CN102471337A - ***并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有脯氨酰基羟化酶抑制作用和红细胞生成素产生诱导能力的***并吡啶化合物。本发明涉及由下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，以及含有该化合物的脯氨酰基羟化酶抑制剂或红细胞生成素产生诱导剂，

Description

***并吡啶化合物及其作为脯氨酰基羟化酶抑制剂和红细胞生成素产生诱导剂的作用
技术领域
本发明涉及新型***并吡啶化合物，其具有脯氨酰基羟化酶(以下也称为“PHD”)抑制作用和红细胞生成素(以下也称为“EPO”)产生诱导能力。本发明还涉及分别含有***并吡啶化合物的脯氨酰基羟化酶抑制剂(以下也称作“PHD抑制剂”)和红细胞生成素产生诱导剂(以下也称作“EPO产生诱导剂”)。
背景技术
EPO是促进由165个氨基酸组成的红细胞的生长的激素。EPO主要在肾且部分在肝中产生，并且它的产生在低氧条件下会增加。
贫血是指血液中表现低水平的红细胞和血红蛋白的状况。其症状源自于红细胞数量减少所导致的缺氧，或由于为补偿缺氧而增大的呼吸频率和心跳速率所引起的循环动力学的变化，并且包括“全身倦怠”，“易疲劳”，“气短”，“心悸”，“头重感”，“眩晕”，“面色不良”，“肩部僵硬”，“早晨醒来困难”等。
贫血的原因主要分成红细胞的产生降低、破坏亢进和丧失亢进，贫血包括由于骨髓中造血功能异常引起的贫血，由于铁、维生素B12或叶酸的短缺引起的贫血，在意外或手术中失血，与慢性炎症(自身免疫疾病，恶性肿瘤，慢性感染疾病，浆细胞恶液质等)相关的贫血，与内分泌疾病(甲状腺机能减退，自身免疫多腺综合症，IA型糖尿病，功能障碍性子宫出血等)相关的贫血，与慢性心力衰竭相关的贫血，与溃疡相关的贫血，与肝脏疾病相关的贫血，老年贫血，药物诱导的贫血，肾性贫血(与肾衰竭相关的贫血)，和与化疗相关的贫血等。
1989年，基因重组体人EPO制剂已经由U.S. Food and Drug Administration(FDA)批准应用于肾性贫血、与HIV患者的AZT治疗相关的贫血、与癌症患者的化疗相关的贫血或用于接受手术的病人的输血体积的减少。此外，它的应用已经扩展到早产儿贫血等。
肾性贫血用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗。肾性贫血主要是由在肾的肾小管的周边中的莱迪希氏细胞中EPO产生的减少所引起。这是基因重组人红细胞生成素最常用于EPO的补充的一种应用。基因重组人红细胞生成素可显著地减少需要周期性输血的患者的数量，改进与贫血相关的各种症状并大大促进ADL(日常生活活动，Activities of daily living)和QOL(生活质量，Quality of Life)的改进。另一方面，由于是生物制品，故其昂贵并需要高的医药费。另外，它在血液中的半衰期短并且需要每周2-3次从血液透析患者的透析回路中进行静脉内给药。因此，从防止医疗事故、医疗业务量和废弃物方面考虑，注射频率希望得到降低。此外，对于已经采用给予较长持续时间的皮下给药的腹膜透析患者和透析早期肾衰竭的患者，每一周或两周一次给药仍然是需要的。在这种情况下，患者常常需要仅为了基因重组人红细胞生成素的给药而去医院，对患者带来负担。
此外，静脉注射或皮下注射时在血液中具有延长半衰期的长效EPO药物已经通过增加新糖链或PEG链修饰EPO来开发。然而，因为仅开发了注射制剂，所以可口服的ESA是防止医疗事故和减少对患者的负担所需要。
此外，可口服的ESA预期可适用于不仅肾性贫血而且由各种原因引起的贫血的宽范围的治疗。
作为促进EPO的转录的代表性分子，可举出缺氧可诱导的因子(以下也称作“HIF”)。HIF是由具有氧调节性α-亚单元和在构造上表达的β-亚单元的杂二聚物(heterodimer)组成的蛋白质，其中在α-亚单元中的脯氨酸在氧气存在下通过脯氨酰基羟化酶(PHD)来羟基化，所得α-亚单元键接于von Hippel-Lindau(VHL)蛋白质并遍在化(ubiquitinated)。然而，因为α-亚单元在低氧气条件下不经历由PHD引起的羟基化，故其未被遍在化但与核内缺氧响应元素(HRE(intranuclear hypoxia response element))结合而促进在HIF的下游存在的EPO的转录。因此，PHD活性的抑制会导致HIF的遍在化的预防及其稳定化。因此，EPO产生增加。
预计通过抑制PHD以稳定HIF而得到改善的疾病的例子包括缺血性心脏病(心绞痛，心肌梗塞等)，缺血性脑血管病(脑梗死，脑栓塞，一过性脑缺血发作等)，慢性肾衰竭(缺血性肾病，肾小管间质性病症等)，糖尿病并发症(糖尿病性创伤等)，认知损害(痴呆，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病等)和类似疾病。
本发明的概述
本发明解决的问题
从在此以前的研究获得的调查结果已经清楚地了解到，抑制脯氨酰基羟化酶(PHD)的药物促进红细胞生成素(EPO)的产生并且对于由EPO的产生减少所引起的各种疾病和病态(病症)的预防或治疗，特别对于贫血的治疗是有效的。
因此，本发明旨在提供具有脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制作用的药物。另外，本发明旨在提供具有EPO产生诱导能力的药物。
解决问题的手段
本发明人具有发现具有脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制作用和EPO产生诱导能力的化合物，并且完成本发明。
更具体地说，本发明提供下述各项。
[1] 由下述通式[I]表示的化合物(以下也称作“本发明的化合物”)或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 632432DEST_PATH_IMAGE001
其中
部分结构式：
Figure 94506DEST_PATH_IMAGE002
是由下式中的任一者所表示的基团：
Figure 613343DEST_PATH_IMAGE003
  ;
R1是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)C6-14芳基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)C6-14芳基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(5)C3-8环烯基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(6)杂芳基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代(其中该杂芳基除碳原子之外具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-6个杂原子)，
(7)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基(其中C3-8环烷基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，
(4)C6-14芳基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)C6-14芳基-C1-6烷基；并且
R4和R5各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基，
B组：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-8环烷基，
(d)氰基，和
(e)卤素-C1-6烷基。
[2] 上述[1]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 948510DEST_PATH_IMAGE004
是由下式表示的基团：
。
[3] 上述[1]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 195394DEST_PATH_IMAGE006
是由下式表示的基团：
Figure 693371DEST_PATH_IMAGE007
。
[4] 上述[1]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 402701DEST_PATH_IMAGE008
是由下式表示的基团：
。
[5] 上述[1]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 173528DEST_PATH_IMAGE010
是由下式表示的基团：
。
[6] 上述[1]至[5]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R4和R5两者都是氢原子。
[7] 上述[1]至[5]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R3是氢原子。
[8] 上述[1]至[5]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R1是氢原子。
[9] 上述[1]至[5]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R2是
(1)C1-10烷基，
(2)C6-14芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(3)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(4)C3-8环烷基-C1-6烷基(其中C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
[10] 上述[2]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R4和R5两者都是氢原子。
[11] 上述[10]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R3是氢原子。
[12] 上述[11]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R1是氢原子。
[13] 上述[12]中描述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R2是：
(1)C1-10烷基，或
(2)C6-14芳基-C1-6烷基(其中所述C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
[14] 下述通式[I-1]表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 468560DEST_PATH_IMAGE012
其中部分结构式：
Figure 844178DEST_PATH_IMAGE013
是由下式中的任一者所表示的基团：
Figure 638696DEST_PATH_IMAGE014
 ;
R11是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)苯基，
(4)C3-8环烷基，
(5)苯基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R21是
(1) 氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)苯基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基，
(5)C3-8环烯基，
(6)噻吩基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(7)苯基-C1-6烷基(其中苯基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R31是
(1) 氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，
(4)苯基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)苯基-C1-6烷基；并且
R41和R51各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基
B组：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-8环烷基，
(d)氰基，和
(e)卤素-C1-6烷基。
[15] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 111266DEST_PATH_IMAGE015
。
[16] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 162399DEST_PATH_IMAGE016
。
[17] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 87629DEST_PATH_IMAGE017
。
[18] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
 。
[19] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 311117DEST_PATH_IMAGE019
 。
[20] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 595468DEST_PATH_IMAGE020
。
[21] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 464721DEST_PATH_IMAGE021
。
[22] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 492720DEST_PATH_IMAGE022
。
[23] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 611986DEST_PATH_IMAGE023
。
[24] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 801659DEST_PATH_IMAGE024
。
[25] 由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 639165DEST_PATH_IMAGE025
。
[26] 药物组合物，其包括上述[1]-[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体(以下也称作“本发明的药物组合物”)。
[27] 脯氨酰基羟化酶抑制剂，其包括上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[28] 红细胞生成素产生诱导剂，其包括上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[29] 贫血治疗剂，其包括上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[30] 肾性贫血治疗剂，其包括上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[31] 上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于脯氨酰基羟化酶抑制剂的制造中的用途。
[32] 上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于红细胞生成素产生诱导剂的制造中的用途。
[33] 上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于贫血治疗剂的制造中的用途。
[34] 上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于肾性贫血治疗剂的制造中的用途。
[35] 抑制脯氨酰基羟化酶的方法，其包括将有效量的上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
[36] 诱导红细胞生成素产生的方法，其包括将有效量的上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
[37] 治疗贫血的方法，其包括将有效量的上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
[38] 治疗肾性贫血的方法，其包括将有效量的上述[1]到[25]中任一项描述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
[39] 商业包装品，其包括上述[26]中描述的药物组合物和与其相关的书面文件，该书面文件声明该药物组合物可以或应当用于选自贫血和肾性贫血中的疾病的治疗或预防。
[40] 试剂盒，其包括上述[26]中描述的药物组合物和与其相关的书面文件，该书面文件说明该药物组合物可以或应当用于选自贫血和肾性贫血中的疾病的治疗或预防。
具体实施方案
用于本说明书中的各取代基或各部分的定义如下。
“卤素原子”是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“C1-10烷基”是碳原子数1-10的直链或支链烷基，优选碳原子数1-7的直链或支链烷基。可举出例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，叔戊基，1-乙基丙基，新戊基，己基，2-乙基丁基，3,3-二甲基丁基，3,3-二甲基戊基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
“C1-6烷基”是碳原子数1-6的直链或支链烷基，优选碳原子数1-3的直链或支链烷基。例如，可举出上述“C1-10烷基”所例示中的碳原子数1-6的那些基团。
“C1-3烷基”是碳原子数1-3的直链或支链烷基。例如，可举出上述烷基所例示中的碳原子数1-3的那些基团。
“C6-14芳基”是碳原子数6-14的芳族烃基。例如，可举出苯基，萘基，蒽基，茚基，薁基，芴基，菲基，并环戊二烯基等，优选苯基。
“C3-8环烷基”是碳原子数3-8、优选3-5的饱和环烷基，例如可举出环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
“C3-5环烷基”是碳原子数3-5的饱和环烷基。例如，可举出上述“C3-8环烷基”所例示中的碳原子数3-5的那些基团。
“C6-14芳基-C1-6烷基”是其C6-14芳基部分为以上所定义的"C6-14芳基"且其C1-6烷基部分为以上所定义的"C1-6烷基"的C6-14芳基-C1-6烷基，优选的是C1-6烷基部分为直链C1-6烷基的C6-14芳基-C1-6烷基。C6-14芳基-C1-6烷基的例子包括苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，萘基乙基，萘基丙基，萘基丁基，萘基戊基，萘基己基，蒽基甲基，茚基甲基，薁基甲基，芴基甲基，菲基甲基，并环戊二烯基甲基等。
“C3-8环烷基-C1-6烷基”是其C3-8环烷基部分为以上所定义的"C3-8环烷基"且其C1-6烷基部分为以上所定义的"C1-6烷基"的C3-8环烷基-C1-6烷基。其例子包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丙基丁基，环丙基戊基，环丙基己基，环丁基甲基，环丁基乙基，环丁基丙基，环丁基丁基，环丁基戊基，环丁基己基，环戊基甲基，环戊基乙基，环戊基丙基，环戊基丁基，环戊基戊基，环戊基己基，环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环己基丁基，环己基戊基，环己基己基，环庚基甲基，环庚基乙基，环庚基丙基，环庚基丁基，环庚基戊基，环庚基己基，环辛基甲基，环辛基乙基，环辛基丙基，环辛基丁基，环辛基戊基，环辛基己基等。
“C3-8环烯基”是碳原子数3-8的环烯基，且含有至少一个、优选1或2个双键。例如可举出环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基(2,4-环己二烯-1-基，2,5-环己二烯-1-基等)，环庚烯基，环辛烯基等。
“杂芳基”是具有作为环构成原子的除碳之外的选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-6个杂原子的芳族杂环，其中环构成原子的数量是3-14，其中包括单环和稠环。
“单环杂芳基”是优选具有1-4个杂原子的单环杂芳基，例如可举出噻吩基(例如，噻吩-2-基，噻吩-3-基)，呋喃基(例如，呋喃-2-基，呋喃-3-基等)，吡咯基(例如，2-吡咯啉-1-基，3-吡咯啉-3-基等)，
Figure 205275DEST_PATH_IMAGE026
唑基(例如，
Figure 444627DEST_PATH_IMAGE026
唑-2-基，唑-4-基，
Figure 192320DEST_PATH_IMAGE026
唑-5-基等)，异
Figure 998339DEST_PATH_IMAGE026
唑基(例如，异唑-3-基，异
Figure 623673DEST_PATH_IMAGE026
唑-4-基，异
Figure 232509DEST_PATH_IMAGE026
唑-5-基等)，噻唑基(例如，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基等)，异噻唑基(例如，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基等)，咪唑基(例如，咪唑-1-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基等)，吡唑基(例如，吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，2H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基等)， 
Figure 343684DEST_PATH_IMAGE026
二唑基(例如，1,3,4-
Figure 354366DEST_PATH_IMAGE026
二唑-2-基，1,2,3-
Figure 322322DEST_PATH_IMAGE026
二唑-4-基，1,2,3-
Figure 356137DEST_PATH_IMAGE026
二唑-5-基，1,2,4-
Figure 506889DEST_PATH_IMAGE026
二唑-3-基，1,2,4-
Figure 372076DEST_PATH_IMAGE026
二唑-5-基，1,2,5-
Figure 448617DEST_PATH_IMAGE026
二唑-3-基等)，噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基，1,2,3-噻二唑-4-基，1,2,3-噻二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,2,5-噻二唑-3-基等)，***基(例如，1,2,4-***-3-基，1,2,4-***-1-基，1,2,3-***-1-基，1,2,3-***-2-基，1,3,4-***-1-基等)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-2-基，1H-四唑-5-基，2H-四唑-5-基等)，吡啶基(例如，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基等)，嘧啶基(例如，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基等)，哒嗪基(例如，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基等)，吡嗪基(例如，吡嗪-2-基等)，三嗪基(例如，1,3,5-三嗪-2-基等)。
“稠合杂芳基”的例子包括喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，噌啉基，萘啶基，吲哚基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
Figure 32045DEST_PATH_IMAGE026
唑基，苯并噻唑基，苯并二氧杂环己烯基，苯并噻唑基，四氢喹啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并二
Figure 468711DEST_PATH_IMAGE026
英基，茚并噻唑基，四氢苯并噻唑基，5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶基，6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，蝶啶基，嘌呤基等。
“卤素-C1-6烷基”是被相同或不同的1-5个卤素原子取代的以上所定义的“C1-6烷基”，并且可举出例如氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，溴甲基，氯乙基，氟乙基，溴乙基，氯丙基，氟丙基，溴丙基等。
“B组”包括下述取代基(a)到(e)。
(a)以上所定义的“卤素原子”，
(b)以上所定义的“C1-6烷基”，
(c)以上所定义的“C3-8环烷基”，
(d)氰基，和
(e)以上所定义的“卤素-C1-6烷基”，
“任选被选自B组中的相同或不同的1-5个取代基所取代的C6-14芳基”是任选被相同或不同的1-5个取代基所取代的以上所定义的“C6-14芳基”并且包括未被取代的C6-14芳基。这些取代基是相同的或不同的并且选自以上所定义的“B组”。
“任选被选自B组中的相同或不同的1-5个取代基所取代的C3-8环烷基”是任选被相同或不同的1-5个取代基所取代的以上所定义的“C3-8环烷基”并且包括未被取代的C3-8环烷基。这些取代基是相同的或不同的并且选自以上所定义的“B组”。
“任选被选自B组中的相同或不同的1-5个取代基所取代的C3-8环烯基”是任选被相同或不同的1-5个取代基所取代的以上所定义的“C3-8环烯基”并且包括未被取代的C3-8环烯基。这些取代基是相同的或不同的并且选自以上所定义的“B组”。
“任选被选自B组中的相同或不同的1-5个取代基所取代的杂芳基”是任选被相同或不同的1-5个取代基所取代的以上所定义的“杂芳基”并且包括未被取代的杂芳基。这些取代基是相同的或不同的并且选自以上所定义的“B组”。
在上述通式[I]中，优选的基团如下所述。
部分结构式：
Figure 453985DEST_PATH_IMAGE027
是由下式中的任一者所表示的基团：
Figure 701427DEST_PATH_IMAGE028
 。
作为部分结构式，优选的基团是由下式表示的基团：
等。
作为部分结构式，更优选的基团是由下式表示的基团：
Figure 258846DEST_PATH_IMAGE030
  。
R1是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)C6-14芳基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基。
R1优选是
(1)氢原子，
(2)C1-3烷基(例如，甲基)，
(3)C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)C3-5环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-3烷基(优选直链C1-3烷基，例如，乙基)，
(6)C3-8环烷基(例如，环己基)-C1-3烷基(例如，乙基)，等。
R1更优选是氢原子。
R2是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)C6-14芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(5)C3-8环烯基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(6)杂芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代(其中所述杂芳基除碳原子之外具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-6个杂原子)，
(7)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基(其中C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
R2优选是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)C6-14芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基(例如，环戊基，环己基，环庚基)，
