KR102473897B1

KR102473897B1 - 당뇨병성 신증을 치료 또는 예방하는 방법

Info

Publication number: KR102473897B1
Application number: KR1020177034665A
Authority: KR
Inventors: 켄지 후쿠이; 유이치 시노자키; 코지 이나가키
Original assignee: 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date: 2015-05-28
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2022-12-06
Also published as: JPWO2016190420A1; JP6814134B2; KR20180011124A; US20180243271A1; EP3305293A4; WO2016190420A1; US20210205278A1; EP3305293A1

Abstract

본 발명은 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 신증 등의 신장해 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 등의 상기 화합물의 신규 의약 용도를 제공한다.

Description

당뇨병성 신증을 치료 또는 예방하는 방법

본 발명은 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid)(이하, 화합물 A로 나타냄)의 신규 의약 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 신증 등의 신장해(renal injury) 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법 및 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 요세관 간질의 섬유화 억제제에 관한 것이다.

화합물 A는 하기 화학 구조식:

로 나타난다.

화합물 A 및 그 제조 방법은 특허문헌 1에 보고되어 있다.

특허문헌 1에는 화합물 A가, 프로릴수산화 효소(prolyl hydroxylase)(PHD)의 저해 작용을 갖고, 저산소 유도 인자(hypoxia-inducible factor)(HIF)를 안정화하는 취지, 또한 PHD를 저해하고, HIF를 안정화함으로써, 신장성 빈혈(신부전에 수반하는 빈혈)을 포함하는 빈혈 외에, 허혈성 심질환(협심증, 심근경색 등), 허혈성 뇌혈관 장해(뇌경색, 뇌색전증, 일과성 뇌허혈 발작 등), 만성 신부전(허혈성 신부전, 요세관 간질성 장해 등), 당뇨병 합병증(당뇨병성 창상 등), 인지 장해(인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등) 등의 질병의 개선이 기대되는 취지가 기재되어 있다.

만성 신장병(chronic kidney disease)(CKD)은 종래의 신장병의 질환명 체계(당뇨병성 신증, 만성 신부전 등)와는 달리, 말기 신부전(end-stage renal disease)(ESRD)으로의 이행 및 심혈관 질환의 발병을 억제하기 위해, 비교적 최근에 도입된, 넓은 병태 또는 증후를 포함하는 개념이다(비특허문헌 1). CKD는 단백뇨(마이크로알부민뇨를 포함함)로 대표되는 신장해의 존재 혹은 사구체 여과량(glomerular filtration rate)(GFR)이 60mL/분/1.73㎡ 미만의 신장 기능의 저하, 또는 그 모두가 3개월 이상 지속하는 것이라고 정의된다. GFR은 정확하게는 이눌린클리어런스 또는 크레아티닌클리어런스의 실측값으로부터 얻어지지만, 혈청 크레아티닌값 또는 혈청 시스타틴 C값에 기초하는 추산 GFR(eGFR)을 GFR로서 사용할 수도 있다. CKD의 주된 원인으로서는, 당뇨병성 신증 외에, 고혈압성의 신장 경화증, 그리고 원발성 및 속발성의 사구체증(사구체 신장염을 포함함)을 들 수 있다.

근년, CKD의 예후 및 GFR의 저하는 사구체 병변보다도 오히려, 요세관 간질 병변과 잘 상관하는 것이 명백하게 드러나고 있고, 말기 신부전에 이르는 최종 공통 경로(final common pathway)의 주좌는 요세관 간질에 있다고 여겨지게 되고 있다(비특허문헌 2, 3 및 4). 신장은 그 풍부한 혈유량에도 불구하고, 산소의 취입(uptake) 효율이 나쁘고, 그 중에서 특히 요세관은 산소의 소비량이 많고 수요가 높은 점에서, 저산소에 대하여 취약하다(비특허문헌 3 및 4). CKD 환자의 신장에 있어서는, 저산소화, 섬유화 및 신장 기능의 저하가 병행적으로 진행되는 것이 나타나 있다(비특허문헌 5). 즉, 신장 기능의 저하가 진행되어 말기 신부전에 이르는 최종 공통 경로로서, 저산소 상태에 의해 요세관 간질 병변이 악화되어 섬유화가 진행되고, 모세혈관의 감소에 의한 산소 공급의 저하에 더하여 산소 확산능의 저하도 발생하여, 더욱 저산소에 빠진다는 악순환이 제창되어 있다(비특허문헌 4).

