CN113549065A - 作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种小分子化合物，具体涉及一类激酶JAK抑制剂及其在制备药物中的用途。本发明提供的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，为临床上制备与JAK激酶活性相关疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

作为JAK抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种具有酪氨酸激酶JAK抑制活性的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。
背景技术
Janus激酶JAK是非受体酪氨酸激酶的家族，其涉及细胞因子和趋化因子诱导信号在JAK-STAT信号传导途径中的细胞内转导。它们在STAT蛋白质的激活和基因转录的起始、尤其是编码炎症介质中起重要作用。细胞中的转录因子STAT的活性取决于其磷酸化水平。细胞中的磷酸化水平的增加取决于激酶JAK活性；激酶的抑制引起STAT蛋白质的磷酸化和转录活性的降低，并且因此导致调节基因的表达降低。因此，激酶JAK抑制剂阻断了负责诱导和维持位于自体免疫疾病下的炎症状态的特定信号传导途径。已经反复证实，在炎症性疾病的发展和临床过程中所涉及的细胞因子激活JAK-STAT途径，这使得后者在此类疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣和哮喘的发展和临床过程中是重要的要素。由促炎性细胞因子诱导的淋巴细胞T中的JAK激酶的刺激导致STAT转录因子的激活。由于阻断STAT因子的磷酸化，激酶JAK抑制剂可以抑制淋巴细胞T群体的分化和炎症反应，并且因此可以用于治疗炎症性疾病。
JAK家族包括4个已知成员，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。激酶JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达，而激酶JAK3主要在造血细胞中表达。因此，认为JAK3抑制的作用将局限于免疫学***。JAK3通过白介素IL2、IL4、IL7、IL9、IL15和IL21经由跨膜γc受体激活。类似于JAK3，JAK1与IL-2受体结合并且与JAK3一起介导IL-2信号级联以调节T细胞增殖。JAK1还在与炎症反应相关的IL-6和IFN-γ信号传导中起作用。JAK3和/或JAK1抑制剂是可以发现用作免疫反应调节剂的药物研究中的令人感兴趣的靶标，特别是用于防止在移植中的移植排斥以及用于治疗自身免疫疾病和炎症性疾病中。
因此，本领域技术人员致力于开发能够通过抑制JAK活性进而治疗类风湿性关节炎等疾病的药物。
发明内容
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003025950450000021
其中，
R1选自-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基；
X、Y分别独立选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
进一步地，
R1选自-C1～4烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～4烷基、卤素取代的-C1～4烷基、-OH、-O(C1～4烷基)、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)(C1～4烷基)；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21、R22分别独立选自氢、-C1～4烷基；
X、Y分别独立选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～4烷基、卤素取代的-C1～4烷基、-OH、-O(C1～4烷基)、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)(C1～4烷基)。
更进一步地，
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21选自氢；R22选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
X选自CRx；
Y选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
进一步具体地，
Figure BDA0003025950450000031
在本发明的一些具体实施方案中，式I所示的化合物具体为：
Figure BDA0003025950450000032
Figure BDA0003025950450000041
本发明还提供了上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
本发明还提供了一种药物组合物，包含上述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料、稀释剂、赋形剂或载体。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
进一步地，所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
本发明所定义的JAK相关疾病是激酶JAK在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。JAK相关疾病包括炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃的疾病中的一种或几种。。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性***炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、***、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫***通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫***疾病导致异常炎症。JAK相关疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至6个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～6烷氧基。
“环烷基”是指具有至少3个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0003025950450000061
双环己基和
Figure BDA0003025950450000062
双环己基。
“烯基”是指具有至少2至个碳原子且具有至少1个不饱和双键(-C＝C-)的直链或支链烃基基团。例如，Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指具有至少2至个碳原子且具有至少一个不饱和三键的直链烃基或支链烃基基团。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。例如三氟甲基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
中间体化合物的合成
Figure BDA0003025950450000071
步骤1、中间体化合物M-2的合成
在250ml三口瓶中加入2-氟-4-碘酚M-1a(1.47g，6mmol)和三苯基膦(1.62g,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸盐M-1(1.43g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸盐M-2(2.48g,89％)，为白色固体。LC-MC：m/z 466.3[M+H]+。
步骤2、中间体化合物M-3的合成
用20ml的四氢呋喃和40ml水溶解(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸盐(M-2)(2.48g，5.3mmol)后加入氢氧化锂(192mg，8mmol)，室温下搅拌反应1小时，LC-MC监测，得到(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸M-3(3.18g,88％)。LC-MC：m/z 452[M+H]+
步骤4、中间体化合物M-4的合成