(5)C3-8环烯基(例如，环己烯基)，
(6)任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
    (b)C1-6烷基(例如，甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如1个)取代基取代的杂芳基(优选单环杂芳基，例如，噻吩基)
(其中该杂芳基除碳原子之外具有选自氮原子、氧原子和硫原子(例如硫原子)中的1-6个(例如1-4个)杂原子)，
(7)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-3烷基(其中C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
R2更优选是
(1)C1-10烷基(例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基，1-乙基丙基，2-乙基丁基，3,3-二甲基丁基，3,3-二甲基戊基)，
(2)任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
    (b)C1-3烷基(例如，甲基)，
    (c)C3-5环烷基(例如，环丙基)，
    (d)氰基，和
    (e)卤素-C1-3烷基(例如，三氟甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如1-3个)取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-6烷基(优选直链C1-6烷基，例如，甲基，乙基，丙基)
(该C6-14芳基任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
    (b)C3-8环烷基(例如，环丙基)，和 
    (c)卤素-C1-3烷基(例如，三氟甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如，1-3个)取代基取代)，或
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)-C1-3烷基(例如，甲基，乙基)
(该C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
R2还更优选是
(1)C1-6烷基(例如，丁基，戊基，1-乙基丙基)，
(2)任选被选自下述基团中的相同或不同的1-3个取代基取代的苯基
(a)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(b)C1-3烷基(例如，甲基)，
(c)C3-5环烷基(例如，环丙基)，和
(d)卤素-C1-3烷基(例如，三氟甲基)，
(3)苯基乙基，或
(4)环戊基乙基。
R2特别优选丁基，苯基乙基或4-氟-3-三氟甲基苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R2优选
(1)C1-10烷基，或
(2)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，
(4)C6-14芳基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)C6-14芳基-C1-6烷基。
R3优选是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)C1-6烷基(例如，乙基，戊基)，
(4)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(5)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-6烷基(优选直链C1-6烷基，例如，乙基)。
R3更优选是氢原子。
R4和R5各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基。
R4和R5优选各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-3烷基(例如，甲基)。
R4和R5更优选都是氢原子。
在通式[I]中，由下述通式[Ia]表示的化合物是更优选的：
Figure 36309DEST_PATH_IMAGE031
其中
部分结构式：
Figure 516969DEST_PATH_IMAGE032
是由下式表示的基团：
Figure 747093DEST_PATH_IMAGE033
 ;
R1a是
(1)氢原子，
(2)C1-3烷基(例如，甲基)，
(3)C6-14芳基(例如，苯基)，
(4)C3-5环烷基(例如，环丙基)，
(5)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-3烷基(优选直链C1-3烷基，例如，乙基)，或
(6)C3-8环烷基(例如，环己基)-C1-3烷基(例如，乙基)；
R2a是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)C6-14芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基(例如，环戊基，环己基，环庚基)，
(5)C3-8环烯基(例如，环己烯基)，
(6)任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子)，和
    (b)C1-6烷基(例如，甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如1个)取代基取代的杂芳基(优选单环杂芳基，例如，噻吩基)
(其中该杂芳基除碳原子之外具有选自氮原子、氧原子和硫原子(例如硫原子)中的1-6个(例如1-4个)杂原子)，
(7)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-3烷基(其中C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)；
R3a是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)C1-6烷基(例如，乙基，戊基)，
(4)C6-14芳基(例如，苯基)，或
(5)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-6烷基(优选直链C1-6烷基，例如，乙基)；并且
R4a和R5a各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-3烷基(例如，甲基)]。
作为本发明的化合物，由上述通式[Ia]表示的化合物，其中更优选的是
R1a是氢原子；
R2a是
(1)C1-10烷基(例如，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，叔戊基，己基，1-乙基丙基，2-乙基丁基，3,3-二甲基丁基，3,3-二甲基戊基)，
(2)任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)， 
    (b)C1-3烷基(例如，甲基)，
    (c)C3-5环烷基(例如，环丙基)，
    (d)氰基，和
    (e)卤素-C1-3烷基(例如，三氟甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如1-3个)取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(3)C6-14芳基(例如，苯基)-C1-6烷基(优选直链C1-6烷基，例如，甲基，乙基，丙基)(该C6-14芳基任选被选自上述B组
(例如，(a)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
    (b)C3-8环烷基(例如，环丙基)，和
    (c)卤素-C1-6烷基(例如，三氟甲基))
中的相同或不同的1-5个(例如，1-3个)取代基取代)，或
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)-C1-3烷基(例如，甲基，乙基)
(该C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)；
    R3a是氢原子；并且
    R4a和R5a两者都是氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，在通式[I]表示的化合物中，优选的是由通式[I-1]表示的化合物：
Figure 604191DEST_PATH_IMAGE034
其中
部分结构式：
是由下式中的任一者所表示的基团：
 ;
R11是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，
(3)苯基，
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基)，
(5)苯基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R21是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基(例如，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基，1-乙基丙基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，3,3-二甲基戊基)，
(3)任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5取代基(例如，氟原子，氯原子，甲基，氰基，环丙基，三氟甲基)取代的苯基，
(4)C3-8环烷基(例如，环戊基，环己基，环庚基)，
(5)C3-8环烯基(例如，环己烯基)，
(6)任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基(例如，氯原子，甲基)取代的噻吩基，
(7)苯基-C1-6烷基(例如，苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基)(其中苯基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基(例如，氟原子，氯原子，环丙基，三氟甲基)取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基)；
R31是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)C1-6烷基(例如，乙基，正戊基)，
(4)苯基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)苯基-C1-6烷基(例如，苯基乙基)；并且
R41和R51各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
在由通式[I-1]表示的化合物当中，优选的是下述化合物：
R11是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，
(3)苯基，或
(4)C3-8环烷基(例如，环丙基)；
R21是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基(例如，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基，1-乙基丙基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，3,3-二甲基戊基)，
(3)任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5取代基(例如，氟原子，氯原子，甲基，氰基，环丙基，三氟甲基)取代的苯基，
(4)C3-8环烷基(例如，环戊基，环己基，环庚基)，
(5)C3-8环烯基(例如，环己烯基)，
(6)任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基(例如，氯原子，甲基)取代的噻吩基，
(7)苯基-C1-6烷基(例如，苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基)(其中苯基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基(例如，氟原子，氯原子，环丙基，三氟甲基)取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基(例如，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基)；
R31是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氯原子)，
(3)C1-6烷基(例如，乙基，正戊基)，
(4)苯基，或
(6)苯基-C1-6烷基(例如，苯基乙基)；
R41和R51各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)，
更优选的是下述化合物，
R11是氢原子，甲基，苯基，或环丙基；
R21是氢原子；乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，正己基，1-乙基丙基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，3,3-二甲基戊基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基、氰基、环丙基和三氟甲基中的相同或不同的1-5个取代基取代的苯基；环戊基，环己基，环庚基；环己烯基；任选被选自氯原子和甲基中的相同或不同的1-5个取代基取代的噻吩基；苯基甲基，苯基乙基，苯基丙基(该苯基任选被选自氟原子、氯原子、环丙基和三氟甲基中的相同或不同的1-5个取代基取代)；环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，或环己基乙基；
R31是氢原子，氯原子，乙基，正戊基，苯基，或苯基乙基；并且
R41和R51各自独立地是氢原子或甲基。
作为本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，实施例1-122中描述的化合物是优选的，实施例1，2，21，31，40，44，47，52，60，74，79，116，118，119，120，121和122中描述的化合物是特别优选的。
由通式[I]表示的化合物的药学上可接受的盐类可以是任何盐，只要与本发明化合物形成无毒盐就行。它的例子包括与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与氨基酸形成的盐等。
与无机酸形成的盐的例子包括与盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，氢溴酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的例子包括与草酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，苹果酸，丁二酸，酒石酸，乙酸，三氟乙酸，葡糖酸，抗坏血酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等形成的盐。
与无机碱形成的盐的例子包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铵盐等
与有机碱形成的盐的例子包括与甲基胺，二乙基胺，三甲胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，乙二胺，三(羟甲基)甲基胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺，胍，吡啶，甲基吡啶，胆碱，辛可宁，葡甲胺等形成的盐。
与氨基酸形成的盐的例子包括与赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等形成的盐。
各盐可以根据已知方法通过由通式[I]表示的化合物与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸或氨基酸反应来获得。
“溶剂化物”是指溶剂的分子进行了配位的由通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐，并且包括水合物。作为溶剂化物，药学上可接受的溶剂化物是优选的并且包括例如由通式[1]表示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物，乙醇合物，二甲基亚砜合物等。它的特定例子包括由通式[1]表示的化合物的半水化合物，一水合物，二水合物和单乙醇合物，由通式[1]表示的化合物的钠盐的一水合物，二盐酸盐的2/3乙醇合物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物可以根据本身已知的方法获得。
另外，由通式[1]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有各种异构体。例如，E形式和Z形式作为几何异构体存在，当存在不对称碳原子时，对映异构体和非对映异构体作为基于它们的立体异构体而存在，并且当存在轴向手征性时，存在基于它们的立体异构体。此外，还存在互变异构体。因此，本发明包括所有这些异构体和它们的混合物。
另外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物可以用同位素(例如，3H，14C，35S等)标记。
作为由通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，基本上经提纯的由通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物是优选的。更优选的是经提纯至可作为药品使用纯度的由通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
在本发明中，由通式[I]表示的化合物的前药也可以成为有用的药物。“前药”是具有可以以化学或代谢方式降解的基团的本发明化合物的衍生物，它在施用于身体之后，通过例如水解、溶剂解或在生理条件下分解恢复到原始化合物，并且显示固有的效力。它包括非共价键配合物，以及盐。前药可用于，例如，口服时吸收的改进，或靶向至靶部分。
本发明的化合物中，修饰部分的例子包括高度反应活性官能团如羟基、羧基、氨基等。
羟基修饰基团的例子包括乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，棕榈酰基，苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲基羰基，磺基，丙氨酰基，延胡索酰基等。另外，可举出3-羧基苯甲酰基，2-羧基乙基羰基等的钠盐。
羧基修饰基团的特定例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，新戊酰基氧基甲基，羧甲基，二甲基氨基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，1-(环己基氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，苄基，苯基，邻-甲苯基，吗啉基乙基，N,N-二乙基氨基甲酰基甲基，酞基等。
氨基修饰基团的特定例子包括叔丁基，二十二酰基，新戊酰基甲基氧基，丙氨酰基，己基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，3-甲硫基-1-(乙酰氨基)丙基羰基，1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羟苯基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基，四氢呋喃基，吡咯烷基甲基，等。
“药物组合物”的例子包括口服剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂，锭剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂等，或胃肠外制剂如外用制剂，栓剂，注射剂，滴眼剂，鼻用制剂，肺部用制剂等。
本发明的药物组合物是根据药物制剂的现有技术中已知的方法，通过将通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物与适量的至少一种类型的药学上可接受的载体等适宜混合来制造。尽管由通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在药物组合物中的含量将根据剂型、剂量等来改变，但是它是例如总组合物的0.1-100 wt%。
“药学上可接受的载体”的例子包括通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质，例如，固体制剂用的赋形剂、崩解剂、粘结剂、助流剂、润滑剂等，或液体制剂用的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、缓和剂(soothing agent)等。此外，根据需要，使用添加剂如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。
“赋形剂”的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，玉米淀粉，糊精，微晶纤维素，结晶纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，***树胶，等。
“崩解剂”的例子包括羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯聚吡咯烷酮，低取代羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，结晶纤维素，等。
“粘结剂”的例子包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，结晶纤维素，蔗糖，糊精，淀粉，明胶，羧甲基纤维素钠，***树胶，等。
“助流剂”的例子包括轻质无水硅酸，硬脂酸镁，等。
“润滑剂”的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等。
“溶剂”的例子包括纯水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。
“增溶剂”的例子包括丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，等。
“悬浮剂”的例子包括苯扎氯铵，羧甲基纤维素，羟基丙基纤维素，丙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，单硬脂酸甘油酯，等。
“等渗剂”的例子包括葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化钠，D-甘露糖醇等。
“缓冲剂”的例子包括磷酸氢二钠，乙酸钠，碳酸钠，柠檬酸钠，等。
“缓和剂”的例子包括苄醇等。
“防腐剂”的例子包括对羟基苯甲酸乙基酯，氯丁醇，苄醇，脱氢醋酸钠，山梨酸，等。
“抗氧化剂”的例子包括亚硫酸钠、抗坏血酸等。
“着色剂”的例子包括食品用染料(例如，食品红No.2或3，食品黄No.4或5，等)，β-胡萝卜素，等。
“甜味剂”的例子包括糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜，等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物具有由脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制作用引起的EPO产生诱导活性，并且可以用于由EPO的产生减少所引起的各种疾病和病态(病症)的预防或治疗。
作为由EPO的产生减少所引起的各种疾病和病态(病症)，可举出贫血等。
一般，贫血包括骨髓中造血功能异常引起的贫血，由于铁、维生素B12或叶酸的短缺引起的贫血，在意外或手术中失血，与慢性炎症(自身免疫疾病，恶性肿瘤，慢性感染疾病，浆细胞恶液质等)相关的贫血，与内分泌疾病(甲状腺机能减退，自身免疫多腺综合症，IA型糖尿病，功能障碍性子宫出血等)相关的贫血，与慢性心力衰竭相关的贫血，与溃疡相关的贫血，与肝脏疾病相关的贫血，老年贫血，药物诱导的贫血，肾性贫血(与肾衰竭相关的贫血)，和与化疗相关的贫血，等。
期望通过抑制PHD以稳定HIF而得到改善的疾病的例子包括缺血性心脏病(心绞痛，心肌梗塞等)，缺血性脑血管病(脑梗死，脑栓塞，一过性脑缺血发作等)，慢性肾衰竭(缺血性肾病，肾小管间质性病症等)，糖尿病并发症(糖尿病性创伤等)，认知损害(痴呆，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病等)等。
本发明的脯氨酰基羟化酶(PHD)抑制剂和EPO产生诱导剂优选用作贫血治疗剂，更优选用作肾性贫血治疗剂。
本发明的药物组合物可以经口服或胃肠外途径(例如，局部给药，直肠给药，静脉内给药等)给药于人以及除人外的哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，豚鼠，兔，猫，狗，猪，牛，马，绵羊，猴子等)。剂量取决于给药对象，疾病，症状，剂型，给药途径等而变化。例如，成年人患者(体重：约60 kg)口服的日剂量一般是在约1 mg到1 g的范围内，以作为活性成分的本发明化合物为基础。该量可以1次或分数次进行给药。
因为本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物抑制PHD并诱导EPO的产生，故其可以用作贫血治疗剂或预防剂的活性成分。
“抑制PHD”是指特定地抑制脯氨酰基羟化酶的功能并消除或衰减活性。例如，这是指以下述的实验实施例1中的条件为基础特定地抑制脯氨酰基羟化酶的功能。“抑制PHD”优选是指抑制人PHD。作为“PHD抑制剂”，优选的是“人PHD抑制剂”。
“诱导EPO的产生”是指促进在肾等器官中红细胞生成素的产生。例如，这是指以下述实施例2的条件为基础诱导红细胞生成素的产生。“诱导EPO的产生”优选是指“诱导人EPO的产生”。“EPO产生诱导剂”优选是“人EPO产生诱导剂”。
由通式[I]表示的上述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物可以根据在医药领域中一般使用的方法而与一种或多种其它药物(下述也称作并用药物)组合使用(下述称作并用)。
由通式[I]表示的上述化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及并用药物的给药时期没有限制，并且它们可以作为联合制剂给药于给药对象，或两种制剂同时或以给定的间隔施用。另外，本发明的药物组合物和并用药物可以以试剂盒的形式用作药物。并用药物的剂量类似于临床上使用的剂量并且可以根据给药对象，疾病，症状，剂型，给药途径，给药时间，组合等来合适地选择。并用药物的给药形式没有特别限制，并且它只需与本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物并用即可。
并用药物的例子包括贫血的治疗剂和/或预防剂等，并且可以与本发明的化合物结合使用。
“贫血治疗剂和/或预防剂”的例子包括柠檬酸亚铁，硫酸铁等。
作为PHD，可举出PHD2和PHD3。
接着具体地解释本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制造方法。然而，不用说，本发明不局限于此类制造方法。对于本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制造，反应的顺序可以适当地改变。反应可以从认为合理的步骤或取代部分开始。
另外，在各步骤之间可以***合适的取代基转化(取代基的转化或进一步修饰)步骤。当存在反应活性官能团时，保护和去保护可以适当地进行。此外为了促进反应的进程，可以适宜使用除所举出的试剂之外的试剂。此外，没有描述制造方法的起始化合物是市场上可买得到的或可以通过组合已知的合成反应而容易地制备的。
在各步骤中获得的化合物可以通过普通方法如蒸馏、重结晶、柱色谱法等来提纯。在一些情况下，化合物可以不进行分离和提纯而直接用于下一步。
在下述的制造方法中，“室温”是指1-40℃。
制造方法I-1
Figure 933038DEST_PATH_IMAGE037
其中R11a和R11c各自是羧基保护基团，如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，R11b是羟基保护基团，如乙酰基，苄基，甲基，乙基，异丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等，X11a和X11b各自是卤素原子，如氯原子，溴原子，碘原子，氟原子等，离去基团如对甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基等。
