CN107739378A - 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN107739378A CN201711123713.7A CN201711123713A CN107739378A CN 107739378 A CN107739378 A CN 107739378A CN 201711123713 A CN201711123713 A CN 201711123713A CN 107739378 A CN107739378 A CN 107739378A
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陈冬冬
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涂相云
方子楠
吴浩浩
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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Abstract

本发明涉及吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用。具体地，本发明公开了通式I的新型取代的吲哚嗪衍生物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。本发明还涉及这些化合物在医学方面的应用。

Description

吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及吲哚嗪衍生物、其制备及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及与脯氨酸羟化酶相关的疾病(如贫血症等)的治疗。
背景技术
贫血是机体血液中红细胞数目减少或红细胞血红蛋白含量减少所导致的疾病。因为血红蛋白的主要功能是携带氧气到各脏器加以利用，所以低水平血红蛋白就直接导致了机体各器官的供氧不足。由于机体的正常生理活动都依赖对氧气的充分利用，因此不同程度的贫血就会引起各种临床症状。常见的贫血继发症有心血管***疾病(心衰，房颤，心绞痛等)、泌尿***疾病(肾衰竭，蛋白尿)、神经***疾病(头晕、头痛、耳鸣、眼花、精神不振、倦怠嗜睡、烦躁不安，注意力不易集中。贫血严重者可发生昏厥)、消化***疾病(食欲不振，便秘)、生殖***疾病(***减退，***)等几种。贫血不仅可以严重影响患者的身体健康和生活质量，而且如果贫血得不到及时纠正，甚至可以威胁到患者的生命安全。
贫血的病因很多，通常是由于***(EPO)生成降低引起的。慢性肾病(CKD,Chronic Kidney Disease)导致***合成降低，因此大部分慢性肾病病人患有贫血。此外，癌症患者在接受放疗和化疗以后，骨髓造血干细胞受到抑制，也可造成贫血。一些抗病毒的药物(如治疗丙肝和HIV的药物)和炎症也可导致贫血。
通过抑制脯氨酸羟化酶从而稳定缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor,HIF)可以增加***的生成(Cell,2001,107,43-54)。缺氧诱导因子是一种转录调节因子，可以在机体缺氧的反应中起到至关重要的调节氧气平衡的作用(MolecularCellular Biology 1992,12,5447-5454)。缺氧诱导因子-1是杂二聚体，当它连接到缺氧相应因素(hypoxia-responsive element,HRE)的启动区时，可以上调许多基因的表达(Nature Reviews Cancer 2003,3,721-732)。被缺氧诱导因子-1调节的基因所编码的蛋白质可以导致许多生物学效应，其中包括红细胞生成、血管生成、血管舒张、糖酵解、免疫调节、神经保护、心脏缺血保护、脑缺血保护等。在氧含量正常的情况下，缺氧诱导因子-1α亚单位被脯氨酸羟化酶在脯氨酸残基羟基化。被羟基化的缺氧诱导因子-1α连接到vonHippel Lindau蛋白，然后通过泛素化被蛋白体降解。在缺氧的情况下，脯氨酸羟化酶的抑制活性被抑制，因此缺氧诱导因子-1α亚单位被稳定，缺氧诱导因子-1α亚单位的含量增加，被其调控的基因包括***水平升高(Science 2001,292,464-468)。
早期有文献公开过胶原蛋白脯氨酸羟化酶抑制剂，如J.Med.Chem.1992,35,800-804；J.Med.Chem.1992,35,2652-2658；J.Med.Chem.1993,36,3853-3858；专利文献EP661269也公开了胶原蛋白脯氨酸羟化酶抑制剂。在与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶领域，也已经有专利文献公开了这方面的抑制剂，如WO2004108681,WO2007070359,WO2007150011,WO2008076425,WO2011007856,WO201206472,WO2013043621,WO2014102818等。这些专利中的大部分与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶抑制剂都是2-氧代戊二酸的模拟物。
但是，迄今为止，尚没有与缺氧诱导因子相关的脯氨酸羟化酶抑制剂药物被批准进入市场。因此，尚有必要寻找新型的脯氨酸羟化酶抑制剂，这样与缺氧诱导因子相关疾病的病人在将来可以有多种选择。
发明内容
1.本发明的化合物
本发明的目的在于提供一种新型的脯氨酸羟化酶抑制剂。本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防与缺氧诱导因子相关疾病(例如贫血)的新型化合物。
因此，本发明的一个方面提供了一种通式I所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中通式I如下所示：
其中：
R1和R2独立地选自于氰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基、R9O-、R9S-、R9(O＝)S-、R9(O＝)2S-，其中的R9是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R10O-、R10S-、R10(O＝)S-、R10(O＝)2S-，其中的R10是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；或者R1和R2合在一起成环；
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、R11O-、R11S-、R11(O＝)S-、R11(O＝)2S-，其中R11是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R12O-、R12S-、R12(O＝)S-、R12(O＝)2S-，其中的R12是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢和任选被取代的烷基；
R7选自于氢、烷基和酰基；其中烷基和酰基任选地被下面基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R13O-、R13S-、R13(O＝)S-、R13(O＝)2S-，其中的R13是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
R8选自于氢、烷基和-OC(O)R14，其中的R14是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基任选地被下面的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R15O-、R15S-、R15(O＝)S-、R15(O＝)2S-；其中的R15是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
X是氧原子或硫原子或NH。
本发明的另一个方面提供了一种通式I所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中通式I如下所示：
其中：
R1和R2独立地选自于氰基、C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基、R9O-、R9S-、R9(O＝)S-、R9(O＝)2S-，其中的R9是C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、C1-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF3、-CO2C1-C6链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)2S-；或者
R1和R2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环；
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基、R11O-、R11S-、R11(O＝)S-、R11(O＝)2S-，其中的R11是C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、C1-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF3、-CO2C1-C6链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)2S-；
R6和R6’独立地选自氢、C1-C6链烷基和C3-C8环烷基；上述C1-C6链烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
R7选自于氢、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-C(＝O)-和C2-C6链烯基-C(＝O)-；其中C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-C(＝O)-、C2-C6链烯基-C(＝O)-任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
R8选自于氢、C1-C12链烷基、C3-C8环烷基和-OC(O)-C1-C12链烷基；其中C1-C12链烷基、C3-C8环烷基和-OC(O)-C1-C12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
X是氧原子或硫原子或NH。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R1和R2独立地选自于氰基、氨基、未取代C1-C6链烷基；或者R1和R2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环或杂环烷烃环。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R1和R2独立地选自于甲基、乙基；或者R1和R2合在一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢呋喃环或四氢吡喃环、或经甲基取代的这些环。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-C6链烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-O-、含5至14个环原子的杂芳基；其中，上述的C1-C6链烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-O-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C6-C14芳基和C1-C6链烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲苯基、甲氧苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、二甲氧苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和吡啶基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R6和R6’独立地选自氢、未取代的C1-C6链烷基、未取代的C3-C8环烷基和1-3个卤素取代的C1-C6链烷基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R6和R6’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R7选自于氢、未取代的C1-C6链烷基、未取代的C1-C6链烷基-C(＝O)-和未取代的C2-C6链烯基-C(＝O)-。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R7选自氢、甲基、乙基、甲酰基和乙酰基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R8选自于氢、C1-C6链烷基、和-OC(O)-C1-C12链烷基；其中C1-C6链烷基、和-OC(O)-C1-C12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基和C1-C6链烷基-O-。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R8选自于氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基。
