는 하나 이상의 치환기를 가지는 치환된 형태로 존재할 수 있다.
"방향족 고리 시스템"은 당해 분야에 공지되어 있고 적어도 하나의 고리가 방향족인 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 가리킨다.
"아릴"은 방향족 고리 시스템의 1가 라디칼을 가리킨다. 대표적인 아릴 기는 전부 방향족인 고리 시스템, 가령 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐, 및 방향족 탄소 고리가 하나 이상의 비-방향족 탄소 고리, 가령 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 또는 테트라하이드로나프틸, 등에 융합된 고리 시스템을 포함한다.
"아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기로 대체된 알킬 모이어티를 가리킨다. 아랄킬은 하나 초과의 수소 원자가 아릴 기로 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아랄킬"의 예시는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 기를 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-(아릴)을 가리키며, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"할로"는 임의의 할로겐 중 한 라디칼, 예컨대, -F, -Cl, -Br, 또는 -I을 가리킨다.
"헤테로알킬"은 탄소가 아닌 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합 중에서 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가지는 임의로 치환된 알킬을 가리킨다. 사슬 내에 탄소의 수를 가리키는 수치 범위 예컨대 C1-C6 헤테로알킬이 제공될 수 있고, 이 예시에서 이는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C3" 헤테로알킬로 지칭된다. 분자의 나머지로의 연결은 헤테로원자 또는 헤테로알킬 사슬 내 탄소를 통할 수 있다. "헤테로알킬렌"은 탄소가 아닌 원자, 예컨대, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합 중에서 선택된 하나 이상의 골격 사슬 원자를 가지는 2가의 임의로 치환된 알킬을 가리킨다.
"카르보사이클릭 고리 시스템"은 각각의 고리가 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 내포하지만, 여기서 어느 고리도 방향족이 아닌, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 가리킨다.
"카르보사이클릴"은 카르보사이클릭 고리 시스템의 1가 라디칼을 가리킨다. 대표적인 카르보사이클릴 기는 사이클로알킬 기(예컨대, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등), 및 사이클로알케닐 기(예컨대, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐, 등)를 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개 탄소를 가지는 사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소 기를 가리킨다. 임의의 치환가능한 고리 원자가 치환될 수 있다(예컨대, 하나 이상의 치환기에 의해). 사이클로알킬 기는 융합된 또는 스피로 고리를 내포할 수 있다. 융합된 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예시는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 -(사이클로알킬)-알킬 라디칼을 가리키고 여기서 사이클로알킬 및 알킬이 본 명세서에 개시된 바와 같다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로방향족 고리 시스템"은 당해 분야에 공지이며 적어도 하나의 고리가 방향족인 동시에 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, N, O 또는 S)를 포함하고; 및 어떠한 다른 고리도 헤테로사이클릴이 아닌(하기에 정의된 바와 같음), 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 특정한 경우에, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리는 그러한 고리 내에 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 내포한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리 시스템의 1가 라디칼을 가리킨다. 대표적인 헤테로아릴 기는 (i) 각각의 고리가 헤테로원자를 포함하고 방향족인 고리 시스템, 예컨대, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐; (ii) 각각의 고리가 방향족 또는 카르보사이클릴이고, 적어도 하나의 방향족 고리가 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 다른 고리가 탄화수소 고리인 고리 시스템 또는 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 및 (iii) 각각의 고리가 방향족 또는 카르보사이클릴이며, 적어도 하나의 방향족 고리가 또다른 방향족 고리와 교두보 헤테로원자를 공유하는 고리 시스템, 예컨대, 4H-퀴놀리지닐을 포함한다.
"헤테로사이클릭 고리 시스템"은 적어도 하나의 고리가 포화되거나 부분적으로 불포화되고(그러나 방향족은 아님) 그러한 고리가 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 시스템을 가리킨다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고 고리 원자 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 고리 시스템의 1가 라디칼을 가리킨다. 대표적인 헤테로사이클릴은 (i) 모든 고리가 비-방향족이고 적어도 하나의 고리가 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐; (ii) 적어도 하나의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 다른 고리가 방향족 탄소 고리인 고리 시스템, 예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 및 (iii) 적어도 하나의 고리가 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 다른 고리가 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템, 예컨대, 3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2를 가리킨다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 각각의 표현, 예컨대, 알킬, m, n, 등의 정의는, 임의 구조에서 한 차례 이상 등장할 경우, 명세서 다른 곳의 동일한 구조에 나온 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 cis- 및 trans-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯하여, 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 그러한 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자가 치환기 가령 알킬 기 내에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
만약, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 요망되는 경우, 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조를 이용한 유도에 의해 제조될 수 있고, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 요망되는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 가령 아미노, 또는 산성 관능기, 가령 카르복실을 내포하는 경우, 부분입체이성질체 염이 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성되고, 이후 당해 분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 그렇게 형성된 부분입체이성질체가 분해되고, 이어서 순수한 거울상이성질체가 회수된다.
달리 지정되지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하지 않고 명명되거나 구조로 도시되고 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
조성물의 "거울상이성질체 과량" 또는 "% 거울상이성질체 과량"은 하기에 나타난 등식을 이용하여 산출될 수 있다. 하기 나타난 예시에서 조성물은 90%의 한 가지 거울상이성질체, 예컨대, S 거울상이성질체, 및 10%의 다른 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서 90%의 한 가지 거울상이성질체 및 10%의 다른 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 과량을 갖는다고 표현된다.
본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물은 한 가지 형태의 화합물, 예컨대, S-거울상이성질체의 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%의 거울상이성질체 과량을 함유할 수 있다. 달리 말하면 그러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상이성질체보다 S 거울상이성질체의 거울상이성질체 과량을 함유한다.
본 명세서에 기술된 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 원자 동위원소를 내포할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 가령 예를 들면 듀테륨 (2H), 트리튬 (3H), 탄소-13 (13C), 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위원소 다양성은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화합물은 유리 염기로서 또는 염으로서 유용할 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염화수소산염, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들면, Berge 등 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19를 참조하라.)
본 명세서에 기술된 바와 같은, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 내포할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든 아니든, 지칭된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 지정되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적절한 치환기를 가질 수 있고, 및 임의의 소정의 구조 내 하나 초과의 위치가 명시된 기 중에서 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 및, 특정 구체예에서는, 이들의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 노출되었을 때 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 가리킨다.