步骤1
化合物[I-1-2]可以根据普通方法通过化合物[I-1-1]进行金属化并使用二氧化碳引入羧基来获得。金属化是通过在单独的己烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二***、1,4-二
Figure 764466DEST_PATH_IMAGE026
烷等中或在它们的混合溶剂中，在低温下与有机金属试剂如正丁基锂，仲丁基锂，二异丙基酰胺锂，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，酰胺锂，酰胺钠等反应来进行，随后与二氧化碳反应，得到化合物[I-1-2]。
步骤2
化合物[I-1-3]可以根据普通方法通过将保护基团引入至化合物[I-1-2]的羧基来获得。例如，当保护基团是叔丁基时，化合物[I-1-3]可以通过在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等存在下，在低温至加热的条件下与2,2,2-三氯乙酰亚胺叔丁基酯进行反应来获得。
步骤3
化合物[I-1-4]可以根据普通方法通过将由R11b表示的保护基团所保护的羟基引入至化合物[I-1-3]中来获得。例如，当由苄基所保护的羟基被引入时，化合物[I-1-3]与苄醇在单独的己烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二
Figure 401300DEST_PATH_IMAGE038
烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等中或它们的混合溶剂中，在碱如三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等存在下，在低温至加热的条件下进行反应，由此获得化合物[I-1-4]。
步骤4
化合物[I-1-5]能够在单独的氯仿、甲苯、1,4-二
Figure 606017DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-1-4]与肼一水合物进行反应来获得。
步骤5
化合物[I-1-6]可在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二
Figure 804917DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或在它们的混合溶剂中或在没有溶剂的情况下，在酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸等的存在下，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-1-5]与原酸酯化合物如原甲酸三甲基酯、原甲酸三乙酯等或甲酸进行反应来获得。
步骤6
化合物[I-1-7]可在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在碱如氢氧化钠、吗啉、哌啶，吡咯烷等的存在下，在室温至加热的条件下进行化合物[I-1-6]的桥环式重排反应来获得。
步骤7
化合物[I-1-8]可以根据普通方法通过除去化合物[I-1-7]的羧基保护基团来获得。例如，当R11a是叔丁基时，化合物[I-1-8]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 404842DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过与酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等进行反应来获得。当R11a是甲基、乙基或叔丁基时，化合物[I-1-8]可以在水和溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等的混合溶剂中，在碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂等的存在下，在低温至加热的条件下通过水解化合物[I-1-7]来获得。
步骤8
化合物[I-1-9]可以根据普通方法通过将保护基团引入至化合物[I-1-8]的羧基中来获得。例如，当保护基团是乙基时，化合物[I-1-9]可以在单独的氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二
Figure 833867DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，使化合物[I-1-8]与N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛进行反应来获得。
步骤7和步骤8可以省略。在这种情况下，R11a = R11c。
步骤9
化合物[I-1-10]可以根据普通方法通过将离去基团引入至化合物[I-1-9]的吡啶环上来获得。有时也获得二取代的化合物[I-1-11]。当离去基团是碘原子时，化合物[I-1-10]和化合物[I-1-11]可以在单独的己烷、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二***、1,4-二
Figure 357252DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃等中或它们的混合溶剂中，在低温条件下，通过与有机金属试剂如正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、酰胺锂、酰胺钠等反应以进行金属化，然后与碘反应，而最终获得。
制造方法I-2
Figure 226244DEST_PATH_IMAGE039
其中R12a是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，其它符号如上所定义。即使当[1-2-1]至[1-2-4]的R2为所定义之外的取代基时，它也可以使用，只要所定义的取代基可以通过合适的取代基转化而最终获得就行。
步骤1
化合物[I-2-1]可以根据普通方法通过将取代基R2或其前体引入至化合物[I-1-10]中来获得。例如，当R2是丁基时，化合物[I-2-1]可以在单独的己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二烷、甲苯、水等中或它们的混合溶剂中，在钯催化剂如二氯[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)、四(三苯基膦)合钯、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯-三苯基膦等和碱如乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯等存在下，通过添加银盐(根据需要)如碳酸银、硝酸银、银(I)氧化物等，在低温至加热的条件下由化合物[I-1-10]与丁基硼酸进行反应来获得。
步骤2
化合物[I-2-2]可以按照与制造方法I-1，步骤7中同样的方法，通过除去化合物[I-2-1]的羧基保护基团来获得。
步骤3
化合物[I-2-3]可以根据普通方法，通过化合物[I-2-2]与由H2NC(R4)(R5)COOR12a表示的甘氨酸衍生物进行缩合来获得。例如，化合物[I-2-3]可以在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等中，在缩合剂如二环己基碳二亚胺、1,1'-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐、二苯基磷酰基叠氮化物等，和根据需要的N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并***、二甲基氨基吡啶等的存在下，根据需要添加碱如碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、吡啶等，在低温至加热条件下，由化合物[I-2-2]与由H2NC(R4)(R5)COOR12a表示的甘氨酸衍生物进行缩合来获得。
步骤4
化合物[I-2-4]可以根据普通方法通过除去化合物[I-2-3]的羟基保护基团R11b来获得。例如，当R11b是苄基时，化合物[I-2-4]可以在单独的己烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸、水等中或它们的混合溶剂中，在催化剂如钯碳、氢氧化钯、氧化铂、铂碳、雷尼镍(Raney-nickel)等存在下，在常压至加压的条件下，在氢气氛中在室温至加热的条件下通过氢化来获得。
步骤5
化合物[I-2-5]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[I-2-4]的羧基保护基团来获得。
制造方法I-3
Figure 742993DEST_PATH_IMAGE040
其中即使当[I-3-1]和[I-3-2]的R2和R3为所定义之外的取代基时，它们都可以使用，只要所定义的取代基可以通过合适的取代基转化而最终获得即可，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[I-3-1]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，通过将取代基R2和R3或其前体引入至化合物[I-1-11]中来获得。例如，当链烯基作为R2和R3的前体引入时，化合物[I-3-1]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，通过化合物[I-1-11]与链烯基硼酸进行反应而获得。
步骤2
化合物[I-3-2]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[I-3-1]的R11b的去保护来获得。
步骤3
化合物[I-3-3]可以通过化合物[I-3-2]与由H2NC(R4)(R5)COOH表示的甘氨酸衍生物进行反应来获得。例如，化合物[I-3-3]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在室温至加热的条件下，通过化合物[I-3-2]与甘氨酸衍生物的钠盐进行反应来获得。
制造方法I-4
Figure 659314DEST_PATH_IMAGE041
其中即使当[I-4-2]和[I-4-3]的R3为所定义之外的取代基时，它都可以使用，只要所定义的取代基可以通过合适的取代基转化而最终获得即可，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[I-4-1]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 325918DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、二***、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在钯催化剂如二氯[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯-三苯基膦等和还原剂如三正丁基锡氢化物等的存在下，在低温至加热的条件下搅拌化合物[I-1-11]来获得。
步骤2
化合物[I-4-2]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，通过化合物[I-4-1]的X11b被R3或其前体取代来获得。
步骤3
化合物[I-4-3]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[I-4-2]的R11b的去保护来获得。
步骤4
化合物[I-4-4]可以按照与制造方法I-3，步骤3中相同的方法，通过化合物[I-4-3]与由H2NC(R4)(R5)COOH表示的甘氨酸衍生物或该衍生物与金属物质形成的盐进行反应来获得。
制造方法I-5
Figure 404733DEST_PATH_IMAGE042
其中各符号如上所定义。
步骤1
化合物[I-5-1]可以根据普通方法通过将取代基R3引入至化合物[I-1-10]中来获得。例如，当R3是氯基团时，化合物[I-5-1]可以在单独的己烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二***、1,4-二
Figure 840393DEST_PATH_IMAGE026
烷等中或它们的混合溶剂中，在有机金属试剂如正丁基锂、六甲基二硅氮锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠，六甲基二硅氮钾、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾等的存在下，在低温条件下通过化合物[I-1-10]与氯化剂如六氯乙烷等进行反应来获得。
步骤2
化合物[I-5-2]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，通过化合物[I-5-1]的取代基X11b被取代基R2或其前体取代来获得。
步骤3
化合物[I-5-3]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[I-5-2]的R11b的去保护来获得。
步骤4
化合物[I-5-4]可以按照与制造方法I-3，步骤3中相同的方法，通过化合物[I-5-3]与由H2NC(R4)(R5)COOH表示的甘氨酸衍生物或该衍生物与金属物质形成的盐进行反应来获得。
制造方法I-6
Figure 782679DEST_PATH_IMAGE043
其中R16a是羟基保护基团如乙酰基，苄基，甲基，乙基，异丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等，R16b和R16c各自是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，X16a是卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等，或离去基团如对甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基等，其它符号如上所定义。即使当[1-6-4]至[1-6-10]的R2为所定义之外的取代基时，它们也可以使用，只要所定义的取代基可以通过合适的取代基转化而最终获得即可。
步骤1
化合物[I-6-2]可以按照与制造方法I-1，步骤3中同样的方法，通过将由保护基团R16a保护的羟基引入至化合物[I-6-1]中来获得。
步骤2
化合物[I-6-3]可以按照与制造方法I-1，步骤1中同样的方法，通过将由保护基团R16b保护的羧基引入化合物[I-6-2]中来获得。
步骤3
化合物[I-6-4]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，通过将取代基R2或其前体引入至化合物[I-6-3]中来获得。
步骤4
化合物[I-6-5]可以按照与制造方法I-1，步骤4中相同的方法，从化合物[I-6-4]获得。
步骤5
化合物[I-6-5]可以按照与制造方法I-1，步骤5中相同的方法，从化合物[I-6-5]获得。
步骤6
化合物[I-6-7]可以按照与制造方法I-1，步骤6中相同的方法，从化合物[I-6-6]获得。
步骤7
化合物[I-6-8]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[I-6-7]的羧基保护基团来获得。
步骤8
化合物[I-6-9]可以按照与制造方法I-2，步骤3中相同的方法，通过化合物[I-6-8]与由H2NC(R4)(R5)COOR16c表示的甘氨酸衍生物进行反应来获得。
步骤9
化合物[I-6-10]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过除去化合物[I-6-9]的羟基保护基团R16a来获得。
步骤10
化合物[I-6-11]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[I-6-10]的羧基保护基团来获得。
制造方法I-7
Figure 998897DEST_PATH_IMAGE044
其中R17a是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，X17a是卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等，或离去基团如对甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基等。
步骤1
化合物[I-7-2]可以在单独的己烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二
Figure 881402DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-7-1]与氰酰胺在有机金属试剂如乙酰丙酮酸镍(II)等存在下进行反应来获得。
步骤2
化合物[I-7-3]可以根据普通方法，通过将化合物[I-7-2]的羟基转化成离去基团来获得。例如，当离去基团X17a是氯原子时，化合物[I-7-3]可以在单独的己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、甲苯、1,4-二
Figure 171570DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、乙腈等中或它们的混合溶剂中或在没有溶剂的情况下，在根据需要的碱如三乙胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺等和根据需要的N,N-二甲基甲酰胺存在下，在低温至加热的条件下，通过用亚硫酰氯、草酰氯、三光气、五氯化磷、***等将化合物[I-7-2]氯化来获得。
步骤3
化合物[I-7-4]可以在单独的乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二
Figure 114118DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-7-3]与N,N-二甲基甲酰胺二烷基缩醛进行反应，然后与羟胺或羟胺的盐酸盐进行反应来获得。
步骤4
化合物[I-7-5]可以在单独的己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在低温至高温的条件下，通过使用多磷酸、亚硫酰氯、***、对-甲苯磺酰氯、乙酸酐、乙酰氯、三氟醋酐等让化合物[I-7-4]进行脱水反应来获得。
制造方法I-8
Figure 910352DEST_PATH_IMAGE045
其中R18a是羟基保护基团如乙酰基，苄基，甲基，乙基，异丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等，R18b是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[I-8-1]可以根据普通方法，按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方式，通过将取代基R2或其前体引入至化合物[I-7-5]中来获得。
步骤2
化合物[I-8-2]可以通过将由R18a表示的保护基团所保护的羟基引入至化合物[I-8-1]中来获得。例如，当引入由甲基保护的羟基时，化合物[I-8-2]可以在单独的己烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二
Figure 382922DEST_PATH_IMAGE026
烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-8-1]与甲醇钠进行反应，或在单独的甲醇或(甲醇)与己烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二
Figure 168476DEST_PATH_IMAGE026
烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯等中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-8-1]与碱如三乙胺、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基酰胺锂等进行反应，来获得。
步骤3
化合物[I-8-3]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[I-8-2]的羧基保护基团来获得。
步骤4
化合物[I-8-4]可以按照与制造方法I-2，步骤3中相同的方法，通过化合物[I-8-3]与由H2NC(R4)(R5)COOR18b表示的甘氨酸衍生物进行缩合来获得。
步骤5
化合物[I-8-5]可以根据普通方法，通过除去化合物[I-8-4]的羟基保护基团R18a和羧基保护基团R18b来获得。例如，当R18a是甲基和R18b是叔丁基时，化合物[I-8-5]可以在单独的己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二
Figure 93706DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸、水等中或它们的混合溶剂中，在酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氟化硼-二***配合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等的存在下，在室温至加热的条件下，通过搅拌化合物[I-8-4]来获得。
制造方法I-9
Figure 751303DEST_PATH_IMAGE046
其中R19a是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，R19b是与羧酸或苯酚形成盐的金属物质，如锂、钠、钙等，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[I-9-1]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[I-8-1]的羧基保护基团来获得。
步骤2
化合物[I-9-2]可以按照与制造方法I-2，步骤3中相同的方法，通过化合物[I-9-1]与由H2NC(R4)(R5)COOR19a表示的甘氨酸衍生物进行反应来获得。
步骤3
化合物[I-9-3]可以通过化合物[I-9-2]与碱反应来获得。例如，当R19b是钠时，化合物[I-9-3]可以在单独的二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二
Figure 78379DEST_PATH_IMAGE026
烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇单***、水等中或它们的混合溶剂中，在室温至加热的条件下，通过化合物[I-9-2]与氢氧化钠进行反应来获得。
步骤4
化合物[I-9-4]可以在单独的二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二
Figure 362730DEST_PATH_IMAGE026
烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇单***、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[I-9-3]与酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸等进行反应来获得。
制造方法II-1
Figure 712940DEST_PATH_IMAGE047
其中R21a是羟基保护基团如苄基，乙酰基，甲基，乙基，异丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等，R21b是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，其它符号如上所定义。即使当[II-1-8]至[II-1-9]的R2为所定义之外的取代基时，它们也可以使用，只要所定义的取代基可以通过合适的取代基转化而最终获得即可。
步骤1
化合物[II-1-2]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、甲苯、1,4-二
Figure 475359DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、三氯化铝、氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸等存在下，在低温至加热的条件下，通过化合物[II-1-1]与2,5-己二酮进行反应来获得。
步骤2
化合物[II-1-3]可以按照与制造方法I-1，步骤3中相同的方法，通过将由R21a表示的保护基团所保护的羟基引入至化合物[II-1-2]中来获得。
步骤3
化合物[II-1-4]可以在单独的甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在碱如三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、氢化钠、二异丙基酰胺锂等和羟铵氯化物存在下，在低温至加热的条件下，通过搅拌化合物[II-1-3]来获得。
步骤4
化合物[II-1-4]与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在室温至加热的条件下，在单独的乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二
Figure 594625DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中进行反应得到一种化合物，该化合物与羟胺或羟胺的盐在单独的己烷、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、1,4-二
Figure 49877DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉、吡啶等存在下在低温至高温的条件下进行反应，然后与多磷酸或羟胺-O-磺酸进行反应，据此可以获得化合物[II-1-5]。
步骤5
化合物[II-1-6]可以按照与制造方法I-1，步骤1中相同的方法，通过将羧基引入至化合物[II-1-5]中来获得。
步骤6
化合物[II-1-7]可以根据普通方法通过将保护基团R21b引入至化合物[II-1-6]的羧基来获得。例如，当R21b是乙基时，化合物[II-1-7]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二
Figure 949700DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在室温至加热的条件下，通过化合物[II-1-6]与N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛进行反应来获得。
步骤7
化合物[II-1-8]可以根据普通方法通过将取代基R2或其前体引入至化合物[II-1-7]中来获得。例如，当引入叔丁基乙炔基团时，化合物[II-1-8]可以在单独的己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二
Figure 453494DEST_PATH_IMAGE026
烷、甲苯、水等中或它们的混合溶剂中，在钯催化剂如二氯[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)、四(三苯基膦)合钯、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯-三苯基膦等和碱如乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯等和碘化亚铜的存在下，在低温至加热的条件下由化合物[II-1-7]与叔丁基乙炔进行反应来获得。
步骤8
化合物[II-1-9]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[II-1-8]的羟基保护基团R21a的去保护来获得。
步骤9
化合物[II-1-10]可以按照与制造方法I-3，步骤3中相同的方法，从化合物[II-1-9]获得。
在这一制造方法中，已经描述了其中R1是氢原子的制造方法。当R1是上述取代基且不是氢原子时，在步骤4中可以使用被所需取代基取代的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛代替N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，并且步骤5和后续步骤可以通过与在该制造方法中所述的方法类似的方法来进行。
