CN108445033B - 一种4-(3h)喹唑啉酮类化合物的生物碱光学纯度的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑(3H)喹唑啉酮类化合物的生物碱光学纯度的测定方法。以手性磷酸作为手性识别剂，通过核磁共振(1H NMR)手段测定喹唑啉酮类生物碱光学纯度，所述方法包含下列步骤：以具有轴手性的4‑(3H)喹唑啉酮类化合物为识别客体，在氘代试剂中，手性磷酸为识别剂的条件下，直接通过测试分析核磁共振1H谱，能快速、简便、准确地检测具有轴手性的4‑(3H)喹唑啉酮类生物碱的光学纯度。本发明是首次利用手性磷酸((S)‑3,3'‑双(1‑萘基)‑1,1'‑联萘酚磷酸酯)为识别剂，通过核磁共振(1H NMR)直接测定具有轴手性的4‑(3H)喹唑啉酮类生物碱的光学纯度。其有益效果主要体现在：1.操作简单；2.能快速测定具有轴手性的4‑(3H)喹唑啉酮类生物碱的光学纯度；3.对识别客体的兼容性效果优秀，精准度高。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别是指一种用手性磷酸测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类生物碱光学纯度的新方法。
背景技术
随着近年来对手性药物药理活性研究的不断深入，对手性药物分子绝对构型的确定备受关注。具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类化合物是一类重要的药物骨架分子，广泛存在于天然产物和多类具有重要生理、药理活性的分子中。因此如何发展一种高效、快速、简便的方法去识别分析手性药物分子的光学纯度具有重要的实际应用价值。
从现有的报道来看，许多优秀的手性溶剂化试剂，对羧酸、羟基酸、氨基酸、仲醇、氨基醇和胺等手性化合物均能进行高效的识别。相比之下，识别测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类化合物的光学纯度和空间立体构型仍然具有挑战性。在此基础之上，设计开发一种快速、简便、准确地检测具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类生物碱光学纯度的方法是具有重要的的理论研究意义和实际应用价值。此外，手性识别的底物大多局限于羧酸、羟基酸、氨基酸、仲醇、氨基醇和胺等手性化合物。而对于其他结构的识别报道极少，基于此，进一步了解具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮化合物的结构与性质，拓展手性识别底物的类型和应用，这对于药物分子的开发设计以及基础方法学研究都具有重要的推动作用。
发明内容
本发明为了克服现有技术的缺点与不足，提供一种高效、快速、简便测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类生物碱光学纯度的方法。
为实现本发明的发明目的，本发明的技术方案是一种4-(3H)喹唑啉酮类化合物的生物碱光学纯度的测定方法，包括如下步骤：以手性磷酸为手性识别剂，在氘代溶剂A中，通过核磁共振(1H NMR)直接测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类生物碱光学纯度。
所述的4-(3H)喹唑啉酮类化合物其结构式为：
式中，R1代表为氢、硝基、氟、氯、烷基、烷氧基、氨基中的一种；R2代表为氢、溴中的一种；R3代表为甲基、卤代烷基、呋喃、噻吩、喹啉、腺嘌呤中的一种；R4选自下列之一：甲基、甲氧基中的一种。
所述手性识别剂手性磷酸的结构式为：
式中R代表为1萘基、2-萘基、2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基中的任一种。
所用识别剂选自下列一种或几种的组合：(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(S)-3,3'-双(2-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(R)-3,3'-双(3,5-二苯基苯基)-1,1'-联萘酚磷酸酯、CAS:1258276-28-6、CAS:1345628-08-1、CAS:1297613-74-1，优选为：(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯。
进一步设置为所述的核磁共振(1H NMR)所用氘代溶剂A为不与反应物和产物发生反应的氘代有机试剂，为氯仿、丙酮、甲醇中的任一种，优选为氘代氯仿。
进一步设置为所用溶剂的体积为0.3-1ml，优选为0.6mL。
进一步设置为所述的识别剂手性磷酸与被识别客体摩尔比为1：1.0-5.0，优选为1：1。
进一步设置为所述的核磁共振(1H NMR)测试温度为20-40℃，优选为25℃。
进一步设置为所述的核磁共振(1H NMR)测试反应时间在识别剂与底物溶解混合均匀后5分钟内完成。
本发明是首次利用手性磷酸通过1H核磁共振测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类化合物的光学纯度。其有益效果主要体现在：1，操作简单；2，快速高效；3，识别能力强；4，精准度高。故本发明具有较高的基础研究价值和社会经济效益。
附图说明
图1 4-(3H)喹唑啉酮类化合物的结构与核磁表征；
图2 4-(3H)喹唑啉酮1a的一系列不同光学纯度的高效液相(HPLC)和核磁共振(HNMR)的测试结果比较图；
图3 4-(3H)喹唑啉酮1a的一系列不同光学纯度的高效液相(HPLC)和核磁共振(HNMR)的测试结果比较的曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体的实施案例对本发明进一步说明。应该理解为，本发明实施案例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，本发明的保护范围并不仅限于此，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
优选实施例
本发明具体推荐所述的以手性磷酸作为手性识别剂通过核磁共振(1H NMR)测定喹唑啉酮类生物碱光学纯度方法按照如下步骤进行：室温条件下，将手性磷酸和4-(3H)喹唑啉酮类化合物加入核磁管中，加入氘代溶剂A溶解混合均匀后，检测核磁共振氢谱。通过计算非对映异构体特征峰的化学位移偏移及比例，即测定所述的4-(3H)喹唑啉酮类化合物的光学纯度。
实施例1