在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R1和R2独立地选自于甲基、乙基，或者R1和R2合在一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、或经甲基取代的这些环；R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、苯基、以及上述基团被卤素或甲基或甲氧基取代的基团；R6和R6’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基；R7选自氢、甲基、乙基；R8选自于氢、甲基、乙基、丙基、丁基；X是氧原子。
以上不同的优选实施方式中，各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本发明的范围内。
在本发明的最优选的实施方式中，通式I的化合物是本文实施例1至实施例17所示的各个具体化合物。
本文所述“通式I所示的化合物”或“通式I的化合物”或“本发明的化合物”也涵盖通式I化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“通式I所示的化合物”也涵盖通式I化合物的任意互变异构体。具体地，发明人已发现式I化合物可能存在以下互变异构体：
因此，除非另有指明，本文提到“通式I所示的化合物”或“通式I的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖以上通式I-a、I-b、I-c、或I-d所示的化合物。同样，本文中任意一个实施例中以具体结构式表示的具体化合物也包括其I-a、I-b、I-c、或I-d形式的互变异构体。
除非另有指明，本文提到“通式I所示的化合物”或“通式I的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。
本发明包括括通式I化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H(D)和3H(T)，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，以及硫的同位素，诸如35S。
通式I的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，放射性同位素氘(即2H)和碳-14(即14C)对于该目的是特别有用的。
利用诸如氘(即2H)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的好处并且因此在某些情况下可能是优选的，所述治疗方面的好处是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。
利用正电子放射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子放射受体图像(Positron Emission Topography(PET))研究，用于检测底物受体占用状态。
通式I的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，通式I的化合物，无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，通式I的化合物都包括在本发明的范围内。
为了避免歧义，下面对本文中所使用的的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。
术语“羟基”是指-OH。
术语“卤素”或“卤“是指-F,-Cl,-Br,或-I。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧基”是指-C(＝O)OH。
术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所用术语“杂原子”代表氧(O)、氮(N)、或S(O)m(其中m可以是0、1或2，即硫原子S、或亚砜基SO、或磺酰基S(O)2)。
术语“烷基”是指仅由C和H两种元素组成的饱和碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烷基”包括直链烷基和支链烷基等链烷基；也包括单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基等环烷基。烷基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“烷基”包括任选被取代的链烷基，其优选具有1－20个碳原子，更优选具有1－12个碳原子，最优选具有1－6个碳原子；例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、氯甲基、氟乙基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基等等。
本文所述的“烷基”还包括任选被取代的环烷基(例如C3-C20环烷基或C3-C12环烷基或C3-C8环烷基)，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘基、降蒎烷基、金刚烷基、氟环丙基、2-碘环丁基、2,3-二甲基环戊基、2,2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基等。
“C1-C6链烷基”亦称“低级链烷基”，指烷基的一个子集，其指具有1－6个碳原子的直链烷基和支链烷基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本文所述的“烷基”任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、硝基(-NO2)、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R16O-、R16S-、R16(O＝)S-、R16(O＝)2S-，其中的R16是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基。
优选地，本文所述的“烷基”任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、C1-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF3、-CO2C1-C6链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)2S-。
术语“烯基”是指任何仅由C和H两种元素组成的、且含一个或多个碳碳双键但不含碳碳三键或芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烯基”包括直链烯基、支链烯基等链烯基；也包括单环烯基、螺环烯基、稠环烯基和桥环烯基等环链烯。烯基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“烯基”包括任选被取代的链烯基，优选具有2－20个碳原子，更优选具有2－12个碳原子，最优选具有2－6个碳原子；例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。
本文所述的术语“烯基”还包括任选被取代的环烯基(例如C3-C20环烯基或C3-C12环烯基或C3-C8环烯基)，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环庚三烯基等。
本文所述的“烯基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“炔基”是指仅由C和H两种元素组成的的、且含一个或多个碳碳三键但不含芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“炔基”包括直链炔基、支链炔基等链炔基；也包括单环炔基、螺环炔基、稠环炔基和桥环炔基等环炔基。炔基可以任选地包含一个或多个碳碳双键。炔基可以是未被取代的，也可以是被取代的。
本文所述的“炔基”包括任选被取代的链炔基，优选具有2－20个碳原子，更优选具有2－12个碳原子，最优选具有2－6个碳原子；例如，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、l-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。
本文所述的术语“炔基”还包括任选被取代的环炔基(例如C8-C18环炔基)，例如，环辛炔基等。
本文所述的“炔基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“杂环基”指饱和或含有碳碳双键或碳碳三键的单环或多环化合物取代基；其包含3至20个环原子(优选3至12个环原子、更优选3至8个环原子)，其中一个或多个环原子选自杂原子，其余环原子是碳；其中的任何一个环都没有芳香性。本文所述的“杂环基”也包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。杂环基可以是未被取代的，也可以是被取代的。杂环基可以是杂环烷基、杂环烯基或杂环炔基。合适的单环杂环的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、吗啉基、硫杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)、氧杂环己基(四氢吡喃基)等。
应理解，本文所述的“杂环基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环的基团。芳基环可以与杂芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。芳基可以是未被取代的，也可以是被取代的。实例包括，但不局限于，苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、甲氧苯基(如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基)、氯苯基(如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基)、氟苯基(如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基)、溴苯基(如2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基)、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基等。
