KR20180042443A - 트리아졸로피리딘 화합물, 그리고 그 프롤릴 수산화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생성 유도제로서의 작용 - Google Patents

트리아졸로피리딘 화합물, 그리고 그 프롤릴 수산화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생성 유도제로서의 작용 Download PDF

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KR20180042443A
KR20180042443A KR1020187010331A KR20187010331A KR20180042443A KR 20180042443 A KR20180042443 A KR 20180042443A KR 1020187010331 A KR1020187010331 A KR 1020187010331A KR 20187010331 A KR20187010331 A KR 20187010331A KR 20180042443 A KR20180042443 A KR 20180042443A
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이쿠오 미타니
요스케 오고시
다쿠야 마츠이
마사히로 요코타
마사카즈 데라시타
다이 모토다
가즈히토 우에야마
히로유키 아베
다카히로 홋타
다카시 이토
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니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 프롤릴 수산화효소 저해 작용 및 에리트로포이에틴 생성 유도능을 갖는 트리아졸로피리딘 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 식 [I] 으로 나타내는 화합물 (식 중 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같음) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 프롤릴 수산화효소 저해제 또는 에리트로포이에틴 생성 유도제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 프롤릴 수산화효소 저해 작용 및 에리트로포이에틴 생성 유도능을 나타내며, 에리트로포이에틴의 생성 저하에서 기인되는 각종 질환 및 병태 (장애) 의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

트리아졸로피리딘 화합물, 그리고 그 프롤릴 수산화효소 저해제 및 에리트로포이에틴 생성 유도제로서의 작용 {TRIAZOLOPYRIDINE COMPOUND, AND ACTION THEREOF AS PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR AND ERYTHROPOIETIN PRODUCTION INDUCER}
본 발명은 프롤릴 수산화효소 (prolyl hydroxylase, 이하, "PHD" 라고도 함) 저해 작용 및 에리트로포이에틴 (이하, "EPO" 라고도 함) 생성 유도능을 갖는 신규 트리아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 각각 트리아졸로피리딘 화합물을 함유하는, 프롤릴 수산화효소 저해제 (이하, "PHD 저해제" 라고도 함) 및 에리트로포이에틴 생성 유도제 (이하, "EPO 생성 유도제" 라고도 함) 에 관한 것이다.
EPO 는 아미노산 165 개로 이루어진 적혈구의 성장을 촉진하는 호르몬이다. EPO 는 주로 신장에서 일부는 간장에서 생성되어, 저 산소 조건 하에서 그 생성이 증가한다.
빈혈이란 혈액 중의 적혈구 및 헤모글로빈의 수준이 낮은 상태를 지칭한다. 그 증상은, 적혈구 수의 감소로 인한 산소 결핍, 또는 산소 결핍을 보충하기 위한 호흡률 및 심박수의 증가에 의한 순환 동태의 변화에서 유래하며, "전신이 나른하다", "지치기 쉽다", "헐떡임", "동계", "두중감", "현기증", "안색이 나쁘다", "어깨 경직", "아침에 일어나기 어렵다" 등을 포함한다.
빈혈의 원인은 적혈구의 생성 저하, 파괴 항진 및 상실 항진으로 크게 나누어지며, 골수에서의 조혈 비정상에 의한 빈혈, 철, 비타민 B12 또는 엽산의 결핍에 의한 빈혈, 사고 또는 수술 중의 출혈, 만성 염증 (자기면역 질환, 악성 종양, 만성 감염증, 형질 세포 이상증 등) 에 수반되는 빈혈, 내분비 질환 (갑상선 기능 저하증, 다선성 자기면역 증후군, IA 형 당뇨병, 부정 자궁 출혈 등) 에 수반되는 빈혈, 만성 심부전에 수반되는 빈혈, 궤양에 수반되는 빈혈, 간질환에 수반되는 빈혈, 노인성 빈혈, 약제 유발성 빈혈, 신장성 빈혈 (신부전에 수반되는 빈혈), 화학 요법에 수반되는 빈혈 등을 포함한다.
1989 년, 유전자 재조합 인간 EPO 제제가, 신장성 빈혈, HIV 환자의 AZT 치료에 수반되는 빈혈, 암 환자의 화학 요법에 수반되는 빈혈, 또는 수술 시행 환자의 수혈량의 경감의 적응에 대해 미국식품의약품국 (FDA) 에 의해 인가되었다. 더욱이, 그 적응은 미숙아 빈혈 등에도 확산되었다.
신장성 빈혈은 적혈구생성 자극제 (ESA) 에 의해 치료되고 있다. 신장성 빈혈은, 신장의 세뇨관 주위의 사이질 세포에 있어서의 EPO 생성 저하가 주된 요인이다. EPO 의 보충을 위해 유전자 재조합 인간 에리트로포이에틴이 매우 종종 사용되는 적응이다. 유전자 재조합 인간 에리트로포이에틴은 정기적인 수혈을 필요로 하는 환자 수를 격감시켜, 빈혈에 수반되는 각종 증상을 개선하여 ADL (Activities of daily living) 및 QOL (Quality of Life) 의 향상에 크게 공헌하였다. 한편, 생물학적 제제인 바, 고가이고 높은 의료 비용이 요구된다. 또한, 혈내 반감기가 짧고, 혈액투석 환자에서는 매주 2 내지 3 회 투석 회로로부터의 정맥내 투여가 필요하다. 즉, 의료 사고 방지, 및 또한 의료 업무량 및 폐기물의 관점에서도 주사 횟수의 감소가 요망되고 있다. 더욱이, 복막 투석 환자 및 투석전 기간의 신부전 환자에 대해서는, 장기간 동안 제공하는 피하 투여를 채용해 오고 있으며, 1 주 1 회 또는 2 주 1 회의 투여가 여전히 필요하다. 이 경우, 오로지 유전자 재조합 인간 에리트로포이에틴의 투여를 위해 환자의 통원이 필요한 경우가 종종 있어, 환자에게 부담이 되고 있다.
더욱이, 새로운 당 사슬 또는 PEG 사슬을 첨가함으로써 EPO 를 개질시킴으로써 정맥 주사 및 피하 주사에 의한 연장된 혈내 반감기를 갖는 지속형 EPO 약제가 개발되었다. 그러나, 오직 주사제만 개발되었기 때문에, 의료 사고 방지 및 환자 부담 경감을 위해 경구 투여가능한 ESA 가 요망되고 있다.
더욱이, 경구 투여가능한 ESA 는 신장성 빈혈뿐 아니라 각종 원인에 의해 야기되는 빈혈에 대한 치료의 폭이 더 넓어질 것이 기대된다.
EPO 의 전사를 촉진하는 대표적인 분자로서, 저산소 유도 인자 (Hypoxia Inducible Factor, 이하 "HIF" 라고도 함) 를 들 수 있다. HIF 는, 산소 조절 α-서브유닛과 구성적으로 발현되는 β-서브유닛을 갖는 헤테로다이머로 이루어진 단백질이며, 여기서 산소 존재 하에서는 프롤릴 수산화효소 (PHD) 에 의해 α-서브유닛의 프롤린이 수산화되고 생성된 α-서브유닛이 von Hippel-Lindau (VHL) 단백질과 결합하여 유비퀴틴화된다. 그러나, 저 산소 조건 하에서는 α-서브유닛이 PHD 에 의한 수산화에 적용되지 않으므로, 유비퀴틴화되지 않지만 핵내의 저산소 반응 엘리먼트 (hypoxia response element; HRE) 와 결합하여 HIF 의 하류에 존재하는 EPO 의 전사를 촉진시킨다. 따라서, PHD 의 활성을 저해한 결과 HIF 의 유비퀴틴화를 방지하고 이를 안정화시킨다. 결과적으로, EPO 생성이 증가된다.
PHD 를 저해하여 HIF 를 안정화시킴으로써 개선이 기대되는 질환의 예로는, 허혈성 심질환 (협심증, 심근경색 등), 허혈성 뇌혈관 장애 (뇌경색, 뇌색전증, 일과성 뇌 허혈 발작 등), 만성 신부전 (허혈성 신장병, 세뇨관 간질성 장애 등), 당뇨병 합병증 (당뇨병성 창상 등), 인지 장애 (치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 등) 등을 포함한다.
지금까지의 연구로부터 얻어진 지견에 의해, 프롤릴 수산화효소 (PHD) 를 저해하는 약제는 에리트로포이에틴 (EPO) 의 생성을 촉진시키고, EPO 생성의 저하에서 기인되는 각종 질환 및 병태 (장애) 의 예방 또는 치료, 특히 빈혈의 치료에 유효하다는 것이 분명해졌다.
따라서, 본 발명은 프롤릴 수산화효소 (PHD) 저해 작용을 갖는 약제를 제공하는 것을 목표로 한다. 또한, 본 발명은 EPO 생성 유도능을 갖는 약제를 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명자들은 프롤릴 수산화효소 (PHD) 저해 작용 및 EPO 생성 유도능을 갖는 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기를 제공한다.
[1] 하기 식 [I] 으로 나타내는 화합물 (이하, "본 발명의 화합물" 이라고도 함) 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
Figure pat00001
[식 중,
부분 구조식:
Figure pat00002
은 하기 식:
Figure pat00003
중 어느 것으로 나타내는 기이고;
R1 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알킬기,
(3) C6-14 아릴기,
(4) C3-8 시클로알킬기,
(5) C6-14 아릴-C1-6 알킬기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이고;
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기,
(3) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
(4) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기,
(5) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기,
(6) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (여기서, 헤테로아릴은, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 가짐),
(7) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는,
(8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1-6 알킬기,
(4) C6-14 아릴기,
(5) C3-8 시클로알킬기, 또는
(6) C6-14 아릴-C1-6 알킬기이고;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는,
(2) C1-6 알킬기임.
그룹 B:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알킬기,
(c) C3-8 시클로알킬기,
(d) 시아노기, 및
(e) 할로 C1-6 알킬기].
[2] 부분 구조식:
Figure pat00004
이 하기 식:
Figure pat00005
으로 나타내는 기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[3] 부분 구조식:
Figure pat00006
이 하기 식:
Figure pat00007
으로 나타내는 기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[4] 부분 구조식:
Figure pat00008
이 하기 식:
Figure pat00009
으로 나타내는 기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[5] 부분 구조식:
Figure pat00010
이 하기 식:
Figure pat00011
으로 나타내는 기인, 상기 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[6] R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[7] R3 이 수소 원자인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[8] R1 이 수소 원자인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[9] R2 가
(1) C1-10 알킬기,
(2) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
(3) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는,
(4) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 인, 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[10] R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자인, 상기 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[11] R3 이 수소 원자인, 상기 [10] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[12] R1 이 수소 원자인, 상기 [11] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[13] R2 가
(1) C1-10 알킬기, 또는
(2) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 인, 상기 [12] 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[14] 하기 식 [I-1] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
Figure pat00012
[식 중, 부분 구조식:
Figure pat00013
은 하기 식:
Figure pat00014
중 어느 것으로 나타내는 기이고;
R11 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알킬기,
(3) 페닐기,
(4) C3-8 시클로알킬기,
(5) 페닐-C1-6 알킬기, 또는,
(6) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이고;
R21 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기,
(3) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기,
(4) C3-8 시클로알킬기,
(5) C3-8 시클로알케닐기,
(6) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐기,
(7) 페닐-C1-6 알킬기 (여기서, 페닐은 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이고;
R31 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1-6 알킬기,
(4) 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기, 또는
(6) 페닐-C1-6 알킬기이고;
R41 및 R51 은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-6 알킬기임.
그룹 B:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알킬기,
(c) C3-8 시클로알킬기,
(d) 시아노기, 및
(e) 할로 C1-6 알킬기].
[15] 하기 식:
Figure pat00015
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[16] 하기 식:
Figure pat00016
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[17] 하기 식:
Figure pat00017
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[18] 하기 식:
Figure pat00018
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[19] 하기 식:
Figure pat00019
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[20] 하기 식:
Figure pat00020
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[21] 하기 식:
Figure pat00021
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[22] 하기 식:
Figure pat00022
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[23] 하기 식:
Figure pat00023
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[24] 하기 식:
Figure pat00024
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[25] 하기 식:
Figure pat00025
으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
[26] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물 (이하, "본 발명의 약학 조성물" 이라고도 함).
[27] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 프롤릴 수산화효소 저해제.
[28] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 에리트로포이에틴 생성 유도제.
[29] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 빈혈 치료제.
[30] 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 신장성 빈혈 치료제.
[31] 프롤릴 수산화효소 저해제의 제조를 위한, 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 용도.
[32] 에리트로포이에틴 생성 유도제의 제조를 위한, 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 용도.
[33] 빈혈 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 용도.
[34] 신장성 빈혈 치료제의 제조를 위한, 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 용도.
[35] 유효량의 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 프롤릴 수산화효소의 저해 방법.
[36] 유효량의 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 에리트로포이에틴 생성의 유도 방법.
[37] 유효량의 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 빈혈의 치료 방법.
[38] 유효량의 상기 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 신장성 빈혈의 치료 방법.
[39] 상기 [26] 에 기재된 약학 조성물, 및 당해 약학 조성물이 빈혈 및 신장성 빈혈로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 또는 사용되어야 하는 것을 나타낸 당해 약학 조성물과 관련된 기재물을 포함하는 상업적 패키지.
[40] 상기 [26] 에 기재된 약학 조성물, 및 당해 약학 조성물이 빈혈 및 신장성 빈혈로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 또는 사용되어야 하는 것을 나타낸 당해 약학 조성물과 관련된 기재물을 포함하는 키트.