임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 기 및 헤테로아릴 기를 위한 적절한 치환기는 할로겐, =O, -CN, -ORc, -NRdRe, -S(O)kRc, -NRcS(O)2Rc, -S(O)2NRdRe, -C(=O)ORc, -OC(=O)ORc,-OC(=O)Rc, -OC(=S)ORc, -C(=S)ORc, -O(C=S)Rc, -C(=O)NRdRe, -NRcC(=O)Rc, -C(=S)NRdRe, -NRcC(=S)Rc, -NRc(C=O)ORc, -O(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)ORc, -O(C=S)NRdRe, -NRc(C=O)NRdRe, -NRc(C=S)NRdRe, -C(=S)Rc, -C(=O)Rc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카르보사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-카르보사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로사이클릴, 아릴, (C1-C6-알킬렌)-아릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 또는 (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로아릴을 포함하고, 여기서 각각의 상기 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬, 헤테로알킬렌, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, ORc, -NO2, -CN, -NRcC(=O)Rc, -NRdRe, -S(O)kRc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRdRe, -C(=O)Rc, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬로 임의로 치환되고, 및 여기서 Rc는 수소, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카르보사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-카르보사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로사이클릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로사이클릴, 아릴, (C1-C6-알킬렌)-아릴, (C1-C6-헤테로알킬렌)-아릴, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬렌)-헤테로아릴, 또는 (C1-C6-헤테로알킬렌)-헤테로아릴이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고; Rd 및 Re는 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 헤테로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 및 k는 0, 1 또는 2이다. 본 발명은 상기 예시적인 치환기의 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
표 1. 본 발명의 예시 화합물
화합물 구조
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이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 명세서에 기술된 사용을 위해 고려된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 어느 한 염으로 이의 생물학적 특성을 보유하며 독성이나 달리 약제학적 사용에 있어서 부적절하지 않은 것을 가리킨다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 상대-이온으로부터 유도될 수 있고 포함한다. 그러한 염은 다음을 포함한다: (1) 유기 또는 무기산 가령 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1 ,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 등의 산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 가령 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아로 대체되었을 때 또는 (b) 유기 염기, 가령 지방족, 지방족고리, 또는 방향족 유기 아민, 가령 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 등과 배위결합할 때 형성된 염. 약제학적으로 허용되는 염은, 오로지 예시의 방식으로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 및 화합물이 염기성 관능기를 내포하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 가령 염화수소산염, 브롬화수소산염, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트 등을 더욱 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적으로-허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 가령 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 임의의 표제 조성물 또는 이의 성분을 송달 또는 수송에 관여하는 피막성 물질을 가리킨다. 각각의 담체는 표제 조성물 및 이의 성분과 양립가능하고 환자에게 유해하지 않은 맥락에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예시는 다음을 포함한다: (1) 당, 가령 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 가령 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 가령 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 가령 코코아 버터 및 좌제용 왁스; (9) 오일, 가령 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 가령 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 가령 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 가령 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 가령 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 무-발열원 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충액 용액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성의 양립가능한 물질.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분사에 의해, 국소, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절-내, 활막-내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사가능 제제는 또한 무독성인 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 내 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균, 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매체로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 가령 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에서 유용하며 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은 천연의 약제학적으로-허용되는 오일, 특별히 이들의 폴리옥시에틸화 버전도 마찬가지다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 가령 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 약제학적으로 허용되는 제형의 제형화에 공통적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 공통적으로 사용되는 계면활성제, 가령 Tween, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 제형의 제조에서 공통적으로 사용되는 기타 에멀젼화제 또는 생체이용률 인핸서가 또한 제형화 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캅셀, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 제형 내에서 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 공통적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 가령 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 부가된다. 캅셀 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁화제와 조합된다. 요망되는 경우, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 부가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 작용제를 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고 그래서 직장에서 용해되어 약물을 방출하게 될 적절한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 특별히 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 치료 표적이 국소 도포에 의해 쉽게 접근가능한 면적 또는 장기를 포함하는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 적절한 국소 제형은 각각의 이들 면적 또는 장기를 위해 쉽게 제조된다. 하부 장관을 위한 국소 도포는 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 도포를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 분산 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고 내에 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광물 오일, 액체 페트롤라텀, 백색 페트롤라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 분산 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는 광물 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 당해 분야에 널리-공지된 약제학적 제형화 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 프로모터, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 내 용액으로서 제조될 수 있다.
담체 물질과 배합되어 조성물을 단일 제형으로 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
투여량
본 발명의 화합물, 그리고 약제학적으로 허용되는 염 및 중수소화 변이체의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. LD50는 집단의 50%에게 치사성인 용량이다. ED50는 집단의 50%에게 치료적으로 효과적인 용량이다. 독성 및 치료적 효과 (LD50/ ED50) 사이의 용량 비가 치료 지표이다. 큰 치료 지표를 나타내는 화합물이 선호된다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 미감염 세포에 대한 가능한 손상을 최소화하고, 이를 통해, 부작용을 줄이기 위해 발병 조직의 부위에 그러한 화합물을 표적화하는 송달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 구성하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 독성이 적거나 없는 ED50를 포함하는 순환 농도 범위 내에 속할 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 제형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 임의의 화합물에 있어서, 치료적으로 효과적인 용량은 우선 세포 배양 어세이로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 측정하였을 때 IC50(즉, 증상의 최대-절반 저해를 성취하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환하는 혈장 농도 범위를 성취하도록 동물 모델에서 구성될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
또한 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여 및 치료 계획이 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 분비 속도, 약물 조합, 및 치료 전문의의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 의존적일 것임이 이해되어야 한다. 조성물 내 본 발명의 화합물의 양이 또한 조성물 내 특정 화합물에 의존적일 것이다.
치료
RET 융합은 몇몇 유형의 암의 원인인 것으로 나타났다. 일반적으로, 이들 RET 융합은 야생형 RET에서와 동일한 RET 키나아제 도메인을 가지며; 그러므로, 본 명세서에서 사용된, 야생형 RET와 동일한 키나아제 도메인을 가지는 임의의 RET 단백질은 "야생형 RET"로 지칭될 것이다. 돌연변이가 RET 키나아제 도메인에서 일어나서, RET의 내성 돌연변이를 유도할 수 있다.
RET-연관 용태에 대해 승인되거나 개발 중인 예시 화합물의 활성이 하기에 나타난다. 나타난 바와 같이, 화합물은 야생형 RET에 저항하는 활성을 가지지만, 변이된 형태에 저항하는 활성은 훨씬 적다.
Figure pct00077
본 발명은 야생형 RET 및 RET의 돌연변이, 예컨대, 현재의 표준적인 관리 치료에 내성을 가지는 RET의 돌연변이("RET 내성 돌연변이") 둘다를 저해하는 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 키나아제보다 야생형 RET에 대해 선택적이며, 따라서 다른 키나아제를 저해하는 것과 연관된 독성의 감소를 야기할 수 있다.
구조적 생물학 및 컴퓨터 분석을 이용하여, 그리고 서열 변화가 상이한 아미노산에 대한 코돈을 일으키는 코돈 서열을 검사하여 돌연변이가 예측될 수 있다. 그러한 방법을 이용하여, RET 내성 돌연변이는 RET 단백질 내 804 게이트키퍼(gatekeeper) 잔기 및/또는 게이트키퍼 잔기 또는 그 부근의 잔기에서 점 돌연변이를 가지는 것으로 예측된다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 804, 806, 810, 865, 870, 891, 및 918 잔기 중 하나 이상에 있을 수 있다. RET 내성 돌연변이의 특이적 예시는 다음을 포함한다: V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806H, Y806N, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A 및 M918T 돌연변이.
특정 저해제(예컨대, 공지의 RET 야생형 저해제)의 투여로 일어나는 돌연변이는 돌연변이-촉진 물질, 가령 ENU에 세포를 노출시킴에 의해 실험적으로 측정할 수 있다. 세포를 세척하고, 이후 증가하는 농도(2-100X 증식 IC50)의 선택 화합물을 도포한다. 세포 성장이 있는 웰을 3-4주 후에 수집한다. RET 키나아제 도메인을 이후 서열분석하여 내성 돌연변이(즉, 효소 활성을 보유하는 RET 단백질의 변형된 형태)를 확인한다. 내성은 이들 세포를 선택 화합물에 노출시킴으로써 확인할 수 있다. 실험적으로 확인된 내성 돌연변이는 V804L, V804E, V804M, 및 Y806H 돌연변이를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물은, 야생형 RET 및 돌연변이 RET에 저항하는 이들의 활성으로 인해, 비정상적인 RET 활성과 연관된 용태를 가진 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 또한 다양한 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 유두상 갑상선 암종(PTC), 갑상선수질 암(MTC), 갈색세포종(PC), 췌장 유관 선암종, 다중 내분비 신생물(MEN2A 및 MEN2B), 전이성 유방암, 고환암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 만성 골수단핵구성 백혈병, 대장암, 난소암, 및 침샘의 암 는 중에서 선택된다.
화합물은 또한 야생형 RET 저해제에 대한 내성을 일으킨 환자, 또는 특정 RET 돌연변이를 가지는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 방법은 하나 이상의 RET 내성 돌연변이에 저항하는 활성을 가지는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 구체예에서, RET내성 돌연변이는 V804L, V804M, V804E, Y806C, Y806S, Y806N, Y806H, G810R, G810S, L865V, L870F, S891A 및 M918T 중에서 선택된다. "활성"은 생화학 어세이로 측정했을 때, 화합물이 적어도 하나의 내성 돌연변이에 저항하여 1 μM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 또는 5 nM 미만의 IC50를 가지는 것을 의미한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 다른 RET-조절 화합물, 또는 다른 치료제를 비롯한 다른 화합물과 병용으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 카보잔티닙 (COMETRIQ), 반데타닙 (CALPRESA), 소라페닙 (NEXAVAR), 수니티닙 (SUTENT), 레고라페닙 (STAVARGA), 포나티닙 (ICLUSIG), 베바시주맙 (AVASTIN), 크리조티닙 (XALKORI), 또는 게피티닙 (IRESSA) 중에서 선택된 하나 이상의 화합물과 병용으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동일한 서로 다른 투여 경로에 의해 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 단일 제형 내에 또는 별도 제형 내에 포함될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 예시를 위해 의도되었고, 어떠한 방식으로든 제한을 의미하지 않는다.