本文所述的“芳基”任选被1－4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
术语“杂芳基”是指包含5至18个环原子(优选5至14个环原子)且其中1到4个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子的芳香体系。杂芳基本身可以与芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。可以是未被取代的，也可以是被取代的。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。
本文所述的“杂芳基”任选被1－4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文所用术语“酰基”是指RC(＝O)-，其中R为C1-C18(优选C1-C12、更优选C1-C6)烷基。“酰基”实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、丙酰基、异丁酰基、草酰基等。
酰基RC(＝O)-任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文所用术语“成环”是指形成环烷烃环、环烯烃环、环炔烃环、芳环、杂环烷烃环、杂环烯烃环、杂环炔烃环、杂芳环等环状结构，所述环状结构可以是单环、双环或多环结构，包括其稠环、桥环、螺环结构。特别地，本文中取代基R1和R2形成的环优选是3至12元环，特别优选3至12元环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环，最优选3至8元环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环，例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环等。所述环结构任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：
“1－4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；
“1－3个取代基”表示1、2或3取代基；
“3至12元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环；
“3至8元环”表示3、4、5、6、7或8元环；
“1－12个碳原子”或“C1－C12”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)、8个(C8)、9个(C9)、10个(C10)、11个(C11)或12个碳原子(C12)；
“1－6个碳原子”或“C1－C6”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；
“2－6个碳原子”或“C2－C6”表示2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；
“C3－C8”表示3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)或8个碳原子(C8)；
“3至8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。
因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
2.本发明的化合物的应用
申请人通过实验发现，根据本发明的化合物是一种缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶的特效抑制剂。本发明的化合物提供了一个模拟机体缺氧协同反应，通过抑制脯氨酸羟化酶，升高***，增加血红素水平。已发现，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子HIF相关的疾病，例如贫血症、心血管疾病、糖尿病、神经疾病等，特别是心功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、动脉硬化、自发性高血压、肺动脉高压、恶性高血压和周围动脉阻塞性疾病。
具体地，根据本发明的通式I化合物适合于治疗和/或预防的疾病包括：
血液形成疾病，例如特发性贫血，肾贫血和伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)，传染病(特别是HIV传染病)或者另外的炎性疾病，例如类风湿关节炎；
由于失血的贫血，缺铁性贫血，维生素缺乏症贫血(例如由于维生素B12不足或者由于叶酸缺乏)，细胞减生和再生障碍性贫血或者溶血性贫血，或者由于铁利用疾病(铁失利用性贫血)的贫血或者由于其它的内分泌疾病(例如甲状腺功能减退(hypothyroidosis))的贫血；
外科手术后与手术有关的局部缺血和其连续症状的情况，特别是关于使用心肺机的心脏介入(例如搭桥手术，心脏瓣膜移植术)、颈动脉介入、主动脉介入和伴有颅骨容量器械打开或者穿透的介入；
急性和延长性脑缺血状态的连续症状(例如中风，胎儿产时窒息)；
癌和在癌治疗过程中发生的健康状况的损害，特别是用细胞抑制剂、抗生素和辐射治疗后发生的健康状况的损害；
风湿病类型及其它被视为自身免疫疾病的疾病形式，特别是治疗和/或预防在这种疾病的药物治疗过程中发生的健康状况的损害；
眼病(例如青光眼)、中枢神经***疾病(例如痴呆，慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭；
性功能障碍(如***减退)；
糖尿病和它的连续症状，例如糖尿病大血管病和微血管病、糖尿病肾病和神经病；
纤维变性疾病，例如心、肺和肝的纤维化；
神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症等；
缺血性疾病，例如缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease)、缺血性肾病(ischemicrenaldisease，IRD)、缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)等。
此外，根据本发明的化合物还适合于发生外科手术时的一般疗法和/或预防，目的是促进伤口愈合和缩短恢复时间。
根据本发明的化合物还适合于增加血细胞比容的体外应用，目的是获得用于手术前血自身捐献(autodonation)的血。
因此，本发明的另一方面涉及作为用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病的药物的通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病中的用途。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备脯氨酸羟化酶抑制剂中的用途。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与缺氧诱导因子HIF相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与缺氧诱导因子HIF相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在外科手术中用于伤口愈合和/或缩短恢复时间的用途。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于外科手术加速伤口愈合和/或缩短恢复时间的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药用于增加血细胞比容的用途，所述用途可以用于治疗目的、用于诊断目的、或用于非治疗非诊断目的(例如仅为了实验研究而增加血细胞比容)。
本发明的另一方面涉及在手术前获得自身捐献的血的方法，其方法包括向血液样品中加入通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。
本文中，术语“患者”意指所有哺乳动物，并包括人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、鼠、猪和兔。
本文中，术语“与缺氧诱导因子相关的疾病”包括，但不限于，贫血(例如，特发性贫血、肾贫血、伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)、由失血导致的贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏症贫血、细胞减生和再生障碍性贫血、溶血性贫血、铁失利用性贫血、甲状腺功能减退导致的贫血等)，心血管疾病(例如，心功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、动脉硬化、自发性高血压、肺动脉高压、恶性高血压和周围动脉阻塞性疾病)，神经疾病，HIV传染病，类风湿关节炎，与手术有关的局部缺血，胎儿产时窒息，癌症及癌症相关症状(例如在用细胞抑制剂、抗生素和辐射治疗后发生的健康状况的损害)，眼病(例如青光眼)、中枢神经***疾病(例如痴呆、慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭，性功能障碍(如***减退)，糖尿病和并发症(例如糖尿病大血管病和微血管病、糖尿病肾病)，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)，缺血性疾病(例如缺血性脑血管病、缺血性肾病、缺血性心肌病等)和纤维变性疾病(例如心、肺和肝的纤维化)。
优选的，“与缺氧诱导因子相关的疾病”是指贫血，包括但不限于，特发性贫血、肾贫血、伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)、由失血导致的贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏症贫血、细胞减生和再生障碍性贫血、溶血性贫血、铁失利用性贫血、甲状腺功能减退导致的贫血等；神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)；缺血性疾病(例如缺血性脑血管病、缺血性肾病、缺血性心肌病等)和纤维化疾病(例如心、肺和肝的纤维化)。
本文中所述的通式I化合物的“可药用的盐”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物无机酸和有机酸加成盐或有机碱和无机碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别将游离形式的纯化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并将所形成的盐分离来制备。典型的盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子(包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等)的盐。
本文中所述的通式I化合物的“前体药”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物的衍生物，其在应用后在体内释放通式I的化合物或其可药用盐。前药的实例包括氨基酸加成盐、酯、酰胺等。
3.含有本发明的化合物的药物组合物和药物剂型
为了治疗应用，通式I的化合物通常以药物组合物的形式施予给患者，该组合物包含至少一种上述化合物作为活性成分，同时任选地包括药学上可接受佐剂和/赋形剂以及药学上可接受固体或液体载体。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，包括将式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。因此，如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本发明的通式I化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些组合物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本发明的化合物的局部给药用剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。