본 명세서에 있어서 사용되는 각 치환기 및 각 부분의 정의는 하기와 같다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
"C1-10 알킬기" 는 탄소수 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 7 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 네오펜틸기, 헥실기, 2-에틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 언급할 수 있다.
"C1-6 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 예를 들어, 상기 "C1-10 알킬기" 로서 예시한 것으로 탄소수 1 내지 6 의 것을 언급할 수 있다.
"C1-3 알킬기" 는 탄소수 1 내지 3 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 예를 들어, 상기 알킬기로서 예시한 것으로 탄소수 1 내지 3 의 것을 언급할 수 있다.
"C6-14 아릴기" 는 탄소수 6 내지 14 의 방향족 탄화수소기이다. 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 인데닐기, 아줄레닐기, 플루오레닐기, 페난트릴기, 펜탈레닐기 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 페닐기이다.
"C3-8 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 5 의 포화 시클로알킬기이며, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 언급할 수 있다.
"C3-5 시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 5 의 포화 시클로알킬기이다. 예를 들어, 상기 "C3-8 시클로알킬기" 로서 예시한 것으로 탄소수 3 내지 5 의 것을 언급할 수 있다.
"C6-14 아릴-C1-6 알킬기" 는 그 C6-14 아릴 부분이 상기 정의한 "C6-14 아릴기" 이고 그 C1-6 알킬 부분이 상기 정의한 "C1-6 알킬기" 인 C6-14 아릴-C1-6 알킬기이며, 바람직하게는 그 C1-6 알킬 부분이 직쇄의 C1-6 알킬기인 C6-14 아릴-C1-6 알킬기이다. C6 -14 아릴-C1-6 알킬기의 예로는 페닐메틸기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 나프틸부틸기, 나프틸펜틸기, 나프틸헥실기, 안트릴메틸기, 인데닐메틸기, 아줄레닐메틸기, 플루오레닐메틸기, 페난트릴메틸기, 펜탈레닐메틸기 등을 포함한다.
"C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기" 는 그 C3-8 시클로알킬 부분이 상기 정의한 "C3-8 시클로알킬기" 이고 그 C1-6 알킬 부분이 상기 정의한 "C1-6 알킬기" 인 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이다. 그 예로는 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로프로필프로필기, 시클로프로필부틸기, 시클로프로필펜틸기, 시클로프로필헥실기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로부틸프로필기, 시클로부틸부틸기, 시클로부틸펜틸기, 시클로부틸헥실기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로펜틸프로필기, 시클로펜틸부틸기, 시클로펜틸펜틸기, 시클로펜틸헥실기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헥실프로필기, 시클로헥실부틸기, 시클로헥실펜틸기, 시클로헥실헥실기, 시클로헵틸메틸기, 시클로헵틸에틸기, 시클로헵틸프로필기, 시클로헵틸부틸기, 시클로헵틸펜틸기, 시클로헵틸헥실기, 시클로옥틸메틸기, 시클로옥틸에틸기, 시클로옥틸프로필기, 시클로옥틸부틸기, 시클로옥틸펜틸기, 시클로옥틸헥실기 등을 포함한다.
"C3-8 시클로알케닐기" 는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알케닐기이며, 적어도 1 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함한다. 예를 들어, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기 (2,4-시클로헥사디엔-1-일기, 2,5-시클로헥사디엔-1-일기 등), 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기 등을 언급할 수 있다.
"헤테로아릴기" 는 고리-구성 원자로서 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 가지며, 고리-구성 원자의 수가 3 내지 14 인 방향족 헤테로고리이며, 단고리 및 축합 고리를 포함한다.
"모노시클릭 헤테로아릴기" 는, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는 모노시클릭 헤테로아릴기이며, 예를 들어 티에닐기 (예, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일), 푸릴기 (예, 푸란-2-일, 푸란-3-일 등), 피롤릴기 (예, 2-피롤린-1-일기, 3-피롤린-3-일 등), 옥사졸릴기 (예, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 등), 이속사졸릴기 (예, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일 등), 티아졸릴기 (예, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일 등), 이소티아졸릴기 (예, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일 등), 이미다졸릴기 (예, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 등), 피라졸릴기 (예, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 2H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 등), 옥사디아졸릴기 (예, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 등), 티아디아졸릴기 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일 등), 트리아졸릴기 (예, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 등), 테트라졸릴기 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-5-일 등), 피리딜기 (예, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 등), 피리미디닐기 (예, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 등), 피리다지닐기 (예, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 등), 피라지닐기 (예, 피라진-2-일 등), 트리아지닐기 (예, 1,3,5-트리아진-2-일 등) 등을 언급할 수 있다.
"축합 헤테로아릴기" 의 예로는 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기, 프탈라지닐기, 신놀리닐기, 나프티리디닐기, 인돌릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤족사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조디옥시닐기, 벤조티아졸릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 디히드로벤조푸라닐기, 디히드로벤조티에닐기, 디히드로벤조디옥시닐기, 인데노티아졸릴기, 테트라히드로벤조티아졸릴기, 5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미디닐기, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미디닐기, 이미다조[2,1-b]티아졸릴기, 프테리디닐기, 퓨리닐기 등을 포함한다.
"할로 C1-6 알킬기" 란, 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 "C1-6 알킬기" 이며, 예를 들어, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 클로로에틸, 플루오로에틸, 브로모에틸, 클로로프로필, 플루오로프로필, 브로모프로필 등을 언급할 수 있다.
"그룹 B" 는 하기 (a) 내지 (e) 의 치환기군을 포함한다.
(a) 상기 정의한 "할로겐 원자",
(b) 상기 정의한 "C1-6 알킬기",
(c) 상기 정의한 "C3-8 시클로알킬기",
(d) 시아노기, 및
(e) 상기 정의한 "할로 C1-6 알킬기".
"그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기" 는 상기 정의한 "C6-14 아릴기" 가 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이며, 비치환된 C6-14 아릴기를 포함한다. 그 치환기는 동일 또는 상이하며 상기 정의한 "그룹 B" 로부터 선택된다.
"그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기" 는 상기 정의한 "C3-8 시클로알킬기" 가 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이며, 비치환된 C3-8 시클로알킬기를 포함한다. 그 치환기는 동일 또는 상이하며 상기 정의한 "그룹 B" 로부터 선택된다.
"그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기" 는 상기 정의한 "C3-8 시클로알케닐기" 가 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이며, 비치환된 C3-8 시클로알케닐기를 포함한다. 그 치환기는 동일 또는 상이하며 상기 정의한 "그룹 B" 로부터 선택된다.
"그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기" 는 상기 정의한 "헤테로아릴기" 가 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 것이며, 비치환된 헤테로아릴기를 포함한다. 그 치환기는 동일 또는 상이하며 상기 정의한 "그룹 B" 로부터 선택된다.
상기 식 [I] 에 있어서, 바람직한 기는 이하와 같다.
부분 구조식:
Figure pat00026
는 하기 식들 중 어느 것으로 나타내는 기이다:
Figure pat00027
그 부분 구조식으로서, 바람직하게는 이하로 나타내는 기 등이다.
Figure pat00028
그 부분 구조식으로서, 보다 바람직하게는 이하로 나타내는 기이다.
Figure pat00029
R1 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알킬기,
(3) C6-14 아릴기,
(4) C3-8 시클로알킬기,
(5) C6-14 아릴-C1-6 알킬기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이다.
R1 은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) C1-3 알킬기 (예, 메틸),
(3) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(4) C3-5 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(5) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-3 알킬(바람직하게는 직쇄 C1-3 알킬, 예, 에틸)기,
(6) C3-8 시클로알킬(예, 시클로헥실)-C1-3 알킬(예, 에틸)기 등이다.
R1 은 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R2 는
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기,
(3) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
(4) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기,
(5) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기,
(6) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로아릴은, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 가짐),
(7) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이다.
R2 는 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기,
(3) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸),
(5) C3-8 시클로알케닐기 (예, 시클로헥세닐),
(6) 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자), 및
(b) C1-6 알킬기 (예, 메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (바람직하게는 모노시클릭 헤테로아릴기, 예, 티에닐)(여기서, 상기 헤테로아릴은, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 (예, 황 원자) 로부터 선택되는 1 내지 6 개 (예, 1 내지 4 개) 의 헤테로 원자를 가짐),
(7) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-3 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이다.
R2 는 보다 바람직하게는
(1) C1-10 알킬기 (예, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 1-에틸프로필, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸펜틸),
(2) 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 불소 원자),
(b) C1-3 알킬기 (예, 메틸),
(c) C3-5 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(d) 시아노기, 및
(e) 할로 C1-3 알킬기 (예, 트리플루오로메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(3) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-6 알킬(바람직하게는 직쇄 C1-6 알킬, 예, 메틸, 에틸, 프로필)기 (상기 C6-14 아릴은 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 불소 원자),
(b) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(c) 할로 C1-3 알킬기 (예, 트리플루오로메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(4) C3-8 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)-C1-3 알킬(예, 메틸, 에틸)기 (상기 C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이다.
R2 는 보다 더 바람직하게는
(1) C1-6 알킬기 (예, 부틸, 펜틸, 1-에틸프로필),
(2) (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 불소 원자),
(b) C1-3 알킬기 (예, 메틸),
(c) C3-5 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(d) 할로 C1-3 알킬기 (예, 트리플루오로메틸)
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐,
(3) 페닐에틸, 또는
(4) 시클로펜틸에틸이다.
R2 는 특히 바람직하게는 부틸, 페닐에틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐이다.
본 발명의 또다른 구현예서, R2 는 바람직하게는
(1) C1-10 알킬기, 또는
(2) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이다.
R3 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자,
(3) C1-6 알킬기,
(4) C6-14 아릴기,
(5) C3-8 시클로알킬기, 또는
(6) C6-14 아릴-C1-6 알킬기이다.
R3 은 바람직하게는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(3) C1-6 알킬기 (예, 에틸, 펜틸),
(4) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 또는
(5) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-6 알킬 (바람직하게는 직쇄 C1-6 알킬, 예, 에틸) 기이다.
R3 은 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R4 및 R5 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-6 알킬기이다.
R4 및 R5 는 바람직하게는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-3 알킬기 (예, 메틸) 이다.
R4 및 R5 는 보다 바람직하게는 둘 모두 수소 원자이다.
식 [I] 에 있어서, 하기 식 [Ia] 으로 나타내는 화합물이 보다 바람직하다:
Figure pat00030
[식 중,
부분 구조식:
Figure pat00031
은 하기로 나타내는 기이고:
Figure pat00032
R1a 는
(1) 수소 원자,
(2) C1-3 알킬기 (예, 메틸),
(3) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(4) C3-5 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(5) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-3 알킬(바람직하게는 직쇄 C1-3 알킬, 예, 에틸)기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬(예, 시클로헥실)-C1-3 알킬(예, 에틸)기이고;
R2a 는
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기,
(3) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸),
(5) C3-8 시클로알케닐기 (예, 시클로헥세닐),
(6) 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자), 및
(b) C1-6 알킬기 (예, 메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (바람직하게는 모노시클릭 헤테로아릴기, 예, 티에닐)(여기서, 상기 헤테로아릴은, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 (예, 황 원자) 로부터 선택되는 1 내지 6 개 (예, 1 내지 4 개) 의 헤테로 원자를 가짐),
(7) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-3 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R3a 는
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(3) C1-6 알킬기 (예, 에틸, 펜틸),
(4) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 또는
(5) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-6 알킬(바람직하게는 직쇄 C1-6 알킬, 예, 에틸)기이고;
R4a 및 R5a 는 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-3 알킬기 (예, 메틸) 임].
본 발명의 화합물로서는, 상기 식 [Ia] 으로 나타내는 화합물로서,
R1a 가 수소 원자이고;
R2a 가
(1) C1-10 알킬기 (예, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 1-에틸프로필, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸펜틸),
(2) 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 불소 원자),
(b) C1-3 알킬기 (예, 메틸),
(c) C3-5 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(d) 시아노기, 및
(e) 할로 C1-3 알킬기 (예, 트리플루오로메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(3) C6-14 아릴(예, 페닐)-C1-6 알킬 (바람직하게는 직쇄 C1-6 알킬, 예, 메틸, 에틸, 프로필)기 (여기서, C6-14 아릴은 상기 그룹 B
(예, (a) 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 불소 원자),
(b) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필), 및
(c) 할로 C1-6 알킬기 (예, 트리플루오로메틸))
로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개 (예, 1 내지 3 개) 의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(4) C3-8 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실)-C1-3 알킬(예, 메틸, 에틸)기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
R3a 가 수소 원자이고;
R4a 및 R5a 가 둘 모두 수소 원자인
화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 식 [I] 으로 나타내는 화합물에서, 하기 식 [I-1] 으로 나타내는 화합물이 바람직하다:
Figure pat00033
[식 중,
부분 구조식:
Figure pat00034
은 하기 식 중 어느 것으로 나타내는 기이고:
Figure pat00035
R11 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 페닐기,
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필),
(5) 페닐-C1-6 알킬기, 또는
(6) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이고;
R21 은
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기 (예, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸펜틸),
(3) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 시아노, 시클로프로필, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 페닐기,
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸),
(5) C3-8 시클로알케닐기 (예, 시클로헥세닐),
(6) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 염소 원자, 메틸) 로 임의 치환된 티에닐기,
(7) 페닐-C1-6 알킬기 (예, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필)(여기서, 페닐은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 불소 원자, 염소 원자, 시클로프로필, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (예, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸) 이고;
R31 은
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(3) C1-6 알킬기 (예, 에틸, n-펜틸),
(4) 페닐기,
(5) C3-8 시클로알킬기, 또는
(6) 페닐-C1-6 알킬기 (예, 페닐에틸) 이고;
R41 및 R51 은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸) 임].