制造方法III-1
Figure 489583DEST_PATH_IMAGE048
其中R31a和R31d各自是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，R31b和R31c各自是氨基保护基团如苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，苄基等，X31a和X31b各自是卤素原子如氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等，离去基团如对甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基等，其它符号如上所述。
步骤1
化合物[III-1-2]可以根据普通方法通过将离去基团X31b引入至按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法由化合物[I-1-4]的R11b去保护所获得的化合物[III-1-1]中来获得。例如，当X31b是溴原子时，化合物[III-1-2]可以在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二
Figure 115736DEST_PATH_IMAGE026
烷、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在低温至加热的条件下，通过化合物[III-1-1]与溴或N-溴琥珀酰亚胺进行反应来获得。
步骤2
化合物[III-1-3]可以根据普通方法通过将R31b引入至化合物[III-1-2]中来获得。例如,当R31b是苄基时，化合物[III-1-3]可以在乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在碱如碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯等存在下，通过化合物[III-1-2]与苄基氯或苄基溴进行反应来获得。
步骤3和步骤4
化合物[III-1-6]可以通过下述来获得：按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，将化合物[III-1-3]的R31a去保护，然后根据普通方法将所得化合物转化成酰氯，让该酰氯与由H2NC(R4)(R5)COOR31d表示的甘氨酸衍生物在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃等中或它们的混合溶剂中在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等存在下在低温至加热的条件下进行反应得到化合物[III-1-4]，然后让该化合物与化合物[III-1-5]在己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、1,4-二
Figure 43296DEST_PATH_IMAGE026
烷等中或它们的混合溶剂中在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等存在下在低温至加热的条件下进行反应。
步骤5
化合物[III-1-7]可以按照与制造方法I-2，步骤1中相同的方法，从化合物[III-1-6]获得。
步骤6
化合物[III-1-8]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[III-1-7]的R31b的去保护来获得。
步骤7
化合物[III-1-9]可以根据普通方法通过除去化合物[III-1-8]的氨基保护基团R31c来获得。例如，当R31c是叔丁氧基羰基时，化合物[III-1-9]可以通过在单独的己烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二
Figure 137154DEST_PATH_IMAGE026
烷、乙腈、水等中或它们的混合溶剂中，在酸如氯化氢、硫酸、溴化氢、磷酸、乙酸、三氟乙酸等存在下，在低温至室温的条件下进行搅拌来获得。
步骤8
化合物[III-1-10]可以按照与制造方法I-1，步骤5中相同的方法，从化合物[III-1-9]获得。
步骤9
化合物[III-1-11]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[III-1-10]的羧基保护基团来获得。
制造方法III-2
Figure 934208DEST_PATH_IMAGE049
其中R32a是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[III-2-1]可以按照与制造方法I-1，步骤5中相同的方法，从化合物[I-6-5]获得。
步骤2
化合物[III-2-2]可以按照与制造方法I-1，步骤7中同样的方法，通过除去化合物[III-2-1]的羧基保护基团来获得。
步骤3
化合物[III-2-3]可以按照与制造方法I-2，步骤3中相同的方法，通过化合物[III-2-2]与由H2NC(R4)(R5)COOR32a表示的甘氨酸衍生物进行缩合来获得。
步骤4
化合物[III-2-4]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[III-2-3]的R16a的去保护来获得。
步骤5
化合物[III-2-5]可以按照与制造方法I-1，步骤7中同样的方法，通过除去化合物[III-2-4]的羧基保护基团来获得。
制造方法IV-1
Figure 543044DEST_PATH_IMAGE050
其中R41a是羟基保护基团如乙酰基，苄基，甲基，乙基，异丙基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等，R41b是羧基保护基团如甲基，乙基，苄基，叔丁基等，X41a和X41b各自是卤素原子如氯原子，溴原子，碘原子等，离去基团如对甲苯磺酰基氧基，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等，其它符号如上所定义。
步骤1
化合物[IV-1-2]可以根据普通方法，通过将化合物[IV-1-1]的离去基团X41a转化成甲酰基来获得。化合物[IV-1-2]可以通过如下来获得：让化合物[IV-1-1]与有机金属试剂如正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、酰胺锂、酰胺钠等在单独的己烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二***、1,4-二
Figure 654220DEST_PATH_IMAGE026
烷等中或它们的混合溶剂中在低温条件下进行反应，然后与N,N-二甲基甲酰胺进行反应。
步骤2和步骤3
化合物[IV-1-4]可以通过如下来获得：让化合物[IV-1-2]与具有离去基团X41b的肼在单独的乙酸乙酯、氯仿、甲苯、1,4-二
Figure 664901DEST_PATH_IMAGE026
烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等中或它们的混合溶剂中，在室温至加热的条件下进行反应，然后添加碱如吗啉、哌啶、吡咯烷等，并搅拌混合物。
步骤4
化合物[IV-1-5]可以按照与制造方法I-1，步骤1中相同的方法，从化合物[IV-1-4]获得。
步骤5
化合物[IV-1-6]可以按照与制造方法I-2，步骤3中相同的方法，通过化合物[IV-1-5]与甘氨酸衍生物进行缩合来获得。
步骤6
化合物[IV-1-7]可以按照与制造方法I-2，步骤4中相同的方法，通过化合物[IV-1-6]的R41a的去保护来获得。
步骤7
化合物[IV-1-8]可以按照与制造方法I-1，步骤7中相同的方法，通过除去化合物[IV-1-7]的羧基保护基团来获得。
在这一制造方法中，已经描述了其中R1是氢原子的制造方法。当R1是上述取代基且不是氢原子时，在步骤1中可以使用被所需取代基取代的N,N-二甲基甲酰胺代替N,N-二甲基甲酰胺，并且步骤2和后续步骤可以通过与在该制造方法中所述的方法类似的方法来进行。
实施例
现在，利用实施例来具体地解释本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的制造方法。然而，本发明不限于这些实施例。
实施例1
{[5-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-7-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基]氨基}乙酸盐酸盐的制造
步骤1-1
Figure 570540DEST_PATH_IMAGE051
在氮气流中，二异丙胺(198 ml)和四氢呋喃(1000 ml)进行混合，然后在干冰/己烷浴中冷却下滴加正丁基锂(2.76M，500 ml)。在干冰/己烷浴中搅拌1小时之后，滴加2,4-二氯吡啶。在干冰/己烷浴中冷却下搅拌1小时之后，将二氧化碳吹入，直到在防止不低于-60℃的温度同时、温度升高停止为止。在干冰/己烷浴中冷却下将二氧化碳进一步吹入达到30分钟，然后滴加4N盐酸(1000 ml)。水层用乙酸乙酯(各1000 ml，500 ml)萃取两次。有机层被合并，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。所获得的固体在己烷中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(243 g，96%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 7.74(1H, d, J = 5.6 Hz), 8.47(1H, d, J = 5.6 Hz), 14.53(1H, br s)。
步骤1-2
Figure 666672DEST_PATH_IMAGE052
将步骤1-1中所获得的化合物(234 g)和四氢呋喃(1200 ml)进行混合，然后添加三氟化硼-二***配合物(8 ml)。然后，在冰冷却下滴加2,2,2-三氯乙酰亚胺叔丁基酯(361 ml)。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液(1200 ml)和水(1200 ml)，水层用乙酸乙酯萃取(1200 ml)。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将己烷(1800 ml)添加到所获得的残留物中。不溶性物质被滤出，滤液在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物(326 g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.63(9H, s), 7.31(1H, d, J = 5.2 Hz), 8.31(1H, d, J = 5.2 Hz)。
步骤1-3
在氮气流中，氢化钠(60%油悬浮液)(58 g)和N,N-二甲基甲酰胺(1000 ml)在冰冷却下进行混合。将在步骤1-2中获得的化合物(326 g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300 ml)中并添加到其中。向该混合物中添加苄醇(136 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(200 ml)的混合物。在冰冷却下搅拌15分钟后，添加氢化钠(60%油悬浮液)(5.2 g)。在冰冷却下进一步搅拌20分钟后，添加水(3000 ml)，沉淀的固体被过滤，该滤液在减压下于50℃干燥一夜。固体通过柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 10/1 至 单独的乙酸乙酯)提纯。所获得的固体进一步在己烷中制成浆料，得到目标产物。在此时滤液被浓缩，由柱色谱法提纯，然后在己烷中制成浆料，得到目标产物。它们被合并，得到在上述反应路线中所述的化合物(334 g，83%收率)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(9H, s), 5.17(2H, s), 6.83(1H, d, J = 6.0 Hz), 7.32-7.42(5H, m), 8.24(1H, d, J = 6.0 Hz)。
步骤1-4
Figure 682612DEST_PATH_IMAGE054
将步骤1-3中获得的化合物(167 g)，肼一水合物(127 ml)和1,4-二
Figure 821469DEST_PATH_IMAGE026
烷(1200 ml)进行混合，反应混合物在94℃下搅拌17小时。在冷却到室温之后，添加乙酸乙酯(1700 ml)，混合物接连用饱和碳酸氢钠水溶液(500 ml)/水(500 ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(250 ml)/水(250 ml)，和饱和碳酸氢钠水溶液(200 ml)/水(200 ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过进行该操作两次，获得在上述反应路线中所述的化合物(266 g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(9H, s), 3.98(2H, br s), 5.09(2H, s), 6.32(1H, d, J= 5.6 Hz), 7.28-7.45(5H, m), 7.96(1H, br s), 8.08(1H, d, J = 5.6 Hz)。
步骤1-5
按照与步骤1-4中相同的方法所获得的化合物(266 g)和原甲酸三甲基酯(1000 ml)进行混合，添加对甲苯磺酸一水合物(80 g)，然后混合物在56℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，所获得的残留物在己烷/乙酸乙酯= 2/1中制成浆料。此外，该残留物在饱和碳酸氢钠水溶液/水= 1/1中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(209 g，76%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.49(9H, s), 5.36(2H, s), 7.22(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.50(5H, m), 8.62(1H, d, J = 7.6 Hz), 9.13(1H, s)。
步骤1-6
Figure 592296DEST_PATH_IMAGE056
将步骤1-5中所获得的化合物(200 g)和乙酸乙酯(600 ml)进行混合，添加吗啉(160 ml)，混合物在74℃下搅拌3小时。让混合物冷却至室温，添加水(600 ml)。水层用乙酸乙酯 (400 ml) 萃取，有机层被合并，然后接连用5%硫酸氢钾水溶液(600 ml)和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到在上述反应路线中所述的化合物(194 g，97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.59(9H, s), 5.28(2H, s), 6.85(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33-7.46(5H, m), 8.29(1H, s), 8.50(1H, d, J= 7.6 Hz)。
步骤1-7
在氮气流中，将步骤1-6中所获得的化合物(194 g)和四氢呋喃(600 ml)在干冰/己烷浴中冷却下进行混合，然后滴加碘(151 g)的四氢呋喃(500 ml)溶液。向该混合物中滴加1.6M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(788 ml)，同时防止不低于-60℃的温度。在干冰/己烷浴中冷却下搅拌2小时后，滴加4N盐酸-乙酸乙酯(315 ml)，同时防止不低于-60℃的温度。向该反应混合物中添加亚硫酸钠(76 g)，饱和氯化铵水溶液(1000 ml)，水(800 ml)和己烷/乙酸乙酯= 1/1(1000 ml)。有机层接连用饱和碳酸氢钠水溶液(500 ml)和饱和盐水(800 ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物。粗产物在己烷中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(188 g，70%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.46(9H, s), 5.39(2H, s), 7.33-7.51(5H, m), 7.87(1H, s), 8.43(1H, s)。
步骤1-8
Figure 559432DEST_PATH_IMAGE058
将步骤1-7中获得的化合物(60 g)，4-氟-3-(三氟甲基)苯基硼酸(29 g)，二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)/二氯甲烷配合物(1:1)(5.4 g)，磷酸钾(113 g)和1,2-二甲氧基乙烷(600 ml)进行混合，混合物在80℃下搅拌1小时。将水添加到反应混合物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。所获得的固体用柱色谱法(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯= 10/1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物的粗产物。它在二异丙基醚/己烷= 1/1(500 ml)中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(45 g，70%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.61(9H, s), 5.33(2H, s), 6.88(1H, s), 7.35-7.48(6H, m), 8.04(1H, dd, J= 6.7, 2.1 Hz), 8.11-8.15(1H, m), 8.31(1H, s)。
步骤1-9
Figure 630156DEST_PATH_IMAGE059
将步骤1-8中获得的化合物(45 g)和1,4-二
Figure 886825DEST_PATH_IMAGE026
烷(450 ml)进行混合，然后在室温下添加4N氢氧化钠水溶液(116 ml)。在100℃下搅拌17小时后，反应混合物在减压下浓缩。将水(450 ml)添加到其中，然后混合物在冰冷却下用6N盐酸(77 ml)中和，然后沉淀的固体通过过滤收集，得到上述反应路线中所述的化合物(43 g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 5.51(2H, s), 7.34-7.38(1H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.63(1H, s), 7.80(1H, dd, J = 10.5, 8.9 Hz), 8.40-8.48(2H, m), 8.48(1H, s)。
步骤1-10
Figure 726605DEST_PATH_IMAGE060
将步骤1-9中获得的化合物(43 g)，甘氨酸乙基酯盐酸盐(15 g)，1-羟基苯并***水合物(17 g)和N,N-二甲基甲酰胺(430 ml)进行混合，然后在室温下添加三乙基胺(15 ml)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(21 g)。在室温下搅拌1小时后，添加水(860 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(215 ml)，沉淀的固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(43 g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28(2H, q, J= 7.1 Hz), 4.35(2H, d, J = 4.8 Hz), 5.47(2H, s), 6.95(1H, s), 7.32-7.43(4H, m), 7.54(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.01(1H, dd, J = 6.4, 2.0 Hz), 8.10-8.14(1H, m), 8.31(1H, s), 9.72(1H, t, J = 4.8 Hz)。
步骤1-11
Figure 207265DEST_PATH_IMAGE061
将步骤1-10中获得的化合物(43 g)和三氟乙酸(430 ml)进行混合，并且在80℃下搅拌6小时后，反应混合物在减压下浓缩。将甲醇(86 ml)和水(430 ml)添加到残留物中，然后混合物在室温下搅拌30分钟，然后沉淀的固体通过过滤收集。其通过柱色谱法(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯= 10/1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(28 g，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30(2H, q, J= 7.3 Hz), 4.33(2H, d, J = 5.2 Hz), 6.87(1H, s), 7.41(1H, dd, J= 9.7, 8.9 Hz), 8.16-8.20(1H, m), 8.24(1H, dd, J = 6.9, 2.4 Hz), 8.26(1H, s), 10.15(1H, t, J = 5.2 Hz), 14.13(1H, s)。
步骤1-12
将步骤1-11中获得的化合物(27 g)和2-丙醇(540 ml)进行混合，然后在室温下添加4N氢氧化锂水溶液(64 ml)。在70℃下搅拌1小时后，添加6N盐酸(43 ml)。然后在搅拌下逐渐冷却，在37℃下晶体析出。添加水(270 ml)并通过过滤收集晶体，得到在上述反应路线中所述的化合物(22 g，87%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:4.24(2H, d, J = 5.6 Hz), 7.30(1H, s), 7.77(1H, dd, J = 10.5, 9.3 Hz), 8.36-8.40(1H, m), 8.47(1H, d, J = 6.9 Hz), 8.60(1H, s), 9.97(1H, br s), 14.38(1H, br s)。
根据普通方法将所获得的化合物转化成盐酸盐，得到实施例1的化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 4.25(d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.31(s, 1H), 7.73-7.82(m, 1H), 8.34-8.43(m, 1H), 8.43-8.51(m, 1H), 8.61(s, 1H), 9.99(t, 1H, J = 5.6 Hz)。
实施例2
[(7-羟基-5-苯乙基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤2-1
Figure 793022DEST_PATH_IMAGE063
将步骤1-7中获得的化合物(5.00 g)，甲苯(35 ml)和苯乙炔(1.34 ml)进行混合，然后在冰冷却下接连添加二氯双(三苯基膦)合钯(0.233 g)，碘化亚铜(0.063 g)和三乙胺(1.85 ml)。在室温下搅拌2小时后，将5%氨水(35 ml)添加到反应混合物中。有机层进一步接连用5%氨水，饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在过滤之后，滤液在减压下浓缩，所获得的残留物通过柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 3/1-1/1)提纯。所获得的化合物在己烷中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(3.84 g，82%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.48(9H, s), 5.42(2H, s), 7.36(1H, tt, J = 7.1, 1.8 Hz),7.40-7.45(2H, m), 7.48(2H, dt, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.51-7.58(3H, m), 7.72(2H,dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 7.78(1H, s), 8.49(1H, s)。
步骤2-2
Figure 159413DEST_PATH_IMAGE064
将步骤2-1中获得的化合物(3.84 g)，甲苯(29 ml)和乙酸乙酯(9.5 ml)进行混合，在搅拌下在室温下，用10分钟滴加甲磺酸(2.34 ml)和乙酸乙酯(2.34 ml)的混合物。在室温下搅拌3小时后，将乙酸乙酯(9.5 ml)添加到反应混合物中，然后固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(4.94 g，98%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.38(6H, s), 5.48(2H, s), 7.37(1H, tt, J = 7.2, 1.7 Hz),7.41-7.45(2H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.53-7.62(3H, m), 7.71-7.75(2H, m), 7.86(1H, s), 8.67(1H, s)。
步骤2-3
将步骤2-2中获得的化合物(4.94 g)和N,N-二甲基甲酰胺(30 ml)在室温下混合，然后在0℃下用10分钟滴加水(50 ml)。沉淀的固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(3.20 g，98%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 5.45(2H, s), 7.36(1H, tt, J = 7.4, 2.1 Hz), 7.43(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.49(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.52-7.60(3H, m), 7.72(2H, dd, J = 6.7,1.9 Hz), 7.78(1H, s), 8.51(1H, s), 13.59(1H, s)。
步骤2-4
Figure 59552DEST_PATH_IMAGE066
通过与实施例1，步骤1-10类似的方法，将步骤2-3中获得的化合物(3.20 g)与甘氨酸乙酯盐酸盐(1.33 g)进行反应，得到在上述反应路线中所述的化合物(3.38 g，81%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10(2H, d, J= 5.7 Hz), 4.13(2H, q, J = 7.5 Hz), 5.44(2H, s), 7.34(1H, tt, J= 7.2, 1.7 Hz), 7.38-7.43(2H, m), 7.52-7.58(5H, m), 7.71-7.74(2H, m), 7.75(1H, s), 8.52(1H, s), 9.18(1H, t,J= 5.8 Hz)。
步骤2-5
Figure 454762DEST_PATH_IMAGE067
向步骤2-4中获得的化合物(3.38 g)的四氢呋喃(34 ml)和甲醇(17 ml)溶液中添加5%钯碳(0.34 g)，然后混合物在氢气氛中、在常压下搅拌4小时。反应混合物经由硅藻土过滤，并在减压下浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇= 20/0-20/1)提纯并在己烷/二异丙基醚= 1/1中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(2.29 g，83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.23(3H, t, J = 7.2 Hz), 3.12(2H, t, J= 7.8 Hz), 3.41(2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29(2H, d, J = 5.7 Hz), 6.82(1H, s), 7.18-7.32(5H, m), 8.58(1H, s), 9.87(1H, t, J = 5.6 Hz), 14.12(1H, s)。