在药物组合物和剂型中通式I的化合物的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如通式I的化合物可以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
4.本发明的化合物的剂量
本文中，术语“治疗有效量”是将本发明的化合物给予患者时，能够有效延缓或消除患者症状或改善患者健康状况的用量。具体的应用剂量可以由医生根据患者的具体情况来确定。所要使用的精确剂量不仅取决于施用途径、病症、要治疗病症的严重程度、以及与被治疗个体相关的各种身体因素，而且可以根据健康护理从业者的判断来决定。可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。
例如，本发明的通式I化合物可以以每天约0.01－4000mg(或0.05－2000mg、或0.1－1000mg、或0.1－500mg)的剂量给予患者。对于正常的体重为约70千克的成年人，剂量可以是例如每天约0.001－约100mg/千克体重或0.01－约100mg/千克体重或0.05－约50mg/千克体重。然而，所用的具体剂量可以变化。本领域技术人员已知对于特定患者如何确定最优剂量。
以上所述日剂量可以周期性地连续施予，例如每2小时、每6小时、每8小时、每12小时、约每24小时施用一次，或者每2天、每天、每周、每两周、每三周、每月施用一次。相应于整个疗程的剂量和频率将根据健康护理从业人员的判断来决定。在一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受盐与另一治疗试剂同时施用。
在一个实施方式中，可以施用在同一组合物中包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的另一治疗试剂的组合物。其他治疗试剂的有效量是本领域技术人员已知的。而且，确定其他治疗试剂的最佳有效量的范围在熟练技术人员的认知范围之内。
5.本发明化合物的制备方法
本发明的通式I的化合物可以用在有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下给出了一些示例性的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。根据以下所描述的方法、以及有机合成化学家通常使用的方法和这些方法的组合或变化来合成通式I的化合物。本发明中的化合物的合成路线不限于以下所总结的方法。个别化合物可能需要调节操作条件以满足各种官能团的要求。本领域技术人员已知的各种保护基团可能是必要的。如果需要的话，纯化可以在带有适当有机溶剂体系洗脱的硅胶柱中或通过或重结晶完成。另外，本文的各个具体实施例也说明了合成本发明化合物的方法。
本发明的化合物主要采用如下的技术方案来合成。
R3基团取代的乙酰乙酸酯类原料(I-0)在碱性条件下发生烷基化反应得到中间体I-1。中间体I-1再在碱性条件下发生二取代(有的实施例中二取代基可以环起来)得到中间体I-2。中间体I-2与乙酸铵在酸性介质下反应生成吡咯中间体I-3；优选的酸性介质是乙酸；反应温度为室温至酸性介质回流；优选的反应温度是80℃到乙酸回流温度。吡咯中间体I-3经三步反应强碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等)水解得到羧酸、所得羧酸再与HOBT和DCC反应得HOBT活化酯、最后活化酯再与丙二酸酯钠盐(经丙二酸酯与NaH反应制得)得到三羰基中间体I-4。三羰基中间体I-4经碱处理得到关环产物I-5；优选的碱是甲醇钠。I-5最后与氨基酸在碱性条件下加热得到实施例化合物I-X；优选的碱是甲醇钠，优选的温度是甲醇回流温度。
(以上，base表示碱，malonate表示丙二酸酯)
以上示出了作为通式I化合物的代表性例子的I-X化合物的典型合成方法，本领域技术人员了解：通过适当选择不同的反应物，采用相同或类似的合成方法，可以得到与I-X化合物的取代基不同的其他通式I化合物。
另外，以上各个合成方案中各步骤的具体反应条件可以由本领域技术人员根据常规化学反应的原理和要求来适当地确定。并且下面的本发明的实施例中给出的反应条件可以作为参考。
具体实施例
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。
化合物的结构通过液相色谱-质谱联用(LCMS)或核磁共振(NMR)来确定。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位来表示。核磁的测定用Bruker-500型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。LCMS用ShimadzuLCMS-2020测定。
薄层层析硅胶板使用山东省烟台黄海HSGF254或山东省青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用山东省烟台黄海硅胶200到300目硅胶为载体。
本发明使用的所有起始原料均购自于化学品供应商或可以通过文献方法合成而得。
本文描述中使用的缩略语如下：
DMSO-d6：六个氢原子都被氘取代的二甲基亚砜
CDCl3:氘代氯仿
CAS：化学文摘登录号
NMR:核磁共振
LCMS：液相色谱-质谱
ESI：电喷雾电离
ppm:百万分之一
δ：核磁共振化学位移
TMS：四甲基硅烷
s:核磁单峰
d:核磁双重峰
t:核磁三重峰
br:核磁宽峰
CDI：羰基二咪唑
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺
HOBT：1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇
NBS：N-溴代环丁二酰亚胺
实施例1
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(1)
第一步
5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(1b)
将3-氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.03g,根据文献【European Journal of MedicinalChemistry,2014,vol 84,312-334】所述方法制备)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，冰水浴冷却，在氮气流下缓慢一小份一小份地加入60％纯度的矿物油和氢化钠混合固体(200毫克)，搅拌0.5小时；然后依次加入六甲基磷酰胺(2.7克)和1.6M的正丁基锂己烷溶液(3.13毫升)；然后加入2-溴代甲基-1,3-二氧戊烷(840毫克)。反应于室温搅拌过夜。将反应液小心倒入饱和氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物1b(870毫克)。LCMS ESI(+):293(M+1)+。
第二步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-苯基丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(1c)
将上一步的产物5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-3-氧代-4-苯基戊酸乙酯(1b)(580毫克)，1,4-二碘代丁烷(620毫克)，无水碳酸钾(830毫克)和四正丁基碘化铵(74毫克)混合于二甲基甲酰胺(10毫升)，室温搅拌过夜。将反应液用水稀释，小心加入2M稀盐酸水溶液酸化到pH4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物1c(415毫克)。LCMS ESI(+):347(M+1)+。
第三步
1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(1d)
将上一步的产物1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-苯基丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(1c)(1当量)和乙酸铵(6当量)混合于乙酸(3体积)，回流搅拌过夜。冷却，将反应液在旋转蒸发仪上尽量旋干，然后用水稀释，再用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物1d。LCMS ESI(+):284(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(1e)
将上一步的产物1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(1d)(1当量)悬浮于体积比1/1的乙醇和水(共10体积)，加入氢氧化锂一水合物固体(4当量)；于50℃反应5小时。反应完后冷却，用水稀释，小心加入2M稀盐酸水溶液酸化到pH4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干得残留物。
上面所得残留物、1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-醇(1.2当量)和DCC(1.2当量)混合于四氢呋喃(4体积)，并于室温搅拌1小时。过滤除去固体，以少量无水四氢呋喃洗涤固体，合并滤液和洗涤液。
在另一个反应瓶中将丙二酸二甲酯(1.2当量)溶于无水四氢呋喃(4体积)，冰水浴冷却，氮气流下小心加入60％纯度的矿物油和氢化钠混合固体(1.2当量)；搅拌1小时。然后上述滤液和洗涤液加入第二个反应瓶中；搅拌反应1小时。用水稀释，小心加入2M稀盐酸水溶液酸化到pH4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干。残留物经柱层析纯化得到产物1e。LCMS ESI(+):370(M+1)+。
第五步
7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(1f)
将上一步的产物2-(1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(1e)(1当量)和0.5M的甲醇钠甲醇溶液(1当量)混合；室温搅拌5分钟。将反应液用水稀释，小心加入2M稀盐酸水溶液酸化到pH4左右；然后用乙酸乙酯萃取；分出乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；用无水硫酸钠固体干燥乙酸乙酯相；过滤除去干燥剂，滤液于旋转蒸发仪上旋干；残留物经柱层析纯化得到产物1f。LCMS ESI(+):338(M+1)+。
第六步
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(1)
将上一步的产物7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(1f)(1当量)、甘氨酸(6当量)和0.5M的甲醇钠甲醇溶液(5当量)混合；旋干；然后加正丙醇(5体积)，回流2小时。冷却，将反应液用水稀释，小心加入2M稀盐酸水溶液酸化到pH4左右；析出固体；过滤收集固体，再用水洗固体；然后干燥得到产物1。LCMS ESI(+):381(M+1)+。
实施例2
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(2)
第一步
5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-4-(4-氟代苯基)-3-氧代戊酸乙酯(2b)
化合物2b依照实施例1第一步1b的合成方法制备，其中原料2a：4-(4-氟代苯基)-3-氧代丁酸乙酯根据文献【European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol 84,312-334】所述方法制备。LCMS ESI(+):311(M+1)+。