식 [I-1] 으로 나타내는 화합물 중,
R11 이
(1) 수소 원자,
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸),
(3) 페닐기, 또는
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필) 이고;
R21 이
(1) 수소 원자,
(2) C1-10 알킬기 (예, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸틸, 3,3-디메틸펜틸),
(3) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 시아노, 시클로프로필, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환된 페닐기,
(4) C3-8 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸),
(5) C3-8 시클로알케닐기 (예, 시클로헥세닐),
(6) 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 염소 원자, 메틸) 로 임의 치환된 티에닐기,
(7) 페닐-C1-6 알킬기 (예, 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필)(여기서, 페닐은 상기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기 (예, 불소 원자, 염소 원자, 시클로프로필, 트리플루오로메틸) 로 임의 치환됨), 또는
(8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (예, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸)이고;
R31 이
(1) 수소 원자,
(2) 할로겐 원자 (예, 염소 원자),
(3) C1-6 알킬기 (예, 에틸, n-펜틸),
(4) 페닐기, 또는
(6) 페닐-C1-6 알킬기 (예, 페닐에틸) 이고;
R41 및 R51 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자, 또는
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸) 인
화합물이 바람직하고,
R11 이 수소 원자, 메틸, 페닐, 또는 시클로프로필이고;
R21 이 수소 원자; 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 3,3-디메틸펜틸; 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 시아노, 시클로프로필 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 페닐; 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸; 시클로헥세닐; 염소 원자 및 메틸로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 티에닐; 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필 (상기 페닐은 불소 원자, 염소 원자, 시클로프로필 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨); 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸에틸, 시클로펜틸에틸, 또는 시클로헥실에틸이고;
R31 이 수소 원자, 염소 원자, 에틸, n-펜틸, 페닐, 또는 페닐에틸이고;
R41 및 R51 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸인
화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물로서는 실시예 1 내지 122 에 기재된 화합물이 바람직하고, 실시예 1, 2, 21, 31, 40, 44, 47, 52, 60, 74, 79, 116, 118, 119, 120, 121 및 122 에 기재된 화합물이 특히 바람직하다.
식 [I] 으로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 본 발명의 화합물과 무독성의 염을 형성하는 것이면 임의의 염일 수 있다. 그 예로는 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 포함한다.
무기 산과의 염의 예로는 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 예로는 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 암모늄 염 등을 포함한다.
유기 염기와의 염의 예로는 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시 메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민을 포함한다.
아미노산과의 염의 예로는 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
각각의 염은 공지된 방법에 따라 식 [I] 으로 나타내는 화합물과 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산 또는 아미노산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"용매화물" 은 용매의 분자가 배위되어 있는 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 또한 수화물도 포함한다. 용매화물로서는, 약학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하며, 예를 들어 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 수화물, 에탄올화물, 디메틸 술폭시드화물 등을 포함한다. 구체예로는 식 [I] 으로 나타내는 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 및 1에탄올화물, 식 [I] 으로 나타내는 화합물의 나트륨염의 1수화물 또는 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 포함한다.
자체 공지된 방법에 따라, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물을 수득할 수 있다.
또한, 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물은 각종 "이성체" 를 가진다. 예를 들어, 기하 이성체로서 E 체 및 Z 체가 존재하고, 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우에는, 이들에 근거하는 입체 이성체로서 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재하고, 축 키랄성이 존재하는 경우에는 이들에 근거하는 입체 이성체가 존재한다. 또한, 호변이성체도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명에는 이들 모든 이성체 및 그의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물은 동위원소 (예, 3H, 14C, 35S 등) 로 표지될 수 있다.
식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물로서는, 각각 실질적으로 정제된, 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 각각 의약품으로서 사용할 수 있는 순도를 가지도록 정제된, 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물이다.
본 발명에 있어서는, 식 [I] 으로 나타내는 화합물의 프로드러그도 또한 유용한 약제일 수 있다. "프로드러그" 는 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가져, 생체에 투여된 후, 예를 들어 가수분해, 가용매분해 또는 생리적 조건하에서의 분해에 의해 원래의 화합물로 복원하여 본래의 효능을 나타내는 본 발명의 화합물의 유도체이다. 이에는 비공유결합 복합물, 및 염이 포함된다. 프로드러그는 예를 들어 경구 투여의 흡수 개선을 위해, 또는 표적 부위에 대한 표적화를 위해 이용된다.
개질된 부분의 예로는 본 발명의 화합물 중 히드록실기, 카르복실기, 아미노기 등과 같은 반응성이 높은 관능기가 포함된다.
히드록실-개질기의 구체예로는 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기, 푸마릴기 등을 포함한다. 또한, 3-카르복시벤조일기, 2-카르복시에틸카르보닐기 등의 나트륨 염을 언급할 수 있다.
카르복실-개질기의 구체예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 피발로일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, 프탈리딜기 등을 포함한다.
아미노-개질기의 구체예로는 tert-부틸기, 도코사노일기, 피발로일옥시메틸기, 알라닐기, 헥실카르바모일기, 펜틸카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기, 테트라히드로푸라닐기, 피롤리딜메틸기 등을 포함한다.
"약학 조성물" 의 예로는 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등과 같은 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등과 같은 비경구제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 의약 제제의 기술 분야에 공지된 방법에 따라 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 경우에 따라 적어도 1 종의 약학적으로 허용되는 담체 등의 적당량과 혼합함으로써 제조된다. 약학 조성물 중의 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물의 함량은 투여 형태, 투여량 등에 따라 상이하며, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100 중량% 이다.
"약학적으로 허용되는 담체" 의 예로는 제제 물질로서 관용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함하며, 예를 들어, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 윤활제 등, 및 액상 제제에 있어서의 용제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 포함한다. 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 첨가제가 사용된다.
"부형제" 의 예로는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미세결정질 셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 검 등을 포함한다.
"붕괴제" 의 예로는 카멜로오스, 카멜로오스 칼슘, 카멜로오스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스 등을 포함한다.
"결합제" 의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카멜로오스 나트륨, 아라비아 검 등을 포함한다.
"유동화제" 의 예로는 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 포함한다.
"윤활제" 의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크 등을 포함한다.
"용제" 의 예로는 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다.
"용해보조제" 의 예로는 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
"현탁화제" 의 예로는 염화벤잘코늄, 카멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산 글리세롤 등을 포함한다.
"등장화제" 의 예로는 글루코오스, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 포함한다.
"완충제" 의 예로는 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다.
"무통화제" 의 예로는 벤질 알코올 등을 포함한다.
"보존제" 의 예로는 에틸 파라히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트, 소르브산 등을 포함한다.
"항산화제" 의 예로는 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 포함한다.
"착색제" 의 예로는 식용 색소 (예: 식용 적색 2 호 또는 3호, 식용 황색 4 호 또는 5 호 등), β-카로텐 등을 포함한다.
"감미제" 의 예로는 사카린 나트륨, 글리시리진산 2칼륨, 아스파탐 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물은, 프롤릴 수산화효소 (PHD) 저해 작용에 의한 EPO 생성-유도 활성을 가져, EPO 의 생성 저하에서 기인되는 각종 질환 및 병태 (장애) 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
EPO 의 생성 저하에서 기인되는 각종 질환 및 병태 (장애) 로서는 빈혈 등을 언급할 수 있다.
일반적으로, 빈혈로는, 골수에서의 조혈 비정상에 의한 빈혈, 철, 비타민 B12 또는 엽산의 결핍에 의한 빈혈, 사고 또는 수술 도중의 출혈, 만성 염증 (자기면역 질환, 악성 종양, 만성 감염증, 형질 세포 이상증 등) 에 수반하는 빈혈, 내분비 질환 (갑상선기능저하증, 다선성 자기면역 증후군, IA 형 당뇨병, 부정 자궁 출혈 등) 에 수반하는 빈혈, 만성 심부전에 수반하는 빈혈, 궤양에 수반하는 빈혈, 간질환에 수반하는 빈혈, 노인성 빈혈, 약물 유도성 빈혈, 신장성 빈혈 (신부전에 수반하는 빈혈), 화학 요법에 수반하는 빈혈 등을 포함한다.
PHD 를 저해하여 HIF 를 안정화함으로써 개선이 기대되는 질병의 예로는 허혈성 심질환 (협심증, 심근경색 등), 허혈성 뇌혈관 장애 (뇌경색, 뇌색전증, 일과성 뇌 허혈 발작 등), 만성 신부전 (허혈성 신장병, 세뇨관 간질성 장애 등), 당뇨병 합병증 (당뇨병성 창상 등), 인지 장애 (치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병 등) 등을 포함한다.
본 발명의 프롤릴 수산화효소 (PHD) 저해제 및 EPO 생성 유도제는 바람직하게는 빈혈 치료제, 더욱 바람직하게는 신장성 빈혈의 치료제로서 사용된다.
본 발명의 약학 조성물은, 인간 뿐 아니라 인간 이외의 포유 동물 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 에 대해 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 으로 투여될 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 투여 형태, 투여 루트 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 성인 환자 (체중: 약 60 kg) 에 경구 투여하는 경우의 투여량은 유효 성분인 본 발명의 화합물을 기준으로 통상 약 1 mg 내지 1 g 의 범위이다. 이 양은 1 회 내지 수 회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물은 PHD 를 저해하고 EPO 의 생성을 유도하므로, 빈혈의 치료제 또는 예방제의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
"PHD 를 저해한다" 란, 프롤릴 수산화효소로서의 기능을 특이적으로 저해하고 활성을 소실 또는 감쇠하는 것을 의미한다. 예를 들어, 후술하는 시험예 1 의 조건에 기초하여 프롤릴 수산화효소로서의 기능을 특이적으로 저해하는 것을 의미한다. "PHD 를 저해한다" 란 인간 PHD 를 저해한다는 것을 의미한다. "PHD 저해제" 로서, 바람직하게는 "인간 PHD 저해제" 이다.
"EPO 의 생성을 유도한다" 란, 신장 등에서의 에리트로포이에틴의 생성이 촉진되는 것을 의미한다. 예를 들어, 후술하는 시험예 2 의 조건에 기초하여 에리트로포이에틴의 생성이 유도되는 것을 의미한다. "EPO 의 생성을 유도한다" 란 바람직하게는 "인간 EPO 의 생성을 유도한다" 를 의미한다. "EPO 생성 유도제" 로서, 바람직하게는 "인간 EPO 생성 유도제" 이다.
상기 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물은 의약 분야에서 일반적으로 채용되는 방법에 따라 하나 또는 복수의 다른 약제 (이하, "병용 약물" 이라고도 함) 와 조합하여 사용될 수 있다 (이하, "병용" 이라고도 함).
식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물, 및 병용 약물의 투여 기간은 한정되지 않으며, 이들을 투여 대상에 대해 배합제로서 투여할 수 있거나, 두 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두어 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물 및 병용 약물을 키트 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량과 유사하며, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 병용 약물의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물과 병용 약물이 배합되기만 하면 된다.
병용 약물의 예로는 빈혈의 치료제 및/또는 예방제 등을 포함하며, 본 발명의 화합물은 조합하여 사용될 수 있다.
"빈혈의 치료제 및/또는 예방제" 의 예로는 시트르산제1철, 황산철 등을 포함한다.
PHD 로서는, PHD2 및 PHD3 을 언급할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들의 제조 방법으로 한정되는 것이 아님은 말할 필요도 없다. 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매화물을 제조하는데 있어서, 반응 순서는 적절히 변경될 수 있다. 합리적이라고 생각되는 치환 부분 또는 단계로부터 반응을 시작할 수 있다.
또한, 각 단계 사이에 적절한 치환기 변환 (치환기의 변환 또는 추가적인 개질) 단계가 삽입될 수 있다. 반응성 관능기가 존재하는 경우에는, 적절히 보호 및 탈보호를 실시할 수 있다. 또한, 반응의 진행을 촉진하기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적절히 사용할 수 있다. 또한, 제조 방법이 기재되어 있지 않은 원료 화합물은 시판되는 것이거나 또는 공지의 합성 반응을 조합함으로써 제조할 수 있다.
각 단계에서 수득되는 화합물은 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등과 같은 종래 방법에 의해 정제할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 화합물을 단리 및 정제 없이 다음 단계에 적용할 수 있다.
이하의 제조 방법에 있어서, "실온" 은 1 내지 40 ℃ 를 의미한다.
제조 방법 I-1
Figure pat00036
(식 중, R11a 및 R11c 는 각각 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, R11b 는 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, X11a 및 X11b 는 각각 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자 등과 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등과 같은 이탈기임)
단계 1
화합물 [I-1-1] 을 통상적인 방법에 따라 메탈화를 실시하고, 이산화탄소를 이용해 카르복실기를 도입함으로써 화합물 [I-1-2] 을 얻을 수 있다. 메탈화는 저온 조건 하에 헥산, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드 등과 같은 유기 금속 시약과 반응시켜 실시하며, 그 후 이산화탄소와 반응시켜 화합물 [I-1-2] 을 수득한다.