당뇨병성 신증은 당뇨병의 대사적 및 혈행동태적인 변화에 기인하는 사구체의 경화 및 섬유화이고, 네프로제 증후군 및 말기 신부전의 원인으로서 일반적인 것의 하나이다. 또한, 당뇨병성 신증은 상기와 같이, CKD의 대표적인 원인의 하나이기도 하다. 당뇨병성 신증에 있어서, GFR은, 발병 시에는 상승하고(즉, 과잉 여과가 인정되고), 계속해서 조기의 신장해(renal injury) 및 경도의 고혈압에 수반하여 정상화된 후, 시간이 지나면서 악화된다. 계속해서, 루틴의 소변 검사에서는 검출 불가능한 30-300㎎/일의 알부민이 소변 중에 배설되는 상태, 소위 마이크로알부민뇨가 일어난다. 그 후, 마이크로알부민뇨는 0.5g/일을 초과하는 단백뇨로 진행된다. 이것들 조기의 단계에서의 당뇨병성 신증은 무증후성이고, 루틴의 소변 검사로 검출 가능한 단백뇨가 종종 가장 조기의 경고이다.

당뇨병성 신증의 환자에게서, 요세관 간질의 섬유화와 신장 기능의 저하가 상관하는 것은 종래부터 알려져 있다(비특허문헌 6). 따라서, 당뇨병성 신증에서, 신장해가 더 진행되면, 상기한 최종 공통 경로(즉, 저산소 상태에 의한 요세관 간질 병변의 악화 및 섬유화)를 거쳐서, GFR은 저하되어 말기 신부전에 이른다고 생각된다.

SHR/NDmcr-cp 래트(SHR/NDmcr-cp(cp/cp)rat)는 자연 발병형의 고혈압, 그리고 과식 및 그것에 수반하는 비만, 고혈당, 고지혈증, 고인슐린혈증 등의 인간 2형 당뇨병과 동일한 대사 이상을 나타내는 동물 모델이다(비특허문헌 7). SHR/NDmcr-cp 래트는 27주령에 있어서, 혈장 중 크레아티닌 농도는 변동되지 않지만, 소변 중 단백질의 현저한 상승(즉, 단백뇨)을 나타내고, 조직학적으로 명백한 사구체의 장해 및 요세관 간질의 손상을 발현시켜, 당뇨병성 신증의 특징과 일치하게 된다(비특허문헌 7).

국제 공개 제2011/007856호

일본 신장 학회편 에비던스에 기초하는 CKD 진료 가이드 라인(2009) Nangaku, M. and Eckardt, K. "Hypoxia and the HIF system in kidney disease." J.Mol.Med.(2007) Vol.85, pages 1325-1330 Nangaku, M. et al. "Hypoxia and hypoxia-inducible factor inrenal disease." Nephron Exp. Nephrol.(2008) Vol.110, pages e1-e7 난가쿠 마사오미 「신장병의 final common pathway: 저산소 장해」. 일본 소아 신장병 학회 잡지 Vol.25(2012), pages 132-136 Inoue, T. et al. "Noninvasive evaluation of kidney hypoxia and fibrosis using magnetic resonance imaging." J. Am. Soc. Nephrol.(2011) Vol.22, pages 1429-1434 Taft, J. L. et al. "Clinical and histological correlations of decline in renal function in diabetic patients with proteinuria." Diabetes(1994) Vol.43, pages 1046-1051 Nangaku, M. et al. "In a type 2diabetic nephropathy rat model, the improvement of obesity by a low calorie diet reduces oxidative/carbonylstress and prevents diabetic nephropathy." Nephrol. Dial. Transplant.(2005) Vol.20, pages 2661-2669

발명이 해결하고자 하는 과제는 화합물 A의 신규 의약 용도를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 화합물 A가, 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 것 및 고혈당 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 것을 발견했다. 또한, 본 발명자는 화합물 A가, 저산소에 기인하는 요세관 간질의 섬유화의 억제에 기초하여, 당뇨병성 신증 및 당뇨병을 병발하는 만성 신장병에 대하여 유효한 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병성 신증을 치료 또는 예방하는 방법.