步骤2-6
Figure 3555DEST_PATH_IMAGE068
将步骤2-5中获得的化合物(2.28 g)通过与步骤1-12类似的方法进行水解，所获得的化合物根据普通方法被转化成盐酸盐，得到标题化合物(2.16 g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.12(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.41(t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.21(d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.81(s, 1H), 7.14-7.33(m, 5H), 8.60(s, 1H), 9.85(t, 1H, J= 5.6 Hz)。
实施例3
[(5-丁基-7-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤3-1
Figure 763700DEST_PATH_IMAGE069
将步骤1-7中获得的化合物(0.2 g)，二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)/二氯甲烷配合物(1:1)(0.011 g)，丁基硼酸(0.050 g)，银(I)氧化物(0.12 g)，碳酸钾(0.15 g)和四氢呋喃(1.6 ml)进行混合，然后混合物在80℃下搅拌40小时。不溶性物质被滤出，然后滤液在减压下浓缩。该残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 8/2-6/4)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(0.13 g，77%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.91(t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.28-1.39(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.71-1.81(m, 2H), 3.11(t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.38(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.32-7.51(m, 5H), 8.39(s, 1H)。
步骤3-2
Figure 30734DEST_PATH_IMAGE070
将步骤3-1中获得的化合物(53.7 g)的羧基保护基团按照与步骤2-2中相同的方法除去，得到羧酸形式，为与甲磺酸(290 mol%)的混合物(69.8 g，80%)。混合物按照与步骤2-3中相同的方法进行处理，得到在上述反应路线中所述的化合物，为与甲磺酸(50 mol%)的混合物(42.8 g，99%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.91(t, 3H, J = 7.7 Hz), 1.29-1.40(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 2.34(s, 1.5H), 3.14(t, 2H, J = 7.7 Hz), 5.47(s, 2H), 7.32-7.45(m, 4H),7.48-7.53(m, 2H), 8.73(s, 1H)。
步骤3-3
Figure 662922DEST_PATH_IMAGE071
通过与步骤1-10类似的方法，将步骤3-2中获得的化合物(42.8 g)与甘氨酸乙酯盐酸盐(19.3 g)进行反应，得到在上述反应路线中所述的化合物(43.5 g，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.94(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.31(t, 3H, J= 7.1 Hz), 1.34-1.43(m, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 3.11(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.26(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.33(d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.41(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.29-7.55(m, 5H), 8.28(s, 1H), 9.77(t, 1H, J = 5.2 Hz)。
步骤3-4
Figure 331801DEST_PATH_IMAGE072
按照与步骤2-5中相同的方法，从步骤3-3中获得的化合物(7.2 g)进一步获得在上述反应路线中所述的化合物(5.0 g，90%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.22(t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.33-1.44(m, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 3.09(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.16(q, 2H, J = 7.3 Hz), 4.29(d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.85(s, 1H), 8.54(s, 1H), 9.88(br s, 1H), 14.14(s, 1H)。
步骤3-5
Figure 590744DEST_PATH_IMAGE073
按照与步骤1-12同样的方法，从步骤3-4中所获得的化合物(4.94 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(4.56 g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 3.10(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.84(br s, 1H), 14.26(br s, 1H)。
步骤3-6
将步骤3-5中获得的化合物(4.56 g)和4N盐酸/乙酸乙酯溶液(91 ml)进行混合，然后混合物在室温下搅拌1.5小时。反应悬浮液在减压下浓缩，将己烷(100 ml)添加到残留物中，并将混合物在减压下浓缩两次。向残留物中添加二***/己烷= 1/2的混合溶液(100 ml)，然后混合物搅拌30分钟。固体通过过滤收集，得到标题化合物(4.88 g，96%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.34-1.44(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 3.10(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.21(d, 2H, J = 5.6 Hz), 6.86(s, 1H), 8.57(s, 1H), 9.83(t, 1H, J = 5.6 Hz)。
实施例4
[(5,6-二乙基-7-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤4-1
Figure 19768DEST_PATH_IMAGE075
在氮气流中，按照与步骤1-6中相同的方法所获得的化合物(3.98 g)和四氢呋喃(40 ml)进行混合，在用干冰/变性乙醇冷却下滴加碘(3.4 g)的四氢呋喃(16 ml)溶液。用10分钟向该混合物中滴加1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(26.8 ml)。在原样搅拌2.5小时后，在冰冷却下将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液(40 ml)和水(40 ml)的混合物中。向该混合物中添加亚硫酸钠(1.7 g)，然后从混合物中分离有机层。有机层在减压下浓缩，所获得的残留物与水层合并，混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和盐水洗涤(70 ml)，用硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，然后滤液在减压下浓缩。所获得的残留物用柱色谱法提纯。所获得的提纯产物从庚烷/氯仿中重结晶，得到在上述反应路线中所述的化合物(0.295 g，4%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.50(q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.22(s, 2H), 7.36-7.56(m, 5H), 8.33(s, 1H)。
步骤4-2
Figure 215258DEST_PATH_IMAGE076
按照与实施例1，步骤1-8中同样的方法，从步骤4-1中获得的化合物(0.1 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(0.019 g，30%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.38(t, 3H, J= 7.1 Hz), 4.50(q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.09(s, 2H), 5.73(dd, 1H, J= 17.7, 1.4 Hz), 5.76(dd, 1H, J= 11.5, 1.4 Hz), 6.05(dd, 1H, J=11.5, 1.4 Hz), 6.77(dd, 1H, J = 17.7, 11.7 Hz), 6.87(dd, 1H, J = 17.7, 1.2Hz), 7.14(dd, 1H, J = 17.7, 11.5 Hz), 7.35-7.44(m, 5H), 8.37(s, 1H)。
步骤4-3
Figure 379523DEST_PATH_IMAGE077
按照与实施例2，步骤2-5中同样的方法，从步骤4-2中所获得的化合物(0.036 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(0.020 g，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.36(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.52(t, 3H, J = 7.3 Hz), 2.78(q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.25(q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.64(q, 2H,J = 7.3 Hz), 8.26(s, 1H), 13.10(s, 1H)。
步骤4-4
Figure 824410DEST_PATH_IMAGE078
将步骤4-3中获得的化合物(0.020 g)和2-甲氧基乙醇(2 ml)进行混合，然后添加甘氨酸钠盐(0.030 g)。在130℃下搅拌1.5小时后，混合物被冷却到室温。将1N盐酸(0.34 ml)和水(10 ml)添加到反应混合物中，并对混合物进行搅拌。沉淀物通过过滤收集并在减压下干燥。向所获得的固体中添加乙酸乙酯(1 ml)和4N盐酸-乙酸乙酯(0.1 ml)，混合物在室温下搅拌20分钟。固体通过过滤收集，得到标题化合物(0.052 mg，67%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.15(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.29(t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.72(q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.20(q, 2H, J = 7.6 Hz), 4.21(d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.52(s, 1H), 9.95(t, 1H, J = 5.6 Hz)。
实施例5
[(7-羟基-6-苯乙基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤5-1
Figure 365113DEST_PATH_IMAGE079
通过与实施例4，步骤4-1类似的方法所获得的化合物(1.31 g)，四(三苯基膦)钯(0)(0.137 g)和四氢呋喃(15 ml)进行混合，然后在冰冷却下添加三正丁基锡氢化物(0.7 ml)。在冰冷却下搅拌20分钟后，混合物在室温下搅拌20分钟，并在减压下浓缩。所获得的残留物用柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 10/0-1/1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(0.44 g，44%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.51(q, 2H, J= 7.2 Hz), 5.23(s, 2H), 7.36-7.56(m, 5H), 8.31(s, 1H), 8.99(s, 1H)。
步骤5-2
Figure 851327DEST_PATH_IMAGE080
按照与实施例1，步骤1-8中相同的方法，从步骤5-1中所获得的化合物(0.070 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(0.078 g，109%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.43(t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.54(q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.17(s, 2H), 7.13(d, 1H, J= 9.3 Hz), 7.29-7.45(m, 11H), 8.34(s, 1H), 8.80(s, 1H)。
步骤5-3
按照与实施例2，步骤2-5中相同的方法，从步骤5-2中所获得的化合物(0.070 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(0.037 g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.54(t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.00(s, 4H), 4.66(q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.16-7.31(m, 5H), 8.20(s, 1H), 8.23(s, 1H), 13.17(s, 1H)。
将这一步骤中所获得的化合物按照与实施例4，步骤4-4中相同的方法并根据普通方法转化成盐酸盐，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.93(s, 4H), 4.22(d, 2H, J = 5.7 Hz), 7.19(tt, 1H, J = 7.1, 1.8 Hz), 7.23-7.31(m, 4H), 8.50(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.97(s, 1H)。
实施例6
[(5-丁基-6-氯-7-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤6-1
Figure 790781DEST_PATH_IMAGE082
通过与实施例4，步骤4-1类似的方法所获得的化合物(200 mg)，六氯乙烷(224 mg)和四氢呋喃(4.0 ml)进行混合，然后在-78℃下添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.473 ml)。在-78℃下搅拌2小时后，混合物慢慢地升至-40℃。此后，混合物滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中，然后添加乙酸乙酯。从混合物中分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。浓缩的残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 3/1-2/1)提纯，得到粗产物(180 mg)，该粗产物含有上述反应路线中所述的化合物作为主要组分。
步骤6-2
按照与实施例3，步骤3-1中相同的方法，从步骤6-1中所获得的化合物(180 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(71 mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.94(3H, t, J = 7.5 Hz), 1.28(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.37-1.47(2H, m), 1.68-1.75(2H, m), 3.32-3.37(2H, m), 4.37(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19(2H, s), 7.37-7.52(5H, m), 8.57(1H, s)。
步骤6-3
Figure 337880DEST_PATH_IMAGE084
将步骤6-2中获得的化合物(70 mg)和三氟乙酸(1 ml)进行混合，然后混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中添加氯仿，混合物在减压下浓缩。向浓缩的残留物中添加4N盐酸-乙酸乙酯(1 ml)，然后混合物进行搅拌。添加己烷(3 ml)并对混合物进行搅拌。固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(50 mg，83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.92(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31(3H, t, J= 7.1 Hz), 1.37-1.45(2H, m), 1.62-1.69(2H, m), 3.17(2H, t, J = 7.7 Hz), 4.35(2H, q, J = 7.1 Hz), 8.69(1H, s)。
步骤6-4
按照与实施例4，步骤4-4中相同的方法，从步骤6-3中所获得的化合物(50 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(48 mg，88%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.36-1.47(m, 2H), 1.64-1.72(m, 2H), 3.15-3.28(m, 2H), 4.15(d, 2H, J = 2.8 Hz), 8.74(br s, 1H), 10.20(br s, 1H)。
实施例7
[(7-羟基-2-甲基-5-苯乙基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤7-1
将2,4,6-三氯吡啶(50 g)和N,N-二甲基甲酰胺(400 ml)进行混合，然后在冰冷却下将氢化钠(60%油悬浮液)(11.5 g)分数份添加。在冰冷却下用40分钟向该混合物中滴加苄醇(28 ml)，混合物在相同的温度下搅拌3小时。在冰冷却下滴加水(550 ml)，然后所得固体物通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(50 g，72%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.11(s, 2H), 6.86(s, 2H), 7.36-7.46(m, 5H)。
步骤7-2
Figure 614774DEST_PATH_IMAGE087
在干冰/丙酮浴中冷却下，四氢呋喃(250 ml)和正丁基锂(1.65m，119 ml)进行混合，用30分钟滴加步骤7-1中所获得的化合物(50 g)的四氢呋喃(110 ml)溶液。用1小时向该混合物中滴加二碳酸二叔丁基酯(45 ml)的四氢呋喃(100 ml)溶液，混合物在相同的温度下搅拌30分钟。添加水(450 ml)来停止反应，添加乙酸乙酯(200 ml)以分离有机层，然后有机层用水(200 ml)和饱和盐水(200 ml)洗涤。有机层在减压下浓缩，残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 50/0-11/1)提纯，所获得的固体进一步在己烷(100 ml)中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(15.7 g，31%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.53(s, 9H), 5.11(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.32-7.46(m, 5H)。
步骤7-3
Figure 904941DEST_PATH_IMAGE088
将步骤7-2中获得的化合物(15 g)和1,4-二烷(150 ml)进行混合，添加碳酸钾(18 g)，苯基乙烯基硼酸(7.1 g)，二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)/二氯甲烷配合物(1:1)(1.8 g)和水(45 ml)，混合物在80℃下加热搅拌1.5小时。添加苯基乙烯基硼酸(0.64 g)，混合物搅拌1.5小时。混合物冷却到室温，然后添加水、乙酸乙酯和饱和盐水以分离有机层。有机层在减压下浓缩，所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：氯仿)提纯。向所获得的固体中添加异丙醇(100 ml)，混合物在70℃下0.5小时、冰冷却下制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(11.5 g，62%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(s, 9H), 5.21(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.01(d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.30-7.44(m, 8H), 7.56(d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.65(d, 1H, J = 16.1 Hz)。
步骤7-4
Figure 957528DEST_PATH_IMAGE089
将步骤7-3中获得的化合物(11.5 g)，乙酸乙酯(120 ml)和2%铂-碳(2.5 g)进行混合，然后混合物在氢气氛(3.8 kgf/cm2)中在室温下搅拌23小时。反应混合物经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物(11.5 g，100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.55(s, 9H), 3.02(br s, 4H), 5.05(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.16-7.41(m, 10H)。
步骤7-5
Figure 79942DEST_PATH_IMAGE090
按照与实施例1，步骤1-4中相同的方法，从步骤7-4中所获得的化合物(11.5 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(11.9 g，104%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(s, 9H), 2.92(t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.03(t, 2H, J = 8.2 Hz), 4.05(br s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.10(s, 1H), 7.16-7.43(m, 10H), 8.10(s, 1H)。
步骤7-6
Figure 286933DEST_PATH_IMAGE091
将步骤7-5中获得的化合物(126 mg)，对甲苯磺酸一水合物(50 mg)和原甲酸三甲基酯(1 ml)进行混合，添加甲苯(1 ml)并将混合物在60℃下加热1小时。反应混合物在室温下滴加至饱和碳酸氢钠水溶液中，然后添加乙酸乙酯以分离有机层。有机层在减压下浓缩，浓缩的残留物由薄层色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇= 9:1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(32 mg，24%)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.51(9H, s), 2.93(3H, s), 3.06(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52(2H, t, J = 7.6 Hz), 5.16(2H, s), 6.72(1H, s), 7.14-7.48(10H, m)。
步骤7-7
按照与实施例1，步骤1-6中相同的方法，从步骤7-6中所获得的化合物(55 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(29 mg，53%)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.49(9H, s), 2.52(3H, s), 3.13(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.42(2H, t, J = 7.7 Hz), 5.16(2H, s), 6.83(1H, s), 7.15-7.19(3H, m), 7.24-7.28(2H,m), 7.32-7.44(5H, m)。
步骤7-8
Figure 263296DEST_PATH_IMAGE093
将步骤7-7中获得的化合物(54 mg)和氯仿(0.5 ml)进行混合，添加三氟乙酸(0.22 ml)，然后混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，残留物与甲苯共沸蒸馏，得到粗产物(69 mg)，该粗产物含有在上述反应路线中所述的化合物作为主要组分。
将该步骤中获得的化合物按照与实施例1，步骤1-10至步骤1-12中相同的方法进行处理，所获得的化合物通过普通方法转化成盐酸盐而得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.52(s, 3H), 3.10(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.35(t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.19(d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.69(s, 1H), 7.18-7.31(m, 5H), 9.81(t, 1H, J= 5.5 Hz)。
实施例8
{[8-(3,3-二甲基-丁基)-6-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-5-羰基]氨基}乙酸盐酸盐的制造