단계 2
화합물 [I-1-2] 의 카르복실기에 통상적인 방법에 따라 보호기를 도입함으로써 화합물 [I-1-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 보호기가 tert-부틸기인 경우에는, 저온 내지 가열 조건 하에 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 3불화붕소, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화알루미늄, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트와 반응시킴으로써 화합물 [I-1-3] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [I-1-3] 에 통상적인 방법에 따라 R11b 로 나타내는 보호기로 보호된 히드록실기를 도입함으로써 화합물 [I-1-4] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 벤질기로 보호된 히드록실기를 도입하는 경우, 화합물 [I-1-3] 을 저온 내지 가열 조건 하에 트리에틸아민, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재 하에 헥산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 벤질 알코올과 반응시킴으로써 화합물 [I-1-4] 을 얻을 수 있다.
단계 4
화합물 [I-1-4] 을 저온 내지 가열 조건 하에 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 히드라진 1수화물과 반응시킴으로써 화합물 [I-1-5] 을 얻을 수 있다.
단계 5
화합물 [I-1-5] 을 저온 내지 가열 조건 하에 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 3불화붕소, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 또는 무용매에서 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트 등과 같은 오르토에스테르 화합물 또는 포름산과 반응시킴으로써 화합물 [I-1-6] 을 얻을 수 있다.
단계 6
화합물 [I-1-6] 을 실온 내지 가열 조건 하에 수산화나트륨, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 엔도시클릭 (endocyclic) 자리옮김 반응을 실시함으로써 화합물 [I-1-7] 을 얻을 수 있다.
단계 7
화합물 [I-1-7] 의 카르복실-보호기를 통상적인 방법에 따라 제거함으로써 화합물 [I-1-8] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R11a 가 tert-부틸기인 경우, 저온 내지 가열 조건 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 3불화붕소, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화알루미늄, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산과 반응시킴으로써 화합물 [I-1-8] 을 얻을 수 있다. R11a 가 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기인 경우에는, 화합물 [I-1-7] 을 저온 내지 가열 조건 하에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하에 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매와 물의 혼합 용매 중에서 가수분해함으로써 화합물 [I-1-8] 을 얻을 수 있다.
단계 8
화합물 [I-1-8] 의 카르복실기에 통상적인 방법에 따라 보호기를 도입함으로써 화합물 [I-1-9] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 보호기가 에틸기인 경우에는 저온 내지 가열 조건 하에 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 화합물 [I-1-8] 을 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈과 반응시킴으로써 화합물 [I-1-9] 을 얻을 수 있다.
단계 7 및 단계 8 은 생략할 수 있다. 이 경우, R11a = R11c 이다.
단계 9
화합물 [I-1-9] 의 피리딘 고리 상에 통상적인 방법에 따라 이탈기를 도입 함으로써 화합물 [I-1-10] 을 얻을 수 있다. 디치환된 화합물 [I-1-11] 이 얻어질 수 있다. 이탈기가 요오드 원자인 경우, 저온 조건 하에 헥산, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드 등과 같은 유기 금속 시약과 반응시켜 메탈화를 실시하고, 그 후 요오드와 반응시킴으로써, 화합물 [I-1―10] 및 화합물 [I-1-11] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-2
Figure pat00037
(식 중, R12a 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음. [1-2-1] 내지 [1-2-4] 의 R2 가 정의된 이외의 것인 경우에서도, 적절한 치환기 변환에 의해 정의된 치환기가 최종적으로 수득되는 것이면 사용될 수 있음)
단계 1
화합물 [I-1-10] 에 치환기 R2 또는 그 전구체를 통상적인 방법에 따라 도입 함으로써 화합물 [I-2-1] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R2 가 부틸기인 경우, 화합물 [I-1-10] 을 실온 내지 가열 조건 하에 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 아세트산 팔라듐-트리페닐포스핀 등과 같은 팔라듐 촉매 및 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산수소나트륨, 탄산세슘 등과 같은 염기의 존재 하에서, 필요에 따라 탄산은, 질산은, 산화은(I) 등과 같은 은 염을 첨가함으로써, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 부틸보론산과 반응시킴으로써 화합물 [I-2-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로 화합물 [I-2-1] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-2-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [I-2-2] 을 통상적인 방법에 따라 H2NC(R4)(R5)COOR12a 로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [I-2-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 저온 내지 가열 조건 하에 화합물 [I-2-2] 을, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그 염, 디페닐포스포릴 아지드 등과 같은 축합제 및 필요에 따라 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록 벤조트리아졸, 디메틸아미노피리딘 등의 존재 하에, 필요에 따라 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, 피리딘 등과 같은 염기를 첨가함으로써, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 톨루엔 등과 같은 용매 중에서 H2NC(R4)(R5)COOR12a 로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [I-2-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
화합물 [I-2-3] 의 히드록실-보호기 R11b 를 통상적인 방법에 따라 제거함으로써 화합물 [I-2-4] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R11b 가 벤질기인 경우, 실온 내지 가열 조건 하에 수소 분위기 하에 상압 내지 가압 조건에서, 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐, 산화백금, 백금 탄소, 레이니-니켈 등과 같은 촉매의 존재 하에, 헥산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트, 아세트산, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 수소화함으로써 화합물 [I-2-4] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로 화합물 [I-2-4] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-2-5] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-3
Figure pat00038
(식 중, [I-3-1] 및 [I-3-2] 의 R2 및 R3 이 정의된 치환기 이외의 것인 경우에서도, 적절한 치환기 변환에 의해 정의된 치환기가 최종적으로 수득되는 것이면 사용될 수 있고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-1-11] 에 치환기 R2 및 R3 또는 그 전구체를 도입함으로써 화합물 [I-3-1] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3 의 전구체로서 알케닐기를 도입하는 경우, 제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-1-11] 을 알케닐보론산과 반응시킴으로써 화합물 [I-3-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-3-1] 의 R11b 를 탈보호함으로써 화합물 [I-3-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [I-3-2] 을 H2NC(R4)(R5)COOH 로 나타내는 글리신 유도체와 반응시킴으로써 화합물 [I-3-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 [I-3-2] 을 실온 내지 가열 조건 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 글리신 유도체의 나트륨 염과 반응시킴으로써 화합물 [I-3-3] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-4
Figure pat00039
(식 중, [I-4-2] 및 [I-4-3] 의 R3 이 정의된 치환기 이외의 것인 경우에서도, 적절한 치환기 변환에 의해 정의된 치환기가 최종적으로 수득되는 것이면 사용될 수 있고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
화합물 [I-1-11] 을 저온 내지 가열 조건 하에 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 아세트산 팔라듐-트리페닐포스핀 등과 같은 팔라듐 촉매 및 트리-n-부틸주석 히드라이드 등과 같은 환원제의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 교반함으로써 화합물 [I-4-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-4-1] 의 X11b 를 R3 또는 그 전구체로 치환함으로써 화합물 [I-4-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-4-2] 의 R11b 를 탈보호함으로써 화합물 [I-4-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-3 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-4-3] 을 H2NC(R4)(R5)COOH 로 나타내는 글리신 유도체 또는 그 금속 종과의 염과 반응시킴으로써 화합물 [I-4-4] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-5
Figure pat00040
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
화합물 [I-1-10] 에 통상적인 방법에 따라 치환기 R3 을 도입함으로써 화합물 [I-5-1] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R3 가 클로로기인 경우, 화합물 [I-1-10] 을 저온 조건 하에 n-부틸리튬, 리튬 헥사메틸 디실라지드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드, tert-부톡시드 등과 같은 유기 금속 시약의 존재 하에 헥산, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 헥사클로로에탄 등과 같은 염소화제와 반응시킴으로써 화합물 [I-5-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-5-1] 의 치환기 X11b 를, 치환기 R2 또는 그 전구체로 치환함으로써 화합물 [I-5-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-5-2] 의 히드록실-보호기 R11b 를 탈보호함으로써 화합물 [I-5-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-3 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-5-3] 을 H2NC(R4)(R5)COOH 로 나타내는 글리신 유도체 또는 그 금속 종과의 염과 반응시킴으로써 화합물 [I-5-4] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-6
Figure pat00041
(식 중, R16a 는 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, R16b 및 R16c 는 각각 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, X16a 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등과 같은 이탈기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음. [1-6-4] 내지 [1-6-10] 의 R2 는 정의된 치환기 이외의 것인 경우에서도, 적절한 치환기 변환에 의해 정의된 치환기가 최종적으로 수득되는 것이면 사용될 수 있음)
단계 1
제조 방법 I-1 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-1] 에 보호기 R16a 로 보호된 히드록실기를 도입함으로써 화합물 [I-6-2] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-1 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-2] 에 보호기 R16b 로 보호된 카르복실기를 도입함으로써 화합물 [I-6-3] 을 얻을 수 있다.
단계 3
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-3] 에 치환기 R2 또는 그 전구체를 도입함으로써 화합물 [I-6-4] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-1 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-4] 로부터 화합물 [I-6-5] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-1 의 단계 5 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-5] 로부터 화합물 [I-6-6] 을 얻을 수 있다.
단계 6
제조 방법 I-1 의 단계 6 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-6] 로부터 화합물 [I-6-7] 을 얻을 수 있다.
단계 7
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-7] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-6-8] 을 얻을 수 있다.
단계 8
제조 방법 I-2 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-8] 을 H2NC(R4)(R5)COOR16c 로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [I-6-9] 을 얻을 수 있다.
단계 9
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-9] 의 히드록실-보호기 R16a 를 제거함으로써 화합물 [I-6-10] 을 얻을 수 있다.
단계 10
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-10] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-6-11] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-7
Figure pat00042
(식 중, R17a 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, X17a 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등과 같은 이탈기임)
단계 1
화합물 [I-7-1] 을 저온 내지 가열 조건 하에 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 니켈(II) 아세틸아세토네이트 등과 같은 유기 금속 시약의 존재 하에 시안아미드와 반응시킴으로써 화합물 [I-7-2] 을 얻을 수 있다.
단계 2
화합물 [I-7-2] 의 히드록실기를 통상적인 방법에 따라 이탈기로 변환함으로써 화합물 [I-7-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 이탈기 X17a 가 염소 원자인 경우, 화합물 [I-7-2] 을 저온 내지 가열 조건 하에 헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 2-피롤리돈, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 또는 무용매 중에서, 필요에 따라, 트리에틸아민, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, N-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 테트라메틸에틸렌디아민 등과 같은 염기 및 필요에 따라 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 염화티오닐, 옥살릴 클로라이드, 트리포스겐, 5염화인, 옥시염화인 등을 이용해 염소화함으로써 화합물 [I-7-3] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [I-7-3] 을 저온 내지 가열 조건 하에 에틸 아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에 N,N-디메틸포름아미드 디알킬 아세탈과 반응시키고, 이후 히드록실아민 또는 그 염산염과 반응시킴으로써 화합물 [I-7-4] 을 얻을 수 있다.
단계 4
화합물 [I-7-4] 을 저온 내지 고온 조건 하에 헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 폴리인산, 염화티오닐, 옥시염화인, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 아세트산 무수물, 염화아세틸, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 이용해 탈수 반응시킴으로써 화합물 [I-7-5] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-8
Figure pat00043
(식 중, R18a 는 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, R18b 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-7-5] 에 치환기 R2 또는 그 전구체를 통상적인 방법에 따라 도입함으로써 화합물 [I-8-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
화합물 [I-8-1] 에 R18a 로 나타내는 보호기로 보호된 히드록실기를 도입함으로써 화합물 [I-8-2] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, 메틸기로 보호된 히드록실기를 도입하는 경우, 화합물 [I-8-1] 을 저온 내지 가열 조건 하에 헥산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 메탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 나트륨 메톡시드와 반응시킴으로써, 또는 저온 내지 가열 조건 하에 메탄올 단독 또는 헥산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 등과의 혼합 용매 중에서 트리에틸아민, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기와 반응시킴으로써 화합물 [I-8-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-8-2] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-8-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-2 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-8-3] 을 H2NC(R4)(R5)COOR18b 로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [I-8-4] 을 얻을 수 있다.
단계 5
화합물 [I-8-4] 의 히드록실-보호기 R18a 와 카르복실-보호기 R18b 를 통상적인 방법에 따라 제거함으로써 화합물 [I-8-5] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R18a 가 메틸기이고 R18b 가 tert-부틸기인 경우, 화합물 [I-8-4] 을 실온 내지 가열 조건 하에 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 3불화붕소, 3불화붕소-디에틸 에테르 착물, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 아세트산, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 교반함으로써 화합물 [I-8-5] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 I-9
Figure pat00044
(식 중, R19a 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, R19b 는 리튬, 나트륨, 칼슘 등과 같은 카르복실산 또는 페놀과 염을 형성하는 금속 종이고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 같음)
단계 1
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-8-1] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [I-9-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-2 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [I-9-1] 을 H2NC(R4)(R5)COOR19a 로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [I-9-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [I-9-2] 을 염기와 반응시킴으로써 화합물 [I-9-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R19b 가 나트륨인 경우, 실온 내지 가열 조건 하에 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 수산화나트륨과 반응시킴으로써 화합물 [I-9-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
화합물 [I-9-3] 을 저온 내지 가열 조건 하에 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-메톡시 에탄올, 2-에톡시 에탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산 등과 같은 산과 반응시킴으로써, 화합물 [I-9-4] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 II-1
Figure pat00045
(식 중, R21a 는 벤질기, 아세틸기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸 디메틸실릴기, 트리이소프로필 실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, R21b 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 같음. [II-1-8] 내지 [II-1-9] 의 R2 는 정의된 치환기 이외의 것인 경우에서도, 적절한 치환기 변환에 의해 정의된 치환기가 최종적으로 수득되는 것이면 사용될 수 있음)
단계 1
화합물 [II-1-1] 을 저온 내지 가열 조건 하에 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 3불화붕소, 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화알루미늄, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 2,5-헥산디온과 반응시킴으로써 화합물 [II-1-2] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-1 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [II-1-2] 에 R21a 로 나타내는 보호기로 보호된 히드록실기를 도입함으로써 화합물 [II-1-3] 을 얻을 수 있다.