본 발명의 화합물, 그리고 이의 염 및 N-옥사이드는 공지의 유기 합성 기술을 이용하여 제조될 수 있고 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 하나, 가령 하기 합성 프로토콜 및 실시예의 경로에 따라 합성될 수 있다. 하기의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조와 관련한 일반적인 방향을 제공하도록 의도된다. 당해 분야의 숙련가는 반응식에 나타난 제조가 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기 화학의 일반적인 지식을 이용하여 변형되거나 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
합성 프로토콜 1:
Figure pct00078
아릴 디할라이드는 유기리튬 또는 유기마그네슘 할라이드 시약, 가령 n-BuLi 또는 i-PrMgCl로 처리될 수 있고, 아릴금속 시약이 이후 에스테르 치환된 사이클로헥사논(시판제품 또는 "케톤 및 보로네이트 중간체의 합성"에 기술된 바와 같이 제조)에 부가될 수 있다. 나머지 할라이드는 이후 SnAr 조건 또는 금속-촉매된 커플링 조건 하에서 아릴아민과 커플링 반응되어 트리사이클릭 에스테르 중간체를 제공할 수 있다. 에스테르는 이후 염기성 조건 하에서 가수분해되어 산을 제공할 수 있고, 이는 이후 아민(시판제품 또는 "아민 중간체의 합성"에 기술된 바와 같이 제조)과 아미드 커플링 반응될 수 있다. 아미드는 본 명세서에 기술된 RET 저해제의 실시예이나, 또한 추가로 변형될 수 있다. 예를 들면, 삼차 알코올은 플루오르화 시약 가령 DAST로 처리되어 데옥시플루오르화 산물 및 탈수화 산물의 혼합물을 제공할 수 있다. 탈수화 산물은 전형적인 수소화 조건 가령 Pd 및 H2, 또는 Pd 및 암모늄 포르메이트 하에서 환원되어 환원된 산물을 제공할 수 있고, 이 또한 RET 저해제의 실시예이다.
합성 프로토콜 2:
Figure pct00079
헤테로아릴 디할라이드는 친핵성 방향족 치환 반응 조건 하에 극성 용매에서 염기 가령 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(TEA)을 이용하여 아미노 피라졸에 커플링되어 바이사이클릭 고리 시스템을 제공할 수 있다. 바이사이클릭 헤테로아릴 할라이드는 이후 팔라듐-매개 커플링 반응, 예컨대, Suzuki, Stille, Negishi 커플링을 통해 보론, 주석 또는 아연 알케닐 또는 알킬 시약에 커플링되어, 트리사이클릭 고리 시스템을 제공할 수 있다. 예를 들면, 합성 프로토콜 2에서, 바이사이클릭 헤테로아릴 할라이드는 Suzuki 커플링 반응 조건(X = 할로, 예컨대, 클로로; 및 M = B(OR)2) 하에서 다양한 에스테르 치환된 사이클로헥세닐 보론산 에스테르(시판제품 또는 소제목 "비닐 보로네이트의 합성" 하에 기술됨)에 커플링되어 트리사이클릭 카르복실 에스테르 중간체를 제공할 수 있다. 카르복실 에스테르는 이후 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 카르복실산 중간체를 제공할 수 있다. 카르복실산 중간체는 이후 다양한 아민 중간체, 가령 실시예 9에 기술된 것들에 커플링되어 아미드 최종 산물을 제공할 수 있다.
합성 프로토콜 3:
Figure pct00080
치환된 사이클로알킬 아이오다이드(시판제품 또는 "아이오다이드 중간체의 합성"에 기술된 바와 같이 제조됨)를 활성화 아연으로 처리하였다. 아연을 이후 Reike 방법 또는 TMS-Cl 및 1,2-디브로모에탄으로의 처리를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법으로 활성화하였다. 사이클로알킬 아연 시약은 이후 Negishi 커플링 조건 하에서 팔라듐 촉매반응으로 헤테로아릴 할라이드에 커플링될 수 있다. 생성된 산물의 티오메틸 기는 이후 설폰으로의 산화, 산성 조건 하에서의 가수분해, 및 POCl3 또는 옥살릴 클로라이드로의 염소화처리를 통해 클로라이드로 전환될 수 있다. 헤테로아릴 클로라이드는 이후 SnAr 조건 또는 팔라듐 매개 커플링 조건 하에서 아릴 아민으로 치환될 수 있다. 트리사이클릭 카르복실 에스테르는 이후 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 카르복실산 중간체를 제공할 수 있다. 카르복실산 중간체는 이후 다양한 아민 중간체, 가령 실시예 9에 기술된 것들에 커플링되어 아미드 최종 산물을 제공할 수 있다.
합성 프로토콜 4:
Figure pct00081
치환된 사이클로알킬 아이오다이드(시판제품 또는 "아이오다이드 중간체의 합성"에 기술된 바와 같이 제조됨)를 활성화 아연으로 처리하였다. 아연을 Reike 방법 또는 TMS-Cl 및 1,2-디브로모에탄으로의 처리를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법으로 활성화할 수 있었다. 사이클로알킬 아연 시약은 이후 Negishi 커플링 조건 하에서 팔라듐 촉매반응으로 헤테로아릴 디할라이드에 커플링될 수 있다. 생성된 산물의 나머지 할라이드 기는 이후 SnAr 조건 또는 팔라듐 매개 커플링 조건 하에서 아릴 아민으로 치환될 수 있다. 아릴 아민은 탈보호될 수 있거나 또는 피라졸 N-H는 다양한 기, 가령 Boc으로 보호될 수 있다. 트리사이클릭 카르복실 에스테르는 이후 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해되어 카르복실산 중간체를 제공할 수 있고, 이는 또한 피라졸로부터 보호기를 제거한다. 카르복실산 중간체는 이후 다양한 아민 중간체, 가령 "아민 중간체의 합성"에 기술된 것들에 커플링되어 아미드 최종 산물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예컨대,용매의 동결 온도부터 용매의 비등 온도까지일 수 있는 온도에서 출발 물질(시약), 중간체, 또는 산물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 소정의 반응이 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계를 위한 적절한 용매는 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면, Wuts 및 Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5판, John Wiley & Sons: New Jersey, (2014)에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에서 그 전체가 참고로서 포함된다.
반응은 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 관찰될 수 있다. 예를 들면, 산물 형성은 분광학적 수단, 가령 핵자기공명(NMR) 분광학(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선(IR) 분광학, 분광 광도법(예컨대, UV-가시성), 질량 분석법(MS)에 의해, 또는 크로마토그래피 방법 가령 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 관찰될 수 있다. 화합물 특징분석을 위한 분석 장비 및 방법:
LC-MS: 달리 지정되지 않는 한, 모든 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS) 데이터(순도 및 동일성에 대해 분석된 샘플)를 섭씨 22.4도에서 Agilent Poroshel 120 (EC-C18, 2.7 um 입자 크기, 3.0 x 50 mm 규모) 역상 컬럼이 구비된 ES-API 이온화를 사용하는 Agilent 모델 6120 질량 분석기를 이용하는 Agilent 모델-1260 LC 시스템으로 수득하였다. 이동상은 물 내 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산인 용매의 혼합물로 구성하였다. 4분의 과정에 걸쳐 95% 수성/5% 유기 내지 5% 수성/95% 유기 이동상의 불변 구배를 사용하였다. 유속은 1mL/분으로 일정하였다.
분취 LC-MS: 분취용 HPLC를 섭씨 22.4도에서 Luna 5u C18(2) 100A, AXIA 충진, 250 x 21.2 mm 역상 컬럼이 구비된 Shimadzu Discovery VP®Preparative 시스템에서 수행하였다. 이동상은 물 내 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산인 용매의 혼합물로 구성하였다. 25분의 과정에 걸쳐 95% 수성/5% 유기 내지 5% 수성/95% 유기 이동상의 불변 구배를 사용하였다. 유속은 20mL/분으로 일정하였다. 마이크로웨이브에서 수행된 반응은 Biotage Initiator 마이크로웨이브 유닛에서 수행하였다.