步骤8-1
Figure 487604DEST_PATH_IMAGE094
将2-氨基-3,5-二溴吡啶(50.4 g)，2,5-己二酮(23.5 g)和对甲苯磺酸一水合物(2.7 g)溶于甲苯(300 ml)中，混合物在回流下加热5小时，同时除去水。让混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯，混合物接连用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤(各一次)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物的粗产物(66.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.00(6H, s), 5.92(2H, s), 8.22(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.63(1H, d, J = 2.4 Hz)。
步骤8-2
Figure 752363DEST_PATH_IMAGE095
按照与实施例1，步骤1-3中相同的方法，从步骤8-1中所获得的化合物(66.6 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(58.4 g，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.99(6H, s), 5.15(2H, s), 5.89(2H, s), 7.37-7.48(5H, m), 7.64(1H, d, J = 2.8 Hz), 8.31(1H, d, J= 2.8 Hz)。
步骤8-3
Figure 36714DEST_PATH_IMAGE096
将步骤8-2中获得的化合物(58.4 g)，羟铵氯化物(233 g)，乙醇(600 ml)和水(350 ml)进行混合。在室温下向该混合物中滴加三乙胺(46 ml)，添加乙醇(100 ml)，混合物在95℃的浴温度下在回流下加热89小时。反应混合物进行冰冷却，然后接连添加50%氢氧化钠水溶液(96 ml)，8N氢氧化钠水溶液(134 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50 ml)。在室温下添加水(1800 ml)，混合物搅拌1小时，沉淀的固体通过过滤收集。沉淀的固体在减压下干燥一夜，粗产物(49 g)在2-丙醇(120 ml)中制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(34.3 g，75%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.60(2H, br s), 5.00(2H, s), 7.31-7.40(5H, m), 7.41(1H, d, J= 2.8 Hz), 7.83(1H, d, J = 2.8 Hz)。
步骤8-4
Figure 121345DEST_PATH_IMAGE097
将步骤8-3中获得的化合物(7.25 g)，N,N-二甲基甲酰胺(11 ml)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11 ml)进行混合，混合物在130℃下加热的同时搅拌15分钟。在室温下搅拌20分钟后，混合物在减压下浓缩。向所获得的残留物中添加甲醇(58 ml)和吡啶(4.2 ml)，然后在冰冷却下将羟胺-O-磺酸(4.1 g)添加到混合物中。在室温下搅拌一夜后，在冰冷却下添加水(29 ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(58 ml)，然后混合物在室温下搅拌1小时。所得固体物通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(6.13 g，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.09(s, 2H), 7.36-7.45(m, 5H), 7.66(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.19(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.29(s, 1H)。
步骤8-5
按照与实施例1，步骤1-1中相同的方法，从步骤8-4中所获得的化合物(10 g)获得在上述反应路线中所述的化合物(5.67 g，49%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 5.33(s, 2H), 7.31-7.49(m, 5H), 8.37(s, 1H), 8.56(s, 1H)。
步骤8-6
Figure 787652DEST_PATH_IMAGE099
向步骤8-5中获得的化合物(5.68 g)中添加甲苯(57 ml)，然后将N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(4.5 ml)分3次在80℃下添加至其中。在反应完成后，混合物在减压下浓缩，然后所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯= 10/1-4/1)提纯。将己烷添加到所获得的化合物中，沉淀的固体被制成浆料，得到在上述反应路线中所述的化合物(4.68 g，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.53(q, 2H, J= 7.1 Hz), 5.21(s, 2H), 7.35-7.43(m, 5H), 7.72(s, 1H), 8.38(s, 1H)。
步骤8-7
将步骤8-6中获得的化合物(100 mg)，叔丁基乙炔(0.1 ml)，二氯双(三苯基膦)合钯(II)(18 mg)，和碘化亚铜(I)(5 mg)添加到螺口瓶中。向该混合物中添加四氢呋喃(0.4 ml)和三乙胺(0.8 ml)，然后该瓶子被紧密地密封。混合物在室温下搅拌1小时，通过少量的硅胶，然后在减压下浓缩。残留物由薄层色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 2/1)提纯两次，得到在上述反应路线中所述的化合物(85 mg，85%)。
步骤8-8
Figure 80411DEST_PATH_IMAGE101
按照与实施例2，步骤2-5中相同的方法，从步骤8-7中所获得的化合物(85 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(62 mg，94%)。
按照与实施例4，步骤4-4中相同的方法，从在该步骤所获得的化合物获得标题化合物。
1H-NMR δ: 0.98(s, 9H), 1.57-1.66(m, 2H), 2.89-2.99(m, 2H), 4.25(d, 2H, J = 5.4 Hz), 7.42(s, 1H), 8.64(s, 1H), 10.42(t, 1H, J = 5.4 Hz), 13.28(s, 1H)。
实施例9
[(7-羟基-6-苯基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸的制造
步骤9-1
Figure 646521DEST_PATH_IMAGE102
将实施例1，步骤1-3中所获得的化合物的羟基保护基团按照与实施例2，步骤2-5中相同的方法除去。在冰冷却下向所获得的化合物(3.30 g)的氯仿(30 ml)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(2.82 g)。在室温下搅拌5小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)来分离反应混合物。有机层进一步用亚硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在过滤之后，混合物在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物(5.37 g)，为粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.66(9H, s), 8.39(1H, s), 12.77(1H, s)。
步骤9-2
Figure 682610DEST_PATH_IMAGE103
在冰冷却下向步骤9-1中所获得的化合物(5.37 g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加碳酸钾(2.19 g)和苄基溴(1.88 ml)，然后混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物通过添加水(50 ml)和乙酸乙酯(50 ml)来进行分离。有机层进一步用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残留物用柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 3/1-1/2)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(3.73 g，2个步骤65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(9H, s), 5.21(2H, s), 7.19-7.21(2H, m), 7.37-7.46(3H,m), 7.76(1H, s)。
步骤9-3
在冰冷却下向步骤9-2中获得的化合物(610 mg)中添加三氟乙酸(180 ml)，然后混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用氯仿(6 ml)稀释并在减压下浓缩。将氯仿(6 ml)再次添加到该残留物中，添加亚硫酰氯(0.18 ml)和N,N-二甲基甲酰胺(一滴)，然后混合物在70℃下加热30分钟。所获得的溶液在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物(540 mg，98%)。
步骤9-4
Figure 367987DEST_PATH_IMAGE105
在冰冷却下向步骤9-3中获得的化合物(540 mg)的四氢呋喃(6 ml)溶液中添加二异丙基乙胺(0.29 ml)和甘氨酸叔丁基酯(0.21 ml)，然后混合物搅拌2小时。向反应混合物中添加二异丙基乙胺(0.29 ml)和肼基甲酸叔丁基酯，然后混合物在70℃下加热3小时。反应混合物在减压下浓缩，该残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 3/1-3/2)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(790 mg，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30(9H, s), 1.48(9H, s), 4.05(2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24(2H, s), 6.27(1H, s), 7.14(2H, t, J = 4.1 Hz), 7.34-7.41(3H, m), 7.47(1H, s), 11.50(1H, t, J = 5.4 Hz), 11.83(1H, s)。
步骤9-5
Figure 675471DEST_PATH_IMAGE106
按照与实施例1，步骤1-8中相同的方法，从步骤9-4中所获得的化合物(330 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(280 g，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.31(9H, s), 1.48(9H, s), 4.06(2H, d, J = 5.5 Hz), 5.30(2H, s), 6.16(1H, s), 7.17(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.18(1H, s), 7.28-7.40(6H, m), 7.43-7.46(2H, m), 11.79(1H, s), 11.85(1H, t, J = 5.4 Hz)。
步骤9-6
Figure 831646DEST_PATH_IMAGE107
按照与实施例2，步骤2-5中相同的方法，从步骤9-5中所获得的化合物(120 mg)获得在上述反应路线中所述的化合物(86 mg，87%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(9H, s), 1.49(9H, s), 4.15(2H, s), 7.06-7.29(8H, m), 10.40(1H, s), 10.95(1H, s)。
步骤9-7
向步骤9-6中获得的化合物(110 mg)的氯仿(0.3 ml)溶液中添加4N盐酸二噁烷溶液(1 ml)，然后混合物在冰冷却下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物(84 mg，87%)。
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.49(9H, s), 4.04(2H, s), 7.36-7.47(5H, m), 7.57(1H, s)。
步骤9-8
向步骤9-7中获得的化合物(41 mg)中添加原甲酸三甲基酯(0.41 ml)，然后混合物在100℃下加热30分钟。反应混合物在减压下浓缩，然后将残留物溶于氯仿(1 ml)中。添加三氟乙酸(2 ml)，混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，添加4N盐酸二
Figure 581668DEST_PATH_IMAGE026
烷溶液(1 ml)，然后混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，残留物在水中制成浆料，得到标题化合物(29 mg，89%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 4.06(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.60(2H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.39(1H, s), 8.86(1H, s), 10.50(1H, t, J = 5.7 Hz), 12.59(1H, s), 13.75(1H, s)。
实施例10
[(7-羟基[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸盐酸盐的制造
步骤10-1
Figure 530032DEST_PATH_IMAGE110
按照与实施例9，步骤9-8中的羧基保护基团的去保护反应中相同的方法，从实施例1，步骤1-5中所获得的化合物(0.050 g)获得含有在上述反应路线中所述的化合物作为主要组分的粗产物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 5.60(s, 2H), 7.35-7.55(m, 5H), 7.69(d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.03(d, 1H, J = 7.7 Hz), 9.48(s, 1H)。
步骤10-2
Figure 497988DEST_PATH_IMAGE111
按照与实施例1，步骤1-10中相同的方法，从步骤10-1中所获得的化合物获得在上述反应路线中所述的化合物(0.024 g，41%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.51(s, 9H), 4.23(d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.35(s, 2H), 6.81(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.26-7.51(m, 5H), 8.10(d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.67(s, 1H), 9.66(br s, 1H)。
在该步骤中获得的化合物按照与以上相同的方法进行羟基保护基团和羧基保护基团的除去，所获得的化合物通过普通方法转化成盐酸盐而得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 4.07(s, 2H), 6.65(d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.32(d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.99(s, 1H), 10.09(s, 1H)。
实施例11
[(6-羟基[1,2,3]***并[1,5-a]吡啶-7-羰基)氨基]乙酸的制造
步骤11-1
Figure 531803DEST_PATH_IMAGE112
2-溴-5-羟基吡啶(5.8 g)，N,N-二甲基甲酰胺(58 ml)和碳酸钾(5.1 g)进行混合，在冰冷却下添加苄基溴(4.4 ml)，然后混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯(58 ml)和水(87 ml)，从混合物中分离有机层并且接连用水(60 ml，30 ml)洗涤两次和用饱和盐水(30 ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤。滤液在减压下浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 10/1-7/1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(7.4 g，83%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.09(s, 2H), 7.15(dd, 1H, J = 8.1, 3.2 Hz), 7.33-7.38(m, 1H), 7.36(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40-7.41(m, 4H), 8.13(d, 1H, J= 3.2 Hz)。
步骤11-2
Figure 243407DEST_PATH_IMAGE113
在-78℃下用7分钟向正丁基锂(1.54 mol/l己烷溶液25 ml)中滴加步骤11-1中获得的化合物(1 g)的甲苯(4 ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌50分钟，然后滴加N,N-二甲基甲酰胺(0.352 ml)的甲苯(4 ml)溶液。反应混合物进一步在-78℃下搅拌1小时，在-10℃下添加水(6 ml)，然后混合物在室温下搅拌2小时。分离有机层和水层，水层用甲苯(5 ml)萃取两次。合并有机层，然后用饱和盐水(10 ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，对混合物进行过滤。滤液在减压下浓缩，所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯= 10/1-7/1)提纯，得到在上述反应路线中所述的化合物(641 mg，79%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.21(s, 2H), 7.35-7.45(m, 6H), 7.95(d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.51(d, 1H, J = 2.8 Hz), 9.99(s, 1H)。
步骤11-3
Figure 374175DEST_PATH_IMAGE114
将步骤11-2中获得的化合物(637 mg)，甲醇(6.4 ml)和甲苯磺酰肼(574 mg)进行混合，混合物在回流下加热10分钟。反应混合物在减压下浓缩，添加吗啉(6.4 ml)，然后混合物在回流下加热30分钟。反应混合物在减压下浓缩，然后添加乙酸乙酯(12 ml)，2M碳酸钠水溶液溶液(6 ml)和水(5 ml)。此外，添加四氢呋喃(6 ml)并分离有机层。水层用乙酸乙酯(5 ml)萃取两次，然后合并有机层并用饱和盐水(10 ml)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤。该滤液在减压下浓缩，所获得的固体在二异丙基醚中制成浆料，得到在以上反应路线中描述的化合物(566 mg，84%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 5.12(s, 2H), 7.11(dd, 1H, J = 9.7, 2.0 Hz), 7.36-7.47(m, 5H), 7.61(dd, 1H, J = 9.7, 0.8 Hz), 7.99(d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.34(d, 1H, J = 2.0 Hz)。
步骤11-4
Figure 450715DEST_PATH_IMAGE115
将步骤11-3中获得的化合物(200 mg)和四氢呋喃(2 ml)进行混合，然后在-40℃下添加二异丙基酰胺锂(2M四氢呋喃，庚烷，乙基苯溶液，0.45 ml)。在-40℃下搅拌1小时后，添加干冰，然后混合物在搅拌下用1小时升温至室温。此后，添加甲醇(2 ml)，然后反应混合物在减压下浓缩，得到在上述反应路线中所述的化合物，为粗产物。其直接用于以后步骤。
步骤11-5
Figure 768564DEST_PATH_IMAGE116
按照与实施例1，步骤1-10中相同的方法，从在步骤11-4中所获得的粗产物获得在以上反应路线中所述的化合物(85 mg，28%(2个步骤))。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.80(s, 3H), 4.38(d, 2H, J = 5.2 Hz), 5.32(s, 2H), 7.24(d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.31-7.41(m, 3H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.75(d, 1H, J= 9.7 Hz), 8.11(s, 1H), 8.79(br s, 1H)。
步骤11-6
Figure 723007DEST_PATH_IMAGE117
按照与实施例2，步骤2-5中相同的方法，从在步骤11-5中所获得的化合物(72 mg)获得在以上反应路线中所述的化合物(40 mg，76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.83(s, 3H), 4.37(d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.17(d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.80(d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.12(s, 1H), 10.57(br s, 1H), 13.56(s, 1H)。
在这一步骤中获得的化合物按照与以上所述相同的方法进行羧基的除去，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 4.28(d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.31(d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.20(d, 1H, J = 9.7 Hz), 8.39(s, 1H), 10.36(t, 1H, J = 5.2 Hz), 13.82(s, 1H)。
实施例116
[(7-羟基-5-苯乙基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸的制造
步骤116-1
Figure 708280DEST_PATH_IMAGE118
将氰酰胺(1.4 g)和1,4-二噁烷(20 ml)进行混合，添加1,3-丙酮二甲酸二甲基酯(2.0 g)和乙酰丙酮酸镍(II)(0.30 g)。混合物在回流下加热16小时。将混合物冷却到室温，搅拌1小时，所得固体通过过滤收集。向所获得的固体中添加甲醇(6.0 ml)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(1.4 g，64%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.80(s, 3H), 4.92(s, 1H), 7.20(s, 2H), 10.29(s, 1H), 11.51(s, 1H)。
步骤116-2
Figure 955722DEST_PATH_IMAGE119
将步骤116-1中所获得的化合物(30 g)，***(150 ml)和N,N-二异丙基乙胺(30 ml)进行混合，混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩，然后与甲苯共沸蒸镏3次。在冰冷却下，添加甲醇(30 ml)和水(150 ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。所得固体通过过滤收集，然后与从滤液获得的固体合并。添加甲醇(50 ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。固体通过过滤收集，得到一次结晶。滤液进行浓缩，将甲醇(10 ml)添加到残留物中，然后所得固体通过过滤收集，得到二次结晶。合并一次结晶和二次结晶，得到在以上所述的反应路线中所述的化合物(21 g，59%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.84(s, 3H), 6.84(s, 1H), 7.16(br s, 2H)。
步骤116-3
Figure 760867DEST_PATH_IMAGE120
将步骤116-2中获得的化合物(2.2 g)和2-丙醇(31 ml)进行混合，然后添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.9 ml)。混合物在回流下加热30分钟。将反应混合物冷却到室温，添加羟胺·盐酸盐(1.4 g)，然后混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩到约一半的量，然后添加水(40 ml)和2-丙醇(6.6 ml)。混合物在室温下搅拌30分钟，所得固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(2.2 g，84%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.92(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.85(d, 1H, J = 9.5 Hz), 10.12(d, 1H, J = 9.5 Hz), 10.83(s, 1H)。
步骤116-4
将步骤116-3中获得的化合物(0.66 g)和四氢呋喃(6.6 ml)进行混合，然后添加三氟乙酸酐(0.37 ml)。混合物在回流下加热22小时。将反应混合物冷却到室温，添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。在过滤之后，滤液在减压下浓缩，所获得的残留物由柱色谱法(洗脱液：氯仿/乙酸乙酯= 4/1)提纯，得到在以上反应路线中所述的化合物(0.32 g，51%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.99(s, 3H), 7.92(s, 1H), 8.71(s, 1H)。
步骤116-5
Figure 591737DEST_PATH_IMAGE122
将步骤116-4中获得的化合物(1.0 g)，苯乙基硼酸(1.2 g)，碳酸钾(1.7 g)，二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)/二氯甲烷配合物(1:1)(0.083 g)，环戊基甲基醚(6.0 ml)和水(0.15 ml)进行混合，然后混合物在50℃加热下搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温，有机层用3%二亚乙基三胺水溶液(10 ml)和饱和盐水(5 ml)洗涤两次。添加硫酸钠和金属清除剂硅胶(1 g)，混合物在室温下搅拌1小时，然后经由填充有硅胶(1 g)的Kiriyama漏斗进行过滤。该滤液在减压下浓缩，得到在以上反应路线中所述的化合物(1.87 g)，为粗提纯的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.17(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.48(t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.08(s, 3H), 6.84(s, 1H), 7.18-7.28(m, 5H), 8.42(s, 1H)。