단계 3
화합물 [II-1-3] 을 저온 내지 가열 조건 하에 트리에틸아민, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기 및 히드록실암모늄 클로라이드의 존재 하에 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 교반함으로써 화합물 [II-1-4] 을 얻을 수 있다.
단계 4
화합물 [II-1-4] 을 실온 내지 가열 조건 하에 에틸 아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화합물을 수득하고, 이를 저온 내지 고온 조건 하에 헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에서 히드록실아민 또는 그 염과 반응시키고, 폴리인산 또는 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킴으로써 화합물 [II-1-5] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-1 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [II-1-5] 에 카르복실기를 도입함으로써 화합물 [II-1-6] 을 얻을 수 있다.
단계 6
화합물 [II-1-6] 의 카르복실기에 통상적인 방법에 따라 보호기 R21b 를 도입함으로써 화합물 [II-1-7] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R21b 가 에틸기인 경우, 화합물 [II-1-6] 을 실온 내지 가열 조건 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈과 반응시킴으로써 화합물 [II-1-7] 을 얻을 수 있다.
단계 7
화합물 [II-1-7] 에 통상적인 방법에 따라 치환기 R2 또는 그 전구체를 도입함으로써 화합물 [II-1-8] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, tert-부틸아세틸렌기를 도입하는 경우, 화합물 [II-1-7] 을 실온 내지 가열 조건 하에 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 아세트산 팔라듐-트리페닐포스핀 등과 같은 팔라듐 촉매, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산수소나트륨, 탄산세슘 등과 같은 염기 및 요오드화구리의 존재 하에 헥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 tert-부틸아세틸렌과 반응시킴으로써, 화합물 [II-1-8] 을 얻을 수 있다.
단계 8
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [II-1-8] 의 히드록실-보호기 R21a 를 탈보호함으로써 화합물 [II-1-9] 을 얻을 수 있다.
단계 9
제조 방법 I-3 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [II-1-9] 로부터 화합물 [II-1-10] 을 얻을 수 있다.
본 제조 방법에서는, R1 이 수소 원자인 경우의 제조 방법에 대해 기재하였다. R1 이 전술한 치환기이며 수소 원자 이외의 것인 경우에는, 단계 4 에 있어서, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 대신에, 원하는 치환기로 치환된 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 이용할 수 있으며, 단계 5 및 이후에서는 본 제조 방법에 기재된 방법과 유사한 방법으로 실시할 수 있다.
제조 방법 III-1
Figure pat00046
(식 중, R31a 및 R31d 는 각각 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, R31b 및 R31c 는 각각 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등과 같은 아미노-보호기이고, X31a 및 X31b 는 각각 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등과 같은 이탈기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
화합물 [I-1-4] 의 R11b 를 제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로 탈보호함으로써 얻어지는 화합물 [III-1-1] 에 통상적인 방법에 따라 이탈기 X31b 를 도입함으로써 화합물 [III-1-2] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, X31b 가 브롬 원자인 경우, 화합물 [III-1-1] 을 저온 내지 가열 조건 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 브롬 또는 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써, 화합물 [III-1-2] 을 얻을 수 있다.
단계 2
화합물 [III-1-2] 에 통상적인 방법에 따라 R31b 를 도입함으로써 화합물 [III-1-3] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R31b 가 벤질기인 경우, 화합물 [III-1-2] 을 에틸 아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 탄산세슘 등과 같은 염기의 존재 하에 염화벤질 또는 브롬화벤질과 반응시킴으로써, 화합물 [III-1-3] 을 얻을 수 있다.
단계 3 및 단계 4
화합물 [III-1-3] 의 R31a 를 제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로 탈보호하고, 통상적인 방법에 따라 산 클로라이드로 변환하고, 상기 산 클로라이드를 저온 내지 가열 조건 하에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 H2NC(R4)(R5)COOR31d 로 나타내는 글리신 유도체와 반응시켜 화합물 [III-1-4] 을 수득하고, 상기 화합물을 저온 내지 가열 조건 하에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 화합물 [III-1-5] 과 반응시킴으로써, [III-1-6] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-2 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [III-1-6] 로부터 화합물 [III-1-7] 을 얻을 수 있다.
단계 6
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [III-1-7] 의 R31b 를 탈보호함으로써 화합물 [III-1-8] 을 얻을 수 있다.
단계 7
화합물 [III-1-8] 의 아미노-보호기 R31c 를 통상적인 방법에 따라 제거함으로써 화합물 [III-1-9] 을 얻을 수 있다. 예를 들어, R31c 가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 저온 내지 실온 조건 하에 염화수소, 황산, 브롬화수소, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 교반함으로써, 화합물 [III-1-9] 을 얻을 수 있다.
단계 8
제조 방법 I-1 의 단계 5 와 동일한 방식으로, 화합물 [III-1-9] 로부터 화합물 [III-1-10] 을 얻을 수 있다.
단계 9
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [III-1-10] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [III-1-11] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 III-2
Figure pat00047
(식 중, R32a 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, 그 밖의 기호는 상기한 바와 같음)
단계 1
제조 방법 I-1 의 단계 5 와 동일한 방식으로, 화합물 [I-6-5] 로부터 화합물 [III-2-1] 을 얻을 수 있다.
단계 2
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [III-2-1] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [III-2-2] 을 얻을 수 있다.
단계 3
제조 방법 I-2 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [III-2-2] 을 H2NC(R4)(R5)COOR32a로 나타내는 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [III-2-3] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [III-2-3] 의 R16a 를 탈보호함으로써 화합물 [III-2-4] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [III-2-4] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [III-2-5] 을 얻을 수 있다.
제조 방법 IV-1
Figure pat00048
(식 중, R41a 는 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 히드록실-보호기이고, R41b 는 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등과 같은 카르복실-보호기이고, X41a 및 X41b 는 각각 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등과 같은 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기 등과 같은 이탈기이고, 그 밖의 기호는 상기 정의한 바와 같음)
단계 1
화합물 [IV-1-1] 의 이탈기 X41a 를 통상적인 방법에 따라 포르밀기로 변환함으로써 화합물 [IV-1-2] 을 얻을 수 있다. 화합물 [IV-1-1] 을 저온 조건 하에 헥산, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 단독 또는 혼합 용매 중에 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 아미드, 나트륨 아미드 등과 같은 유기 금속 시약과 반응시킨 후, N,N-디메틸포름아미드와 반응시킴으로써, 화합물 [IV-1-2] 을 얻을 수 있다.
단계 2 및 단계 3
화합물 [IV-1-2] 을 실온 내지 가열 조건 하에 에틸 아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서 이탈기 X41b 를 갖는 히드라진과 반응시키고, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등과 같은 염기를 첨가하고, 혼합물을 교반함으로써, 화합물 [IV-1-4] 을 얻을 수 있다.
단계 4
제조 방법 I-1 의 단계 1 과 동일한 방식으로, 화합물 [IV-1-4] 로부터 화합물 [IV-1-5] 을 얻을 수 있다.
단계 5
제조 방법 I-2 의 단계 3 과 동일한 방식으로, 화합물 [IV-1-5] 을 글리신 유도체와 축합함으로써 화합물 [IV-1-6] 을 얻을 수 있다.
단계 6
제조 방법 I-2 의 단계 4 와 동일한 방식으로, 화합물 [IV-1-6] 의 R41a 를 탈보호함으로써 화합물 [IV-1-7] 을 얻을 수 있다.
단계 7
제조 방법 I-1 의 단계 7 과 동일한 방식으로, 화합물 [IV-1-7] 의 카르복실-보호기를 제거함으로써 화합물 [IV-1-8] 을 얻을 수 있다.
본 제조 방법에서는, R1 이 수소 원자인 경우의 제조 방법에 대해 기재하였다. R1 이 전술한 치환기이며 수소 원자 이외의 것인 경우에는, 단계 1 에 있어서, N,N-디메틸포름아미드 대신에, 원하는 치환기로 치환된 N,N-디메틸포름아미드를 이용할 수 있으며, 단계 2 및 이후에서는 본 제조 방법에 기재된 방법과 유사한 방법으로 실시할 수 있다.
실시예
이제 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 제조 방법을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
{[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐]아미노}아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 1-1
Figure pat00049
질소 기류 하에, 디이소프로필아민 (198 ml) 및 테트라히드로푸란 (1000 ml) 을 혼합하고, n-부틸리튬 (2.76M, 500 ml) 을 드라이아이스/헥산 배쓰에서 냉각 하에 적가하였다. 드라이아이스/헥산 배쓰에서 1 시간 교반 후에, 2,4-디클로로피리딘을 적가하였다. 드라이아이스/헥산 배쓰에서 1 시간 냉각 하에 교반 후, -60℃ 이상의 온도가 되지 않게 하면서 온도 상승이 멈출 때까지 이산화탄소를 내뿜었다. 드라이아이스/헥산 배쓰에서 냉각 하에 이산화탄소를 추가로 30 분 내뿜고, 4N 염산 (1000 ml) 을 적가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (각 1000 ml, 500 ml) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 수득한 고체를 헥산에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (243 g, 96%).
Figure pat00050
단계 1-2
Figure pat00051
단계 1-1 에서 수득한 화합물 (234 g) 및 테트라히드로푸란 (1200 ml) 을 혼합하고, 3불화붕소-디에틸 에테르 착물 (8 ml) 을 첨가하였다. 그 후, tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (361 ml) 를 빙냉 하에 적가하였다. 이 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1200 ml) 및 물 (1200 ml) 을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (1200 ml) 로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 헥산 (1800 ml) 을 수득한 잔사에 첨가하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물 (326 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.
Figure pat00052
단계 1-3
Figure pat00053
질소 기류 하에, 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액) (58 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1000 ml) 를 빙냉 하에 혼합하였다. 단계 1-2 에서 수득한 화합물 (326 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해하여 거기에 첨가하였다. 이 혼합물에 벤질 알코올 (136 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(200 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 빙냉 하에 15 분간 교반 후, 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액) (5.2 g) 을 첨가하였다. 빙냉 하에 20 분 더 교반 후, 물 (3000 ml) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하고, 여액을 감압하에 50℃ 에서 밤새 건조하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=10/1 - 에틸 아세테이트 단독) 로 정제하였다. 수득한 고체를 추가로 헥산에 슬러리화 하여 목적 생성물을 수득하였다. 이때 여액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산에 슬러리화 하여 목적 생성물을 수득하였다. 이들을 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (334 g, 83% 수율).
Figure pat00054
단계 1-4
Figure pat00055
단계 1-3 에서 수득한 화합물 (167 g), 히드라진 1수화물 (127 ml) 및 1,4-디옥산 (1200 ml) 을 혼합하고, 반응 혼합물을 94℃ 에서 17 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 에틸 아세테이트 (1700 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 ml)/물 (500 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (250 ml)/물 (250 ml), 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (200 ml)/물 (200 ml) 로 연속 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켰다. 상기 조작을 2 회 실시함으로써, 상기 도식에 기재된 화합물 (266 g) 을 미정제 생성물로서 수득하였다.
Figure pat00056
단계 1-5
Figure pat00057
단계 1-4 에서와 동일한 방식으로 수득한 화합물 (266 g) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1000 ml) 를 혼합하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (80 g) 을 첨가하고, 혼합물을 56℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 헥산/에틸 아세테이트=2/1 에 슬러리화 하였다. 더욱이, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액/물=1/1 에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (209 g, 76%).
Figure pat00058
단계 1-6
Figure pat00059
단계 1-5 에서 수득한 화합물 (200 g) 및 에틸 아세테이트 (600 ml) 를 혼합하고, 모르폴린 (160 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 74℃ 에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉시키고, 물 (600 ml) 을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (400 ml) 로 추출하고, 유기층을 수합하고, 5% 황산수소칼륨 수용액 (600 ml) 및 포화 염수로 연속 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (194 g, 97%).
Figure pat00060
단계 1-7
Figure pat00061
질소 기류 하에, 단계 1-6 에서 수득한 화합물 (194 g) 및 테트라히드로푸란 (600 ml) 을 드라이아이스/헥산 배쓰에서 냉각 하에 혼합하고, 테트라히드로푸란 (500 ml) 중의 요오드 (151 g) 의 용액을 적가하였다. 이 혼합물에 1.6M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (788 ml) 를 -60℃ 이상의 온도가 되지 않게 하면서 적가하였다. 드라이아이스/헥산 배쓰에서 냉각 하에 2 시간 교반 후, 4N 염산-에틸 아세테이트 (315 ml) 를 -60℃ 이상의 온도가 되지 않게 하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물에 아황산나트륨 (76 g) 을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액 (1000 ml), 물 (800 ml) 및 헥산/에틸 아세테이트=1/1 (1000 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 ml) 및 포화 염수 (800 ml) 로 연속 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (188 g, 70%).
Figure pat00062
단계 1-8
Figure pat00063
단계 1-7 에서 수득한 화합물 (60 g), 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (29 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) (5.4 g), 인산칼륨 (113 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (600 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압 농축시켰다. 수득한 고체를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트=10/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 디이소프로필 에테르/헥산=1/1 (500 ml) 에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (45 g, 70%).
Figure pat00064
단계 1-9
Figure pat00065
단계 1-8 에서 수득한 화합물 (45 g) 및 1,4-디옥산 (450 ml) 을 혼합하고, 4N 수산화나트륨 수용액 (116 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 100℃ 에서 17 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 물 (450 ml) 을 거기에 첨가하고, 혼합물을 6N 염산 (77 ml) 으로 빙냉 하에 중화시키고, 석출된 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (43 g).