第二步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-氟代苯基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(2c)
化合物2c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物2b制备。LCMS ESI(+):365(M+1)+。
第三步
1-(3-(4-氟代苯基)-1H-吡咯0-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(2d)
化合物2d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物2c制备。LCMS ESI(+):302(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-(4-氟代苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(2e)
化合物2e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物2d制备。LCMS ESI(+):388(M+1)+。
第五步
1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(2f)
化合物2f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物2e制备。LCMS ESI(+):356(M+1)+。
第六步
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(2)
化合物2依照实施例1第六步1的合成方法从化合物2f制备。LCMS ESI(+):399(M+1)+。
实施例3
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸乙酯(3)
化合物2(1当量)悬浮于乙醇(5体积)中，小心滴加二氯亚砜(4当量)；然后回流直至反应完全。自然冷却至室温然后用冰水浴冷却，过滤收集固体并用冷乙醇洗涤固体即得化合物3。LCMS ESI(+):427(M+1)+。
实施例4
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-L-丙氨酸(4)
化合物4依照实施例1第六步1的合成方法从化合物2f和L-丙氨酸制备。LCMS ESI(+):413(M+1)+。
实施例5
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-D-丙氨酸(5)
化合物5依照实施例1第六步1的合成方法从化合物2f和D-丙氨酸制备。LCMS ESI(+):413(M+1)+。
实施例6
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(6)
第一步
5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-4-(4-氯代苯基)-3-氧代戊酸乙酯(6b)
化合物6b依照实施例1第一步1b的合成方法制备，其中原料6a：4-(4-氯代苯基)-3-氧代丁酸乙酯根据文献【European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol 84,312-334】所述方法制备。LCMS ESI(+):327(M+1)+。
第二步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-氯代苯基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(6c)
化合物6c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物6b制备。LCMS ESI(+):381(M+1)+。
第三步
1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(6d)
化合物6d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物6c制备。LCMS ESI(+):318(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(6e)
化合物6e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物6d制备。LCMS ESI(+):404(M+1)+。
第五步
1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(6f)
化合物6f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物6e制备。LCMS ESI(+):372(M+1)+。
第六步
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(6)
化合物6依照实施例1第六步1的合成方法从化合物6f制备。LCMS ESI(+):415(M+1)+。
实施例7
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(7)
第一步
5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(7b)
化合物7b依照实施例1第一步1b的合成方法制备，其中原料7a：4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯根据文献【European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol84,312-334】所述方法制备。LCMS ESI(+):323(M+1)+。
第二步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(7c)
化合物7c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物7b制备。LCMS ESI(+):377(M+1)+。
第三步
1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(7d)
化合物7d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物7c制备。LCMS ESI(+):314(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(7e)
化合物7e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物7d制备。LCMS ESI(+):400(M+1)+。
第五步
7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(7f)
化合物7f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物7e制备。LCMS ESI(+):368(M+1)+。
第六步
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(7)
化合物7依照实施例1第六步1的合成方法从化合物7f制备。LCMS ESI(+):411(M+1)+。
实施例8
(1'-(3,4-二氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(8)
第一步
4-(3,4-二氟代苯基)-5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-3-氧代戊酸乙酯(8b)
化合物8b依照实施例1第一步1b的合成方法制备，其中原料8a：4-(3,4-二氟代苯基)-3-氧代丁酸乙酯根据文献【European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol84,312-334】所述方法制备。LCMS ESI(+):329(M+1)+。
第二步
1-(2-(3,4-二氟代苯基)-3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(8c)
化合物8c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物8b制备。LCMS ESI(+):383(M+1)+。
第三步
1-(3-(3,4-二氟代苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(8d)
化合物8d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物8c制备。LCMS ESI(+):320(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-(3,4-二氟代苯基)-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(8e)
化合物8e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物8d制备。LCMS ESI(+):406(M+1)+。
第五步
1'-(3,4-二氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(8f)
化合物8f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物8e制备。LCMS ESI(+):374(M+1)+。
第六步
(7'-羟基-1'-(3,4-二氟代苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(8)
化合物8依照实施例1第六步1的合成方法从化合物8f制备。LCMS ESI(+):417(M+1)+。
实施例9
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(9)
第一步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-苯基丙酰基)环己烷-1-甲酸乙酯(9c)
化合物9c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物2b和1,5-二碘代戊烷制备。LCMS ESI(+):361(M+1)+。
第二步
1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯(9d)
化合物9d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物9c制备。LCMS ESI(+):298(M+1)+。
第三步
2-(1-(3-苯基-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(9e)
化合物9e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物9d制备。LCMS ESI(+):384(M+1)+。
第四步
7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(9f)
化合物9f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物9e制备。LCMS ESI(+):352(M+1)+。
第五步
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸
化合物9依照实施例1第六步1的合成方法从化合物9f制备。LCMS ESI(+):395(M+1)+。
实施例10
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(10)