[2] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병을 치료 또는 예방하는 방법.

[3] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병으로 이루어지는 군에서 선택되는 저산소에 기인하는 만성 신장병을 치료 또는 예방하는 방법.

[4] 저산소에 기인하는 만성 신장병이 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병인, [3]에 기재된 방법.

[5] 저산소에 기인하는 만성 신장병이 고혈압을 병발하는 만성 신장병인, [3]에 기재된 방법.

[6] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 사구체 신장염을 치료 또는 예방하는 방법.

[7] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 신장 경화증을 치료 또는 예방하는 방법.

[8] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 방법.

[9] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병성 신증, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 사구체 신장염, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병, 신장 경화증 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병으로 이루어지는 군에서 선택되는 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.

[10] 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 요세관 간질의 섬유화 억제제.

[11] 당뇨병성 신증, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 사구체 신장염, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병, 신장 경화증 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병으로 이루어지는 군에서 선택되는 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방제를 제조하기 위한, 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

[12] 요세관 간질의 섬유화 억제제를 제조하기 위한 하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

화합물 A는 고혈당 상태 또는 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하므로, 당뇨병성 신증, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 그 밖의 저산소에 기인하는 만성 신장병 등의 다양한 신장해 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다.

도 1은 래트 당뇨병성 신증 모델에 있어서의, 화합물 A의 혼합 식이 투여(12주령부터 28주간)에 의한, 28주간 투여 종료 후의, 요세관 간질의 섬유화의 억제 효과를 나타낸 도면이다(실시예 1). 종축은 시리우스 레드 염색 면적비(%)를 나타낸다.
도 2는 래트 당뇨병성 신증 모델에 있어서의, 화합물 A의 혼합 식이 투여(12주령부터 28주간)에 의한, 28주간 투여 종료 후의, 요세관 간질의 섬유화의 억제 효과에 관한, 대표적인 염색 화상을 나타낸 도면이다(실시예 1).
도 3은 래트 신장 허혈 재관류 모델에 있어서의, 화합물 A의 경구 반복 투여(허혈 재관류 처치 전후 6일간)에 의한, 4주간 경과 후의, 요세관 간질의 섬유화의 억제 효과를 나타낸 도면이다(실시예 2). 종축은 시리우스 레드 염색 면적비(%)를 나타낸다.

본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.

화합물 A는 2-({[7-히드록시-5-(2-페닐에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-일]카르보닐}아미노)아세트산(2-({[7-Hydroxy-5-(2-phenylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl]carbonyl}amino)acetic acid)이고, 하기 화학 구조식:

로 표현되고, 자체 공지의 방법, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

「제약상 허용되는 염」이란, 화합물 A와 무독의 염을 형성하는 것이라면 어떤 염이어도 되고, 예를 들어 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염으로서, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.

유기산과의 염으로서, 예를 들어 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

무기 염기와의 염으로서, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염을 들 수 있다.

유기 염기와의 염으로서, 예를 들어 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.

아미노산과의 염으로서, 예를 들어 리신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

공지의 방법에 따라, 화합물 A와 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써, 각각의 염을 얻을 수 있다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 바람직하게는 화합물 A이다.

「의약 조성물」이란, 의약품으로서 이용 가능한 조성물을 의미한다.

본 발명의 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물은 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 따라, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과, 적절히, 적량 혼합하거나 함으로써 제조된다. 해당 의약 조성물 중의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 다르다.

본 발명의 「의약 조성물」은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여 형태로서는, 경구 투여, 또는 정맥내 투여, 경피 투여, 국소 투여 등의 비경구 투여를 들 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형으로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 적합한 제형으로서는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 안연고, 첩포제, 겔, 삽입제, 경비제, 경폐제 등을 들 수 있다. 이들은 의약 제제의 기술 분야에 있어서 공지의 방법에 따라 조제할 수 있다.

「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들어 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제(disintegrant), 결합제, 유동화제, 활택제 등, 또는 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 사용된다.