Figure pat00066
단계 1-10
Figure pat00067
단계 1-9 에서 수득한 화합물 (43 g), 글리신 에틸에스테르 히드로클로라이드 (15 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (17 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (430 ml) 를 혼합하고, 트리에틸아민(15 ml) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (21 g) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 물 (860 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (215 ml) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (43 g, 84%).
Figure pat00068
단계 1-11
Figure pat00069
단계 1-10 에서 수득한 화합물 (43 g) 및 트리플루오로아세트산 (430 ml) 을 혼합하고, 80℃ 에서 6 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 메탄올 (86 ml) 및 물 (430 ml) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수합하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트=10/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (28 g, 79%).
Figure pat00070
단계 1-12
Figure pat00071
단계 1-11 에서 수득한 화합물 (27 g) 및 2-프로판올 (540 ml) 을 혼합하고, 4N 수산화리튬 수용액 (64 ml) 을 실온에서 첨가하였다. 70℃ 에서 1 시간 교반 후에, 6N 염산 (43 ml) 을 첨가하였다. 이를 교반하에 서서히 방냉시켰더니, 결정이 37℃ 에서 석출되었다. 물 (270 ml) 을 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (22 g, 87%).
Figure pat00072
수득한 화합물을 통상적인 방법에 따라 히드로클로라이드로 변화시켜 실시예 1 의 화합물을 수득하였다.
Figure pat00073
실시예 2
[(7-히드록시-5-페네틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 2-1
Figure pat00074
단계 1-7 에서 수득한 화합물 (5.00 g), 톨루엔 (35 ml) 및 페닐아세틸렌 (1.34 ml) 을 혼합하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.233 g), 요오드화구리 (0.063 g) 및 트리에틸아민 (1.85 ml) 을 연속하여 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 5% 수성 암모니아 (35 ml) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 추가로 5% 수성 암모니아, 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1 - 1/1) 로 정제하였다. 수득한 화합물을 헥산에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (3.84 g, 82%).
Figure pat00075
단계 2-2
Figure pat00076
단계 2-1 에서 수득한 화합물 (3.84 g), 톨루엔 (29 ml) 및 에틸 아세테이트 (9.5 ml) 를 혼합하고, 메탄술폰산 (2.34 ml) 및 에틸 아세테이트 (2.34 ml) 의 혼합물을 10 분에 걸쳐 실온에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 에틸 아세테이트 (9.5 ml) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (4.94 g, 98%).
Figure pat00077
단계 2-3
Figure pat00078
단계 2-2 에서 수득한 화합물 (4.94 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 를 실온에서 혼합하고, 물 (50 ml) 을 0℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (3.20 g, 98%).
Figure pat00079
단계 2-4
Figure pat00080
단계 2-3 에서 수득한 화합물 (3.20 g) 을 실시예 1 의 단계 1-10 과 유사한 방법에 의해 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.33 g) 와 반응시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (3.38 g, 81%).
Figure pat00081
단계 2-5
Figure pat00082
테트라히드로푸란 (34 ml) 및 메탄올 (17 ml) 중의 단계 2-4 에서 수득한 화합물 (3.38 g) 용액에 5% 팔라듐 탄소 (0.34 g) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 및 상압 하에 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올=20/0 - 20/1) 로 정제하고 헥산/디이소프로필 에테르=1/1 에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (2.29 g, 83%).
Figure pat00083
단계 2-6
Figure pat00084
단계 2-5 에서 수득한 화합물 (2.28 g) 을 단계 1-12 와 유사한 방법에 의해 가수분해하고, 수득한 화합물을 통상적인 방법에 따라 히드로클로라이드로 변화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.16 g).
Figure pat00085
실시예 3
[(5-부틸-7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 3-1
Figure pat00086
단계 1-7 에서 수득한 화합물 (0.2 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) (0.011 g), 부틸보론산 (0.050 g), 산화은(I)(0.12 g), 탄산칼륨 (0.15 g) 및 테트라히드로푸란 (1.6 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 80℃ 에서 40 시간 교반하였다. 불용물을 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=8/2 - 6/4) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.13 g, 77%).
Figure pat00087
단계 3-2
Figure pat00088
단계 3-1 에서 수득한 화합물 (53.7 g) 의 카르복실-보호기를 단계 2-2 에서와 동일한 방식으로 제거하여 메탄술폰산 (290 mol%) 과의 혼합물로서 카르복실산체를 수득하였다 (69.8 g, 80%). 혼합물을 단계 2-3 에서와 동일한 방식으로 처리하여 상기 도식에 기재된 화합물을 메탄술폰산 (50 mol%) 과의 혼합물로서 수득하였다 (42.8 g, 99%).
Figure pat00089
단계 3-3
Figure pat00090
단계 1-10 과 유사한 방법에 의해, 단계 3-2 에서 수득한 화합물 (42.8 g) 을 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (19.3 g) 와 반응시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (43.5 g, 92%).
Figure pat00091
단계 3-4
Figure pat00092
단계 2-5 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (5.0 g, 90%) 을 단계 3-3 에서 수득한 화합물 (7.2 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00093
단계 3-5
Figure pat00094
단계 1-12 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (4.56 g) 을 단계 3-4 에서 수득한 화합물 (4.94 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00095
단계 3-6
Figure pat00096
단계 3-5 에서 수득한 화합물 (4.56 g) 및 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (91 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 농축시키고, 헥산 (100 ml) 을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 2 회 감압 농축시켰다. 잔사에 디에틸 에테르/헥산=1/2 의 혼합액 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.88 g, 96%).
Figure pat00097
실시예 4
[(5,6-디에틸-7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 4-1
Figure pat00098
질소 기류 하에, 단계 1-6 에서와 동일한 방식으로 수득한 화합물 (3.98 g) 및 테트라히드로푸란 (40 ml) 을 혼합하고, 테트라히드로푸란 (16 ml) 중의 요오드 (3.4 g) 의 용액을 드라이아이스/변성 에탄올을 이용해 냉각 하에 적가하였다. 이 혼합물에 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (26.8 ml) 를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 그대로 2.5 시간 교반 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (40 ml) 및 물 (40 ml) 의 혼합물에 빙냉 하에 부었다. 이 혼합물에 아황산나트륨 (1.7 g) 을 첨가하고, 유기층을 혼합물로부터 분리하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 수층과 수합하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (70 ml) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 황산나트륨을 여과해 내고, 여액을 감압 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 정제 생성물을 헵탄/클로로포름으로부터 재결정화하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.295 g, 4%).
Figure pat00099
단계 4-2
Figure pat00100
실시예 1 의 단계 1-8 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (0.019 g, 30%) 을 단계 4-1 에서 수득한 화합물 (0.1 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00101
단계 4-3
Figure pat00102
실시예 2 의 단계 2-5 에서와 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (0.020 g, 75%) 을 단계 4-2 에서 수득한 화합물 (0.036 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00103
단계 4-4
Figure pat00104
단계 4-3 에서 수득한 화합물 (0.020 g) 및 2-메톡시에탄올 (2 ml) 을 혼합하고, 글리신 나트륨 염 (0.030 g) 을 첨가하였다. 130℃ 에서 1.5 시간 교반 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1N 염산 (0.34 ml) 및 물 (10 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하였다. 수득한 고체에 에틸 아세테이트 (1 ml) 및 4N 염산-에틸 아세테이트 (0.1 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.052 mg, 67%).
Figure pat00105
실시예 5
[(7-히드록시-6-페네틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 5-1
Figure pat00106
실시예 4 의 단계 4-1 와 유사한 방법에 의해 수득한 화합물 (1.31 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.137 g) 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 을 혼합하고, 트리-n-부틸주석 수화물 (0.7 ml) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 빙냉 하에 20 분간 교반 후, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, 감압 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=10/0 - 1/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.44 g, 44%).
Figure pat00107
단계 5-2
Figure pat00108
실시예 1 의 단계 1-8 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (0.078 g, 109%) 을 단계 5-1 에서 수득한 화합물 (0.070 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00109
단계 5-3
Figure pat00110
실시예 2 의 단계 2-5 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (0.037 g, 72%) 을 단계 5-2 에서 수득한 화합물 (0.070 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00111
본 단계에서 수득한 화합물을 실시예 4 의 단계 4-4 에서와 동일한 방식으로 및 통상적인 방법에 따라 히드로클로라이드로 변환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00112
실시예 6
[(5-부틸-6-클로로-7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 6-1
Figure pat00113
실시예 4 의 단계 4-1 와 유사한 방법에 의해 수득한 화합물 (200 mg), 헥사클로로에탄 (224 mg) 및 테트라히드로푸란 (4.0 ml) 을 혼합하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.473 ml) 를 -78℃ 에서 첨가하였다. -78℃ 에서 2 시간 교반 후, 혼합물을 천천히 -40℃ 로 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 혼합물과 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1 - 2/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 주성분으로 포함하는 미정제 생성물 (180 mg) 을 수득하였다.
단계 6-2
Figure pat00114
실시예 3 의 단계 3-1 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (71 mg) 을 단계 6-1 에서 수득한 화합물 (180 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00115
단계 6-3
Figure pat00116
단계 6-2 에서 수득한 화합물 (70 mg) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 감압 농축시켰다. 농축된 잔사에 4N 염산-에틸 아세테이트 (1 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 헥산 (3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (50 mg, 83%).
Figure pat00117
단계 6-4
Figure pat00118
실시예 4 의 단계 4-4 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (48 mg, 88%) 을 단계 6-3 에서 수득한 화합물 (50 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00119
실시예 7
[(7-히드록시-2-메틸-5-페네틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 7-1
Figure pat00120
2,4,6-트리클로로피리딘 (50 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (400 ml) 을 혼합하고, 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액) (11.5 g) 을 빙냉 하에 나누어 첨가하였다. 이 혼합물에 빙냉 하에 벤질 알코올 (28 ml) 을 40 분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 물 (550 ml) 을 빙냉 하에 적가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (50 g, 72%).
Figure pat00121
단계 7-2
Figure pat00122
드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각 하에, 테트라히드로푸란 (250 ml) 및 n-부틸리튬 (1.65M, 119 ml) 을 혼합하고, 테트라히드로푸란 (110 ml) 중의 단계 7-1 에서 수득한 화합물 (50 g) 의 용액을 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 디-tert-부틸-디카르보네이트 (45 ml) 의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 물 (450 ml) 을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 를 첨가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 (200 ml) 및 포화 염수 (200 ml) 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=50/0 - 11/1) 로 정제하고, 수득한 고체를 추가로 헥산 (100 ml) 에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (15.7 g, 31%).
Figure pat00123
단계 7-3
Figure pat00124
단계 7-2 에서 수득한 화합물 (15 g) 및 1,4-디옥산 (150 ml) 을 혼합하고, 탄산칼륨 (18 g), 페닐비닐붕산 (7.1 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) (1.8 g) 및 물 (45 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 가열 하에 교반하였다. 페닐비닐붕산 (0.64 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물, 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름) 로 정제하였다. 수득한 고체에 이소프로필 알코올 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 0.5 시간 및 빙냉 하에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (11.5 g, 62%).
Figure pat00125
단계 7-4
Figure pat00126
단계 7-3 에서 수득한 화합물 (11.5 g), 에틸 아세테이트 (120 ml) 및 2% 백금-탄소 (2.5 g) 를 혼합하고, 혼합물을 수소 분위기 (3.8 kgf/cm2) 하에서 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (11.5 g, 100%).
Figure pat00127
단계 7-5
Figure pat00128
실시예 1 의 단계 1-4 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (11.9 g, 104%) 을 단계 7-4 에서 수득한 화합물 (11.5 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00129
단계 7-6
Figure pat00130
단계 7-5 에서 수득한 화합물 (126 mg), p-톨루엔술폰산 1수화물 (50 mg) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (1 ml) 을 혼합하고, 톨루엔 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액에 적가하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 농축된 잔사를 박막 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/메탄올=9:1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (32 mg, 24%).
Figure pat00131
단계 7-7
Figure pat00132
실시예 1 의 단계 1-6 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (29 mg, 53%) 을 단계 7-6 에서 수득한 화합물 (55 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00133
단계 7-8
Figure pat00134
단계 7-7 에서 수득한 화합물 (54 mg) 및 클로로포름 (0.5 ml) 을 혼합하고, 트리플루오로아세트산 (0.22 ml) 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 톨루엔을 이용해 공비 증류하여 상기 도식에 기재된 화합물을 주성분으로 포함하는 미정제 생성물 (69 mg) 을 수득하였다.
본 단계에서 수득한 화합물을 실시예 1 의 단계 1-10 내지 단계 1-12 에서와 동일한 방식으로 처리하고, 수득한 화합물을 통상적인 방법에 의해 히드로클로라이드로 변환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00135
실시예 8
{[8-(3,3-디메틸-부틸)-6-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보닐]아미노}아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 8-1
Figure pat00136
2-아미노-3,5-디브로모피리딘 (50.4 g), 2,5-헥산디온 (23.5 g) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.7 g) 을 톨루엔 (300 ml) 에 용해하고, 혼합물을 물을 제거하면서 5 시간 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수 (각 1 회) 로 연속 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물의 미정제 생성물 (66.6 g) 을 수득하였다.