第一步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-氟代苯基)丙酰基)环己烷-1-甲酸乙酯(10c)
化合物10c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物2b和1,5-二碘代戊烷制备。LCMS ESI(+):378(M+1)+。
第二步
1-(3-(4-氟代苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯(10d)
化合物10d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物10c制备。LCMS ESI(+):316(M+1)+。
第三步
2-(1-(3-(4-氟代苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(10e)
化合物10e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物10d制备。LCMS ESI(+):402(M+1)+。
第四步
1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(10f)
化合物10f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物10e制备。LCMS ESI(+):370(M+1)+。
第五步
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(10)
化合物10依照实施例1第六步1的合成方法从化合物10f制备。LCMS ESI(+):413(M+1)+。
实施例11
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(11)
第一步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-氯代苯基)丙酰基)环己烷-1-甲酸乙酯(11c)
化合物11c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物6b和1,5-二碘代戊烷制备。LCMS ESI(+):395(M+1)+。
第二步
1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯(11d)
化合物11d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物11c制备。LCMS ESI(+):332(M+1)+。
第三步
2-(1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(11e)
化合物11e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物11d制备。LCMS ESI(+):418(M+1)+。
第四步
1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(11f)
化合物11f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物11e制备。LCMS ESI(+):386(M+1)+。
第五步
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(11)
化合物11依照实施例1第六步1的合成方法从化合物11f制备。LCMS ESI(+):429(M+1)+。
实施例12
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(12)
第一步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)丙酰基)环己烷-1-甲酸乙酯(12c)
化合物12c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物7b和1,5-二碘代戊烷制备。LCMS ESI(+):391(M+1)+。
第二步
1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯(12d)
化合物12d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物12c制备。LCMS ESI(+):328(M+1)+。
第三步
2-(1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)环己烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(12e)
化合物12e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物12d制备。LCMS ESI(+):414(M+1)+。
第四步
7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(12f)
化合物12f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物12e制备。LCMS ESI(+):382(M+1)+。
第五步
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(12)
化合物12依照实施例1第六步1的合成方法从化合物12f制备。LCMS ESI(+):425(M+1)+。
实施例13
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环丁烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(13)
第一步
1-(2-(4-氯代苯基)-3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酰基)环丁烷-1-甲酸乙酯(13c)
化合物13c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物6b和1,3-二溴代丙烷制备。LCMS ESI(+):367(M+1)+。
第二步
1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环丁烷-1-甲酸乙酯(13d)
化合物13d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物13c制备。LCMS ESI(+):304(M+1)+。
第三步
2-(1-(3-(4-氯代苯基)-1H-吡咯-2-基)环丁烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(13e)
化合物13e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物13d制备。LCMS ESI(+):390(M+1)+。
第四步
1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环丁烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(13f)
化合物13f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物13e制备。LCMS ESI(+):358(M+1)+。
第五步
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环丁烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(13)
化合物13依照实施例1第六步1的合成方法从化合物13f制备。LCMS ESI(+):401(M+1)+。
实施例14
(1'-环己基-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(14)
第一步
4-环己基-5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-3-氧代戊酸乙酯(14b)
化合物14b依照实施例1第一步1b的合成方法制备，其中原料14a：4-环己基-3-氧代丁酸乙酯根据文献【European Journal of Medicinal Chemistry,2014,vol 84,312-334】所述方法制备。LCMS ESI(+):299(M+1)+。
第二步
1-(2-环己基-3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(14c)
化合物14c依照实施例1第二步1c的合成方法从化合物14b制备。LCMS ESI(+):353(M+1)+。
第三步
1-(3-环己基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(14d)
化合物14d依照实施例1第三步1d的合成方法从化合物14c制备。LCMS ESI(+):290(M+1)+。
第四步
2-(1-(3-环己基-1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-羰基)丙二酸二甲酯(14e)
化合物14e依照实施例1第四步1e的合成方法从化合物14d制备。LCMS ESI(+):376(M+1)+。
第五步
1'-环己基-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸甲酯(14f)
化合物14f依照实施例1第五步1f的合成方法从化合物14e制备。LCMS ESI(+):344(M+1)+。
第六步
(1'-环己基-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(14)
化合物14依照实施例1第六步1的合成方法从化合物14f制备。LCMS ESI(+):387(M+1)+。
实施例15
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(15)
第一步
5-(1,3-二氧戊烷-2-基)-3-氧代戊酸乙酯(15a)
将10克乙酰乙酸乙酯溶于无水四氢呋喃中，降温至0摄氏度，然后小心逐份地加入氢化钠(60％矿物油混合物，3.07克)；加完后在室温搅拌半小时；然后加入六甲基磷酰胺(13.7克)，降温至零下78度，小心加入正丁基锂的己烷溶液(48毫升，浓度1.6M)，然后加入2-溴甲基-1,3-二氧戊烷(CAS:4360-63-8，12.9克)。反应液于室温搅拌过夜。
反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭；加入乙酸乙酯萃取，分离乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到产物15a(6.2克，棕色油状物)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.93-4.91(t,1H),4.21-3.83(m,6H),3.46(s,2H),2.69-2.66(t,2H),2.02-1.99(m,2H),1.29-1.27(t,3H)。
第二步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酰基)环戊烷-1-甲酸乙酯(15b)
将化合物15a(6.2克)、1,4-二碘丁烷(8.89克)、碳酸钾(11.9克)和四正丁基碘化铵(1.06克)混合于DMF(62毫升)中，然后于室温搅拌过夜。
随后，加入乙酸乙酯(60毫升)，过滤掉固体；收集滤液，滤液在乙酸乙酯和水中萃取，收集有机相，然后有机相经两次稀氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到棕色油状物，15b(5.7克)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.08-5.06(t,1H),4.14-3.84(m,6H),3.50(d,2H),2.11(s,2H),1.18-1.16(t,3H)。