「부형제」로서는, 예를 들어 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

「붕괴제」로서는, 예를 들어 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

「결합제」로서는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

「유동화제」로서는, 예를 들어 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.

「활택제」로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.

「용제」로서는, 예를 들어 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.

「용해 보조제」로서는, 예를 들어 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

「현탁화제」로서는, 예를 들어 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.

「등장화제」로서는, 예를 들어 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.

「완충제」로서는, 예를 들어 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

「무통화제」로서는, 예를 들어 벤질알코올 등을 들 수 있다.

「보존제」로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.

「항산화제」로서는, 예를 들어 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.

「착색제」로서는, 예를 들어 식용 색소(예를 들어, 식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.

「감미제」로서는, 예를 들어 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 인간 이외의 포유 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대해서도, 경구적 또는 비경구적(예를 들어, 국소 투여, 직장 투여, 정맥내 투여 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인의 환자(체중 약 60㎏)에게 경구 투여하는 경우, 1일당, 유효 성분인 화합물 A의 약 1㎎ 내지 1g을, 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있고, 식전, 식후, 식간을 불문한다. 투여 기간은 특별히 한정되지 않는다.

화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하고, 또한 고혈당 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하므로, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 또는 당뇨병성 신증의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

또한, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염은 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하므로, 면역계 혹은 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병, 또는 사구체 신장염의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서도 사용할 수 있고, 또한 고혈압을 병발하는 만성 신장병, 또는 신장 경화증의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서도 사용할 수 있다.

「면역계 또는 염증성 질환」이란, 면역계 이상 또는 염증을 원인으로 하는 질환 중, 결과적으로 신장해의 원인이 되는 것을 의미하고, 「면역계 또는 염증성 질환」 그 자체는 만성, 아급성 또는 급성의 어느 것이어도 되고, 또한 전신성 또는 국소성의 어느 것이어도 된다. 「면역계 또는 염증성 질환」으로서 바람직하게는, 유전성 신장염, IgA 신증, 전신성 에리테마토데스, 바이러스성 감염증, 세균성 감염증 및 기생충증이다.

고혈당은 당뇨병성 신증의 환자 또는 당뇨병을 병발하는 만성 신장병의 환자의 어떤 경우든, 그 발병 전부터 이환 말기까지 일관하여 볼 수 있는 증상이다. 장기간 계속되는 고혈당에 의해 초래되는 신장해(renal injury)의 진행, 그 중에서 특히, 고혈당에 의해 손상(damage)을 받아 발생하는 요세관 간질의 섬유화(tubulointerstitial fibrosis)는 더욱 신장 기능의 저하를 재촉하여, 말기 신부전(end-stage renal disease)에 이르게 한다.

따라서, 고혈당 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 것은, 당뇨병성 신증 및 당뇨병을 병발하는 만성 신장병에 있어서, 말기 신부전으로의 이행을 억제하는 의의가 있다. 바꿔 말하면, 본 발명에 있어서, 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방 및 당뇨병을 병발하는 만성 신장병의 치료 또는 예방은 각각, 발병 전부터 이환 말기까지의 어느 단계에서의 진행의 억제를 의미하고, 바람직하게는 당뇨병성 신증 또는 당뇨병을 병발하는 만성 신장병으로부터 말기 신부전으로의 이행의 억제 또는 지연을 의미한다.

나아가, 신장 조직에 있어서의 국소 저산소 상태는 고혈당에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화뿐만 아니라, 면역계 이상 또는 염증, 그리고 고혈압의 각각에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화도 개재하고, 최종 공통 경로(final common pathway)의 일단을 담당하고 있다. 따라서, 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 요세관 간질의 섬유화를 억제함으로써, 사구체 신장염, 신장 경화증, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병 각각의, 발병 전부터 이환 말기까지에 있어서도, 말기 신부전으로의 이행을 억제할 수 있다.