실리카겔 크로마토그래피: 실리카겔 크로마토그래피를 Teledyne Isco CombiFlash®Rf 유닛 또는 Biotage®Isolera Four 유닛에서 수행하였다.
양성자 NMR: 달리 지정되지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz Unity Inova 400 MHz NMR 장비 (적응 시간 = 3.5초로 1초 지연 있음; 16 내지 64회 스캔)로 수득하였다. 특정되는 경우, 모든 양성자는 DMSO-d6 용매 내에서 잔여 DMSO (2.50 ppm)에 대한 백만분율(ppm)로서 기록하였다.
실시예 1. 화합물 109 및 110의 합성.
단계 1: (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 109) 및 (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 110)의 합성.
MeOH (5 mL) 내 N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복사미드 (50 mg, 0.10 mmol) 및 10% Pd/C (20 mg)를 주변 온도에서 H2 대기(1 atm) 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 및 여과된 용액을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 두 가지 표제 화합물 (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 109; 10.0 mg, 19.9%) 및 (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 110; 24.8 mg, 49.5%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ES+) C27H31FN8O 예상값: 502, 측정값: 503 [M+H]+.
(1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 109):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.92-7.86 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 7H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J = 6.4 Hz).
(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 110):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.93-7.84 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 6H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.40 (d, 3H, J = 7.6 Hz).
실시예 2. 화합물 112의 합성.
단계 1: 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민의 합성.
Figure pct00082
DMSO (400.00 mL) 내 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘 (120.00 g, 736.2 mmol, 1.00 당량), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (78.65 g, 0.81 mol, 1.10 당량) 및 DIPEA (142.72 g, 1.10 mol, 1.50 당량)의 현탁액을 60℃로 16시간 동안 가열하고, 이 시점에서 TLC (PE/EA, 5:1, 1:1) 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 얼음-물(800 mL)에 쏟고, 생성된 혼합물을 MTBE(800 mL x 10)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(400 mL x 3), 염수(400 mL x 3)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 DCM(10 mL/g)로부터 재결정화하여 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (105.60 g, 472.14 mmol, 64%)을 황색 고체로서 얻었다. 구조를 LC-MS 및 NMR로 확인하였다.
단계 2: 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00083
디옥산 (8.89 ml) 및 물 (2.96 ml) 내 2-클로로-6-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (0.530 g, 2.37 mmol), 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.664 g, 2.37 mmol), 및 탄산칼륨 (0.819 g, 5.92 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 10 분간 스퍼징하고, 이후 Pd(PPh3)4 (0.137 g, 0.118 mmol)를 부가하고 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125℃로 80분간 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각하고 5:1 DCM/IPA 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 5:1 DCM/IPA로 추출하였다. 유기층을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 10% 메탄올-DCM)로 정제하여 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (646 mg, 80%)를 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C18H23N5O2 예상값: 341, 측정값: 342 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00084
탄소상 팔라듐 (10 wt%, 0.125 g, 0.117 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.296 g, 4.69 mmol)를 에탄올 (11.7 ml) 내 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 (0.40 g, 1.2 mmol)의 용액에 부가하고 생성된 혼합물을 30분간 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 헹구었다. 여과된 용액을 이후 실리카겔 상에 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 10% 메탄올-DCM)로 정제하여 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트를 cis:trans의 3:1 혼합물로서 얻었다. MS (ES+) C18H25N5O2 예상값: 343, 측정값: 344 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실산의 합성.
Figure pct00085
주변 온도에서 수산화리튬 일수화물 (0.029 g, 0.70 mmol)을 THF (2.8 mL), EtOH (2.8 mL), 및 물 내 에틸 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (0.12 g, 0.35 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 이후 농축된 수성 HCl(37%, 0.072 ml, 0.87 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 농축하고 다음 단계를 그대로 진행하였다.
단계 5: (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 112)의 합성.
Figure pct00086
HATU (162 mg, 0.427 mmol)를 주변 온도에서 DMF (3.8 mL) 내 미정제 4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실산 (72 mg, 0.23 mmol), (S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄아민 염화수소산 염 (97 mg, 0.40 mmol), 및 DIEA (0.34 mL, 1.9 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 이후 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(구배 용리 0 내지 10% 메탄올-디클로로메탄 여기에 2% 트리에틸아민을 부가)로 정제하여 (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 112; 26 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C26H30FN9O 예상값: 503, 측정값: 504 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.88 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.16 (s, 1H) 5.02 - 4.93 (m, 1H), 2-57-2.49 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 7H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.58-1.36 (m, 7H).
실시예 3. 화합물 120의 합성.
단계 1: (1S,4S)-에틸 4-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산-카르복실레이트 및 (1R,4R)-에틸 4-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00087
DCM (30 mL) 내 2,6-디브로모-4-메틸피리딘 (1.00 g, 3.98 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, 및 n-BuLi (2.5 M, 1.74 mL, 4.37 mmol)를 -78℃의 상기 용액에 점적하여 부가하였다. 용액을 -78℃에서 15분간 교반하고, 이후 에틸 4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (811 mg, 4.77 mmol)를 부가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 이후 포화 수성 NH4Cl 용액을 부가하여 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 (PE:EA = 2:1)으로 정제하여 (1R,4R)-에틸 4-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (TLC에 의해 덜 극성, 500 mg, 36.7%)를 백색 고체로서 얻었고, MS (ES+) C15H20BrNO3 예상값: 341, 측정값: 342 [M+H]+, 및 (1S,4S)-에틸 4-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (TLC에 의해 더 극성, 500 mg, 36.7%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C15H20BrNO3 예상값: 341, 측정값: 342 [M+H]+.
단계 2: (1S,4S)-에틸 4-하이드록시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트의 합성.
Figure pct00088
DMF (2 mL) 및 톨루엔 (10 mL) 내 (1s, 4s)-에틸 4-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시사이클로헥산카르복실레이트 (500 mg, 1.46 mmol), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (283 mg, 2.92 mmol), t-BuXPhos (185 mg, 0.438 mmol), Pd2(dba)3 (200 mg, 0.219 mmol) 및 KOAc (429 mg, 4.38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 주변 온도까지 냉각한 후, 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 (PE:EA = 1:2)으로 정제하여 (1s,4s)-에틸 4-하이드록시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (80 mg, 15%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C19H26N4O3 예상값: 358, 측정값: 359 [M+H]+.
단계 3: (1S,4S)-4-하이드록시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실산의 합성.
Figure pct00089
MeOH (3 mL) 내 (1S,4S)-에틸 4-하이드록시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (80 mg, 0.2231 mmol)의 용액에 25℃에서 2 M 수성 NaOH (0.5 mL, 1 mmol)를 부가하였다. 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하고 농축하여 MeOH를 제거하였다. 수성 용액을 2 M HCl로 산성화하여 pH를 6으로 바꾸었고, 이는 침전물의 형성을 야기하였다. 침전된 고체를 수집하고 건조하여 (1S,4S)-4-하이드록시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실산 (60 mg, 81%)을 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C17H22N4O3 예상값: 330, 측정값: 331 [M+H]+.
단계 4: (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-하이드록시-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 120)의 합성.
Figure pct00090
DMA (2 mL) 내 (1S,4S)-4-하이드록시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복실산 (60 mg, 0.18 mmol), (S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄아민 염화수소산염 (44.0 mg, 0.1816 mmol), HATU (69.0 mg, 0.1816 mmol) 및 DIEA (70.4 mg, 0.545 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산물(40 mg, 43%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C27H31FN8O2 예상값: 518, 측정값: 519 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.95-7.87 (m, 3H), 6.83 (br. s., 1H), 6.79 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.75(m, 4H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 4. 화합물 121 및 122의 합성.
단계 1: (1s,4R)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 121), (1R,4S)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 122), 및 N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복사미드의 합성.
Figure pct00091
DCM (6 mL) 내 (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-하이드록시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (120 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. DAST (111 mg, 0.69 mmol)를 0℃의 혼합물에 부가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1S,4R)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 121; 6.1 mg, 5.08%) 및 (1R,4S)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 122; 13.2 mg, 11.0%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C27H30F2N8O 예상값: 520, 측정값: 521 [M+H]+. 또한 N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥스-3-엔카르복사미드 (50 mg, 43.4%)를 백색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C27H29FN8O 예상값: 500, 측정값: 501 [M+H]+.