第三步
1-(1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸乙酯(15c)
化合物15b(5.1克)与乙酸铵(8.73克)在乙酸(51毫升)中回流16小时。然后，冷却，旋转抽去绝大部分乙酸，加入乙酸乙酯和水萃取；收集乙酸乙酯层，再用稀氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物，15c(2.4克)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.54(s,1H),6.76-6.06(m,3H),4.18-4.14(d,2H),2.46-1.72(m,8H),1.25-1.24(t,3H)。
第四步
1-(1H-吡咯-2-基)环戊烷-1-甲酸(15d)
化合物15c(1.2克)与氢氧化锂一水合物(1.5克)混合于20毫升等体积比的乙醇水中，于50摄氏度搅拌5小时。
随后，反应液冷却，加入乙酸乙酯和水，再加入2M盐酸酸化至水相pH 2-3左右。分离乙酸乙酯层，乙酸乙酯层经稀氯化钠水溶液洗涤两次，再经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物15d(1.05克)。LCMS ESI(+):180(M+1)+。
第五步
5'-羟基-7'-氧代-7'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸乙酯(15f)
将化合物15d(1.05克)、HOBT水合物(874毫克)、DCC(1.34克)混合于四氢呋喃(20毫升)中，于室温搅拌1小时；化合物经过滤，收集滤液。在另外一个反应瓶中加入丙二酸二乙酯(1.04克)和四氢呋喃；降温至0摄氏度，小心逐份地加入氢化钠(260毫克；60％，矿物油混合物)，搅拌1小时；然后上述滤液加入并继续在室温搅拌1小时。此时体系为15e和15f的混合物；于是加入少量乙醇钠乙醇溶液，继续搅拌直至没有中间体15e。
然后，反应经乙酸乙酯和水萃取，加入稀盐酸酸化；收集乙酸乙酯层，再经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化得到产物15f。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):15.3(s,1H),7.45(br,1H),6.29(br,1H),6.07(br,1H),4.25(m,2H),2.5-1.5(m,8H),1.26(t,3H)。
第六步
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(15)
化合物15依照实施例1中第六步1的合成方法从化合物15f制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):18.6(s,1H),13.0(s,1H),9.91(br,1H),7.39(br,1H),6.37(br,1H),6.25(s,1H),4.13(d,2H),4.15-4.11(2H,d,HNCH2CO),2.32(m,2H),2.1-1.7(m,6H)。LCMS ESI(+):305(M+1)+。
实施例16
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-L-丙氨酸(16)
化合物16依照实施例1中第六步1的合成方法从化合物15f和L-丙氨酸制备。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),10.04(s,1H),7.38(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),6.37(t,J＝3.3Hz,1H),6.25(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),4.52(p,J＝7.1Hz,1H),2.31(m,2H),1.99–1.85(m,6H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例17
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(17)
第一步
1-(3-(1,3-二氧戊烷-2-基)丙酰基)环己烷-1-甲酸乙酯(17b)
化合物17b依照实施例15中第二步15b的合成(用1,5-二溴戊烷代替1,4-二碘丁烷，用碳酸铯代替碳酸钾)的方法制备得到。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):4.87-4.85(t,1H),4.19-3.80(m,2H),,2.59-2.56(d,2H),2.08-1.29(m,10H),1.26-1.23(t,3H)。
第二步
1-(1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸乙酯(17c)
化合物17c依照实施例15中第三步15c的合成的方法制备得到。LCMS ESI(+):222(M+1)+。
第三步
1-(1H-吡咯-2-基)环己烷-1-甲酸(17d)
化合物17d依照实施例15中第四步15d的合成的方法制备得到。LCMS ESI(-):192(M+1)+。
第四步
5'-羟基-7'-氧代-7'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-甲酸加酯(17f)
化合物17f依照实施例15中第五步15f的合成的方法(其中乙醇钠乙醇溶液用甲醇钠甲醇溶液代替)制备得到。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31(s,1H),6.71(m,1H),6.12(m,1H),6.04(m,1H),3.68(s,3H),1.8-1.2(m,10H),12H)。
第五步
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸(17)
化合物17依照实施例15中第六步15的合成方法从化合物17f制备得到。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):18.9(s,1H),13.1(s,1H),9.95(br,1H),7.45(dd,1H),6.52(dd,1H),6.38(t,1H),1H,s,OH),4.12(d,J＝5.5Hz,2H),2.1-1.95(m,2H),1.8-1.6(m,6H),1.5-1.4(m,2H)。LCMS ESI(+):319(M+1)+。
药理学活性评价
1.化合物对脯氨酸羟化酶-2活性的作用
脯氨酸羟化酶活性的测定根据文献方法略有改动(Anal Biochem,2004,330:74-80)。96孔板预先用阻滞剂酪蛋白和1mM的生物素处理30分钟，然后将生物素连接的HIF-1α556–574(biotinyl-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)固定在96孔板上。然后96孔板用适量的含有HIF－PHD2的缓冲液(20mM Tris(pH 7.5),5mM KCl,1.5mM MgCl2,20mM 2-oxoglutarate(2-酮戊二酸),10mM FeSO4,2mM抗坏血酸,4％不含EDTA的蛋白酶抑制剂)在室温下孵育1至60分钟。反应混合物还包含不同浓度的要测试的脯氨酸羟化酶抑制剂。用洗涤缓冲液冲洗96孔板三次终止反应。在100μl结合缓冲液中(50mM三(羟甲基)-氨基甲烷，pH7.5,120mMNaCl)，被羟基化的HIF-1α556–574和结合缓冲液中的Eu－VBC蛋白在室温反应60分钟。吸出反应液，用洗脱缓冲液冲洗3次洗掉没有结合的Eu－VBC蛋白。随后添加10μl兔抗Eu－VBC的多克隆抗体。再过30分钟后，在结合缓冲液中添加10μl偶联到辣根过氧化酶的抗-兔免疫球蛋白。为了测定结合的Eu－VBC蛋白的量，用TMB培养15分钟。通过添加100μl 1M硫酸结束显色反应。通过在450nm测定光密度测定结合的Eu－VBC蛋白的含量。它与在肽底物中的羟基化的脯氨酸的量成正比。
下表中的IC50为代表性的数据。这些数值仅代表申请人在提出申请时测量的数据。由于上面给出的方法中试剂、测量条件和操作方式的变动，测试的IC50数据可能显示一些变化；因此，这些值应当看作相对性而非绝对性的值。
以上IC50数据表明本发明的化合物可以有效抑制脯氨酸羟化酶。
2.实施例化合物对小鼠血红蛋白的作用
给8-10周的雄性C57Bl/6小鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司)口服30mg/kg测试化合物(阳性对照罗沙司他(CAS:808118-40-3)的剂量是60mg/kg)，每周3次给药持续给药2周；分别在第一次给药前和最后一次给药6小时后，从下颌静脉取约30μl的血液，利用Hemocue血红蛋白测定仪测定血红蛋白的含量。血红蛋白升高值是最后一次给药后的血红蛋白值减去给第一次药前的血红蛋白值。
另外，以罗沙司他作为阳性对照用同样的方法测试血红蛋白升高值。罗沙司他购自Selleckchem，该化合物是现有技术已知的脯氨酸羟化酶有效抑制剂、可以增加血红蛋白的生成。
下表中所列的是代表性的化合物的血红蛋白升高值。
实施例 血红蛋白升高值(g/dL)
1 3.5
6 3.0
7 2.2
9 1.1
10 1.9
11 2.0
15 1.8
16 1.7
17 1.0
罗沙司他 1.7
从上表可知，在同样的测量条件下，本发明的化合物显示出与罗沙司他相当、甚至更好的血红蛋白升高值，这表明本发明的化合物通过抑制脯氨酸羟化酶可以稳定缺氧诱导因子，通过但不限于增加***的生成和升高血红蛋白，从而可以用于治疗和/或预防贫血等与缺氧诱导因子相关的疾病的药物。
虽然已经阐明并描述了本发明的实施方式，但并不意味着这些实施例阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的，应理解到，可以进行各种变化而未脱离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.通式I所示的化合物
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，
其中：
R1和R2独立地选自于氰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基、R9O-、R9S-、R9(O＝)S-、R9(O＝)2S-，其中的R9是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R10O-、R10S-、R10(O＝)S-、R10(O＝)2S-，其中的R10是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；或者R1和R2合在一起成环；
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、R11O-、R11S-、R11(O＝)S-、R11(O＝)2S-，其中R11是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中，上述的烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、氨基任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R12O-、R12S-、R12(O＝)S-、R12(O＝)2S-，其中的R12是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
R6和R6’独立地选自氢和任选被取代的烷基；
R7选自于氢、烷基和酰基；其中烷基和酰基任选地被下面基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R13O-、R13S-、R13(O＝)S-、R13(O＝)2S-，其中的R13是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