步骤116-6
Figure 72397DEST_PATH_IMAGE123
将步骤116-5中获得的化合物(1.87 g)和四氢呋喃进行混合，然后在冰冷却下添加4N氢氧化钠水溶液(4.0 ml)。在室温下搅拌2小时后，在冰冷却下将反应混合物用浓盐酸(1.4 ml)中和。向该悬浮液中添加乙醇(5 ml)和水(1.3 ml)，然后混合物搅拌1小时。固体通过过滤收集，得到在以上所述的反应路线中所述的化合物(0.847 g，69%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.13(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.45(t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.23-7.31(m, 5H), 8.65(s, 1H), 14.19(s, 1H)。
步骤116-7
将步骤116-6中获得的化合物(0.200 g)，乙腈(1.0 ml)，1-羟基苯并***一水合物(0.122 g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.100 g)进行混合，然后在冰冷却下添加三乙基胺(0.111 ml)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.153 g)。混合物在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(2 ml)添加到反应混合物中，然后沉淀的固体通过过滤收集，得到在以上反应路线中所述的化合物(0.194 g，78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.18(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.48(t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.81(s, 3H), 4.34(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.92(s, 1H), 7.15-7.33(m, 5H), 8.42(s, 1H), 9.90(s, 1H)。
步骤116-8
Figure 159618DEST_PATH_IMAGE125
将步骤116-7中所得的化合物(0.150 g)，2-乙氧基乙醇(0.75 ml)和8N氢氧化钠水溶液(0.23 ml)进行混合，然后混合物在90℃下搅拌18小时。向该混合物中添加乙醇(0.75 ml)和水(0.23 ml)，然后混合物在室温下搅拌1小时。固体通过过滤收集，得到在以上反应路线中所述的化合物的粗提纯产物(0.19 g)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 2.99-3.11(m, 4H), 3.58(d, 2H, J = 4.4 Hz), 6.01(s, 1H), 7.20-7.27(m, 5H), 7.86(s, 1H), 11.23(t, 1H, J = 4.4 Hz)。
步骤116-9
Figure 119484DEST_PATH_IMAGE126
将步骤116-8中获得的化合物(0.19 g)和水(0.63 ml)进行混合，然后混合物升至50℃。添加丙酮(0.78 ml)和6N盐酸(0.2 ml)，然后混合物在相同的温度下搅拌1小时。在冰冷却下搅拌1小时后，固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中所述的化合物(0.11 g，80%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.12(t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.40(t, 3H, J = 7.9 Hz), 4.22(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.79(s, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 8.58(s, 1H), 9.84(t, 1H, J = 5.2 Hz), 12.97(s, 1H), 14.22(s, 1H)。
步骤116-10
Figure 207264DEST_PATH_IMAGE127
将步骤116-9中获得的化合物(0.050 g)和甲醇(3 ml)进行混合，然后将混合物加热至60℃。将溶液冷却到室温并搅拌一天。固体通过过滤收集，得到标题化合物(0.031 g，61%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 3.12(t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.40(t, 3H, J = 7.9 Hz), 4.22(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.79(s, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 8.58(s, 1H), 9.84(t, 1H, J = 5.2 Hz), 12.97(s, 1H), 14.22(s, 1H)。
实施例117
[(5-丁基-7-羟基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-8-羰基)氨基]乙酸的制造
步骤117-1
将步骤116-4中获得的化合物(0.050 g)，丁基硼酸(0.042 g)，银(I)氧化物(0.071 g)，碳酸钾(0.084 g)，二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷配合物(1:1)(0.008 g)和四氢呋喃(1.0  ml)进行混合，混合物在回流下加热10小时。不溶性物质经由硅藻土进行过滤，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。从混合物中分离出有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下浓缩，所获得的残留物通过薄层色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯 = 1/1)提纯，得到在上述反应路线中描述的化合物(0.046 g，77%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.45-1.53(m, 2H), 1.79-1.87(m, 2H), 3.18(t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.08(s, 3H), 6.92(s, 1H), 8.38(s, 1H)。
步骤117-2
Figure 319893DEST_PATH_IMAGE129
将步骤117-1中获得的化合物(0.043 g)和甲醇(0.22 ml)进行混合，然后添加28%甲醇钠甲醇溶液(0.014 ml)。混合物在室温下搅拌4小时。添加水(0.22 ml)，混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸(0.16 ml)添加到反应混合物中，所得固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中描述的化合物(0.026 g，66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.01(t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.46-1.57(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 3.21(t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.15(s, 3H), 6.77(s, 1H), 8.28(s, 1H)。
步骤117-3
将步骤117-2中获得的化合物(0.025 g)和N,N-二甲基甲酰胺(0.50 ml)进行混合，然后添加1-羟基苯并***一水合物(0.016 g)和甘氨酸叔丁基酯(0.015 ml)以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.020 g)。混合物在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，将5%碳酸氢钠水溶液和水添加到反应混合物中，所形成的固体通过过滤收集，得到在上述反应路线中描述的化合物(0.033 g，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.00(t, 4H, J = 7.3 Hz), 1.51(s, 9H), 1.80-1.90(m, 2H), 3.18(t, 2H, J = 7.9 Hz), 4.21(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.72(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.72(t, 1H, J = 4.2 Hz)。
步骤117-4
Figure 894411DEST_PATH_IMAGE131
将步骤117-3中获得的化合物(0.030 g)和25%溴化氢乙酸溶液(0.60 ml)进行混合，混合物在回流下加热3小时。反应混合物在减压下浓缩。在冰冷却下向所获得的残留物中添加水(0.60 ml)和4N氢氧化钠水溶液溶液(0.23 ml)。然后，在冰冷却下添加2N盐酸(0.23 ml)，所形成的固体通过过滤收集，得到描述在上述反应路线中的化合物(0.010 g，42%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 3.10(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.84(br s, 1H), 14.26(br s, 1H)。
步骤117-5
将步骤117-4中获得的化合物(0.100 g)和甲基乙基酮(1.0 ml)进行混合，然后加热到80℃。将庚烷(1.0 ml)添加到该溶液中，混合物在室温下搅拌一夜。固体通过过滤收集，得到标题化合物(0.089 g，89%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ: 0.93(t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.33-1.44(m, 2H), 1.71-1.80(m, 2H), 3.10(t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.20(d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.85(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.84(br s, 1H), 14.26(br s, 1H)。
按照与上述实施例1-11，实施例116或117，或根据需要的其它普通方法相同的方法，制造在下表3－24中所示的实施例12-115和实施例118-122的化合物。
实施例1-122的化合物的结构式和物性数据示于下表1-24中。
Figure 298028DEST_PATH_IMAGE133
Figure 966906DEST_PATH_IMAGE134
Figure 147888DEST_PATH_IMAGE136
Figure 88162DEST_PATH_IMAGE137
Figure 713496DEST_PATH_IMAGE139
Figure 955121DEST_PATH_IMAGE140
Figure 495824DEST_PATH_IMAGE141
Figure 811399DEST_PATH_IMAGE142
Figure 162877DEST_PATH_IMAGE143
Figure 59508DEST_PATH_IMAGE144
Figure 216951DEST_PATH_IMAGE145
Figure 885567DEST_PATH_IMAGE146
Figure 483219DEST_PATH_IMAGE148
Figure 617921DEST_PATH_IMAGE149
Figure 908088DEST_PATH_IMAGE150
Figure 850637DEST_PATH_IMAGE151
Figure 724789DEST_PATH_IMAGE152
Figure 853130DEST_PATH_IMAGE155
Figure 778360DEST_PATH_IMAGE156
Figure 314253DEST_PATH_IMAGE157
Figure 10310DEST_PATH_IMAGE160
Figure 415140DEST_PATH_IMAGE161
Figure 596723DEST_PATH_IMAGE162
Figure 989658DEST_PATH_IMAGE163
Figure 65379DEST_PATH_IMAGE165
Figure 367102DEST_PATH_IMAGE167
Figure 426325DEST_PATH_IMAGE168
Figure 940718DEST_PATH_IMAGE169
Figure 96893DEST_PATH_IMAGE170
Figure 440467DEST_PATH_IMAGE172
Figure 286063DEST_PATH_IMAGE173
Figure 700919DEST_PATH_IMAGE175
Figure 797051DEST_PATH_IMAGE176
Figure 698535DEST_PATH_IMAGE177
Figure 577947DEST_PATH_IMAGE179
Figure 161375DEST_PATH_IMAGE180
Figure 112888DEST_PATH_IMAGE181
Figure 876762DEST_PATH_IMAGE183
Figure 892DEST_PATH_IMAGE185
Figure 981618DEST_PATH_IMAGE186
Figure 462278DEST_PATH_IMAGE187
本发明的制剂实施例的例子包括下述制剂。然而，本发明不限于此类制剂实施例。
制剂实施例1(胶囊剂的制造)
1)实施例1的化合物                                  30 mg
2)微晶纤维素                                            10 mg
3)乳糖                                                         19 mg
4)硬脂酸镁                                                  1 mg
将1)，2)，3)和4)混合并填充至胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制造)
1)实施例1的化合物                                  10 g
2)乳糖                                                          50 g
3)玉米淀粉                                                  15 g
4)羧甲基纤维素钙                                       44 g
5)硬脂酸镁                                                  1 g
将1)，2)，3)的总量和30 g的4)用水捏合，真空干燥并过筛。过筛的粉末与14 g的4)和1 g的5)混合，然后混合物通过压片机来压片。以这种方法，获得了每片含有10 mg的实施例1化合物的片剂1000片。
接着，解释本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的人PHD抑制活性和人EPO产生诱导活性的评价方法。
实验实施例1：人PHD抑制活性的测量
i)人PHD2的表达和提纯
人PHD2是在昆虫细胞(Sf9细胞)中表达的。将FLAG标记***至人PHD2注册序列(NM_022051)的翻译区域中的N-末端，然后该序列被引入pVL1393载体中，并且该序列得到证实。该载体和杆状病毒共同转染到Sf9中，然后从Sf9中分离人PHD2表达杆状病毒。使用该病毒，制备人PHD2表达细胞。将细胞于27℃下培养72小时之后，添加含有各种蛋白酶抑制剂的细胞裂解溶液，将细胞通过超声波处理来破碎。将细胞裂解液流入填充有ANTI-FLAG M2 Affinity Gel Freezer Safe(SIGMA)的柱中，洗涤，对添加了N-末端FLAG标记的人PHD2进行洗脱和收集。提纯产品通过使用anti-FLAG抗体和anti-PHD2抗体由Western-Blotting证实是人PHD2酶。
ii)VBC复合物的表达和提纯
VBC复合物(VHL/Elongin B/Elongin C)在大肠杆菌(BL21(DE3))中表达。GST-融合物被***至人VHL记录序列(NM_000551)的翻译区域中的N-末端。将FLAG标记***至人Elongin B注册序列(NM_207013)的翻译区域中的N-末端，然后该序列被引入pETDuet-1载体中，并且该序列得到证实。将His标记***至人Elongin C注册序列(NM_005648)的翻译区域中的N-末端，然后该序列被引入pRSFDuet-1载体中，并且该序列得到证实。将这些表达载体转染到大肠杆菌(BL21(DE3))中，大肠杆菌在含有IPTG的培养基中于37℃下培养。所收集的大肠杆菌通过超声波处理来破碎并流入填充有Ni-NTA superflow(QIAGEN)的柱中，洗涤，然后对产物进行洗脱和收集。该洗脱液流入填充有Glutathione Sepharose 4B的柱中，洗涤，然后对产物进行洗脱和收集。提纯产品通过使用anti-GST抗体和anti-FLAG抗体以及anti-His抗体，由Western-Blotting证实是人VHL，人Elongin B和人Elongin C。
iii)VBC复合物的结合活性
在涂覆了链霉亲和素(streptavidin)的板上测量上述ii)中获得的VBC复合物对于以HIF-1α的序列为基础的生物素标记的部分肽(HIF-1α-C19)或生物素标记的部分肽(其中，该序列中的脯氨酸残基被羟基化)(HIF-1α-C19(Hyp))的19个残基的结合活性。为了检测，进行使用anti-GST抗体的ELISA(酶联免疫吸附测定)，证实了VBC复合物仅仅结合于羟基化的HIF-1α部分肽。
iv)人PHD抑制活性的测量
对于人PHD2酶活性，由TR-FRET(时间分辨荧光能量共振转移)方法来测量在作为底物的以HIF-1α的序列为基础的部分肽的19个残基中所含的脯氨酸残基的羟基化。
该酶和底物各自用含有50μM硫酸铁、120 mM NaCl、0.1% BSA、0.1 mM抗坏血酸、10 μM 2-酮戊二酸、0.2 mM CHAPS的50 mM tris-盐酸盐缓冲剂(pH 7.5)稀释，并且试验化合物用二甲亚砜(DMSO)稀释。
将试验化合物和底物溶液添加到96孔板中。通过将人PHD2酶溶液(最终浓度1 nM)添加到反应体系中来开始反应。在25℃下孵育30分钟后，添加含有EDTA的终止液(stop solution)，然后添加含有铕(Eu)和Xlent的VBC复合物溶液，然后由时间分辨荧光光谱法定量分析羟基化脯氨酸残基的量。测量在各孔中的时间分辨荧光，然后以酶非添加孔(non-addition well)和试验化合物非添加孔的值为基础计算试验化合物的人PHD抑制活性(%)。各化合物的人PHD抑制活性通过IC50(μM)或作为在30μM下的人PHD抑制活性(%)显示于下表25-29中。在这些表中，仅仅由数字组成的值显示IC50(μM)，并且含有%的那些值显示在30μM下的人PHD抑制活性(%)。
[表25]
实施例No. IC50(μM)或在30μM下的抑制活性(%)，体外
1 0.42
2 0.22
3 0.45
4 7.15
5 1.17
6 0.87
7 1.59
8 0.49
9 1.57
10 1.33
11 0.29
12 0.82
13 1.31
14 0.23
15 1.80
16 0.32
17 0.29
18 0.48
19 0.26
20 0.59
21 0.25
22 0.21
23 0.19
24 0.57
25 0.25
26 0.33
27 0.74
28 1.38
29 0.92
[表26]
实施例No. IC50(μM)或在30μM下的抑制活性(%)，体外
30 0.98
31 0.80
32 0.38
33 0.46
34 0.43
35 0.88
36 0.72
37 0.20
38 0.59
39 1.25
40 0.87
41 0.26
42 0.24
43 0.93
44 0.20
45 0.92
46 0.29
47 0.56
48 0.59
49 0.24
50 0.18
51 0.26
52 0.89
53 0.50
54 0.44
55 0.23
56 0.19
57 0.20
58 0.55
[表27]
实施例No. IC50(μM)或在30μM下的抑制活性(%)，体外
59 0.26
60 0.74
61 0.22
62 0.28
63 0.36
64 6.88
65 0.72
66 1.50
67 0.90
68 5.94
69 1.62
70 38%
71 2.47
72 0.40
73 7.09
74 0.85
75 0.21
76 0.22
77 0.24
78 0.15
79 0.23
80 0.71
81 6.09
82 0.15
83 0.19
84 0.11
85 0.16
86 0.83
87 0.37
[表28]
实施例No. IC50(μM)或在30μM下的抑制活性(%)，体外
88 0.16
89 0.12
90 0.29
91 1.53
92 0.69
93 0.51
94 0.11
95 0.12
96 0.29
97 0.13
98 1.13
99 0.87
100 0.82
101 0.37
102 0.51
103 0.18
104 0.19
105 0.10
106 0.23
107 0.65
108 0.16
109 0.17
110 0.15
111 1.10
112 3.09
113 0.56
114 1.20
115 1.80
[表29]
实施例No. IC50(μM)或在30μM下的抑制活性(%)，体外
116 0.18
117 0.39
118 0.64
119 0.64
120 0.12
121 0.33
122 0.96
实验实施例2：人EPO产生活性
通过使用来源于人肝脏的细胞系建立的Hep3B(ATCC)来测量试验化合物对于人EPO产生的活性。
Hep3b细胞在含有10%胎牛血清的Eagle-MEM培养基中培养，试验化合物用二甲亚砜(DMSO)稀释。
Hep3B细胞在96孔板中培养，然后在24小时后试验化合物以各浓度添加。在37℃下培养24小时后，收集培养上清液。通过使用人EPO-ELISA试剂盒(由StemCell Technologies制造，01630)根据制造商的解释来测量培养上清液中所产生的人EPO的浓度，试验化合物的人EPO产生活性(%)是以上述条件下的最高产生值以及在没有添加试验化合物的情况下的值为基础来计算的。各化合物的人EPO产生活性通过EC50(μM)或作为30μM下的人EPO产生活性(%)显示于下表30-34中。在这些表中，仅仅由数字组成的值显示EC50(μM)，含有%的那些值显示在30μM下的人EPO产生活性(%)。
[表30]
实施例No. EC50(μM)或在30μM下的产生活性(%)，体外
1 9.9
2 10.9
3 12.4
4 38%
5 11.5
6 20.8
7 18.4
8 13.4
9 1%
10 0%
11 1%
12 5%
13 1%
14 5.1
15 29.1
16 7.0
17 8.8
18 6.1
19 6.6
20 6.6
21 12.0
22 13.7
23 7.8
24 5.4
25 14.1
26 7.5
27 7.7
28 13.9
29 11.3
[表31]
实施例No. EC50(μM)或在30μM下的产生活性(%)，体外
30 15.4
31 12.1
32 15.6
33 10.1
34 15.0
35 43%
36 10.5
37 11%
38 8.7
39 22.3
40 17.7
41 9.1
42 14.2
43 23.6
44 10.4
45 9.9
46 4.8
47 12.0
48 4.5
49 11.7
50 5.6
51 9.1
52 10.4
53 8.9
54 4.5
55 8.9
56 8.4
57 4.7
58 4.7
[表32]
实施例No. EC50(μM)或在30μM下的产生活性(%)，体外
59 49%
60 8.4
61 28.8
62 10.1
63 19.7
64 0%
65 49%
66 21.1
67 14.3
68 0%
69 12.0
70 1%
71 15.8
72 4.0
73 34%
74 8.3
75 23.7
76 18.0
77 18.7
78 6.6
79 7.8
80 23.3
81 33%
82 5.4
83 20.7
84 11.0
85 20.6
86 6%
87 18.5
[表33]
实施例No. EC50(μM)或在30μM下的产生活性(%)，体外
88 14%
89 4.2
90 16.6
91 43%
92 18.5
93 16.0
94 9.7
95 4.3
96 5.9
97 3.5
98 25.6
99 20.2
100 18.0
101 6%
102 16.0
103 6.9
104 6.3
105 5.9
106 6.0
107 4%
108 8.9
109 13.7
110 6.5
111 0%
112 0%
113 0%
114 0%
115 0%
[表34]
实施例No. EC50(μM)或在30μM下的产生活性(%)，体外
116 5.6
117 7.7
从以上结果清楚地看出，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物具有人PHD抑制活性和人EPO产生活性。
产业实用性
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物以它们的PHD抑制活性为基础来抑制HIF和PHD的结合并稳定HIF，这使得可以促进EPO产生。
因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物可以成为对于因EPO产生的减少所引起的各种疾病和病态(病症)的预防或治疗有效的药物，并且可以有效地用于贫血的治疗。

Claims (40)

1.由下述通式[I]表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE001
其中
部分结构式：
Figure 129254DEST_PATH_IMAGE002
是由下式中的任一者所表示的基团：
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE003
;
R1是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)C6-14芳基，
(4)C3-8环烷基，
(5)C6-14芳基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)C6-14芳基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(5)C3-8环烯基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(6)任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代的杂芳基(其中所述杂芳基除碳原子之外具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-6个杂原子)，