(1S,4R)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 121):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.00 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.50-2.31 (m, 1H), 2.21-2.21 (m, 6H), 2.21-1.74 (m, 8H), 1.41 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
(1R,4S)-4-플루오로-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-4-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 122):1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.04 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.21-1.70 (m, 6H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 5: 화합물 129 및 130의 합성.
단계 1: 2-클로로-4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘의 합성.
Figure pct00092
2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (20.0 g, 0.123 mol)을 THF (200 mL)에 용해하였다. MeSNa (20% 수성, 43g, 0.129 mol)를 -5℃에서 점적하여 부가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. H2O (100mL) 및 EtOAc (100mL)를 부가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(2x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 PE (100mL)로 세척하여 표적 화합물(9.1g)을 얻었다. MS (ES+) C6H7ClN2S 예상값: 174, 측정값: 175 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00093
메틸 4-아이오도-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (1.35 g, 4.53 mmol)를 압력 용기 내 N2의 스트림 하에서 디메틸아세트아미드 (10 mL)에 용해하였다. Rieke 아연 (THF 내 50 mg/mL 현탁액의 5.7 mL, 4.34 mmol)을 주사기로 빠르게 부가하고, 용기를 닫고 주변 온도에서 15분간 교반하였다. N2의 스트림 하에서 용기를 열고 2-클로로-4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘 (659 mg, 3.8 mmol)을 부가한 후에 PdCl2dppf (138 mg, 0.19 mmol)를 부가하였다. 용기를 닫고 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 H2O (3x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 상에서 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (828 mg, 70%)를 무색 오일로서 얻었다. 산물은 LC/MS 내 UV 피크의 통합 및 NMR의 통합에 의해 이성질체의 ~3:2 혼합물인 것으로 확인되었다. MS (ES+) C15H22N2O3S 예상값: 310, 측정값: 311 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00094
메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸티오)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (825 mg, 2.66 mmol)를 DCM (12 mL)에 용해시킨 뒤에 주변 온도에서 mCPBA (1.10 g, 6.38 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 이후 추가적인 분량의 mCPBA를 부가하였다(200 mg). 추가로 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 이후 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 세척된 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 60% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (808 mg, 89%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C15H22N2O5S 예상값: 342, 측정값: 343 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00095
메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)사이클로헥산-카르복실레이트 (600 mg, 1.75 mmol)를 아세트산 (5 mL)에 용해하고 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, H2O와 함께 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 추가적인 H2O로 세척하고 이후 감압 하에 건조하여 표제 화합물, 메틸 4-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (390 mg, 79%)를, 옅은 황색 고체로서 얻었다. MS (ES+) C14H20N2O4 예상값: 280, 측정값: 281 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00096
메틸 4-(4-하이드록시-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (380 mg, 1.36 mmol)를 POCl3 (3.2 mL, 33.9 mmol) 내에 현탁시키고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각시키고, 농축하고, 잔사를 분쇄된 얼음으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 DCM으로 분배하고, 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고, 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 메틸 4-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (344 mg, 85%)를 옅은 적황색 오일로서 얻었고 이를 방치하여 고체화시켰다. MS (ES+) C14H19ClN2O3 예상값: 298, 측정값: 299 [M+H]+.
단계 6: 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00097
메틸 4-(4-클로로-6-메틸피리미딘-2-일)-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (300 mg, 1.00 mmol), 3-메틸-1-피라졸-5-아민 (146 mg, 1.51 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (85 mg, 0.2 당량), Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 당량), 및 아세트산칼륨 (394 mg, 4.02 mmol)을 질소 하에서 바이알 내에 조합하고 4 mL 디옥산을 부가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 10% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (192 mg, 53%)를 갈색-색상의 거품으로 얻었다. MS (ES+) C18H25N5O3 예상값: 359, 측정값: 360 [M+H]+.
단계 7: (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-카르복사미드 (화합물 129) 및 (1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (화합물 130)의 합성.
Figure pct00098
표제 화합물을 합성 프로토콜 1 및 2에 개괄된 동일한 두-단계 절차 (가수분해 및 아미드 커플링)를 이용하고, 아미드 커플링 시약으로서 HATU 대신 PyBOP을 이용하여 메틸 1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복실레이트 (192 mg, 0.53 mmol)로부터 제조하였다. 산물을 처음에는 부분입체이성질체의 혼합물(190 mg)로서 단리하였고, 이를 이후 6 mL 메탄올에 용해시키고 SFC (ChiralPak AD-H 21 x 250 mm, CO2에서 0.25% DEA를 함유하는 40% MeOH, 2.5 mL 주사, 70 mL/분)로 정제하였다. 피크 1을 농축하여 (1R,4S)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산카르복사미드 (29 mg, 10%)를 백색 고체로서 얻었다. 피크 2를 농축하여 (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(4-메틸-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)사이클로헥산-카르복사미드 (130 mg, 46%)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 6. 화합물 149의 합성.
단계 1: 메틸 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-1-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00099
메틸 4-아이오도-1-메톡시사이클로헥산카르복실레이트 (3.37 g, 11.3 mmol)를 압력 용기 내 N2의 스트림 하에서 디메틸아세트아미드 (38 mL)에 용해하였다. Rieke 아연 (THF 내 50 mg/mL 현탁액의 17.7 mL, 13.6 mmol)을 주사기로 빠르게 부가하고, 용기를 닫고 주변 온도에서 15분간 교반하였다. N2의 스트림 하에서 용기를 열고 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘 (1.84 g, 11.3 mmol)을 부가한 후에 PdCl2dppf (826 mg, 1.13 mmol)를 부가하였다. 용기를 닫고 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이후 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 H2O (3x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 메틸 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-1-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트 (74 mg, 2.2%)를 무색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C14H19ClN2O3 예상값: 298, 측정값: 299 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-((4-(4-메톡시-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성.
Figure pct00100
메틸 4-(2-클로로-6-메틸피리미딘-4-일)-1-메톡시사이클로헥산-1-카르복실레이트 (70.5 mg, 0.236 mmol), tert-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (69.8 mg, 0.354 mmol), 디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (20.0 mg, 0.2 당량), Pd2(dba)3 (21.6 mg, 0.1 당량), 및 아세트산칼륨 (70 mg, 0.71 mmol)을 질소 하에서 바이알 내에 조합하고 0.98 mL 디옥산을 부가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 2시간 동안 가열하고, 이후 주변 온도까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 실리카겔 상에서 농축하고, 생성된 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 tert-부틸 3-((4-(4-메톡시-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (48 mg, 44%)를 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C23H33N5O5 예상값: 459, 측정값: 460 [M+H]+.
단계 3: 1-메톡시-4-(6-메틸-2-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥산-1-카르복실산의 합성.
Figure pct00101
수산화리튬 일수화물 (13 mg, 0.31 mmol)을 THF/MeOH/H2O (17:1:1, 1.8 mL) 내 tert-부틸 3-((4-(4-메톡시-4-(메톡시카르보닐)사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (47.7 mg, 0.104 mmol)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 16동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각시키고 농축하여 미정제 1-메톡시-4-(6-메틸-2-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥산-1-카르복실산 (57 mg, 미정제)을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 이어지는 아미드 커플링에서 사용하였다. MS (ES+) C17H23N5O3 예상값: 345, 측정값: 346 [M+H]+.
단계 4: (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(6-메틸-2-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 149)의 합성.
Figure pct00102
표제 화합물을 합성 프로토콜 1 및 2에 개괄된 동일한 절차 (아미드 커플링)를 이용하고, 아미드 커플링 시약으로서 HATU 대신 PyBOP을 이용하여 1-메톡시-4-(6-메틸-2-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥산-1-카르복실산 (57 mg, 0.104 mmol)로부터 제조하였다. 산물을 처음에는 부분입체이성질체의 혼합물(36 mg)로서 단리하였고, 이를 이후 6 mL 메탄올-DCM (1:1)에 용해시키고 SFC (ChiralPak IC-H 21 x 250 mm, CO2에서 0.25% DEA를 함유하는 40% MeOH, 1.0 mL 주사, 70 mL/분)로 정제하였다. 피크 1은 원치않는 이성질체였고, 피크 2를 농축하여 (1s,4R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-1-메톡시-4-(6-메틸-2-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (13.4 mg, 24%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체의 합성
실시예 7. 케톤 및 보로네이트 중간체의 합성.