R8选自于氢、烷基和-OC(O)R14，其中的R14是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；其中烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基任选地被下面的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R15O-、R15S-、R15(O＝)S-、R15(O＝)2S-；其中的R15是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基；
X是氧原子或硫原子或NH。
2.如权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R1和R2独立地选自于氰基、C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基、R9O-、R9S-、R9(O＝)S-、R9(O＝)2S-，其中的R9是C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、C1-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF3、-CO2C1-C6链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)2S-；或者
R1和R2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环、环烯烃环、杂环烷烃环、杂环烯烃环；
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基、R11O-、R11S-、R11(O＝)S-、R11(O＝)2S-，其中的R11是C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基；其中，上述的C1-C12链烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C12链烷基-C(＝O)-、C2-C12链烯基-C(＝O)-、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、C1-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF3、-CO2C1-C6链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)2S-；
R6和R6’独立地选自氢、C1-C6链烷基和C3-C8环烷基；上述C1-C6链烷基和C3-C8环烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
R7选自于氢、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-C(＝O)-和C2-C6链烯基-C(＝O)-；其中C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-C(＝O)-、C2-C6链烯基-C(＝O)-任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
R8选自于氢、C1-C12链烷基、C3-C8环烷基和-OC(O)-C1-C12链烷基；其中C1-C12链烷基、C3-C8环烷基和-OC(O)-C1-C12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、C1-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、和含5至14个环原子的杂芳基-O-；
X是氧原子或硫原子或NH。
3.如权利要求2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R1和R2独立地选自于氰基、氨基、未取代C1-C6链烷基；或者R1和R2合在一起形成含有3-8个环原子的任选被取代的环烷烃环或杂环烷烃环。
4.如权利要求3所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R1和R2独立地选自于甲基、乙基；或者R1和R2合在一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢呋喃环或四氢吡喃环、或经甲基取代的这些环。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、C1-C6链烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-O-、含5至14个环原子的杂芳基；其中，上述的C1-C6链烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C1-C6链烷基-O-、含5至14个环原子的杂芳基、氨基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C6-C14芳基和C1-C6链烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、甲苯基、甲氧苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、二甲氧苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和吡啶基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R6和R6’独立地选自氢、未取代的C1-C6链烷基、未取代的C3-C8环烷基和1-3个卤素取代的C1-C6链烷基。
8.如权利要求7所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R6和R6’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和环丁基。
9.如权利要求1-8任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R7选自于氢、未取代的C1-C6链烷基、未取代的C1-C6链烷基-C(＝O)-和未取代的C2-C6链烯基-C(＝O)-。
10.如权利要求9所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R7选自氢、甲基、乙基、甲酰基和乙酰基。
11.如权利要求1-10任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R8选自于氢、C1-C6链烷基、和-OC(O)-C1-C12链烷基；其中C1-C6链烷基、和-OC(O)-C1-C12链烷基任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基和C1-C6链烷基-O-。
12.如权利要求11所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中
R8选自于氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基。
13.如权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中：R1和R2独立地选自于甲基、乙基，或者R1和R2合在一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、或经甲基取代的这些环；R3、R4和R5独立地选自于氢、卤素、甲基、乙基、丙基、丁基、环己基、苯基、以及上述基团被卤素或甲基或甲氧基取代的基团；R6和R6’独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基；R7选自氢、甲基、乙基；R8选自于氢、甲基、乙基、丙基、丁基；X是氧原子。
14.选自如下组的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸乙酯；
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-L-丙氨酸；
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-D-丙氨酸；
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(3,4-二氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(7'-羟基-5'-氧代-1'-苯基-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(4-氟代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(7'-羟基-1'-(4-甲氧基苯基)-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-(4-氯代苯基)-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环丁烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-环己基-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸；
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环戊烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)-L-丙氨酸；
(1'-7'-羟基-5'-氧代-5'H-螺环[环己烷-1,8'-吲哚嗪]-6'-羰基)甘氨酸。
15.一种药物组合物，其含有如权利要求1－14中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
16.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备脯氨酸羟化酶抑制剂中的用途。
17.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于治疗和/或预防与缺氧诱导因子相关的疾病的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其中所述与缺氧诱导因子相关的疾病选自：贫血(例如，特发性贫血、肾贫血、伴随肿瘤疾病的贫血(特别是化疗诱发的贫血)、由失血导致的贫血、缺铁性贫血、维生素缺乏症贫血、细胞减生和再生障碍性贫血、溶血性贫血、铁失利用性贫血、甲状腺功能减退导致的贫血等)，心血管疾病(例如，心功能不全、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、动脉硬化、自发性高血压、肺动脉高压、恶性高血压和周围动脉阻塞性疾病)，神经疾病，HIV传染病，类风湿关节炎，与手术有关的局部缺血，胎儿产时窒息，癌症及癌症相关症状(例如在用细胞抑制剂、抗生素和辐射治疗后发生的健康状况的损害)，眼病(例如青光眼)、中枢神经***疾病(例如痴呆，慢性痛觉)、慢性肾病、肾机能不全和急性肾衰竭，性功能障碍(如***减退)，糖尿病和并发症(例如糖尿病大血管病和微血管病、糖尿病肾病)，神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)，缺血性疾病(例如缺血性脑血管病、缺血性肾病、缺血性心肌病等)和纤维变性疾病(例如心、肺和肝的纤维化)。
19.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于外科手术加速伤口愈合和/或缩短恢复时间的药物中的用途。
20.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药用于增加血细胞比容的用途。
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