在冰浴下将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸M-3(3.18g，7.05mmol)溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DIPEA(0.91g,7.05mmol)，HOBT(0.95g,7.05mmol)，EDCl(1.35g,7.05mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐，搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐M-4(2.53g，78％)。LC-MC：m/z 465[M+H]+
实施例1、(2S,4R)-1-((3-苯腈)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0003025950450000091
步骤1、化合物1-2的合成
将中间体(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐M-4(800mg,1.72mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶1-1a(420mg,1.72mmol)，碳酸钾(594.8mg,4.31mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(126mg,0.17mmol)溶于1,4-二恶烷(60ml)和6ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸盐1-2(407mg,52％)。LC-MC：m/z 455[M+H]+
步骤2、化合物1-3的合成
将(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸盐1-2(407mg,0.90mmol)溶于15ml二氯甲烷中，搅拌下加入15ml三氟乙酸，室温下搅拌10分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2S,4R)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基氨基甲酰基-2-羧酸盐1-3(258mg)。LC-MC：m/z 355[M+H]+
步骤3、化合物1的合成
将粗产物(2S,4R)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基氨基甲酰基-2-羧酸盐1-3(100mg,0.28mmol)和碳酸钠(20.6mg,0.34mmol)溶于四氢呋喃(15ml)和水(8ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3-苯甲腈-1-磺酰氯1-3a(56.78mg,0.28mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3-苯腈)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(110mg,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.37–8.23(m,3H),8.13(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.08(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(dd,J＝3.5,2.5Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),5.05(d,J＝3.8Hz,1H),4.26(dd,J＝9.7,6.9Hz,1H),3.82(dd,J＝12.9,3.2Hz,1H),3.70(dd,J＝12.8,2.0Hz,1H),2.67(d,J＝4.6Hz,3H),2.36(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.8,9.8,4.0Hz,1H).LC-MC：m/z 520.6[M+H]+
实施例2、(2S,4R)-1-(乙基磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物2)的合成
Figure BDA0003025950450000101
步骤1、化合物2-2的合成
将中间体(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐M-4(800mg,1.72mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下反应，无需纯化。粗产物(2S,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺2-2(493mg)。LC-MC：m/z 364[M+H]+
步骤2、化合物2-3的合成
粗产物(2S,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺2-2(493mg,1.35mmol)和碳酸钠(172mg,1.63mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将乙磺酰氯(332mg,1.35mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-(乙磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺2-3(446mg,72.3％)。LC-MC：m/z 457[M+H]+
步骤3、化合物2的合成
将(2S,4R)-1-(乙磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺2-3(400mg,0.87mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(214mg,0.87mmol)，碳酸钾(302mg,2.19mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(64mg,0.087mmol)溶于1,4-二恶烷(40ml)和4ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-(乙磺酰基)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(124mg,31.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.29(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(q,J＝4.6Hz,1H),7.67(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H),7.64–7.52(m,2H),7.38(t,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),6.66(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),5.21(s,1H),4.38(t,J＝8.1Hz,1H),3.21(dq,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.11(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),2.23(ddd,J＝13.6,8.8,4.4Hz,1H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MC：m/z 447.5[M+H]+
实施例3、(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物3)的合成
Figure BDA0003025950450000121
步骤1、化合物3-2的合成
将中间体(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐M-4(800mg,1.72mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2S,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺3-2(462mg)。LC-MC：m/z365[M+H]+
步骤2、化合物3-3的合成