A. 메틸 1-메톡시-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트.
Figure pct00103
표제 화합물을 WO 2014/130810 A1의 86쪽에 기술된 바와 같이 제조하였다.
B. 에틸 1-에톡시-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트.
Figure pct00104
단계 1: 에틸 8-에톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 합성.
CHBr3 (3234 g, 1280 mmol) 내 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (20.0 g, 128 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고 EtOH (300 mL) 내 수산화칼륨(57.5 g, 1024 mmol)을 2.5시간에 걸쳐 점적하여 부가하였다. 혼합물을 23시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 산물을 얻었고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, PE:EA = 15:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(18.0 g).
단계 2: 에틸 1-에톡시-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
1,4-디옥산 (250 mL) 내 에틸 8-에톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (10 g, 43 mmol)의 용액에 수성 HCl (6 M, 92.5 mL)을 부가하고, 혼합물을 주변 온도에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 잔사를 얻었고, 이를 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 15:1)로 정제하여 산물을 수득하였다(8.0 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
C. 에틸 6,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클 로헥스-3-엔-1-카르복실레이트.
Figure pct00105
단계 1: 에틸 2,2-디메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
메틸마그네슘 브로마이드 (3M, 109.8 mL, 329.4 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 내 CuCN (14.75 g, 164.7 mmol)의 현탁액에 점적하여 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 이후 -78℃까지 냉각하였다. 디에틸 에테르 (10 mL) 내 에틸 2-메틸-4-옥소사이클로헥스-2-엔-1-카르복실레이트 (10 g, 54.9 mmol)의 용액을 이후 점적하여 부가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 주변 온도까지 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 암모늄 클로라이드 용액에 부가하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 두 차례 추출하고, 유기층을 조합하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)로 정제하여 에틸 2,2-디메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트 (1.16 g)를 얻었다.
단계 2: 에틸 6,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 합성.
에틸 2,2-디메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트 (1.16 g, 5.85 mmol) 및 DIPEA (3.03 g, 23.4 mmol)를 건조 톨루엔 (2 mL)에 용해시키고 45℃로 10분간 가열하였다. DCM (20 mL) 내 트리플루오로메탄설폰 무수물 (6.61 g, 23.4 mmol)을 10분에 걸쳐 점적하여 부가하고 혼합물을 45℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 농축하고, 물 (60 mL)로 희석하고 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 산물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 에틸 6,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (1 g)를 얻었다.
단계 3: 에틸 6,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 합성.
에틸 6,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (1 g, 3.03 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.15 g, 4.54 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73.5 mg, 0.09 mmol) 및 아세트산칼륨 (891 mg, 9.08 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에 재현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 이후 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 농축하고, 생성된 갈색 오일을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-석유 에테르)로 정제하여 에틸 6,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (618 mg)를 얻었다.
D. 에틸 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥 스-3-엔-1-카르복실레이트.
Figure pct00106
에틸 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트는 상기 기술된 것과 동일한 합성 프로토콜을 이용하여 에틸 2-메틸-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트를 출발 물질로 이용하여 제조하였다.
E. 메틸 2-메틸-5-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트
Figure pct00107
단계 1: 메틸 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트의 합성
아크릴알데히드 (120 g, 2.14 mol), 메틸 메타크릴레이트 (200 g, 2.00 mol) 및 하이드로퀴논 (2.2 g, 20 mmol)의 혼합물을 밀봉된 금속 용기에서 180℃로 한 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이후 주변 온도까지 냉각시키고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 내지 80:1)로 정제하여 메틸 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (70 g, 22% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H).
단계 2: 메틸 5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트의 합성
무수 테트라하이드로푸란 (200 mL) 내 메틸 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (20.0 g, 128 mmol)의 용액에 보레인 (67 mL, 테트라하이드로푸란 내 1 M)을 -5℃에서 점적하여 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 반응은 TLC로 관찰하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 내 아세트산 나트륨(10.5 g, 128 mmol)의 용액으로 퀀칭하였다 이후 혼합물을 0℃에서 30% 과산화수소 용액(23.6 g, 208.2 mmol)으로 천천히 처리하고 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 포화된 아황산나트륨 용액 및 테트라하이드로푸란 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 테트라하이드로푸란(2X)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 =10:1 내지 1:1)로 정제하여 미정제 메틸 5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (18 g, 미정제)를 옅은 황색 오일로서 얻었고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-메틸-5-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트의 합성
무수 디클로로메탄 (200 mL) 내 메틸 5-하이드록시-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (18.0 g, 103 mmol)의 용액에 PCC (45.0 g, 209 mmol)를 조금씩 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 반응이 완결되었다고 알려줄 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 석유 에테르(500 mL)를 이후 부가하고 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 메틸 2-메틸-5-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-카르복실레이트 (15 g, 84% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ4.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 8. 아이오다이드 중간체의 합성
A. 메틸 1-메톡시-4-아이오도사이클로헥산-1-카르복실레이트.
Figure pct00108
단계 1: 메틸 1-메톡시-4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
메틸 1-메톡시-4-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (4.00 g, 21.5 mmol)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고 용액을 0°C까지 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (2.03 g, 53.7 mmol)을 20분에 걸쳐 조금씩 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 이후 수성 포화 NH4Cl 용액을 부가하여 퀀칭하였다. 퀀칭된 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고, 이후 수성 현탁액을 DCM (3 x)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하고 얻은 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 5% 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 메틸 1-메톡시-4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트 (2.00 g, 49.5%)를 무색의 오일로서 얻었다. MS (ES+) C9H16O4 예상값: 188, 측정값: 211 [M+Na]+.
단계 2: 메틸 1-메톡시-4-아이오도사이클로헥산-1-카르복실레이트의 합성.
메틸 1-메톡시-4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실레이트 (2.00 g, 10.6 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시키고 이미다졸 (723 mg, 10.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.34 g, 12.8 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시키고, 이후 THF (10 mL) 내 요오드 (3.24 g, 12.8 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 점적하여 부가하였다. 반응 혼합물이 주변 온도까지 가온되게 하고 이후 2일 동안 교반하고, 그 후에 이를 포화된 티오황산나트륨 용액에 쏟고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔사를 헥산과 함께 분쇄하였다(40 mL, 20분간 교반). 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 얻은 잔사를 실리카겔 상의 플래시-컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 0 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.37 g, 75%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. MS (ES+) C9H15IO3 예상값: 298, 측정값: 299 [M+H]+.
B. 에틸 1-에톡시-4-아이오도사이클로헥산-1-카르복실레이트.
Figure pct00109
표제 화합물을 상기 기술된 바와 같이 에틸 1-에톡시-4-옥소사이클로헥산-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 제조하였다. C11H19IO3 예상값: 326, 측정값: 327 [M+H]+.
실시예 9. 아민 중간체의 합성.
A. (S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-아민.
Figure pct00110
단계 1: 1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성.
4-플루오로-1H-피라졸 (4.73 g, 55 mmol) 및 탄산칼륨 (17.27 g, 125 mmol)을 조합하고 개방 밀봉된 튜브에서 10분 동안 N,N-디메틸포름아미드 (41.7 mL)에서 교반한 뒤에 2-브로모-5-아세틸피리딘 (10 g, 50 mmol)을 부가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 100°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 실온까지 냉각시키고 물에 쏟았다(~700 mL). 혼합물을 초음파분쇄하고 20분간 교반하고, 그 후에 베이지색 고체를 여과에 의해 단리하고, 소량의 물로 세척하고, 건조하여 1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-온 (9.81 g, 96% 수율)을 얻었다. MS: M+1 = 206.0.
단계 2: (R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성.