(7)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基(其中C3-8环烷基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)；
R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，
(4)C6-14芳基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)C6-14芳基-C1-6烷基；并且
R4和R5各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基，
B组：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-8环烷基，
(d)氰基，和
(e)卤素-C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 374290DEST_PATH_IMAGE004
是由下式表示的基团
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE005
。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 950765DEST_PATH_IMAGE006
是由下式表示的基团
Figure 345974DEST_PATH_IMAGE007
。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
是由下式表示的基团
Figure 488243DEST_PATH_IMAGE009
。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中部分结构式：
Figure 310705DEST_PATH_IMAGE010
是由下式表示的基团
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE011
。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R4和R5两者都是氢原子。
7.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R3是氢原子。
8.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R1是氢原子。
9.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R2是
(1)C1-10烷基，
(2)C6-14芳基，其任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(3)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(4)C3-8环烷基-C1-6烷基(其中C3-8环烷基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
10.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R4和R5两者都是氢原子。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R3是氢原子。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R1是氢原子。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中R2是
(1)C1-10烷基，或
(2)C6-14芳基-C1-6烷基(其中C6-14芳基任选被选自上述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)。
14.由下述通式[I-1]表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 640055DEST_PATH_IMAGE012
其中部分结构式：
Figure 838955DEST_PATH_IMAGE013
是由下式中的任一者所表示的基团：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
;
R11是
(1)氢原子，
(2)C1-6烷基，
(3)苯基，
(4)C3-8环烷基，
(5)苯基-C1-6烷基，或
(6)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R21是
(1)氢原子，
(2)C1-10烷基，
(3)苯基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(4)C3-8环烷基，
(5)C3-8环烯基，
(6)噻吩基，其任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代，
(7)苯基-C1-6烷基(其中苯基任选被选自下述B组中的相同或不同的1-5个取代基取代)，或
(8)C3-8环烷基-C1-6烷基；
R31是
(1)氢原子，
(2)卤素原子，
(3)C1-6烷基，
(4)苯基，
(5)C3-8环烷基，或
(6)苯基-C1-6烷基；并且
R41和R51各自独立地是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基
B组：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷基，
(c)C3-8环烷基，
(d)氰基，和
(e)卤素-C1-6烷基。
15.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 304572DEST_PATH_IMAGE015
。
16.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 297936DEST_PATH_IMAGE016
 。
17.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
 。
18.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 380161DEST_PATH_IMAGE018
 。
19.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE019
。
20.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
。
21.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
。
22.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 765192DEST_PATH_IMAGE022
 。
23.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
。
24.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
。
25.由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物：
Figure 2010800322382100001DEST_PATH_IMAGE025
。
26.药物组合物，其包括权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
27.脯氨酰基羟化酶抑制剂，其包括权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
28.红细胞生成素产生诱导剂，其包括权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
29.贫血治疗剂，其包括权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
30.肾性贫血治疗剂，其包括权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物。
31.权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于脯氨酰基羟化酶抑制剂的制造中的用途。
32.权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于红细胞生成素产生诱导剂的制造中的用途。
33.权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于贫血治疗剂的制造中的用途。
34.权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于肾性贫血治疗剂的制造中的用途。
35.抑制脯氨酰基羟化酶的方法，其包括将有效量的权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
36.诱导红细胞生成素产生的方法，其包括将有效量的权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
37.治疗贫血的方法，其包括将有效量的权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
38.治疗肾性贫血的方法，其包括将有效量的权利要求1到25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物施用于哺乳动物。
39.商业包装品，其包括权利要求26所述的药物组合物和与其相关的书面文件，该书面文件声明该药物组合物可以或应当用于选自贫血和肾性贫血中的疾病的治疗或预防。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531698A (zh) * 2015-03-18 2018-01-02 武田药品工业株式会社 具有作为phd抑制剂的活性的稠合双环杂芳基衍生物
CN107739378A (zh) * 2017-11-14 2018-02-27 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
CN110105355A (zh) * 2019-05-24 2019-08-09 烟台大学 一种1,2,3-***-[1,5-a]并喹啉类化合物的制备方法
CN110214139A (zh) * 2016-11-25 2019-09-06 日本烟草产业株式会社 用于生产***并吡啶化合物的方法
CN113387948A (zh) * 2021-02-06 2021-09-14 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途
CN114031619A (zh) * 2021-12-17 2022-02-11 山东汇海医药化工有限公司 一种图卡替尼中间体的制备方法
CN115279761A (zh) * 2020-03-11 2022-11-01 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体
WO2024061172A1 (zh) * 2022-09-19 2024-03-28 苏中药业集团股份有限公司 一种脯氨酰羟化酶抑制剂及其用途

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010271732B2 (en) * 2009-07-17 2016-08-25 Japan Tobacco Inc. Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer
JP2011168582A (ja) * 2010-01-21 2011-09-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd トリアゾロピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
WO2012065297A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2014080640A1 (ja) 2012-11-26 2014-05-30 国立大学法人東北大学 エリスロポエチン発現増強剤
US9394300B2 (en) 2012-12-24 2016-07-19 Cadila Healthcare Limited Quinolone derivatives
CA3151685A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
RU2534804C1 (ru) * 2013-08-05 2014-12-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ньювак" (Ооо "Ньювак") ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP3052096B8 (en) 2013-10-03 2018-03-07 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of erk and methods of use
ES2898476T3 (es) 2014-09-02 2022-03-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuesto de quinolona y uso del mismo
JP2018039733A (ja) * 2014-12-22 2018-03-15 株式会社富士薬品 新規複素環誘導体
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
US20180243271A1 (en) * 2015-05-28 2018-08-30 Japan Tobacco Inc. Method for Treating or Preventing Diabetic Nephropathy
WO2018205928A1 (zh) 2017-05-09 2018-11-15 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
MX2020003816A (es) * 2017-10-04 2020-08-13 Japan Tobacco Inc Compuesto de heteroarilo con contenido de nitrogeno, y su uso farmaceutico.
CA3106385A1 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinone compound
WO2021216530A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Akebia Therapeutics, Inc. Treatment of viral infections, of organ injury, and of related conditions using a hif prolyl hydroxylase inhibitor or a hif-alpha stabilizer
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
TW202313072A (zh) 2021-05-27 2023-04-01 美商凱立克斯生物製藥股份有限公司 檸檬酸鐵之兒科調配物
CN113582843A (zh) * 2021-09-09 2021-11-02 无锡捷化医药科技有限公司 一种5-氯-2-氟-3-羟基苯甲酸乙酯的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11302257A (ja) * 1997-10-20 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
CN1379777A (zh) * 1999-09-06 2002-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基－***并吡啶衍生物
CN1564686A (zh) * 2001-10-08 2005-01-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 8－氨基－[1,2,4]***并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺
WO2007103905A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007136990A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008089052A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
WO2008130600A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
WO2009073497A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1993323B (zh) * 2004-08-05 2011-04-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吲哚，吲唑或二氢吲哚衍生物
FR2889383A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 France Telecom Procede et dispositif de detection pour systeme mimo, systeme mimo, programme et support d'information
LT3357911T (lt) * 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
EP2155746A2 (en) 2007-05-04 2010-02-24 Amgen, Inc Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
EP2460787A1 (en) 2007-07-03 2012-06-06 Astellas Pharma Inc. Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
CN101932324A (zh) * 2007-11-30 2010-12-29 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
WO2009126624A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
JP2011519858A (ja) 2008-04-30 2011-07-14 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラ−ゼ阻害剤
MX2010012961A (es) 2008-05-29 2011-03-03 Sirtris Pharmaceuticals Inc Star Imidazopiridina y analogos relacionados como moduladores de sirtuina.
ES2570769T3 (es) 2008-12-19 2016-05-20 Leo Pharma As Triazolopiridinas como inhibidores fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas
AU2010271732B2 (en) * 2009-07-17 2016-08-25 Japan Tobacco Inc. Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11302257A (ja) * 1997-10-20 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel Deutsche Gmbh 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
CN1379777A (zh) * 1999-09-06 2002-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基－***并吡啶衍生物
CN1564686A (zh) * 2001-10-08 2005-01-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 8－氨基－[1,2,4]***并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺
WO2007103905A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007136990A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2007150011A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008089052A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Smithkline Beecham Corporation N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
WO2008130600A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
WO2009073497A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIKE FROHN 等: "Structure-guided design of substituted aza-benzimidazoles as potent hypoxia inducible factor-1a prolyl hydroxylase-2 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
林玲: "脯氨酰4-羟化酶抑制剂鲁菲尼尔", 《药学进展》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107531698A (zh) * 2015-03-18 2018-01-02 武田药品工业株式会社 具有作为phd抑制剂的活性的稠合双环杂芳基衍生物
CN110214139A (zh) * 2016-11-25 2019-09-06 日本烟草产业株式会社 用于生产***并吡啶化合物的方法
CN110214139B (zh) * 2016-11-25 2022-08-23 日本烟草产业株式会社 用于生产***并吡啶化合物的方法
CN107739378A (zh) * 2017-11-14 2018-02-27 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
WO2019096089A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
CN110105355A (zh) * 2019-05-24 2019-08-09 烟台大学 一种1,2,3-***-[1,5-a]并喹啉类化合物的制备方法
CN115279761A (zh) * 2020-03-11 2022-11-01 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体
CN113387948A (zh) * 2021-02-06 2021-09-14 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种稠环杂芳基衍生物及其药物组合物和治疗方法及用途
CN114031619A (zh) * 2021-12-17 2022-02-11 山东汇海医药化工有限公司 一种图卡替尼中间体的制备方法
WO2024061172A1 (zh) * 2022-09-19 2024-03-28 苏中药业集团股份有限公司 一种脯氨酰羟化酶抑制剂及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20140705T1 (hr) 2014-09-12
NZ598242A (en) 2013-09-27
JP2016040321A (ja) 2016-03-24
EP2455381A1 (en) 2012-05-23
CA2768505C (en) 2018-06-12
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JP2012144571A (ja) 2012-08-02
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EP2746282A1 (en) 2014-06-25
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ES2477968T9 (es) 2014-11-13
KR20230165366A (ko) 2023-12-05
CN102471337B (zh) 2014-12-10
JP2011037841A (ja) 2011-02-24
JP5021797B2 (ja) 2012-09-12
JP2015003933A (ja) 2015-01-08
RU2538963C2 (ru) 2015-01-10
US20130096155A1 (en) 2013-04-18
JP2022126843A (ja) 2022-08-30
EP2455381B1 (en) 2014-05-28
US8283465B2 (en) 2012-10-09
JP6434575B2 (ja) 2018-12-05
IL217541A (en) 2014-07-31
PE20120629A1 (es) 2012-05-30
RU2012105467A (ru) 2013-08-27
TWI485150B (zh) 2015-05-21
PT2455381E (pt) 2014-06-24
TW201105671A (en) 2011-02-16
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JP2019019144A (ja) 2019-02-07
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SI2455381T1 (sl) 2014-08-29
AU2010271732B2 (en) 2016-08-25
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CA2768505A1 (en) 2011-01-20
KR20120051704A (ko) 2012-05-22
RS53499B1 (en) 2015-02-27
CO6430426A2 (es) 2012-04-30
ES2477968T3 (es) 2014-07-18
IL217541A0 (en) 2012-02-29
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US20110077267A1 (en) 2011-03-31
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EP2455381B9 (en) 2014-10-22

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Assignee: SHENZHEN SALUBRIS PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Assignor: JAPAN TOBACCO Inc.

Contract record no.: X2022990000252

Denomination of invention: Triazopyridine compounds and their effects as prolyl hydroxylase inhibitors and erythropoietin production inducers

Granted publication date: 20141210

License type: Exclusive License

Record date: 20220610