(2S,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺3-2(462mg,1.27mmol)和碳酸钠(161mg,1.52mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(311mg,1.27mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺3-3(372mg,51.2％)。LC-MC：m/z 574[M+H]+
步骤3、化合物3的合成
将(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺3-3(300mg,0.52mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(128mg,0.52mmol)，碳酸钾(181mg,1.31mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38mg,0.052mmol)溶于1,4-二恶烷(30ml)和3ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(116mg,39.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.36(m,1H),8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(t,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,2H),7.60(t,J＝3.0Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.68(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),5.05(t,J＝3.4Hz,1H),4.29(dd,J＝9.9,6.9Hz,1H),3.80(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),3.71(dd,J＝12.9,2.1Hz,1H),2.67(d,J＝4.5Hz,3H),2.41(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝13.8,10.0,4.0Hz,1H).LC-MC：m/z 564.4[M+H]+
实施例4、(2R,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物4)的合成
Figure BDA0003025950450000131
步骤1、化合物4-2的合成
在250ml三口瓶中加入2-氟-4-碘苯酚4-1a(1.43g，6mmol)和三苯基膦(1.62g,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸盐4-1(1.47g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯酚)吡咯烷-1,2-二羧酸盐4-2(1.58g,56.6％)。LC-MC：m/z 466[M+H]+。
步骤2、化合物4-3的合成
用20ml的四氢呋喃和40ml水溶解(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯酚)吡咯烷-1,2-二羧酸盐4-2(1.58g，3.40mmol)后加入氢氧化锂(122mg，5mmol)，室温下搅拌反应1小时，LC-MC监测，得到(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸4-3(1.03g,67％)。LC-MC：m/z 452[M+H]+
步骤3、化合物4-4的合成
在冰浴下将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸4-3(1g，2.22mmol)溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DIPEA(287mg,2.22mmol)，HOBT(300mg,2.22mmol)，EDCl(425mg,2.22mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐，搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐4-4(746mg，72.5％)。LC-MC：m/z 465[M+H]+
步骤4、化合物4-5的合成
将(2S,4R)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐4-4(700mg,1.51mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2R,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺4-5(433mg)。LC-MC：m/z 365[M+H]+
步骤5、化合物4-6的合成
将(2R,4R)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺4-5(433mg,1.19mmol)和碳酸钠(151mg,1.43mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(291mg,1.19mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2R,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺4-6(268mg,39.3％)。LC-MC：m/z 574[M+H]+
步骤6、化合物4的合成
将(2R,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺4-6(268mg,0.47mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(114mg,0.47mmol)，碳酸钾(161mg,1.17mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(34mg,0.047mmol)溶于1,4-二恶烷(30ml)和3ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2R,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺(103mg,39.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.96(d,J＝12.7Hz,3H),7.68–7.55(m,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,3H),7.26(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.18(q,J＝5.5,4.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.06(s,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),3.81–3.66(m,2H),2.65(t,J＝3.9Hz,3H),2.29(d,J＝14.0Hz,1H),2.07(ddt,J＝13.9,8.5,3.9Hz,1H).LC-MC：m/z 564.4[M+H]+
实施例5、(2R,4S)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物5)的合成
Figure BDA0003025950450000151
步骤1、化合物5-2的合成
在250ml三口瓶中加入2-氟-4-碘苯酚5-1a(1.43g，6mmol)和三苯基膦(1.62g,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(2R,4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸盐5-1(1.47g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯酚)吡咯烷-1,2-二羧酸盐5-2(1.75g,62.7％)。LC-MC：m/z 466[M+H]+。
步骤2、化合物5-3的合成
用20ml的四氢呋喃和40ml水溶解(2R,4S)-1-叔丁基2-甲基4-(2-氟-4-碘苯酚)吡咯烷-1,2-二羧酸盐5-2(1.75g，3.76mmol)后加入氢氧化锂(135mg，5.65mmol)，室温下搅拌反应1小时，LC-MC监测，得到(2R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸5-3(1.11g,65.4％)。LC-MC：m/z 452[M+H]+