Figure pat00137
단계 8-2
Figure pat00138
실시예 1 의 단계 1-3 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (58.4 g, 82%) 을 단계 8-1 에서 수득한 화합물 (66.6 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00139
단계 8-3
Figure pat00140
단계 8-2 에서 수득한 화합물 (58.4 g), 히드록실암모늄 클로라이드 (233 g), 에탄올 (600 ml) 및 물 (350 ml) 을 혼합하였다. 이 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 (46 ml) 적가하고, 에탄올 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 95℃ 의 배쓰 온도에서 89 시간 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 50% 수산화나트륨 수용액 (96 ml), 8N 수산화나트륨 수용액 (134 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ml) 을 연속하여 첨가하였다. 물 (1800 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수합하였다. 석출된 고체를 감압 하에 밤새 건조하고, 미정제 생성물을 (49 g) 을 2-프로판올 (120 ml) 에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (34.3 g, 75%).
Figure pat00141
단계 8-4
Figure pat00142
단계 8-3 에서 수득한 화합물 (7.25 g), N,N-디메틸포름아미드 (11 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (11 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 130℃ 에서 15 분간 가열하에 교반하였다. 실온에서 20 분간 교반 후, 혼합물을 감압 농축시켰다. 수득한 잔사에 메탄올 (58 ml) 및 피리딘 (4.2 ml) 을 첨가하고, 히드록실아민-O-술폰산 (4.1 g) 을 혼합물에 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 물 (29 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (58 ml) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (6.13 g, 78%).
Figure pat00143
단계 8-5
Figure pat00144
실시예 1 의 단계 1-1 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (5.67 g, 49%) 을 단계 8-4 에서 수득한 화합물 (10 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00145
단계 8-6
Figure pat00146
단계 8-5 에서 수득한 화합물 (5.68 g) 에 톨루엔 (57 ml) 을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 (4.5 ml) 을 80℃ 에서 3 번에 나누어 첨가하였다. 반응 완결 후, 혼합물을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트=10/1 - 4/1) 로 정제하였다. 헥산을 수득한 화합물에 첨가하고, 석출된 고체를 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (4.68 g, 69%).
Figure pat00147
단계 8-7
Figure pat00148
단계 8-6 에서 수득한 화합물 (100 mg), tert-부틸아세틸렌 (0.1 ml), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (18 mg), 및 요오드화구리(I) (5 mg) 를 스크류 병에 첨가하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (0.4 ml) 및 트리에틸아민 (0.8 ml) 을 첨가하고, 그 병을 단단히 밀봉하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 소량의 실리카 겔에 통과시키고, 감압 농축시켰다. 잔사를 박막 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=2/1) 로 2 회 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (85 mg, 85%).
단계 8-8
Figure pat00149
실시예 2 의 단계 2-5 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (62 mg, 94%) 을 단계 8-7 에서 수득한 화합물 (85 mg) 로부터 수득하였다.
실시예 4 의 단계 4-4 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 본 단계에서 수득한 화합물로부터 수득하였다.
Figure pat00150
실시예 9
[(7-히드록시-6-페닐[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산의 제조
단계 9-1
Figure pat00151
실시예 1 의 단계 1-3 에서 수득한 화합물의 히드록실-보호기를 실시예 2 의 단계 2-5 에서와 동일한 방식으로 제거하였다. 클로로포름 (30 ml) 중의 수득한 화합물 (3.30 g) 의 용액에 빙냉 하에 N-브로모숙신이미드 (2.82 g) 를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ml) 을 첨가하여 반응 혼합물을 분리하였다. 유기층을 추가로 아황산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과 후, 혼합물을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 미정제 생성물로서 수득하였다 (5.37 g).
Figure pat00152
단계 9-2
Figure pat00153
N,N-디메틸포름아미드 중의 단계 9-1 에서 수득한 화합물 (5.37 g) 의 용액에 빙냉 하에 탄산칼륨 (2.19 g) 및 벤질 브로마이드 (1.88 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하여 반응 혼합물을 분리하였다. 유기층을 추가로 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1 - 1/2) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (3.73 g, 2 단계 65%).
Figure pat00154
단계 9-3
Figure pat00155
단계 9-2 에서 수득한 화합물 (610 mg) 에 트리플루오로아세트산 (180 ml) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (6 ml) 으로 희석하고, 감압 농축시켰다. 클로로포름 (6 ml) 을 다시 잔사에 첨가하고, 염화티오닐 (0.18 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분간 가열하였다. 수득한 용액을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (540 mg, 98%).
단계 9-4
Figure pat00156
테트라히드로푸란 (6 ml) 중의 단계 9-3 에서 수득한 화합물 (540 mg) 의 용액에 빙냉 하에 디이소프로필에틸아민 (0.29 ml) 및 글리신 tert-부틸 에스테르 (0.21 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.29 ml) 및 tert-부틸 카르바제이트를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1 - 3/2) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (790 mg, 92%).
Figure pat00157
단계 9-5
Figure pat00158
실시예 1 의 단계 1-8 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (280 g, 84%) 을 단계 9-4 에서 수득한 화합물 (330 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00159
단계 9-6
Figure pat00160
실시예 2 의 단계 2-5 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (86 mg, 87%) 을 단계 9-5 에서 수득한 화합물 (120 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00161
단계 9-7
Figure pat00162
클로로포름 (0.3 ml) 중의 단계 9-6 에서 수득한 화합물 (110 mg) 의 용액에 4N 염산 디옥산 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (84 mg, 87%).
Figure pat00163
단계 9-8
Figure pat00164
단계 9-7 에서 수득한 화합물 (41 mg) 에 트리메틸 오르토포르메이트 (0.41 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 클로로포름 (1 ml) 에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 4N 염산 디옥산 용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 물에 슬러리화 하여 표제 화합물을 수득하였다 (29 mg, 89%).
Figure pat00165
실시예 10
[(7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산 히드로클로라이드의 제조
단계 10-1
Figure pat00166
실시예 9 의 단계 9-8 에서의 카르복실-보호기의 탈보호 반응에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물을 주성분으로서 포함하는 미정제 생성물을 실시예 1 의 단계 1-5 로부터 수득한 화합물 (0.050 g) 로부터 수득하였다.
Figure pat00167
단계 10-2
Figure pat00168
실시예 1 의 단계 1-10 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (0.024 g, 41%) 을 단계 10-1 에서 수득한 화합물로부터 수득하였다.
Figure pat00169
본 단계에서 수득한 화합물을 상기와 동일한 방식으로 히드록실-보호기 및 카르복실-보호기를 제거하고, 수득한 화합물을 통상적인 방법에 의해 히드로클로라이드로 변환시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00170
실시예 11
[(6-히드록시[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-카르보닐)아미노]아세트산의 제조
단계 11-1
Figure pat00171
2-브로모-5-히드록시피리딘 (5.8 g), N,N-디메틸포름아미드 (58 ml) 및 탄산칼륨 (5.1 g) 을 혼합하고, 벤질 브로마이드 (4.4 ml) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (58 ml) 및 물 (87 ml) 을 첨가하고, 유기층을 혼합물과 분리하고, 물 (60 ml, 30 ml) 2 회 및 포화 염수 (30 ml) 로 연속 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축시켰다. 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=10/1 - 7/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (7.4 g, 83%).
Figure pat00172
단계 11-2
Figure pat00173
n-부틸리튬 (1.54 mol/l 헥산 용액 25 ml) 에 톨루엔 (4 ml) 중의 단계 11-1 에서 수득한 화합물 (1 g) 의 용액을 -78℃ 에서 7 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 50 분간 교반하고, 톨루엔 (4 ml) 중의 N,N-디메틸포름아미드 (0.352 ml) 의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 -78℃ 에서 1 시간 교반하고, 물 (6 ml) 을 -10℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 유기층 및 수층을 분리하고, 수층을 톨루엔 (5 ml) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수합하고, 포화 염수 (10 ml) 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=10/1 - 7/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (641 mg, 79%).
Figure pat00174
단계 11-3
Figure pat00175
단계 11-2 에서 수득한 화합물 (637 mg), 메탄올 (6.4 ml) 및 토실히드라지드 (574 mg) 를 혼합하고, 혼합물을 환류 하에 10 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 모르폴린 (6.4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 에틸 아세테이트 (12 ml), 2M 탄산나트륨 수용액 (6 ml) 및 물 (5 ml) 을 첨가하였다. 추가로, 테트라히드로푸란 (6 ml) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (5 ml) 로 2 회 추출하고, 유기층을 수합하고, 포화 염수 (10 ml) 로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르에 슬러리화 하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (566 mg, 84%).
Figure pat00176
단계 11-4
Figure pat00177
단계 11-3 에서 수득한 화합물 (200 mg) 및 테트라히드로푸란 (2 ml) 을 혼합하고, 리튬 디이소프로필아미드 (2M 테트라히드로푸란, 헵탄, 에틸벤젠 용액, 0.45 ml) 를 -40℃ 에서 첨가하였다. -40℃ 에서 1 시간 교반 후, 드라이아이스를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하여 실온으로 가온시켰다. 그 후, 메탄올 (2 ml) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 상기 도식에 기재된 화합물을 미정제 생성물로서 수득하였다. 이를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 11-5
Figure pat00178
실시예 1 의 단계 1-10 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (85 mg, 28% (2 단계)) 을 단계 11-4 에서 수득한 미정제 생성물로부터 수득하였다.
Figure pat00179
단계 11-6
Figure pat00180
실시예 2 의 단계 2-5 에서와 동일한 방식으로, 상기 도식에 기재된 화합물 (40 mg, 76%) 을 단계 11-5 에서 수득한 화합물 (72 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pat00181
본 단계에서 수득한 화합물을 상기와 동일한 방식으로 카르복실기를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00182
실시예 116
[(7-히드록시-5-페네틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산의 제조
단계 116-1
Figure pat00183
시안아미드 (1.4 g) 및 1,4-디옥산 (20 ml) 을 혼합하고, 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (2.0 g) 및 니켈(II) 아세틸아세토네이트 (0.30 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 시간 교반하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하였다. 수득한 고체에 메탄올 (6.0 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (1.4 g, 64%).
Figure pat00184
단계 116-2
Figure pat00185
단계 116-1 에서 수득한 화합물 (30 g), 옥시염화인 (150 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔을 이용해 3 회 공비 증류하였다. 빙냉 하에, 메탄올 (30 ml) 및 물 (150 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수합하고, 여액에서 생성된 고체와 수합하였다. 메탄올 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 1 차 결정을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 메탄올 (10 ml) 을 잔사에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 2 차 결정을 수득하였다. 1 차 결정 및 2 차 결정을 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (21 g, 59%).
Figure pat00186
단계 116-3
Figure pat00187
단계 116-2 에서 수득한 화합물 (2.2 g) 및 2-프로판올 (31 ml) 을 혼합하고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.9 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 히드록실아민·히드로클로라이드 (1.4 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 절반 가량의 양으로 농축시키고, 물 (40 ml) 및 2-프로판올 (6.6 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (2.2 g, 84%).
Figure pat00188
단계 116-4
Figure pat00189
단계 116-3 에서 수득한 화합물 (0.66 g) 및 테트라히드로푸란 (6.6 ml) 을 혼합하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (0.37 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 클로로포름/에틸 아세테이트=4/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.32 g, 51%).
Figure pat00190
단계 116-5
Figure pat00191
단계 116-4 에서 수득한 화합물 (1.0 g), 페네틸보론산 (1.2 g), 탄산칼륨 (1.7 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) (0.083 g), 시클로펜틸 메틸 에테르 (6.0 ml) 및 물 (0.15 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 3% 디에틸렌트리아민 수용액 (10 ml) 및 포화 염수 (5 ml) 로 2 회 세정하였다. 황산나트륨 및 금속 스캐빈저 실리카 겔 (1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 실리카 겔 (1 g) 로 충진된 키리야마 퍼넬 (Kiriyama funnel) 을 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 상기 도식에 기재된 화합물을 미정제 생성물로서 수득하였다 (1.87 g).
Figure pat00192
단계 116-6
Figure pat00193
단계 116-5 에서 수득한 화합물 (1.87 g) 및 테트라히드로푸란을 혼합하고, 4N 수산화나트륨 수용액 (4.0 ml) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 진한 염산 (1.4 ml) 으로 빙냉 하에 중화시켰다. 현탁액에 에탄올 (5 ml) 및 물 (1.3 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.847 g, 69%).
Figure pat00194
단계 116-7
Figure pat00195
단계 116-6 에서 수득한 화합물 (0.200 g), 아세토니트릴 (1.0 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (0.122 g) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.100 g) 를 혼합하고, 트리에틸아민 (0.111 ml) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.153 g) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 석출된 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.194 g, 78%).
Figure pat00196
단계 116-8
Figure pat00197
단계 116-7 에서 수득한 화합물 (0.150 g), 2-에톡시에탄올 (0.75 ml) 및 8N 수산화나트륨 수용액 (0.23 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 90℃ 에서 18 시간 교반하였다. 이 혼합물에 에탄올 (0.75 ml) 및 물 (0.23 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다 (0.19 g).
Figure pat00198
단계 116-9
Figure pat00199
단계 116-8 에서 수득한 화합물 (0.19 g) 및 물 (0.63 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 50℃ 로 가온시켰다. 아세톤 (0.78 ml) 및 6N 염산 (0.2 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 빙냉 하에 1 시간 교반 후, 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 80%).
Figure pat00200
단계 116-10
Figure pat00201
단계 116-9 에서 수득한 화합물 (0.050 g) 및 메탄올 (3 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 60℃ 로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1 일간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.031 g, 61%).