「저산소에 기인하는 만성 신장병」이란, 신장 조직에 있어서의 국소 저산소 상태에 의해, 요세관 간질의 섬유화가 유발되어 있거나 또는 유발되는 리스크가 있고, 말기 신부전으로 이행할 우려가 있는 만성 신장병을 의미한다. 상기한, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병은 각각, 「저산소에 기인하는 만성 신장병」의 하나이다. 또한, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병도, 「저산소에 기인하는 만성 신장병」이라고 평가된다. 「저산소에 기인하는 만성 신장병」으로서 바람직하게는, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병이다.

본 명세서에 있어서 만성 신장병(chronic kidney disease)은 적절히 CKD라고 표현되는 경우도 있다.

이상으로부터, 본 명세서에 있어서의 「신장해 관련 질환(renal injury-related diseases)」은 본 발명에 있어서 치료 또는 예방의 대상이 되는, 요세관 간질의 섬유화가 관여하는 모든 질환을 가리킨다. 「신장해 관련 질환」으로서 바람직하게는, 당뇨병성 신증, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 사구체 신장염, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병, 신장 경화증 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병이다.

본 명세서에 있어서 「병발」이란, 어느 질환이 다른 질환과 동시에 일어나고 있는(one disease coexists or is concomitant with another disease) 상태를 의미하고, 전자와 후자 사이에 인과 관계가 존재하는지 여부, 또한 존재하는 경우에, 전자 또는 후자의 어느 것이 원인이 되고 있는지에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에 있어서 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 완화의 유지, 재연의 방지, 나아가 재발의 방지도 포함한다. 본 명세서에 있어서 「예방」이란, 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 「유효량」이란, 예를 들어 조직, 계, 동물 혹은 인간의 생물학적 혹은 의학적 반응을 일으키는, 의약 또는 약제의 양을 의미한다. 또한, 「치료상 유효량」이란, 이러한 양을 수용하고 있지 않은 대응하는 대상과 비교하여, 질환, 장해 혹은 부작용이 개선된, 치료, 치유, 예방 혹은 개선을 초래하거나, 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다.

본 발명의 실시의 일 형태로서는, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 신장해 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법 및 요세관 간질의 섬유화를 억제하는 방법을 들 수 있다.

포유 동물이란, 마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이, 인간 등이고, 바람직하게는 인간이다.

요세관 간질의 섬유화로서는, 고혈당 상태 또는 국소 저산소 상태에 의해 유발되는 섬유화를 들 수 있다. 또한, 섬유화 억제 또는 섬유화를 억제한다는 것은, 요세관 간질이 섬유화되는 것을 억제 또는 지연시키는 것을 의미한다.

본 발명의 실시의 일 형태로서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물, 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방제 및 요세관 간질의 섬유화 억제제를 들 수 있다. 정의 등은 기술에 준한다.

본 발명의 실시의 일 형태로서, 신장해 관련 질환의 치료제 또는 예방제 및 요세관 간질의 섬유화 억제제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용을 들 수 있다. 정의 등은 기술에 준한다.

본 발명의 실시의 일 형태로서, 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방 및 요세관 간질의 섬유화 억제에 사용되기 위한 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 들 수 있다. 정의 등은 기술에 준한다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

실험 1. 래트 당뇨병성 신증 모델에 있어서의, 화합물 A의 혼합 식이 투여(12주령부터 28주간)에 의한, 요세관 간질의 섬유화의 억제 효과

래트 당뇨병성 신증 모델을 사용하여, 화합물 A에 의한 요세관 간질의 섬유화 억제 작용을 평가했다. 실험 동물은 SHR/NDmcr-cp 래트(닛폰 에스엘씨 가부시키가이샤)의 웅성을 사용하고, 정상 대조로서 WKY/Izm 래트의 웅성을 사용했다(WKY군).

상기한 2계통의 래트를 6주령으로 입수하고, SHR/NDmcr-cp 래트가 고혈당, 고혈압, 고지혈증인 것을 확인한 후, 화합물 A 투여군에 화합물 A를 0.01%의 비율로 분말 사료와 혼합시켜 12주령부터 40주령까지 혼합 식이 투여하고, 비히클(Vehicle)군에는 분말 사료를 동기간 부여했다.