步骤3、化合物5-4的合成
在冰浴下将(2S,4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-2-羧酸5-3(1g，2.22mmol)溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DIPEA(287mg,2.22mmol)，HOBT(300mg,2.22mmol)，EDCl(425mg,2.22mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐，搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4S)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐5-4(712mg，69.2％)。LC-MC：m/z 465[M+H]+
步骤4、化合物5-5的合成
将(2S,4S)-叔丁基4-(2-氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐5-4(700mg,1.51mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2R,4S)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺5-5(419mg)。LC-MC：m/z 365[M+H]+
步骤5、化合物5-6的合成
将(2R,4S)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺5-5(419mg,1.15mmol)和碳酸钠(146mg,1.38mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(282mg,1.15mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2R,4S)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺5-6(315mg,47.8％)。LC-MC：m/z 574[M+H]+
步骤6、化合物5的合成
将(2R,4S)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺5-6(300mg,0.52mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(128mg,0.52mmol)，碳酸钾(180mg,1.31mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38mg,0.052mmol)溶于1,4-二恶烷(30ml)和3ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2R,4S)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2-氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺(117mg,39.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.76(s,2H),7.53(d,J＝19.2Hz,2H),7.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(m,2H),6.63(s,1H),5.04(s,1H),4.29(t,J＝8.3Hz,1H),3.80(d,J＝13.3Hz,1H),3.70(d,J＝13.4Hz,1H),2.67(d,J＝4.5Hz,3H),2.40(dd,J＝14.2,6.8Hz,1H),2.21(t,J＝11.5Hz,1H).LC-MC：m/z 564.4[M+H]+
实施例6、(R)-4-(4-((1-((3,5-二氯苯基)磺酰)吡咯烷-3-基)氧)-3-氟苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(化合物6)的合成
Figure BDA0003025950450000171
步骤1、化合物6-2的合成
在250ml三口瓶中加入2-氟-4-碘苯酚6-1a(1.43g，6mmol)和三苯基膦(1.62,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸盐6-1(1.12g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(R)-叔丁基3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1-羧酸盐6-2(1.79g,73.3％)。LC-MC：m/z 408[M+H]+。
步骤2、化合物6-3的合成
将(R)-叔丁基3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1-羧酸盐6-2(1.50g,3.68mmol)溶于60ml二氯甲烷中，搅拌下加入60ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(R)-3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷6-3(1.17g)。LC-MC：m/z 308[M+H]+
步骤3、化合物6-4的合成
将(R)-3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷6-3(1.17g,3.81mmol)和碳酸钠(485mg,4.57mmol)溶于四氢呋喃(50ml)和水(25ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯6-3a(934mg,3.81mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷6-4(582mg,29.6％)。LC-MC：m/z 517[M+H]+
步骤4、化合物6的合成
将(R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯氧基)吡咯烷6-4(550mg,1.07mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(260mg,1.07mmol)，碳酸钾(368mg,2.66mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(78mg,0.107mmol)溶于1,4-二恶烷(60ml)和6ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(R)-4-(4-((1-((3,5-二氯苯基)磺酰)吡咯烷-3-基)氧)-3-氟苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(208mg,38.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.29(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(t,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,2H),7.56(dtd,J＝16.4,3.8,2.5Hz,3H),7.27–7.18(m,2H),6.67(dd,J＝3.6,1.8Hz,1H),5.08(d,J＝4.3Hz,1H),3.63(dd,J＝12.5,3.6Hz,1H),3.59–3.49(m,2H),3.37(td,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.25–2.08(m,2H).LC-MC：m/z 507.4[M+H]+
实施例7、(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2,3-二氟-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物7)的合成
Figure BDA0003025950450000191
步骤1、化合物7-2的合成
在250ml三口瓶中加入2,3-二氟-4-碘苯酚7-1a(1.54g，6mmol)和三苯基膦(1.62g,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸盐7-1(1.47g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸盐7-2(1.84g,63.6％)。LC-MC：m/z 483[M+H]+。