THF (96 mL) 내 1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-온(9.806 g, 47.8 mmol)의 교반된 실온 용액에 (R)-(+)-t-부틸설핀아미드 (5.79 g, 47.8 mmol) 이후 티타늄 (IV) 에톡사이드 (21.8 g, 96 mmol)를 부가하였다. 용액을 75°C의 오일 배쓰에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 이후 다음 단계 전까지 -78°C(외부 온도)로 냉각시켰다. -78°C 용액에 대략 55분에 걸쳐 L-셀렉트라이드(THF 내 1N의 143 mL, 143 mmol)를 점적하여 부가하였다. 부가 도중에, 일부 기포가 관찰되었다. 반응물을 이후 -78°C에서 15분간 부가가 완결된 후에 교반하고 이후 실온으로 가온하였다. 차가운 배쓰로부터 제거하는 도중에 분취한 샘플의 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 -50°C까지 냉각시키고 메탄올(~10 mL)로 천천히 퀀칭시키고, 이후 물(600 mL)에 쏟고 교반하였다. 회-백색 침전물을 여과에 의해 제거하고, 세척을 위해 에틸 아세테이트를 사용하였다. 여과액을 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (10.5 g, 99% 순도, 70.3% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다. MS: M+1 = 311.1.
단계 3: (S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-아민의 합성.
메탄올 (79 mmol) 및 4N HCl/디옥산 (85 mL, 339 mmol) 내 (R)-N-((S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (10.53 g, 33.9 mmol))의 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 이 시점에 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (300 mL)에 쏟았고 끈적한 고체가 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 처리하고 초음파분쇄하였다. 용매를 따라내고, 끈적한 고체를 더 많은 에틸 아세테이트(~200 mL)로 처리하고, 초음파분괘하고 교반하였다. 대부분의 끈적한 고체가 현탁액으로 전환되었다. 밝은 황색 고체를 여과에 의해 단리하고, 더 적은 양의 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 (S)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-아민 (7.419 g, 78% 수율)을 얻었다. LC-MS는 요망되는 산물을 높은 순도로 확인하였다. MS: M+1 = 207.1.
B. (S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-아민.
Figure pct00111
단계 1: 1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-온의 합성.
수소화나트륨 (60 wt%, 276 mg, 6.90 mmol)을 주변 온도에서 10분 동안 N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 내 1-(5-클로로피라진-2-일)에타논 (800 mg, 5.11 mmol) 및 4-플루오로-1H-피라졸 (484 mg, 5.62 mmol)의 혼합물에 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 물 (70 mL)에 쏟고 초음파분쇄하고 20분 동안 교반하였다. 어두운 붉은 고체를 여과에 의해 단리하고, 소량의 물로 세척하고, 건조하여 1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-온 (919 mg, 95% 수율)을 얻었다. MS: M+1 = 207.
단계 2: (R)-N-((S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성.
THF (45 mL) 내 1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-온 (4.67 g, 22.7 mmol)의 교반된 실온 용액에 (R)-(+)-t-부틸설핀아미드 (2.75 g, 22.7 mmol) 이후 티타늄 (IV) 에톡사이드 (10.3 g, 45.3 mmol)를 부가하였다. 용액을 75°C의 오일 배쓰에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 이후 다음 단계 전까지 -78°C로 냉각시켰다. -78°C 용액에 50분에 걸쳐 L-셀렉트라이드(THF 내 1 N의 50.1 mL, 50.1 mmol)를 점적하여 부가하였다. 부가 도중에, 일부 기포가 관찰되었다. 부가가 완료된 후, 반응물을 이후 15분간 교반한 뒤에 실온까지 가온하였다. 차가운 배쓰로부터 제거하는 도중에 분취한 샘플의 LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 -60°C까지 냉각시키고 메탄올(1 mL)로 천천히 퀀칭시키고, 이후 물(100 mL)에 쏟고 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 추가로 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 생성된 잔사를 플래시-컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-디클로로메탄)로 정제하여 (R)-N-((S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.04 g, 14%)를 갈색 고체로서 얻었다. MS: M+1 = 312. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H).
단계 3: (S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-아민의 합성.
메탄올 (7.8 mL) 및 4N HCl/디옥산 (8.34 mL, 33.4 mmol) 내 (R)-N-((S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.04 g, 3.34 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 디에틸 에테르 (100 mL)에 쏟고, 밝은 베이지색 고체를 여과로 단리하여 (S)-1-(5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)에탄-1-아민 (689 mg, 85% 수율)을 얻었다. MS: M+1 = 208.
C. (5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)메탄아민.
Figure pct00112
단계 1: 5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르보니트릴의 합성.
DMF 내 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 (280 mg, 2.0 mmol)의 용액에 4-플루오로-1H-피라졸 (170 mg, 2.0 mmol) 및 아세트산칼륨(395 mg, 4.0 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 100°C에서 4시간 동안 교반하고, 이후 20°C까지 냉각하고, 염수 (25 mL)에 쏟고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르보니트릴 (310 mg, 82%)을 얻었다. 구조를 LC-MS로 확인하였다.
단계 2: (5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)메탄아민의 합성.
MeOH (5 mL) 내 5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르보니트릴 (190 mg, 1.0 mmol) 및 NiCl2 (12 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 0°C에서 NaBH4 (380 mg, 10 mmol)를 부가하였다. 혼합물을 0°C에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고, HPLC로 정제하여 (5-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)메탄아민 (160 mg, 수율 82%)을 얻었다.구조를 LC-MS로 확인하였다.
D. (6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄아민.
Figure pct00113
단계 1: 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴의 합성.
DMF (10 mL) 내 6-클로로니코티노니트릴 (300 mg, 2.2 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-1H-피라졸 (210 mg, 2.2 mmol ) 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.4 mmol)를 부가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 H2O (25 mL)로 희석하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 진공 하에 건조하여 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (320 mg, 74.6%)을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성.
MeOH (10 mL) 내 6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (300 mg, 1.5 mmol)에 NiCl2 (19 mg, 0.15 mmol), (Boc)2O (654 mg, 3.0 mmol), 및 NaBH4 (142 mg, 3.8 mmol)를 부가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 부가하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 분배하고, 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액 (2 x 50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하여 450 mg 표적 화합물을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄아민의 합성.
디옥산 (4.0 M, 10 mL) 내 HCl의 용액을 화합물 tert-부틸 ((6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (450 mg)에 부가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (350 mg)을 밝은 갈색 고체로서 얻었고 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.51 (d, J =2.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 3H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
E. (6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄아민.
Figure pct00114
단계 1: 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴의 합성
DMF (10 mL) 내 6-클로로니코티노니트릴 (300 mg, 2.2 mmol)의 용액에 4-클로로-1H-피라졸 (227 mg, 2.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.4 mmol)를 부가하고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 H2O (25 mL)로 희석하고 여과하였다. 고체를 H2O로 세척하고 진공 하에 건조하여 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (380 mg, 84%)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 ((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
MeOH (10 mL) 내 6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)니코티노니트릴 (350 mg, 1.7 mmol)에 NiCl2 (19 mg, 0.17 mmol), (Boc)2O (741 mg, 3.4 mmol) 및 NaBH4 (163 mg, 4.3 mmol)를 부가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl 용액을 부가하고, MeOH를 진공 하에 제거하였다. 수성 현탁액을 이후 EtOAc로 분배하고, 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 용액 (2 x 50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하여 480 mg의 표제 화합물을 얻었고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메탄아민의 합성
디옥산 (4.0 M, 10 mL) 내 HCl의 용액을 tert-부틸 ((6-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (450 mg, 1.5 mmol)에 주변 온도에서 부가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (290 mg)을 밝은 갈색 고체로서 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: M+1 = 209.
F. (R)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-아민
Figure pct00115
단계 1-3: (R)-1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-아민
표제 화합물을 이 화합물의 S 거울상이성질체를 제조하기 위해 기술된 것과 동일한 순서를 이용하여 1-(6-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 제조하였고, 예외로 키랄 보조로서 (R)-(-)-t-부틸설핀아미드를 (S)-(-)-t-부틸설핀아미드로 대체하였다. MS (ES+) C10H11FN4 예상값: 206, 측정값: 207 [M+H]+.