R1为氢，R2为氢，R3为呋喃基团，R4为甲基的4-(3H)喹唑啉酮1a与手性磷酸识别剂的物质的量比为1.0：1.0投料，底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯6.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。室温条件下，将(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯和4-(3H)喹唑啉酮类化合物加入核磁管中，加入氘代氯仿、溶解混合均匀后，检测核磁共振氢谱。通过计算非对映异构体特征峰的化学位移偏移及比例，即测定所述的4-(3H)喹唑啉酮类化合物的光学纯度。在此选定4-(3H)喹唑啉酮类化合物甲基的核磁氢谱为特征峰作为比较，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.16ppm。具体结构与核磁表征为图1。
实施例2
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯6.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代甲醇0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.01ppm。
实施例3
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯6.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代丙酮0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.03ppm。
实施例4
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，(S)-3,3'-双(2-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯6.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.08ppm。
实施例5
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，(R)-3,3'-双(3,5-二苯基苯基)-1,1'-联萘酚磷酸酯8.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.01ppm。
实施例6
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，手性磷酸(CAS:1258276-28-6)8.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.05ppm。
实施例7
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，手性磷酸(分子式：C49H35O4P，分子量FW：718.8)7.2mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.05ppm。
实施例8
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，手性磷酸(CAS:1345628-08-1)6.7mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.03ppm。
实施例9
底物4-(3H)喹唑啉酮3.0mg(0.1mmol)，手性磷酸(CAS:1297613-74-1)5.7mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，化学位移偏移为ΔΔδ＝0.02ppm。
通过对实例1-9结果综合分析，可以得出如下结论：(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯作为手性溶剂化试剂对外消旋4-(3H)喹唑啉酮类底物在氘代氯仿中有着优秀的识别能力。继续进行深入的研究，将验证该手性识别方法应用于4-(3H)喹唑啉酮的对映异构体过量(ee值)测定的准确性。测定并且比较了化合物4-(3H)喹唑啉酮1a的一系列不同光学纯度的高效液相(HPLC)和核磁(HNMR)的测试结果比较见图2图3。
实验结果表明不同光学纯度的1a通过1H NMR的积分计算结果和HPLC的测定结果有着优异的线性关系，绝对误差小于等于1.4％。我们通过绘制它们的曲线图，得到线性方程为y＝0.9943x+0.0138，且线性关系R2＝0.9998。通过1H NMR识别得到的积分结果和HPLC测定结果吻合度优异，该方法表现出了令人满意的手性识别能力和精准测试光学纯度的可靠性。
故在室温条件下，将(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯和4-(3H)喹唑啉酮类化合物加入核磁管中，加入氘代氯仿溶解混合均匀后，检测核磁共振氢谱。通过计算非对映异构体特征峰的化学位移偏移及比例，即可快速测定所述的4-(3H)喹唑啉酮类化合物的光学纯度。
对于4-(3H)喹唑啉酮类化合物的普适性进行了详细考察，其结果如实施例10-22所示：
实施例10-22
底物4-(3H)喹唑啉酮(0.1mmol)(S)-3,3'-双(1-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯6.0mg(0.1mmol)；氘代溶剂为氘代氯仿0.6mL。
其余同实施例1，结果如下表所示。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (1)
1.一种4-(3H)喹唑啉酮类化合物的生物碱光学纯度的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：以手性磷酸为手性识别剂，在氘代溶剂A中，通过核磁共振1H NMR直接测定具有轴手性的4-(3H)喹唑啉酮类生物碱光学纯度；
所述的4-(3H)喹唑啉酮类化合物其结构式为：
式中，R1代表为氢、硝基、氟、氯、烷基、烷氧基、氨基中的一种；R2代表为氢、溴中的一种；R3代表为甲基、卤代烷基、呋喃、噻吩、喹啉、腺嘌呤中的一种；R4选自下列之一：甲基、甲氧基中的一种；
所述手性识别剂手性磷酸的结构式为：
式中R代表为1萘基、2-萘基、2,4,6-三异丙基苯基、9-蒽基中的任一种；所述的核磁共振1H NMR所用氘代溶剂A为氯仿、丙酮、甲醇中的任一种；
所用溶剂的体积为0.3-1ml；
所述的识别剂手性磷酸与被识别客体摩尔比为1：1.0；
所述的核磁共振1 H NMR测试温度为20-40℃；
所述的核磁共振1 H NMR测试为手性磷酸与客体在加入氘代试剂溶解后均匀后开始测试。
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