步骤2、化合物7-3的合成
用20ml的四氢呋喃和40ml水溶解(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸盐7-2(1.84g，3.81mmol)后加入氢氧化锂(137mg，5.71mmol)，室温下搅拌反应1小时，LC-MC监测，得到(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二氯-4-碘苯氧基)吡啶烷-2-羧酸7-3(1.04g,57.9％)。LC-MC：m/z 470[M+H]+
步骤3、化合物7-4的合成
在冰浴下将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2,3-二氯-4-碘苯氧基)吡啶烷-2-羧酸7-3(1g，2.13mmol)溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DIPEA(276mg,2.13mmol)，HOBT(288mg,2.13mmol)，EDCl(409mg,2.13mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐(143mg,2.13mmol)，搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-叔丁基4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐7-4(805mg，78.3％)。LC-MC：m/z 483[M+H]+
步骤4、化合物7-5的合成
(2S,4R)-叔丁基4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐7-4(800mg,1.66mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2S,4R)-4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺7-5(402mg)。LC-MC：m/z383[M+H]+
步骤5、化合物7-6的合成
将(2S,4R)-4-(2,3-二氟-4-碘苯氧基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺7-5(402mg,1.05mmol)和碳酸钠(133mg,1.26mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(258mg,1.05mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2,3-二氯-4-碘苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺7-6(462mg,47.8％)。LC-MC：m/z 592[M+H]+
步骤6、化合物7的合成
将(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰基)-4-(2,3-二氯-4-碘苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺7-6(450mg,0.76mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(186mg,0.76mmol)，碳酸钾(263mg,1.90mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(56mg,0.076mmol)溶于1,4-二恶烷(40ml)和4ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-(2,3-二氯-4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)-N-甲基吡啶烷-2-甲酰胺(159mg,35.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.75–7.65(m,2H),7.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.16(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),6.97(t,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.25(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.86–3.75(m,1H),3.68(d,J＝13.2Hz,1H),2.67(d,J＝1.6Hz,3H),2.42(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),2.22(s,1H).LC-MC：m/z 582.4[M+H]+
实施例8、(2S,4R)-4-((5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-yl)吡啶-2-基)氧)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-N-甲基吡咯烷-2-酰胺(化合物8)的合成
Figure BDA0003025950450000211
步骤1、化合物8-2的合成
在250ml三口瓶中加入5-碘吡啶-2-醇8-1a(1.33g，6mmol)和三苯基膦(1.62g,6mmol)，除氧并用氮气保护，在冰浴条件下向三口瓶中加入100ml超干四氢呋喃并搅拌直至反应物完全溶解。溶解好后将用超干四氢呋喃溶解好的(2S,4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸盐8-1(1.47g，6mmol)滴加入三口瓶中充分搅拌大约15分钟后再缓慢滴加DIAD(1.21g，6mmol)到反应瓶中。在氮气保护下搅拌过夜。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-((5-碘吡啶-2-基)氧)吡咯烷-1,2-二羧酸8-2(1.53g,56.8％)。LC-MC：m/z 449[M+H]+。
步骤2、化合物8-3的合成
用20ml的四氢呋喃和40ml水溶解(2S,4R)-1-叔丁基2-甲基4-((5-碘吡啶-2-基)氧)吡咯烷-1,2-二羧酸8-2(1.53g，3.43mmol)后加入氢氧化锂(123mg，5.14mmol)，室温下搅拌反应1小时，LC-MC监测，得到(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)吡咯烷-2-羧酸8-3(985mg,66.2％)。LC-MC：m/z 435[M+H]+
步骤3、化合物8-4的合成
在冰浴下将(2S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)吡咯烷-2-羧酸8-3(985mg，2.27mmol)溶于70ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入DIPEA(293mg,2.27mmol)，HOBT(307mg,2.27mmol)，EDCl(435mg,2.37mmol)。充分搅拌后加入甲胺盐酸盐(153mg,2.27mmol)，搅拌反应两小时。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物(2S,4R)-叔丁基4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐8-4(683mg，67.3％)。LC-MC：m/z 448[M+H]+
步骤4、化合物8-5的合成
将(2S,4R)-叔丁基4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-2-(甲基氨基甲酰基)吡啶烷-1-羧酸盐8-4(683mg,1.53mmol)溶于20ml二氯甲烷中，搅拌下加入20ml三氟乙酸，室温下搅拌15分钟，并用LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，粗产品可以直接用于下步反应，无需纯化。粗产物(2S,4R)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺8-5(382mg)。LC-MC：m/z 348[M+H]+
步骤5、化合物8-6的合成