Figure pat00202
실시예 117
[(5-부틸-7-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카르보닐)아미노]아세트산의 제조
단계 117-1
Figure pat00203
단계 116-4 에서 수득한 화합물 (0.050 g), 부틸보론산 (0.042 g), 산화은(I)(0.071 g), 탄산칼륨 (0.084 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1:1) (0.008 g) 및 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 10 시간 환류 하에 가열하였다. 불용물을 셀라이트를 통해 여과해 내고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 혼합물과 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 수득한 잔사를 박막 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.046 g, 77%).
Figure pat00204
단계 117-2
Figure pat00205
단계 117-1 에서 수득한 화합물 (0.043 g) 및 메탄올 (0.22 ml) 을 혼합하고, 28% 나트륨 메톡시드 메탄올 용액 (0.014 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 물 (0.22 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 1N 염산 (0.16 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.026 g, 66%).
Figure pat00206
단계 117-3
Figure pat00207
단계 117-2 에서 수득한 화합물 (0.025 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.50 ml) 를 혼합하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (0.016 g) 및 글리신 tert-부틸에스테르 (0.015 ml) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.020 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 빙냉 하에, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.033 g, 94%).
Figure pat00208
단계 117-4
Figure pat00209
단계 117-3 에서 수득한 화합물 (0.030 g) 및 25% 브롬화수소 아세트산 용액 (0.60 ml) 을 혼합하고, 혼합물을 3 시간 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 수득한 잔사에 물 (0.60 ml) 및 4N 수산화나트륨 수용액 (0.23 ml) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 그 후, 2N 염산 (0.23 ml) 을 빙냉 하에 첨가하고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하여 상기 도식에 기재된 화합물을 수득하였다 (0.010 g, 42%).
Figure pat00210
단계 117-5
Figure pat00211
단계 117-4 에서 수득한 화합물 (0.100 g) 및 메틸 에틸 케톤 (1.0 ml) 을 혼합하고, 80℃ 로 가열하였다. 헵탄 (1.0 ml) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수합하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.089 g, 89%).
Figure pat00212
실시예 1 내지 11, 실시예 116 또는 117 에서와 동일한 방식으로, 또는 필요에 따라 그 밖의 통상적인 방법으로, 이하 표 3 내지 24 에 나타내는 실시예 12 내지 115 및 실시예 118 내지 122 의 화합물을 제조하였다.
실시예 1 내지 122 의 화합물의 구조식 및 특성 데이터를 이하 표 1 내지 24 에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00213
Figure pat00214
[표 2]
Figure pat00215
Figure pat00216
[표 3]
Figure pat00217
Figure pat00218
[표 4]
Figure pat00219
Figure pat00220
[표 5]
Figure pat00221
Figure pat00222
[표 6]
Figure pat00223
Figure pat00224
[표 7]
Figure pat00225
Figure pat00226
[표 8]
Figure pat00227
Figure pat00228
[표 9]
Figure pat00229
Figure pat00230
[표 10]
Figure pat00231
Figure pat00232
[표 11]
Figure pat00233
Figure pat00234
[표 12]
Figure pat00235
Figure pat00236
[표 13]
Figure pat00237
Figure pat00238
[표 14]
Figure pat00239
Figure pat00240
[표 15]
Figure pat00241
Figure pat00242
[표 16]
Figure pat00243
Figure pat00244
[표 17]
Figure pat00245
Figure pat00246
[표 18]
Figure pat00247
Figure pat00248
[표 19]
Figure pat00249
Figure pat00250
[표 20]
Figure pat00251
Figure pat00252
[표 21]
Figure pat00253
Figure pat00254
[표 22]
Figure pat00255
Figure pat00256
[표 23]
Figure pat00257
Figure pat00258
[표 24]
Figure pat00259
본 발명의 제형예의 예로서는 하기의 제형을 포함한다. 그러나, 본 발명은 이들 제형예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제형예 1 (캡슐의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 30 mg
2) 미세결정질 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 스테아르산 마그네슘 1 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형예 2 (정제의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 10 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수 전분 15 g
4) 카멜로오스 칼슘 44 g
5) 스테아르산 마그네슘 1 g
1), 2), 3) 의 전체량 및 30 g 의 4) 를 물로 혼련시키고, 진공 건조하고, 체질한다. 체질 분말을 14 g 의 4) 및 1 g 의 5) 와 혼합하고, 혼합물을 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1 정 당 실시예 1 의 화합물 10 mg 을 함유하는 정제 1000 정을 수득한다.
다음으로, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 인간 PHD 저해 활성 및 인간 EPO 생성 유도 활성의 평가 방법에 대해 설명한다.
시험예 1 인간 PHD 저해 활성의 측정
i) 인간 PHD2 의 발현 및 정제
인간 PHD2 를 곤충 세포 (Sf9 세포) 에서 발현시켰다. 인간 PHD2-등록 서열 (NM＿022051) 의 번역 영역의 N 말단에 FLAG-tag 를 삽입하고, 그 서열을 pVL1393 벡터에 도입하고, 서열을 확인했다. 그 벡터 및 바큘로바이러스를 Sf9 에 코트랜스펙션 (cotransfection) 시키고, Sf9 에서 인간 PHD2 발현 바큘로바이러스를 단리했다. 이 바이러스를 이용해, 인간 PHD2 발현 세포를 제조했다. 세포를 27℃ 에서 72 시간 배양 후, 각종 프로테아제 저해제를 포함하는 세포 용해 용액을 첨가하고, 세포를 초음파 처리에 의해 파쇄하였다. ANTI-FLAG M2 Affinity Gel Freezer Safe (SIGMA) 로 충전한 칼럼에 그 세포 용해액을 흘리고, 세정하고, N-말단 FLAG-tag-부가 인간 PHD2 를 용출시켜 회수했다. 항-FLAG 항체 및 항-PHD2 항체를 사용한 Western-Blotting 에 의해 정제 생성물이 인간 PHD2 효소인 것을 확인했다.
ii) VBC 컴플렉스의 발현 및 정제
VBC 컴플렉스 (VHL/Elongin B/Elongin C) 를 대장균 (BL21(DE3)) 에서 발현시켰다. 인간 VHL-등록 서열 (NM＿000551) 의 번역 영역의 N-말단에 GST-fusion 을 삽입하였다. 인간 Elongin B-등록 서열 (NM＿207013) 의 번역 영역의 N-말단에 FLAG-tag 를 삽입하고, 그 서열을 pETDuet-1 벡터에 도입하고, 서열을 확인했다. 인간 Elongin C-등록 서열 (NM＿005648) 의 번역 영역의 N-말단에 His-tag 를 삽입하고, 그 서열을 pRSFDuet-1 벡터에 도입하고, 서열을 확인했다. 이들 발현 벡터를 대장균 (BL21(DE3)) 에 트랜스펙션시키고, 대장균을 37℃ 에서 IPTG 함유 배지에서 배양했다. 회수한 대장균을 초음파 처리에 의해 파쇄하고, Ni-NTA superflow (QIAGEN) 로 충전한 칼럼에 흘리고, 세정하고, 생성물을 용출시켜 회수했다. 용출액을 Glutathione Sepharose 4B 로 충전한 칼럼에 흘리고, 세정하고, 생성물을 용출시켜 회수했다. 항-GST 항체·항-FLAG 항체 및 항-His 항체를 사용한 Western-Blotting 에 의해 정제 생성물이 인간 VHL·인간 Elongin B 및 인간 Elongin C 인 것을 확인했다.
iii) VBC 컴플렉스의 결합 활성
상기 ii) 에서 얻은 VBC 컴플렉스와 HIF-1α 의 서열을 기본으로 하는 19 개 잔기의 비오틴-표지 부분 펩티드 (HIF-1α-C19) 또는 상기 서열의 프롤린 잔기를 수산화시킨 비오틴-표지 부분 펩티드 (HIF-1α-C19 (Hyp)) 의 결합 활성을 스트렙타비딘 코팅 플레이트 (streptavidin Coated Plate) 에서 측정하였다. 검출을 위해, 항-GST 항체를 사용한 ELISA 를 실시하였으며, VBC 컴플렉스는 수산화된 HIF-1α 부분 펩티드에만 결합하는 것을 확인했다.
iv) 인간 PHD 저해 활성의 측정
인간 PHD2 효소 활성에 대해, HIF-1α 의 서열을 기본으로 하는 19 개 잔기의 부분 펩티드에 기질로서 포함되는 프롤린 잔기의 수산화를 TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) 법으로 측정했다.
효소 및 기질을 각각 50 μM 황산철, 120 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.1 mM 아스코르브산, 10 μM 2-옥소글루타르산, 0.2 mM CHAPS 를 포함하는 50 mM 트리스-염산 완충액 (pH 7.5) 으로 희석하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
시험 화합물 및 기질 용액을 96-웰 플레이트에 첨가했다. 반응을, 인간 PHD2 효소 용액을 반응계에 첨가 (최종 농도 1 nM) 함으로써 개시했다. 25℃ 에서 30 분간 인큐베이션한 후, EDTA 를 포함하는 정지액을 첨가하고, 유로퓸 (Eu) 및 Xlent 를 포함하는 VBC 컴플렉스 용액을 첨가하고, 수산화된 프롤린 잔기의 양을 시간-분해 형광 분광분석법에 의해 정량화하였다. 각 웰의 시간-분해 형광을 측정하고, 시험 화합물의 인간 PHD 저해 활성 (%) 을, 효소 무첨가 웰 및 시험 화합물 무첨가 웰의 값에 기초하여 산출했다. 각 화합물의 인간 PHD 저해 활성을 IC50 (μM) 에 의해 또는 30 μM 에서의 인간 PHD 저해 활성 (%) 으로서 이하의 표 25 내지 29 에 나타낸다. 이들 표에서, 수치만으로 이루어진 값은 IC50 (μM) 을 나타내고, % 를 포함하는 값은 30 μM 에서의 인간 PHD 저해 활성 (%) 을 나타낸다.
[표 25]
Figure pat00260
[표 26]
Figure pat00261
[표 27]
Figure pat00262
[표 28]
Figure pat00263
[표 29]
Figure pat00264
시험예 2 인간 EPO 생성 활성
인간 EPO 생성에 대한 시험 화합물의 활성을 인간 간-유래의 세포주로부터 수립된 Hep3B (ATCC) 를 이용해 측정했다.
Hep3B 세포를 10% 소 태아 혈청을 포함하는 Eagle-MEM 배지에서 배양하고, 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 로 희석했다.
Hep3B 세포를 96-웰 플레이트에서 배양하고, 24 시간 후에 시험 화합물을 각 농도로 첨가했다. 37℃ 에서 24 시간 인큐베이션한 후, 배양 상청액을 회수했다. 배양 상청액에 생성된 인간 EPO 농도를 인간 EPO-ELISA 키트 (StemCell Technologies 사제, 01630) 를 이용해 제조업자의 설명에 따라 측정하고, 시험 화합물의 인간 EPO 생성 활성 (%) 을 상기 조건 하의 생성 최대 값 및 시험 화합물 무첨가의 값에 기초하여 계산했다. 각 화합물의 인간 EPO 생성 활성을 EC50 (μM) 에 의해 또는 30 μM 에서의 인간 EPO 생성 활성 (%) 으로서 이하의 표 30 내지 34 에 나타낸다. 이들 표에서, 수치만으로 이루어진 값은 EC50 (μM) 을 나타내고, % 를 포함한 값은 30 μM 에서의 인간 EPO 생성 활성 (%) 을 나타낸다.
[표 30]
Figure pat00265
[표 31]
Figure pat00266
[표 32]
Figure pat00267
[표 33]
Figure pat00268
[표 34]
Figure pat00269
상기한 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물은 인간 PHD 저해 활성 및 인간 EPO 생성 활성을 가진다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물은, 그 PHD 저해 활성에 기초하여 HIF 와 PHD 의 결합을 저해하고 HIF 를 안정화시킴으로써, EPO 생성을 촉진시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물은 EPO 의 생성 저하에서 기인되는 각종 질환 및 병태 (장애) 의 예방 또는 치료에 유효한 약제가 될 수 있으며, 빈혈의 치료에 유효하게 사용될 수 있다.

Claims (1)

  1. 하기 식 [I] 으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 용매화물의 용도:
    Figure pat00270

    [식 중,
    부분 구조식:
    Figure pat00271

    은 하기 식:
    Figure pat00272

    으로 나타내는 기이고;
    R1 은
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-6 알킬기,
    (3) C6-14 아릴기,
    (4) C3-8 시클로알킬기,
    (5) C6-14 아릴-C1-6 알킬기, 또는
    (6) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기이고;
    R2 는
    (1) 수소 원자,
    (2) C1-10 알킬기,
    (3) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기,
    (4) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알킬기,
    (5) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 C3-8 시클로알케닐기,
    (6) 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴기 (여기서, 상기 헤테로아릴은, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 6 개의 헤테로 원자를 가짐),
    (7) C6-14 아릴-C1-6 알킬기 (여기서, C6-14 아릴은 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨), 또는
    (8) C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬기 (여기서, C3-8 시클로알킬은 하기 그룹 B 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5 개의 치환기로 임의 치환됨) 이고;
    R3 은
    (1) 수소 원자,
    (2) 할로겐 원자,
    (3) C1-6 알킬기,
    (4) C6-14 아릴기,
    (5) C3-8 시클로알킬기, 또는
    (6) C6-14 아릴-C1-6 알킬기이고;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로
    (1) 수소 원자, 또는
    (2) C1-6 알킬기임.
    그룹 B:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알킬기,
    (c) C3-8 시클로알킬기,
    (d) 시아노기, 및
    (e) 할로 C1-6 알킬기].
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