본 명세서에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 합성 프로토콜이 하기에 표시된다. 본 명세서에 개시된 화합물에 대해 수득된 NMR 및 LC MS 데이터가 또한 하기에 나타난다.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 10: 화합물의 생화학적 활성의 측정
관심의 연관 키나아제에 대한 화학적 화합물의 활성을 측정하기 위해, Caliper LifeSciences 전기영동 이동성 변화 기술 플랫폼을 사용하였다. 형광으로 표지된 기질 펩티드를 키나아제 및 ATP의 존재에서 배양하여 펩티드의 반영가능한 비율을 인산화시켰다. 반응의 마지막에, 인산화(산물) 및 비-인산화(기질) 펩티드의 혼합물을 적용된 전위 차이 하에서 Caliper EZ Reader 2의 미세유동 시스템을 통해 통과시켰다. 산물 펩티드 상의 포스페이트 기의 존재는 기질 펩티드의 그것들 사이에 질량 및 전하 차이를 제공하며, 샘플에서 기질 및 산물 풀의 분리를 야기한다. 풀이 장비 내의 LEDS를 통과할 때, 이들 풀은 검출되며 개별 피크로서 분해된다. 이들 피크 사이의 비율은 그러므로 이들 조건 하에서 해당 웰 내 해당 농도에서의 화학 물질의 활성을 반영한다.
A. KM에서 RET 야생형 어세이
384-웰 플레이트의 각각의 웰에서, 7.5 nM - 10 nM의 야생형 RET (ProQinase 1090-0000-1)를 총 12.5 μL의 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% BriJ 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)에서 투입된 일련의 농도의 화합물(1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재에서 120분간 25°C에서 1 μM CSKtide (FITC-AHA-KKKKD DIYFFFG-NH2) 및 25 μM ATP와 함께 배양하였다. 70 μL의 중지 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij35, 35 mM EDTA 및 0.2%의 코팅 시약 3(Caliper Lifesciences))을 부가하여 반응을 중지하였다. 플레이트를 이후 Caliper EZReader 2에서 판독하였다(프로토콜 설정: -1.7 psi, 상류 전압 -500, 하류 전압 -3000, 사후 샘플 채취 35s). 데이터를 0% 및 100% 저해 대조에 대해 정상화하고 IC50를 CORE LIMS에서 4-척도 정합을 이용하여 산출하였다.
B. KM에서 RET V804L 게이트키퍼 돌연변이 어세이
384-웰 플레이트의 각각의 웰에서, 7.5 nM - 10 nM의 돌연변이 RET (ProQinase 1096-0000-1)를 총 12.5 μL의 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% BriJ 35, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)에서 투입된 일련의 농도의 화합물(1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재에서 120분간 25°C에서 1 μM CSKtide (FITC-AHA-KKKKDDIYFFFG-NH2) 및 10 μM ATP와 함께 배양하였다. 70 μL의 중지 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij35, 35 mM EDTA 및 0.2%의 코팅 시약 3(Caliper Lifesciences))을 부가하여 반응을 중지하였다. 플레이트를 이후 Caliper EZReader 2에서 판독하였다(프로토콜 설정: -1.7 psi, 상류 전압 -500, 하류 전압 -3000, 사후 샘플 채취 35s). 데이터를 0% 및 100% 저해 대조에 대해 정상화하고 IC50를 CORE LIMS에서 4-척도 정합을 이용하여 산출하였다.
하기 표에서, 다음의 명칭이 사용되었다: < 10.00 nM = A; 10.01-100.0 nM = B; 및 >100 nM = C.
Figure pct00121
참고로서의 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개 및 특허는 마치 각각의 개별적인 공개 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로서 포함된다고 언급된 것처럼 그 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
균등물
당해 분야의 숙련가는 일상적인 실험을 더 하지 않고도 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정한 구체예에 대한 많은 균등물을 인식할 것이거나, 또는 알아낼 수 있다. 그러한 균등물은 하기 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 구조식 (A)를 가지는 화합물:
    Figure pct00122
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이되, 여기서:
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
    각각의 X1 및 X2는 N 및 C(R6)중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Y1 및 Y2는 -CH2- 및 -O-중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 Y1 또는 Y2 중 하나 이하는 -O-이고;
    각각의 R1 및 각각의 R7은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R, -OC(O)R, -C(O)OR, -(C1-C6 알킬렌)-C(O)R, -SR, -S(O)2R, -S(O)2-N(R)(R), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2R, -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R)(R), -N(R)(R), -C(O)-N(R)(R), -N(R)-C(O)R, -N(R)-C(O)OR, -(C1-C6 알킬렌)-N(R)-C(O)R, -N(R)S(O)2R, 및 -P(O)(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 독립적으로 치환되거나; 또는 두 개의 R1 또는 두 개의 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 0-5개의 Rb의 발생으로 독립적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    존재하는 경우, 각각의 R2, R3a, R3b, R4, R8a 및 R8b는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 하이드록실, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R9는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 헤테로알킬, 및 -N(R)(R) 중에서 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 헤테로알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    각각의 R은 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 티오알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬은 0-5개의 Ra의 발생으로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 0-5개의 Rb의 발생으로 독립적으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 Ra 및 각각의 Rb 는 C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되고,여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 0-5개의 R'의 발생으로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R'은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, 사이클로알킬 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R'은 이들이 부착된 원자(들)과 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    Figure pct00123
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고; 및
    각각의 o는 만일
    Figure pct00124
    가 이중 결합일 경우 0이고; 및
    각각의 o는 만일
    Figure pct00125
    가 단일 결합일 경우 1인 화합물.
  2. 구조식 (I)을 가지는 제1항의 화합물
    Figure pct00126
    (I), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이되, 여기서 각각의 고리 A, X1, X2, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, R9, R, Ra, Rb, R', m, 및 n이 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m은 1이고; R1는 5-위치에 배치되고; 및 R1는 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 하이드록실, 할로 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3a, R3b, R8a 및, R8b이 존재하는 경우, R8b는 수소 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3b 또는 R8a 및 R8b의 적어도 하나의 쌍은 동시에 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, C1-C4 알킬 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고, 여기서 R4의 각각의 알킬 부분은 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 수소, 할로, 및 0-3개의 Ra의 발생으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 적어도 하나의 질소 고리 원자를 포함하는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00127
    및
    Figure pct00128
    중에서 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고; 및 R7은 0-3개의 Rb의 발생으로 임의로 치환된 피라졸-1-일인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소인 화합물.
  14. 구조식 (II)를 가지는 화합물:
    Figure pct00129

    (II),
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이되, 여기서:
    X1는 N, CH 및 C(할로) 중에서 선택되고;
    X2는 N 및 CH 중에서 선택되고;
    X3는 N 및 CH 중에서 선택되고;
    R12는 수소, 하이드록실, 할로 및 O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
    각각의 R13a, R13b, R18a 및 R18b는 수소 및 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R14는 수소, -C1-C4 알킬 및 -O-C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
    R15는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
    R16는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 선택되고;
    R17b는 수소 및 할로 중에서 선택되고; 및
    R17a 및 R17c는 수소 및 -C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, X1는 N, CH 및 C(Cl) 중에서 선택되고;
    X2는 N 및 CH 중에서 선택되고;
    X3는 N 및 CH 중에서 선택되고;
    R12는 수소, 하이드록실, 플루오로 및 -O-CH3 중에서 선택되고;
    각각의 R13a, R13b, R18a 및 R18b는 수소, 메틸 및 에틸 중에서 독립적으로 선택되고; 및 여기서 R13a 및 R13b 또는 R18a 및 R18b의 적어도 하나의 쌍은 동시에 수소이고.;
    R14는 수소, -CH3, -CH2CH3, -OCH3 및 -OCH2CH3 중에서 선택되고;
    R15는 수소 및 -CH3 중에서 선택되고;
    R16는 수소 및 -CH3 중에서 선택되고;
    R17b는 수소, 클로로 및 플루오로 중에서 선택되고;
    R17a 및 R17c는 동시에 수소 또는 -CH3이고, 여기서 R17a 및 R17c가 동시에 -CH3인 경우, R17b는 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 세포 또는 환자에서 RET 활성을 저해하기 위한 방법이되, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물을 세포와 접촉시키거나 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 비정상적인 RET 활성에 의해 매개되는 용태로 고통받는 개체를 치료하기 위한 방법이되, 치료적으로 효과적인 양의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 암 치료에 내성이 생긴 개체를 치료하기 위한 방법이되, 치료적으로 효과적인 양의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 세포 또는 환자에서 RET 활성을 저해하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물의 용도.
  21. 비정상적인 RET 활성에 의해 매개되는 용태로 고통받는 개체를 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물의 용도.
  22. 암 치료에 내성이 생긴 개체를 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제16항의 약제학적 조성물의 용도.
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