将(2S,4R)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺8-5(382mg,1.10mmol)和碳酸钠(140mg,1.32mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和水(15ml)中。充分搅拌后，在冰水浴中将3,5-二氯苯-1-磺酰氯(270mg,1.10mmol)加入反应体系中,室温搅拌2小时，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，之后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺8-6(268mg,43.8％)。LC-MC：m/z 557[M+H]+
步骤6、化合物8的合成
将(2S,4R)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺8-6(268mg,0.48mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼硼烷-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(118mg,0.48mmol)，碳酸钾(166mg,1.21mmol)和[1,1\'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.048mmol)溶于1,4-二恶烷(40ml)和4ml水中，70度加热搅拌下反应2小时。LC-MS监测，反应结束后去除有机溶剂，并用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化后得到产物(2S,4R)-4-((5-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)氧)-1-((3,5-二氯苯基)磺酰)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(137mg,52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),8.29-8.28(m,1H),8.09-8.08(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.81(d,J＝2Hz,2H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(dd,J＝2.0,1.6Hz,1H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,1H),4.33-4.29(m,1H),3.85-3.73(m,2H),2.67(d,J＝4.4Hz,3H),2.40-2.35(m,1H),2.27-2.20(m,1H).LC-MC：m/z 546.1[M+H]+
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、JAK1酶活抑制试验
取DMSO溶解浓度为25mM或50mM的本发明实施例化合物，将化合物用DMSO进行2倍或3倍稀释，配制成100×DMSO溶液，共10个剂量点。取4μL 100×稀释好的化合物到76μL 1×检测缓冲液(40mM Tris,20mM MgCl2,1mM DTT,0.1mg/ml BSA,pH 7.5)中，得到5×化合物溶液。测试化合物在酶反应液中的最高浓度为100nM。
准备2.5×酶溶液(终浓度为3.125nM JAK1(849-1154))和2.5×ATP-底物(GK-14)(终浓度为25uM GK-14，10uM ATP)混合液，底物(GK-14)序列为GEEPLYWSFPAKKK在吉尔生化定制合成。在384检测板(Corning，cat#:3574)中，每孔加入4μL 5×化合物溶液和8μL 2.5×酶溶液，在空白组加入等量的1×检测缓冲液替代酶溶液作为100％抑制对照。加入等量的1×检测缓冲液替代化合物溶液作为0％抑制对照。1000rpm，25℃，离心1min。将检测板在25℃，孵育10min。在384检测板中加入8μL 2.5×ATP-底物混合液，1000rpm,25℃，离心1min。在30℃孵育30min。在384检测板的新孔中加入10μL ADP-GloTM试剂(Promage,V9102)，加入10uL步骤3)的反应液。1000rpm，25℃，离心1min。将检测板在25℃，孵育60min。在384检测板中加入20μL激酶检测试剂(Promega,V9102)，1000rpm，25℃，离心1min。将检测板在25℃，孵育40min。用Tecan Spark 20M读数。再通过计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去JAK1抑制活性检测，试验结果见表1。
其中，“+++”表示IC50值小于10nM；“++”表示IC50值大于10nM且小于1μM；“+”表示IC50值大于1μM且小于100μM；“ND”表示还未检测。
表1、本发明化合物对JAK1的抑制活性
实施例化合物 JAK1(849-1154)IC<sub>50</sub>(nM)
1 ++
2 ++
3 +++
4 ++
5 +++
6 ++
7 +++
8 +++
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的JAK1抑制活性，可能用于JAK1相关疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的新化合物，表现出了良好的JAK1抑制活性，为临床治疗JAK1相关疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003025950440000011
其中，
R1选自-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基；
X、Y分别独立选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自-C1～4烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、-C1～4烷基、卤素取代的-C1～4烷基、-OH、-O(C1～4烷基)、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)(C1～4烷基)；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21、R22分别独立选自氢、-C1～4烷基；
X、Y分别独立选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～4烷基、卤素取代的-C1～4烷基、-OH、-O(C1～4烷基)、-NH2、-NH(C1～4烷基)、-N(C1～4烷基)(C1～4烷基)。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
每个R11独立选自卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基；
R2选自氢或-C(O)NR21R22；
R21选自氢；R22选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基；
X选自CRx；
Y选自N或CRx；
每个Rx分别独立选自氢、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：式I所示化合物的立体结构如下所示：
Figure FDA0003025950440000021
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
Figure FDA0003025950440000022
Figure FDA0003025950440000031
6.权利要求1-5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
8.一种药物组合物，包含权利要求1～5任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料、稀释剂、赋形剂或载体。
9.权利要求8所述的药物组合物在制备治疗JAK相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述JAK相关疾病选自1型糖尿病、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、特异性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病和斑秃。
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