40주령의 시점에서 이소플루란 마취 하에서 방혈 치사시키고 나서 신장을 채취하고, 10% 중성 포르말린 완충액으로 고정 후에 파라핀 절편을 제작했다. 절편을 탈파라핀 처리한 후에 철 헤마톡실린액으로 8분간 염색했다. 철 헤마톡실린액은 헤마톡실린 1g을 에탄올 100mL에 녹인 것을 제1 액, 증류수 95mL에 염화제이철(FeCl₃ㆍ6H₂O) 2g과 25% 염산 1mL를 용해한 것을 제2 액으로 하여, 사용 시에 제1 액과 제2 액을 등량으로 혼합하여 조제했다.

철 헤마톡실린 염색 후의 절편을 시리우스 레드액으로 1시간 염색했다. 시리우스 레드액은 다이렉트 레드(Direct Red) 80(시그마-알드리치 코.(Sigma-Aldrich Co.)) 0.5g을 포화 피크르산 수용액 500mL로 용해하여 조제했다.

시리우스 레드 염색한 절편에 대하여, HS 올인원 형광 현미경(BZ-9000, 가부시키가이샤 키엔스)을 사용하여 화상을 도입하고, 내장의 화상 해석 기능에 의해, 신장 슬라이스 면적에 대한 시리우스 레드 염색 면적비(%)를 측정했다. 각 개체의 시리우스 레드 염색 면적비로부터 평균값을 산출하고, 그 결과를 도 1에 나타냈다. 또한, 대표적인 염색 화상을 도 2에 나타냈다.

(실시예 2)

실험 2. 래트 신장 허혈 재관류 모델에 있어서의, 화합물 A의 경구 반복 투여(허혈 재관류 처치 전후 6일간)에 의한, 4주간 경과 후의, 요세관 간질의 섬유화의 억제 효과

래트 신장 허혈 재관류 모델을 사용하여, 화합물 A에 의한 요세관 간질의 섬유화 억제 작용을 평가했다. 실험 동물은 6주령의 웅성 SD 래트(일본 찰스 리버 가부시키가이샤)를 사용했다.

허혈 재관류 실시의 3일전부터 1일 1회 6일간, 비히클군 및 샴(Sham)군에 0.5%(w/v) 메틸셀룰로오스(MC)를, 화합물 A 투여군에 0.5%(w/v) MC에 현탁한 0.2㎎/mL 또는 2㎎/mL의 화합물 A를 5mL/㎏의 투여 용량으로 경구 투여했다.

허혈 재관류 실시의 전일에 이소플루란 마취 하에서 우측 신장을 적출했다. 허혈 재관류 실시일에 이소플루란 마취 하에서 좌측 신장을 노출시키고, 신장 동맥 및 신장 정맥을 클립으로 끼워 허혈하고, 45분 후에 클립을 개방하여 혈류를 재개시켰다. 샴군에는 위조 수술 처치를 실시했다. 허혈 재관류 실시의 4주간 후에 이소플루란 마취 하에서 방혈 치사시키고 나서 신장을 채취하고, 10% 중성 포르말린 완충액으로 고정 후에 파라핀 절편을 제작했다. 상기와 동일한 방법으로 염색 및 화상 해석을 행하였다. 각 개체의 시리우스 레드 염색 면적비로부터 평균값을 산출하고, 그 결과를 도 3에 나타냈다.

본 발명은 화합물 A의 신장해 관련 질환을 대상 질환으로 하는 신규 의약 용도를 제공한다.

본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2015-109207을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

Claims

하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병으로 이루어지는 군에서 선택되는 저산소에 기인하는 만성 신장병의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제3항에 있어서, 저산소에 기인하는 만성 신장병이 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병인, 의약 조성물.
제3항에 있어서, 저산소에 기인하는 만성 신장병이 고혈압을 병발하는 만성 신장병인, 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 사구체 신장염의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 신장 경화증의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 유효량을 포함하는, 요세관 간질의 섬유화를 억제하기 위한 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병성 신증, 당뇨병을 병발하는 만성 신장병, 사구체 신장염, 면역계 또는 염증성 질환을 병발하는 만성 신장병, 신장 경화증 및 고혈압을 병발하는 만성 신장병으로 이루어지는 군에서 선택되는 신장해 관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
하기 화학 구조식:

로 나타나는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 요세관 간질의 섬유화 억제제.
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